KR101172170B1

KR101172170B1 - 카파 선택적 오피오이드 수용체 길항제

Info

Publication number: KR101172170B1
Application number: KR1020107016401A
Authority: KR
Inventors: 누리아 디아즈 부에조; 데이비드 리 맥킨지; 찰스 호워드 밋치; 콘셉시온 페드레갈-테르세로
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2008-01-22
Filing date: 2009-01-13
Publication date: 2012-08-07
Also published as: US20100197669A1; PT2252581E; JP5345637B2; AR070158A1; BRPI0907382A2; ZA201003908B; NZ586225A; US20090186873A1; CA2713025C; ES2388708T3; DOP2010000222A; BRPI0907382B8; TW200936129A; TN2010000306A1; KR20100095639A; HK1146822A1; CO6290644A2; DK2252581T3; MA32751B1; MX2010007849A

Abstract

본 발명은 에탄올 사용 장애 금단, 및 독립적 동반이환 용태로서의 불안 및/또는 우울증 또는 정신분열병을 치료하는데 유용한 화학식 I의 선택적 카파 오피오이드 수용체 길항제에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

카파 선택적 오피오이드 수용체 길항제{KAPPA SELECTIVE OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST}

에탄올 사용 장애는 상당한 만연된 세계적인 건강 문제이고, 심각한 의학적 상태 및 행동, 예컨대 간경화, 간암, 관상 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 태아 알코올 증후군, 자동차 사고 및 사망, 및 가정 폭력의 원인이 되는 요인이다.

에탄올 의존은 만성 재발성 장애이고, 재발은 치료 노력에 대한 중대한 도전을 나타낸다. 현재까지, 재발 방지 및 금주 유지에서 만족스러운 것으로 증명된 치료적 개입이 없다. 환자가 보다 더 자신의 에탄올 소비를 제어할 수 있을 뿐만 아니라 재발 위험과 싸울 수 있게 할 새롭고 더욱 효과적인 약치료학이 요구된다.

인간의 에탄올 의존의 치료에 대한 미국의 현재의 약리학적 표준물질은 날트렉손 (오피오이드(opioid) 길항제), 아캄프로세이트 (기능성 글루타메이트 길항제) 및 디술피람 (알데하이드 탈수소효소 억제제)이다. 행동 관리와 함께, 이러한 작용제들은 금주 유지에 대해 승인되어 있다. 이러한 치료로 적당한 효능이 관찰됨에도 불구하고, 이들 모두는 순응도 문제를 겪어, 적어도 부분적으로, 충족되지 않은 임상 요구에 기여한다. 예를 들어, 에탄올 의존으로 진단된 다수의 환자는 불안 및/또는 우울증, 또는 정신분열병의 동반 증상이 있다. 상기 기술된 현재의 치료는 이후의 에탄올 사용 장애 재발에서 역할을 할 수 있는 이러한 동반이환 증상들에 대한 이점을 제공하지 않는다. 본 발명은 환자가 에탄올 과음을 절제하거나 또는 줄일 수 있게 하고 불안 및/또는 우울증 또는 정신분열병의 부수적인 증상을 경감시킬 이같은 작용제를 제공한다.

날트렉손은 뮤, 카파 및 델타의 3가지 오피오이드 수용체 각각에서 길항제 활성이 있는, 뮤(mu) 수용체를 선호하는 오피오이드 수용체 길항제이다. 임상적으로, 날트렉손은 에탄올 금주 유지 및 에탄올 갈망 감소에서 효능이 실연되었다. 그러나, 날트렉손은 50 ㎎/일을 초과하는 용량에서 간독성을 야기할 수 있고, 적합한 모니터링이 요구된다. 이러한 간독성은 에탄올 사용으로 인해 간 손상에 대한 감수성이 강화된 환자 집단에서 특히 염려된다.

실험 조건에 따라, 카파 오피오이드 수용체의 선택적인 활성화가 에탄올의 소비를 증가시키거나 감소시키는 것으로 나타났다; 문헌에서의 불일치는 카파 작동제의 추가적인 약리학적 효과 (예를 들어, 불쾌감 및 인식 파괴)와 관련될 수 있다. 반면에, 선택적인 약리학적 카파 수용체 길항작용 또는 카파 수용체의 유전적 결실은 알코올중독의 동물 모델에서 에탄올 자가-투여를 감소시키는 것으로 나타났다. 이는 뮤 및 델타 오피오이드 수용체와 비교하여 카파에 대한 선택적 길항제인 약제가 에탄올 사용 장애 치료법에서의 상당한 요구를 충족시킬 수 있음을 시사한다.

카파 오피오이드 수용체 길항제 선택성이 입증된 에탄올 사용 장애 치료법에서의 약제가 요구된다. 1개월 당 기준으로 금주 일수; 1개월 당 기준으로 과음 일수; 및 1개월 기준에 걸친 음주일 당 음주 횟수 중 하나 이상에서의 결과를 개선할 약제가 또한 요구된다. 에탄올 사용 장애가 있는 환자에서의 종종 독립적 동반이환 용태인 불안 및 우울증 중 하나 또는 양쪽 모두 또는 정신분열병에 대한 효능을 나타낼 작용제가 에탄올 사용 장애 치료법에서 추가로 요구된다.

오피오이드 수용체 길항제, 예컨대 WO 2004/026305의 화합물들이 개시되어 있다.

본원에 개시된 화합물은 카파 오피오이드 수용체 길항제이다. 이러한 화합물의 성질은 이러한 화합물을 에탄올 사용 장애 금단을 용이하게 하는 것 예컨대 규정된 기간에 걸쳐 각각의 음주 세션(session)에서 사용되는 에탄올의 양을 감소시키는 것; 규정된 기간에 걸쳐 에탄올 사용일의 빈도를 감소시키는 것; 규정된 기간에 걸쳐 감소된 양 및/또는 사용 빈도를 유지하는 것; 또는 규정된 기간에 걸친 에탄올 소비의 금주를 위한 치료제로서 적절하게 만든다. 소형 동물 모델에서 나타난 바와 같은 화합물의 성질은 이러한 화합물을 불안 및/또는 우울증 또는 정신분열병 장애가 있는 환자에서 이러한 장애를 치료하거나, 에탄올 사용 장애가 또한 있는 환자에서 독립적 동반이환 장애로서의 이러한 장애를 치료하는데 적절하게 만든다.

본 발명의 한 양상은 하기 화학식의 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

본 발명의 두 번째 양상은 하기 화학식의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

본 발명의 세 번째 양상은 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.

본 발명의 네 번째 양상은 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.

본 발명의 다섯 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 카파 오피오이드 수용체의 선택적 길항을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 카파 오피오이드 수용체를 선택적으로 길항하는 방법을 제공한다.

본 발명의 여섯 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 에탄올 사용 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 에탄올 사용 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일곱 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 여덟 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애, 및 에탄올 사용 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애, 및 에탄올 사용 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 아홉 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 열 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병, 및 에탄올 사용 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병, 및 에탄올 사용 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 열한 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애, 및 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애, 및 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 열두 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애, 및 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병, 및 에탄올 사용 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애, 및 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병, 및 에탄올 사용 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 열세 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 정신분열병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 정신분열병을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 열네 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 정신분열병 및 에탄올 사용 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 정신분열병 및 에탄올 사용 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 열다섯 번째 양상은 치료법에서 사용하기 위한 화합물 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 열여섯 번째 양상은 에탄올 사용 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 열일곱 번째 양상은

a) 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애; 또는

b) 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병; 또는

c) a)로부터 선택된 불안 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는

d) 에탄올 사용 장애 및 a)로부터 선택된 불안 장애; 또는

e) 에탄올 사용 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는

f) 에탄올 사용 장애 및 a)로부터 선택된 불안 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는

g) 정신분열병; 또는

h) 에탄올 사용 장애 및 정신분열병

의 치료에서 사용하기 위한 화합물 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 열여덟 번째 양상은 에탄올 사용 장애의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 화합물 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 열아홉 번째 양상은

d) 에탄올 사용 장애 및 a)로부터 선택된 불안 장애; 또는

e) 에탄올 사용 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는

g) 정신분열병; 또는

h) 에탄올 사용 장애 및 정신분열병

의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 화합물 3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 스무 번째 양상은 치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 치료상 유효량의 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 (+)-트리미프라민으로부터 선택된 3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물의 바람직한 실시양태는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 이미프라민 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 스물한 번째 양상은

a) 에탄올 사용 장애; 또는

c) 에탄올 사용 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병

의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 (+)-트리미프라민으로부터 선택된 3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 양상의 바람직한 실시양태는 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 이미프라민 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

선택적 카파 오피오이드 수용체 길항작용은 에탄올 의존성 위스타(Wistar) 래트에서 의존-유도 에탄올 자가 투여를 감소시키는 것으로 나타난 한편, 비-의존성 동물은 영향을 받지 않았다 ([Walker and Koob, Neuropsychopharmacology, advance online publication, 2 May 2007, pgs. 1-10]). 유사하게, 카파 오피오이드 수용체 또는 내인성 리간드 전구체 프리프로디노르핀(preprodynorphin)을 생산하는 유전자가 없는 마우스는 야생형 마우스에 비해 알코올을 유의하게 덜 마신다 ([Kovacs et al., Alcohol: Clin & Exp. Res. 2005, 29:730-739]; [Blednov et al., Alcohol 2006, 40:73-86]).

