KR101160813B1 - Dosage form that is safeguarded from abuse - Google Patents

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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 남용에 대해 안전하고 압출 성형 없이 열성형된 제형에 관한 것으로, 남용 가능성이 있는 하나 이상의 활성성분, 임의의 생리학적으로 허용가능한 보조 물질, 및 500N 이상의 파괴 강도를 가지는 하나 이상의 합성 또는 천연의 중합체를 포함한다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법에 관한 것이다. FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to formulations that are safe for abuse and that are thermoformed without extrusion, comprising one or more active ingredients with potential abuse, any physiologically acceptable auxiliary material, and one or more synthetic or natural having a breaking strength of at least 500N. It includes a polymer of. The invention also relates to a process for their preparation.

중합체, 활성성분 Polymer, Active Ingredient

Description

남용 방지 제형{DOSAGE FORM THAT IS SAFEGUARDED FROM ABUSE}DOSAGE FORM THAT IS SAFEGUARDED FROM ABUSE}

본 발명은 남용 가능성이 있는 하나 이상의 활성성분(A), 임의의 생리학적으로 허용가능한 보조 물질(B), 하나 이상의 합성 또는 천연 중합체(C) 및 임의의 하나 이상의 왁스(D)를 함유하고, 상기 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)가 각각 500N 이상의 파괴 강도를 나타내는, 변색 없이 압출 성형에 의해 열성형된 남용 방지 제형 및 본 발명에 따른 제형의 제조 방법에 관한 것이다. The present invention contains one or more active ingredients (A), any physiologically acceptable auxiliary substance (B), one or more synthetic or natural polymers (C) and any one or more waxes (D) that may be abused, A component (C) and optionally present component (D) each represent an anti-abuse formulation which is thermoformed by extrusion without discoloration and exhibits a breaking strength of at least 500 N and a process for the preparation of the formulation according to the invention.

많은 약제학적 활성성분은 적절한 적용시 우수한 활성을 가지는 것 외에, 또한 남용 가능성을 가지고 있다. 즉, 그것들은 의도된 것 이외의 효과를 일으키도록 남용자에 의해 사용될 수 있다. 예를 들면, 극심한 통증 내지 매우 극심한 통증과 싸우는 데 있어서 큰 활성을 가진 아편제는 종종 남용자에 의해 마취 또는 다행감(euphoria) 상태를 유발하도록 사용된다. Many pharmaceutically active ingredients, in addition to having good activity in proper application, also have the potential for abuse. That is, they can be used by the abuser to produce effects other than those intended. For example, opiates with high activity in combating extreme pain to very extreme pain are often used by an abuser to cause anesthesia or euphoria conditions.

남용이 가능하기 위해서는, 정제나 캡슐과 같은 상응하는 제형은 남용자에 의해 분쇄되며, 예를 들면, 막자사발(mortar)로 분쇄된다. 바람직하게는 수성 액체를 사용하여 생성된 분말로부터 활성성분을 추출하고, 생성된 용액을 임의로 탈지면 또는 셀룰로오스 충전물을 통해 여과한 후, 비경구적으로, 특히 정맥내로 투여한다. 남용적 경구 투여와 비교하여, 이러한 종류의 투여의 추가적인 현상은 원하는 효과, 즉 "킥(kick)" 또는 "러쉬"를 남용자에게 제공하는, 활성성분 수준의 한층 더 가속적인 상승이다. 분말상 제형이 코로 투여되면, 즉 코로 들이쉬면, 이러한 킥이 또한 얻어진다. 남용 가능성을 가진 활성성분을 함유하고 있는 방출 제어 제형은 남용하여 다량으로 경구 복용될 때조차 남용자가 원하는 킥을 일으키지 않으므로, 그러한 제형은 또한 남용될 수 있도록 분쇄되고 추출된다. To be abuseable, the corresponding formulation, such as tablets or capsules, is ground by the abuser, for example in a mortar. Preferably the active ingredient is extracted from the resulting powder using an aqueous liquid and the resulting solution is optionally filtered through cotton wool or cellulose filler and then administered parenterally, especially intravenously. Compared with abuse oral administration, an additional phenomenon of this kind of administration is a more rapid rise in the level of active ingredient, which gives the abuser the desired effect, ie a "kick" or "rush". If the powdered formulation is administered to the nose, i.e. into the nose, this kick is also obtained. Since controlled release formulations containing the active ingredient with abuse potential do not cause the abuser's desired kick even when abused and taken orally in large amounts, such formulations are also ground and extracted for abuse.

US-A-4,070,494는 남용을 예방할 수 있도록 제형에 팽윤제를 첨가하는 것을 제시했다. 활성성분을 추출하기 위해 물이 첨가되면, 이 팽윤제는 팽창하고 겔로부터 분리된 여과물이 소량의 활성성분만을 함유하는 것을 보장한다. US-A-4,070,494 suggests adding a swelling agent to the formulation to prevent abuse. When water is added to extract the active ingredient, this swelling agent swells and ensures that the filtrate separated from the gel contains only a small amount of the active ingredient.

WO 95/20947에 개시된 다중층 정제는 비경구적 남용을 예방하기 위한 유사한 접근법을 기초로 하는데, 상기 정제는 상이한 층에 각각, 남용 가능성을 가진 활성성분과 하나 이상의 겔 형성제를 함유한다. Multilayer tablets disclosed in WO 95/20947 are based on a similar approach for preventing parenteral abuse, which contains, in different layers, one or more gel formers and active ingredients with potential for abuse, respectively.

WO 03/015531 A2는 비경구적 남용을 예방하기 위한 또 하나의 접근법을 개시한다. 진통성 오피오이드(opioid) 및 혐오제로서의 염료를 함유하고 있는 제형이 기술되어 있다. 제형에 혼입되어 방출된 색소는 남용자가 혼입된 제형을 사용하는 것을 방해하도록 의도된다. WO 03/015531 A2 discloses another approach for preventing parenteral abuse. Formulations containing dyes as analgesic opioids and aversive agents are described. Pigments incorporated into and released in formulations are intended to prevent abusers from using the formulations incorporated.

남용을 까다롭게 하는 또 하나의 알려진 선택은 제형에 활성성분에 대한 길항제, 예를 들면, 오피오이드의 경우에 날록손 또는 날텍손, 또는, 예를 들면 이페카큐아나(토근) 뿌리와 같은 생리학적 방어 반응을 일으키는 화합물을 첨가하는 것을 포함한다. Another known choice to make abuse difficult is the use of physiological defense reactions in the formulation, such as antagonists of the active ingredient, for example naloxone or naltecxone in the case of opioids, or for example efecacuana (token) roots. Adding a compound to give rise.

그러나, 대부분의 남용의 경우, 남용에 적절한 활성성분을 포함하는 제형을 분쇄하는 것이 여전히 필요하므로, 본 발명의 목적은, 잠재적 남용자에게 있어서 제형의 남용에 앞서서 통상적으로 이용가능한 수단을 사용하는 분쇄를 까다롭게 하거나 또는 방지하는 것이고, 따라서, 적절히 투여되었을 때 원하는 치료 효과를 보증하지만 간단한 분쇄로 활성 성분을 남용에 적절한 제형으로 변환시킬 수 없는, 남용 가능성을 갖는 활성성분용 제형을 제공하는 것이다. However, for most abuses, it is still necessary to grind the formulations containing the active ingredients suitable for abuse, and the object of the present invention is to provide a potential abuser with a grind using conventionally available means prior to abuse of the formulations. It is to provide a formulation for active ingredients with abuse potential, which is tricky or to prevent, and thus, when properly administered, guarantees the desired therapeutic effect but cannot be converted into a formulation suitable for abuse by simple grinding.

상기 목적은 본 발명에 따라 남용 가능성이 있는 하나 이상의 활성성분(A), 하나 이상의 합성 또는 천연 중합체(C) 및 임의의 하나 이상의 왁스(D)를 함유하고, 상기 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)가 각각 500N 이상의 파괴 강도를 나타내는, 변색 없이 압출 성형에 의해 열성형된 남용 방지 제형을 제공함으로써 달성되었다. The object contains one or more active ingredients (A), one or more synthetic or natural polymers (C) and any one or more waxes (D) which are subject to abuse according to the invention, wherein said components (C) and optionally present Component (D) was achieved by providing an anti-abuse formulation that was thermoformed by extrusion without discoloration, each exhibiting a breaking strength of at least 500N.

상기 최소 파괴 강도(본원에 기술된 것과 같이 측정)를 갖는 중합체를 바람직하게는 제형이 적어도 500N의 최소 파괴 강도를 나타내는 양으로 사용한다는 것은 종래의 수단을 사용한 제형의 분쇄가 상당히 더 어렵고, 따라서 이후의 남용을 상당히 까다롭게 하거나 예방한다는 것을 의미한다. The use of a polymer having said minimum breaking strength (measured as described herein), preferably in an amount in which the formulation exhibits a minimum breaking strength of at least 500 N, makes grinding of the formulation using conventional means considerably more difficult, and therefore It means that the abuse of a person is considerably tricky or prevented.

분쇄가 부적절하면, 비경구적, 특히 정맥내 투여가 안전하게 수행될 수 없거나, 또는 그로부터의 활성성분의 추출이 남용자에게 너무 오래 걸리거나, 또는 방출이 즉각적이지 않으므로, 경구 복용될 때 "킥"이 없다. If the grinding is inadequate, there is no "kick" when taken orally because parenteral, especially intravenous administration cannot be safely performed, or the extraction of the active ingredient therefrom takes too long for the abuser or the release is not immediate. .

본 발명에 따라, 분쇄는, 예를 들면, 막자사발 및 막자(pestle), 해머, 나무망치 또는 힘의 적용에 의한 분쇄를 위한 다른 통상의 수단들과 같이, 남용자에게 이용될 수 있는 종래의 수단에 의한 제형의 분쇄를 의미하도록 채용된다. According to the invention, grinding is a conventional means that can be used by abusers, such as, for example, mortars and pestles, hammers, hammers or other conventional means for grinding by the application of force. It is employed to mean the grinding of the formulation by.

따라서 본 발명에 따른 제형은 활성성분, 바람직하게는 남용 가능성을 가진 약제학적 활성성분의 비경구, 비강 및/또는 경구 남용을 예방하는데 알맞다. The formulations according to the invention are thus suitable for the prevention of parenteral, nasal and / or oral abuse of the active ingredient, preferably a pharmaceutically active ingredient with abuse potential.

남용 가능성을 가진 약제학적 활성성분은, 사용될 다입자의 양과 이들의 제조 방법처럼 당업자에게 알려져 있고, 본 발명에 따른 제형에 그 자체로, 상응하는 이들의 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우에 상응하는 생리학적으로 허용가능한 화합물, 특히 라세미체 또는 입체이성질체와 같은 이들의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 또한 하나의 제형 중의 2종 이상의 약제학적 활성성분의 투여에 적절하다. 제형은 바람직하게는 단 하나의 특정 활성성분만을 함유한다. Pharmaceutically active ingredients with potential for abuse are known to the person skilled in the art, such as the amount of multiparticulates to be used and methods for their preparation, and are themselves per se in the formulations according to the invention, in the form of their derivatives, in particular esters or ethers, or In each case may be present in the form of the corresponding physiologically acceptable compounds, especially their salts or solvates, such as racemates or stereoisomers. The formulations according to the invention are also suitable for the administration of two or more pharmaceutically active ingredients in one formulation. The formulation preferably contains only one specific active ingredient.

