KR101163937B1 - 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 - Google Patents

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라우라 허니맨
토드 보우저
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Abstract

본 발명은 아미노메틸 치환된 테트라시클린 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 {Amino-Methyl Substituted Tetracycline Compounds}
관련 출원
본 출원은 2002년 7월 12일에 출원된, 발명의 명칭이 "아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 (Amino-Methyl Substituted Tetracycline Compounds)"인 미국 가특허 출원 제60/395,495호; 및 2002년 3월 8일에 출원된, 발명의 명칭이 "9-아미노-메틸 치환된 미노시클린 화합물 (9-Amino-Methyl Substituted Minocycline Compounds)"인 미국 가특허 출원 제60/362,654호에 기초하여 우선권을 주장한다. 상기한 출원 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 인용된다.
테트라시클린 항생제의 개발은 살균 및(또는) 정균 조성물을 제조할 수 있는 미생물의 증거로서 세계 각지로부터 수집된 토양 표본을 체계적으로 스크리닝한 직접적인 결과이다. 이러한 신규 화합물은 클로르테트라시클린이라는 명칭하에 1948년에 처음으로 소개되었다. 2년 후, 옥시테트라시클린을 얻을 수 있게 되었다. 이들 화합물의 화학 구조의 해명은 이들의 유사성을 입증하였으며, 1952년에 이 그룹의 제3 구성원인 테트라시클린의 제조의 분석적 기초를 제공하였다. 초창기 테트라시클린에 존재하던 고리-부착된 메틸기가 없는 신규한 테트라시클린 화합물 군이 1957년 제조되었으며 1967년에 일반적으로 이용가능하게 되었다.
최근의 연구는 다양한 치료 조건 및 투여 경로하에 효과적인 신규한 테트라시클린 항생제 조성물을 개발하는데 집중되어 왔다. 최초에 도입된 테트라시클린 화합물과 동등하거나 보다 효과적인 것으로 입증될 수 있는 신규의 테트라시클린 유사체도 연구되어 왔다. 그 예로는 미국 특허 제3,957,980; 3,674,859; 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,557,280; 4,018,889; 4,024,272; 4,126,680; 3,454,697; 및 3,165,531호를 들 수 있다. 상기 특허는 제약학적으로 활성인 테트라시클린 및 테트라시클린 유사체 조성물의 범위를 대표한다.
역사적으로, 이들의 초기 개발 및 도입 직후, 테트라시클린은 리케차 (rickettsiae); 많은 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 대해 약리학적으로 매우 유효하며, 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무새병에 효과적인 약제인 것으로 확인되었다. 따라서, 테트라시클린은 "광대역" 항생제로 알려지게 되었다. 이들의 시험관내 항균 활성, 실험적 감염에 있어서의 유효성 및 약리학적 특성의 후속적인 수립으로, 테트라시클린 부류는 치료 목적으로 급속하게 널리 사용되었다. 그러나, 크거나 작은 질병 및 질환 모두에 대한 테트라시클린의 광범위한 사용은, 매우 감염되기 쉬운 편리공생 및 병원성 박테리아종 (예를 들어, 폐렴구균 (Pneumococci) 및 살모넬라균 (Salmonella)) 중에서도 상기 항생제에 대한 내성의 발현을 직접적으로 야기하였다. 테트라시클린에 대해 내성을 갖는 미생물의 발생은 항생제로서 선택되는 테트라시클린 및 테트라시클린 유사체 조성물의 사용의 일반적인 감소를 초래하였다.
발명의 요약
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 에스테르에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011022112734-pat00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 결합되어 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 적어도 일부는 화학식
Figure 112011022112734-pat00002
의 테트라시클린 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 일부는 하기 화학식 II의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112011022112734-pat00003
상기 식에서,
J1 및 J2는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 술포닐, 아실이거나, 또는 결합되어 고리를 형성하되, 단 J1 또는 J2 중 하나 이상은 수소가 아니고;
J3 및 J4는 각각 알킬, 할로겐, 또는 수소이고;
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6, 또는 O이고;
R2, R2', R4', 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 할로겐, 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드러그 잔기이고;
R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시, 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 없음, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소, 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S, 또는 NR9f이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이다.
본 발명은 또한 적어도 일부는 하기 화학식 III의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112011088566043-pat00004
상기 식에서,
J5 및 J6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 술포닐, 아실, 알콕시카르보닐, 알크아미노카르보닐, 알크아미노티오카르보닐, 치환된 티오카르보닐, 치환된 카르보닐, 알콕시티오카르보닐이거나, 또는 결합되어 고리를 형성하고;
J7 및 J8은 각각 알킬, 할로겐, 또는 수소이고;
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6, 또는 O이고;
R2, R2', R4', 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 할로겐, 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드러그 잔기이고;
R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시, 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 없음, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
Y'및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이다.
본 발명은 또한 표 1에 나타난 화학식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 에스테르, 염 및 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 일부는 화학식 I, II, III, 표 1, 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 아미노메틸 테트라시클린 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 바람직하게는 유효량의 미노시클린 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 일부는 본 발명의 (예를 들어, 화학식 I, II, III, 표 1, 또는 본 명세서에 기재된 그밖의) 아미노메틸 테트라시클린 화합물을 이용한, 대상체에서의 테트라시클린 관련 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 적어도 일부는 아미노알킬 테트라시클린 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 아미노알킬 테트라시클린 화합물이 형성되도록 하는 적절한 조건 하에서 테트라시클린 화합물을 아미노알킬화제와 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 아미노알킬테트라시클린 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 본 발명의 방법에 의해 합성된 아미노알킬테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 에스테르에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011022112734-pat00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 결합되어 고리를 형성한다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성한다. 또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 결합되어 6원 고리를 형성한다. R1 및 R2는 예를 들어 -(CH2)5-6-, -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)1-5-, -(CH2)1-5-O-(CH2)1-5-, (CH2)1-5-NR-(CH2)1-5- 등과 같은 원자의 쇄에 의해 결합될 수 있다. 형성된 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2는 결합되어 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피리딘 고리, 또는 피라지닐 고리를 형성할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은
Figure 112011022112734-pat00006
, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 아미노메틸 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112011022112734-pat00007
상기 식에서,
J1 및 J2는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 술포닐, 아실이거나, 또는 결합되어 고리를 형성하되, 단 J1 또는 J2 중 하나 이상은 수소가 아니고;
J3 및 J4는 각각 알킬, 할로겐, 또는 수소이고;
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6, 또는 O이고;
R2, R2', R4', 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 할로겐, 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드러그 잔기이고;
R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시, 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 없음, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소, 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S, 또는 NR9f이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이다.