동일한 환자에서 독립적 동반이환 용태로서의 불안 및/또는 우울증 장애와 에탄올 사용 장애 사이에 관계가 있다는 것이 확립되었다. [Arch. Gen. Psychiatry, 61, 807-816 (2004)]. 이러한 관련은 환자의 에탄올 사용 장애 및 독립적 동반이환인 불안 및/또는 우울증 장애 양쪽 모두를 단일 활성 약제로 치료하는 것의 바람직함을 가리킨다. 동일한 환자에서 독립적 동반이환 용태로서의 정신분열병과 에탄올 사용 장애 사이에 관계가 있다는 것이 또한 확립되었다. [Gregg et al., Clinical Psychology Review, 27, 494-510 (2007)]. 이러한 관련은 환자의 에탄올 사용 장애 및 독립적 동반이환인 정신분열병 양쪽 모두를 단일 활성 약제로 치료하는 것의 바람직함을 가리킨다.

에탄올 사용 장애는 상당한 사용-관련 문제들에도 불구하고 물질을 계속 사용하는 것을 나타내는 일군의 인지적, 행동적 및 심리적 증상들이다. 내성, 금단 및 강박적인 물질-섭취 행동을 초래하는 반복된 자가-투여의 패턴이 있다. 에탄올 사용 장애과 관련된 문제들은 다양하다. 주요 역할 의무 이행의 반복된 실패, 신체적으로 위험한 상황에서의 반복 사용, 여러 법적 문제, 및 재발성 사회적 및 대인 문제가 있을 수 있다. 이러한 문제들은 동일한 12개월 기간 동안 반복적으로 발생한다.

내성은 원하는 효과를 달성하기 위해 증가된 양의 에탄올을 요구하는 것, 또는 동일한 양의 에탄올을 계속 사용했을 때의 감소된 효과이다.

일반적으로, 금단은 에탄올의 대량 사용이 장기간 유지된 개체에서 에탄올의 혈액 또는 조직 농도가 감쇄될 때 발생하는, 생리학적 및 인지적 요소가 있는 행동 변화이다. 금단 증상이 발달된 후, 개체는 이러한 증상을 경감하거나 피하기 위해 아마 에탄올을 소비할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "환자"는 포유동물을 의미하고, "포유동물"은 포유류 강의 고등 척추동물을 의미하며, 용어 "포유동물"에는 인간이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

에탄올 사용 장애에는 에탄올 남용 및 에탄올 의존이 포함되고, 용어 의존은 에탄올에 대한 의존의 심리학적 및/또는 생리학적 표명을 의미한다. 특히, 용어 "에탄올 사용 장애"는 에탄올 금단 섬망 및 지각 장해가 있거나 없는 에탄올 금단과 같은 금단 장애를 포함한다. [DSM-IV-TR., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Revised, 4th Ed., Text Revision (2000)] 참조. 또한, [International Classification of Diseases, Tenth Revision] (ICD-10) 및 개정판이 본원에 기술된 다수의 장애에 대한 분류를 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 장애 및 DMS-IV-TR 및 ICD-10에 기술된 것들에 대한 별법적인 명명법 및 분류 시스템이 있고, 술어학 및 분류 시스템이 의학적 진전과 함께 점진적으로 변한다는 것을 인지할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 "치료적 유효 용량"과 동의어이고, 에탄올 사용 장애, 상기 기술된 바와 같은 불안 장애, 상기 기술된 바와 같은 우울증 질병, 에탄올 사용 장애와 불안 장애 및 우울증 질병 중 하나 또는 양쪽 모두의 조합, 정신분열병, 또는 에탄올 사용 장애와 정신분열병의 조합을 치료하기 위해 1회 이상의 투여에서 충분한 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 양을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하기"는 에탄올의 자가-투여 및 사용을 감소 또는 중지시키기 위한 목적의 환자의 관리 및 케어(care)를 의미한다. 이러한 용어는 환자가 앓고 있는 에탄올 사용 장애에 대한 전 범위의 개입, 예컨대 활성 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증을 완화하고, 에탄올 사용 장애의 진행을 지연시키고, 1개월 기준의 음주일 당 소비되는 에탄올의 양 또는 1개월 당 기준의 과음 일수 또는 양쪽 모두를 감소시키는 것을 포함하도록 의도된다. 에탄올 사용 장애에 대항하기 위한 목적의 환자의 관리 및 케어는 활성 화합물을 투여하여 사용 재개, 지속 사용 또는 사용 강화를 위한 증상들의 생리학적 또는 심리학적 개시를 억제하는 것을 포함한다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물이고, 특히 인간이다. 본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하기"는 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애; 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병; 또는 양쪽 모두; 정신분열병을 위한 환자의 관리 및 케어를 또한 의미하고, 상기 환자에서의 에탄올 사용 장애를 추가로 포함할 수 있다.

이러한 용어는 환자가 앓고 있는 장애에 대한 전 범위의 개입, 예컨대 활성 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증을 완화하고, 장애의 진행을 지연시키는 것을 포함하도록 의도된다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물이고, 특히 인간이다.

에탄올 사용의 범위는 사용하지 않음 (금주)에서 저-위험 사용; 위험한 사용 및 문제가 되는 사용을 포함하는, 건강에 해로운 사용 (과도한 사용); 에탄올 남용 및 에탄올 의존을 포함하는 에탄올 사용 장애까지에 이른다. 에탄올 관련 문제에 대한 위험을 야기하거나 상승시키는 경우 또는 기타 건강 문제의 관리를 복잡하게 하는 경우 에탄올 소비가 지나친 것이다. 점점 더 많은 음주 (월당 과음일, 1개월에 걸쳐 음주일당 소비된 양, 또는 양쪽 모두)가 환자에 대한 불리한 효과가 증가하는 것 및 에탄올 질환 상태 (에탄올 남용 및 에탄올 의존)의 결정적인 단계에 패턴이 도달할 때까지 에탄올 사용 범위를 따라 역치가 더 높은 것과 상호관련된다는 것을 이해하여야 한다. 미국에서, 하루에 5잔 이상 (또는 주당 15잔 이상)의 표준 잔(standard drink)을 마시는 남성 및 하루에 4잔 이상 (또는 주당 8잔 이상)을 마시는 여성은 에탄올-관련 문제에 대한 위험이 있다 (즉, 위험한 사용). 유럽에서, 일당 4 단위 (32 g)를 마시는 남성 및 일당 3 단위 (24 g)를 마시는 여성은 에탄올-관련 문제에 대한 위험이 있다 (위험한 사용). 그러나, 에탄올에 대한 개별적인 응답은 다양하고, 위험한 사용 수준에서의 에탄올 소비는 다수의 요인, 예컨대 연령, 공존하는 용태, 및 의약 사용에 따라 치료를 필요로 하는 문제일 수 있다.

미국에서의 표준 잔은 약 14 g의 순수 에탄올 (약 0.6 액량 온스 또는 1.2 테이블스푼)을 함유하는 모든 잔이다. 표준 잔 등가량은 12 온스의 맥주 또는 쿨러(cooler); 8-9 온스의 맥아주; 5 온스의 식탁용 와인; 3-4 온스의 강화 와인 (예컨대 쉐리 또는 포트 와인); 2-3 온스의 코디얼주, 리큐어 또는 아페리티프; 1.5 온스의 브랜디 (지거(jigger) 한잔); 및 1.5 온스의 독주 (지거 한잔의 80 표준강도(proof)의 진, 보드카, 위스키 등)이다. 이들은 대략적인데, 여러 브랜드 및 음료 유형은 실제 에탄올 함량이 다르기 때문이다. 유럽에서, 1 단위는 표준 잔이고, 1/2 파인트의 통상적인 강도의 맥주; 독주 한잔; 및 표준 글라스의 와인을 포함한다. 미국 척도와 같이, 여러 브랜드 및 음료 유형은 실제 에탄올 함량이 다르기 때문에 이들은 대략적이다.

본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 이를 제조하기 위한 통상적인 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977] 참조.

제약 제형에서의 용어 "제형", 또는 "제약 조성물"은 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염 (단독, 또는 이의 거울상체 또는 이의 제약상 허용되는 염과의 부가혼합물), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 제품을 포함하도록 의도된다. 따라서, 제약 제형은 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염 (단독 또는 이의 거울상체 또는 이의 제약상 허용되는 염과의 부가혼합물), 및 제약 담체, 희석제 및/또는 부형제를 부가혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.

치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 치료상 유효량의 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 (+)-트리미프라민으로부터 선택된 3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 조성물이 적절한 (제약상 허용되는) 담체, 희석제 및/또는 부형제와 조합된 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로 편리하게 투여될 수 있다. 이같은 제약 조성물은 당업계에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 당업계에 주지된 담체, 희석제 및/또는 부형제를 함유할 수 있다. 이같은 방법 및 성분의 일반적으로 인정되는 개론은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy Mack Publishing Co., 19th Ed., 1995]이다. 조성물은 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내 투여에 의해) 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 이같은 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 각각의 활성 성분에 대해 효과적인 투여량 수준이 제공될 양이다.

