KR101171211B1 - Ｍｔｐ를 저해하는 5-원 헤테로사이클에 의해 치환된 아릴 피페리딘 또는 피페라진 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아포B 분비/저해 활성과 지질 저하 활성을 동시에 갖는 특정 5-원 헤테로사이클에 의해 치환된 신규 아릴 피페리딘 또는 피페라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 고지혈증, 비만 및 II 형 당뇨 치료용 의약으로서 상기 화합물(화학식 (I))의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 죽상동맥경화증, 췌장염, 비만증, 고중성지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 비만 및 II 형 당뇨 치료용 의약으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아포B 분비/MTP 저해 활성과 지질 저하 활성을 동시에 갖는 5-원 헤테로사이클에 의해 치환된 신규 아릴 피페리딘 또는 피페라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 죽상동맥경화증, 췌장염, 비만증, 고중성지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 비만 및 II 형 당뇨 치료용 의약으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 당뇨 및 심장 질환의 성인병 발병과 같이 무수히 많은 심각한 건강상 문제의 원인이 된다. 또한, 체중 감량에 사로잡혀 있는 인구 비율이 점점 증가하고 있는 실정이다.
특히 저밀도 리포프로테인(이하 LDL로 언급) 및 초저밀도 리포프로테인(이하 VLDL로 언급)의 혈장 농도 증가에 수반되는 고지혈증과 조기 죽상경화증 및/또는 심혈관 질환의 발병 관계는 현재 널리 알려져 있다. 그러나, 현재 고지혈증 치료를 위해 이용할 수 있는 약물의 수는 제한되어 있다.
고지혈증 관리를 위해 주로 사용되는 약물은 담즙산 결합 수지, 예를 들어 콜레스티라민 및 콜레스티폴, 피브르산 유도체, 예를 들어 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 겜피브로질, 니코틴산 및 콜레스테롤 합성 저해제, 예를 들어 HMG Co-엔자임-A 리덕타제 저해제를 포함한다. 상기 언급된 약물외에 다른 기전을 통해 작용하고/하거나 개선된 효능을 갖는 신규한 지질 저하제가 요구되고 있다.
혈장 리포프로테인은 지질(콜레스테롤, 트리글리세리드, 포스포리피드) 및 아포리포프로테인으로부터 형성된 고분자량의 수용성 복합체이다. 지질의 비율 및 아포리포프로테인 유형이 상이하고, 모두 간 및/또는 장내 기원(orgin)의 5개의 주요 클래스 리포프로테인은 그의 밀도(초원심분리에 의해 측정)에 따라 정의된다. 이들은 LDL, VLDL, 중밀도 리포프로테인(이하 IDL로 언급), 고밀도 리포프로테인(이하 HDL로 언급) 및 카이로마이크론(chylomicron)을 포함한다. 10개의 주요 인간 혈장 아포리포프로테인이 동정되었다. 간에 의해 분비되고 아포리포프로테인 B(이하 Apo-B로 언급)를 포함하는 VLDL은 총 혈청 콜레스테롤의 60 내지 70%를 수송하는 LDL로 분해된다. Apo-B 또한 LDL의 주요 단백질 성분이다. 과잉합성 또는 대사 감소에 의한 혈청내 LD1-콜레스테롤의 증가는 통상 죽상경화증과 관련된다. 아포리포프로테인 A1을 포함하는 대조 고밀도 리포프로테인(이하 HDL로 언급)은 보호 효과가 있으나 반대로 관상동맥 심질환의 위험성과 관련된다. 따라서, 개인의 혈장 지질 프로파일의 아테롬 발생 가능성을 평가하는 용이한 방법은 HDL/LDL 비이다.
아포리포프로테인(apo) B의 두 이소폼인 apo B-48 및 apo B-100은 인간 리포프로테인 기전에 있어서 중요한 단백질이다. 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤상에서 Apo B-100 크기의 약 48%를 차지함에 따라 명명된 ApoB-48은 인간의 소장에서 합성된다. Apo B-48은 카이로마이크론 어셈블리에 필요하고 따라서 식이성 지방의 장내 흡수에 필수적인 역할을 한다. 인간의 간에서 생성되는 Apo B-100은 VLDL의 합성 및 분비에 필요하다. 인간 혈장내 약 2/3의 콜레스테롤을 포함하는 LDL은 VLDL의 대사산물이다. Apo B-100은 본질적으로 LDL의 유일한 단백질 성분이다. 혈장내 Apo B-100 및 LDL 콜레스테롤 농도의 증가가 죽상경화성 관상동맥 질환으로 발전할 수 있는 위험 요소로 인식된다.
다수의 유전성 및 후천성 질환이 고지혈증을 초래할 수 있다. 이는 1차 및 2차 고지혈증 상태로 분류될 수 있다. 2차 고지혈증의 가장 보편적인 원인은 당뇨병, 알콜 남용, 약물, 갑상선작용 저하증, 만성 신부전증, 신증후군, 담즙울체 및 대식증이다. 1차 고지혈증은 또한 통상의 과콜레스테롤혈증, 가족력 합병성 고지혈증, 가족력 과콜레스테롤혈증, 잔여 고지혈증, 카이로마이크론병 증후군 및 가족력 고트리글리세리드혈증으로 분류된다.
마이크로좀 트리글리세리드 수송 단백질(이하 MTP으로 언급)은 포스파티딜콜린과 같은 포스포리피드보다는 오히려 트리글리세리드 및 콜레스테릴 에스테르의 수송을 촉진하는 것으로 알려져 있다. D. Sharp 등[Nature(1993) 365:65]에 의해 무베타 지방단백혈증을 유발하는 결손이 MTP 유전자에 있다고 입증되었다. 이는 LDL 전구체인 VDLV와 같은 Apo B-함유 리포프로테인의 합성에 MTP가 요구된다는 것을 암시한다. 따라서 MTP 저해제가 VLDL 및 LDL의 합성을 저해할 것이고, 이로인해 인간내 VLDL, LDL, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준을 저하시키게 될 것이다.
MTP 저해제는 WO-00/32582, WO-01/96327 및 WO-02/20501에 기술되어 있다.
본 발명은 특정 5-원 헤테로사이클에 의해 치환된 신규 아릴 피페리딘 또는 피페라진 화합물의 그룹이 아포B 분비/MTP 저해 활성을 가진다는 예기치 않은 발견에 기초한다. 이들 화학식 (I)의 화합물은 전신적으로 및/또는 선택적 MTP 저해제로서 작용할 수 있고, 즉 포유동물의 창자벽 수준에서 MTP를 선택적으로 봉쇄할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 패밀리, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 임의 결합이고, X2가 질소를 나타내는 경우에는 존재하지 않고;
래디칼 -Y1-Y2-는 하기 식의 래디칼이며:
상기 화학식 (a-1) 또는 (a-2)의 이가 래디칼에서 수소 원자는 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 임의로 대체될 수 있거나; 화학식 (a-3) 또는 (a-4)의 이가 래디칼에서 하나 또는 두개의 수소 원자는 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 임의로 대체될 수 있고;
X1은 탄소 또는 질소를 나타내며;
점선이 결합을 나타내는 경우, X2 및 X3의 적어도 하나는 질소를 나타내고, 다른 X2 또는 X3은 CH 또는 탄소를 나타내거나, X2 및 X3은 둘 다 질소를 나타내며;
R1은 C1-6알킬;
아릴1;
하이드록시, C3-6사이클로알킬, 아릴1 또는 나프탈레닐에 의해 치환된 C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C3-6사이클로알케닐;
C3-6알케닐;
아릴1에 의해 치환된 C3-6알케닐;
C3-6알키닐;
아릴1에 의해 치환된 C3-6알키닐; 또는
아릴1에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알칸디일을 나타내거나;
-Y1-Y2-가 화학식 (a-1)의 래디칼인 경우, R1은 Y2와 함께, 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 래디칼을 형성할 수 있고, 여기에서 각 수소는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 아릴1중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 대체될 수 있고;
아릴1은 페닐; 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4C1-4알킬, 할로, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고;
A는 C1-6알칸디일; 또는
아릴2, 헤테로아릴1 및 C3-8사이클로알킬중에서 선택된 하나 또는 두개의 그룹에 의해 치환된 C1-6알칸디일을 나타내거나;
X3가 CH를 나타내는 경우, 래디칼 A는 또한 아릴2, 헤테로아릴1 또는 C3-8사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 NH를 나타낼 수 있으며;
아릴2는 페닐; 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 일 내지 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
헤테로아릴1은 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내며; 여기에서 헤테로아릴1은 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
B는 NR3R4; 또는 OR9이며;
여기에서 각 R3 및 R4는 독립적으로
수소,
C1-8알킬,
하이드록시, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C3-8사이클로알킬, 폴리할로C1-4알킬, NR5R6, CONR7R8, 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2중에서 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬;
C3-8사이클로알킬;
C3-8사이클로알케닐;
C3-8알케닐;
C3-8알키닐;
아릴3;
폴리사이클릭 아릴; 및
헤테로아릴2중에서 선택되거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4를 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모프폴리닐, 아제파닐 또는 아조카닐 환을 형성할 수 있고, 여기에서 이들 환은 각각 C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, 카보닐아미노, C1-4알킬카보닐아미노, CONR7R8 또는 C1-4알킬CONR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서,
R5는 수소, C1-4알킬, 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴2를 나타내고;
R6은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1-4알킬 또는 페닐을 나타내고;
R8은 수소, C1-4알킬 또는 페닐을 나타내며;
R9는 C1-6알킬; 또는 하이드록시, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, 트리플루오로메틸, NR5R6, CONR7R8,아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2중에서 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
여기에서,
아릴3은 페닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, 메틸설포닐아미노, 메틸설포닐, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 내지 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;
폴리사이클릭 아릴은 나프탈레닐, 인다닐, 플루오레닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 나타내고, 이 폴리사이클릭 아릴은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8, C1-4알킬CONR7R8 및 C1-4알킬옥시카보닐아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
헤테로아릴2는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 또는 1H-벤조이미다졸릴을 나타내며; 이 헤테로아릴2는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
상기 정의들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
- C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며;
- C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하고;
- C1-8알킬은 C1-6알킬 및 7 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어 헵틸, 에틸헥실, 옥틸 등을 의미하며;
- 폴리할로C1-4알킬은 폴리할로치환된 C1-4알킬, 특히 2 내지 6개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬(상기 언급된 바와 같음), 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 의미하고;
- C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 총괄하며;
- C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 총괄하고;
- C3-6사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 총괄하며;
- C3-8사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 총괄하고;
- C1-4알칸디일은 탄소 원자수 1 내지 4의 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 및 1,4-부탄디일을 의미하며;
- C1-6알칸디일은 탄소 원자수 1 내지 6의 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 및 이들의 측쇄 이성체를 의미하고;
- C3-6알케닐은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 이중결합을 가지는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 2-헥세닐 등을 의미하며;
- C3-8알케닐은 C3-6알케닐 및 7 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 이들의 고급 동족체, 예를 들어 2-펜테닐, 2-옥테닐 등을 의미하고;
- C3-6알키닐은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 삼중결합을 가지는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐, 2-헥시닐 등을 의미하며;
- C3-8알키닐은 C3-6알키닐 및 7 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 이들의 고급 동족체, 예를 들어 2-펜티닐, 2-옥티닐 등을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성체 형태를 의미한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 이들 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 포화된(부분적으로) 2가 사이클릭 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 이중결합을 가지는 화합물은 이 이중결합에 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범위에 포함된다.
당업자들에 의해 공지된 방법, 예를 들면, X-선 회절을 이용하여 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체의 절대 배위를 용이하게 결정할 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 일부 및 그의 제조에 사용되는 중간체 일부는 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 언급한 증상의 치료에 유용한 성질을 갖는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상 염기 형태를 적당한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다.
반대로, 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 화학식에 명시되지 않았지만 본 발명의 범위에 포함하고자 한다. 예를 들어, 방향족 헤테로사이클릭 환이 하이드록시에 의해 치환된 경우, 케토-형이 주 토토머일 수 있다.
일례로, 본 발명은 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2의 정의가 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
아릴3은 페닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, 메틸설포닐아미노, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 내지 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;
폴리사이클릭 아릴은 나프탈레닐, 인다닐, 플루오레닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 나타내고, 이 폴리사이클릭 아릴은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
헤테로아릴2는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 또는 1H-벤조이미다졸릴을 나타내며; 이 헤테로아릴2는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
다른 예로, 본 발명은
점선이 임의 결합이고, X2가 질소를 나타내는 경우에는 존재하지 않고;
래디칼 -Y1-Y2-는 하기 식의 래디칼이며:
상기 화학식 (a-1) 또는 (a-2)의 이가 래디칼에서 수소 원자는 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 임의로 대체될 수 있고;
X1은 탄소 또는 질소를 나타내며;
X2는 CH를 나타내고, X3은 질소를 나타내거나; X2는 질소를 나타내고, X3는 CH를 나타내거나; X2 또는 X3은 질소를 나타내고;
R1은 C1-6알킬;
아릴1;
하이드록시, C3-6사이클로알킬, 아릴1 또는 나프탈레닐에 의해 치환된 C1-6알킬;
C3-6알케닐;
아릴1에 의해 치환된 C3-6알케닐;
아릴1에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알칸디일을 나타내거나;
-Y1-Y2-가 화학식 (a-1)의 래디칼인 경우, R1은 Y2와 함께, 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 래디칼을 형성할 수 있고, 여기에서 각 수소는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리플루오로메틸 및 아릴1중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 대체될 수 있고;
아릴1은 페닐; 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고;
A는 C1-6알칸디일; 또는
아릴2 및 헤테로아릴1중에서 선택된 하나 또는 두개의 그룹에 의해 치환된 C1-6알칸디일을 나타내며;
여기에서 아릴2는 페닐; 또는 C1-4알킬 및 할로중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
B는 NR3R4; 또는 OR9이며;
여기에서 각 R3 및 R4는 독립적으로
수소,
C1-8알킬,
하이드록시, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 폴리할로C1-4알킬, NR5R6, 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬;
C3-8사이클로알킬;
C3-8알케닐;
아릴3;
폴리사이클릭 아릴; 및
헤테로아릴2중에서 선택되거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4를 가지는 질소 원자와 함께, C1-4알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 환을 형성할 수 있으며;
여기에서,
R5는 수소, C1-4알킬 또는 아릴3을 나타내고;
R6은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R9는 C1-6알킬을 나타내고;
여기에서,
아릴3은 페닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-4알킬옥시카보닐, 메틸설포닐 및 NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;
폴리사이클릭 아릴은 나프탈레닐, 인다닐 또는 플루오레닐을 나타내고, 이 폴리사이클릭 아릴은 C1-4알킬옥시카보닐아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
헤테로아릴2는 피리디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 또는 1H-벤조이미다졸릴을 나타내며; 이 헤테로아릴2는 C1-6알킬, 페닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 및 C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
관심의 대상이 되는 화학식 (I)은 하나 이상의 하기 조건을 만족시키는 화학식 (I)의 화합물이다:
a) 점선은 존재하지 않고;
b) 점선은 결합을 나타내고, X2는 탄소를 나타내며;
c) R1은 C1-6알킬, 아릴1 또는 아릴1에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
d) A는 C1-6알칸디일 또는 아릴2에 의해 치환된 C1-6알칸디일, 특히 A는 -CH2- 또는 -CH(C6H5)-를 나타내며;
e) A는 헤테로아릴1에 의해 치환된 C1-6알칸디일을 나타내고;
f) B는 OR9를 나타내며, 여기에서 R9는 C1-6알킬이며;
g) B는 NR3R4이고, 여기에서 각 R3 및 R4는 수소, C1-8알킬, 또는 C1-4알킬옥시카보닐, 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬을 나타낸다.
