KR101164426B1 - 스타틴계열의 고지혈증 치료제 전구체와 그 중간체들 그리고 그들염의 제조방법 - Google Patents

스타틴계열의 고지혈증 치료제 전구체와 그 중간체들 그리고 그들염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로슈바스타틴 칼슘염을 제조하기 위한 출발물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 화학식 B의 화합물, 반응식 10]으로 표시되는 바와 같은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 반응식 11, 반응식 12, 반응식 13, 반응식 14, 반응식 15 및 반응식 16으로 표시되는 바와 같이 화학식 2로 표시되는 로슈바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112010023752396-pat00051

[반응식 10]
Figure 112010023752396-pat00052

[반응식 11]
Figure 112010023752396-pat00053

[반응식 12]
Figure 112010023752396-pat00054

[반응식 13]
Figure 112010023752396-pat00055

[반응식 14]
Figure 112010023752396-pat00056

[반응식 15]
Figure 112010023752396-pat00057

[반응식 16]
Figure 112010023752396-pat00058

<화학식 2>
Figure 112010023752396-pat00059

상기 식에서 R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, R4는 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.

Description

스타틴계열의 고지혈증 치료제 전구체와 그 중간체들 그리고 그들염의 제조방법{Precursor, intermediates and their salts of statin series for hyperlipemia and manufacturing method for them}
본 발명은 화학명으로 모노 칼슘 비스(+) 7-[4-(4-플루오르페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노피리미딘)-5-일]-(3R,5S)-디히드록시-(E)-6-헵테노에이트{Calcium(+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-isopropyl-2-(N-methyl-N-methyl sulfonylaminopyrimidin)-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxy-(E)-6-heptenoate}으로 알려져 있는 약학 물질로 유용한 로슈바스타틴 칼슘염을 제조하기 위한 출발물질 및 그 출발물질의 제조방법 및 그 출발물질을 이용하여 로슈바스타틴 칼슘염의 새로운 전구체와 그 중간체, 그리고 로슈바스타틴 칼슘염의 제조에 관한 것이다.
심근 경색증, 뇌졸중 또는 말초 혈관 질환 등의 심혈관 질환의 합병증은 미국에서 모든 사망의 절반을 차지한다. 혈류 중의 높은 수준의 저밀도 지질단백(LDL: low density lipoprotein)은 혈류를 억제하여 혈전증을 촉진 시키는 심장 병변의 형성과 관련되어 왔다[문헌: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996) 참조]. 혈장 LDL 수준을 감소시키면 심혈관 질환을 가진 환자에 있어 그리고 고콜레스테롤 혈증은 지니고 있지만 심혈관질환이 없는 환자에 있어서는 임상적 사건(clinical event)의 위험을 저감시키는 것으로 판명되어 있다[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b 참조].
스타틴 약물은 심혈관 질환의 위험이 있는 환자의 혈류에서 LDL의 수준을 감소시킬 수 있는 현재 가장 치료상 효과적인 약물이다. 이러한 약물의 부류로는 무엇보다도 컴팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴이 포함된다.
스타틴 약물의 작용기전은 일부 상세히 밝혀져 있다. 스타틴 약물은 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원 효소("HMG-CoA 환원 효소")를 경쟁적으로 억제함으로써 간에서의 콜레스테롤 및 기타 스테롤의 합성을 붕괴시킨다. HMG-CoA 환원 효소는, 콜레스테롤의 생합성 과정 중 속도 결정 단계인 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉매한다. 그 결과, HMG-CoA 환원 효소 억제는 간에서의 콜레스테롤의 형성 속도의 감소를 가져온다. 또 콜레스테롤의 생성 감소는 LDL 수용체 수를 증가시키고 혈류의 LDL 입자의 농도를 대응하게 감소시킨다. 혈류 중 LDL 수준의 감소는 관상동맥 질환의 위험을 낮춘다[문헌: J.A.M.A. 1984, 251, 351-74 참조].