본 발명의 화합물이 입체이성질체로서 존재한다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 이들의 라세미(racemic) 혼합물을 또한 포함하도록 의도된다. 본원에서, (R)- 및 (S)-의 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명칭이 특정 이성질체를 지칭하는데 사용된다. 거울상체 면에서 순수하거나 강화된 출발 물질을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 특정 입체이성질체를 제조할 수 있다. 키랄(chiral) 고정 상에서의 크로마토그래피, 효소에 의한 분할, 또는 이러한 목적을 위해 형성된 부분입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체성 염의 분별 결정화 또는 크로마토그래피가 포함되는 당업계에 주지된 기술, 예컨대 [Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel and S. H. Wilen (Wiley 1994)] 및 [Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J., Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen (Wiley 1991)]에서 확인되는 기술에 의해 어느 한쪽 출발 물질 또는 화합물의 특정 입체이성질체를 분할할 수 있다. 키랄 화합물이 이의 이성질체로 분할되지만, 절대 배열 또는 광학 회전은 결정되지 않은 경우, 이성질체들은 이성질체 1, 이성질체 2 등으로 임의로 지정된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 모든 혼합물이 본 발명 내에 포함되지만, 바람직한 실시양태는 단일 거울상체이다.

본 발명의 화합물의 합성에서 최초의 출발 물질로 사용되는 화합물은 주지되어 있고, 시판되지 않는다는 점에서, 제공된 특정 참고문헌을 사용하여 또는 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 절차에 의해 쉽게 합성되거나, 또는 일반적인 참고문헌에서 확인된다

공지된 절차 및 방법의 예로는 일반적인 참고문헌 예컨대 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989]; [Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience]; [Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001]; [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000] 등 및 이러한 문헌들에서 인용된 참고문헌에 기술된 것들이 포함된다.

3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제인 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀 및 이미프라민은 하이드로클로라이드 염으로서 시판된다. 화합물 (+)-트리미프라민은 말레에이트 염으로서 시판된다. 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 절차에 의해 시판되는 염 형태로부터 별법적인 제약상 허용되는 염이 제조된다.

본원에서 사용된 "equiv"는 당량을 지칭하고; "㎎"는 밀리그램을 지칭하고; "g"은 그램을 지칭하고; "kg"은 킬로그램을 지칭하고; "mmol"은 밀리몰을 지칭하고; "㎖"는 밀리리터를 지칭하고; "㎛"는 마이크로미터를 지칭하고; "㎝"는 센티미터를 지칭하고; "L"는 리터를 지칭하고; "℃"는 섭씨 온도를 지칭하고; "M"은 몰을 지칭하고; "Å"는 옹스트롬을 지칭하고; "h"는 시간을 지칭하고; "v/v"은 혼합물 또는 용액 내의 물질의 농도를 기술하기 위한 용어 "부피 기준"을 지칭하고; "DMA"는 디메틸아세트아미드를 지칭하고; "DCE"는 디클로로에탄을 지칭하고; "AcOH"는 아세트산을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "MS"는 질량 스펙트럼을 지칭하고; "APCI"는 대기압 화학적 이온화를 지칭하고; "API"는 대기압 이온화를 지칭하고; "EIC"는 추출 이온 크로마토그래피를 지칭하고; "t_R"은 체류 시간을 지칭하고; 용어 "거울상체 과량" 또는 "ee"는 {(E1-E2)/(E1+E2)}×100=％ee이도록 2개의 거울상체 E1 + E2의 혼합물 내에 과량인 하나의 거울상체 E1의 백분율을 지칭하고; "DTT"는 디티오트레이톨 또는 클리랜드(Cleland) 시약을 지칭하고; "HEPES"는 N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)을 지칭하고; "EDTA"는 에틸렌 디아민 테트라아세트산을 지칭하고; "GTP"는 구아노신 5'-트리포스페이트를 지칭하고; "GDP"는 구아노신 5'-디포스페이트를 지칭하고; "MTEP"는 3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]피리딘을 지칭하고; "sc"는 피하를 지칭하고; "ip"는 복강내를 지칭하고; "po"는 입으로 (경구)를 지칭하며; "i.v."는 정맥내를 지칭한다.

중간체 1의 제조

3- 플루오로 -4-(4- 포르밀 - 페녹시 )- 벤조니트릴

DMA (750 ㎖) 내의 4-하이드록시-벤즈알데하이드 (50 g, 1.00 equiv, 409.4 mmol) 및 3,4-디플루오로-벤조니트릴 (56.96 g, 1.00 equiv)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 23℃에서 교반한다. 탄산칼슘 (1.5 equiv, 84.88 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 H₂O-얼음 (1.5 L) 상에 붓는다. 여과지에서 고체를 여과하고, 고체를 물로 2회 세정하고, 감압 하에 건조시켜 중간체 1을 수득한다. (82.40 g, 83％ 수율).

중간체 2의 제조

3- 플루오로 -4-(4- 포르밀 - 페녹시 )- 벤즈아미드

디메틸 술폭시드 (75 ㎖) 내의 3-플루오로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴 (17.72 g, 1.00 equiv; 73.460 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼슘 (0.5 equiv, 5.08 g)을 첨가한다. 혼합물을 10℃로 냉각하고, 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 과산화수소 (수중 35％, 7.4 ㎖, 1.05 equiv)를 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O-얼음 (300 ㎖) 상에 붓는다. 여과지에서 고체를 여과하고, 고체를 물로 2회 세정하고, 감압 하에 건조시켜 중간체 2를 수득한다. (17.30 g, 91％ 수율).

실시예 1

4-{4-[2-(3,5-디메틸- 페닐 )- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]- 페녹시 }-3- 플루오로 - 벤즈아미드

파트 1 - 라세미 4-{4-[2-(3,5-디메틸- 페닐 )- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]- 페녹시 }-3- 플루오로 - 벤즈아미드

DCE:AcOH, 25:2 내의 3-플루오로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드의 용액 (100 ㎎, 6.7 ㎖ 내의 1 eq, 0.06 M)을 밀봉된 튜브 내의 2-(3,5-디메틸-페닐)-피롤리딘 (70 ㎎, 0.4 mmol, 1 eq)에 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 궤도를 그리면서 교반한다. 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (1.5 eq; 127 ㎎)를 2회분으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 40℃에서 하룻밤 동안 N₂ 기체의 기류 하에 용매를 제거한다. 미정제(crude) 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 스트라타(Stratta)-NH₂® (55 마이크로미터, 70Å) (Phenomenex, Inc. (411 Madrid Avenue, Torrance, California, 90501-1430, U.S.A.)) 상에 흡착시킨다. CHCl₃:EtOH:NH₄OH의 구배 (97:3:0.3 → 88:12:1.2)를 사용하여 SiO₂ 카트리지 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (100 ㎎, 60％)을 라세미 혼합물로서 제공한다.

파트 2

4-{4-[2-(3,5-디메틸- 페닐 )- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]- 페녹시 }-3- 플루오로 - 벤즈아미드 이성질체 1 및 2

실시예 1, 파트 1로부터의 거울상체들의 라세미 혼합물 (40 ㎎)을 헥스(Hex)-0.2％ DMEA/EtOH 90/10; 유속 1 ㎖/분; t_R=6.7분으로 용출하는 키랄팩(Chiralpak) AD (250 ㎜ × 4.6 ㎜, 10 ㎛)를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이성질체 1 화합물 (9.6 ㎎)을 제공한다. LC/MS에 의한 순도 (％): 99％, ee(％) 98％; MS(EIC): (M+1) 419 (본원에서 실시예 1A로 지칭됨). 두번째로 용출되는 거울상체 (9.7 ㎎), t_R=12.9분은 이성질체 2 화합물로 명명된다 (본원에서 실시예 1B로 지칭됨). LC/MS에 의한 순도 (％): 99％, ee(％) 98％; MS(EIC): (M+1) 419.

잘 알려진 모셔(Mosher) 방법을 사용하여, 이성질체 1 (실시예 1A) 및 이성질체 2 (실시예 1B)의 절대 배열이 각각 (S) 및 (R)로 결정되었다. 일반적으로, 이러한 방법은 키랄 기질을 키랄 시약 알파-메톡시-알파(트리플루오로메틸)페닐 아세트산 (MTPA)의 2개의 거울상체로 유도체화시킨 후, 생성된 부분입체이성질체들의 ¹H NMR 스펙트럼을 비교 분석하는 것을 수반한다. H2 신호의 다중성에 의해 2-페닐피롤리딘의 절대 배열을 결정하는 것이 또한 가능하다. 모셔 아미드 내의 MTPA 모이어티의 배열이 (R)이고, H2 신호가 이중 이중선이면 (커플링 중 하나가 대략 나머지의 2배임), 검사 중인 아미드의 절대 배열이 (S)이다. 이러한 신호가 겉보기 삼중선이면 (양쪽 커플링 모두가 유사함), 절대 배열이 (R)이다. 반면에, MTPA 보조물의 배열이 (S)이면, H2는 (S)-2-페닐피롤리딘에서는 삼중선으로, (R)-2-페닐피롤리딘에서는 이중선으로 보인다. 추가로, 상세사항이 [P. Vidal, et al., Organic Letters. 9 (21), 4123-4126 (2007)]에서 입수가능하다.