첫번째 특정 화합물 그룹은 X2가 질소를 나타내고, X3은 CH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
두번째 특정 화합물 그룹은 X2가 CH를 나타내고, X3은 질소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
세번째 특정 화합물 그룹은 X2 및 X3이 둘 다 질소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
네번째 특정 화합물 그룹은 점선이 결합을 나타내고, X2는 탄소를 나타내며, X3은 질소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
다섯번째 특정 화합물 그룹은 X1이 탄소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
여섯번째 특정 화합물 그룹은 X1이 질소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
일곱번째 특정 화합물 그룹은 래디칼 A가 아릴2에 의해 치환된 C1-6알칸디일을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
여덟번째 특정 화합물 그룹은 래디칼 B가 C1-6알킬옥시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
여덟번째 특정 화합물 그룹은 래디칼 B가 NR3R4를 나타내고, 여기에서 R3은 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
아홉번째 특정 화합물 그룹은 래디칼 A가 -C(CH3)2- 또는 -C(CH3)(C6H5)- 또는 -C(C6H5)2)-, 특히 -C(CH3)(C6H5)-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 표 1에 예시된 화합물 (187), (192), (196), (204), (223), (224), (227), (228), (271), (272), (278)-(295), (298)-(302), (314), (343)-(346), (361) 및 (362)이다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 중간체를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중에 임의로 적어도 하나의 전이 금속 커플링제 및/또는 적어도 하나의 적합한 촉매, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리페닐아르신 등과 배합된 팔라듐의 존재하에서 화학식 (II)의 중간체(여기에서, Q는 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸설포네이트, B(OH)2, 알킬보로네이트 및 그의 사이클릭 유사체이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 Buchwald 반응 조건에 대한 정보는 하기에서 확인할 수 있다.
X2가 질소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-a)의 화합물은 일반적으로 화학식 (V)의 중간체(여기에서 Z는 할로, B(OH)2, 알킬보로네이트 및 그의 사이클릭 유사체중에서 선택된다)를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중에 임의로 적어도 하나의 전이 금속 커플링제 및/또는 적어도 하나의 적절한 리간드의 존재하에서 화학식 (IV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이 방법은 추가로 화학식 (I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환시키고/시키거나 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 단계를 포함한다. 이러한 유형의 반응은 당업계에 Buchwald 반응으로 공지되어 있으며, 사용할 수 있는 금속 커플링 시약 및/또는 적절한 리간드, 예를 들어 팔라듐 화합물, 이를테면 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀), 트리스(디벤질리덴-아세톤 디팔라듐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 등은 예를 들어 [Tetrahedron Letters, (1996), 37 (40), 7181-7184 및 J. Am. Chem. Soc., (1996), 118: 7216]에 기술되어 있다. Z가 B(OH)2, 알킬보로네이트 또는 그의 사이클릭 유도체인 경우, Tetrahedron Letters, (1998), 39: 2933-6에 따라 큐프릭 아세테이트 또는 큐프릭 알카노에이트가 커플링 시약으로서 사용되어야 한다.
화학식 (I-a)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식 (IV)(X3가 질소를 나타내고, B-(C=O)-A- 부분은 수소 또는 적합한 보호 그룹, 예컨대 벤질 또는 tert-부톡시-카보닐에 의해 대체된다)의 중간체를 사용한다. Buchwald 반응후 상기 보호 그룹을 제거한 후, 중간체 (VI)와 N-알킬화 반응시킨다.
X3이 질소인 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-b)의 화합물은 일반적으로 화학식 (VII)의 중간체를 화학식 (VI)의 중간체(여기에서 W는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 할로, 이를테면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 일부의 경우 W는 또한 설포닐옥시 그룹, 이를테면 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 등의 반응성 이탈 그룹일 수 있다)로 N-알킬화하여 제조할 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 2-펜탄올, 이소부탄올, 디메틸 아세트아미드 또는 DMF중 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, N-메틸피롤리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행할 수 있다. 교반이 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 편의상 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
래디칼 B가 NR3R4를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-c)의 화합물은 일반적으로 화학식 (VIII)의 중간체를 적어도 하나 반응 불활성 용매중 및 임의로 적어도 하나 적합한 커플링 시약 및/또는 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (IX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있고, 이 방법은 임의로 화학식 (I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환시키고/시키거나 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
유효량의 반응 촉진제를 가하여 화학식 (IX)의 카복실산을 활성화시키는 것이 편리할 수 있다. 이러한 반응 촉진제로서 카보닐디이미다졸, 디이미드, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 그의 작용성 유도체가 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다. 화학식 (VIII)의 순수한 키랄성 반응물이 사용되는 경우, 문헌 [D. Hudson, J. Org Chem. (1988), 53:617]에 예시된 바와 같이, 화학식 (VIII)의 중간체와 상기 중간체 (IX)의 신속하고 에난티오머화가 없는 반응이 유효량의 추가의 화합물, 예컨대 하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 이들의 작용성 유도체의 존재하에서 수행될 수 있다.
래디칼 B가 OR9를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-d)의 화합물은 일반적으로 화학식 (X)의 중간체를 적어도 하나 반응 불활성 용매중 및 임의로 적어도 하나 적합한 커플링 시약 및/또는 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (IX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있고, 이 방법은 임의로 화학식 (I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환시키고/시키거나 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
유효량의 반응 촉진제를 가하여 화학식 (IX)의 카복실산을 활성화시키는 것이 편리할 수 있다. 이러한 반응 촉진제로서 카보닐디이미다졸, 디이미드, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 그의 작용성 유도체가 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다.
점선 결합이 결합을 나타내고, X2는 탄소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-e)의 화합물은 일반적으로, 화학식 (XI)의 중간체를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중에 임의로 적어도 하나의 전이 금속 커플링제 및/또는 적어도 하나의 적합한 촉매, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리페닐아르신 등과 배합된 팔라듐의 존재하에서 화학식 (XII)의 중간체(여기에서, L 및 Q는 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸설포네이트중에서 선택되고, 다른 L 및 Q는 트리(C1-C4알킬)주석, B(OH)2, 알킬보로네이트 및 그의 사이클릭 유사체중에서 선택된다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 당업계에 Stille 반응 또는 Suzuki 반응으로 알려져 있다.
화학식 (I-d)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식 (XI)(X3가 질소를 나타내고, B-(C=O)-A- 부분은 적합한 보호 그룹, 예컨대 벤질 또는 tert-부톡시-카보닐에 의해 대체된다)의 중간체를 사용한다. 커플링 반응후 상기 보호 그룹을 제거한 후, 중간체 (VI)와 N-알킬화 반응시킨다.
출발물질 및 일부 중간체는 공지 화합물이고 시판중이거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
X3가 질소를 나타내는 화학식 (IX)의 중간체로 정의되는 화학식 (IX-a)의 중간체는 하기 방식에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (XIII)의 중간체를 Buchwald 반응 조건하에 화학식 (V)의 중간체와 반응시키고, 생성된 화학식 (XIV)의 의 중간체를 당업계에 공지된 산 또는 염기 촉매화 가수분해 방법에 따라 화학식 (IX-a)의 중간체로 전환시킨다.
화학식 (VII)의 중간체는 화학식 (III)의 중간체를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중에 임의로 적어도 하나의 전이 금속 커플링제 및/또는 적어도 하나의 적합한 촉매, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리페닐아르신 등과 배합된 팔라듐의 존재하에서 화학식 (XV)의 중간체(여기에서, PG는 보호 그룹, 예컨대 벤질 또는 tet-부톡시-카보닐을 나타내고, Q는 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸설포네이트중에서 선택다)와 반응시킨 후, 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
-Y1-Y2-가 -CH=N-을 나타내고, R1은 수소를 나타내는 화학식 (VII)의 중간체로 정의되는 화학식 (VII-a)의 중간체는 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다. PG는 최종 단계에서 제거되는 보호 그룹, 이를테면 벤질 또는 tert-부톡시-카보닐이다.
-Y1-Y2-가 -CH=N-을 나타내고, 수소가 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 대체되며, R1은 수소를 나타내는 화학식 (VII)의 중간체로 정의되는 화학식 (VII-b)의 중간체는 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다. PG는 최종 단계에서 제거되는 보호 그룹, 이를테면 벤질 또는 tert-부톡시-카보닐이다.
상기 반응식에서, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐을 나타낸다.
-Y1-Y2-가 -CH=N-을 나타내고, 수소가 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 대체된 화학식 (VII)의 중간체로 정의되는 화학식 (VII-c)의 중간체는 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다. PG는 최종 단계에서 제거되는 보호 그룹, 이를테면 벤질 또는 tert-부톡시-카보닐이다.
상기 반응식에서, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐을 나타낸다.
화학식 (VII)의 다른 중간체는 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다. PG는 최종 단계에서 제거되는 보호 그룹, 이를테면 벤질 또는 tert-부톡시-카보닐이다.
상기 반응식에서, Ra는 C1-6알킬 또는 페닐을 나타낸다.
X3이 질소인 화학식 (IV)의 화합물로 정의되는 화학식 (IV-a)의 화합물은 일반적으로 화학식 (VI)의 중간체를 피페라진으로 N-알킬화하여 제조할 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행할 수 있다. 교반이 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 편의상 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
Z가 할로를 나타내는 화학식 (V)의 중간체로 정의되는 화학식 (V)의 중간체는 화학식 (III)의 중간체를 적어도 하나의 반응-불활성 용매중에 임의로 적어도 하나의 전이 금속 커플링제 및/또는 적어도 하나의 적합한 촉매, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리페닐아르신 등과 배합된 팔라듐의 존재하에서 화학식 (XVI)의 중간체(여기에서 Q는 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸설포네이트중에서 선택된다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상술된 제조 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 분할 방법에 의해 상호 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 수득된 화학식 (I)의 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다. 이어서, 디아스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택성 또는 분별 결정에 의해 분리되고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 상기 순수 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성체를 원하는 경우, 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법에 에난티오머적으로 순수 출발 물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체는 바람직한 아포 B 분비 및 MPT 저해 활성과 동시에 지질 저하 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 특히 고지혈증, 비만, 죽상경화증 또는 II형 당뇨로 고생하는 환자를 치료하는 방법에서 의약으로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 과다 초저밀도 리포프로테인(VLDL) 또는 저밀도 리포프로테인(LDL)에 의해 유발된 질환, 및 특히 상기 VLDL 및 LDL과 관련되는 콜레스테롤에 의해 유발되는 질환의 치료 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고지혈증, 비만, 죽상경화증 또는 II형 당뇨 치료용 이약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 주요 기전은 간세포 및 장 상피세포에서 MTP(마이크로좀 트리글리세리드 수송 단백질) 활성을 저해하므로써 VLDV 및 카이로마이크론의 생성을 감소시키는 것에 연루될 것으로 보인다. 이는 고지혈증에 대한 신규하고 혁신적인 방법이며, 간세포의 VLDV 생산 및 장의 카이로마이크론의 생산을 감소시켜 LD1-콜레스테롤 및 트리글리세리드를 저하시킬 것으로 예상된다.
다수의 유전 및 후천성 질환이 고지혈증을 야기할 수 있다. 이는 1차 및 2차 고지혈증 상태로 분류될 수 있다. 2차 고지혈증의 가장 보편적인 원인은 당뇨병, 알콜 남용, 마약, 갑상선작용 저하증, 만성 신부전증, 신증후군, 담즙울체 및 대식증이다. 1차 고지혈증은 또한 통상의 과콜레스테롤혈증, 가족력 합병성 고지혈증, 가족력 과콜레스테롤혈증, 잔여 고지혈증, 카이로마이크론병증 증후군 및 가족력 고트리글리세리드혈증이다. 본 발명의 화합물은 또한 비만 또는 죽상경화증, 특히 관상 죽상경화증 및 보다 일반적으로 죽상경화증 관련 질환, 예를 들어 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환을 예방하거나 이로 고생하는 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 죽상경화증의 퇴행을 유발하고 그의 임상적인 결과, 특히 이병률 및 사망률를 억제할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성과 관련하여, 본 발명은 또한 과다 초저밀도 리포프로테인(VLDL) 또는 저밀도 리포프로테인(LDL)에 의해 유발된 질환, 및 특히 상기 VLDL 및 LDL과 관련되는 콜레스테롤에 의해 유발된 질환으로 고생하는 인간(통상 환자로 언급함)을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 결과적으로 치료법은, 예를 들어 고지혈증, 비만, 죽상경화증 또는 II형 당뇨와 같은 증상으로 고생하는 환자를 경감시키기 위하여 제공된다.
장에서 합성된 ApoB-48 은 카이로마이크론 어셈블리에 필요하고, 따라서 식이성 지방의 장내 흡수에 필수적인 역할을 한다. 본 발명은 장관벽 수준으로 선택적인 MTP 저해제로 작용하는 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다.
예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭시르제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 일반적인 액체 약제 담체; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 약제학전 담체가 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형이며, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 주사의 경우에 약제학적 담체는 활성 성분의 용해를 향상시키기 위한 다른 성분을 포함할 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유할 것이다. 주사 용액은, 예를 들어 식염수, 글루코스 용액 또는 이둘의 혼합물을 포함하는 약제학적 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 약제학적 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진시키고/시키거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이들 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 산 부가염은 명백히 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 보다 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 "복용 단위 형태"는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이와 같은 복용 단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여용의 경우에, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 예를 들면, 결합제(예: 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제(예: 락토스, 미세결정 셀룰로스, 인산칼슘 등); 활택제(마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카 등); 붕해제(예: 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등); 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트) 등과 함께 통상의 방법으로 제조된 고형 제형, 예를 들면, 정제(삼킬 수 있는 형태 및 추정 형태), 캡슐제 또는 겔캅제(gelcaps) 형태를 취할 수 있다. 이러한 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액제는 예를 들면, 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 및/또는 적절한 액체 담체와 함께 구성된 건조 생성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 액제는 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁제(예: 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비수성 담체(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 감미료, 향미제; 차폐제 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 강력 감미료, 예컨대 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린(monellin), 스테비오사이드(stevioside) 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 또는 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 적어도 하나의 벌크(bulk) 감미료, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소첨가된 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀을 포함한다. 강력 감미료는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들어 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제에 대하여 0.04% 내지 0.1%(w/v)일 수 있다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게 약 10% 내지 15%(w/v)의 좀 더 넓은 범위로 효과적으로 사용될 수 있다.
저용량 제제에서 쓴맛 성분을 마스크할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게는 체리, 라즈베리, 까막까치밥나무(black currant) 또는 딸기 향미제와 같은 과일 향미제이다. 두가지의 향미제를 배합하는 것이 매우 우수한 결과를 제공할 수 있다. 고용량 제제에서는 예를 들면 카라멜 초콜릿 향미제, 민트 쿨 향미제(Mint Cool flavour), 환타지(Fantasy) 향미제 등의 좀 더 강력한 약제학적으로 허용되는 향미제가 요구된다. 각 향미제는 0.05% 내지 1%(w/v) 농도 범위로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 제형 환경에서 맛 및/또는 색이 변화하거나 손실되지 않는 향미제가 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은, 주사, 통상적으로 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 첨가 보존제를 포함하는 앰플형 또는 다중-투여 용기내의 복용 단위 형태로 존재할 수 있다. 이들은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 등장제, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 또한 활성 성분은 사용전 적절한 비히클, 예를 들어 발열물질이 없는 멸균수와 혼합되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어 통상의 좌제 베이스, 예를 들면 코코아 버터 및/또는 다른 글리세리드를 포함하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다른 약제와 함께 사용될 수 있고, 특히 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 추가의 지질-저하제를 포함하여 소위 병용 지질 저하 요법을 제공한다. 이와 같은 추가의 지질-저하제는 예를 들면, 본 발명의 배경기술에서 설명된 바 있는 담즙산 결합 수지, 피브르산 유도체 또는 니코틴산과 같이 고지혈증 관리를 위해 통상 사용되는 공지 약물일 수 있다. 적절한 추가의 지질-저하제는 또한 다른 콜레스테롤 생합성 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 저해제 및 HMG-CoA 신세타제 저해제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 스쿠알렌 신세타제 저해제, CB-1 길항제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 에제티마이브 등을 포함한다.