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본 발명에 따른 제형은 오피오이드, 신경안정제, 바람직하게는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 각성제(stimulant) 및 기타 마약을 포함하는 그룹으로부터 선택된 약제학적 활성성분의 남용을 예방하는데 특히 적절하다. Formulations according to the invention are particularly suitable for the prevention of abuse of pharmaceutically active ingredients selected from the group comprising opioids, neurostabilizers, preferably benzodiazepines, barbiturates, stimulants and other drugs.

본 발명에 따른 제형은 오피오이드, 신경안정제, 또는 N-{1-[2-(4-에틸-5-옥소-2-테트라졸린-1-일)에틸]-4-메톡시메틸-4-피페리딜}프로피오나닐리드(알펜타닐), 5,5-디알릴바르비투르산(알로바르비탈), 알릴프로딘, 알파프로딘, 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀(알프라졸람), 2-디에틸아미노프로피오페논(암페프라몬), (±)-a-메틸펜에틸아민(암페타민), 2-(a-메틸펜에틸아미노)-2-페닐아세토니트릴(암페타민일), 5-에틸-5-이소펜틸바르비투르산(아모바르비탈), 아닐레리딘, 아포코데인, 5,5-디에틸바르비투르산(바르비탈), 벤질모르핀, 베지트라미드, 7-브로모-5-(2-피리딜)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(브로마제팜), 2-브로모-4-(2-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀(브로티졸람), 17-사이클로프로필메틸-4,5a-에폭시-7a[(S)-1-하이드록시-1,2,2-트리메틸-프로필]-6-메톡시-6,14-엔도-에탄몰피난-3-올 (부프레노르핀), 5-부틸-5-에틸바르비투르산(부토바르비탈), 부토르판올, (7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-3-일) 디메틸카바메이트(카마제팜), (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1-프로판올(카틴/D-노르슈도에페드린), 7-클로로-N-메틸-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀-2-일아민 4-옥사이드 (클로르디아즈에폭시드), 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4(3H,5H)-디온(클로바잠), 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(클로나제팜), 클로니타젠, 7-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실산(클로라제페이트), 5-(2-클로로페닐)-7-에틸-1-메틸-1H-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (클로티아제팜), 10-클로로-11b-(2-클로로페닐)-2,3,7,11b-테트라하이드로옥사졸로-[3,2-d][1,4]벤조디아제핀-6(5H)-온(클록사졸람), (-)-메틸-[3β-벤조일옥시-2β(1aH,5aH)-트로판카복실레이트](코카인), 4,5a-에폭시-3-메톡시-17-메틸-7-몰피난-6a-올(코데인), 5-(1-사이클로헥세닐)-5-에틸바르비투르산(사이클로바르비탈), 사이클로르판, 사이프레노르핀, 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(델로라제팜), 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, (+)-(1-벤질-3-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐프로필)프로피오네이트(덱스트로프로폭시펜), 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온 (디아제팜), 4,5a-에폭시-3-메톡시-17-메틸-6a-모르핀아놀(디하이드로코데인), 4,5α-에폭시-17-메틸-3,6a-모르핀안디올(디하이드로모르핀), 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올(드로나비놀), 엡타조신, 8-클로로-6-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀(에스타졸람), 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸 [7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실레이트](에틸 로프라제페이트), 4,5α-에폭시-3-에톡시-17-메틸-7-몰피넨-6α-올(에틸모르핀), 에토니타젠, 4,5α-에폭시-7α-(1-하이드록시-1-메틸부틸)-6-메톡시-17-메틸-6,14-엔도-에테노-모르피난-3-올(에토르핀), N-에틸-3-페닐-8,9,10-트리노르보르난-2-일아민(펜캄파민), 7-[2-(α-메틸펜에틸아미노)에틸]-테오필린)(펜에틸린), 3-(α-메틸펜에틸아미노)프로피오니트릴(펜프로포렉스), N-(1-펜에틸-4-피페리딜)프로피온아닐리드(펜타닐), 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(플루디아제팜), 5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-7-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(플루니트라제팜), 7-클로로-1-(2-디에틸아미노에틸)-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(플루라제팜), 7-클로로-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(할라제팜), 10-브로모-11b-(2-플루오로페닐)-2,3,7,11b-테트라하이드로[1,3]옥사졸릴[3,2-d][1,4]벤조디아제핀-6(5H)-온(할록사졸람), 헤로인, 4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-6-모르핀아논(하이드로코돈), 4,5α-에폭시-3-하이드록시-17-메틸-6-모르핀아논(하이드로모르폰), 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 하이드록시메틸 모르핀안, 11-클로로-8,12b-디하이드로-2,8-디메틸-12b-페닐-4H-[1,3]옥사지노[3,2-d][1,4]벤조디아제핀-4,7(6H)-디온(케타졸람), 1-[4-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-4-피페리딜]-1-프로판온(케토베미돈), (3S,6S)-6-디메틸아미노-4,4-디페닐헵탄-3-일 아세테이트(레바세틸메타돌 (LAAM)), (-)-6-디메틸아미노-4,4-디페놀-3-헵타논(레보메타돈), (-)-17-메틸-3-모르핀아놀(레보르파놀), 레보페나실모르판, 로펜타닐, 6-(2-클로로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐메틸렌)-8-니트로-2H-이미다조[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀-1(4H)-온(로프라졸람), 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(로라제팜), 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(로르메타제팜), 5-(4-클로로페닐)-2,5-디하이드로-3H-이미다조[2,1-a]이소인돌-5-올(마진돌), 7-클로로-2,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀(메다제팜), N-(3-클로로프로필)-α-메틸펜에틸아민(메페노렉스), 메페리딘, 2-메틸-2-프로필트리메틸렌 디카바메이트(메프로바메이트), 멥타지놀, 메타조신, 메틸모르핀, N,α-디메틸펜에틸아민(메트암페타민), (±)-6-디메틸아미노-4,4-디페닐-3-헵타논(메타돈), 2-메틸-3-o-톨릴-4(3H)-퀴나졸리논(메타쿠알론), 메틸 [2-페닐-2-(2-피페리딜)아세테이트](메틸페니데이트), 5-에틸-1-메틸-5-페닐바르비투르산(메틸페노바르비탈), 3,3-디에틸-5-메틸-2,4-피페리딘디온 (메티프릴론), 메토폰, 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀(미다졸람), 2-(벤즈하이드릴설피닐)-아세트아미드(모다피닐), 4,5α-에폭시-17-메틸-7-모르핀안-3,6α-디올(모르핀), 미로핀, (±)-트랜스-3-(1,1-디메틸헵틸)-7,8,10,10α-테트라하이드로-1-하이드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[-b,d]피란-9(6αH)-온(나빌론), 날부핀, 날로르핀, 나르세인, 니코모르핀, 1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(니메타제팜), 7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(니트라제팜), 7-클로로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(노르다제팜), 노르레보르파놀, 6-디메틸아미노-4,4-디페닐-3-헥사논(노르메타돈), 노르모르핀, 노르피파논, 파파베르 솜니페룸(아편)종에 속하는 식물 삼출물, 7-클로로-3-하이드록시-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(옥사제팜), (시스-트랜스)-10-클로로-2,3,7,11b-테트라하이드로-2-메틸-11b-페닐옥사졸로[3,2-d][1,4]벤조디아제핀-6-(5H)-온(옥사졸람), 4,5α-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸-6-모르핀아논(옥시코돈), 옥시모르폰, 파파베르 솜니페룸 종(아종 세티게룸을 포함)에 속하는 식물 및 식물의 부분, 파파베레툼, 2-이미노-5-페닐-4-옥사졸리디논(페르놀린), 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-3-(3-메틸-2-부텐일)-2,6-메타노-3-벤자조신-8-올(펜타조신), 5-에틸-5-(1-메틸부틸)-바르비투르산(펜토바르비탈), 에틸 (1-메틸-4-페닐-4-피페리딘 카복실레이트)(페티딘), 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 폴코딘, 3-메틸-2-페닐모르폴린(펜메트라진), 5-에틸-5-페닐바르비투르산(페노바르비탈), α,α-디메틸펜에틸아민(펜테르민), 7-클로로-5-페닐-1-(2-프로피닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(피나제팜), α-(2-피페리딜)벤즈하이드릴 알콜(피프라드롤), 1'-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)[1,4'-비피페리딘]-4'-카복스이미드(피리트라미드), 7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(프라제팜), 프로파돌, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)프로피온아미드, 메틸 {3-[4-메톡시카보닐-4-(N-페닐프로판아미도)피페리디노]프로판오에이트}(레미펜타닐), 5-2급 부틸-5-에틸바르비투르산(세크부타바르비탈), 5-알릴-5-(1-메틸부틸)-바르비투르산(세코바르비탈), N-(4-메톡시메틸-1-[2-(2-티에닐)에틸]-4-피페리딜}-프로피온아닐리드(수펜타닐), 7-클로로-2-하이드록시-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(테마제팜), 7-클로로-5-(1-사이클로헥세닐)-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온(테트라제팜), 에틸 (2-디메틸아미노-1-페닐-3-사이클로헥센-1-카복실레이트)(틸리딘 (시스 및 트랜스)), 트라마돌, 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀(트리아졸람), 5-(1-메틸부틸)-5-비닐바르비투르산(비닐비탈), (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀, (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥사놀, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 바람직하게는 라세미체, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피온에이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온에이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-엔일)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피온에이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-엔일)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온에이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-비페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르 및 상응하는 입체이성질체 화합물, 각각 상응하는 이들의 유도체, 특히 아미드, 에스테르 또는 에테르, 및 각각 생리학적으로 허용가능한 이들의 화합물, 특히 이들의 염 및 용매화물, 특히 바람직하게는 염산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 또 다른 마약의 남용을 예방하는데 매우 특히 적절하다. Formulations according to the invention may be opioids, neurostabilizers, or N- {1- [2- (4-ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl) ethyl] -4-methoxymethyl-4-pi Ferridyl} propionanilide (alpentanyl), 5,5-diallylbarbituric acid (allobarbital), allylprodine, alphaprodine, 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H- [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine (alprazolam), 2-diethylaminopropiophenone (amphetamine), (±) -a-methylphene Ethylamine (amphetamine), 2- (a-methylphenethylamino) -2-phenylacetonitrile (amphetamineyl), 5-ethyl-5-isopentylbarbituric acid (amobarbital), aniliridine, apocodeine , 5,5-diethylbarbituric acid (barbital), benzylmorphine, bezitramide, 7-bromo-5- (2-pyridyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (Bromazepam), 2-bromo-4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a ] [1,4] diazepine (brotizolam), 17-cyclopropylmethyl-4,5a- Foxy-7a [(S) -1-hydroxy-1,2,2-trimethyl-propyl] -6-methoxy-6,14-endo-ethanemorphinan-3-ol (buprenorphine), 5 -Butyl-5-ethylbarbituric acid (butobarbital), butorpanol, (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine -3-yl) dimethylcarbamate (carmazepam), (1S, 2S) -2-amino-1-phenyl-1-propanol (catetin / D-norsudoephedrine), 7-chloro-N-methyl-5-phenyl -3H-1,4-benzodiazepin-2-ylamine 4-oxide (chlordiazepoxide), 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4 (3H, 5H ) -Dione (clovazam), 5- (2-chlorophenyl) -7-nitro-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (clonazepam), clonitazene, 7-chloro-2 , 3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid (chlorase sulfate), 5- (2-chlorophenyl) -7-ethyl-1-methyl-1H- Thieno [2,3-e] [1,4] diazepine-2 (3H) -one (clothiazepam), 10-chloro-11b- (2-chlorophenyl) -2,3,7,11b -Tetrahydrooxazolo- [3,2-d] [1,4] benzodiazepine-6 (5H) -one (cloxazolam), (-)-methyl- [3β-benzoyloxy-2β (1aH, 5aH) -Tropancarboxylate] (***e), 4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methyl-7-morphinan-6a-ol (codeine), 5- (1-cyclohexenyl) -5-ethyl Barbituric acid (cyclobarbital), cyclopan, cyprenorphine, 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (delolazepam) Desomorphine, dextromemoramide, (+)-(1-benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl) propionate (dextrosepropoxyphene), dezosin, diopramide, Diamorphone, 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (diazepam), 4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6a -Morphinanol (dihydrocodeine), 4,5α-epoxy-17-methyl-3,6a-morphinediol (dihydromorphine), dimenoxadol, dimepetanol, dimethylthiambutene, dioxapetyl butyrate, Dipiphanone, (6aR, 10aR) -6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a, 7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo [c] chromen-1-ol (dronabinol) , Epsazosin, 8-chloro-6-phenyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine (estazolam), etoheptazine, ethylmethyl tea Ambutene, ethyl [7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate] (ethyl lophrazate), 4,5α-epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7-morphinene-6α-ol (ethylmorphine), etonitogen, 4,5α-epoxy-7α- (1-hydroxy-1-methylbutyl ) -6-methoxy-17-methyl-6,14-endo-etheno-morphinan-3-ol (ethorphin), N-ethyl-3-phenyl-8,9,10-trinorbornane 2-ylamine (phencampamine), 7- [2- (α-methylphenethylamino) ethyl] -theophylline) (phenethyline), 3- (α-methylphenethylamino) propionitrile (pen Proporex), N- (1-phenethyl-4-piperidyl) propionanilide (pentanyl), 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-1H-1 , 4-benzodiazepine-2 (3H) -one (fludiazepam), 5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (flu Nitrazepam), 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (flurazepam), 7 -Chloro-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (halazapem), 10-bromo-11b- (2 -Fluorophenyl) -2,3,7,11b-tetrahydro [1,3] oxazolyl [3,2-d] [1,4] benzodiazepine-6 (5H) -one (haloxazolam), heroin , 4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanone (hydrocodone), 4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morphinanone (hydromorphone), Hydroxypetidine, isometadon, hydroxymethyl morphine, 11-chloro-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H- [1,3] oxazino [3,2-d ] [1,4] benzodiazepine-4,7 (6H) -dione (ketazolam), 1- [4- (3-hydroxyphenyl) -1-methyl-4-piperidyl] -1-propanone ( Ketobemidone), (3S, 6S) -6-dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-yl acetate (levacetyl metadol (LAAM)), (-)-6-dimethylamino-4,4 -Diphenol-3-heptanone (lebomethedone), (-)-17-methyl-3-morphinanol (levorphanol), levofenacylmorphane, lofentanil, 6- (2-chlorophenyl) -2 -(4-Methyl-1-piperazinylmethylene) -8-nitro-2H-imidazo [1,2-a] [1,4] -benzodiazepine-1 (4H) -one (roprazolam), 7 -Chloro-5- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (lorase palm), 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3 -Hydroxy-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (lormethzepam), 5- (4-chlorophenyl) -2,5-dihydro-3H-imidazo [2 , 1-a] isoindole-5-ol (margindol), 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine (medazempam), N- ( 3-chloropropyl) -α-methylphenethylamine (mefenorex), meperidine, 2-methyl-2-propyltrimethylene dicarbamate (meprobamate),, Genol, metazosin, methylmorphine, N, α-dimethylphenethylamine (methamphetamine), (±) -6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone (methadon), 2-methyl-3 -o-tolyl-4 (3H) -quinazolinone (metaqualon), methyl [2-phenyl-2- (2-piperidyl) acetate] (methylphenidate), 5-ethyl-1-methyl- 5-phenylbarbituric acid (methylphenobarbital), 3,3-diethyl-5-methyl-2,4-piperidinedione (methiprylone), metophone, 8-chloro-6- (2-fluoro Phenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine (midazolam), 2- (benzhydrylsulfinyl) -acetamide (modafinil), 4,5α- Epoxy-17-methyl-7-morphinan-3,6α-diol (morphine), miropin, (±) -trans-3- (1,1-dimethylheptyl) -7,8,10,10α-tetrahydro -1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo [-b, d] pyran-9 (6αH) -one (nabilone), nalbuphine, nallopine, narcane, nicomorphine, 1-methyl- 7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (nimezepam), 7-nitro-5- Nyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (nitrazepam), 7-chloro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (nordazepam), norrevo Plant exudates belonging to the species lepanol, 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hexanone (normethadon), normorphine, norpipanone, papaver somniferum (opium), 7-chloro-3- Hydroxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (oxazepam), (cis-trans) -10-chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-methyl -11b-phenyloxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepine-6- (5H) -one (oxazolam), 4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17- Plants and parts of plants belonging to methyl-6-morphinanone (oxycodone), oxymorphone, papaver somniferum species (including subspecietigerum), papaveretum, 2-imino-5-phenyl-4-oxa Zolidinone (phenolinol), 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3- (3-methyl-2-butenyl) -2,6-methano-3- Benzazosin-8-ol (pentazosin), 5-ethyl-5- (1-methylbutyl)- Levituric acid (pentobalbital), ethyl (1-methyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylate) (fetidine), phenadoxone, phenomorphan, phenazosine, phenofidine, minominodine, Polcodine, 3-methyl-2-phenylmorpholine (penmetrazine), 5-ethyl-5-phenylbarbituric acid (phenobarbital), α, α-dimethylphenethylamine (pentermine), 7-chloro- 5-phenyl-1- (2-propynyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (pinezepam), α- (2-piperidyl) benzhydryl alcohol (piperadol) , 1 '-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl) [1,4'-bipiperidine] -4'-carboximide (pyritramide), 7-chloro-1- (cyclopropyl Methyl) -5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (prazepam), propadol, propheptazine, promedol, properidine, propoxyphene, N- (1-methyl -2-piperidinoethyl) -N- (2-pyridyl) propionamide, methyl {3- [4-methoxycarbonyl-4- (N-phenylpropaneamido) piperidino] propanoate} (Remifentanil), 5-tert-butyl 5-ethylbarbituric acid (secbutabarbital), 5-allyl-5- (1-methylbutyl) -barbituric acid (secobarbital), N- (4-methoxymethyl-1- [2- ( 2-thienyl) ethyl] -4-piperidyl} -propionanilide (sufentanyl), 7-chloro-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H)- On (themezepam), 7-chloro-5- (1-cyclohexenyl) -1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one (tetrazepam), ethyl (2-dimethylamino- 1-phenyl-3-cyclohexene-1-carboxylate) (tilidine (cis and trans)), tramadol, 8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine (triazolam), 5- (1-methylbutyl) -5-vinylbarbituric acid (vinylbital), (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol, (1R, 2R, 4S) -2- (dimethylamino) methyl-4- (p-fluorobenzyloxy) -1- (m -Methoxyphenyl) cyclohexanol, (1R, 2R) -3- (2-dimethylaminomethylcyclohexyl) phenol, (1S, 2S) -3- (3-dimethic Methylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol, (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (1RS, 3RS , 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol, preferably racemate, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy- Cyclohexyl) phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl) -propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) phenyl 2- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -Propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl) -phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl) -propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohex-1- Endyl) -phenyl 2- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -propionate, (RR-SS) -2-acetoxy-4-trifluoromethyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl- 1-Hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-4-trifluoromethyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxyl Cy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -4-chloro-2-hydroxy-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS ) -2-hydroxy-4-methyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-5-nitro-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy -Cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2 ', 4'-difluoro-3-hydroxy-biphenyl-4-carboxylic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclo Hexyl) -phenyl esters and the corresponding stereoisomeric compounds, respectively the corresponding derivatives thereof, in particular amides, esters or ethers, and their physiologically acceptable compounds, in particular their salts and solvates, in particular Very particularly suitable for the prevention of abuse of another drug, preferably selected from the group consisting of hydrochlorides.