일 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 옥시테트라시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 OH이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 CH3이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 데메클로시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 수소이고, R7은 염소이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 메타시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 OH이고, X는 CR6R6'이고, R6 및 R6'는 함께 취해져서 CH2이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 독시시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 OH이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 CH3이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 클로로테트라시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 CH3이고, R7은 염소이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 테트라시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이고, R6 및 R6'는 각각 수소이고, R7은 N(CH3)2이다)이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 R5는 보호된 히드록실기, 예를 들어 프로드러그 잔기이다. 프로드러그 잔기의 예로는 예를 들어, 아실 에스테르 및 에스테르를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로드러그 잔기는 아로일, 알카노일, 또는 알카로일이며, 이는 생체 내에서 절단되어 히드록실기가 되거나, 그렇지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
일 실시양태에서, J3 및 J4는 수소이다. 또다른 실시양태에서, J1은 치환된 또는 비치환된 알킬일 수 있다. J1은 또한 술포닐일 수 있거나, J1 및 J2는 결합되어 고리를 형성할 수 있다. 추가의 실시양태에서, J1은 헤테로아릴 또는 치환된 카르보닐일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 합성된 아미노알킬테트라시클린 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112011022112734-pat00008
Figure 112011022112734-pat00009
(상기 식에서,
R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 알콕시이고; Y는 N, O, 또는 S이다)
또다른 실시양태에서, 본 발명의 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 III>
Figure 112011022112734-pat00010
상기 식에서,
J5 및 J6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 술포닐, 아실, 알콕시카르보닐, 알크아미노카르보닐, 알크아미노티오카르보닐, 치환된 티오카르보닐, 치환된 카르보닐, 알콕시티오카르보닐이거나, 또는 결합되어 고리를 형성하고;
J7 및 J8은 각각 알킬, 할로겐, 또는 수소이고;
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6, 또는 O이고;
R2, R2', R4', 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 할로겐, 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드러그 잔기이고;
R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시, 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 없음, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;
Y'및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이다.
일 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 옥시테트라시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 OH이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 CH3이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 데메클로시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 수소이고, R7은 염소이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 메타시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 OH이고, X는 CR6R6'이고, R6 및 R6'는 함께 취해져서 CH2이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 독시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 OH이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 CH3이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 클로로테트라시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이고, R6은 OH이고, R6'는 CH3이고, R7은 염소이다)이다. 또다른 실시양태에서, 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 테트라시클린 화합물 (예를 들어, R4는 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 각각 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이고, R6 및 R6'는 각각 수소이고, R7은 N(CH3)2이다)이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 R5는 보호된 히드록실기, 예를 들어 프로드러그 잔기이다. 프로드러그 잔기의 예로는 예를 들어, 아실 에스테르 및 에스테르를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로드러그 잔기는 아로일, 알카노일, 또는 알카로일이며, 이는 생체 내에서 절단되어 히드록실기가 되거나, 그렇지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
일 실시양태에서, J7 및 J8은 수소이다. 또다른 실시양태에서, J5은 치환된 또는 비치환된 알킬일 수 있다. J5은 또한 술포닐일 수 있거나, J5 및 J6은 결합되어 고리를 형성할 수 있다. 추가의 실시양태에서, J5는 헤테로아릴 또는 치환된 카르보닐일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 합성된 아미노알킬테트라시클린 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112011022112734-pat00011
Figure 112011022112734-pat00012
(상기 식에서,
R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 알콕시이고; Y는 N, O, 또는 S이다)
본 발명의 다른 아미노알킬 테트라시클린 화합물은 하기 표 1에 나타나 있다. 본 발명은 표 1에 나타난 화합물의 제약학적으로 허용되는 에스테르, 염 및 프로드러그를 포함한다.
<표 1a>
Figure 112011022112734-pat00013
<표 1b>
Figure 112011022112734-pat00014
<표 1c>
Figure 112011022112734-pat00015
<표 1d>
Figure 112011022112734-pat00016
<표 1e>
Figure 112011022112734-pat00017
본 발명은 또한 적어도 일부는 상기 기재된 것과 같은 아미노알킬 테트라시클린 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 이 방법은 적절한 조건 하에서 테트라시클린 화합물을 아미노알킬화제와 접촉시켜 아미노알킬 테트라시클린 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
"테트라시클린 화합물"이라는 용어는 테트라시클린과 유사한 고리 구조를 갖는 많은 화합물을 포함한다. 테트라시클린 화합물의 예로는 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 데메클로시클린, 메타시클린, 산시클린, 독시시클린, 미노시클린, 켈로카르딘, 롤리테트라시클린, 리메시클린, 아피시클린, 클로모시클린, 구아메시클린, 메글루시클린, 메필시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 에타모시클린, 페니모시클린 등을 들 수 있다. 유사한 네 개의 고리 구조를 포함하는 다른 유도체 및 유사체도 포함된다 (재고를 위하여, 본 명세서에 그의 전문이 참고로 인용된 문헌 [W. Rogalski, "Chemical Modifications of Teracyclines"] 참조). 하기 표 2는 테트라시클린 및 공지된 몇가지 다른 테트라시클린 유도체를 나타낸다.
<표 2>
Figure 112011088566043-pat00018
본 발명의 방법을 이용하여 개질될 수 있는 그밖의 테트라시클린 화합물로는 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 테트라시클리노-피라졸; 7-클로로-4-데디메틸아미노테트라시클린; 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 12α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린; 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 테트라시클리노니트릴; 4-옥소-4-데디메틸아미노테트라시클린 4,6-헤미케탈; 4-옥소-11a Cl-4-데디메틸아미노테트라시클린-4,6-헤미케탈; 5a,6-안히드로-4-히드라조노-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드록시이미노-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드록시이미노-4-데디메틸아미노 5a,6-안히드로테트라시클린; 4-아미노-4-데디메틸아미노-5a,6-안히드로테트라시클린; 4-메틸아미노-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드라조노-11a-클로로-6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 테트라시클린 4급 암모늄 화합물; 안히드로테트라시클린 베타인; 4-히드록시-6-메틸 프리테트라미드; 4-케토 테트라시클린; 5-케토 테트라시클린; 5a,11a 데히드로 테트라시클린; 11a Cl-6, 12 헤미케탈 테트라시클린; 11a Cl-6-메틸렌 테트라시클린; 6,13 디올 테트라시클린; 6-벤질티오메틸렌 테트라시클린; 7,11a-디클로로-6-플루오로-메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-플루오로 (α)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-플루오로 (β)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-α 아세톡시-6-데메틸 테트라시클린; 6-β 아세톡시-6-데메틸 테트라시클린; 7,13-에피티오테트라시클린; 옥시테트라시클린; 피라졸로테트라시클린; 테트라시클린의 11a 할로겐; 테트라시클린의 12a 포르밀 및 그밖의 에스테르; 테트라시클린의 5,12a 에스테르; 테트라시클린의 10,12a-디에스테르; 이소테트라시클린; 12-a-데옥시안히드로 테트라시클린; 6-데메틸-12a-데옥시-7-클로로안히드로테트라시클린; B-노르테트라시클린; 7-메톡시-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린; 6-데메틸-6-데옥시-5a-에피테트라시클린; 8-히드록시-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 모나르덴; 크로모시클린; 5a 메틸-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-옥사 테트라시클린 및 6 티아 테트라시클린을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노알킬 테트라시클린 화합물"이라는 용어는 7 및(또는) 9 위치에서 아미노알킬 치환체 (예를 들어, -CH2NR'R")를 갖는 테트라시클린 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 7 및(또는) 9 위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능 (예를 들어, 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료하기 위한 항생제로서의 기능 등)을 수행하는 능력을 강화시킨다. "아미노알킬화제"라는 용어는 테트라시클린 화합물과 접촉하고, 적절한 조건 하에서 상기 화합물과 반응하여 아미노알킬 테트라시클린 화합물을 형성할 수 있는 시약을 포함한다. 아미노알킬화제는 반응 혼합물에 첨가될 수 있거나, 동일계에서 형성될 수 있다. 아미노알킬화제의 예로는 하기 화학식 IV의 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
<화학식 IV>
Figure 112011022112734-pat00019
상기 식에서,
Ra' 및 Ra"는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로겐이고;
R"는 수소이거나, 임의로 R'와 결합되어 4 내지 8원 고리를 형성한다.