임의의 HMG-CoA 리덕타제 저해제가 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로 사용될 수 있다. 본 원에 사용되는 용어 "HMG-CoA 리덕타제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 엔자임 HMG-CoA 리덕타제에 의해 촉진되는 현상으로, 하이드록시메틸글루타릴-코엔자임 A가 메발론산으로 생전환되는 것을 저해하는 화합물을 의미한다. 이러한 "HMG-CoA 리덕타제 저해제"는 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴 및 아토르바스틴을 포함한다.
임의의 HMG-CoA 신세타제 저해제가 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 원에 사용되는 용어 "HMG-CoA 신세타제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한 엔자임 HMG-CoA 신세타제에 의해 촉진되는 현상으로, 아세틸코엔자임 A 및 아세토아세틸-코엔자임 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-코엔자임의 생합성을 저해하는 화합물을 의미한다.
임의의 HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 저해제가 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이 제제는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 리덕타제 전사 저해제 또는 HMG-CoA 리덕타제에 대한 mRNA 코딩이 단백질로 해독되지 못하도록 하는 해독 저해제일 수 있다. 상기 저해제는 전사 또는 해독에 직접적으로 작용할 수 있거나 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서 하나 이상의 엔자임에 의해 상기 언급된 특성을 갖는 화합물로 생전환되거나 상기 언급된 활성을 가지는 대사산물의 축적을 야기할 수 있다.
임의의 CETP 저해제가 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 원에 사용되는 용어 "CETP 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드를 HDL로부터 LDL 및 VLDL으로 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP) 매개에 따른 수송을 저해하는 화합물을 의미한다.
임의의 ACAT 저해제가 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 원에 사용되는 용어 "ACAT 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 엔자임 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의한 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 저해하는 화합물을 의미한다.
임의의 스쿠알렌 신세타제 저해제가 본 발명의 병용 치료법에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 원에 사용되는 용어 "스쿠알렌 신세타제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 두 분자의 파네실피로포스페이트가 축합하여 효소 스쿠알렌 신세타제에 의해 촉매화되는 스쿠알렌의 형성을 저해하는 화합물을 의미한다.
고지혈증 치료에서 숙련자들은 이하 제시되는 시험 결과로부터 화학식 (I)의 치료적 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 통상, 치료적 유효량은 치료하고자 하는 환자의 체중 1 ㎏당 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 mg 내지 약 5 mg이다. 치료적 유효량을 1일 적절한 간격으로 2회 이상의 서브-투여량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 서브-투여량은 투여 단위형으로 제형화될 수 있고, 예를 들면, 각각 투여 단위형당 약 0.1 mg 내지 약 350 mg, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 200 mg의 활성 성분을 포함한다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료하고자 하는 특정 증상, 치료하고자 하는 증상의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중 및 일반적인 신체 조건 및 환자가 복용할 수 있는 다른 약물(상기 언급된 추가의 지질-저하제 포함)에 따라 달라지고 이는 당업자들에게 익히 공지되었다. 추가로 1일 유효량은 치료하는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다. 따라서 앞서 언급한 1일 유효량은 단지 가이드 라인일 뿐이다.
실험부
이하 기술하는 방법에서 하기 약어가 사용되었다:
"DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "TFFH"는 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며; "NMP"는 N-메틸-2-피롤리딘을 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하며; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "TIS"는 트리이소프로필실란을 의미하며; "BINAP"는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미한다.
"PyBOP®"는 (T-4)-헥사플루오로포스페이트(1-)(1-하이드록시-1H-벤조트리아졸레이토-O)트리-1-피롤리디닐-포스포러스(1+)의 복합물을 의미한다. ExtrelutTM은 Merck KgaA(Darmstadt, Germany) 제품이며, 규조토를 포함하는 단칼럼이다.
메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0169); 4-벤질옥시- 벤즈알데하이드 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0182); 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0261);(±)-1-글리세롤 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0408); 및 N-하이드록시벤조트리아졸-6-카복사미도메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0425)는 Calbiochem-Novabiochem AG(Weidenmattweg 4, CH 4448 Laeufelfingen, Switzerland)로부터 입수할 수 있다.
A. 중간체의 합성
실시예 A.1
a) 중간체 (1)의 제조
CH2Cl2/H2O/Na2CO3를 사용하여 4-브로모페닐히드라진 하이드로클로라이드(1:1) (0.11 mol)를 자유 염기로 전환시켰다. 트리에틸아민(22 ml) 및 크실렌(200 ml)중의 에틸 N-에톡시카보닐아세트이미데이트(0.13 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반 환류시키고, 실온에서 이틀간 교반한 후, 여과후 건조시켜 16 g의 중간체 (1)을 수득하였다.
b) 중간체 (2)의 제조
DMF(300 ml)중의 중간체 (1)(0.063 mol) 및 수산화칼륨(0.69 mol)의 혼합물을 20 분동안 교반하였다. 2-브로모프로판(0.126 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 7 g의 중간체 (2)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) 중간체 (3)의 제조
디클로로메탄(200 ml)중의 N,N-디메틸-N'-(4-니트로페닐)메탄히드라존아미드(0.17 mol), 2-이소시아네이토프로판(23 g) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(2 g)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 2-이소시아네이토프로판(20 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 크실렌(300 ml)에서 2 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 생성된 침전을 여과한 후, 톨루엔으로 재결정하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 29 g의 중간체 (3)을 수득하였다.
b) 중간체 (4)의 제조
메탄올(500 ml)중의 중간체 (3)(0.11 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(2 ml)의 존재하에 탄소상 팔라듐(10%, 4 g) 촉매로 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 MIK/DIPE로 결정화하여 18 g의 중간체 (4)(mp. 132.5 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.3
a) 중간체 (5)의 제조
4-브로모벤젠아민(0.2 mol) 및 (1-에톡시에틸리덴)히드라진카복실산, 에틸 에스테르(0.4 mol)의 혼합물을 130-140 ℃, 오일조상에서 질소하에 4 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에테르(150 ml)로 연마하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 21.5 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물의 일부(3.5 g)를 2-프로판올로 결정화한 후, 생성된 생성물을 모으고, 18 시간동안 50 ℃에서 건조시켜 2.60 g의 중간체 (5)(m.p. 88-90 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (6)의 제조
DMF(50 ml)중의 중간체 (5)(0.01 mol), 2-브로모부탄(0.02 mol) 및 수산화칼륨(0.02 mol)의 혼합물을 2 시간동안 120 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하여 빙수(500 ml)에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 건조시켜 2.20 g의 조 생성물을 수득한 후, 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 1: CH2C12; 용리제 2: CH2Cl2/(10% NH40H/CH30H) 99/1)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.56 g의 중간체 (6)(m.p. 168-170 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.4
중간체 (7)의 제조
트리에틸아민(0.040 mol)을 DCM(150 ml)중의 2,4-디하이드로-4,5-디페닐-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.013 mol), 4-브로모페닐보론산(0.026 mol) 및 구리(II)아세테이트(0.0209 mol)의 현탁액에 N2 흐름하에 첨가하였다. 분자체(3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 이틀간 교반한 후, 디칼라이트를 통해 여과하고, 10% NH40H 용액(150 ml), 물(100 ml)로 2회, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 생성된 침전을 디칼라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 메탄올에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 1.8 g의 중간체 (7)을 수득하였다.
실시예 A.5
중간체 (8)의 제조
2-브로모프로판(0.03 mol)을 실온에서 DMF(40 ml)중의 4-(p-브로모페닐)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-올(0.01 mol) 및 수산화칼륨(0.011 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 70 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉수(200 ml)에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 물 및 DIPE로 세척한 후, 진공 건조시켰다. 여액을 DIPE(2×75 ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 모아 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 중간체 (8)을 수득하였다.
실시예 A.6
중간체 (9)의 제조
THF(3 ml)중의 N-(4-브로모페닐)벤젠카보히드라존산, 에틸 에스테르(0.00063 mol)의 용액을 -40 ℃로 냉각하였다. 리튬 헥사메틸디실라잔(THF중 1M)(0.0007 mol)을 적가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 30 분동안 교반하였다. THF(2 ml)중의 이소프로필 이소시아네이트(0.001 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 온도를 실온으로 유지하면서 3 시간동안 교반한 후, 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물 및 HCl(1N)에 부었다. 유기층을 분리하고, DCM으로 희석한 후, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 이 분획을 DIPE에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/헥산 10/1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.065 g의 중간체 (9)를 수득하였다.
실시예 A.7
a) 중간체 (10)의 제조
DMF(200 ml)중의 4-(4-브로모페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.062 mol) 및 수산화칼륨(0.07 mol)의 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 2-브로모프로판(0.2 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 부은 후, 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 침전을 DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 11.2 g의 중간체 (10)를 수득하였다.
b) 중간체 (11)의 제조
톨루엔(4 ml)중의 중간체 (10)(0.001 mol), Pd2(디벤질리덴아세톤)3 복합체(0.0000025 mol), BINAP(0.000005 mol) 및 소듐 피발레이트(0.00116 mol)의 혼합물을 Ar 흐름하에 5 분동안 교반하였다. 톨루엔(1 ml)중의 1-피페라진-카복실산 에틸 에스테르(0.00116 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하여 증발시키고, HPLC에 의해 정제하였다(용리제: (H20중의 0.5% Nh4OAC/CH3CN 90/10)/CH3CN 85/15, 10/90 및 0/100; 칼럼: Hyperprep C18 8 ㎛). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.076 g의 중간체 (11)을 수득하였다.
c) 중간체 (12)의 제조
수중 하이드로브롬산(48%)(125 ml) 용액중의 소듐 하이드로젠 설파이트(3 g) 및 중간체 (11)(0.05 mol)의 혼합물을 5 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시킨 후, NH40H로 중화시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 75 ℃에서 진공 건조시켜 12.9 g의 중간체 (12)(mp. 125.3 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.8
중간체 (13)의 제조
2-부탄올(400 ml)중의 중간체 (4)(0.17 mol) 및 2-클로로-N-(2-클로로에틸) 에탄아민 하이드로클로라이드(0.35 mol)의 혼합물을 교반 환류시켰다. 탄산칼륨(7×15 g)을 1 시간동안 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 침전을 물에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 잔사를 DIPE에서 교반하였다. 침전을 여과하고, 65 ℃에서 진공 건조시켜 29 g의 중간체 (13)(m.p. 130.2 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.9
중간체 (14)의 제조
무수 톨루엔(100 ml)중의 중간체 (7)(0.010 mol),Pd2(디벤질리덴아세톤)3 복합체(0.0002 mol), BINAP(0.0004 mol) 및 소듐 부톡사이드(0.025 mol)의 현탁액을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 피페라진(0.050 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간동안 교반하고, 디칼라이트를 통해 여과한 후, 여액을 물로 3회, 농축 염수로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/NH3 90/10/1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올에서 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 1.1 g의 중간체 (14)를 수득하였다.
중간체 (15), (16) 및(17)을 유사한 방식으로 수득하였다.
중간체 (15)
중간체 (16)
중간체 (17)
실시예 A.10
중간체 (18)의 제조
DMF(150 ml)중의 피페라진(0.2 mol)을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 메틸 2-브로모페닐아세테이트(0.043 mol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 10 g의 중간체 (18)를 수득하였다.
실시예 A.11
중간체 (19)의 제조
티오닐 클로라이드(81 ml)를 무수 클로로포름(450 ml)중의 2-브로모-2-페닐아세트산(0.54 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 증류시키고, 잔사를 테트라하이드로푸란(200 ml)에 용해시킨 후, 생성된 용액을 빙수로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(300 ml)중의 1H-2,3-디하이드로-인덴-5-아민(0.42 mol) 및 트리에틸아민(80 ml)의 교반 용액에 15 분간 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물(100 ml)과 DCM(3×250 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 묽은 HCl 용액 및 염수로 세척한 후, 혼합물을 건조시키고, 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(250 ml)로 2회 결정화한 후, 생성물을 모아 65.0 g의 중간체 (19)(mp.: 112-114 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.12
중간체 (20)의 제조
클로로페닐 아세틸 클로라이드(0.0015 mol)를 DCM(25 ml)중의 5-아미노-2-메틸-벤조산, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.0010 mol) 및 트리에틸아민(0.0030 mol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 70 시간동안 교반한 후, 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 조 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM(20 ml)에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 유기층을 분리하고, 용매를 증발시켜 0.160 g의 중간체 (20)을 수득하였다.
실시예 A.13
a) 중간체 (21)의 제조
DMF(50 ml)중의 4-[5-(1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르(0.005 mol), 2-요오도프로판(0.0066 mol) 및 수산화칼륨(0.0062 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 물에 붓고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다(잔사 1). 반응을 다시 4-[5-(1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르(0.0144 mol)로 개시하고, 동일한 과정을 수행하여 잔사(2)를 수득하였다. 잔사 (1) 및 (2)를 함께 투입하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99.5/0.5). 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올로 결정화하여 0.5 g의 중간체 (21)(m.p. 157.4 ℃)을 수득하였다.
b) 중간체 (22)의 제조
수중 하이드로브롬산 용액(48%)(250 ml)중의 중간체 (21)(0.056 mol)의 혼합물을 5 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 얼음 및 DCM을 잔사에 첨가한 후, 수성층을 진한 NH4OH로 알칼리화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 9 g의 중간체 (22)를 수득하였다.
유사한 방식으로, 4-[4-(1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르로부터 중간체 (23)을 제조하였다.
중간체 (23)
실시예 A.14
a) 중간체 (24)의 제조
광유중 수소화나트륨의 분산물(60%)(0.011 mol)을 무수 DMF에서 교반하였다. 4-[4-(1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르(0.01 mol)를 첨가하고, 여분의 DMF를 첨가하여 교반을 활성화시켰다. 1-클로로-1-(4-플루오로페닐)에탄(0.015 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 70 ℃로 가열하였다. 유기 용매를 증발시키고, 농축액을 물에서 교반한 후, DCM으로 추출한 다음, 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 에틸 아세테이트/헥산 1/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 2.6 g의 중간체 (24)(m.p. 140-141 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (25)의 제조
2-메톡시에탄올(20 ml)중의 중간체 (24)(0.0056 mol) 및 수산화칼륨(0.011 mol)의 혼합물을 밤새 교반 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 메탄올). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.3 g의 중간체 (25)(m.p. 199-201 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.15
a) 중간체 (26)의 제조
DMF(200 ml)중의 1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르(0.16 mol), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠(0.14 mol) 및 탄산나트륨(0.2 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 41.8 g의 중간체 (26)을 수득하였다.
b) 중간체 (27)의 제조
메탄올(500 ml)중의 중간체 (26)(0.13 mol) 및 트리에틸아민(15 g)의 혼합물을 메탄올중 티오펜의 용액(4%, 3 ml)의 존재하에 50 ℃에서 활성탄상 팔라듐(10%, 3 g) 촉매로 밤새 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 27.3 g의 중간체 (27)을 수득하였다.
c) 중간체 (28)의 제조
N2 흐름하에 반응:
설폴란(50 ml)중의 중간체 (27)(0.096 mol) 및 에틸[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카복실레이트(0.29 mol)의 혼합물을 180 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 냉각하고, 물에 부은 다음, 1 시간동안 교반하고, 경사분리하였다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 및 에틸 아세테이트에서 연마하고, 여과한 후 건조시켜 17 g의 중간체 (28)을 수득하였다.
d) 중간체 (29)의 제조
DMF(50 ml)중의 중간체 (28)(0.025 mol) 및 2-브로모프로판(0.050 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 수산화칼륨(80%)(0.050 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간동안 교반 환류시키고, 냉각하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 물을 따라 낸 후, 새로운 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(4×100 ml)으로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: EtOAc/헥산 1/2). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 결정화하고, 생성된 침전을 모아 8.63 g의 중간체 (29)(mp.: 108-110 ℃)를 수득하였다.
e) 중간체 (30)의 제조
수중 하이드로브롬산(48%)(40 ml)중의 소듐 하이드로젠 설파이트(0.009 mol) 및 중간체 (29)(0.01 mol)의 혼합물을 5 시간동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시킨 후, NH40H로 중화시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화한 후, 생성된 침전을 여과하고, 건조시켜 4.3 g의 중간체 (30)(m.p. 152-153 ℃)을 수득하였다.