본 발명에 따른 제형은 옥시코돈, 하이드로몰폰, 모르핀, 트라마돌 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체 또는 화합물, 바람직하게는 이들의 염 및 용매화물, 바람직하게는 이들의 염산염을 포함하는 그룹으로부터 선택된 오피오이드 활성성분의 남용을 예방하는데 특히 적절하다. Formulations according to the invention are opioid activity selected from the group comprising oxycodone, hydromorphone, morphine, tramadol and their physiologically acceptable derivatives or compounds, preferably their salts and solvates, preferably their hydrochlorides It is particularly suitable for preventing abuse of ingredients.

더욱이 본 발명에 따른 제형은 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노에틸-사이클로헥실)페놀, 생리학적으로 허용가능한 이들의 염, 바람직하게는 염산염, 생리학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체, 및 생리학적으로 허용가능한 이들의 유도체, 바람직하게는 에테르, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 오피오이드 활성성분의 남용을 예방하는데 특히 적절하다. Furthermore, the formulations according to the invention are (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol, (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3- Methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol, (1R, 2R) -3- (2-dimethylaminoethyl-cyclohexyl) phenol, physiologically acceptable salts thereof, preferably hydrochloride, physiologically acceptable enantiomers, stereoisomers, diastereomers and la Particularly suitable for the prevention of abuse of opioid active ingredients selected from the group comprising semibodies and physiologically acceptable derivatives thereof, preferably ethers, esters or amides.

이러한 화합물 및 이들의 제조 방법은 EP-A-693475 또는 EP-A-780369에 기재되어 있다. 상응하는 기술은 여기에 참조로서 도입되고 개시의 일부분이 되는 것으로 간주된다. Such compounds and their preparation are described in EP-A-693475 or EP-A-780369. Corresponding techniques are hereby incorporated by reference and are considered to be part of the disclosure.