고리는 임의로, 예를 들어 할로겐으로 치환될 수 있고, 탄소, 및(또는) 산소, 질소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. R'는 적절한 조건 하에서 시약이 본 발명의 테트라시클린 화합물과 반응하는 것을 방해하지 않는 임의의 치환체로 더 치환될 수 있다. 또다른 추가의 실시양태에서, R'는 예를 들어 비치환된 또는 치환된 (예를 들어, 할로겐, 예를 들어 염소, 플루오르, 브롬, 요오드 등으로 치환된) 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R'은 아릴, 예를 들어 비치환된 또는 치환된 (예를 들어, 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬, 플루오르 등), 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아미노 등으로 치환된) 페닐이다. 또다른 실시양태에서, Ra' 및 Ra"는 각각 수소이다. 아미노알킬화제의 그밖의 예로는 N-히드록시메틸프탈이미드를 들 수 있다.
아미노알킬화제의 예로는
Figure 112011022112734-pat00020
를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"적절한 조건"이라는 용어는 아미노알킬화제 및 테트라시클린 화합물이 상호작용하여 아미노알킬 테트라시클린 화합물이 형성되는 조건을 포함한다. 일 실시양태에서, 적절한 조건은 테트라시클린 화합물을 산으로 처리한 후에, 또는 동시에 아미노알킬화제를 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 산의 예로는 당업계에 공지된 산 뿐만 아니라, 황산, 플루오르화수소산 (HF), 메탄술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 염산, 수성 에탄올 중 염산, 아세트산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 (TFA)을 들 수 있다. 추가의 실시양태에서, 적절한 조건은 또한 생성된 테트라시클린 화합물을 반응 켄칭제 (예를 들어, 물)로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
하기에 기재된 반응 각각은 상기 기재된 그밖의 테트라시클린 화합물에 적용할 수 있다. 또한, 많은 반응식이 테트라시클린 화합물의 9 위치에서 치환하는 것을 도시하고 있지만, 유사한 치환체를 9 위치에서 보호기 (예를 들어, t-부틸)를 사용함으로써 7 위치에 첨가할 수 있다.
하기 반응식 1은 적절한 조건 하에서 산시클린과 아미노알킬화제를 반응시켜 아미노알킬 테트라시클린 화합물이 형성되는 것을 도시한다.
<반응식 1>
Figure 112011022112734-pat00021
하기 반응식 2는 5원 고리를 포함하는 아미노알킬화제를 이용한 테트라시클린 화합물의 2가지의 아미노알킬화를 도시한다. 유사한 반응이 또한, 예를 들어 6 또는 7원 고리를 갖는 시약을 이용하여 수행될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112011022112734-pat00022
하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 7-모노치환된 아미노메틸 테트라시클린의 합성은 보호기 (즉, 9-t-부틸 보호기)를 이용하여 합성되며, 상기 보호기는 산과 같은 당 기술 분야에 인지된 기술을 이용하여 제거할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 예로는, HF, 트리플루오로아세트산 (TFA), H2SO4 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 방식으로, 7 위치에서의 위치선택성 아미노메틸화가 이루어진다.
<반응식 3>
Figure 112011022112734-pat00023
추가의 실시양태에서, 적절한 조건은 반응 혼합물 (아미노알킬 테트라시클린 중간체 화합물을 포함할 수 있음)을 목적하는 아미노알킬 테트라시클린 화합물이 형성되는 적절한 2차 조건 하에서 유도화제로 처리하는 것을 더 포함할 수 있다. 하기 반응식 4의 반응은 9 위치에 대해 나타나 있지만, 반응은 또한 테트라시클린 화합물의 다른 위치에도 적용가능하다. 추가의 유도화제 및 적절한 2차 조건은 예를 들어 화학 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어 문헌 [R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, (New York: VCH Publishers, Inc., 1989)] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 1차 아민과 반응하여 신규 화합물을 형성하는 임의의 시약도 가능하다. 다양한 구조의 일부 예가 하기 반응식 4에 나타나 있다.
<반응식 4>
Figure 112011022112734-pat00024
예를 들어, 반응식 5에서, 산염화물 유도화제를 반응 혼합물에 첨가하여 목적하는 아미드 아미노알킬 테트라시클린 화합물을 형성한다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 71, 2215 (1949)]; [J. Am. Chem. Soc. 108, 1039 (1986)]; [Org. Syn. Coll. Vol. 4, 339 (1963)]; [Org. Syn. Coll. Vol. 5, 387 (1973)]).
<반응식 5>
Figure 112011022112734-pat00025
하기 반응식 6은 아미노알킬 테트라시클린 중간체 화합물이 적절한 술포닐 클로라이드 유도화제와 반응하여 목적하는 술폰아미드 아미노알킬 화합물이 형성되는 것을 도시한다 (문헌 [Org. Syn. Coll. Vol. 5, 736, 758 (1973)]).
<반응식 6>
Figure 112011022112734-pat00026
하기 반응식 7은 유도화제가 아미노알킬 테트라시클린 중간체와 반응하여, 생성된 카르바메이트 아미노알킬 테트라시클린 화합물을 형성하는 것을 도시한다.
<반응식 7>
Figure 112011022112734-pat00027
용어 "알킬"에는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족)기, 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한, 포화 지방족기가 포함된다. 또한, 알킬이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 예를 들어 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 대체하는, 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기가 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 또한, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 4 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다.
또한, 알킬이라는 용어는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환체의 예로는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 아릴옥시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다. 시클로알킬은 예를 들어 상기 기재된 치환체로 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다.
"아릴"이라는 용어는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일 고리 방향족 기를 비롯한 아릴기를 포함하며, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. 아릴기는 또한 나프틸, 퀴놀릴, 인돌릴 등과 같은 폴리시클릭 융합 방향족기를 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 상기한 바와 같은, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환체로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 또한, 아릴기는 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 각각 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
탄소수가 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서 사용된 "저급 알킬"은 상기한 바와 같으나 골격 구조에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 또한, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다.
"알콕시알킬", "폴리아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는 상기 기재된 바와 같이, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자로 대체하는, 산소, 질소 또는 황 원자가 추가로 포함된 알킬기를 포함한다.
"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되어 있는 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로시클릴)를 지칭하며, 예를 들어 고리는 "융합 고리"이다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리를 "가교" 고리라 한다. 각각의 폴리사이클 고리는 상기 기재된 바와 같은, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릭 고리"라는 용어는 고리의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리를 지칭한다. "헤테로시클릭 고리"의 예로는 테트라히드로푸란, 푸란, 에틸렌 옥시드, 피롤리딘, 피페리딘, 티오펜 및 피롤을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
"비시클릭 고리"라는 용어는 2개의 원자가 하나 이상의 고리를 공유하는 고리를 포함한다. 비시클릭 고리의 예로는 비시클부탄, 캄펜, 데칼린 및 프탈이미드를 들 수 있다.