유사한 방식으로, 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 에틸 N-피페라진카복실레이트로부터 중간체 (31)을 제조하였다.
중간체 (31)
실시예 A.16
a) 중간체 (32)의 제조
페닐 클로로포르메이트(0.33 mol)를 DMA(300 ml)중의 4-[1-(페닐-메틸)-1-피페라지닐]벤젠아민(0.3 mol)의 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 후, 생성된 침전을 여과하고, 건조시켜 118 g의 중간체 (32)(m.p. 160.0 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (33)의 제조
1,4-디옥산(300 ml)중의 중간체 (32)(0.15 mol) 및 히드라진 하이드레이트(1:1)(0.62 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 35 g의 중간체 (33)를 수득하였다.
c) 중간체 (34)의 제조
1-부탄올(300 ml)중의 중간체 (33)(0.107 mol) 및 메탄이미드아미드 모노아세테이트(0.55 mol)의 혼합물을 4 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 생성물을 석출시켰다. 침전을 여과하고, 필터상에서 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 23.5 g의 중간체 (34)를 수득하였다.
d) 중간체 (35)의 제조
DMF(250 ml)중의 중간체 (34)(0.178 mol), 2-브로모부탄(0.36 mol) 및 수산화나트륨(0.36 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 질소 흐름하에 밤새 교반하였다. 수산화나트륨(3 g) 및 2-브로모부탄(10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 냉각하고, 물에 부었다. 침전을 여과하고, 건조시켰다. 잔사를 2-프로판올로 결정화하여 40 g의 중간체 (35)를 수득하였다.
e) 중간체 (36)의 제조
메탄올(250 ml)중의 중간체 (35)(0. 03 mol)의 혼합물을 대기 조건하에서 활성탄상 팔라듐(10%)(3 g) 촉매로 수소화하였다. 수소 흡수후(1 equivalent), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, HCl/2-프로판올을 사용하여 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 용매를 증발시켰다. 고체 잔사를 2-프로판올에서 교반하고, 여과한 후, 건조시켜 11.5 g의 중간체 (36)을 수득하였다.
유사한 방식으로, 4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 벤젠아민으로부터 중간체 (37)을 제조하였다.
중간체 (37)
실시예 A.17
a) 중간체 (38)의 제조
DMF(35 ml)중의 1-(페닐메틸)피페라진(0.32 mol), 4-플루오로-2-메틸니트로벤젠(0.32 mol) 및 탄산나트륨(1.27 mol)의 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 건조시켜 78.64 g의 중간체 (38)을 수득하였다.
b) 중간체 (39)의 제조
에탄올(250 ml)중의 중간체 (38)(0.08 mol)의 혼합물을 40 ℃에서 90 분동안 에탄올(0.6 ml)중의 티오펜 용액의 존재하에 탄소상 팔라듐(5%, 0.8 g) 촉매와 함께 수소(50 bar = 5.0 M.Pa)로 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 반응 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM하에 연마하고, 생성된 침전을 여과하여 20 g의 중간체 (39)를 수득하였다.
c) 중간체 (40)의 제조
카보노클로리드산, 페닐 에스테르(0.048 mol)를 5 ℃ 이하에서 DCM(40 ml)중의 중간체 (39)(0.048 mol) 및 탄산나트륨(0.068 mol)의 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 3 내지 5 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 물(60 ml)을 첨가하고, 층을 분리한 후. 생성물을 DCM(2×140 ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(125 ml)로 세척하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헥산 1/2)에 의해 정제하였다. 두 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 4.42 g의 중간체 (40)(m.p. 106-108 ℃)을 수득하였다.
d) 중간체 (41)의 제조
1,4-디옥산(200 ml)중의 중간체 (40)(0.042 mol), N-(2,2-디메톡시에틸)-2-프로판아민(0.063 mol), 트리에틸아민(0.042 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.042 mol)의 혼합물을 2 시간동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 물(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, DCM(3×100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 물(200 ml)로 세척하고, 건조시킨 후, 증류시켰다. 포름산(25 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간동안 교반 환류시킨 후, 증류시키고, NaHC03 수용액(300 ml)과 DCM(3×80 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 에틸 아세테이트). 두 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 7.97 g의 중간체 (41)(m.p. 135-137 ℃)를 수득하였다.
e) 중간체 (42)의 제조
아세트산(40 ml)중의 중간체 (41)(0.0072 mol)의 혼합물을 10 Bar(1.0 M.Pa)에서 6 시간동안 탄소상 팔라듐(10%, 0.4 g) 촉매로 수소화하였다. 수소 흡수후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패스를 에탄올로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 NaOH(2N, 70 ml)와 DCM(2×75 ml)으로 추출하였다. 그후, 추출물을 합하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1)에 의해 정제하였다. 두 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 두 분획을 완전히 탈벤질화시키고(부분적으로만 환원), 수거하여 잔사 (I)를 수득하였다. 잔사 (I)를 동일한 반응 과정에 이차 적용하여 0.81 g의 중간체 (42)를 수득하였다.
실시예 A.18
중간체 (43)의 제조
무수 디클로로메탄(10 ml)중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.017 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 무수 DCM(50 ml)중의 중간체 (41)(0.013 mol)의 교반 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 교반한 후, 증류시켰다. 메탄올(75 ml)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 증류시키고, 디에틸 에테르(80 ml)를 첨가한 후, 분쇄된 고체를 여과하여 4.53 g의 중간체 (43)(mp.: 232-234 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.19
a) 중간체 (44)의 제조
메틸 2-[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진 카복실레이트를 160 ℃에서 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘하나(15 ml)중의 중간체 (39)(0.025 mol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 1 시간 유지시켰다(CH30H가 일부 증류되었다). 나머지 2-[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카복실레이트(충분량)를 첨가하고, 혼합물을 160 ℃로 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 ml)과 디에틸 에테르(3×150 ml)로 추출하였다. 디에틸 에테르층을 증발 건조시키고, 잔사를 여과한 후, 에테르(2×50 ml)로 세척하여 3.56 g의 중간체 (44)(m.p. 124.5-126.5 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (45) 의 제조
DMF(25 ml)중의 중간체 (44)(0.010 mol), 2-브로모프로판(0.020 mol) 및 수산화칼륨(0.012 mol)의 혼합물을 실온에서 42 시간동안 교반한 후, 물(200 ml)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물(3×60 ml)로 세척하여 3.39 g의 중간체 (45)(m.p. 145.5-146.5 ℃)를 수득하였다.
c) 중간체 (46)의 제조
디클로로메탄(10 ml)중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.011 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 DCM(30 ml, 무수)중의 중간체 (45)(0.0082 mol)의 교반 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 증류시켰다. 메탄올(50 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 증류시키고, 에테르로 분쇄하였다. 잔사를 메탄올(50 ml)에 용해시킨 후, 용액을 포화NaHC03 용액과 DCM(3×100 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 증류시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 9/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.6 g의 중간체 (46)(m.p. 140-142 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.20
a) 중간체 (47)의 제조
1,4-디옥산(360 ml)중의 중간체 (74)(0.073 mol), N-(2,2-디메톡시에틸)-2-프로판아민(0.116 mol), N,N 디메틸-4-피리딘아민(0.073 mol) 및 트리에틸아민(0.073 mol)의 혼합물을 2 시간동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(360 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반한 후, DCM(3×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 포름산(290 ml)에서 2 시간동안 교반 환류시킨 후, 혼합물을 냉각하고, 용매를 증류시켜 67 g의 생성물을 수득하였다. 생성된 잔사를 DCM에 용해시켜 포화 NaHC03 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 증발시켰다. 이 잔사를 NaHCO3로 세척한 후, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (47)을 수득하였다.
b) 중간체 (48)의 제조
무수 DCM(3 ml)중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.00346 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 무수 DCM(10 ml)중의 중간체 (47)(0.00266 mol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 용매를 증류시키고, 잔사를 메탄올(20 ml)에 용해시켰다. 용액을 1 시간동안 교반 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(20 ml)하에 연마하고, 생성된 생성물을 모아 0.55 g의 중간체 (48)(m.p. 196-198 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.21
중간체 (49)의 제조
아세트산(200 ml)중의 중간체 (47)(0.053 mol)의 혼합물을 수소(2 Bar = 0.2 M.Pa)하에 30 ℃에서 6 시간동안 탄소상 팔라듐(10%, 2 g) 촉매로 수소화한 후, 반응 혼합물을 수소하에 30 ℃에서 7 시간동안 더 수소화하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수소 흡수후(2 equivalents), 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류시켰다. 잔사를 NaOH(2N, 200 ml)와 DCM(2×250 ml)으로 추출한 후, 추출물을 합하여 건조시킨 후, 증발시켜 14.4 g의 중간체 (49)(m.p. 159-161 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.22
a) 중간체 (50)의 제조
DMF(250 ml)중의 4-[4-(1,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-1-피페라진카복실산 에틸 에스테르(0.0078 mol), 2-브로모프로판(0.023 mol) 및 탄산나트륨(0.023 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 수산화칼륨(1.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 2-브로모프로판(0.023 mol)을 재차 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 수산화칼륨(1.4 g), 2-브로모프로판(3 g) 및 DMF(250 ml)을 잔사에 첨가하켰다. 혼합물을 80 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1)를 수득하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 2.1 g의 중간체 (50)을 수득하였다.
b) 중간체 (51)의 제조
2-프로판올(50 ml)중의 중간체 (50)(0.0053 mol) 및 수산화칼륨(3 g)의 혼합물을 밤새 교반 환류시키고, 실온에서 이틀간 교반한 후, 밤새 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 세척하고, 건조시킨 후, 여과한 다음, 용매를 증발시켜 1.6 g의 중간체 (51)를 수득하였다.
실시예 A.23
a) 중간체 (52)의 제조
DMF(100 ml)중의 4-[4-(1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-1-피페라진카복실산 에틸 에스테르(0.016 mol), 디메틸 설페이트(0.02 mol) 및 수산화칼륨(0.02 mol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물(400 ml)에 부은 후, 석출시키고, 10 분동안 교반하였다. 침전을 여과하고, DCM에 용해시킨 후, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1)를 수득하였다. 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화하여 2.5 g의 중간체 (52)(mp. 169.7 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (53)의 제조
수중 하이드로브롬산(48%)(250 ml) 혼합물중의 중간체 (52)(0.076 mol)의 혼합물을 5 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 얼음과 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 진한 NH40H 용액으로 염기화킨 후, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 18 g의 중간체 (53)을 수득하였다.
실시예 A.24
중간체 (54)의 제조
(+)-(R)-α-메틸벤젠메탄아민(0.1 mol)을 실온에서 THF(200 ml)에서 교반한 후, 디메톡시아세트알데하이드 0.2 mol, 2-메톡시-2-메틸프로판중 45%를 첨가하고, 이어서 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.11 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 반응시킨 후, 메탄올(80 ml)을 첨가하고, 소듐 테트라하이드로보레이트(0.2 mol)를 조금씩 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 물(80 ml)을 첨가하고, 생성된 침전을 디칼라이트를 통해 여과한 후, THF로 3회 세척하였다. THF 및 메탄올이 제거될 때까지 여액을 증발시키고, 잔사를 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 100/0, 98/2)를 수득하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 17 g의 중간체 (54)를 수득하였다.
실시예 A.25
중간체 (55)의 제조
Argonaut(New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, United Kingdom)로부터 입수한 제품 800414의 Mp-트리아세톡시보로하이드라이드 수지(폴리스티렌-결합-CH2-N+Et3-B-H(Oac)3 수지(0.500 g)를 THF(5 ml)중의 (R)-α메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠메탄아민(0.00082) 및 디메톡시아세트알데하이드(0.0010 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 30 분동안 진탕시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 24 시간동안 실온에서 진탕하였다. 여분의 디메톡시아세트알데하이드(0.0010 mol) 및 여분의 Argonaut 800414 트리아세톡시보로하이드라이드 수지(0.250 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간동안 실온에서 진탕하였다. 2-(4-톨루엔설포닐히드라지노)-에틸 작용화 실리카겔(Sigma-Aldrich Corporation으로부터 Aldrich 코드 55, 259-3으로 입수)(0.200 g, 1 mmol/g)을 첨가하고, Novabiochem 01-64-0182 4-벤질옥시벤즈알데하이드 폴리스티렌 수지(0.300 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 진탕한 후, 여분의 Novabiochem 01-64-0182 수지(0.300 g)를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간동안 진탕하고, 여과한 후, DCM(5 ml)으로 세척한 다음, 여액을 증발시켜 0.181 g의 중간체 (55)를 수득하였다.
실시예 A.26
중간체 (56)의 제조
(R)-에틸(하이드록시)(페닐)아세테이트(0.139 mol), 1,2-루티딘(21 g) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(1 g)의 혼합물을 DCM(200 ml)에서 교반하고, 혼합물을 빙조에서 냉각한 후, DCM(50 ml)중의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.153 mol)의 혼합물을 적가하여 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(충분량)을 첨가하고(발열 반응), 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 묽은 HCl로 세척하여 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 소량의 DIPE와 함께 헥산으로 결정화하고, 생성된 침전을 모아 20.1 g의 중간체 (56)(mp. 46.3-48.8 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.27
중간체 (57)의 제조
티오닐 클로라이드(1 mol)를 디하이드로-3-페닐-2(3H)-푸라논(0.4 mol) 및 염화아연(5 g)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 중합 생성물을 CHCl3에 용해시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 증류시키고, 생성물을 모아 7 g의 4-클로로-2-페닐부티릴 클로라이드를 수득하였다. 수득한 4-클로로-2-페닐부티릴 클로라이드를 10 ℃ 아래의 온도에서 DCM(500 ml)중의 디프로필아민(1 mol) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음, 건조시키고, 용매를 증발시켜 75 g의 중간체 (57)을 수득하였다.
실시예 A.28
중간체 (58)의 제조
트리에틸아민(0.040 mol) 및 클로로페닐아세틸 클로라이드(0.0333 mol)를 THF(50 ml)중의 2-아미노벤조산, 에틸 에스테르(0.0333 mol)의 혼합물에 교반하에 적가하고, 반응 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 유기 용매를 제거하여 잔사를 CH2Cl2/H20(25/50)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하여 10.5 g의 중간체 (58)(m.p. 55-59.5 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.29
a) 중간체 (59)의 제조
무수 DMF(25 ml)중의 1-(4-니트로페닐)피페라진(0.024 mol), α-브로모벤젠아세트산 에틸 에스테르(0.024 mol) 및 탄산나트륨(0.036 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 유기 용매(DMF)를 증발시켰다. 잔사를 물에서 교반한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산에서 교반하였다. 마지막으로, 목적하는 생성물을 모아 중간체 (59)(m.p. 101-104 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (60)의 제조
사이클로헥센(5 ml) 및 에탄올(25 ml)중의 중간체 (59)(0.01 mol)의 혼합물을 탄소상 팔라듐(10%, 0.12 g) 촉매로 36 시간동안 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헥산 1/4, 1/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 중간체 (60)를 수득하였다.