상기 기술된 바와 같이, 거울상체들의 라세미 혼합물이 제조되고, 키랄 크로마토그래피에 의해 실시예 1A 및 1B로 분리된다. 실시예 1A를 제조하는 바람직한 방법은 거울상체 면에서 순수한 2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘을 사용하고 실시예 1, 파트 1에서 상기 기술된 절차를 실질적으로 따르는 거울상선택적 합성이다.

상기 언급된 바와 같이, 실시예 1A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염은 카파 오피오이드 수용체에서 선택적 길항제이거나, 또는 작동제의 효과를 선택적으로 차단한다. 실시예 1A의 화합물의 특색은 카파 수용체 선택성 (결합 친화력), 카파 수용체 활성 (길항제 효력), 소형 동물 모델에서 에탄올 섭취를 감소시키는 것에서의 효능, 소형 동물 모델에서의 생체이용률 및 소형 동물 모델에서의 바람직하지 않은 부작용에 관한 내성이 포함되는, 이의 구조적 특색 및 이러한 특색에 의해 제공되는 생물학적 성질 중 하나 이상이다. 또한, 실시예 1A의 화합물은 소형 동물 모델 분석법에서 불안완화, 항우울증 및 항정신병 활성을 나타낸다.

본원에서 사용된 카파 오피오이드 수용체 선택성은 1 nM 미만, 더욱 특히 0.6 nM 이하의 카파 수용체에서의 시험관내 결합 친화력을 의미한다.

대조적으로, 뮤 및 델타 오피오이드 수용체에서의 시험관내 결합 친화력은 5 nM을 초과하고, 일반적으로는 8 nM을 초과한다.

또한, 본원에서 사용된, 선택적 카파 오피오이드 수용체 길항제 효력은 6 nM 미만, 더욱 특히 3 nM 미만의 공지된 작동제의 시험관내 경쟁적 결합 변위를 의미한다.

대조적으로, 공지된 뮤 및 델타 수용체 작동제의 시험관내 경쟁적 결합 변위는 15 nM을 초과하고, 일반적으로는 20 nM을 초과한다.

본 발명의 화합물은 선택적 카파 오피오이드 수용체 길항제로 기술된다. 이러한 기술은 이의 범주 내에 "중성 길항제" 및 "역 작동제" 양쪽 모두를 포함하도록 의도된다. "중성 길항제"는 고유의 활성이 없는 가역적 수용체 리간드이다. 이는 수용체 자체의 기본 활성 (구성적 수용체 활성)에 영향을 미치지 않고, 작동제 (내인성 또는 비-내인성)가 수용체에 결합하는 것을 경쟁적인 방식으로 방지한다. "역 작동제"는 부정적인 고유의 활성이 있는 리간드이다. 이는 수용체 구조의 평형을 이의 불활성 상태로 이동시킴으로써 수용체 자체의 활성 (구성적 수용체 활성)을 억제하고, 작동제가 수용체에 결합하는 것을 억제한다. 구성적 수용체 활성이 높은 환경에서, 역 작동제는 자신을 중성 길항제와 구별 지을 것이다.

실시예 1A의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 에탄올 사용 장애의 치료 및 또한 존재할 수 있는 독립적인 동반이환인 불안 및/또는 우울증 또는 정신분열병을 치료하는 것에서 효과적이다. 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 내지 약 50 ㎎ 범위에 속할 것이다. 성인의 치료에서, 단일 용량 또는 분할 용량으로의 약 0.5 내지 약 50 ㎎/kg의 범위가 전형적이다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료될 용태 및 동반이환 용태, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 응답, 환자의 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로가 포함되는 관련된 상황의 견지에서 의사에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이고, 따라서 상기 투여량 범위는 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 투여되는 화합물의 양은 선택적인 주요 카파 수용체 점유를 제공하고 뮤 또는 델타 오피오이드 또는 기타 수용체를 감지할 수 있을 정도로 차단하지 않는 용량 범위 내여야 하는 것으로 또한 이해된다. 화합물은 다양한 경로, 예컨대 경구, 경피, 피하, 설하, 비강내, 근육내 또는 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다.

주지된 바와 같이, 2-성분 의약 내의 각각의 성분의 투여량은 선택된 특정 화합물의 효력, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 치료될 용태의 중증도 등과 같은 여러 인자에 좌우된다. 이는 당업자의 기술 내인 것으로 간주되고, 3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제 성분의 최적의 투약을 결정하기 위해 기존의 문헌을 검토할 수 있다.

노르에피네프린 재흡수 억제제의 평균 성인 일일 투여량은 하기와 같다:

2개의 활성 성분을 함유하는 조성물들은 상기 기술된 투여량에 따라 동일한 물리적 형태로 또는 동시에 투여될 수 있다. 각각의 활성 성분의 투여량은 별도로 측정될 수 있고, 합쳐진 단일 용량으로 제공될 수 있거나 또는 별도로 제공될 수 있다. 양쪽 활성 성분이 24시간 기간에 걸쳐 한번으로 환자에게 제공되는 한 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 동시 또는 공동 투여는 환자가 한 약물을 섭취하고 나서 약 5분 이내에 또다른 약물을 섭취하는 것을 의미한다. 환자에게 신속한 증상 경감을 제공하는 것이 목표이기 때문에, 대부분의 경우, 치료가 시작될 때 2가지 약물이 인접한 시간에, 전형적으로는 동시에 환자에게 투여될 것이다; 그후, 양쪽 작용제가 24시간 기간에 걸쳐 동시에 환자 내에서 활성인 한 각각의 약물의 투여 시기가 조정될 수 있다.

DSM-IV-TR에 기재된 에탄올 의존에 대한 기준은 동일한 12개월 기간 내의 임의의 시점에 발생하는, 하기의 군으로부터 선택된 3가지 이상에 의해 표명되는 임상적으로 상당한 손상 또는 고통에 이르는 에탄올 사용 패턴이다: (1) (a) 취한 상태 또는 원하는 효과를 달성하기 위해 실질적으로 증가된 양의 에탄올을 필요로 하는 것; 또는 (b) 동일한 양의 에탄올을 계속 사용 시 실질적으로 효과가 감소되는 것에 의해 정의되는 바와 같은 내성; (2) (a) 에탄올에 대한 특징적인 금단 증후군; 또는 (b) 동일하거나 밀접하게 관련된 물질이 금단 증상을 경감 또는 완화시키기 위해 섭취되는 것 중 하나에 의해 실연되는 금단; (3) 종종 에탄올이 의도된 것보다 더 많은 양으로 또는 더 긴 기간에 걸쳐 섭취됨; (4) 에탄올 사용을 줄이거나 제어하기를 지속적으로 원하거나 이를 위한 노력이 실패함; (5) 에탄올을 수득하거나, 에탄올을 사용하거나, 에탄올의 효과로부터 회복하는데 필요한 활동에 많은 시간이 소비됨; (6) 중요한 사회적, 직업적 또는 휴양 활동이 에탄올 사용으로 인해 포기 또는 감소됨; 및 (7) 에탄올에 의해 야기되거나 악화되었을 수 있는 지속적 또는 재발성 신체적 또는 심리학적 문제점이 있다는 걸 알면서도 에탄올 사용이 계속됨.

에탄올 의존에는 심리적 의존이 함께 있을 수 있거나 (즉, 내성 또는 금단의 증거가 존재함), 또는 내성 또는 금단의 증거가 존재하지 않는 경우 심리적 의존이 없을 수 있다. 그러나, 소위 "심리적 의존"은 신체적 증상이 쉽게 검출되지 않고 불쾌감 또는 무쾌감증과 같은 심리적 호소로 종종 표명되는 지속된 금단의 결과일 수 있음을 이해하여야 한다.

에탄올 남용의 본질적인 특색은 에탄올의 반복 사용과 관련된 재발성의 상당한 불리한 결과로 표명되는 에탄올 사용의 부적응 패턴이다. 남용 기준을 충족시키기 위해서는, 에탄올-관련 문제가 동일한 12개월 기간 내에 반복적으로 발생하거나 지속되어야 한다. 주요 역할 의무 수행의 반복된 실패, 신체적으로 위험한 상황에서의 반복 사용, 여러 법적 문제, 및 재발성 사회적 및 대인 문제가 있을 수 있다. 에탄올 의존에 대한 기준과 달리, 에탄올 남용에 대한 기준은 내성, 금단, 또는 강박적 사용 패턴을 포함하지 않고, 대신 반복 사용의 해로운 결과만을 포함한다. 개체의 에탄올 사용 패턴이 의존에 대한 기준을 만족시키는 경우 에탄올 의존의 진단이 에탄올 남용의 진단을 대신한다.

본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 에탄올 사용 장애에 관한 추가적인 정보 및 상세사항이 DSM-IV-TR에서 확인된다.