"카르보닐"이라는 용어는 산소 원자에 결합된 탄소 이중 결합을 함유하는 잔기를 포함한다. "치환된 카르보닐"이라는 용어는 카르보닐기의 탄소가 또다른 탄소 또는 헤테로원자에 추가로 결합된 기를 포함한다. 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"티오카르보닐"이라는 용어는 황 원자에 결합된 탄소 이중 결합을 함유하는 잔기를 포함한다. "치환된 티오카르보닐"이라는 용어는 카르보닐기의 탄소가 또다른 탄소 또는 헤테로원자와 추가로 결합된 기를 포함한다. 치환체의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 알카노일기는 1 내지 약 4 또는 5개의 카르보닐기를 갖는 기를 포함한다. 적합한 아로일기는 페닐 또는 다른 카르보시클릭 아릴과 같은, 아릴기에 치환체로서 하나 이상의 카르보닐기를 갖는 기를 포함한다. 적합한 알카로일기는 페닐아세틸 등과 같이, 아릴기에 치환체로서 하나 이상의 알킬카르보닐기를 갖는다. 적합한 카르보시클릭 아릴기는 페닐, 나프틸 등과 같이, 6개 이상의 탄소를 갖는다. 적합한 아릴로일기는 하나 이상의 카르보닐기, 전형적으로 1 또는 2개의 카르보닐기로 치환된 카르보시클릭 아릴기이다.
프로드러그는 생체 내에서 활성 형태로 전환되는 화합물이다 (예를 들어, 문헌 [R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8] 참조). 프로드러그는 특정 화합물에 대한 생채 분배 (예를 들어, 프로테아제의 반응성 부위에 전형적으로 진입하지 않는 화합물을 허용) 또는 약물동력학을 변경하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 히드록실기는 예를 들어 카르복실산기와 에스테르화되어 에스테르를 생성할 수 있다. 에스테르를 대상체에게 투여하는 경우, 에스테르가 절단되어 효소적으로 또는 비-효소적으로, 환원성으로 또는 가수분해적으로 히드록실기를 나타낸다. 프로드러그는 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 히드록실기 또는 다른 유리한 기로 생체내 대사될 수 있다. 프로드러그의 예 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 프로드러그는 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계 내에서, 또는 별도로 유리산 형태 또는 히드록실 형태의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 히드록실기는 카르복실산으로 처리함으로써 에스테르로 전환될 수 있다. 프로드러그의 예로는 치환된 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형의 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들어 메틸, 할로 또는 메톡시 치환체로 치환된) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 들 수 있다.
주목할 점은 본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)가 본 발명의 범위 내에 포함된다고 이해하여야 한다. 이러한 이성질체는 통상적인 분리 기술에 의해 그리고 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 일부는 본 발명의 아미노메틸 테트라시클린 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, 표 1 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물을 유효량으로 투여함으로써 테트라시클린 반응성 상태에 대해 대상체, 예를 들어 인간과 같은 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "테트라시클린 화합물 반응성 상태" 또는 "테트라시클린 반응성 상태"라는 표현은 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 9-아미노메틸 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 다르게는 개선할 수 있는 상태를 포함한다. 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 박테리아, 바이러스 및 진균 감염 (다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 것을 포함), 암 (예를 들어, 미국 특허 제6,100,248호에 기재되어 있는 것을 비롯한, 그러나 이에 제한되지는 않는, 불필요한 세포 증식을 특징으로 하는 전립샘, 흉부, 결장, 폐 흑색종 및 림프 암 및 다른 장애), 관절염, 골다공증, 당뇨병, 낭성 섬유증, 신경계 장애, 및 테트라시클린 화합물이 활성인 것으로 밝혀진 기타 상태 (예를 들어, 각각이 본 명세서에 명백히 참고로 인용된 미국 특허 제5,789,395호, 동 제5,834,450호, 동 제6,277,061호 및 동 제5,532,227호 참조)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 설사, 요로 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목의 감염, 창상 감염, 유방염 등과 같은, 중요한 포유동물 및 가축의 질환을 예방 또는 제어하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 사용하여 신생물 (neoplasm)을 치료하는 방법도 또한 포함된다 (문헌 [van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)]). 추가의 실시양태에서, 테트라시클린 반응성 상태는 박테리아 감염이 아니다. 다른 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 예를 들어 U.S.S.N. 제10/196,010호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 염증성 작용 관련 상태 (IPAS)를 포함한다. 용어 "염증성 작용 관련 상태"는 염증 또는 염증성 인자 (예를 들어, 기질 금속단백분해효소 (MMPs), 일산화질소 (NO), TNF, 인터루킨, 혈장 단백질, 세포 방어계, 시토킨, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 부착 분자 등)가 이상량 (aberrant amount), 예를 들어 대상체를 변경하는 것이 유리할 수 있는 양, 예를 들어 대상체에게 이로울 수 있는 양으로 일정 구역에 수반되거나 존재하는 상태를 포함한다. 염증성 작용은 손상에 대한 살아 있는 조직의 반응이다. 염증의 원인은 신체의 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 기타 인자 때문일 수 있다. 급성 염증은 단기간 지속되며, 단지 며칠간만 지속된다. 그러나, 더 오랫동안 지속될 경우, 이는 만성 염증으로 불리울 수 있다.
IPAS는 염증성 장애를 포함한다. 염증성 장애는 열, 홍조, 부기, 통증 및 기능 상실을 일반적으로 특징으로 한다. 염증성 장애의 원인의 예로는 미생물 감염 (예를 들어, 박테리아 감염 및 진균 감염); 물리적 인자 (예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학적 약제 (예를 들어, 독소 및 가성 물질), 조직 괴사 및 각종 종류의 면역 반응을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
염증성 장애의 예는 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (디프레디아 및 백일해를 비롯한 박테리아 및 진균); 통상의 감기를 비롯한, 급성 및 만성 기관지염, 부비동염 및 상기도성 감염; 급성 및 만성 위창자염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 작용; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 NO 관련 상태를 포함한다. "NO 관련 상태"라는 용어는 일산화질소 (NO) 또는 유도성 일산화질소 신타제 (iNOS)를 수반하거나 또는 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 이상량의 NO 및(또는) iNOS를 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, 표 1 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물을 투여함으로써 치료할 수 있다. 미국 특허 제6,231,894호, 동 제6,015,804호, 동 제5,919,774호 및 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 장애, 질환 및 상태가 또한 NO 관련 상태에 포함된다. 상기 특허 각각의 전문은 본 명세서에 참고로 인용된다.
NO 관련 상태의 다른 예로는 말라리아, 노화, 당뇨병, 혈관 발작, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 및 헌팅턴병), 심장 질환 (경색증 후 재관류 관련 손상), 소아당뇨병, 염증성 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (박테리아성, 바이러스성 및 진균성); 감기를 비롯한, 낭성 섬유증, 급성 및 만성 기관지염, 비부동염, 및 호흡계 감염; 급성 및 만성 위창자염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 작용; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"염증성 작용 관련 상태"라는 용어는 또한 일 실시양태에서, 기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 이상량의 MMPs 또는 MMP 활성을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 이들은 또한 본 명세서에 기재된 것, 예를 들어 화학식 I과 같은 본 발명의 화합물, 예를 들어 9-아미노메틸 테트라시클린 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 테트라시클린 화합물 반응성 상태에 포함된다.