실시예 A.30
a)
중간체 (61) 및
중간체 (62)의 제조
중간체 (60)(0.088 mol)을 분리하고, Chiral 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(Prochrom D.A.C. 칼럼; 500 g Chiralcel OJ 20 ㎛; 용리제: 에탄올(isocratic)). 두 생성물 분획을 모아 용매를 증발시킨 후, HCl/2-프로판올을 사용하여 그의 염산 부가염(1:2)으로 전환시켜 13.7 g의 중간체 (61)(mp. 214.5-214.6 ℃; [[α]]D 20 = -54.580(c = 10.26 mg/5 ml, DMF중))을 그의 염산염으로 분리하고, 11.7 g의 중간체 (62)(mp. 222 - 222.1 ℃; [[α]]D 20 = +54.900(c = 10.11 mg/5 ml, DMF중))를 그의 염산염으로 분리하였다.
b) 중간체 (63)의 제조
4-니트로페닐 클로로포르메이트를 DCM(100 ml)에서 교반하고, 혼합물을 빙염조에서 냉각하였다. 그후, 중간체 (61), 탄산수소나트륨 포화 용액(100 ml)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 냉각한 후, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에테르/DIPE(50/50)하에 연마하고, 여과한 후, 목적하는 생성물을 모아 1.76 g의 중간체 (63)을 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (62)로부터 중간체 (64)를 수득하였다.
중간체 (64)
실시예 A.31
a) 중간체 (65)의 제조
디옥산중의 중간체 (40)(0.029 mol), (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)벤젠메탄아민(0.029 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.029 mol)의 혼합물을 24 시간동안 교반 환류시키고, 반응 혼합물을 냉각하여 물에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 오일성 잔사를 트리플루오로아세트산과 메탄올의 (1:1) 혼합물로 처리하고, 60 ℃에서 4 시간동안 가열한 후, 생성된 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 잔사를 DCM에 취하고, 물 및 탄산나트륨으로 세척한 후, 건조시켜 중간체 (65)를 수득하였다.
b) 중간체 (66)의 제조
무수 DCM중의 중간체 (65)(0.015 mol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, DCM중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.0195 mol) 혼합물을 적가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올(140 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 환류 온도에서 1 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켜 건조시킨 후, 잔사를 에테르로 연마하고, 목적하는 생성물을 모아 중간체 (66)을 수득하였다.
실시예 A.32
a) 중간체 (67) 의 제조
페닐 클로로포르메이트(0.33 mol)를 DMA(500 ml)중의 4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-벤젠아민(0.33 mol) 의 빙냉각 혼합물에 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 128 g의 중간체 (67)을 수득하였다.
b) 중간체 (68)의 제조
1,4- 디옥산(1 ℓ)중의 중간체 (67)(0.33 mol) 및 히드라진 모노하이드레이트(1.6 mol)의 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반한 후, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 침전을 여과하고, 1-부탄올로 결정화하여 61 g의 중간체 (68)을 수득하였다.
c) 중간체 (69)의 제조
1-부탄올(250 ml)중의 중간체 (68)(0.12 mol) 및 메탄이미드아미드, 모노아세테이트(0.5 mol)의 혼합물을 48 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, DIPE를 첨가하여 석출시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2). 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하여 18.7 g의 중간체 (69)를 수득하였다.
d)
중간체 (70) 및
중간체 (71)의 제조
중간체 (69)(0.04 mol)를 실온에서 DMF(200 ml)중에서 교반하고, 수소화나트륨(60%)(0.04 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 70 ℃에서 가열하고, 30 분후, 1-(1-클로로에틸)-2-플루오로벤젠(0.062 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간동안 70 ℃에서 교반한 후, 물(500 ml) 및 DIPE(50 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, 생성물을 여과한 후, 실리카겔상에서 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 13 g의 생성물을 수득하고, 키랄 AD-칼럼(용리제: CH30H/CH3CN 65/35)상에서 액체 크로마토그래피에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 두 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 각 잔사를 DIPE하에 연마하고, 목적하는 생성물을 여과하여 5.1 g의 중간체 (70) 및 5.1 g의 중간체 (71)을 수득하였다.
e) 중간체 (72)의 제조
메탄올(100 ml)중의 중간체 (70)(0.011 mol)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 탄소상 팔라듐(1 g) 촉매로 수소화하였다. 여분의 수소 및 탄소상 팔라듐(10%)(촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 추가로 수소화하였다. 수소 흡수후(1 equivalent), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 연마하고, 목적하는 생성물을 여과하여 3.3 g의 중간체 (72)를 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (71)로부터 중간체 (73)을 제조하였다.
중간체 (73)
실시예 A.33
a) 중간체 (74)의 제조
페닐 클로로포르메이트(0.33 mol)를 DMA(300 ml)중의 4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]벤젠아민(0.3 mol)의 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 후, 생성된 침전을 여과하고, 건조시켜 118 g의 중간체 (74)(mp. 160.0 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (75)의 제조
1,4-디옥산(300 ml)중의 중간체 (74)(0.15 mol) 및 히드라진 모노하이드레이트(0.62 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 35 g의 중간체 (75)를 수득하였다.
c) 중간체 (76)의 제조
1-부탄올(300 ml)중의 중간체 (75)(0.107 mol) 및 메탄이미드아미드, 모노아세테이트(0.55 mol)의 혼합물을 4 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 생성물을 석출시켰다. 침전을 여과하고, 필터상에서 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조시켜 23.5 g의 중간체 (76)를 수득하였다.
d) 중간체 (77)의 제조
중간체 (76)(0.30 mol) 및 1-(1-클로로에틸)-2-플루오로벤젠(0.38 mol)을 DMF(500 ml)중의 수산화칼륨(0.38 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간동안 60 ℃에서 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, Buchi 필터로 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 3 g의 중간체 (77)을 수득하였다.
e) 중간체 (78)의 제조
DCM중의 중간체 (77)(0.06 mol)의 용액을 0 ℃에서 교반한 후, DCM중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.077 mol)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 0 ℃에서 교반하고, 여분의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여분의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2 ml)를 재차 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48 시간동안 실온에서 교반하고, 농축한 후, 생성된 잔사를 메탄올(540 ml)에 용해시켰다. 용액을 1 시간동안 교반 환류킨 후, 실온으로 냉각하고, 증류시켰다. 잔사를 에테르하에 연마하고, 목적하는 생성물을 모아 21 g의 중간체 (78)(mp. 190-192 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.34
a) 중간체 (79)의 제조
중간체 (44)(0.039 mol) 및 1-클로로-1-페닐에탄(0.049 mol)을 DMF(100 ml)중의 수산화칼륨(2.7 g)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 여과하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조시킨 후, Buchi 필터로 여과하였다. 필터 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 90/10 → 60/40)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 7.5 g의 중간체 (79)(mp. 80-82 ℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (80)의 제조
DCM중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.022 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 DCM중의 중간체 (79)(0.017 mol)의 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 수득한 생성물을 메탄올(150 ml)에 용해시켰다. 용액을 1 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 증류시켰다. 무수 잔사를 에테르에서 교반하고, 여과한 후, 건조시켜 중간체 (80)을 수득하였다.
실시예 A.35
a) 중간체 (81)의 제조
하이드로브롬산(100 ml)중의 α-페닐-4-피페리딘아세토니트릴 모노하이드로클로라이드(0.038 mol)의 혼합물을 5 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 2-프로판올을 잔사에 2회 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올 및 DIPE와 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 8.6 g의 중간체 (81)을 그의 하이드로브롬산염으로 분리하였다.
b) 중간체 (82)의 제조
디옥산(150 ml)을 수(100 ml)중 중간체 (81)(0.028 mol) 및 탄산나트륨(0.06 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음상에서 냉각하였다. 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(0.03 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 방치하고, 2 시간동안 교반하였다. 물(500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 DIPE(200 ml)로 3회 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 연마하였다. 침전을 여과하고, 공기 건조시켜 5.2 g의 중간체 (82)를 수득하였다.
실시예 A.36
a) 중간체 (83)의 제조
에탄올(무수, 50 ml)중의 1-(4-니트로페닐)-α-페닐-4-피페리딘아세트산(0.01469 mol) 및 진한 황산(촉매량)의 혼합물을 환류 온도에서 45 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 냉각하였다. 생성된 침전을 모으고, 클로로포름에 용해시킨 후, NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 헥산하에 연마하여 1.92 g의 중간체 (83)(mp. 93-97 ℃)을 수득하였다.
b) 중간체 (84)의 제조
메탄올(400 ml)중의 중간체 (83)(0.1 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 18 시간동안 탄소상 팔라듐(10%, 0.6 g) 촉매로 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패스를 메탄올(50 ml)로 세척하였다. 여액을 증발시킨 후, 톨루엔(15 ml)과 공증발시켰다. 이틀후, 잔사를 실온에서 고화시켜 중간체 (84)(m.p. 20.5-21.5 ℃)를 수득하였다.
실시예 A.37
a) 중간체 (85)의 제조
DMF(220 ml)중의 4-(4-니트로페닐)-피페리딘(0.1455 mol), α-브로모벤젠아세트산 에틸 에스테르(0.1455 mol) 및 Na2C03(15.4 g)의 혼합물을 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수(500 ml)에 부어 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 에탄올하에 연마하고, 현탁액을 5 ℃에서 밤새 정치시킨 후, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 31 g의 중간체 (72-a)를 수득하였다. 여액을 증발시키고, 잔류 오일을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 에틸 아세테이트/헥산 50:50). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 오일성 잔사를 실온에서 고화시키고, 소량의 에탄올하에 연마한 후, 여과하고, 건조시켜 9 g의 중간체 (85)(mp. 102-104 ℃)를 추가로 수득하였다.
b) 중간체 (86)의 제조
THF(무수, 300 ml)중의 중간체 (85)(0.0841 mol)의 혼합물을 40 bar, 오토클레이브에서 탄소상 팔라듐(10%, 3 g) 촉매로 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 반응 혼합물을 여과한 후, 고체를 THF(300 ml)로 세척하였다. 여액 용매를 증발시키고, 조 잔사를 에테르(300 ml)에서 교반한 후, 여과하고, 에테르(100 ml)로 세척하였다. 목적하는 생성물을 모으고, 건조시켜 22 g의 중간체 (86)(m.p. 132-135 ℃)을 수득하였다.
실시예 A.38
중간체 (87)의 제조
DCM(15 ml)중의 중간체 (84)(0.0030 mol) 및 탄산칼륨(0.580 g)의 현탁액을 교반하고, 냉각한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.0030 mol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(3×10 ml)로 세척한 후, 건조시키고, 농축하여 1.22 g의 중간체 (87)을 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (86)으로부터 중간체 (88)을 제조하였다.
중간체 (88)
실시예 A.39
a) 중간체 (89)의 제조
DMF(100 ml)중의 4-피페리딘아세트산, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(0.019 mol), 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.022 mol) 및 탄산나트륨(0.044 mol)의 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 물 및 DIPE를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물 및 DIPE로 세척한 후, 마지막으로 건조시켜 2.1 g 중간체 (89)를 수득하였다.
b) 중간체 (90)의 제조
THF(50 ml)중의 중간체 (89)(0.0075 mol)의 혼합물을 실온에서 티오펜 용액(0.5 ml)의 존재하에 탄소상 팔라듐(0.5 g) 촉매로 수소화하였다. 수소 흡수후(3 equivalents), 촉매를 여과한 후, 2-프로판올/HCl(3 ml)을 여액에 첨가하였다. 에탄올 및 DCM을 첨가하고, 생성된 용액을 증발시켰다. 잔사를 에탄올/DIPE(50/50)하에 연마한 후, 목적하는 생성물을 여과하고, 건조시켜 1.8 g의 중간체 (90)을 그의 염산염으로 분리하였다.
c) 중간체 (91)의 제조
페닐 클로로포르메이트(0.006 mol)를 실온에서 DCM(100 ml)중에서 교반하고, 중간체 (90)(0.0056 mol) 및 탄산수소나트륨(50 ml)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반한 후, 층을 분리하여 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 연마하고, 목적하는 생성물을 여과하여 2.06 g의 중간체 (91)을 수득하였다.
d) 중간체 (92)의 제조
중간체 (91)(0.00027 mol), (±)(N-(2,2-디메톡시에틸)-α-메틸벤젠메탄아민(0.0005 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.00027 mol)의 혼합물을 96 ℃에서 이틀간 가열 진탕하고, 용매를 질소 스트림하에 증발시켰다. DCM(5 ml) 및 Novabiochem 01-64-0169 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(0.200 g)를 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 진탕한 다음, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 (92)를 수득하였다.
실시예 A.40
중간체 (93)의 제조
염산(36%, 50ml)중의 화합물 (36)(0.02 mol)의 혼합물을 4 시간동안 교반 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하였다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 5.5 g의 중간체 (93)을 그의 염산염으로 분리하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (94) 내지 중간체 (129)가 그의 염산염 형태로 제조되었다.
실시예 A.41
중간체 (130)의 제조
DCM(70 ml)중의 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 Novabiochem 01-64-0261 수지(0.00244 mol), 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민(0.0116 mol) 및 티탄늄(IV)이소프로폭사이드(0.0116 mol)의 혼합물을 1 시간동안 실온에서 진탕한 후, NaBH(OAc)3(0.0116 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 이틀간 진탕하였다. 혼합물을 여과한 후, 생성물을 3×[메탄올로 3회 및 DCM으로 3회] 세척하여 중간체 (130)을 수득하였다.
실시예 A.42
중간체 (131)의 제조
티오닐 클로라이드(0.0027 mol)를 DCM(1 ml)중의 중간체 (130)(0.000175 mol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도로 한 후, 혼합물을 50 ℃에서 무수 질소 취입하였다. 여분의 DCM(2×1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 무수 재취입시킨 후, 생성된 잔사를 DCM(1 ml)에 용해시켜 DCM(1 ml)중의 중간체 (82)(0.000039 mol) 및 2,6-루티딘(0.00035 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하였다. 잔사를 3×[DCM으로 3회 및 메탄올로 3회] 세척한 후, DCM으로 3회 재차 세척하고, DMF으로 다시 한번 세척하였다. DMF(4 ml)중의 20% 피페리딘 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간동안 진탕한 후, 생성물을 여과하고, 3×[3×DCM 및 3×메탄올] 세척하여 중간체 (131)을 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (130)을 1-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-4-피페리딘아세트산 또는 1-(9H-플루오렌-9-일메틸)1,4-피페리딘디카복실산 에스테르와 반응시켜 중간체 (132) 및 중간체 (133)을 제조하였다.
중간체 (132) 중간체 (133)
실시예 A.43
a) 중간체 (134)의 제조
무수 DCM(1 ml)중의 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(0.012 mol)의 혼합물을 무수 DCM(2 ml)중의 (±)-1-글리세롤 폴리스티렌 Novabiochem 01-64-0408 수지(0.00012 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 무수 DCM(1 ml)중의 DL-10-캠포설폰산(0.00012 mol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간동안 실온에서 진탕하였다. 목적하는 생성물을 여과하고, 2×[DCM으로 3회 및 DMF로 3회] 세척한 후, 마지막으로 DCM으로 6회 세척하여 중간체 (134)를 수득하였다.
b) 중간체 (135)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논(1 ml)중의 4-플루오로-α-메틸-벤젠메탄아민(0.0012 mol)의 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논(3 ml)중의 중간체 (134)(0.00012 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 20 시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 목적하는 생성물을 모으고, 2×[DCM으로 3회 및 DMF로 3회] 세척한 후, 마지막으로 DCM으로 6회 세척하여 중간체 (135)를 수득하였다.