본 발명에 따른 제형의 필요한 파괴 강도를 달성하기 위해, 본 출원에 개시된 방법을 사용하여 측정시 적어도 500N의 파괴 강도를 가지는 하나 이상의 합성 또는 천연 중합체(C)가 사용된다. 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 이들의 공중합체; 및 상기 중합체 중의 2종 이상의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체가 이러한 목적을 위해 사용되는 것이 바람직하다. 고분자량의 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드가 바람직하다. 유동학적 측정으로 측정한 분자량이 50만 이상, 바람직하게는 최소 100만 내지 1500만의 고분자량인 폴리에틸렌 옥사이드가 특히 바람직하다. 이러한 중합체들은 25℃에서 모델 RVF 브룩필드(Brookfield) 점도계(스핀들 번호 2/회전속도 2rpm)를 사용하여 5중량%의 수용액으로 측정시 4500 내지 17600cP, 상기 점도계(스핀들 번호 1 또는 3/회전속도 10rpm)를 사용하여 2중량%의 수용액으로 측정시 400 내지 4000cP, 상기 점도계(스핀들 번호 2/회전속도 2rpm)를 사용하여 1중량%의 수용액으로 측정시 1650 내지 10000cP의 점도를 가진다. In order to achieve the required breaking strength of the formulations according to the invention, at least one synthetic or natural polymer (C) is used which has a breaking strength of at least 500 N as measured using the methods disclosed herein. Polyalkylene oxides, preferably polymethylene oxide, polyethylene oxide, polypropylene oxide; Polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polystyrene, polyacrylates, copolymers thereof; And at least one polymer selected from the group comprising at least two mixtures of said polymers is used for this purpose. High molecular weight thermoplastic polyalkylene oxides are preferred. Particular preference is given to polyethylene oxides having a molecular weight of at least 500,000, preferably at least 1 million to 15 million, as measured by rheological measurements. These polymers are 4500-17600 cP as measured by 5% by weight aqueous solution using a model RVF Brookfield viscometer (spindle number 2 / rotation speed 2 rpm) at 25 ° C., the viscometer (spindle number 1 or 3 / rotation speed 10 rpm). 400 to 4000 cP measured using a 2% by weight aqueous solution, and a viscosity of 1650 to 10000 cP measured using an aqueous solution of 1% by weight using the viscometer (spindle number 2 / rotation speed 2rpm).

상기 중합체는 바람직하게는 분말형으로 사용된다. 상기 중합체는 물에 용해될 수 있다. The polymer is preferably used in powder form. The polymer can be dissolved in water.

본 발명에 따른 제형의 필요한 파괴 강도를 달성하기 위해, 본 출원에 개시된 방법을 사용하여 측정시 최소 500N의 파괴 강도를 가지는 하나 이상의 천연 또는 합성 왁스(D)를 사용하는 것도 가능하다. 60℃ 이상의 연화점을 가진 왁스가 바람직하다. 카르노바(carnauba) 왁스 및 밀랍이 특히 바람직하다. 카르노바 왁스는 매우 특히 바람직하다. 카르노바 왁스는 카르노바 야자나무 잎으로부터 얻어지는 천연 왁스이고 80℃ 이상의 연화점을 가진다. 왁스 성분이 추가로 사용될 때, 왁스는 본 발명의 제형이 500N 이상의 파괴 강도를 갖도록 하는 양으로 하나 이상의 중합체(C)와 함께 사용된다. In order to achieve the required breaking strength of the formulations according to the invention, it is also possible to use one or more natural or synthetic waxes (D) having a breaking strength of at least 500 N as measured using the methods disclosed herein. Preference is given to waxes having a softening point of at least 60 ° C. Carnauba wax and beeswax are particularly preferred. Carnova wax is very particularly preferred. Carnova wax is a natural wax obtained from carnova palm leaves and has a softening point of at least 80 ° C. When a wax component is further used, the wax is used with at least one polymer (C) in an amount such that the formulation of the invention has a breaking strength of at least 500N.

상기 성분(C)는 바람직하게는 제형의 총 중량에 대하여 20 내지 99.9중량%, 특히 바람직하게는 30중량% 이상, 매우 특히 바람직하게는 40중량%의 양으로 사용된다. The component (C) is preferably used in an amount of 20 to 99.9% by weight, particularly preferably at least 30% by weight and very particularly preferably 40% by weight, based on the total weight of the formulation.

사용될 수 있는 보조 물질(B)는 고체 제형의 제제화를 위해 종래에 알려진 보조 물질이다. 이것들은 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제, 활성성분 방출에 영향을 끼치는 보조 물질, 바람직하게는 소수성 또는 친수성, 바람직하게는 친수성 중합체, 매우 특히 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스, 및/또는 항산화제이다. 적절한 항산화제는 아스코르브산, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 아스코르브산 염, 모노티오글리세롤, 인산, 비타민 C, 비타민 E 및 이들의 유도체, 중아황산나트륨, 특히 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 또는 부틸하이드록시아니솔(BHA) 및 알파-토코페롤이다. Auxiliary substances (B) which can be used are conventionally known auxiliary substances for the formulation of solid dosage forms. These are preferably plasticizers such as polyethylene glycol, auxiliary substances which influence the release of the active ingredient, preferably hydrophobic or hydrophilic, preferably hydrophilic polymers, very particularly preferably hydroxypropylcellulose, and / or antioxidants . Suitable antioxidants include ascorbic acid, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, ascorbic acid salts, monothioglycerol, phosphoric acid, vitamin C, vitamin E and derivatives thereof, sodium bisulfite, particularly preferably butylhydroxytoluene ( BHT) or butylhydroxyanisole (BHA) and alpha-tocopherol.

항산화제는 바람직하게는 제형의 총 중량에 대하여 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.03 내지 5중량%의 양으로 사용된다. Antioxidants are preferably used in amounts of 0.01 to 10% by weight, preferably 0.03 to 5% by weight relative to the total weight of the formulation.

본 발명에 따른 제형은, 경도 때문에 제형들을 분쇄, 예를 들면, 막자사발과 막자와 같이, 남용자에게 이용될 수 있는 종래의 분쇄 수단으로 분쇄할 수 없다는 점에서 구별된다. 이것은 사실상 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비강 남용을 불가능하게 한다. 하지만, 본 발명에 따른 제형의 모든 가능한 남용을 방지하도록, 본 발명에 따른 제형은 바람직한 양태에서, 남용을 까다롭게 하거나 예방하는 추가 제제를 보조 물질(B)로서 함유할 수 있다. The formulations according to the invention are distinguished in that, due to their hardness, the formulations cannot be ground by conventional grinding means that can be used by abusers, such as with a mortar and pestle. This virtually makes it impossible to oral or parenteral, especially intravenous or nasal abuse. However, in order to prevent all possible abuse of the formulations according to the invention, the formulations according to the invention may, in a preferred embodiment, contain additional agents as auxiliary substances (B) which are difficult or preventive of abuse.

따라서, 남용 가능성을 가진 하나 이상의 활성성분과는 별개로, 하나 이상의 경화 중합체(C) 및 임의로 하나 이상의 왁스(D)를 포함하는, 본 발명에 따른 남용 방지 제형은 또한 보조 물질(B)로서 하기 성분 (a) 내지 (e) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: Thus, apart from one or more active ingredients with abuse potential, the anti-abuse formulations according to the invention, which comprise one or more cured polymers (C) and optionally one or more waxes (D), are also referred to as auxiliary substances (B) It may comprise one or more of components (a) to (e):

(a) 비강 및/또는 인두를 자극하는 하나 이상의 물질, (a) one or more substances that stimulate the nasal and / or pharynx,

(b) 필요한 최소량의 수성 액체의 도움으로, 제형으로부터 얻어진 추출물과 겔을 형성하는 하나 이상의 점도 증가제로서, 여기서 겔은 바람직하게는 추가량의 수성 액체에 도입될 때 육안으로 구별할 수 있도록 유지되는 점도 증가제,(b) at least one viscosity increasing agent which forms a gel with the extract obtained from the formulation, with the aid of the minimum amount of aqueous liquid required, wherein the gel is preferably kept visually discernible when introduced into an additional amount of aqueous liquid. Viscosity increasing agent,

(c) 남용 가능성을 가진 활성성분 각각에 대한 하나 이상의 길항제, (c) one or more antagonists for each active ingredient with potential for abuse,

(d) 하나 이상의 구토제, (d) one or more nausea,

(e) 혐오제로서 하나 이상의 염료 및(e) one or more dyes as an aversive agent and

(f) 하나 이상의 쓴 물질.(f) one or more bitter substances.

추가로 성분 (a) 내지 (f)는 각각 개별적으로 본 발명에 따른 남용 방지 제형에 적절하다. 따라서, 성분(a)는 바람직하게는 비강, 경구 및/또는 비경구, 바람직하게는 정맥내 남용으로부터 제형을 보호하는데 적절하고, 성분(b)는 바람직하게는 비경구, 특히 바람직하게는 정맥내 및/또는 비강 남용을 방지하는데 적절하다. 성분(c)는 바람직하게는 비강 및/또는 비경구, 특히 바람직하게는 정맥내 남용을 방지하는데 적절하다, 성분(d)는 바람직하게는 비경구, 특히 바람직하게는 정맥내, 및/또는 경구 및/또는 비강 남용을 방지하는데 적절하다. 성분(e)는 경구 또는 비경구 남용에 대한 시각적 방해물로서 적절하고 성분(f)는 경구 또는 비강 남용을 방지하는데 적절하다. 본 발명에 따라 상기 성분들 중의 하나 이상을 조합하여 사용하면 본 발명에 따른 남용 방지 제형을 훨씬 더 효과적으로 만든다. In addition, components (a) to (f) are each individually suitable for an anti-abuse formulation according to the invention. Thus, component (a) is preferably suitable for protecting the formulation from nasal, oral and / or parenteral, preferably intravenous abuse, and component (b) is preferably parenterally, particularly preferably intravenously And / or to prevent nasal abuse. Component (c) is preferably suitable for preventing nasal and / or parenteral, particularly preferably intravenous abuse, component (d) is preferably parenteral, particularly preferably intravenous, and / or oral And / or to prevent nasal abuse. Component (e) is suitable as a visual obstacle to oral or parenteral abuse and component (f) is suitable to prevent oral or nasal abuse. The combination of one or more of the components according to the invention makes the anti-abuse formulation according to the invention even more effective.

한 양태에서, 본 발명에 따른 제형은 또한 성분 (a) 내지 (f) 중의 2종 이상의 조합, 바람직하게는 성분 (a), (b) 및 임의로 (c) 및/또는 (f) 및/또는 (e), 또는 성분 (a), (b) 및 임의로 (d) 및/또는 (f) 및/또는 (e)를 포함할 수 있다. In one embodiment, the formulation according to the invention is also a combination of two or more of components (a) to (f), preferably components (a), (b) and optionally (c) and / or (f) and / or (e), or components (a), (b) and optionally (d) and / or (f) and / or (e).

또 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 제형은 성분 (a) 내지 (f) 모두를 포함할 수 있다. In another embodiment, the formulations according to the invention may comprise all of components (a) to (f).