본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 독립적인 동반이환 불안 장애는 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증, 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된다. 이러한 장애는 단독으로 또는 환자에서의 에탄올 사용 장애와 동시에 치료될 수 있다. 치료가능한 동반이환 용태로서 고려되는 특정 불안 장애들은 DSM IV TR에 정의된 바와 같고, [United States Department of Health and Human Services, National Institute of Mental Health, NIH Publication No. 06-3879]에 기술되어 있다.

상기에 기술되고 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 불안 장애에 관한 추가적인 정보 및 상세사항이 DSM-IV-TR에서 확인된다.

본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 독립적인 동반이환 우울증 질병은 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된다. 이러한 장애는 단독으로 또는 환자에서의 에탄올 사용 장애와 동시에 치료될 수 있다. 본 발명에 의한 치료가능한 동반이환 용태로서 고려되는 특정 우울증 질병들은 DSM IV TR에 정의된 바와 같고, [United States Department of Health and Human Services, National Institute of Mental Health, NIH Publication No. 02-3561]에 기술되어 있다.

상기에 기술되고 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 우울증 장애에 관한 추가적인 정보 및 상세사항이 DSM-IV-TR에서 확인된다.

본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 독립적인 동반이환 정신분열병에는 망상형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 및 잔류형 아유형이 포함된다. 이러한 장애는 단독으로 또는 환자에서의 에탄올 사용 장애와 동시에 치료될 수 있다. 본 발명에 의한 치료가능한 동반이환 용태로서 고려되는 정신분열병들은 DSM IV TR에 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 정신분열병에 관한 추가적인 정보 및 상세사항이 DSM-IV-TR에서 확인된다.

상기 언급된 바와 같이, 상기 기술된 바와 같은 불안 장애, 상기 기술된 바와 같은 우울증, 및 에탄올 사용 장애가 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 동시에 치료될 수 있거나; 또는 상기 기술된 바와 같은 정신분열병 및 에탄올 사용 장애가 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염로 동시에 치료될 수 있다.

바람직하게는 실시예 1A의 화합물이 사용 빈도 및/또는 양에서의 감소 또는 에탄올 금주를 강화하기 위한 교육적 및/또는 행동적 변화 프로그램과 함께 및/또는 이러한 프로그램에 이어서 투여된다. 프로그램 미완료의 발생을 감소시키면서, 교육적 및 행동적 변화 목표에 집중함으로써 프로그램이 더욱 효과적일 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 실시예 1A의 화합물은 카파 오피오이드 수용체 선택적 길항제이다. 시험관내 및 생체내 분석법 양쪽 모두에서 선택도가 실연된다. 모든 생체외 및 생체내 실험은 <American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care>에서 인가한 지침에 순응하여, 일라이 릴리 앤 컴패니(Eli Lilly and Company)의 동물 관리 및 사용 위원회의 방침에 따라 수행되었다.

시험관 내에서의 카파 친화력

GTP -γ-S 결합 분석법

섬광 근접 분석법 (SPA)을 기초로 하는 GTP-γ-S³⁵ 분석법 양식이 실질적으로 [Emmerson et al., J. Pharm Exp Ther. 278, 1121 (1996)]; [Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6 (2000)] 및 [DeLapp et al., JPET 289, 946 (1999)] 분석법 양식에 따라 수행된다. 막을 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 및 1 mM EDTA에 재현탁시킨다. 50 ㎕의 GTP-γ-[³⁵S], 화합물, 막 현탁액 (20 ㎍/웰), 및 밀 배아 응집소로 코팅된 SPA 비드 (WGA PVT SPA, GE Healthcare (800 Centennial Avenue, Piscataway, NJ 08854)) (1 ㎎/웰)을 바닥이 투명한 96웰 분석 플레이트에 첨가한다. 분석 플레이트에 첨가하기 전에 막 용액에 GDP (웰 당 50 μM 최종 농도를 달성하기 위한 200 μM)를 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 하룻밤 동안 냉장고 내에 놓아 비드가 침강되도록 한다. 4℃에서의 신호 안정성이 60시간을 초과하는 것으로 결정된다. 플레이트를 실온으로 가온하고, 왈락(Wallac)의 마이크로베타(MicroBeta)® 섬광 카운터 (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences (549 Albany Street, Boston, MA 02118 USA))에서 카운팅한다. 길항제 분석법을 위해, 특정 작동제들을 하기의 농도로 첨가한다: 뮤-오피오이드 수용체 (MOR) DAMGO ([D-Ala²,N-Me-Phe⁴,Gly⁵-올]-엔케팔린, 시그마-알드치치(Sigma-Aldrich) 카탈로그 번호 E7384) 1 마이크로몰; 델타-오피오이드 수용체 (DOR) DPDPE ((D-Pen²,D-Pen⁵)-엔케팔린, 바켐(Bachem) 카탈로그 번호 H-2905) 30 nM; 및 카파-오피오이드 수용체 (KOR) U69593 ((+)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4.5]데스-8-일]-벤젠아세트아미드, 시그마-알드리치 카탈로그 번호 U103) 300 nM. 기존에 보고된 바와 같이 ([DeLapp et al., 1999]), 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식 ([Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)] 참조)의 변형을 사용하여 Kb 값을 결정한다. n > 1 평가를 위해, 요약된 평균값들은 하기와 같다: 평균 로그 Kb = 평균 (Kb1 + Kb2 + Kb3)으로 계산된 언급된 실행 회수 (n=2 또는 3)의 기하 평균; SE = STDEV (Kb1 + Kb2 + Kb3) / SQRT n (n = 2 또는 3); 기하 평균 Kb (nM) = 10＾ 평균 로그 Kb; SEM = SE × 기하 평균 Kb (nM) × LN(10).

쳉 & 프루소프 (상기 문헌) 방정식 Ki = EC50 / (1+[리간드]/Kdx)를 사용하여 Ki 값이 결정되고, 하기 표 2에서 보고된다. n > 1 평가를 위해, 요약된 평균값들은 하기와 같다: 평균 로그 Ki = 평균 (Ki1 + Ki2 + Ki3)으로 계산된 언급된 실행 회수 (n=2 또는 3)의 기하 평균; SE = STDEV (Ki1 + Ki2 + Ki3) / SQRT n (n=2 또는 3); 기하 평균 Ki (nM) = 10＾ 평균 로그 Ki; SEM = SE × 기하 평균 Ki (nM) x LN(10). 이러한 데이터는 실시예 1의 화합물 (라세미), 특히 실시예 1A의 화합물 (이성질체 1)이 뮤 및 델타 수용체에 비해 카파 수용체에 대해 선택적인 강력한 오피오이드 수용체 길항제임을 나타낸다.

이러한 데이터는 실시예 1의 화합물 (라세미), 특히 실시예 1A의 화합물 (이성질체 1)이 뮤 및 델타 수용체에 비해 카파 오피오이드 수용체에 선택적으로 결합한다는 것을 나타낸다.

래트 뇌에서의 오피오이드 수용체 점유 ( RO )

시험관내 효력을 생체내 효력에 연결하고, 오피오이드 수용체에서의 본 발명의 화합물의 점유를 평가하기 위해, 오피오이드 RO를 모니터링하기 위한 생체내 래트 모델이 사용된다. 이러한 분석법에서, 소량의 날트렉손 (10 ㎍/kg) ((5α)-17-(시클로프로필메틸)-4,5-에폭시-3,14-디히드로모르피난-6-온), 날트리벤 (10 ㎍/kg) (17-(시클로프로필메틸)-6,7-디데하이드로-3,14b-디하이드록시-4,5α-에폭시-5,7-2',3'-벤조[b]푸라노모르피난) 및 GR103545 ([(-)-(R)-메틸 4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-1[(1-피롤리디닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트) (1.5 ㎍/kg)이 단일 주사로 정맥내로 동시에 투여되어, 각각 뮤, 델타 및 카파 수용체에 대한 RO 추적자로 사용된다. 3개의 추적자의 투여는 점유된 오피오이드 수용체 아유형의 상대적인 선택도 및 효능이 있는 임의의 특정 아유형에서 발생하는 수용체 점유 정도를 이해하도록 한다. RO에서, 다양한 뇌 영역 내의 추적자의 분포를 높은 선택도로 뇌 내의 추적자의 양을 검출하기 위한 비-방사성 방법을 제공하는 LC/MS/MS (API 4000, MDS Sciex)에 의해 측정한다. 그후, 본 발명의 화합물로 처리된 동물 대 비히클 단독으로 처리된 동물에서의 추적자의 특이적 축적의 차이로서 수용체 점유가 계산된다. 이러한 방법에서, 선조체 (뮤, 델타 및 카파 오피오이드 수용체 밀도가 높은 영역)가 특이적 추적자 축적에 대해 취해지는 한편, 소뇌 (오피오이드 수용체가 없는 뇌 영역)는 비-특이적 추적자 축적을 나타낸다. 본 발명의 화합물을 1회 경구 투약하고 나서 90분 후 또는 용량-응답 평가를 위해 투여하고 나서 5.5시간 후에 수용체 점유를 결정한다. 데이터는 용량 군 당 3-6 마리의 래트에서의 수용체 점유의 평균 ± SEM을 나타내고, 이때 각각의 래트는 체중이 약 230 g이다.