유사한 방식으로, 중간체 (136) 및 중간체 (137)을 제조하였다.
중간체 (136) 중간체 (137)
실시예 A.44
중간체 (138)의 제조
Novabiochem 01-64-0425 N-하이드록시벤조트리아졸-6-카복사미도메틸 폴리스티렌 수지(0.1 g)를 DCM으로 세척하고, DCM(2 ml)을 첨가하여 혼합물 (I)를 수득하였다. DCM(1 ml) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드(0.00005 mol)를 DMF(1 ml) 및 DCM(1 ml)중의 중간체 (93)(0.0004 mol), 루티딘(0.0008 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리미딘아민(0.00008 mol)의 용액에 차례로 첨가하여 혼합물 (II)를 수득하였다. 혼합물(I) 및 (II)를 합하고, 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 3회, DMF로 3회, 다시 DCM으로 3회 세척한 후, 건조(50 ℃)시켜 0.126 g의 중간체 (138)을 수득하였다.
실시예 A.45
a) 중간체 (139)의 제조
DCM(20 ml)중의 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0261)(0.00112 mol), 벤젠메탄아민(0.0056 mol) 및 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.0056 mol)의 혼합물을 2 시간동안 실온에서 진탕하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.0056 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 실온에서 진탕하였다. 메탄올(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 잠깐 진탕한 후, 여과하고, 필터 잔사를 DCM으로 3회, (DCM 후 메탄올)로 3회 및 다시 DCM으로 3회 세척하였다. 반응을 4회 병행 수행하여 중간체 (139)를 수득하였다.
b) 중간체 (140)의 제조
1-(4-니트로페닐)-α-페닐-4-피페리딘아세트산(0.0056 mol)을 중간체 (139)(0.00112 mol)에 첨가하였다. DCM(15 ml) 및 DMF(5 ml)중의 PyBOP®(2.9 g)의 용액을 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.0112 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 실온에서 진탕하고, 여과한 후, 필터 잔사를 DMF(5×20 ml), CH2Cl2/CH30H(50/50; 5×20 ml), CH2Cl2/CH3COOH(95/5; 5×20 ml), DMF(5×20 ml) 및 NMP(3×20 ml)로 연속 세척하였다. 반응을 4회 병행 수행하여 중간체 (140)을 수득하였다.
c) 중간체 (141)의 제조
1-메틸-2-피롤리디논(20 ml)중의 중간체 (140)(0.00112 mol) 및 염화주석(II) 디하이드레이트(0.0224 mol)의 혼합물을 6 일간 55 ℃에서 진탕한 후, 냉각하고, 여과한 다음, 필터 잔사를 DMF(3×), DMF/DIPEA(90/10, 2×), DMF(3×) 및 (DCM 후 메탄올)로 3회 연속 세척한 후, 건조시켜 중간체 (141)을 수득하였다.
d) 중간체 (142)의 제조
NMP(8 ml)중의 [(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카복실산, 에틸 에스테르(0.044 mol)의 용액을 중간체 (141)(0.00112 mol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 120 ℃에서 진탕한 후, 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 필터 잔사를 DMF으로 3×, DCM로 3× 및 메탄올로 세척한 후, 건조시켜 잔사 (I)를 수득하였다. NMP(8 ml)중의 [(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카복실산, 에틸 에스테르(0.019 mol)의 용액을 중간체 (102)(0.00112 mol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 이틀간 진탕한 후, 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 필터 잔사를 DMF로 3회, (DCM 후 메탄올)로 3회 연속 세척한 후, 건조시켜 잔사 (II)를 수득하였다. 잔사 (I) 및 잔사(II)를 합하고, [(디메틸아미노) 메틸렌]히드라진카복실산, 에틸 에스테르(0.038 mol) 및 NMP(15 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 밤새 가열한 후, 냉각하였다. 혼합물을 DMF로 3회, DCM으로 3회 및 메탄올로 세척한 후, [DMF로 세척하고, 30 분동안 진탕시킨 후, DCM과 메탄올로 세척]하는 과정을 3회 반복하고, 마지막으로 목적하는 생성물을 건조시켜 2.68 g의 중간체 (142)를 수득하였다.
실시예 A.46
a) 중간체 (143)의 제조
디클로로메탄(100 ml)중의 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0261)(0.0056 mol), 1-프로판아민(0.028 mol) 및 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.028 mol)의 혼합물을 2 시간동안 실온에서 진탕하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.028 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 실온에서 진탕하였다. 메탄올(30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 잔사를 CH2Cl2/CH30H 50/50(3×), DCM(3×), (DCM 후 메탄올)(3×)로 세척하여 5.280 g의 중간체 (143)을 수득하였다.
b) 중간체 (144)의 제조
중간체 (82)(0.0005 mol) 및 PyBOP®(2.6 g)을 DCM(20 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 중간체 (143)(0.00106 mol)에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.010 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 실온에서 진탕한 후, 이틀간 정치시키고, 여과한 다음, 필터 잔사를 CHDCM2Cl2(3×), (DCM 후 메탄올)(3×)로 세척한 후, 건조시켜 1.365 g의 중간체 (144)를 수득하였다.
c) 중간체 (145)의 제조
피페리딘 및 DMF(20/80)(15 ml)의 혼합물중의 중간체 (144)(0.00085 mol)를 3 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하고, 필터 잔사를 DMF로 세척하였다. 반응을 재차 수행하고(실온에서 밤새), 여과한 후, 필터 잔사를 DMF(3×), [CH2Cl2 후 CH30H(3×)]로 세척하여 1.164 g의 중간체 (145)를 수득하였다.
d) 중간체 (146)의 제조
톨루엔(3 ml)중의 중간체 (145)(0.000054 mol) 및 중간체 (10)(0.001 mol)의 혼합물을 5 분동안 아르곤으로 버블링하여 혼합물 (I)를 수득하였다. 톨루엔(3 ml)을 아르곤으로 5 분동안 버블링하고, Pd2(디벤질리덴아세톤)3 복합체(0.0000136 mol), BINAP(0.000054 mol) 및 2-메틸-2-프로판올 소듐염(0.0012 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5 분 더 처리하여 혼합물(II)를 수득하였다. 혼합물 (I)를 혼합물 (II)와 합하고, 전체를 6 시간동안 80 ℃에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, DMF(3×), 물(3×), DMF(3×), DCM(3×), DCM/아세트산(96/4)(3×), [DCM 후 메탄올](3×)로 연속 세척한 후, 건조시켜 0.111 g의 중간체 (146)을 수득하였다.
실시예 A.47
중간체 (147)의 제조
DCM(120 ml) 및 DMF(40 ml)의 혼합물중의 중간체 (117)(0.020 mol), 2,6-디메틸피리딘(0.086 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.5 g)의 용액을 N-하이드록시-벤조트리아졸-6-카복사미도메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0425)(0.0065 mol)에 첨가한 후, N,N'-메탄테트라닐비스-2-프로판아민(0.0325 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간동안 실온에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 DMF, DCM(2×), (3×DMF, 3×DCM)으로 2회 세척하였다. 생성물을 50 ℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 5.450 g의 반응 생성물을 수득하였다. 상기 반응 생성물의 일부(5.250 g)를 중간체 (117), 2,6-디메틸피리딘, N,N-디메틸-4-피리딘아민, 디클로로메탄, DMF 및 N,N'-메탄테트라닐비스-2-프로판아민과 재반응시키고, 생성된 혼합물을 3 시간동안 진탕한 후, 여과하였다. 잔사를 DCM, [3×DMF 및 3×DCM]로 2회 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 밤새 건조시켜 6.946 g의 중간체 (147)을 수득하였다.
실시예 A.48
a) 중간체 (148)의 제조
5-아미노-2-메틸벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.0035 mol)를 1-메틸-2-피롤리디논(10 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 DCM(15 ml)중의 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0261) (0.00072 mol)에 첨가하였다. 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.0035 mol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.0035 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72 시간동안 실온에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 배수시키고, DCM(3×), CH2Cl2/DIPEA 90/10(3×), 메탄올(3×), DCM(3×), 메탄올(3×), DCM(3×)으로 연속 세척하여 중간체 (148)(다음 반응 단계에 추가의 정제없이 사용)을 수득하였다.
b) 중간체 (149)의 제조
중간체 (82)(0.000426 mol)를 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(0.0069 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열한 후, 1 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 새로운 DCM(5 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM(2 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 DCM(2 ml)중의 중간체 (148)(0.000144 mol)의 용액에 첨가하였다. N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.00085 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 배수시키고, [DCM(3×), 메탄올(3×)]로 2회, DCM(3×)으로 연속 세척하였다. DMF중의 피페리딘 용액(20%,(4 ml))을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 배수시키고, 2×[DCM(3×), 메탄올(3×)], DCM(3×)로 연속 세척한 후, 온화한 질소 흐름하에서 건조시켜 중간체 (149)를 수득하였다.
실시예 A.49
a) 중간체 (150)의 제조
DCM(150 ml)중의 2-브로모-6-히드라지노피리딘(0.069 mol) 및 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.207 mol)의 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반한 후, 빙조상에서 냉각하였다. 침전을 여과하고, 2-프로판올로 세척한 후, 건조시켜 10 g의 중간체 (150)을 수득하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 2-프로판올에서 교반한 다음, 여과하고, 건조시켜 3 g의 중간체 (150)을 추가로 수득하였다.
b) 중간체 (151)의 제조
Na2CO3 용액(수중 1M, 25 ml) 및 THF(35 ml)중의 중간체 (150)(0.01 mol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.01 mol) 및 팔라듐 테트라(트리페닐-포스핀)(0.00022 mol)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다(±65 ℃). 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1)를 수득하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1 g의 중간체 (151)을 수득하였다.
c) 중간체 (152)의 제조
1,2-디메톡시에탄(15 ml)중의 중간체 (151)(0.0015 mol), 4-브로모페닐보론산(0.0030 mol), 구리 아세테이트(0.00225 mol) 및 THF(0.00225 mol)중의 포타슘 tert-부톡사이드 1M 용액의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NH40H(2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 연마하고, 여과후, 2-프로판올로 결정화하고, 여과한 다음, 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다(용리제: DCM). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올하에 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 0. 125 g의 중간체 (152)를 수득하였다.
실시예 A.50
a) 중간체 (153)의 제조
테트라하이드로티오펜 S,S-디옥사이드(50 ml)중의 4-[1,2,3,6-테트라하이드로-1-(페닐메틸)-4-피리디닐]벤젠아민(WO-2002/081460에서 중간체 (47)로 제조)(0.085 mol) 및 에틸 [(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카복실레이트(0.25 mol)의 혼합물을 150 ℃에서 질소 흐름하에 90 분동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2-프로판올(50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 여과하고, 건조시켜 17.4 g의 중간체 (153)을 수득하였다.
b) 중간체 (154)의 제조
DMF(200 ml)중의 중간체 (153)(0.052 mol) 및 수산화칼륨(0.06 mol)의 혼합물을 20 분동안 교반하였다. 이소프로필 브로마이드(0.15 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 11.6 g의 중간체 (154)를 수득하였다.
c) 중간체 (155)의 제조
중간체 (154)(0.13 mol)를 디클로로에탄(200 ml)에 현탁시키고, 빙조상에서 냉각하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(10 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 10 시간동안 환류시키고, 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올(200 ml)에 취한 후, 1 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 2-이소프로판올에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 7.2 g의 중간체 (155)를 수득하였다.
실시예 A.51
중간체 (156) 의 제조
진한 HCl 용액(100 ml)중의 화합물 (422)(0.0148 mol)의 혼합물을 6 시간동안 교반 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 4.8 g의 중간체 (156)을 그의 하이드로클로라이드 산 부가염으로 분리하였다.
최종 화합물을 제조하는데, 당업계에 공지된 중간체, 예컨대 에틸 2-브로모펜타노에이트, α-브로모-2-티오펜아세트산 에틸 에스테르, 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트, 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트, α-브로모-α-페닐-벤젠아세트산 메틸 에스테르가 또한 사용되었다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
톨루엔(50 ml)중의 중간체 (18)(0.02 mol), 중간체 (2)(0.01 mol), Pd2(dba)3(0.05 g), [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐-포스핀(0.1 g) 및 K2C03/Cs2CO3(2 g)의 혼합물을 110 ℃에서 아르곤 흐름하에 이틀간 교반한 후, 여과하였다. Cs2CO3(4 g), Pd2(dba)3(0.05 g) 및 [l,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀(0.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 1.05 g의 화합물 (159)를 수득하였다.
실시예 B.2
트리에틸아민(3 ml) 및 DMF(100 ml)중의 중간체 (57)(0.01 mol) 및 중간체 (12)(0.009 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 물에 붓고, DCM으로 추출한 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1). 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고, 에탄디오산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전을 여과하였다. 잔사를 2-프로판올로 결정화하였다. 잔사를 2-프로판올 및 수적의 물부터 재결정하여 0.7 g의 화합물 (2)를 그의 에탄디오산 염(1:1),(mp. 165 ℃)으로 분리하였다.
실시예 B.3
트리에틸아민(0.1 ml) 및 DCM(5 ml)중의 중간체 (93)(0.0002 mol) 및 PyBOP®(0.0004 mol)의 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 에탄아민, 하이드로클로라이드(0.0004 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한 후, ExtrelutTM을 통해 여과하였다. 여액 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.056 g의 화합물 (113)를 수득하였다.
실시예 B.4
중간체 (12)(0.0052 mol) 및 탄산나트륨(0.02 mol)을 질소 흐름하에 DMF(120 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. DMF(20 ml)중의 N-(디하이드로-3,3-디페닐-2(3H)-푸라닐리덴)-N-메틸메탄아미늄 브로마이드(0.0058 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 침전을 여과하고, 2-프로판올에 용해시켰다. 혼합물을 활성 탄소와 비등시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 건조시켰다. 잔사를 2-프로판올/물의 혼합물로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 2 g의 화합물 (147)을 수득하였다.
실시예 B.5
DMF(100 ml)중의 에틸 α-페닐아크릴레이트(0.01 mol) 및 중간체 (12)(0.011 mol)의 혼합물을 이틀간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 3 g의 화합물 (138)을 수득하였다.
실시예 B.6
THF(50 ml) 및 메탄올(50 ml)중의 α-(2-옥소에틸)벤젠아세트산 메틸 에스테르(0.06 mol), 중간체 (12)(0.017 mol) 및 포타슘 아세테이트(20 g)의 혼합물을 수소하에 이틀간 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올에서 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 3.5 g의 화합물 (169)를 수득하였다.
실시예 B.7
중간체 (117)(0.00049 mol)을 톨루엔(3 ml)에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드(0.3 g)를 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 프로판올(3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.2 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.031 g의 화합물 (38)을 수득하였다.
실시예 B.8
디옥산(3 ml)중의 중간체 (87)(0.0001 mol), N-(2,2-디메톡시에틸)-α-메틸벤젠메탄아민(0.0002 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.0001 mol)의 혼합물을 48 시간동안 95 ℃에서 진탕하고, 생성된 혼합물을 질소 스트림으로 무수 취입하였다. 트리플루오로아세트산(1 ml) 및 에탄올(1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 60 ℃로 가온한 후, 혼합물을 50 ℃에서 질소 스트림으로 무수 취입하고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM(5 ml)에 용해시키고, NaHC03 포화 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 ExtrelutTM을 통해 여과하고, 분리된 유기층을 증발시킨 후, 목적하는 생성물을 건조시켜 0.018 g의 화합물 (222)를 수득하였다.