본 발명에 따른 제형이 남용 방지 성분(a)를 포함한다면, 본 발명에 따라 고려될 수 있는, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질은 비강 및/또는 인두를 통하여 투여될 때, 예를 들면, 작열과 같이, 남용자가 매우 불쾌해서 투여를 계속하는 것을 원하지 않거나 투여를 계속할 수 없는 물리적인 반응을 일으키거나, 또는, 예를 들면, 코 분비물 증가 또는 재채기 때문에 생리학적으로 상응하는 활성성분의 복용을 방해하는 어떤 물질이다. 종래에 비강 및/또는 인두를 자극하는 이러한 물질은 또한 비경구, 특히 정맥내로 투여될 때 남용자가 그 물질을 복용하는 것을 원하지 않거나 복용을 계속할 수 없도록 매우 불쾌한 느낌 또는 심지어 참을 수 없는 통증을 일으킬 수 있다. If the formulations according to the invention comprise an anti-abuse component (a), substances which stimulate the nasal and / or pharynx, which may be considered in accordance with the invention, are administered, for example, when administered through the nasal and / or pharynx. As with burning, the abuser is very uncomfortable and does not want to continue the administration or cause a physical reaction that cannot continue, or, for example, due to increased nasal discharge or sneezing, It is some substance that interferes. Such substances which conventionally irritate the nasal and / or pharynx may also cause very unpleasant feelings or even intolerable pain such that abusers do not want or cannot continue taking the substance when administered parenterally, especially intravenously. have.

비강 및/또는 인두를 자극하는 특히 적절한 물질은 작열, 가려움, 재채기하려는 충동, 분비물의 형성 증가 또는 이러한 자극 중의 2개 이상의 조합을 일으키는 것들이다. 종래에 사용된 적절한 물질 및 이들의 양은 당업자에게 본래 알려져 있거나 간단한 예비 실험에 의해 확인될 수 있다. Particularly suitable substances that irritate the nasal and / or pharynx are those that cause burning, itching, the urge to sneeze, increased formation of secretions, or a combination of two or more of these stimuli. Appropriate materials and amounts thereof used conventionally are known to those skilled in the art or can be identified by simple preliminary experiments.

성분(a)의 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질은 바람직하게는 하나 이상의 매운 물질 약제의 하나 이상의 구성물질 또는 하나 이상의 식물 부분에 기초한다.Substances that irritate the nasal and / or pharynx of component (a) are preferably based on one or more constituents or one or more plant parts of one or more pungent medicaments.

상응하는 매운 물질은 당업자에게 본래 알려져 있고, 예를 들면, 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기재되어 있다. 상응하는 기재는 본원에 인용되고 본원 명세서 기재의 일부가 된다. Corresponding spicy substances are known in the art to those skilled in the art and are described, for example, in "Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Dr. Hildebert Wagner, 2nd., Revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq. Corresponding descriptions are cited herein and become part of the description herein.

투약 단위는, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제와 같이, 개별 투여 또는 별도 투여 단위를 의미한다. Dosage unit means, for example, individual administration or separate dosage unit, such as a tablet or capsule.

Allii sativi bulbus (마늘), Asari rhizoma cum herba (족도리풀 뿌리 및 잎), Calami rhizoma (창포 뿌리), Capsici fructus (고추), Capsici fructus acer (카옌 후추), Curcumae longae rhizoma (심황 뿌리), Curcumae xanthorrhizae rhizoma (자바 심황 뿌리), Galangae rhizoma (양강근 뿌리), Myristicae semen (육두구), Piperis nigri fructus (후추), Sinapis albae semen (백겨자 종자), Sinapis nigri semen (흑겨자 종자), Zedoariae rhizoma (제도아리 뿌리) 및 Zingiberis rhizoma (생강 뿌리), 특히 바람직하게는 Capsici fructus (고추), Capsici fructus acer (카옌 후추) 및 Piperis nigri fructus (후추)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 매운 물질 약제의 하나 이상의 구성 성분이 바람직하게는 본 발명에 따른 제형에 성분(a)로서 첨가될 수 있다. Allii sativi bulbus (Garlic), Asari rhizoma cum herba (Fillow root and leaf), Calami rhizoma (Iris root), Capsici fructus (Capsicum), Capsici fructus acer (Cayan pepper), Curcumae longae rhizoma (Turmeric root), Curcumae xanthorrhizae rhizoma (Java turmeric root), Galangae rhizoma (laminar root), Myristicae semen (nutmeg), Piperis nigri fructus (pepper), Sinapis albae semen (white mustard seed), Sinapis nigri semen (black mustard seed), Zedoariae rhizoma (duckweed) Roots) and Zingiberis rhizoma (ginger roots), particularly preferably at least one constituent of at least one spicy substance agent selected from the group consisting of Capsici fructus (pepper), Capsici fructus acer (cayenne pepper) and Piperis nigri fructus (pepper) Preferably it may be added as component (a) to the formulation according to the invention.

매운 물질 약제의 구성 성분은 바람직하게는 o-메톡시(메틸)페놀 화합물, 산 아미드 화합물, 겨자 오일, 설파이드 화합물, 또는 이들로부터 유도된 화합물을 포함한다. The constituents of the spicy substance medicament preferably include o-methoxy (methyl) phenol compounds, acid amide compounds, mustard oils, sulfide compounds, or compounds derived therefrom.

특히 바람직하게는, 매운 물질 약제의 하나 이상의 구성 성분은 미리스티신, 엘레미신, 이소유게놀, 알파-아사론, 사프롤, 진저롤, 크산토리졸, 캡사이시노이드, 바람직하게는 캡사이신, 캡사이신 유도체, 예를 들면, N-바닐릴-9E-옥타데센아미드, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노르캡사이신 및 노모르캡사이신, 피페린, 바람직하게는 트랜스-피페린, 바람직하게는 비휘발성 겨자 오일을 기초로 한, 특히 바람직하게는 p-하이드록시벤질 겨자 오일, 메틸머캡토 겨자 오일 또는 메틸설포닐 겨자 오일을 기초로 한 글루코시놀레이트, 및 이들 구성 성분들로부터 유도된 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. Particularly preferably, at least one component of the spice agent is myristicin, elemycin, isoeugenol, alpha-asarone, saprool, gingerbread, xantholizole, capsaicinoid, preferably capsaicin, capsaicin Derivatives such as N-vanylyl-9E-octadecenamide, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin, norcapsaicin and nomorcapsaicin, piperine, preferably trans-piperine, preferably Glucosinolates based on non-volatile mustard oil, particularly preferably p-hydroxybenzyl mustard oil, methylmercapto mustard oil or methylsulfonyl mustard oil, and compounds derived from these components It is selected from the group consisting of.

본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 투약 단위의 총 중량에 대하여, 각각의 경우에, 0.01 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량%의 양으로, 상응하는 매운 물질 약제의 식물 부분을 함유할 수 있다. The formulations according to the invention preferably contain the plant portion of the corresponding spicy substance medicament in an amount of from 0.01 to 30% by weight, particularly preferably from 0.1 to 0.5% by weight, in each case relative to the total weight of the dosage unit. It may contain.

상응하는 매운 물질 약제의 하나 이상의 성분을 사용하는 경우, 본 발명에 따른 투약 단위에서의 상기 성분의 양은 바람직하게는 투약 단위의 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.005중량%에 달한다. When using one or more components of the corresponding pungent substance medicament, the amount of said components in the dosage unit according to the invention preferably amounts to 0.001 to 0.005% by weight relative to the total weight of the dosage unit.

본 발명에 따른 제형의 남용을 예방하는 또 하나의 선택은 추가의 남용 방지 성분(b)로서 적어도 하나의 점도 증가제를 제형에 첨가하는 것이고, 이것은 필요한 최소량의 수성 액체의 도움으로, 제형으로부터 얻어진 추출물과 겔을 형성하고, 이 겔은 안전하게 투여하는 것이 사실상 불가능하고 바람직하게는 추가량의 수성 액체에 도입될 때 육안으로 구별가능하다. Another option to prevent abuse of the formulations according to the invention is to add at least one viscosity increasing agent to the formulation as an additional abuse prevention component (b), which is obtained from the formulation with the aid of the minimum amount of aqueous liquid required. It forms a gel with the extract, which is virtually impossible to administer safely and is preferably visually distinguishable when introduced into an additional amount of aqueous liquid.

본 발명의 목적을 위해, "육안으로 구별가능한"은, 필요한 최소량의 수성 액체에 의해 형성된 활성성분 함유 겔이 바람직하게는 피하 주사바늘에 의해 37℃에서 추가량의 수성 액체에 도입되면, 실질적으로 불용성이고 점착성이 되어, 비경구적으로, 특히 정맥내로 안전하게 투여될 수 있는 방법으로 직접적으로 분산될 수 없다는 것을 의미한다. For the purposes of the present invention, "visually distinguishable" means that if the active ingredient containing gel formed by the minimum amount of aqueous liquid required is introduced into the additional amount of aqueous liquid at 37 ° C., preferably by a hypodermic needle, It is insoluble and tacky, meaning that it cannot be dispersed directly parenterally, in particular in a way that can be safely administered intravenously.

추출물의 점도 증가는 추출물이 주사바늘을 통과하거나 주입되는 것을 더 어렵게 하거나 심지어는 불가능하게 한다. 겔이 육안으로 구별가능하게 남아 있으면, 이것은, 예를 들면, 혈액에 주사됨으로써 추가량의 수성 액체에 도입되어 얻어진 겔이, 초기에는 점착성의 큰 트레드(thread) 형태로 남아 있어, 이들이 실제로 더 작은 조각으로 분쇄될 수 있지만, 비경구적으로, 특히 정맥내로 안전하게 투여될 수 있는 방법으로는 분산되거나 또는 용해될 수 없다는 것을 의미한다. 이것은, 적어도 하나의 임의로 존재하는 성분 (a) 내지 (e)와의 조합으로, 추가적으로 불쾌한 작열, 구토, 악취 및/또는 시각적 방해를 가져온다. Increasing the viscosity of the extract makes it more difficult or even impossible for the extract to pass through or be injected. If the gel remains visually distinguishable, this means that the gel obtained, for example, by being injected into the blood and introduced into an additional amount of aqueous liquid, initially remains in the form of a sticky large thread, so that they are actually smaller It can be crushed into pieces, but it means that it cannot be dispersed or dissolved in a parenterally, in particular, method which can be safely administered intravenously. This, in combination with at least one optionally present component (a) to (e), additionally results in unpleasant burning, vomiting, odor and / or visual disturbances.

아마도 이와 같은 겔의 정맥내 투여는 남용자의 건강에 대한 심각한 해로움과 연관된 혈관의 폐쇄를 가져올 것이다. Perhaps intravenous administration of such a gel will result in the closure of blood vessels associated with serious harm to the abuser's health.

점도 증가제가 본 발명에 따른 제형에서의 사용을 위해 성분(b)로서 적절한지를 확인하기 위해, 활성성분을 점도 증가제와 혼합하고 25℃의 온도에서 10ml의 물에 현탁한다. 이것이 상기에 기술된 조건을 충족시키는 겔의 형성을 가져오면, 상응하는 점도 증가제는 본 발명에 따른 제형의 남용을 예방하고 막는데 적절하다. To ascertain whether the viscosity increasing agent is suitable as component (b) for use in the formulations according to the invention, the active ingredient is mixed with the viscosity increasing agent and suspended in 10 ml of water at a temperature of 25 ° C. If this results in the formation of a gel that meets the conditions described above, the corresponding viscosity increasing agent is suitable for preventing and preventing abuse of the formulations according to the invention.