현재 이용할 수 있는 스타틴으로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴이 포함되고, 이들은 락톤 형태로, 나트륨염으로서 또는 칼슘염으로서 투여된다.
로슈바스타틴 {(7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)피리미딘-5-일]-(3R, 5S)-디하이드록시-(E)-6-헵텐산)} 칼슘, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 레벨을 제 1 세대 스타틴 약물보다 더욱 효과적으로 낮출 수 있다. 로슈바스타틴 칼슘염은 하기 [화학식 2]와 같은 화학식을 가진다.
[화학식 2]
Figure 112010023752396-pat00001
로슈바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유동물의 치료제로 CRESTOR라는 이름으로 시판된다. CRESTOR( 등록상표)의 표지에 따르면, 약 5 mg ～ 40 mg의 1일 용량으로 투여된다. 적극적인 LDL-C 감소를 덜 필요로 하거나 근병증소인 인자를 가진 환자에게는 5 mg 용량을 권장하지만 보통 환자에게는 10 mg 용량을 권장하며, 현저한 고콜레스테롤혈증 및 공격적 지질 표적(>190 mg/dL)을 가진 환자에게는 20 mg 용량을, 그리고 더 낮은 용량에 대해서는 반응을 보이지 않는 환자에게는 40 mg 용량을 권장한다. WO 031032995에서 로슈바스타틴을 환자에게 투여함에 의해 치매를 예방하는 방법을 추가 개시한다.
로슈바스타틴 및 그 염의 제조에 관해서는 관련된 많은 방법이 개시되어 있는데 로슈바스타틴 칼슘, 중간체 및 그들의 제법은 US 5,260,440호에 개시되어 있다. WO 03/097614호는 US 5,260,440호에 개시된 중간체인 최근 중간체 (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포스포알리덴 헥사네이트로부터의 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다. WO 03/087112호는 상이한 중간체인 (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사네이트로부터의 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다.
WO/0049014호는 비티히(Wittig) 반응을 통해 다른 측쇄를 가진 중간체를 이용한 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다. EP 850,902호는 혼합물 중의 트리페닐포스핀 유도체를 제거하는 것을 기재하고 있다. 또한 4-(플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노)-5-하이드록시메틸-피리미딘(FPP-OH)는 로슈바스타틴 합성의 핵심 중간체이다. FPP-OH에서 4-(플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노)-5-포르밀-피리미딘(FPP-CHO)로의 산화는 로슈바스타틴 합성에서 중요한 단계이다.
EP 521,471 및 US 5,260,440에 로슈바스타틴의 합성이 개시되어 있다. 상기 특허에서의 FPP-OH 산화는 테트라 프로필 암모늄 퍼루테네이트(TPAP)를 사용하여 진행한다. TPAP를 사용한 산화는 문헌[Lenz et al. J. Chem. S℃. PTl, 1997, 3291-3292] 및 문헌[Ley et al., Synthesis 1994, 639-666]에 개시되어 있다. TPAP은 고가의 루테늄 유도체이다.
그리고 EP 출원번호 2003/001738에 HMG-CoA 환원 효소 저해 메발론산 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서의 3-케토기의 환원은 루테늄 유도체를 사용하여 진행한다. 루테늄 유도체를 사용한 환원은 문헌[Hacck et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288]에 개시되어 있다.
그럼에도 불구하고, 당해 기술에서는 비용적으로 효율적이고, 보다 적은 정제 단계를 가지거나, 최종 생성물의 순도가 높아, 이들을 산업적 규모의 제조에 더욱 적합하게 하는 로슈바스타틴의 제조 방법에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