0.03, 0.01, 0.3, 1, 3, 10 및 30 ㎎/kg의 용량으로 3％ 락트산/물 경구 제형을 사용하여 본 발명의 실시예 1A의 화합물로 수컷 하란 스프라그 돌리(Harlan Sprague Dawley) 래트를 처리한다. 테스트 동물은 경구 투여 5.5시간 후 선조체에서 용량-의존적 수준의 카파 수용체 점유를 나타냈다. 본 발명의 실시예 1A의 화합물의 카파 수용체 점유에 대한 계산된 ED50은 0.45 ㎎/kg이었다. 시험관내 결합 데이터와 일관되게, 본 발명의 실시예 1A의 화합물은 생체 내에서 카파 오피오이드 수용체에 대해 높은 선택도를 나타내면서, 30 ㎎/kg 이하의 용량에서 뮤 또는 델타 (선조체에서 측정됨) 수용체에 대한 유의한 점유를 일으키지 않았고, 이는 이러한 수용체들에서의 ED50이 30 ㎎/kg을 초과한다는 것을 의미한다. 카파 수용체 점유 수준의 증가가 30 ㎎/kg의 용량까지 본 발명의 실시예 1A의 화합물의 혈장 및 뇌 노출에서의 대략적으로 비례하는 증가에 의해 구동된다. 이러한 데이터는 경구 투여 후 실시예 1A의 화합물이 높은 효력으로 래트 뇌 내의 카파 오피오이드 수용체에 선택적으로 결합한다는 것을 지지한다.

투여 후 래트 선조체에서의 실시예 1A의 화합물의 노출 수준을 오피오이드 수용체 점유 수준을 정량하는데 사용된 것과 동일한 샘플에서 결정하였다. 실시예 1A의 수준이 LC/MS/MS (API 4000, MDS Sciex)에 의해 검출되고, 래트 뇌 균질화물에서 제조된 실시예 1A의 표준 곡선으로부터 정량된다.

투여 후 래트에서의 본 발명의 실시예 1A의 혈장 노출을 수용체 점유를 위한 조직 수집 시점에 수집된 동맥혈로부터 단리된 혈장에서 결정한다. 실시예 1A의 화합물의 수준이 LC/MS/MS (API 4000, MDS Sciex)에 의해 결정되고, 비히클로 처리된 래트 혈장에서 제조된 실시예 1A의 표준 곡선으로부터 정량된다.

P-래트 프로토콜

P 래트 12시간 에탄올 음주

테스트 동물은 선택적으로 사육된 알코올 선호 (P) 래트이다. 이러한 래트들은 자발적으로 5 g/kg을 초과하는 에탄올을 매일 소비하고, 알코올중독의 동물 모델에 대한 모든 인지된 기준을 충족한다. 이들은 50-200 ㎎％의 혈중 알코올 함량을 달성하고; 에탄올을 수득하도록 조작적으로 응답할 것이고; 맛, 냄새 또는 열량 성질을 위해서가 아니라 약리 효과를 위해서 에탄올을 소비하며; 대사적 및 생리학적 내성이 발달되고, 결국 만성 에탄올 접근과 함께 의존이 발달된다.

동물

<Indiana University Medical Center in Indianapolis> (IN, USA)의 사육 시설로부터 암컷 P 래트를 수득한다. 환경적으로 제어되는 시설에서 래트를 개별적으로 거주시키고, 12시간 명/암 주기에서 유지시킨다 (1500시에 소등).

화합물

모든 약물을 사용 전에 새롭게 혼합하고, 1 ㎖/kg의 부피로 투여한다. 85％ 락트산의 적가에 의해 멸균수 내에 화합물을 용해시킨다. 달리 언급되지 않는 한, 카운터밸런싱된(counterbalanced) 대상내(within-subject) 디자인 (n = 실험 당 8-11)을 사용하여 암 주기의 개시 전에 화합물을 경구 투여한다.

실험 절차

거주지에 대한 4일 적응 후, 래트에게 표준 물병에 더하여 EtOH (10％ v/v; Ancare (Bellmore, NY))의 병에 대한 홈케이지(homecage) 접근을 제공한다. 물 및 10％ EtOH, 뿐만 아니라 표준 실험 사료에 대한 접근이 자유롭게 이용가능하다. 일단 래트가 안정적인 수준의 일일 섭취량에 도달하면, EtOH 용액을 15％ v/v로 증가시킨다. EtOH 및 물의 소비를 약 6-9개월 동안 모니터링한 후, 약물을 테스트한다. PC-제어 드링킹 & 피딩 모니터링 시스템(Drinking & Feeding Monitoring System) (TSE Systems (Bad Homburg, Germany))으로 힘(force) 변환을 통해 식품 및 액체 섭취를 측정한다. 약물 또는 비히클을 투여하고 나서 12시간 동안 식품, 물 및 15 ％ (v/v) EtOH의 소비를 계속 모니터링한다. 일부 실험에 대해서는, 24시간 동안 계속 모니터링한다.

경구 투여된 1 ㎎/kg 및 3 ㎎/kg에서, 실시예 1A의 화합물은 소비된 에탄올의 양을 감소시켰다 (비히클에 비해 p < 0.05).

에탄올에 대한 P 래트의 점진 비율의 응답

본 테스트는 에탄올 금주 후 P 래트에서 에탄올에의 접근을 위한 작업에 대한 열의를 평가한다. 이러한 동물 모델은 에탄올 갈망을 모사한다.

암컷 P 래트 (Indiana University Medical Center (Indianapolis, IN, USA))를 환경적으로 제어되는 시설에 쌍으로 거주시키고, 12시간 명/암 주기에서 유지시킨다 (0600시에 점등).

85％ 락트산의 적가에 의해 멸균수 내에 화합물을 용해시키고, 사용 전에 새롭게 혼합하고, 1 ㎖/kg의 부피로 투여한다. 달리 언급되지 않는 한, 실험 섹션 60분 전에 화합물을 경구 투여한다. 카운터밸런싱된 대상내 디자인 (n = 실험 당 8-11)을 사용하여 용량들을 할당한다.

신기로움으로 인해 에탄올 (EtOH)을 회피하는 것을 감소시키기 위해, 조작 훈련 전에 2일 동안 홈케이지 상의 물병을 15％ EtOH (v/v; Ancare (Bellmore, NY))를 함유하는 병으로 교체한다. 나머지 실험 기간 동안, 래트가 홈케이지 내의 물 및 표준 실험 사료에 임의적으로 접근하도록 허용한다.

소리-감쇠 챔버 (MED Associates, Inc. (St. Albans, VT, USA)) 내에 넣어진 표준 래트 조작 챔버에서 일일 60분 섹션을 수행한다. 조작 챔버의 바닥 격자의 0.5 ㎝ 직경의 스테인레스 스틸 막대들을 약 1.5 ㎝ 간격으로 배치한다. 각각의 조작 챔버 내의 접어넣을 수 있는 2개의 조작 레버가 격자 바닥 위로 약 15 ㎝에 놓이고, 13 ㎝ 간격이다. 오목한 그릇이 레버들 사이의 공간에 놓이고, 이를 통해 디퍼 컵(dipper cup) (0.1 ㎖ 용량)이 응답-수반성(response-contingent) 에탄올 (15％ EtOH, v/v)을 전달하도록 세워진다. 강화된 응답 시, 4초 디퍼 컵 접근 동안 자극광이 조사된다. 오프라인 분석을 위해 퍼스널 컴퓨터에 의해 자극의 조작 및 행동 응답이 제어 및 기록된다. 각각의 섹션 말기에, 모든 자극을 끄고, 레버를 집어넣는다.

EtOH 강화에 대해 레버를 누르도록 래트를 훈련시킨다. 처음에는, 어느 한쪽 레버 상에서의 응답을 정확한 응답으로 간주하고, 강화로 보상한다. 응답이 이루어지는 레버 위쪽에 자극광을 조사함으로써 강화에 대한 접근이 신호된다. 일단 래트가 EtOH 보상을 수득하기 위해 레버를 누르는 것을 배우면, 하나의 레버 (활성 레버) 상에서 이루어진 응답은 고정 비율 (FR)-1 스케쥴의 강화를 사용하여 강화되는 한편, 다른 쪽 (불활성) 레버 상에서의 응답은 강화되지 않도록 응답 수반이 변화된다. 3-4주의 기간에 걸쳐, 레버를 3번 누르는 것이 각각의 강화에 필요하도록 응답 수반이 FR-3으로 증가된다. 안정적인 수준의 응답에 도달하면, 응답 수반이 점진 비율 스케쥴의 강화로 변화된다. 이러한 절차를 위해, EtOH 보상을 받기 위해 래트가 점진적으로 더 열심히 작업하도록 실험 섹션 전반에 걸쳐 응답 요구가 천천히 증가된다. 구체적으로, 응답 요구가 하기와 같이 증가된다: 모든 래트가 FR-1 스케쥴의 강화에서 시작함; 3회의 강화 후, 스케쥴이 FR-2로 강화됨; 이러한 수준에서의 3회의 강화 후, 스케쥴이 FR-4로 강화됨; FR-4에서의 3회의 강화 후, 스케쥴이 FR-6로 강화됨; 등등. 각각의 섹션은 총 60분 동안 지속되도록 스케쥴화된다. 소비되는 EtOH의 양 (㎖ 및 g/kg 단위), 뿐만 아니라 활성 및 불활성 레버 상에서의 응답 회수, 및 섹션 동안 도달된 가장 높은 FR 값으로 정의되는 중지점을 기록한다.