실시예 B.9
톨루엔(4 ml)중의 중간체 (88)(0.000087 mol), 중간체 (55)(0.0002 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.0001 mol)의 혼합물을 48 시간동안 100 ℃에서 진탕한 후, Novabiochem 01-64-0169 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(0.0003 mol, 1.5 mmol/g) 및 3-(디에틸렌트리아미노)프로필 작용기화 실리카겔(Sigma-Aldrich Corporation으로부터 Aldrich code 53, 792-6으로 입수)(0.0002 mol; 1 mmol/g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 100 ℃에서 진탕한 후, 실온에서 8 일간 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 톨루엔(2 ml)으로 세척한 후, 설폰산-2Ar 작용기화 실리카겔(Across code 36022로 입수)(0.0005mol; 1 mmol/g)을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 60 ℃에서 진탕한 후, 냉각하고, 여과한 다음, DCM(3 ml)으로 3회 세척하였다. CH2Cl2/(CH30H/NH3)(90/10, 2 ml)로 3회 용출시켜 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물을 방출시켰다. 용매를 50 ℃에서 질소 스트림하에 증발시키고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.007 g의 화합물 (278)을 수득하였다.
실시예 B.10
트리플루오로아세트산(2 ml) 및 메탄올(2 ml)중의 중간체 (92)(0.00027 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 20 시간동안 진탕한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM(5 ml)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 ExtrelutTM을 통해 여과하고, 유기층을 증발시켰다. 수성 잔사를 실리카겔상에서(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1) 정제하고, 생성물 분획을 수집하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DIPE로 결정화한 후, 목적하는 생성물을 모아 0.0185 g의 화합물 (264)를 수득하였다.
실시예 B.11
톨루엔(4 ml)중의 중간체 (63)(0.000079 mol) 및 중간체 (55)(0.0002 mol)의 혼합물을 20 시간동안 60 ℃에서 진탕하고, 혼합물을 냉각한 후, Novabiochem 01-64-0169 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(0.0003 mol, 1.5 mmol/g) 및 3-(디에틸렌트리아미노)프로필 작용기화 실리카겔(Sigma-Aldrich Corporation으로부터 Aldrich Code 53, 792-6으로 입수)(0.0002 mol, 1 mmol/g)을 연속 첨가하고, 반응 혼합물을 8 일간 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 톨루엔(2 ml)으로 세척한 후, 설폰산-2Ar 작용기화 실리카겔(Across로부터 Across code 36022로 입수)(0.300 g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 1 시간동안 진탕한 후, 냉각하고, 여과한 다음, DCM(3 ml)으로 3회 세척하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/(CH30H/NH3)(90/10, 2 ml)로 3회 용출시켜 그로부터 목적하는 생성물을 방출시켰다. 용매를 50 ℃에서 질소 스트림하에 증발시키고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.023 g의 화합물 (270)을 수득하였다.
실시예 B.12
화합물 (265)(0.040 mol)를 Chiralpak AD 20 ㎛(Daicel)(용리제: 에탄올/아세토니트릴 80/20) 칼럼상에서 키랄 분리에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 네개의 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 각 분획을 DIPE하에 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 3.75 g의 화합물 (280), 3.77 g의 화합물 (281), 3.94 g의 화합물 (360) 및 3.53 g의 화합물 (304)를 수득하였다.
실시예 B.13
60% 수소화나트륨(0.0026 mol)을 DMF(15 ml)에 첨가하고, 화합물 (190) (0.0024 mol)을 첨가하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.0024 mol)를 갈색 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃(수조)에서 4 시간동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 물(250 ml)에 주의하여 부은 후, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 0.44 g의 화합물 (210)(mp. 90-92 ℃)을 수득하였다.
실시예 B.14
톨루엔(5 ml)중의 중간체 (131)(0.000039 mol)의 혼합물을 30 분동안 진탕하고, 혼합물을 여과하였다. 톨루엔(2 ml)중의 중간체 (6)(0.000525 mol)의 혼합물, 톨루엔(1 ml)중 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀](0.000035 mol)의 현탁액, 톨루엔(1 ml)중 2-메틸-2-프로판올, 소듐염(0.00063 mol)의 현탁액을 연속 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 질소 스트림하에 30 분동안 진탕하였다. 톨루엔(1 ml)중의 Pd2(dba)3(0.0000087 mol)을 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 시간동안 85 ℃에서 진탕하였다. 생성물을 뜨거운 채로 여과하고, DMF(2×), 물(1×), DMF(3×), 물(3×), 메탄올(3×), DCM(3×), 메탄올(3×) 및 DCM(3×)으로 세척하였다. 트리플루오로아세트산/디클로로메탄/트리이소프로필실란(49/49/2)의 혼합물 (3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하고, DCM(3×)으로 세척하였다. 마지막으로, 여액을 증발시키고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.008 g의 화합물 (207)을 수득하였다.
실시예 B.15
디옥산/톨루엔(0.65/3.35 ml)(3 ml)중의 중간체 (88)(0.00036 mol)의 용액을 중간체 (135)(0.00012 mol)에 첨가하고, 디옥산/톨루엔(0.65/3.35 ml)(1 ml)중의 N,N-디메틸-4-피리딘아민(0.00012 mol)의 혼합물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 20 시간동안 가열하고, 냉각하였다. 혼합물을 여과한 후, [3×DCM 및 3×DNM](2×) 및 DCM(6×)으로 세척하였다. TFA/DCM(20/80)(4 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간동안 실온에서 진탕하였다. 혼합물을 여과한 후, TFA/DCM (20/80)(2 ml)으로 세척하였다. 여액을 50 ℃에서 증발시키고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 증발시켜 0.006 g의 화합물 (223)을 수득하였다.
실시예 B.16
5-인다닐아민(0.00135 mol) 및 수소화나트륨(촉매량)을 크실렌(50 ml)중의 화합물 (302)(0.00111 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르에 용해시킨 후, 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올하에 연마하고, 생성물을 여과한 후, 건조시켜 0.2 g의 화합물 (209)(mp.: 198-200 ℃)를 수득하였다.
실시예 B.17
DCM(30 ml)중의 브롬(0.03451 mol) 용액을 -10 ℃에서 DCM(70 ml)중의 에틸 3-피리딘아세테이트(0.03027 mol)의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반하고, 용매를 증발시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 DCM(50 ml)에 용해시키고, 10 ℃에서 DCM(100 ml)중의 중간체 (12)(0.03027 mol) 및 트리에틸아민(0.06054 mol)의 냉각 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 오일성 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/에틸 아세테이트 50/50)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에테르로 결정화한 후, 생성된 생성물을 모으고, 건조시켜 5 g의 화합물 (302)(mp.: 142-143 ℃)를 수득하였다.
실시예 B.18
DCM(5 ml)중의 중간체 (117)(0.00025 mol) 및 N,N-카보닐디이미다졸(0.00075 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2-아미노-5-메틸티아졸(0.00025 mol)을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 ExtrelutTM을 통해 여과하고, 증발시킨 후, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 0.027 g의 화합물 (125)를 수득하였다.
실시예 B.19
중간체 (142)(0.000044 mol)를 NMP(5 ml)에서 교반하였다. THF(0.4 ml)중의 NaN[Si(CH3)3]2 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 실온에서 진탕하였다. 1 ml THF중의 에틸 브로마이드(0.00042 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하고, DMF(3×), 메탄올 후 DMF(3×), NMP(1×)로 연속 세척하였다. 반응을 재차 수행하였다. 혼합물을 24 시간동안 진탕한 후, 여과하고, DMF(3×), 메탄올 후 DCM(3×)으로 연속 세척하였다. TFA/DCM/TIS (5/93/2) 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 한 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하고, TFA/DCM/TIS(5/93/2)의 혼합물(2 ml) 및 DCM(1 ml)으로 세척하였다. 여액을 50 ℃에서 질소하에 무수 취입하였다. 목적하는 화합물을 RP BDS Spherical상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분리/정제하였다(100 g Hyperprep C18(100 Å, 8 ㎛; 용리제: [(H2O중 0.5% NH40Ac/CH3CN 90/10)]/CH30H/CH3CN(0 분) 75/25/0, (10 분) 0/50/50, (16 분) 0/0/100, (18. 10-20 분) 75/25/0). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. Na2CO3를 수성 농축액에 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 50 ℃에서 질소로 무수 취입한 후, 건조(진공, 60 ℃)시켜 0.005 g의 화합물 (179)를 수득하였다.
실시예 B.20
중간체 (142)(0.000054 mol)를 NMP(5 ml)에서 교반하였다. THF(0.4 ml)중의 NaN[Si(CH3)3]2 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 실온에서 진탕하였다. 1 ml THF중의 1-클로로에틸 메틸 케톤(0.00042 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하고, DMF(3×), 메탄올 후 DMF(3×), NMP(1×)로 연속 세척하였다. 반응을 재차 수행하였다. 혼합물을 24 시간동안 진탕한 후, 여과하고, DMF(3×), 메탄올 후 DCM(3×)으로 연속 세척한 후, 건조시켰다. THF(5 ml)를 첨가하였다. THF(0.5 ml)중 LiBH4 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 실온에서 진탕하였다. 메탄올(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 진탕한 후, 여과하고,메탄올(3×) 및 DCM 후 메탄올(3×)로 연속 세척하였다. TFA/DCM/TIS(5/93/2)(4 ml) 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 진탕한 후, 여과하고, TFA/DCM/TIS(5/93/2)의 혼합물(2 ml) 및 DCM(1 ml)으로 세척하였다. 여액을 50 ℃에서 질소하에 무수 취입하였다. 목적하는 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분리/정제하였다(100 g Hyperprep RP-C18 BDS(100 Å, 8 ㎛; 용리제: [(H2O중 0.5% NH40Ac/CH3CN 90/10)]/CH30H/CH3CN(0 분) 75/25/0, (10 분) 0/50/50, (16 분) 0/0/100, (18. 10-20 분) 75/25/0). 순수한 분획을 모으고, 유기 용매를 증발시켰다. 수성상을 Na2CO3 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 50 ℃에서 질소로 무수 취입하여 0.003 g의 화합물 (93)을 수득하였다.
실시예 B.21
TFA/DCM/TIS(5/93/2) 혼합물(4 ml)중의 중간체 (146)(0.000054 mol)의 혼합물을 실온에서 30 분동안 진탕하고, 여과한 후, TFA/DCM/TIS(5/93/2)의 혼합물(2 ml) 및 DCM(2 ml)으로 세척하고, 50 ℃에서 질소로 무수 취입하여 0.037 g의 화합물 (99)를 수득하였다.
실시예 B.22
DCM(2 ml)중의 중간체 (138)(0.03 mol) 및 5-인다닐아민(0.045 mol)의 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0169)(0.1 g) 및 MP-카보네이트 수지(Argonaut(New Road, Hengoed, CF82 8AU Mid Glamorgan, United Kingdom)로부터 제품 코드 800268로 입수한 폴리스티렌-결합-CH2-N(Et)3 +)2/(C03)2 -수지)(0.150 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 여과하고, 무수 취입하여 0.012 g의 화합물 (191)을 수득하였다.
실시예 B.23
DMF(1 ml) 및 DCM(1 ml)중의 5-아미노-1-메틸-2-페닐-벤즈이미다졸(0.0001 mol)의 용액을 DCM(1 ml)중의 중간체 (147)(0.0001 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 모르폴리노메틸 PS HL 수지(Novabiochem 01-64-0171)(0.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 진탕하였다. 그후, 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0169)(0.100 g) 및 MP-카보네이트 수지(Argonaut 수지: 제품 코드 800268)(0.1 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간동안 실온에서 진탕하고, 여과하였다. 잔사를 DCM(5 ml)으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM(3 ml) 및 TFA(1.5 ml)에 용해시킨 후, 용액을 밤새 정치시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: (NH4OAc/H2O)/CH3OH/CH3CN). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.015 g의 화합물 (199)를 수득하였다.
실시예 B.24
3-(트리메틸암모늄)프로필 작용기화 실리카겔, 카보네이트(Sigma-Aldrich Corporation으로부터 Aldrich 코드 55, 288-7로 입수)(0.000378 mol)를 DMF(2.5 ml)중의 중간체 (43)(0.000189 mol)의 용액에 첨가하였다. N,N-(디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌(PS-DIEA)(0.000378 mol)을 24-위치 MiniBlockTM 반응 용기(Mettler-Toledo로부터 입수)에 첨가하고, DMF(2.5 ml)중의 중간체 (20)(0.000126 mol)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 ℃에서 18 시간동안 진탕(600 rpm)하였다. 혼합물을 60 ℃에서 72 시간동안 진탕(650 rpm)한 후, 80 ℃에서 72 시간동안 진탕(600 rpm)하였다. 실온으로 냉각후, 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 수지(Novabiochem 01-64-0169)(0.100 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃에서 18 시간동안 진탕(600 rpm)하였다. 혼합물을 여과한 후, 잔사를 DMF(2 ml)로 세척하고, 동일 튜브로 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 RP-18 상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM(9 ml)에 용해시키고, 10% Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 ExtrelutTM 필터를 통해 여과하고, ExtrelutTM 필터를 DCM(3 ml)으로 2회 세척하였다. 마지막으로, 용매를 증발시켜 0.030 g의 화합물 (282)를 수득하였다.
실시예 B.25
DMF(4 ml)중의 중간체 (43)(0.000100 mol)의 용액을 MiniBlockTM 반응 용기(Mettler-Toledo로부터 입수)에 첨가하고, MP-카보네이트 수지(Argonaut 수지: 제품 코드 800268)(0.08 g: 0.000300 mol에 상응)를 첨가한 후, PS-DIEA(N,N-(디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌 수지: Argonaut로부터 제품 코드 800279로 입수)(0.000300 mol)를 첨가하였다. 메틸 α-브로모-2-클로로페닐아세테이트(0.000100 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 시간동안 70 ℃에서 600 rpm으로 진탕하였다. 혼합물을 여과한 후, 생성된 잔사를 DMF(2 ml)로 세척한 후, 혼합물을 재차 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.019 g의 화합물 (307)을 수득하였다.
실시예 B.26
4-(4-브로모페닐)-2-(1-페닐에틸)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온(0.00108 mol)을 톨루엔(2 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 톨루엔(1 ml)중의 중간체 (149)(0.000072 mol)의 용액에 첨가하였다. 톨루엔(2 ml)중의 BINAP(0.00007 mol)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 톨루엔(2 ml)중의 소듐 tert-부톡사이드(0.001296 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 질소 흐름하에 30 분동안 진탕하였다. 톨루엔(1 ml)중의 Pd2(dba)3(0.0000144 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하여 6 시간동안 진탕하였다. 반응물을 뜨거운 채로 배수시키고, DMF(3×), 물(3×), DMF(3×), 메탄올(3×), DCM(3×), 메탄올(3×) 및 DCM(3×)으로 세척하였다. TFA/TIS/CH2Cl2 혼합물(2 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. TFA/TTS/CH2Cl2(2 ml)를 추가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 잔사를 DCM(2 ml)으로 세척하였다. 여액을 진공 증발시켰다. 잔사를 DCM(1 ml)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(0.100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 가열한 후, 질소 스트림하에 50 ℃에서 농축시켰다. 에탄올(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 가열한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 NH4HC03 완충액을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.011 g의 화합물 (369)를 수득하였다.