로슈바스타틴의 최초 개발사인 시오노기사에서 특허 등록한 US 5,260,440은 피리미딘 유도체에 관한 것으로 피리미딘 알데히드와 케토 포스포늄염과의 비티히(Wittig) 반응을 통해 하기 [반응식 1]과 같은 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure 112010023752396-pat00002
테바사는 WO 07/04166에 시오노기사와 동일한 방법을 사용하고 있으며, 아베시아사는 WO 05/092867에서 피리미딘 알데히드가 아니라 피리미딘 포스포늄염과 락톨 알데히드와 비티히(Wittig)반응을 통해 하기 [반응식 2]와 같은 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다.
[반응식 2]
Figure 112010023752396-pat00003
레크사는 WO 2007/017117 A1에서 포스포늄염과 알데히드와 비티히(Wittig)반응을 통해 하기 [반응식 3]과 같은 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다. 그러나 이후 수소화 반응시에 고가의 Pd 또는 Pt을 사용하는 단점이 있다.
[반응식 3]
Figure 112010023752396-pat00004
그리고 LG 생명과학은 하기 [반응식 4]와 같은 WO 04/063132에서 유기산 또는 그의 유도체에 의해 활성화 시킨 아연금속을 사용한 알파-할로아세테이트 화합물의 블레이즈 반응에 니트릴 작용기를 적용시켜 베타-케토 에스테르기를 도입하는데 요점이 있다. 그러나 부반응이 일어나기 쉽다.
[반응식 4]
Figure 112010023752396-pat00005
노바티스는 WO 03/070717에서 하기 [반응식 5]와 같은 고가의 환원제를 사용하는 단점이 있다.
[반응식 5]
Figure 112010023752396-pat00006
KR 10-0511533에 메조 화합물을 출발물질로 사용하여 여러 에스테르를 가수분해 효소를 이용하여 100%에 가까운 수율과 99% 이상의 활성을 갖는 방법을 하기 [반응식 6]과 같이 제시하고 있으나 단점은 리파아제를 10% 이상의 농도에서 사용해야 한다는 것이다.
[반응식 6]
Figure 112010023752396-pat00007
테바사는 WO 07/040940에서 하기 [반응식 7]과 같이 역첨가를 하여 부분 입체 이성질체를 고 순도로 얻는 방법을 개시하였다. 그러나 반응 후 폭발성이 있는 H2O2를 사용함으로 생산 시에 위험한 과정을 거쳐야 하는 단점이 있다.
[반응식 7]
Figure 112010023752396-pat00008
아스트라제네카사는 WO 04/108691에서 하기 [반응식 8]와 같이 개선된 메틸 아민염을 재결정에 의하여 결정화한 후 손쉽게 칼슘염으로 변환하였다. 그러나 한 단계가 더 늘어났으며, 시간 조절 및 온도에 매우 민감한 단점이 있다.
[반응식 8]
Figure 112010023752396-pat00009
테바사는 WO 07/022488에서 하기 [반응식 9]과 같이 메틸 에스테르 대신에 t-부틸 에스테르를 사용함으로서 액상을 고체로 얻는 방법을 개시하였다. 그러나 먼저 제조된 액상의 t-부틸 에스테르를 사용함으로 결정화 시에 복잡한 과정을 거쳐야 하는 단점이 있으며, 결정화 수율 또한 59.3%로 매우 낮다.
[반응식 9]
Figure 112010023752396-pat00010
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 종래 기술들의 문제점을 해결하여,상기 종래 기술들에 비해 순도 및 수율이 향상되도록 하는 로슈바스타틴의 전구체를 제조하는 방법을 제공하며, 더불어 대량 생산에 적합한 저가의 출발 물질과 새로운 중간체 및 로슈바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은
로슈바스타틴 칼슘염을 제조하기 위한 출발물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 화학식 B의 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112010023752396-pat00011
상기 식에서 R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.
또한 본 발명은 하기 반응식 10으로 표시되는 바와 같은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 10]
Figure 112010023752396-pat00012