실시예 1A의 화합물을 1, 3, 및 10 ㎎/kg으로 테스트하기 60분 전에 경구 투여한다. 10 ㎎/kg의 투여 후 활성 레버 응답의 횟수가 감소된다 (비히클에 비해 p < 0.05). 10 ㎎/kg 용량에서, 소비된 에탄올의 양 및 중지점이 또한 감소된다 (비히클에 비해 p < 0.05). 데이터는 에탄올에 대한 광범위한 조작 병력에도 불구하고 에탄올에의 접근을 위해 작업하는 열의에서의 감소를 입증한다.

스트레스-유도 고열 ( 래트 )

고열은 스트레스에 응답하여 다수의 종에서 신뢰할 수 있게 실연된 일반적인 현상이고, 잘 특성화된 공격/도피(fight-or-flight) 응답의 성분이다. 본 테스트는 불안완화 효과의 척도로서 테스트 화합물을 평가한다. 스트레스-유도 고열을 분석하기 위한 통상적이고 최소한도로 침습성인 방법은 직장 체온계를 통해 체온 및 스트레스-유도 체온 증가를 측정하는 것에 의한 것이다. 이러한 절차는 동물에게 투약한 후 기준선 체온 도수 (기준선 온도, T1)를 측정하는 것을 수반한다. 실험자에 의한 취급 및 직장 프로브의 삽입은 체온의 적당한 증가를 일으키고, 이는 10-15분 이내에 피크에 이른다. 1차 측정 10분 후에 2차 체온 측정치 (T2)를 기록한다. 체온 변화 (T2 빼기 T1)가 스트레스-유도 고열 응답으로 정의된다.

체중이 275-350 g인 수컷 피셔(Fischer) F-344 래트 (Harlan (Indianapolis, IN, USA))를 테스트한다. 모든 동물을 원하는 대로 이용가능한 식품 및 자동화된 물과 함께 개별적으로 거주시키고, 12시간 명/암 주기에서 유지시킨다 (06:00에 소등). 각각의 실험 전날, 테스트용으로 지명된 래트의 홈케이지에서 식품을 제거하여, 실험 전에 약 12-18시간 동안 동물을 단식시킨다. 래트를 n = 10의 군으로 거주실에서 투약을 위한 시술실로 옮긴다. 85％ 락트산의 적가와 함께 멸균수에 용해된 1, 3, 및 10 ㎎/kg 범위의 테스트 화합물을 1 ㎖/kg의 용량 부피로 래트에게 경구 투약한다. 물에 용해된 대사성(metabotropic) 글루타메이트 아유형 5 (mGlu5) 길항제 3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)티닐]피리딘 (MTEP) (10 ㎎/kg)의 용액이 양성 대조군으로 사용된다. 투약 직후, 래트를 홈케이지로 돌려보내고, 실험자는 불을 끄고, 방을 떠난다. 60분 예비처리 기간의 나머지 동안 투약실 (방 A)를 어둡게 한다.

예비처리 기간 후, 래트를 밝게 불이 켜진 인접한 방 (방 B)으로 개별적으로 옮기고, 미네랄 오일을 바른 직장 프로브를 삽입하여 기준선 체온을 결정한다. 피지템프(Physitemp)® RET-2® 래트 직장 프로브가 있는 피지템프® BAT-12® 마이크로프로브 체온계 (Physitemp Instruments Inc., (154 Huron Ave. Clifton, NJ 07013))를 사용하여 체온을 평가한다. 프로브를 직장 내로 약 2 ㎝ 정도 삽입한다. 심부 체온을 측정한다 (이는 섭씨 단위의 기준선 체온 T1이다). 그후, 래트를 다시 홈케이지 내에 놓고, 방 B에서 유지시킨다. 10분 후, 2차 체온 측정치를 기록한다 (T2). 1차 체온 측정치와 2차 체온 측정치 간의 차이 (T2 - T1)가 스트레스-유도 고열의 지수로 사용된다.

역치-이하(sub-threshold) 용량의 클로르디아제폭시드 (CDP)와 함께 투약된 실시예 1A의 화합물의 조합물을 평가하는 두번째 연구를 수행한다.

약물 조합 연구를 위해, 실시예 1A (1, 3, 및 10 ㎎/kg, 경구, 60분 예비처리)를 클로르디아제폭시드 (1 ㎎/kg, 경구, 물 비히클)과 함께 투약하고, 1 ㎎/kg 클로르디아제폭시드 단독이 양성 대조군으로 사용된다.

연구 1. 실시예 1A의 화합물이 기준선 심부 체온을 측정하기 60분 전에 1, 3, 및 10 ㎎/kg으로 경구 투여된다. 화합물은 스트레스-유도 고열 (T2-T1)에서 용량-의존적이지만 유의하지 않은 감소를 일으킨다. 중요하게, 기준선 심부 체온이 영향을 받지 않는다. 양성 대조군 화합물은 기준선 체온에 영향을 미치지 않으면서 스트레스-유도 고열을 유의하게 감소시킨다 (p < 0.05).

연구 2. 실시예 1A의 화합물이 기준선 심부 체온을 측정하기 60분 전에 1, 3, 및 10 ㎎/kg으로 1 ㎎/kg 클로르디아제폭시드와 함께 경구 투여된다. 별도의 군에게 10 ㎎/kg 실시예 1A를 단독으로 또는 1 ㎎/kg 클로르디아제폭시드를 단독으로 제공한다 (경구, 기준선 체온 측정 60분 전). 실시예 1A의 화합물은 스트레스-유도 고열의 유의한 감소 (p < 0.05)를 일으키는 클로르디아제폭시드의 역치-이하 용량의 효능을 증가시킨다. 중요하게, 기준선 심부 체온이 영향을 받지 않는다.

연구 1. 실시예 1A 화합물 단독: 비히클 = 0.98 ± 0.10; 1 ㎎/kg 실시예 1A = 0.84 ± 0.07, 3 ㎎/kg 실시예 1A = 0.80 ± 0.10; 10 ㎎/kg 실시예 1A = 0.75 ± 0.11; MTEP 대조군 = 0.42 ± 0.09.

연구 2. 실시예 1A의 화합물 및 클로르디아제폭시드 : 비히클 = 0.86 ± 0.06; 1 ㎎/kg CDP 단독 = 0.75 ± 0.06; 10 ㎎/kg 실시예 1A 단독 = 0.74 ± 0.04; 1 ㎎/kg 실시예 1A 및 CDP = 0.68 ± 0.06; 3 ㎎/kg 실시예 1A 및 CDP = 0.70 ± 0.07; 10 ㎎/kg 실시예 1A 및 CDP = 0.57 ± 0.07.

연구 1 및 2로부터의 데이터는 단독의 실시예 1A의 화합물에 적당한 불안완화 효과가 있다는 것을 입증한다. 그러나, 벤조디아제핀과 조합되면, 더욱 강건한 불안완화 효과가 더 낮은 용량의 실시예 1A의 화합물로 나타난다. 이러한 데이터는 불안 장애를 위해 실시예 1A의 화합물을 단독으로 또는 벤조디아제핀 불안완화제와의 보조 치료로서 사용하는 것을 제안한다.

마우스 강제 수영 테스트

본 테스트는 항우울증 효과의 척도로서 마우스 운동성에 대한 테스트 화합물의 효과를 평가한다. 비히클과 비교하여 부동성이 적을수록, 항우울제-유사 효과가 더 뚜렷하다.

수컷의 NIH-스위스 마우스 (25-30 g) (Harlan Sprague-Dawley (Indianapolis, IN, USA))를 사용 전에 적어도 1주일 동안 사육장에 거주시키고, 이러한 적응 기간 동안 물 및 설치류 사료가 자유롭게 이용가능하다. 동물들을 홈케이지 내에서 사육장으로부터 테스트 구역으로 옮기고, 테스트하기 적어도 1시간 동안 새로운 환경에 적응시킨다.

마우스를 6 ㎝의 물 (22-25℃)이 채워진 투명한 플라스틱 실린더 (직경 10 ㎝; 높이 25 ㎝) 내에 6분 동안 놓는다. 6분 테스트 기간 중 마지막 4분 동안의 부동 기간을 채점한다. 움직임 없이 떠있거나 머리를 물 위로 유지하는데 필요한 동작만 하는 경우 마우스를 부동으로 기록한다.