성분(b)가 본 발명에 따른 제형에 첨가되면, 11중량%의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨을 함유하는 미세결정질 셀룰로오스(Avicel? RC 591), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(Blanose?, CMC-Na C300P?, Frimulsion BLC-5?, Tylose C300 P?), 폴리아크릴산(Carbopol? 980 NF, Carbopol? 981), 로커스트콩 분말(Cesagum? LA-200, Cesagum? LID/150, Cesagum? LN-1), 바람직하게는 감귤류 열매 또는 사과로부터의 펙틴(Cesapectin? HM Medium Rapid Set), 찰옥수수 전분(C*Gel 04201?), 나트륨 알기네이트(Frimulsion ALG (E401)?), 구아 가루(Frimulsion BM?, Polygum 26/1-75?), 이오타 카라긴(Frimulsion D021?), 카라야 검, 겔란 검(Kelcogel F?, Kelcogel LT100?), 갈락토만난(Meyprogat 150 ?), 타라콩 가루(Polygum 43/1?), 프로필렌 글리콜 알기네이트(Protanal-Ester SD-LB?), 나트륨 히알루로네이트, 트라가칸트, 타라 검(Vidogum SP 200?), 발효시킨 폴리사카라이드 웰란 검(K1A96) 및 크산탄 검(Xantural 180?)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 점도 증가제가 사용된다. 크산탄이 특히 바람직하다. 괄호안에 기재된 명칭들은 상기 물질들이 상업적으로 알려진 상표명이다. 일반적으로, 상기 점도 증가제(들)의 0.1 내지 20중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 15중량%의 양이 상기 조건을 충족시키기에 충분하다. When component (b) is added to the formulation according to the invention, microcrystalline cellulose (Avicel® RC 591) containing 11% by weight of carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose sodium (Blanose®, CMC-Na C300P®, Frimulsion BLC-5 ?, Tylose C300 P?), Polyacrylic acid (Carbopol? 980 NF, Carbopol? 981), locust bean powder (Cesagum? LA-200, Cesagum? LID / 150, Cesagum? LN-1), preferably Pectin from citrus fruit or apples (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), waxy corn starch (C * Gel 04201?), Sodium alginate (Frimulsion ALG (E401)?), Guar powder (Frimulsion BM ?, Polygum 26/1 -75?), Iota Carrageen (Frimulsion D021?), Karaya Gum, Gellan Gum (Kelcogel F ?, Kelcogel LT100?), Galactomannan (Meyprogat 150?), Tara Bean Powder (Polygum 43/1?), Propylene Glycol Alginate (Protanal-Ester SD-LB?), Sodium Hyaluronate, Tragacanth, Tara Gum (Vidogum SP 200?), Fermented Polysaccharide Whelan Gum (K1A) 96) and one or more viscosity increasing agents selected from the group comprising Xanthan Gum (Xantural 180?). Xanthan is particularly preferred. The names given in parentheses are trademarks in which the materials are known commercially. In general, an amount of from 0.1 to 20% by weight, particularly preferably from 0.1 to 15% by weight, of the viscosity increasing agent (s) is sufficient to meet the conditions.

성분(b) 점도 증가제는, 제공되는 경우에, 바람직하게는 본 발명에 따른 제형에 투약 단위당, 즉 투여 단위 당 ≥5mg의 양으로 존재한다. Component (b) viscosity increasing agents, if provided, are preferably present in the dosage form according to the invention in an amount of ≧ 5 mg per dosage unit, ie per dosage unit.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 성분(b)로서 사용된 점도 증가제는, 필요 최소량의 수성 액체로 제형으로부터 추출할 때, 기포가 도입된 겔을 형성하는 것들이다. 생성된 겔은 탁한 외관으로서 구별되고 추가의 가시적 경고를 잠재적 남용자에게 제공하여 비경구적으로 겔을 투여하는 것을 단념시킨다. In a particularly preferred embodiment of the invention, the viscosity increasing agents used as component (b) are those which form a bubbled gel when extracted from the formulation with the required minimum amount of aqueous liquid. The resulting gel is distinguished as a cloudy appearance and provides additional visual warnings to potential abusers, discouraging parenteral administration.

성분(c)는 또한 최소 필요량의 수성 액체의 도움으로 겔을 형성하는 추가적인 점도 증가제로서 임의로 작용할 수 있다. Component (c) may also optionally act as an additional viscosity increasing agent that forms a gel with the aid of a minimum required amount of aqueous liquid.

또한 본 발명에 따른 제형 중의 점도 증가제 및 다른 구성 성분을 공간적으로 서로 분리된 배열로 제형화하는 것이 가능하다. It is also possible to formulate viscosity increasing agents and other constituents in the formulations according to the invention in a spatially separated arrangement.

남용을 단념시키고 예방하기 위해서, 본 발명에 따른 제형은 더욱이 성분(c), 즉 활성성분 또는 남용 가능성이 있는 활성성분(들)에 대한 하나 이상의 길항제를 포함하는데, 여기서 상기 길항제는 바람직하게는 본 발명에 따른 제형의 나머지 구성 성분으로부터 공간적으로 분리되어 있어, 올바르게 사용될 때, 어떠한 효과도 발휘하지 못한다. In order to discourage and prevent abuse, the formulations according to the invention furthermore comprise at least one antagonist for component (c), ie the active ingredient or the active ingredient (s) with potential for abuse, wherein the antagonist preferably It is spatially separated from the remaining constituents of the formulations according to the invention and, when used correctly, has no effect.

활성성분의 남용을 예방하는데 적절한 길항제는 그 자체로 당업자에게 본래 알려져 있고, 그 자체로, 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우에 상응하는 생리학적으로 허용가능한 화합물, 특히 이들의 염 또는 용매화물의 형태로 본 발명에 따른 제형에 존재할 수 있다. Antagonists suitable for the prevention of abuse of the active ingredient are known per se to the person skilled in the art and, in themselves, in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case the corresponding physiologically acceptable compounds, in particular It may be present in the formulations according to the invention in the form of their salts or solvates.

제형에 존재하는 활성성분이 오피오이드이면, 사용된 길항제는 바람직하게는 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀 및 날루핀을, 각각의 경우에 상응하는 생리학적으로 허용가능한 화합물, 특히 염기, 염 또는 용매화물의 형태로 포함하는 그룹으로부터 선택된 길항제이다. 성분(c)가 제공되는 경우에, 상응하는 길항제는 제형당, 즉 투여 단위당 바람직하게는 ≥1mg의 양, 특히 바람직하게는 3 내지 100mg의 양, 매우 특히 바람직하게는 5 내지 50mg의 양으로 사용된다. If the active ingredient present in the formulation is an opioid, the antagonists used preferably include naloxone, naltrexone, nalmefene, nalide, nalmexone, nallopine and nalupin, in each case corresponding physiologically acceptable compounds, In particular in the form of bases, salts or solvates. Where component (c) is provided, the corresponding antagonist is used in an amount of preferably ≧ 1 mg, particularly preferably in an amount of from 3 to 100 mg, very particularly preferably in an amount of from 5 to 50 mg per formulation, ie per dosage unit. do.

본 발명에 따른 제형이 활성성분으로서 각성제를 포함하면, 길항제는 바람직하게는 신경이완제, 바람직하게는 할로페리돌, 프로메타진, 플루페나진, 퍼페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물이다.  If the formulation according to the invention comprises a stimulant as the active ingredient, the antagonist is preferably a neuroleptic, preferably haloperidol, promethazine, flufenazine, perfenazine, levomeproazine, thiolidazine, perrazine At least one compound selected from the group consisting of chlorpromazine, chlorproticin, zucopenticol, flufenticol, protifendil, jotepin, benperidol, fifamferon, melferon and bromperidol.

본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 당업자에게 알려진 종래의 치료량, 특히 바람직하게는 투여 단위당 종래의 투여량의 2 내지 4배의 양으로 상기 길항제를 포함한다. The formulations according to the invention preferably comprise said antagonists in conventional therapeutic amounts known to those skilled in the art, particularly preferably in amounts of 2 to 4 times the conventional dosage per dosage unit.

본 발명에 따른 제형의 남용을 단념시키고 예방하기 위한 조합이 성분(d)를 포함하면, 그것은 바람직하게는 본 발명에 따른 제형의 다른 성분들로부터 공간적으로 분리된 배열로 존재하는 하나 이상의 구토제를 포함할 수 있고, 올바르게 사용되면, 체내에서 효과를 발휘하지 못하도록 의도된다. If the combination for discouraging and preventing abuse of the formulations according to the invention comprises component (d), it preferably comprises one or more vomiting agents present in a spatially separated arrangement from the other components of the formulations according to the invention. And if used correctly, they are intended to be ineffective in the body.

활성성분의 남용을 예방하기에 적절한 구토제는 그 자체로 당업자에게 본래 알려져 있고, 그 자체로, 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우에 상응하는 생리학적으로 허용가능한 화합물, 특히 이들의 염 또는 용매화물의 형태로 본 발명에 따른 제형에 존재할 수 있다. Suitable nausea agents for preventing abuse of the active ingredient are known per se to the person skilled in the art and, in themselves, in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case the corresponding physiologically acceptable compounds. In the form according to the invention, in particular in the form of their salts or solvates.

이페카큐아나(토근) 뿌리의 하나 이상의 구성 성분을 기초로 하는, 바람직하게는 구성 성분 에메틴을 기초로 하는 구토제는 바람직하게는, 예를 들면, 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982]에 기재되어 있듯이 본 발명에 따른 제형에 고려될 수 있다. 상응하는 논문 기재는 본원에 인용되고 본원 명세서 기재의 일부가 된다. An emetic agent based on one or more constituents of the Ipecacuana (token) root, preferably based on the constituent methine, is preferably described, for example, in "Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe. ", Dr. Hildebert Wagner, 2nd., Revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, may be contemplated in formulations according to the invention. Corresponding article descriptions are cited herein and become part of the description herein.

본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 성분(d)로서 구토제 에메틴을 제형 당, 즉 투여 단위당 바람직하게는 ≥3mg의 양, 특히 바람직하게는 ≥10mg의 양, 매우 특히 바람직하게는 ≥20mg의 양으로 포함할 수 있다. The formulations according to the invention preferably contain the antiemetic emethine as component (d) preferably in an amount of ≧ 3 mg, particularly preferably in an amount of ≧ 10 mg, very particularly preferably in an amount of ≧ 20 mg per formulation, ie per dosage unit. It may include.

게다가 아포모르핀은 바람직하게는 본 발명에 따른 남용 방지에서 투여 단위당 바람직하게는 ≥3mg의 양, 특히 바람직하게는 ≥5mg의 양, 매우 특히 바람직하게는 ≥7mg의 양으로 구토제로서 사용될 수 있다. Furthermore, apomorphine can preferably be used as an antiemetic agent in an amount of preferably ≧ 3 mg, particularly preferably in an amount of ≧ 5 mg, very particularly preferably in an amount of ≧ 7 mg per dosage unit in the prevention of abuse according to the invention.