상기 식에서 R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 하기 반응식 11, 반응식 12, 반응식 13, 반응식 14, 반응식 15 및 반응식 16으로 표시되는 바와 같이 화학식 2로 표시되는 로슈바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 11]
Figure 112010023752396-pat00013
[반응식 12]
Figure 112010023752396-pat00014
[반응식 13]
Figure 112010023752396-pat00015
[반응식 14]
Figure 112010023752396-pat00016
[반응식 15]
Figure 112010023752396-pat00017
[반응식 16]
Figure 112010023752396-pat00018
<화학식 2>
Figure 112010023752396-pat00019
상기 식에서 R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, R4는 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.
상술한 바와 같은 본 발명에 따르면 종래 기술들에 비해 신규성 및 수율에서 향상된 로슈바스타틴의 전구체와 그 중간체 및 로슈바스타틴 칼슘염이 제조될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 방법은 각각의 중간체가 안정성이 확보되어 있어 대량 생산에도 적합하여 상업적으로도 매우 효과적이다.
상기 화학식 1로 표시되는 로슈바스타틴 출발물질 및 그 출발물질을 이용한 화학식 2로 표시되는 의 로슈바스타틴 칼슘염의 제조 반응식 및 그에 대한 구체적인 설명은 아래와 같다.
[반응식 10]
Figure 112010023752396-pat00020
위 [반응식 10]에서 보듯이 4-플루오로아세토페논을 염기로 처리 후, (R3O)2O를 가하여 화합물 A를 제조하고, 이소부틸알데히드와 반응시켜 화합물 B를 얻는다. 이 때 사용되는 염기 B-는 NaH, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, 리티에이트화 염기(lithiated base), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS) 등이며, 사용량은1.0에서 5.0당량이며, 보다 좋은 것은 1.0에서 2.0당량이다. (R3O)2O에서 R3는 메틸, 에틸, 이소프로필, 그리고 페닐 등이며, 사용량은 1.0에서 5.0당량이며, 보다 좋은 것은 1.0에서 2.0당량이다. 반응 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산 등이며, 가장 좋은 것은 톨루엔이다. 반응 용매의 양은 출발물질의 무게비로 약 10-30배이고, 가장 좋은 것은 약 12-16배이다. 반응 온도는 0℃에서 150℃이며, 보다 적정한 온도는 80℃에서 120℃이다. 또한 화합물 B를 제조할 때 사용되는 반응 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이며, 가장 좋은 것은 벤젠이다. 반응 용매의 양은 출발물질의 무게비로 약 30-100배이고, 가장 좋은 것은 약 40-60배이다. 반응액에 가하는 피페리딘과 초산의 부피비는 1 : 6이나 가장 적절한 비는 1 : 3이다. 반응 온도는 20℃에서 120℃이며, 보다 적정한 온도는 70℃에서 100℃이다.
[반응식 11]
Figure 112010023752396-pat00021
위 [반응식 11]에서 보듯이 화합물 B를 N-메탄술포닐구아니딘.HCl과 염기를 사용하여 비활성 기체하에서 가온하여 화합물 C를 얻는다. 이 때 사용되는 염기는 탄산나트륨, 중조, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등이고, 사용량은 1.0에서 5.0당량이며, 보다 좋은 것은 1.5에서 3.0당량이다. 반응 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등이며, 가장 좋은 것은 디메틸포름아미드이다. 반응 용매의 양은 출발물질의 무게비로 약 5-20배이고, 가장 좋은 것은 약 7-10배이다. 반응 온도는 30℃에서 100℃이며, 보다 적정한 온도는 40℃에서 80℃이다. 반응 시간은 1시간에서 5시간이며, 적당한 반응 시간은 약 3시간 전후이다.
또한 상기 [반응식 11]에는 화합물 C를 DDQ(2,3-디염화-5,6-디시아노 p-벤조퀴논)를 사용하여 비활성 기체하에서 화합물 C-1을 얻는 것을 나타내고 있는데, 이 때 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 또한 사용되는 DDQ는 1당량에서 5당량이나 2에서 4당량이 적절하다. 반응 용매는 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 10℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃에서 30℃이다. 반응 시간은 0.5시간에서 3시간이며, 가장 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다.
[반응식 12]
위 [반응식 12]에서 보듯이 화합물 C-1을 비활성 기체하에서 메틸화 물질을 사용하여 화합물 D를 얻는데, 이 때 사용되는 메틸화 물질은 디메틸술폰산 에스테르, 요오도메탄 등이고, 그 중에서 디메틸술폰산 에스테르가 적절하다. 사용되는 메틸화 물질의 양은 1당량에서 3당량이나 2당량 전후가 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세톤 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 중조, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이고, 가장 좋은 것은 수산화칼륨이다. 사용량은 1에서 3당량이며, 2당량 전후가 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃에서 30℃이다. 반응 시간은 1시간에서 3시간이며, 가장 적당한 반응 시간은 약 2시간 전후이다.
또한 [반응식 12]에는 화합물 D를 비활성 기체하에서 메틸화 물질을 사용하여 화합물 E를 얻는 것도 나타내고 있는데, 이 때 사용되는 수소화 물질은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸수소화알루미늄 등이고, 그 중에서 디이소부틸수소화알루미늄(DIBAL-H)가 적절하다. 사용되는 수소화 물질의 양은 2당량에서 4당량이나 3당량 전후가 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 무수의 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78℃에서 -70℃이며, 보다 적정한 온도는 -74℃ 전후이다. 반응 시간은 1시간에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다.