기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS's)의 예로는 동맥경화증, 각막 궤양화, 공기증, 골관절염, 다발경화증 (문헌 [Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46]; [Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71]), 골육종, 골수염, 기관지확장증, 만성 폐쇄폐질환, 피부 및 눈 질환, 치주염, 골다공증, 류마티스 관절염, 궤양 결장염, 염증성 장애, 종양 성장 및 침입 (문헌 [Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73]; [Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217]; [Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22: 84-89]), 전이, 급성 폐 손상, 발작, 허혈, 당뇨병, 대동맥류, 혈관류, 피부 조직 창상, 눈 마름증, 골 및 연골 퇴행 (문헌 [Greenwald et al., Bone 1998, 22: 33-38]; [Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8; 238-247])을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 MMPAS의 예로는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,321,017호, 동 제5,308,839호, 동 제5,258,371호, 동 제4,935,412호, 동 제4,704,383호, 동 제4,666,897호 및 미국 특허 RE 제34,656호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 암이다. 본 발명의 테트라시클린 화합물이 치료에 유용할 수 있는 암의 예로는 모든 고형 종양, 즉 암종, 예를 들어 샘암종 및 육종을 들 수 있다. 샘암종은 선형 조직으로부터 유도된 암종 또는 종양 세포가 인지가능한 선형 구조물을 형성하는 암종이다. 육종은 넓게는 세포가 배아 결합 조직과 같이 원섬유 또는 균질 물질에 개재되는 종양을 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암종의 예로는 전립샘, 흉부, 난소, 고환, 폐, 결장 및 유방의 암종을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 이들 암 종류의 치료에 국한되지 않고, 임의의 기관계로부터 유도된 임의의 고형 종양의 치료까지 확장된다. 치료가능한 암의 예로는 결장 암, 방광 암, 흉부 암, 흑색종, 난소 암종, 전립샘 암종, 폐암 및 이외의 각종 기타 암을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어 전립샘, 흉부, 신장, 난소, 고환 및 결장의 샘암종과 같은 샘암종에서의 암 성장을 억제한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 암이다. 본 발명은 암 세포 성장을 억제하도록, 즉 세포 증식, 침입, 전이 또는 종양 발병을 감소시키거나 또는 더디게 하거나 또는 정지시키도록, 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써, 암에 걸린 대상체 또는 암에 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 억제는 염증성 작용의 억제, 염증성 작용의 완화, 일부 다른 메커니즘 또는 조합된 메커니즘으로부터 발생할 수 있다. 별법으로, 테트라시클린 화합물은 암 재발을 방지하는 데 유용할 수 있으며, 예를 들어 외과 절제 또는 방사선 치료 후 잔류 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 테트라시클린 화합물은 이들이 다른 암 치료와 비교하여 실질적으로 비독성이기 때문에 특히 유리하다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 예를 들어 화학요법과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 암 치료와 조합하여 투여된다.
또다른 치료제 또는 치료"와 조합하여"라는 표현은 다른 치료제 또는 치료와 함께 테트라시클린 화합물을 동시 투여하는 것, 먼저 테트라시클린 화합물을 투여한 후 다른 치료제 또는 치료를 수행하는 것, 및 다른 치료제 또는 다른 치료를 수행한 후 테트라시클린 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 치료제는 테트라시클린 반응성 상태의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 경감시키기 위하여 당업계에 공지되어 있는 임의의 제제일 수 있다. 또한, 다른 치료제는 테트라시클린 화합물의 투여와 조합하여 투여할 경우, 환자에게 도움이 되는 임의의 제제일 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암의 예로는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제6,100,248호, 동 제5,843,925호, 동 제5,837,696호 또는 동 제5,668,122호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 당뇨병, 예를 들어, 소아당뇨병, 당뇨병 당뇨, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 당뇨병 궤양 또는 다른 당뇨병 합병증이다. 추가의 실시양태에서, 단백질 당화는 본 발명의 테트라시클린 화합물의 투여에 영향을 받지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 인슐린 치료와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 당뇨병 치료와 조합하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, IPAS는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,929,055호 및 동 제5,532,227호에 기재되어 있는 장애를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 골량 장애이다. 골량 장애는 대상체 골이 골의 형성, 회복 또는 재형성이 유리한 장애 및 상태인 장애를 포함한다. 예를 들어, 골량 장애의 예로는 골다공증 (예를 들어, 골 강도 및 밀도의 저하), 골절, 수술 절차와 관련된 골 형성 (예를 들어, 복안 (facial reconstruction)), 불완전 골형성증 (뼈가 쉽게 부서지는 질환), 저인산증, 파제트병, 섬유 형성이상증, 골화석증, 골수종 골 질환, 및 골 중의 칼슘 결핍, 예를 들어 원발성 부갑상샘항진증과 관련된 것을 들 수 있다. 골량 장애는 골의 형성, 회복 또는 재형성이 대상체에 유리한 모든 상태 뿐만 아니라 본 발명의 테트라시클린 화합물로 치료될 수 있는 대상체의 골 또는 골격 계와 관련된 모든 다른 장애를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 골량 장애는 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,231,017호, 동 제5,998,390호, 동 제5,770,588호, 미국 특허 RE 제34,656호, 미국 특허 제5,308,839호, 동 제4,925,833호, 동 제3,304,227호 및 동 제4,666,897호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 급성 폐 손상이다. 급성 폐 손상은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 포스트-펌프 증후군 (post-pump syndrome; PPS) 및 외상을 포함한다. 외상은 외인 인자 또는 사건에 의해 유발된 살아있는 조직의 임의의 손상을 포함한다. 외상의 예로는 압궤 손상, 경질면과의 접촉, 또는 절단 또는 다른 폐 손상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 급성 폐 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 또한 만성 폐 장애를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 것과 같은 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 만성 폐 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 만성 폐 장애가 치료되도록 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 만성 폐 장애는 천식, 낭성 섬유증 및 공기증을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,977,091호, 동 제6,043,231호, 동 제5,523,297호 및 동 제5,773,430호에 기재되어 있는 것과 같은 급성 및(또는) 만성 폐 장애를 치료하기 위하여 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 허혈, 발작 또는 허혈성 발작이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물을 유효량으로 투여함으로써 허혈, 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제6,231,894호, 동 제5,773,430호, 동 제5,919,775호 또는 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 것과 같은 장애를 치료하기 위해 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 피부 창상이다. 또한, 본 발명은 급성 외상 손상 (예를 들어, 절단, 화상, 철과상 등)에 대한 상피 조직 (예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 급성 손상 치료에 대한 상피 조직의 능력을 향상시키기 위하여 본 발명의 테트라시클린 화합물 (항균 작용이 있거나 또는 없을 수 있음)을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 치유 조직의 콜라겐 축적 속도를 상승시킬 수 있다. 또한, 이 방법은 MMPs의 콜라겐 용해성 및(또는) 젤라틴 용해성 작용을 감소시킴으로써 상피 조직의 단백질 분해 작용을 감소시킬 수 있다. 또다른 일 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 피부의 표면에 (예를 들어, 국소적으로) 투여한다. 또다른 일 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 피부 창상, 및 예를 들어 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 제5,827,840호, 동 제4,704,383호, 동 제4,935,412호, 동 제5,258,371호, 동 제5,308,839호, 동 제5,459,135호, 동 제5,532,227호 및 동 제6,015,804호에 기재되어 있는 다른 이러한 장애를 치료하기 위해 사용된다.