본 발명에 따른 제형이 추가의 남용 예방 보조 물질로서 성분(e)를 함유한다면, 이와 같은 염료의 사용은, 특히 상기 시도가 비경구, 바람직하게는 정맥투여를 위한 활성 성분을 추출하는 경우, 상응하는 수용액을 강렬히 착색시키고, 이 착색은 잠재적 남용자에게 방해물로서 작용할 수 있다. 통상적으로 활성성분의 수성 추출물에 의해 시작되는 경구적 남용은 이 착색에 의해 예방될 것이다. 적절한 염료와 필수 방해에 요구되는 양은 WO 03/015531에서 발견될 수 있고, 여기서 상응하는 내용은 본원 내용의 일부로 간주되며 참조로서 도입된다.If the formulations according to the invention contain component (e) as an additional abuse prevention aid, the use of such dyes is particularly relevant when the trial extracts the active ingredient for parenteral, preferably intravenous administration. The aqueous solution is intensely colored, which can act as a barrier to potential abusers. Oral abuse, usually initiated by an aqueous extract of the active ingredient, will be prevented by this coloring. Appropriate dyes and the amount required for the necessary disturbances can be found in WO 03/015531, where the corresponding content is regarded as part of the present content and is incorporated by reference.

본 발명에 따른 제형이 추가의 남용 예방 보조 물질로서 성분(f)를 함유한다면, 적어도 하나의 쓴 물질의 첨가 및 그로 인한 제형의 맛의 손상은 추가적으로 경구 및/또는 비강 남용을 막을 것이다.If the formulation according to the invention contains component (f) as an additional abuse prevention aid, the addition of at least one bitter substance and the resulting impairment of the taste of the formulation will further prevent oral and / or nasal abuse.

알맞은 쓴 물질과 사용을 위한 유효량은 US-2003/0064099 A1에서 발견될 수 있고, 상응하는 내용은 본 발명의 내용으로 간주되며 참조로서 도입된다. 알맞은 쓴 물질은 바람직하게는 방향족 오일, 바람직하게는 박하 오일, 유칼립투스 오일, 쓴 아몬드 오일, 멘톨; 과일 방향 물질, 바람직하게는 레몬, 오렌지, 라임, 포도 또는 이들의 혼합물로부터의 방향 물질, 및/또는 데나토니움 벤조에이트(Bitrex?)이다. 데나토니움 벤조에이트가 특히 바람직하다.Suitable bitter materials and effective amounts for use can be found in US-2003 / 0064099 A1, the corresponding content of which is considered to be the content of the present invention and is incorporated by reference. Suitable bitter materials are preferably aromatic oils, preferably peppermint oil, eucalyptus oil, bitter almond oil, menthol; Fruit aroma, preferably aroma from lemon, orange, lime, grape or mixtures thereof, and / or denatonium benzoate (Bitrex?). Denatonium benzoate is particularly preferred.

본 발명에 따른 고체 제형은 경구, 질 또는 직장내로 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여된다. 제형은 바람직하게는 필름 형태가 아니다.Solid dosage forms according to the invention may be administered orally, vaginally or rectally, preferably orally. The formulation is preferably not in the form of a film.

본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 경구 투여용으로 임의로 캡슐에 포장되거나 정제로 압착된 다입자 형태, 바람직하게는 마이크로 정제, 마이크로 캡슐, 마이크로 펠렛, 과립, 회전타원체, 비드 또는 펠렛 형태이다. 바람직한 다입자 형태는 0.1 내지 3mm의 범위, 특히 바람직하게는 0.5 내지 2mm의 범위의 크기 또는 크기 분포를 갖는다. 바람직한 제형에 따라, 기존의 보조 물질(B)는 임의로 제형의 제형화에 사용될 수 있다. The formulation according to the invention is preferably in the form of multiparticulates, preferably in microcapsules, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, beads or pellets, optionally packaged in capsules or compressed into tablets for oral administration. Preferred multiparticulate forms have a size or size distribution in the range of 0.1 to 3 mm, particularly preferably in the range of 0.5 to 2 mm. According to a preferred formulation, existing auxiliary substances (B) may optionally be used in the formulation of the formulation.

본 발명에 따른 고형의 남용 방지 제형은 바람직하게는 결과로서 생기는 압출물의 어떠한 식별가능한 변색 없이 압출 성형기의 도움으로 열성형됨으로써 제조된다. Solid anti-abuse formulations according to the invention are preferably prepared by thermoforming with the aid of an extruder without any discernible discoloration of the resulting extrudate.

이러한 열성형으로 인한 변색의 정도를 조사하기 위해서, 먼저 착색 안료 또는 본질적으로 착색된 성분(예를 들면, α-토코페롤)과 같은 색 부여(color-imparting) 성분의 첨가 없이, 제형을 구성하는 출발 성분들의 혼합물의 색을 측정한다. 그리고 나서 이 조성물을 본 발명에 따라 열성형하고, 여기서 압출물의 냉각을 포함하는 방법의 모든 단계들은 불활성 대기하에서 수행된다. 비교를 위해, 동일한 조성물을, 불활성 대기 없이 수행하는 것 외에는, 동일한 방법에 의해 제조한다. 출발 조성물로부터 본 발명에 따라 제조된 제형 및 비교를 위해 제조된 제형의 색을 측정한다. 측정은 문헌[참조: "Munsell Book of Color", Munsell Color Company, Baltimore, Maryland, USA, 1966]의 도움으로 수행된다. 만약 본 발명에 따라 열성형된 제형의 색이 식별(identification) 번호 N 9.5의 색을 갖지만 최대한 식별 번호 5Y 9/1의 색을 갖는다면, 열성형은 "변색 없음"으로 분류된다. 만약 제형이 상기 문헌에 따라 측정시 식별 번호 5Y 9/2 이상의 색을 갖는다면, 열성형은 "변색 있음"으로 분류된다.In order to investigate the extent of discoloration due to this thermoforming, the formulations of the formulation are first made without the addition of color pigments or color-imparting components such as essentially colored components (e.g., α-tocopherol). The color of the mixture of starting components is measured. The composition is then thermoformed according to the invention, where all steps of the process involving cooling of the extrudate are carried out under an inert atmosphere. For comparison, the same composition is prepared by the same method, except that it is run without an inert atmosphere. The color of the formulation prepared according to the invention from the starting composition and the formulation prepared for comparison is measured. The measurement is carried out with the aid of the literature ("Munsell Book of Color", Munsell Color Company, Baltimore, Maryland, USA, 1966). If the color of a formulation thermoformed according to the invention has a color of identification number N 9.5 but a color of identification number 5Y 9/1 at the maximum, then thermoforming is classified as "no discoloration". If the formulation has a color of identification number 5Y 9/2 or greater as measured according to the above literature, thermoforming is classified as "with discoloration".

놀랍게도, 만약 전체 제조 방법이 불활성 기체 대기하에서, 바람직하게는 열성형용 압출 성형기의 도움으로 질소 대기하에서 수행되면, 본 발명에 따른 제형은 상기 분류에 따라 분류된 변색을 나타내지 않는다. Surprisingly, if the whole production process is carried out under an inert gas atmosphere, preferably with a nitrogen atmosphere with the aid of a thermoforming extrusion machine, the formulations according to the invention do not show discoloration classified according to the above classification.

따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 남용 방지 제형의 제조 방법을 제공하고, 당해 방법은Accordingly, the present invention also provides a method of preparing an anti-abuse formulation according to the present invention, the method

z) 성분 (A), (B), (C) 및 임의로 존재하는 성분(D)를 혼합하고 임의로 존재하는 성분 (a) 내지 (f)를 공동 혼합하거나, 필요하다면, 성분(C) 및 임의 성분(D)의 첨가와 별도로 혼합하는 단계, z) mixing components (A), (B), (C) and optionally present component (D) and co-mixing optionally present components (a) to (f) or, if necessary, components (C) and optionally Mixing separately from the addition of component (D),

y) 생성된 혼합물 또는 혼합물들을 적어도 성분(C)의 연화점까지 압출 성형기에서 가열하고 힘을 적용하여 압출 성형기의 배출구를 통해 압출시키는 단계,y) extruding the resulting mixture or mixtures through the outlet of the extruder by heating and applying a force in the extruder to at least the softening point of component (C),

x) 스틸(still) 가소성 압출물을 단일화하고(singulated) 제형으로 성형하는 단계, 및x) singulating the still plastic extrudate into a singulated formulation, and

w) 단일화된 압출물을 냉각시키고 임의로 재가열하여 제형으로 형성하는 단계를 포함하고, w) cooling and optionally reheating the united extrudate to form a formulation,

상기 단계 y) 및 x), 및 임의로 단계 z) 및 w)는 불활성 기체 대기, 바람직하게는 질소 대기 하에서 수행된다. Steps y) and x), and optionally steps z) and w), are carried out under an inert gas atmosphere, preferably a nitrogen atmosphere.

단계 z)에 따른 성분의 혼합은 또한 압출 성형기 내에서 진행될 수 있다.Mixing of the components according to step z) can also proceed in an extrusion machine.

성분 (A), (B), (C) 및 임의 성분(D)의 혼합, 임의로 존재하는 추가의 성분 (a) 내지 (f)의 혼합, 및 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)의 임의로 혼합은 당업자에게 알려진 혼합기에서 임의로 진행될 수 있다. 상기 혼합기는, 예를 들면, 롤 혼합기, 진탕(shaking) 혼합기, 전단(shear) 혼합기 또는 강제 혼합기가 될 수 있다.Mixing of components (A), (B), (C) and optional component (D), mixing of optional additional components (a) to (f), and component (C) and optionally present component (D) Optional mixing of may optionally proceed in a mixer known to those skilled in the art. The mixer may be, for example, a roll mixer, a shaking mixer, a shear mixer or a forced mixer.

잔여 성분을 혼합하기 전에, 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)에는 본 발명에 따라 바람직하게는 항산화제가 제공된다. 이것은 두 성분, 즉 성분(C) 및 항산화제를 혼합하고, 바람직하게는 높은 휘발성 용매에서 항산화제를 용해시키거나 현탁시키고, 이 용액 또는 현탁액을 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)와 균질하게 혼합하고, 바람직하게는 불활성 기체 대기 하에서 건조시켜 용매를 제거함으로써 진행될 수 있다.Before mixing the remaining components, component (C) and optionally present component (D) are preferably provided with an antioxidant according to the invention. This mixes the two components, component (C) and antioxidant, preferably dissolves or suspends the antioxidant in a high volatile solvent and combines this solution or suspension with component (C) and optionally present component (D). It may proceed by mixing homogeneously and preferably by removing the solvent by drying under an inert gas atmosphere.

남용을 예방하거나 또는 복잡하게 하는 추가적인 보조 물질이 있는 서브유니트를 함유하는 본 발명에 따른 제형은 z)에 따른 혼합물을 공압출하거나 개별적으로 압출함으로써 제조될 수 있다.Formulations according to the invention containing subunits with additional auxiliary substances which prevent or complicate abuse can be prepared by coextrusion or separately extruding the mixture according to z).