[반응식 13]
Figure 112010023752396-pat00023
위 [반응식 13]에서 보듯이 화합물 E를 비활성 기체하에서 이탈기 물질을 사용하여 화합물 F를 얻는데, 이 때 사용되는 이탈화 물질은 염소, 브롬, 요오드, 무수트리클로로아세트산, 무수트리플로로아세트산 등이고, 그 중에서 무수트리플로로아세트산과 요오드가 적절하다. 사용되는 이탈화 물질의 양은 1당량에서 3당량이나 2당량 전후가 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등이고, 가장 좋은 것은 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 사용량은 1에서 3당량이며, 2당량 전후가 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 30℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃ 전후이다. 반응 시간은 1시간에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다.
또한 [반응식 13]에서는 화합물 F를 포스핀계 물질을 사용하여 화합물 G를 얻는 것에 대해서는 나타내고 있는데, 이 때 포스핀계 물질은 트리페닐포스핀, 트리알킬포스파이트, 트리아릴포스핀, 디아릴알킬포스핀 등이고, 그 중에서 트리알킬포스파이트가 적절하다. 사용되는 포스핀계 물질의 양은 1당량에서 2당량이나 1.1당량 전후가 적절하다. 사용되는 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 100℃에서 150℃이며, 보다 적정한 온도는 130℃ 전후이다. 반응 시간은 3시간에서 5시간이며, 적당한 반응 시간은 약 4시간 전후이다.
[반응식 14]
Figure 112010023752396-pat00024
위 [반응식 14]에서 보듯이 화합물 G의 포스포늄염을 화합물 J의 알데히드와 유기용매 하에서 비티히(Wittig) 반응하여 화합물 K를 얻는다. 이 때 사용되는 포스포네이트 G의 양은 알데히드 J양의 0.95당량에서 1.0당량이며, 보다 좋은 양은 0.97당량이다. 사용되는 염기는 NaH, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, NaOH, K2CO3, 리티에이트화 염기(lithiated base), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS) 등이며, 가장 좋은 것은 K2CO3, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS)이다. 사용량은 0.95에서 1.0당량이며, 0.95당량 전후가 적절하다. 사용되는 무수의 반응 용매는 디메틸술폭시드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등이며, 적합한 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드이다. 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 20℃에서 80℃이며, 적당한 반응 온도는 70℃ 전후이다. 반응 시간은 10분에서 3시간이며, 적당한 반응 시간은 약 2시간 전후이다.
[반응식 15]
Figure 112010023752396-pat00025
위 [반응식 15]에서 보듯이 화합물 K의 보호기를 탈보호시킨 후 강산으로 탈보호화 및 고리화 반응을 하여 화합물(1)을 얻는데, 이 때 사용되는 강산은 무수염산, 무수브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산(CF3CO2H) 등이며, 가장 좋은 것은 트리플루오로아세트산(CF3CO2H)이다. 사용량은 0.01에서 0.10당량이며, 0.05당량 전후가 적절하다. 사용되는 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 탈보호화 반응 온도는 20℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 30℃ 전후이며, 강산 첨가 후, 온도는 0℃에서 20℃이다. 반응 시간은 10시간에서 30시간이며, 적당한 반응 시간은 약 20시간 전후이다.
[반응식 16]
Figure 112010023752396-pat00026
위 [반응식 16]에서 보듯이 화합물(1) 락톤환을 가수 분해하여 로슈바스타틴 칼슘염을 얻는데, 이 때 사용되는 용해액은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란 등의 유기 용매이고, 가장 좋은 것은 에탄올이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 가수 분해에 사용되는 칼슘의 농도는 0.15에서 0.2M이며, 가장 좋은 것은 0.18M이고 사용량은 유기 용매 대비 무게량은 0.9에서 1.1이다. 그러나 가장 좋은 무게량은 1.0이다. 현탁액의 가온 온도는 50℃ 에서 80℃이며, 바람직한 온도는 65℃이고 교반 시간은 1에서 3시간이다. 가장 좋은 교반 시간은 2시간이다. 결정화시에 첨가하는 물의 양은 유기 용매 대비 무게량은 0.9에서 1.1이다. 그러나 가장 좋은 무게량은 1.0이다. 물의 첨가 시간은 20분에서 1시간이며, 바람직한 시간은 30분이다. 결정화시에 혼합물의 온도는 15에서 30℃이며, 바람직한 온도는 20-23℃이다. 여과물의 건조 온도는 15에서 30℃이며, 바람직한 온도는 20-23℃이다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시 예를 들어 설명하지만, 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것이 아님은 물론이다.
<실시예 1> 에틸 4-플루오로벤조일아세테이트의 제조
4-플루오로아세토페논 13.8g(0.1mol)을 톨루엔 200mL에 녹이고, 60% NaH 4.4g(0.11mol)를 가하여 혼탁시킨 후, 0℃로 온도를 낮추고 디에틸카보네이11.8g(0.1mol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 0℃로 온도를 낮추고 1N HCl로 반응을 종결시킨다. 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 추출된 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다.
잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 엔올과 호변체인 에틸 4-플루오로벤조일아세테이트 14.5g(수율 68.9%)를 얻는다.
NMR(CDCl3) d: 7.90-7.95(m, 2H), 7.07-7.11(m, 2H), 4.14(q, 2H), 3.92(s, 2H), 1.21-1.25(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00027
<실시예 2> 에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸펜트-2-엔오에이트의 제조
에틸 4-플루오로벤조일아세테이트 100mg(0.48mmol)을 벤젠 5mL에 녹이고 이소부틸알데히드 51.5mg(0.71mmol)을 가한다. 반응액에 피페리딘과 초산 1mL을(1 : 3 부피비) 가하고 1시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 낮춘 후, 에틸아세테이트 30mL를 가하고 5% HCl과 연이어 5% NaHCO3, 5% 초산, 물로 2회 세척한다.
유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸펜트-2-엔오에이트 116mg(수율 91.5%)를 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.86-7.90(m, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 6.87-6.90(d, 1H, J=10.8Hz), 4.11-4.16(q, 2H), 2.36-2.40(m, 1H), 1.12-1.15(t, 3H), 0.94-1.03(m, 6H)
Figure 112010023752396-pat00028
<실시예 3> 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(메틸술폰아미도)-2,5-디히드로 피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조
에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸펜트-2-엔오에이트 1,340mg(5.07mmol)을 DMF 10mL에 녹이고, N-메틸술포닐구아니딘.염산염 968.6mg(10.14mmol), NaHCO3 1,704mg(20.28mmol)을 가한 후 55-60℃로 가온하여 3시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 실온으로 낮춘 후, 에틸아세테이트 100mL를 가하고 물 10mL로 5회 세척하고 연이어 포화소금물 20mL로 세척한다. 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트 5mL에 녹이고 n-헥산 50mL로 재결정하여 1.34g(수율 69.1%)를 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.60(m, 2H), 7.00(m, 2H), 4.30(s, 1H), 4.12(q, 2H), 2.84(s, 3H), 2.30(s, 1H), 2.0(NH, br 1H), 1.80(m, 1H), 1.30(t, 2H), 0.92(d, 6H)
Figure 112010023752396-pat00029
<실시예 4> 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조
에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(메틸술폰아미도)-2,5-디히드로 피리미딘-5-카르본산 에스테르122.7mg(0.32mmol)을 아르곤 가스하에서 벤젠10mL에 혼탁시킨 후, DDQ(2,3-디염화-5,6-디시아노 p-벤조퀴논) 224mg(0.96mmol)을 가하고 30분 간 교반한다. 혼합물에 물 10mL를 가한 후 에틸아세테이트 10mL로 2회 추출한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 112.2mg(수율 91.9%)를 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.62-7.66(m, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 4.16-4.21(q, 2H), 3.50(s, 3H), 3.17-3.24(m, 1H), 1.32-1.33(d, 6H, J=4.0Hz), 1.09-1.13(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00030
]<실시예 5> 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(N-메틸메탄술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조
에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르 260mg(0.682mmol)을 아르곤 가스하에서 아세톤 10mL에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추고 디메틸 술폰산 에스테르 0.10mL (1.03mmol)와 85% 수산화 칼륨 135mg(2.045mmol)을 가하고 실온에서 1시간 30분 가량 교반한다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 20mL를 가한 후 규조토로 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 6)로 정제하여 목적 화합물 202mg(수율 74.9%)를 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.66-7.69(m, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 4.16-4.21(q, 2H), 3.60(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.21-3.27(m, 1H), 1.32-1.33(d, 6H, J=4.0Hz), 1.09-1.13(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00031