테스트하기 1시간 전에 5 ㎖의 멸균수 및 30 ㎖의 희석된 (10×) 락트산의 비히클 내의 테스트 화합물을 1.0 ㎎/kg, 3.0 ㎎/kg 및 10.0 ㎎/kg으로 n = 군 당 8로 경구 투여한다. n = 4로 테스트하기 30분 전에 경구 투여된 15 ㎎/kg의 이미프라민이 양성 대조군으로 평가된다. 10.0 ㎎/kg에서, 실시예 1A의 화합물이 항우울제-유사 활성을 나타낸다 (비히클에 비해 p < 0.05, 던넷(Dunnett) 테스트).

1 및 3 ㎎/kg 용량의 실시예 1A의 화합물 단독 및 5 ㎎/kg의 이미프라민과의 조합을 평가하는 2차 연구를 수행한다. 이미프라민 단독을 5 및 15 ㎎/kg 용량으로 평가하고, 비히클 대조군이 연구에 포함된다. 조합물 연구를 위해, 실시예 1A의 화합물을 이미프라민의 복강내 투여 30분 전에 경구 투여하고, 이미프라민 투여 30분 후에 테스트를 시작한다. n = 군 당 8을 모든 군에 대해 평가한다. 실시예 1A의 화합물 단독의 평가를 위해, 투여 60분 후에 테스트를 시작하고, 이미프라민 단독으로 처리된 동물의 테스트는 투여 30분 후에 시작한다. 3 ㎎/kg 용량의 실시예 1A의 화합물 및 5 ㎎/kg의 이미프라민은 15 ㎎/kg 용량의 이미프라민 단독만큼 실질적으로 효과가 있었고, 비히클 대조군, 이미프라민 5 ㎎/kg 단독 및 3 ㎎/kg 의 실시예 1A 단독 각각에 비해 통계적으로 유의하였다. 1 ㎎/kg 용량의 실시예 1A의 화합물 및 5 ㎎/kg 이미프라민 또한 비히클 대조군, 이미프라민 5 ㎎/kg 단독 및 1 ㎎/kg의 실시예 1A 단독 각각에 비해 통계적으로 유의한 항우울제 효과가 입증되었다. 최초의 연구에서와 같이, 이미프라민 15 ㎎/kg이 비히클 단독에 비해 통계적으로 유의한 항우울제 효과를 나타냈다 (p < 0.05, 모든 통계학적 평가에 대해 던넷 테스트).

2차 연구로부터의 데이터는 각각의 화합물이 단독으로 투여되었을 때 통계적으로 유의한 활성이 입증되지 않은 용량으로 실시예 1A 및 이미프라민의 조합 용량이 투여되었을 때의 항우울제-유사 활성의 증강 효과를 입증한다.

프리펄스 ( prepulse ) 억제

청각적 놀람 반사의 프리펄스 억제 (PPI: prepulse inhibition)는 다수의 신경학적 및 정신의학적 용태에서 관찰되는 감각 정보-프로세싱 결핍을 평가하는데 사용된다. 정신분열병 환자는 감소된 감각 모터 게이팅(gating)을 나타내고, 이는 놀람 반사의 감소된 프리펄스 억제 (PPI)에서 반영된다. 이러한 감소된 억제는 제약 항정신병제에 의해 개선 (역전)될 수 있다. 정신병-유사 상태를 유도하는 특정 제약 화합물 (예를 들어, 도파민 작동제, NMDA 길항제) 또한 PPI를 파괴 (억제)하고, 항정신병 약제가 이러한 결핍을 역전시킬 수 있다. PPI는 관련이 없거나 정신을 산란하게 하는 자극의 게이팅 또는 여과를 위한 메커니즘을 나타내고, 고-강도의 놀람-유도 자극 전에 제시된 저-강도 자극에 의해 생산된 놀람 응답에서의 감소로서 조작상 정의된다.

방법

실험 1: (+)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4,5]데스-8-일]-벤젠아세트아미드 (U69593, 선택적 K 오피오이드 수용체 작동제)에 의해 유도된 PPI 파괴의 역전:

체중이 약 250 g이고, 홈케이지 내에서 원하는 대로의 식품 및 물에서 유지된 40마리의 수컷 스프라그 돌리 래트 (Harlan (Indianapolis, IN))를 8마리의 군 5개로 나누고, 비히클, 0.1, 0.3 또는 1.0 ㎎/kg의 실시예 1A의 화합물을 테스트 1시간 전에 투약한다 (경구). 테스트 15분 전에 각각의 래트에게 3 ㎎/kg U-69593 (피하 주사) 또는 비히클을 투약한다.

프리펄스 억제 절차: 5분 적응 기간 후, 40회-시도 섹션의 첫번째 시도를 시작한다. 처음 5회의 시도는 115 dB 놀람 격발로 구성되고, 나머지 35회의 시도는 프리펄스와 놀람 시도의 슈도-랜덤(pseudo-random) 조합이었다. 프리펄스 시도는 65 dB 프리펄스의 소리가 선행하는 115 dB 소리 격발로 구성되었다. 놀람 시도는 115 dB 소리 격발로 구성되었다. 또한, 60 dB 배경 소음에 대한 기준선 응답이 평가되는 5회의 대조군 시도가 있다.

시도들 사이의 간격 (ITI)은 15초 내지 45초이고, 60 dB 배경 소음으로 구성된다. 각각의 시도에 대해 40 밀리세컨드, 115 dB 놀람 자극의 제시 시 시작되는 120 밀리세컨드 기간에 걸쳐 평균 힘 (뉴턴 단위)이 기록되는 가속도계 (Hamilton Kinder, 모델 SM100RP)를 통해 각각의 시도에 대한 놀람 크기를 측정한다.

평균 프리펄스 놀람 반응성에서 평균 기준선 놀람 반응성으로의 각각의 래트의 백분율 변화로서 놀람 반응성에 대한 억제가 측정된다. [(평균 기준선 놀람 - 평균 프리펄스 놀람) / 평균 기준선 놀람] × 100.

실시예 1A는 가용성일 때까지 85％ 락트산이 적가된 멸균수 비히클 내의 용액으로서 제조되고, 0.1, 0.3 및 1.0 ㎎/kg으로 1 ㎖/kg 용량-부피로 경구 투여된다.

U-69593는 멸균수 비히클 내의 용액으로서 제조되고, 3.0 ㎎/kg으로 1 ㎖/kg 용량-부피로 피하 투여된다.

포스트 혹(post hoc) 유의성을 평가하기 위한 던넷 다중 비교 테스트와 함께 일원 ANOVA (처리)를 사용하여 데이터를 분석한다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v.4.03에서 통계적 분석을 수행하였다.

실험 2: 모르핀에 의해 유도된 PPI 파괴의 역전:

체중이 약 250 g이고, 홈케이지 내에서 원하는 대로의 식품 및 물에서 유지된 56마리의 수컷 스프라그 돌리 래트 (Harlan (Indianapolis, IN))를 14마리의 군 4개로 나누고, 10 ㎎/kg 또는 30 ㎎/kg의 실시예 1A 또는 비히클을 테스트 1시간 전에 투약한 후 (경구), 테스트 15분 전에 20 ㎎/kg 모르핀 (피하 주사) 또는 비히클을 투약한다.

프리펄스 억제 절차 및 실시예 1A의 제조는 상기 기술된 바와 같다.

모르핀은 멸균수 비히클 내의 용액으로서 제조되고, 20.0 ㎎/kg으로 1 ㎖/kg 용량-부피로 피하 투여된다.

포스트 혹(post hoc) 유의성을 평가하기 위한 던넷 다중 비교 테스트와 함께 일원 ANOVA (처리)를 사용하여 데이터를 분석한다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v.4.03에서 통계적 분석이 수행된다.

표 6 및 7의 데이터는 실시예 1A의 화합물이 래트에서 카파 작동제 (U-69593; 표 6) 및 뮤 작동제 (모르핀; 표 7)에 의해 유도된 감각 모터 게이팅 결핍을 역전시킬 수 있다는 것을 입증한다. 이러한 데이터는 환자의 정신분열병을 치료하는 것에서 실시예 1A의 화합물을 사용하는 것을 지지한다.

Claims

3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 에탄올 사용 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는,
a) 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애; 또는
b) 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병; 또는
c) a)로부터 선택된 불안 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는
d) 에탄올 사용 장애 및 a)로부터 선택된 불안 장애; 또는
e) 에탄올 사용 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는
f) 에탄올 사용 장애 및 a)로부터 선택된 불안 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병; 또는
g) 정신분열병; 또는
h) 에탄올 사용 장애 및 정신분열병
의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
치료상 유효량의 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 치료상 유효량의 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 (+)-트리미프라민으로부터 선택된 3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
화합물 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 (+)-트리미프라민으로부터 선택된 3차 아민 삼환식 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는,
a) 에탄올 사용 장애; 또는
b) 주요 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애로부터 선택된 우울증 질병; 또는
c) 에탄올 사용 장애 및 b)로부터 선택된 우울증 질병
의 치료를 위한 제약 조성물.
화합물 (S)-3-플루오로-4-[4-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸]페녹시]벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 불안완화제 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는,
a) 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 범불안 장애, 특정 공포증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 불안 장애; 또는
b) 에탄올 사용 장애 및 a)로부터 선택된 불안 장애
의 치료를 위한 제약 조성물.
제8항에 있어서, 불안완화제가 벤조디아제핀인 제약 조성물.
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