실시예 B.27
a) NaOH(2N, 13.5 ml) 용액을 메탄올(45 ml)중의 화합물 (386)(0.02 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 20 ℃에서 및 1 시간동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 혼합물을 Amberlyst 수지로 pH 6 내지 7로 중화시켰다. 수지를 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 여액을 증발시켜 5.5 g의 (1-{4-[5-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]-페닐}피페리딘-4-일)아세트산을 수득하였다.
b) (1-{4-[5-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐}피페리딘-4-일)아세트산(0.000075 mol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, MiniBlockTM 반응 용기(Mettler-Toledo로부터 입수)에 도입한 후, PS-DCC(1.38 mmol/g; 2 equivalents)를 첨가하고, Miniblock을 1 시간동안 실온에서 650 rpm으로 진탕하였다. PS-DIPEA(3.50 mmol/g; 1.5 equivalents)를 첨가한 후, DMF(0.5 ml)중의 (R)-2-(에톡시카보닐)피페리딘(0.0001125 mol; 1.5 equivalents)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간동안 실온에서 650 rpm으로 진탕하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.002 g의 화합물 (387)을 수득하였다.
실시예 B.28
DMF(100 ml)중의 중간체 (155)(0.02 mol) 및 Na2CO3(0.02 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 메틸 2-브로모페닐아세테이트(0.02 mol)를 적가하고, 혼합물을 이틀간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM에 취한 다음, 세척하고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 6.4 g의 화합물 (422)를 수득하였다.
실시예 B.29
DCM(5 ml)중의 중간체 (156)(0.0002 mol), PyBOP(0.3 g) 및 트리에틸아민(0.5 ml)의 혼합물을 20 분동안 교반하였다. 에틸아민(0.0004 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.065 g의 화합물 (414)를 수득하였다.
표 F-1a 및 F-1b는 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 예시한다. 일부 화합물은 그의 절대 배열을 알 수 없는 단일 에난티오머로 수득된다. 이 경우, 액체 크로마토그래피에 의해 일차 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A-이성체", 두번째 분리된 것을 "B-이성체", 세번째 분리된 것을 "C-이성체" 및 네번째 분리된 것을 "D-이성체"로 표기하였으며, 실질적인 입체화학 배열은 추가로 병기하지 않았다. 일부 화합물에 대한 입체화학 배열에 대해서는, 절대 입체화학을 알 수 없기 때문에 상대적인 입체화학 R* 또는 S*로 표기하였다.
표 F-1a
표 F-1b
화합물 확인
방법 1
역상 HPLC 상에서 구배 용출 시스템을 이용하여 LC/MS에 의해 화합물을 확인하였다. 화합물을 그의 특정 체류 시간 및 그의 양자화 분자 이온 MH+ 피크로 확인하였다. HPLC 구배는 40 ℃로 설정된 칼럼히터를 구비한 Waters Alliance HT 2790 시스템으로 공급되었다. 칼럼으로부터의 유출물을 양 및 음 이온화 모드로 작동하는 정전스프레이 이온화 소스의 Waters-Micromass ZQ 질량 분광계 및 Waters 996 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기에 분리 공급하였다. Xterra MS C18 칼럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm)상에서 1.6 ml/분의 유속으로 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건을 6.5 분간 100% A - 50% B 및 50% C로의 구배, 1 분간 100% B, 1 분간 100% B로 실행하고, 100% A로 1 분간 재평형화시켰다. 주입 부피는 10 ㎕ 이었다.
0.1 s의 체류 시간으로 100 - 1000 (1s)로 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세관 니들 전압은 3 kV이고, 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저(nebulizer) 가스로 질소를 사용하였다. 콘(cone) 전압은 양 이온화 모드에 대해 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해 20 V이었다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 데이터를 입수하였다.
표 F-2a:
체류 시간(RT, 분) 및 분자량(MH+)
방법 2
역상 HPLC 상에서 구배 용출 시스템을 이용하여 LC/MS에 의해 하기 화합물들을 확인하였다. 화합물을 그의 특정 체류 시간 및 그의 양자화 분자 이온 MH+ 피크로 확인하였다. HPLC 구배는 45 ℃로 설정된 칼럼히터를 구비한 Waters 600 시스템으로 공급되었다. 칼럼으로부터의 유출물을 양 및 음 이온화 모드로 작동하는 정전스프레이 이온화 소스의 Waters-Micromass LCT 질량 분광계 및 Waters 2996 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기에 분리 공급하였다. Xterra MS C18 칼럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm)상에서 1.6 ml/분의 유속으로 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건을 3.5 분간 100% A - 35% A, 35% B 및 35% C로의 구배, 3 분간 50% B 및 50% C, 1 분간 100% B, 1 분간 100% B로 실행하고, 100% A로 2.5 분간 재평형화시켰다. 주입 부피는 10 ㎕ 이었다.
0.1 s의 체류 시간으로 100 - 1000 (1s)로 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세관 니들 전압은 3 kV이고, 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로 질소를 사용하였다. 콘(cone) 전압은 양 이온화 모드에 대해 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해 20 V이었다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 데이터를 입수하였다.
표 F-2b:
체류 시간(RT, 분) 및 분자량(MH+)
방법 3
역상 HPLC 상에서 구배 용출 시스템을 이용하여 LC/MS에 의해 하기 화합물들을 확인하였다. 화합물을 그의 특정 체류 시간 및 그의 양자화 분자 이온 MH+ 피크로 확인하였다. HPLC 구배는 40 ℃로 설정된 칼럼히터를 구비한 Waters Alliance HT 2790 시스템으로 공급되었다. 칼럼으로부터의 유출물을 양 및 음 이온화 모드로 작동하는 정전스프레이 이온화 소스의 Waters-Micromass ZQ 질량 분광계 및 Waters 996 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기에 분리 공급하였다. Xterra MS C18 칼럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm)상에서 1.2 ml/분의 유속으로 역상 HPLC를 수행하였다. 세개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건을 10 분간 100% A - 50% B 및 50% C로의 구배, 1 분간 100% B, 3 분간 100% B로 실행하고, 100% A로 2.5 분간 재평형화시켰다. 주입 부피는 10 ㎕ 이었다.
0.1 s의 체류 시간으로 100 - 1000 (1s)로 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세관 니들 전압은 3 kV이고, 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로 질소를 사용하였다. 콘(cone) 전압은 양 이온화 모드에 대해 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해 20 V이었다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 데이터를 입수하였다.
표 F-2c:
체류 시간(RT, 분) 및 분자량(MH+)
C. 약물학적 실시예
C.1. ApoB 분비 정량화
HepG2 세포를 10% 소 태아 혈청을 포함하는 MEM Rega 3중 24-웰 플레이트에서 배양하였다. 70% 융합시, 배지를 교환하고 시험 화합물 또는 캐리어(DMSO, 0.4% 최종 농도)를 가하였다. 24 시간동안 인큐베이션시킨 후, 배지를 Eppendorf 튜브로 옮기고 원심분리에 의해 처리하였다. apoB에 대한 양 항체를 상등액에 가하고 혼합물을 24 시간동안 8 ℃에서 유지하였다. 이어서, 래빗 항-양 항체를 가하고 면역 복합체를 24 시간동안 8 ℃에서 침전시켰다. 면역 침전물을 1320 g에서 25 분동안 원심분리하여 펠릿화하고, 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0.2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트(DOC), 0.1% SDS, 0.2 μm 류펩틴 및 0.2 μM PMSF를 포함하는 완충액으로 2회 세척하였다. 펠릿의 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 정량화하였다. 이용이 용이하기 때문에, IC50 값은 보통 pIC50 값(= -log IC50 값)으로 변환된다.
하기 화합물들은 5.5 내지 6.5의 pIC50 값을 갖는다: 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 56, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 78, 79, 81, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 102, 104, 105, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208, 213, 219, 223, 226, 228, 230, 231, 234, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 264, 265, 266, 272, 273, 274, 275, 279, 280, 287, 290, 291, 293, 294, 298, 318, 320, 321, 323, 324, 326, 327, 329, 330, 347, 351, 352, 354, 356, 357, 358, 359, 372, 373, 374, 379, 380, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 403 및 404.
하기 화합물들은 6.5 내지 7.5의 pIC50 값을 갖는다: 1, 3, 6, 7, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 44, 48, 51, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80, 82, 83, 85, 88, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 109, 110, 113, 123, 124, 125, 128, 139, 140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 163, 164, 168, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210, 216, 217, 221, 222, 224, 225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242, 244, 247, 249, 253, 255, 261, 262, 263, 268, 269, 270, 271, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 289, 292, 295, 296, 297, 299, 304, 305, 319, 322, 325, 328, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353, 369, 370, 371, 375, 376, 377, 378, 382, 393 및 394.
하기 화합물들은 7.5 보다 높은 pIC50 값을 갖는다: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212, 214, 215, 218, 220, 267, 282, 283, 284, 285, 306, 349 및 381.
C.2. MTP 에세이
[J.R. Wetterau and D.B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38,205-222 (1985)]에 기술된 것과 유사한 에세이를 이용하여 MTP 활성을 측정하였다. 공여체 및 수용체 비시클을 제조하기 위하여, 클로로포름중 적절한 리피드를 유리 시험관에 넣고 N2 흐름하에 건조시켰다. 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0.02% NaN3을 포함하는 완충액(어세이 완충액)을 건조 리피드에 가하였다. 혼합물을 간단히 와동시킨 후 리피드를 얼음상에서 20 분간 수화시켰다. 이어서, 최대 15분간 실온에서 배쓰 초음파 처리에 의해(Branson 2200) 비시클을 제조하였다. 부틸화된 하이드록시톨루엔은 0.1%의 농도로 모든 비시클 시료에 포함되었다. 리피드전달 어세이 혼합물은 1.5 ml 마이크로원심분리기 튜브중 총 용량 675 ㎕으로 공여체 비시클(40 nmol 포스파티딜콜린, 7.5 mol%의 카디오리핀 및 0.25 mol%의 글리세롤 트리 [1-14C]-올레이트), 수용체 비시클(240 nmol 포스파티딜콜린) 및 5 mg BSA를 포함한다. 시험 화합물을 DMSO(0.13% 최종 농도)에 가하여 용해시켰다. 37 ℃에서 5분동안 예비인큐베이션시킨 후, 100 ㎕ 투석 완충액중의 MTP를 가하여 반응을 개시하였다. 15 mM Tri-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.02% NaN3(1:1, vol/vol)중 예비평형화된 400 ㎕ DEAE-52 셀룰로스를 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 4 분동안 교반하고, Eppendorf 원심분리기(4 ℃)에서 최대 속도로 2 분간 원심분리하여 DEAE-52-결합 공여체 비시클을 펠릿화하였다. 수용체 리포좀을 포함하는 분취량의 상등액을 계수하고 [14C]-카운트를 사용하여 공여체로부터 수용체 비시클로의 트리글리세리드 이동율(%)을 계산하였다.
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체:
상기 식에서,점선은 임의 결합이고, X2가 질소를 나타내는 경우에는 존재하지 않고;래디칼 -Y1-Y2-는 하기 식의 래디칼이며:
상기 화학식 (a-1) 또는 (a-2)의 이가 래디칼에서 수소 원자는 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 임의로 대체될 수 있거나; 화학식 (a-3) 또는 (a-4)의 이가 래디칼에서 하나 또는 두개의 수소 원자는 C1-6알킬 또는 페닐에 의해 임의로 대체될 수 있고;X1은 탄소 또는 질소를 나타내며;점선이 결합을 나타내는 경우, X2 및 X3의 적어도 하나는 질소를 나타내고, 다른 X2 또는 X3은 CH 또는 탄소를 나타내거나, X2 및 X3은 둘 다 질소를 나타내며;R1은 C1-6알킬;아릴1;하이드록시, C3-6사이클로알킬, 아릴1 또는 나프탈레닐에 의해 치환된 C1-6알킬;C3-6사이클로알킬;C3-6사이클로알케닐;C3-6알케닐;아릴1에 의해 치환된 C3-6알케닐;C3-6알키닐;아릴1에 의해 치환된 C3-6알키닐; 또는아릴1에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알칸디일을 나타내거나;-Y1-Y2-가 화학식 (a-1)의 래디칼인 경우, R1은 Y2와 함께, 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 래디칼을 형성할 수 있고, 여기에서 각 수소는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 아릴1중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 대체될 수 있고;아릴1은 페닐; 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4C1-4알킬, 할로, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로를 나타내고;A는 C1-6알칸디일; 또는아릴2, 헤테로아릴1 및 C3-8사이클로알킬중에서 선택된 하나 또는 두개의 그룹에 의해 치환된 C1-6알칸디일을 나타내거나;X3가 CH를 나타내는 경우, 래디칼 A는 또한 아릴2, 헤테로아릴1 또는 C3-8사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 NH를 나타낼 수 있으며;아릴2는 페닐; 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 일 내지 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;헤테로아릴1은 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내며; 여기에서 헤테로아릴1은 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;B는 NR3R4; 또는 OR9이며;여기에서 각 R3 및 R4는 독립적으로수소,C1-8알킬,하이드록시, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C3-8사이클로알킬, 폴리할로C1-4알킬, NR5R6, CONR7R8, 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2중에서 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬;C3-8사이클로알킬;C3-8사이클로알케닐;C3-8알케닐;C3-8알키닐;아릴3;폴리사이클릭 아릴; 및헤테로아릴2중에서 선택되거나;R3 및 R4는 R3 및 R4를 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모프폴리닐, 아제파닐 또는 아조카닐 환을 형성할 수 있고, 여기에서 이들 환은 각각 C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, 카보닐아미노, C1-4알킬카보닐아미노, CONR7R8 또는 C1-4알킬CONR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있으며;여기에서,R5는 수소, C1-4알킬, 아릴3, 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴2를 나타내고;R6은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;R7은 수소, C1-4알킬 또는 페닐을 나타내고;R8은 수소, C1-4알킬 또는 페닐을 나타내며;R9는 C1-6알킬; 또는 하이드록시, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, 트리플루오로메틸, NR5R6, CONR7R8,아릴3, 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴2중에서 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;여기에서,아릴3은 페닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, 메틸설포닐아미노, 메틸설포닐, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 내지 다섯개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;폴리사이클릭 아릴은 나프탈레닐, 인다닐, 플루오레닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 나타내고, 이 폴리사이클릭 아릴은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8, C1-4알킬CONR7R8 및 C1-4알킬옥시카보닐아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;헤테로아릴2는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 또는 1H-벤조이미다졸릴을 나타내며; 이 헤테로아릴2는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, NR5R6, C1-4알킬NR5R6, CONR7R8 및 C1-4알킬CONR7R8중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. - 제 1 항에 있어서, X2가 질소를 나타내고, X3은 CH를 나타내는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X2가 CH를 나타내고, X3은 질소를 나타내는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X2 및 X3이 둘 다 질소를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, 래디칼 A가 아릴2에 의해 치환된 C1-6알칸디일을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, 래디칼 B가 OR9를 나타내고, 여기에서 R9는 C1-6알킬 또는 NR3R4를 나타내며, R3은 수소를 나타내는 화합물.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 활성량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 고지혈증, 비만, 죽상경화증 또는 II형 당뇨 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 치료학적 활성량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 충분히 혼합하여, 고지혈증, 비만, 죽상경화증 또는 II형 당뇨 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 고지혈증, 비만, 죽상경화증 또는 II형 당뇨 치료 또는 예방용 의약.
- 반응-불활성 용매 중에서, 전이 금속 커플링제 및/또는 촉매의 존재 또는 부존재하에서 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
상기 반응식에서,화학식 (II)에 있어서, X1, X2, X3, R2, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같고, Q는 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸설포네이트 중에서 선택되며,화학식 (III)에 있어서, Y1, Y2 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같다. - 화학식 (IX)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체:
상기 식에서,R1, R2, X1, X2, Y1, Y2 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제10항에 있어서, 촉매가 트리페닐포스핀 또는 트리페닐아르신과 배합된 팔라듐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1O항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 또는 반대로 화학식 (I)의 화합물의 산부가염을 알칼리를 사용하여 유리 염기 형태로 추가로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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