<실시예 6> N-(4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-6-이소프로필 피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(N-메틸메탄술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르 140mg(0.354mmol)을 질소 가스하에서 톨루엔 10mL에 녹인 후 -78℃로 온도를 낮추고 헥산에 녹아있는 1.0몰 농도의 DIBAL-H(디이소부틸수소화알루미늄) 0.91mL(0.913mmol)을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 초산을 가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 20mL를 가한 후 포화 중조로 세척한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 120mg(수율 96%)를 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.78-7.82(m, 2H), 7.14-7.18(m, 2H), 4.66(br s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 1.35-1.36(d, 6H, J=4.0Hz)
Figure 112010023752396-pat00032
<실시예 7> N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(요오드메틸)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
N-(4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-6-이소프로필 피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 2.1g(5.942mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 1.32mL (7.578mmol)을 질소 가스 하에서 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 무수 트리에틸아민 1.534mL(11.007mmol)과 메탄술포닐 클로라이드 0.568mL(7.338mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 증류수 12mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 불순한 목적 화합물을 얻는다. 얻은 화합물을 아세톤 10mL에 녹이고 NaI 905mg(6.04mmol)을 가하고 1시간 동안 가열.환류한다. 반응 후 감압 증류하여 농축액을 얻고, 에틸아세테이트로 녹인 후 증류수로 세척한 후, 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 불순한 목적 화합물을 얻는다.
Figure 112010023752396-pat00033
<실시예 8> 디에틸(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미도) 피리미딘-5-일)메틸포스포네이트의 제조
N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(요오드메틸)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드 2.062g(4.450mmol)과 트리에틸포스파이트 0.786g(4.728mmol)을 클로로벤젠 8mL에 녹이고 130℃ 에서 4시간 동안 환류.교반한다. 반응용액을 60℃ 에서 감압 하에 농축하고, 감압 증류하여 1.686g의 목적 화합물을 얻는다.
Figure 112010023752396-pat00034
NMR (CDCl3) d: 8.16-8.19(m, 2H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 4.19(q, 4H), 3.12(m, 1H), 3.03(s, 2H), 2.84(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.29(d, 6H), 1.11(q, 6H)
<실시예 9> (S,E)-에틸 5,6-디히드록시헥-2-엔산 에스테르의 제조
아세토니트릴 20mL에 에틸-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 986.44mg(4.4mmol)과 DBU 610mg(4.0mmol)을 녹이고 15분간 교반 후, 0℃ 에서 아세토니트릴 5mL에 (4S)-테트라히드로퓨란-2,4-디올 208mg(2.0mmol)을 녹인 용액을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 반응용액을 감압 하에 농축하고, 에틸아세테이트 30mL를 가한 후 증류수 10mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 313mg을 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 6.83-6.89(dt, 1H), 5.83-5.87(d, 1H, J=15.2Hz), 4.81(s, OH, br 1H), 4.78(s, OH, br 1H), 4.19(q, 2H), 3.81(d, 1H), 3.56(d, 1H), 3.34(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.30(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00035
<실시예 10> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-(디히드록시메틸)-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)-아세트산 에스테르의 제조
(S,E)-에틸 5,6-디히드록시헥-2-엔산 에스테르 122mg(0.70mmol)을 THF(테트라히드로퓨란) 12mL에 녹이고, 0℃ 에서 벤즈알데히드 156㎕(1.52mmol)을 가하고, 바로 t-BuOK 15.6mg(0.14mmol)을 가한 후, 15분간 교반한다. 이 적가 과정을 2회 반복한다. 반응물에 pH 7 인산 완충용액 20mL을 가하여 반응을 종결시킨다. 에테르 20mL씩 3회 추출하고, 추출한 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 153mg을 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.35-7.48(m, 5H), 5.51(s, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 3.79(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.53(d, 1H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.30(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00036
<실시예 11> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-포르밀-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조