또한, 테트라시클린 반응성 상태의 예로는 신경정신병성 장애 및 퇴행성신경성 장애 둘 다를 포함하는 신경학성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 알츠하이머병과 연관된 치매 (예, 피크병 (Pick's disease)), 파킨슨병 및 다른 미만성루이소체병 (Lewy diffuse body disease), 노인성 치매, 헌팅톤병, 투렛 증후군 (Gilles de la Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 진행성 핵상 신경마비, 간질, 및 크로이츠펠트-야콥병; 고혈압 및 수면 장애와 같은 자율신경계 기능 장애, 및 우울증, 정신분열증, 분열정동 장애, 코샤코프 정신병, 조병, 불안 장애, 또는 공포 장애와 같은 신경정신 장애; 학습 또는 기억 장애, 예를 들어 기억 상실, 연령 관련 기억 상실, 주의력 결핍 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 조병, 강박 장애, 정신활성 물질 사용 장애, 불안증, 공포증, 공황 장애 뿐만 아니라 양극성 정동 장애, 예를 들어 심각한 양극성 정동 (기분) 장애 (BP-1), 양극성 정동 신경 장애, 예를 들어 편두통 및 비만을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그밖의 신경학성 장애의 예로는, 예를 들어 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 최신판, 미국 정신과 협회의 정신 장애의 진단 및 통계 메뉴얼 (American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM))에 열거된 것을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 대상체 (예를 들어, 대동맥류 또는 혈관 동맥류 등을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체)의 혈관조직에서의 대동맥류 또는 혈관 동맥류이다. 테트라시클린 화합물은 혈관 동맥류의 크기를 감소시키는데 효과적일 수 있거나, 또는 혈관 동맥류의 발병 전에 대상체에 투여하여 동맥류를 예방할 수 있다. 일 실시양태에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어 복부 대동맥과 같은 대동맥이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 미국특허 제6,043,225호 및 제5,834,449호에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
박테리아 감염은 폭넓게 다양한 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 유기체에 대한 항생제로서 유용하다. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 항생제 활성은 실시예 2에 논의된 방법을 사용하거나, 또는 문헌 [Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)]에 기재된 시험관내 표준 브로쓰 희석법을 사용함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 또한 예를 들어 리케차; 다수의 그램 양성 및 그램 음성 박테리아; 및 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염, 앵무새병을 초래하는 병원체와 같은, 테트라시클린 화합물로 통상적으로 치료되는 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 테트라시클린 화합물은 예를 들어 케이. 뉴모니아 (K. pneumoniae), 살모넬라 (Salmonella), 이. 히라에 (E. hirae), 에이. 바우마니 (A. baumanii), 비. 카타르할리스 (B. catarrhalis), 에이치. 인플루엔자에 (H. influenzae), 피. 아루기노사 (P. aeruginosa), 이. 파에시움 (E. faecium), 대장균 (E. coli), 황색 포도상 구균 (S. aureus) 또는 이. 파에칼리스 (E. faecalis)의 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 다른 테르라시클린 항생제 화합물에 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 테트라시클린 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
화합물의 "유효량"이라는 표현은 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 종류, 또는 특정 테트라시클린 화합물과 같은 인자들에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 테트라시클린 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업계의 일반적인 기술자는 상기 인자들을 검토하여 불필요한 실험없이 테트라시클린 화합물의 유효량에 대한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 테트라시클린 화합물은 대상체, 예를 들어 인간과 같은 포유동물의 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는데 유효한 유효량으로 제공된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 또한 적절한 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
"제약학적으로 허용되는 담체"라는 표현은 테트라시클린 화합물(들)과 공동투여될 수 있으며, 둘 다가 의도되는 작용, 예를 들어, 테트라시클린 화합물 반응성 상태의 치료 또는 예방하는 것을 수행할 수 있게 하는 물질을 포함한다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체의 예로는 물, 염 용액, 알코올, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 방향 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에테르성 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 제제는 멸균되고, 필요한 경우 본 발명의 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 폭넓게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 산, 즉 제약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이다. 이러한 염이 대상체, 예를 들어 포유동물로의 투여용으로 제약학적으로 허용되어야 하지만, 대개 실제로는 본 발명의 테트라시클린 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 비허용되는 염으로 우선 단리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 상기 유리 염기를 제약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적 고체 염이 쉽게 수득된다.
본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 폭넓게 다양한 염기 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용할 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염의 예로는 상기 제약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유래된 것, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄, 및 제약학적으로 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기 부가염은 통상적인 방법에 의해 제약학적으로 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 따라서, 상기 염은 본 발명의 테트라시클린 화합물을 바람직한 제약학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발시켜 건조함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 테트라시클린 화합물의 저급 알킬 알코올 용액을 바람직한 금속의 알콕시드와 혼합한 후, 용액을 증발 건조시킬 수 있다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 상기 기재된 반응의 조합을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 치료될 대상체의 체중 및 증상 및 선택한 특정 투여 경로에 따른 효과적인 투여량으로 투여된다. 변형은 치료될 대상체의 종 및 이러한 의약에 대한 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형, 및 이러한 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 일어날 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 대상체, 예를 들어 포유동물에서의 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 공지된 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 대상체는 테트라시클린 반응성 상태로 고통받거나 고통받을 위험이 있을 수 있다. 대상체의 예로는 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 흰족제비 등), 가축 (암소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험실 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등), 및 영장류 (침팬지, 사람, 고릴라)를 들 수 있다.
공지된 조성물과 "조합하여"라는 표현은 본 발명의 조성물과 공지된 조성물을 동시 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저 투여한 후 공지된 조성물을 투여하는 것, 그리고 공지된 조성물을 먼저 투여한 후 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하고자 하는 것이다. 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위한 당업계에 공지된 임의의 치료학적 조성물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있고, 투여는 단일 용량 또는 다수 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 유리하게는 폭넓게 다양한 여러 투여 제형으로 투여될 수 있으며, 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 산제, 분무제, 크림제, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 고체 희석제 또는 충전제, 살균된 수성 배지 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 또한, 경구 제약 조성물을 적합하게 감미화하고(하거나) 향미화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적 유효 화합물은 이러한 투여 제형 중에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 대개 정제화의 목적상 매우 유용하다. 또한, 유사한 종류의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질의 예로는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 경구 투여용으로 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서제가 바람직할 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있고, 원하는 경우 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 같은 희석제와 함께, 유화제 및(또는) 현탁제와도 배합될 수 있다.
비경구 투여 (복막내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사를 포함함)의 경우, 참깨 오일 또는 땅콩 오일 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 수성 용액은 적합하게 완충되어야 하고 (pH가 8 초과인 것이 바람직함), 액체 희석제는 우선 등장화되어야 한다. 상기 수성 용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사의 목적으로 적합하다. 살균 조건하의 상기 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 달성된다. 비경구 투여의 경우, 적합한 제조물의 예로는 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액 및 현탁액, 에멀젼 또는 좌제를 비롯한 이식물 등이 있다. 치료 화합물은 주사가능 물질과 공동 사용하는 살균된 생리식염수 또는 5％ 식염수 포도당 용액과 같은 유체 담체 중에 분산시킨 것과 같이 다수 또는 단일 투여 형식의 살균된 형태로 제제화될 수 있다.
또한, 피부의 염증성 증상을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물을 국소적으로 도포하는 것도 가능하다. 국소 도포 방법의 예로는 경피, 구강 또는 설하 도포 등이 포함된다. 국소 도포의 경우, 치료 화합물은 겔, 연고제, 로션제 또는 크림제 등과 같은 약리학적으로 불활성인 국소 담체와 적합하게 혼합될 수 있다. 이러한 국소 담체의 예로는 물, 글리세롤, 알코올, 프로필렌 글리콜, 지방 알코올, 트리글리세리드, 지방산 에스테르 또는 미네랄 오일 등을 들 수 있다. 기타 가능한 국소 담체로는 액체 광유, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 95％, 물 중의 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트 5％, 물 중의 라우릴황산나트륨 5％ 등이 있다. 또한, 원하는 경우 항산화제, 습윤제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 첨가될 수 있다.
장관 투여의 경우, 활석 및(또는) 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이다. 감미제 비히클을 사용하는 시럽제, 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 활성 성분이 별도로 분해가능한 코팅물로, 예를 들어 마이크로캡슐화, 다중 코팅 등으로 보호된 조성물을 포함하는 서방형 조성물이 제제화될 수 있다.
인간 대상체의 치료 이외에, 본 발명의 치료적 방법은 또한 상당한 수의학적 적용, 예를 들어 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축류; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 말; 및 개 및 고양이 등과 같은 애완동물의 치료도 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 식물과 같은 비-동물 대상체의 치료에 사용될 수 있다.
주어진 요법에 사용되는 활성 화합물의 사실상 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 당업자는 상기 지침과 관련하여 수행되는 통상적인 투여량 결정 시험을 이용하여, 주어진 투여 프로토콜에서의 최적 투여 속도를 쉽게 확인할 수 있다.
일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 특정 실시 양태에서 이전 테트라시클린 요법에 사용되는 투여량으로 대상체에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference]를 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 적합한 유효 투여량은 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 범위, 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.1 내지 50 mg의 범위, 보다 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량을 1일 1회 적합하게 투여하거나 몇몇 하위-투여량 (sub-dose), 예를 들어 2 내지 5 하위-투여량을 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 일정으로 투여한다.
또한, 보통의 통상적으로 공지된 조치는 일반적으로 테트라시클린 투여가 보통의 사용 상황에서 그의 효능을 보증하는 것으로 받아들여질 것임을 이해할 것이다. 특히 인간 및 동물 생체내의 치료적 처치에 사용하는 경우, 당업자는 모든 분별있는 조치들을 취하여 통상적으로 공지된 모순 및 독성 효과를 피해야 한다. 따라서, 위장관 고통 및 염증, 신장 독성, 과민 반응, 혈액 변화 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온을 통한 흡수의 장애 등의 통상적으로 인지되는 부작용은 통상적인 방식으로 충분히 고려해야 한다.
본 발명은 추가 제한하는 것으로 이해되어서는 안되는 하기 실시예에 의해 더욱 설명된다.
본 발명은 테트라시클린 화합물 반응성 상태의 치료를 제공한다.
본 발명의 예시
실시예 1: 9-아미노메틸 미노시클린 및 그의 유도체의 합성
트리플루오로아세트산 (1 L)을 아르곤 및 미노시클린 하에 2 L 플라스크에 충전하였다. HCl (200 g, 1 당량) 및 N-히드록시메틸프탈이미드 (100 g)를 교반하면서 플라스크에 첨가하였다. 일단 전체 고체가 용해되면, H2SO4 (200 ml)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 5 내지 6시간 동안 40 내지 50℃로 가열하였다. N-히드록시메틸아민 (100 g)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. HPLC 분석을 통해 모든 출발 물질이 2,9-비스-아미노메틸프탈이미도미노시클린으로 전환된 것이 확인되었을 때, 혼합물을 아세톤 4 L로부터 침전시켰다. 15 내지 20℃의 발열을 관찰하였다. 1시간 교반후, 고체를 여과하고, 아세톤 (200 ml)으로 세척하고, 라텍스 고무 댐의 도움으로 건조시켰다. 고체를 메탄올 (1 L)/t-BME(2 L) 혼합물에 재슬러리화하고, 트리에틸아민을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 50 ml로 세척하였다. 수율이 97％의 2,9-비스-아미노메틸프탈이미드미노시클린이었다.
2,9-비스-아미노메틸프탈이미드미노시클린 (100 g)을 메탄올 (10 당량)중 메틸아민의 2M 용액에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하고, 이 시점에서 HPLC 분석을 통해 출발 물질의 2,9-비스-아미노메틸미노시클린으로의 총 전환율을 확인하였다. 반응 혼합물을 t-BME (5 부피)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 여과하고, t-BME (200 ml)로 세척하여 목적하는 생성물 2,9-비스-아미노메틸미노시클린을 단리하였다.
2,9-비스-아미노메틸미노시클린 (40 g)을 200 ml 물/메탄올 1/9에 슬러리화하고, 트리플루오로아세트산을 적가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 1 내지 2시간 동안 40℃로 가열하였다. HPLC 분석을 통해 2,9-비스-아미노메틸미노시클린의 9-아미노메틸미노시클린으로의 가수분해를 확인했을 때, 반응물을 실온으로 복귀시키고, 트리에틸아민을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이소프로필 알코올 (200 ml)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 50 ml IPA로 세척한 후, 100 ml 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 9-아미노메틸미노시클린을 단리하였다.
9-[(벤질아미노)-메틸]-미노시클린 디히드로클로라이드
Figure 112011022112734-pat00028
실온에서 디메틸포름아미드 5 ml 중 9-(아미노메틸)-미노시클린 디히드로클로라이드 1.0 mmol (600 mg)에 삼염화인듐 0.2 mmol (5 mg) 및 벤즈알데히드 1.5 mmol (160 mg)을 첨가하였다. 30분의 진탕후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 2 mmol (424 mg)를 가하고, 반응물을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 1.5시간 후, 트리에틸아민 3 당량 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 1 당량이었다. 3시간 후 반응이 완료되었다. 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 60 mg의 9-[(벤질아미노)-메틸]-미노시클린 디히드로클로라이드를 수득하였다. LCMS (MH+)=577.
9-[(2,2 디메틸-프로필 아미노)-메틸]-미노시클린 디히드로클로라이드
9-디메틸아미노미노시클린 (200 mg, 1 당량), DMF 및 트리메틸아세트알데히드 (45 ㎕, 1 당량)을 40 ml 플라스크에서 합치고, 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 (150 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 실온에서 수분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (175 mg, 2 당량) 및 InCl3 (9 mg, 0.1 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물이 투명하고 적색이었다. 액체 크로마토그래피는 반응에 대해 단일 생성물을 나타내었다. 반응을 메탄올로 켄칭하고, 용매를 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
9-[3,4-(메틸렌디옥소)페닐-우레이도]-메틸미노시클린 디히드로클로라이드
Figure 112011022112734-pat00029
실온에서 디메틸포름아미드 3 ml 중 9-(아미노메틸)-미노시클린 디히드로클로라이드 0.25 mmol (150 mg) 및 트리에틸아민 2 당량에 3,4-(메틸렌디옥소)페닐 이소시아네이트 0.5 mmol (81.5 mg)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 용액을 진탕시켰다 (3시간). 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 66 mg의 9-[3,4-(메틸렌디옥소)페닐-우레이도]-메틸미노시클린 디히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 41％. LCMS (MH+)=650.
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐-우레이도]-메틸미노시클린 디히드로클로라이드
Figure 112011022112734-pat00030
실온에서 디메틸포름아미드 3 ml 중 9-(아미노메틸)-미노시클린 디히드로클로라이드 0.25 mmol (150 mg) 및 트리에틸아민 2 당량에 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 0.5 mmol (101.5 mg)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 용액을 진탕시켰다 (3시간). 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 68 mg의 9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐-우레이도]-메틸미노시클린 디히드로클로라이드를 수득하였다. 수율 39％. LCMS (MH+)=690.