-78℃ 에서 무수 디클로로메탄 10mL에 무수 DMSO 0.17mL (2.4mmol)와 옥살릴 클로라이드 0.102mL(1.2mmol)을 녹이고 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-히드록시-메틸-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 280mg(1.0mmol)을 무수 디클로로메탄 5mL에 녹인 용액을 위 용액에 적가한다. -60℃ 에서 15분 동안 교반후, 트리에틸아민(Et3N) 0.54mL(5.0mmol)을 가하고 0℃ 에서 5분 동안 교반하고 실온에서 10분 동안 교반한다. 에테르와 증류수로 처리하고 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 목적화합물 280mg을 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 9.72(d, 1H), 7.35-7.48(m, 5H), 5.51(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.30(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00037
<실시예 12> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조
디에틸(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미도)피리미딘-5-일)메틸포스포네이트 1.160g(2.45mmol)과 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-포르밀-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 700mg(2.52mmol), 탄산칼륨 1.04g(7.53mmol)을 DMSO 6mL에 녹이고 75℃ 에서 2시간 동안 교반 후, 실온으로 낮추고 톨루엔 10mL를 가하여 30분간 교반하고 결정을 여과하고 유기용액을 증류수 10mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.1g을 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.66-7.69(m, 2H), 7.35-7.48(m, 5H), 7.11-7.16(m, 2H),6.61(d, 1H), 6.26(dd, 1H), 5.51(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 3.58(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.35-1.36(d, 6H, J=4.0Hz), 1.30(t, 3H)
Figure 112010023752396-pat00038
<실시예 13> N-(4-(4-플루오로페닐)-5-((E)-((2S,4R)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-2H-피란-일)비닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰닐아미드의 제조
에틸 2-((2S,4R,6S)-6((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 598mg(1.0mmol)을 무수 디클로로메탄 10mL에 녹이고 0℃ 에서 촉매량의 트리플루오로아세트산(CF3CO2H) 1 drop을 적가하고 실온에서 20시간 교반한다. 반응액을 감압 하에 농축하고 에틸아세테이트 50mL를 가한 후 증류수로 세척한다. 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 394mg을 얻는다.
NMR (CDCl3) d: 7.71-7.33(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 6.65(d, 1H), 6.30(d, 1H), 4.94(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.48-3.56(m, 1H), 2.56(d, 2H), 2.10-2.12(dd, 2H), 1.36-1.37(d, 6H, J=4.0Hz)
Figure 112010023752396-pat00039
<실시예 14> 로슈바스타틴 칼슘염의 제조
N-(4-(4-플루오로페닐)-5-((E)-((2S,4R)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-2H-피란-일)비닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰닐아미드5.50g(11.865mmol)을 에탄올 45mL에 용해한다. 물 45mL 및 수산화 칼슘 0.60g(8.10mmol)을 첨가하고, 상기 현탁액을 65℃ 에서 2시간 동안 가온.교반한 후, 물 45mL를 30분에 걸쳐 교반하면서 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 20-23℃로 서서히 냉각 후, 형성된 침전물을 여과한다. 여과물을 20-23℃에서 감압.건조하여 목적화합물 5.90g을 얻는다.

Claims (3)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물 B를 출발물질로 하여 반응식 11, 반응식 12, 반응식 13, 반응식 14, 반응식 15 및 반응식 16으로 표시되는 바와 같이 화학식 2로 표시되는 로슈바스타틴 칼슘염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112011096004577-pat00043

    [반응식 11]
    Figure 112011096004577-pat00044

    [반응식 12]
    Figure 112011096004577-pat00045

    [반응식 13]
    Figure 112011096004577-pat00046

    [반응식 14]
    Figure 112011096004577-pat00047

    [반응식 15]
    Figure 112011096004577-pat00048

    [반응식 16]
    Figure 112011096004577-pat00049

    <화학식 2>
    Figure 112011096004577-pat00050

    상기 식에서 R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, R4는 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, DDQ는 2,3-디염화-5,6-디시아노 p-벤조퀴논, DIBAL-H는 수소화 디이소부틸알루미늄, MsCl은 염화메탄술폰산이다,.
  2. 삭제
  3. 삭제
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