7-[(비스-디메톡시메틸-아미노)-메틸]-산시클린 디히드로클로라이드
Figure 112011022112734-pat00031
실온에서 디메틸포름아미드 5 ml 중 7-(아미노메틸)-산시클린 디히드로클로라이드 1.34 mmol (1 g) 및 트리에틸아민 2 당량에, 삼염화인듐 0.134 mmol (29 mg) 및 60％ 수성 디메톡시아세트알데히드 2.68 mmol (465 mg)을 첨가하였다. 30분의 진탕후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 2.68 mmol (568 mg)를 가하고, 반응물을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 1시간 후, 반응이 완료되었다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 100 mg의 7-[(비스-디메톡시메틸-아미노)-메틸]-산시클린 디히드로클로라이드를 수득하였다. LCMS (MH+)=620.
9-(2'-페닐-에틸-1'-아미노)-메틸]-독시시클린
Figure 112011022112734-pat00032
N2 분위기하에, DMF (10 ml)중 9-아미노메틸독시시클린 디히드로클로라이드 (1.21 g, 2.21 mmol)의 교반된 용액을 InCl3 (0.076 g, 0.34 mmol) 및 페닐아세트알데히드 (0.511 ml, 4.4 mmol)로 처리하였다. 반응의 HPLC 및 LCMS 모니터링은 12시간의 과정에 걸쳐 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 생성물은 모노-(주요) 및 비스-(소수) 치환된 아미노독시시클린 둘다이었다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올 (2 ×5 ml)로 세척하고, 합쳐진 유기층을 약 7 내지 8 ml로 농축시키고, 에테르로 희석시켰다. 생성된 무정형 고체를 여과하고, 에테르 (6 ×15 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 적색 분말을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하였다. 최종 생성물은 HPLC, MS 및 1H NMR 분광법으로 특성화하였다. M/S (m/z): 이론치 577.24; 실측치 578.17 (M+1).
실시예 2 : 시험관내 최소 억제 농도 (MIC) 분석
하기 분석법을 사용하여 통상의 박테리아에 대한 테트라시클린 유도체 화합물의 효능을 측정하였다. 각 화합물 2 mg을 DMSO 100 ㎕에 용해시켰다. 그 후, 양이온-조정된 무엘러 힌튼 브로쓰 (Mueller Hinton broth, CAMHB)에 이 용액을 가하여 최종 화합물 농도가 200 ㎍/ml가 되도록 하였다. 상기 화합물 용액을 50 ㎕ 부피로 희석하고, 시험 화합물 농도를 0.098 ㎍/ml로 하였다. 시험 균주의 신선한 대수기 브로쓰 (log-phase broth) 배양액으로부터 광학 밀도 (OD)를 측정하였다. 희석하여 최종 세포 밀도가 1×106 CFU/ml가 되도록 하였다. OD가 1인 경우, 상이한 속의 세포 밀도는 대략 하기와 같았다.
대장균 (E.coli) 1×109 CFU/ml
황색 포도상 구균 (S. aureus) 5×108 CFU/ml
장구균 종 (Enterococcus sp.) 2.5×109 CFU/ml
미세적정 플레이트의 각 웰에 세포 현탁액 50 ㎕를 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 대략 5×105 CFU/ml였다. 이 플레이트를 35 ℃에서 대략 18시간 동안 주위 공기 배양기내에서 배양하였다. 이 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 판독하고 필요한 경우 육안으로 검사하였다. MIC는 성장을 억제하는 상기 화합물의 최저 농도로 정의된다.
등가물
당업계의 숙련자는 단지 통상적 실험법을 사용함으로써도 본 명세서에 기재된 특정 절차에 대한 많은 등가물이 가능함을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 여겨지고 하기 청구의 범위에 포함된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다. 본 발명 및 그의 실시양태에서, 이들 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 성분, 공정 및 방법이 선택될 수 있다.
상기 출원은 전문이 본 명세서에 참고로 인용되는 2001년 6월 29일에 출원된, 발명의 명칭이 "9-치환된 미노시클린 화합물"인 WO 02/04406호와 관련되어 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (II)의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 II>
    Figure 112011088566043-pat00033

    상기 식에서,
    J1은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C5-C10 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, C5-C10 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬티오카르보닐, C1-C6 알콕시, C5-C10 아릴옥시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C5-C10 아릴아미노, 디-C5-C10 아릴아미노, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴아미노, 아실아미노, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C5-C10 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 술프히드릴, C1-C6 알킬티오, C5-C10 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴, 또는 5 또는 6원 고리를 포함하는 방향족 잔기로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    J2는 수소, C5-C10 아릴, 술포닐 또는 아실이거나, 또는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C5-C10 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, C5-C10 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬티오카르보닐, C5-C10 아릴옥시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C5-C10 아릴아미노, 디-C5-C10 아릴아미노, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴아미노, 아실아미노, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C5-C10 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 술프히드릴, C1-C6 알킬티오, C5-C10 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 5 또는 6원 고리와 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴, 5 또는 6원 고리를 포함하는 방향족 잔기, 또는 5 또는 6원 고리와 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 잔기로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    J1 및 J2가 연결되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;
    J3 및 J4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 수소이고;
    X는 CR6'R6이고;
    R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R2, R2', R3, R6, R6', R8, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록실 또는 수소이고;
    R9는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R4' 및 R4"이 각각 메틸이고, R5가 수소인 테트라시클린 화합물.
  3. 제1항에 있어서, J3 및 J4 가 각각 수소인 테트라시클린 화합물.
  4. 제1항에 있어서, J1이 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C5-C10 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, C5-C10 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬티오카르보닐, C1-C6 알콕시, C5-C10 아릴옥시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C5-C10 아릴아미노, 디-C5-C10 아릴아미노, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴아미노, 아실아미노, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C5-C10 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 술프히드릴, C1-C6 알킬티오, C5-C10 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴, 및 5 또는 6원 고리를 포함하는 방향족 잔기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬인 테트라시클린 화합물.
  5. 제1항에 있어서, J1이 술포닐인 테트라시클린 화합물.
  6. 제1항에 있어서, J1 및 J2이 연결되어 5 또는 6원 고리를 형성하는 테트라시클린 화합물.
  7. 제1항에 있어서, J2가 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C5-C10 헤테로아릴인 테트라시클린 화합물.
  8. 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011088566043-pat00034

    Figure 112011088566043-pat00035

    Figure 112011088566043-pat00036

    상기 식에서,
    R4 및 R4'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시이고(여기서, 치환된 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C5-C10 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, C5-C10 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬티오카르보닐, C5-C10 아릴옥시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C5-C10 아릴아미노, 디-C5-C10 아릴아미노, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴아미노, 아실아미노, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C5-C10 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 우레이도, 아미디노, 이미노, 술프히드릴, C1-C6 알킬티오, C5-C10 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 5 또는 6원 고리와 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, C1-C6 알킬-C5-C10 아릴, 5 또는 6원 고리를 포함하는 방향족 잔기, 또는 5 또는 6원 고리와 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 잔기로 치환된 C1-C6 알킬임);
    Y는 N, O 또는 S이다.
  9. 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112011088566043-pat00037

    Figure 112011088566043-pat00038
  10. 삭제
KR1020117006989A 2002-03-08 2003-03-10 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 KR101163937B1 (ko)

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