모든 경우에, 바람직하게는 압출 성형기에서 적어도 성분(C)의 연화점까지 가열된 용융 혼합물 또는 혼합물들은 하나 이상의 구멍(bore)을 갖는 다이(die)를 통해 압출 성형기로부터 압출된다.In all cases, the melt mixture or mixtures which are preferably heated to at least the softening point of component (C) in the extruder are extruded from the extruder through a die having one or more bores.

본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 종래의 압출 성형기, 특히 바람직하게는 하나 또는 두 개의 스크류가 장착된 스크류 압출 성형기를 사용하여 수행된다.The process according to the invention is preferably carried out using a conventional extrusion machine, particularly preferably a screw extrusion machine equipped with one or two screws.

압출 성형기는 공급 영역 및 임의의 혼합 영역으로부터 하향식인, 제1 영역에서 최소한 성분(C)의 연화점까지 혼합물을 가열하는 2개 이상의 온도 영역을 포함한다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 2.0 내지 8.0kg/시간이다.The extruder comprises at least two temperature zones which heat the mixture from the feed zone and any mixing zone to the softening point of component (C) at least in the first zone. The throughput of the mixture is preferably 2.0 to 8.0 kg / hour.

최소한 성분(C)의 연화점까지 가열한 후에, 용융 혼합물은 스크류의 도움으로 전달되고, 추가적으로 균질화되며, 압출 성형기의 다이로부터 빠져나오기 바로 전에, 최소 5bar의 압력, 바람직하게는 최소 10bar의 압력을 나타내도록 압착되거나 조밀화되고, 다이가 포함하는 구멍(bores)의 수에 따라 다이를 통해 압출된 스트랜드 또는 스트랜드들로서 압출된다. 다이의 기하학적 배열 또는 구멍의 기하학적 배열은 자유롭게 선택할 수 있다. 따라서 다이 또는 구멍은 원형, 직사각형 또는 타원형의 단면을 나타낼 수 있고, 여기서 원형의 단면은 바람직하게는 0.1 내지 15mm의 직경을 갖고, 직사각형의 단면은 바람직하게는 최대 세로 길이 21mm 및 가로 길이 10mm를 갖는다. 바람직하게는, 다이 또는 구멍은 원형 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용된 압출 성형기의 캐스팅(casting)은 가열되거나 또는 냉각될 수 있다. 이에 상응하는 온도 조절, 즉 가열 또는 냉각은 압출되는 혼합물이 최소한 성분(C)의 연화 온도에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내고 처리될 남용 가능성이 있는 활성 물질이 손상을 입을 수 있는 온도를 초과하여 상승하지는 않도록 정해진다. 바람직하게는 압출되는 혼합물의 온도는 180℃ 이하, 바람직하게는 150℃ 이하, 그러나 최소한 성분(C)의 연화 온도로 맞춰진다.After heating to at least the softening point of component (C), the melt mixture is delivered with the aid of a screw, further homogenized and exhibits a pressure of at least 5 bar, preferably at least 10 bar, just before exiting the die of the extruder. Compressed or densified, and extruded as a strand or strands extruded through the die, depending on the number of bores the die contains. The geometry of the die or the geometry of the holes is freely selectable. The die or hole may thus exhibit a circular, rectangular or oval cross section, wherein the circular cross section preferably has a diameter of 0.1 to 15 mm, and the rectangular cross section preferably has a maximum longitudinal length of 21 mm and a horizontal length of 10 mm. . Preferably, the die or hole has a circular cross section. The casting of the extrusion machine used according to the invention can be heated or cooled. Corresponding temperature control, i.e. heating or cooling, refers to the temperature at which the mixture to be extruded exhibits an average temperature (product temperature) at least corresponding to the softening temperature of component (C) and at which temperature the active substance with the potential for abuse to be treated may be damaged. It is determined not to rise above. Preferably the temperature of the mixture to be extruded is set at 180 ° C. or lower, preferably 150 ° C. or lower, but at least to the softening temperature of component (C).

용융 혼합물의 압출 및 압출된 스트랜드 또는 스트랜드들의 임의의 냉각 후에, 바람직하게는 압출물을 분쇄한다. 이러한 분쇄는 바람직하게는 회전 또는 순환 나이프, 물 분사 절단기, 와이어, 블레이드 또는 레이저 절단기에 의해 압출물을 절단함으로써 수행된다. After extrusion of the melt mixture and any cooling of the extruded strand or strands, the extrudate is preferably comminuted. Such grinding is preferably carried out by cutting the extrudate by a rotary or circular knife, a water jet cutter, a wire, a blade or a laser cutter.

불활성 기체 대기는 임의로 단일화된 압출물의 중간 또는 최종 저장 또는 본 발명에 따른 제형의 최종 형태를 위해서는 필요치 않다.An inert gas atmosphere is not necessary for intermediate or final storage of the optionally singulated extrudate or final form of the formulation according to the invention.

단일화된 압출물은 제형에 최종 형태를 부여하도록 종래의 방법에 의해 펠렛화되거나 또는 정제로 프레스 성형될 수 있다. 그러나, 압출된 스트랜드를 단일화시키지 않고, 외부 슬리브관(sleeve)에서 반대로 향하는 오목부(recess)를 포함하는 이중반전 칼렌더 롤(contrarotating calender roll)의 도움으로, 최종 형태, 바람직하게는 정제로 압출물을 성형하고 종래의 방법에 의해 단일화시키는 것은 가능하다.The united extrudate can be pelletized by conventional methods or press molded into tablets to give the formulation a final form. However, with the aid of a contrarotating calender roll that includes opposing recesses in the outer sleeve, without extruding the extruded strands, the extrudate into a final form, preferably a tablet, It is possible to mold and unify by conventional methods.

임의로 단일화된 압출물이 즉각적으로 최종 형태로 성형되지는 않고, 대신에 저장을 위해 냉각되면, 저장 기간 후에 불활성 기체 대기, 바람직하게는 질소 대기를 제공해야 하고, 제형을 얻기 위해 가소화(plastication) 및 최종 형상화(definitive shaping)될 때까지 저장된 압출물의 가열 중에 유지해야 한다. If the optionally singulated extrudate is not immediately molded into its final form, but instead cooled for storage, an inert gas atmosphere, preferably a nitrogen atmosphere, must be provided after the storage period and plasticized to obtain a formulation. And during heating of the stored extrudate until final shaping.

적어도 가소화된 혼합물로의 압출 성형기에서의 힘의 적용은 압출 성형기에서의 전달 장치의 회전 속도 및 이의 기하 형태를 조절하면서 가소화된 혼합물을 압출하는데 필요한 압력이 바람직하게는 압출 직전에 압출 성형기에 형성되도록 배출구(outlet orifice)의 치수를 정함으로써 조절된다. 각각의 특정 조성물을 위해, 500N 이상의 파괴 강도를 갖는 제형을 산출하는데 필요한 압출 매개변수는 단순 예비 시험에 의해 수립될 수 있다.The application of the force in the extruder to at least the plasticized mixture is such that the pressure required to extrude the plasticized mixture while controlling the rotational speed of the delivery device and its geometry in the extruder is preferably in the extruder immediately before extrusion. Adjusted by dimensioning the outlet orifice to form it. For each particular composition, the extrusion parameters required to yield a formulation having a breaking strength of at least 500 N can be established by simple preliminary testing.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 제형은 정제, 캡슐제 또는 바람직하게는 적어도 하나의 추가의 남용 예방 성분 (a) 내지 (f)가 존재한다면, 경구적 삼투치료 시스템(OROS)의 형태이다.In a further preferred embodiment, the formulations according to the invention are in the form of tablets, capsules or preferably an oral osmotic treatment system (OROS), if at least one further abuse prevention component (a) to (f) is present. .

성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)가 본 발명에 따른 제형에 존재한다면, 적절히 투여될 때, 상기 성분들이 실질적으로 환자 또는 활성성분의 효능을 실질적으로 약화시키는 결과를 가져오지 않을 수 있는 방법으로 제제화되거나 또는 그 정도의 낮은 투여량으로 존재하는 것을 확실히 하도록 주의하여야 한다. If ingredients (c) and / or (d) and / or (f) are present in the formulations according to the invention, when properly administered the ingredients result in substantially attenuating the efficacy of the patient or active ingredient. Care must be taken to ensure that they are formulated in a manner that may not come or are present at such low dosages.

본 발명에 따른 제형이 성분 (d) 및/또는 (f)를 함유한다면, 투여량은 적절히 경구적으로 투여되었을 때 부작용이 일어나지 않도록 선택되어야 한다. 그러나, 제형의 의도된 투여량이 남용된다면, 구역질 또는 구토의 경향 또는 악취가 생성된다. 적절한 경구 투여의 경우 환자가 여전히 참을 수 있는 성분 (d) 및/또는 (f)의 특정량은 간단한 예비실험에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다. If the formulations according to the invention contain components (d) and / or (f), the dosage should be chosen so that no side effects occur when properly administered orally. However, if the intended dosage of the formulation is abused, a tendency or odor of nausea or vomiting is created. For proper oral administration, the specific amount of component (d) and / or (f) that the patient can still tolerate can be determined by those skilled in the art by simple preliminary experiments.

그러나, 본 발명에 따른 제형이 실제로 분말화되는 것이 불가능하다는 사실과 관계없이, 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)를 함유하는 제형이 보호된다면, 이들 성분들은 남용되어 투여될 때, 남용자에 대하여 강렬한 부작용을 가져오기에 충분히 높은 투여량으로 사용될 수 있어야만 한다. However, irrespective of the fact that the formulations according to the invention are practically impossible to be powdered, if the formulations containing components (c) and / or (d) and / or (f) are protected, these components are abused and administered When available, it should be available at a dose high enough to bring intense side effects to the abuser.

이것은 바람직하게는 적어도 활성성분 또는 활성성분들을 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)로부터 공간적으로 분리시킴으로써 달성되고, 여기서 활성성분 또는 활성성분들은 적어도 하나의 서브유니트 (X)에 존재하고, 성분들 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)는 적어도 하나의 서브유니트 (Y)에 존재하며, 제형이 적절히 투여될 때, 성분(c), (d) 및 (f)는 복용시 및/또는 체내에서 효과를 발휘하지 않고, 제형의 나머지 성분, 특히 성분 (C)와 임의의 (D)는 동일하다. This is preferably achieved by spatially separating at least the active ingredient or active ingredients from components (c) and / or (d) and / or (f), wherein the active ingredient or active ingredients are at least one subunit (X) Component (c) and / or (d) and / or (f) are present in at least one subunit (Y) and, when the formulation is properly administered, components (c), (d) and (f) has no effect upon administration and / or in the body, and the remaining components of the formulation, in particular component (C), are optional the same as (D).

본 발명에 따른 제형이 성분 (c) 및 (d) 또는 (f) 중 적어도 2개를 함유한다면, 이들은 각각 동일하거나 또는 다른 서브유니트 (Y)에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 존재하면, 모든 성분들 (c) 및 (d) 및 (f)는 하나의 동일한 서브유니트 (Y)에 존재한다.If the formulations according to the invention contain at least two of components (c) and (d) or (f), they may each be present in the same or different subunits (Y). Preferably, if present, all components (c) and (d) and (f) are in one and the same subunit (Y).

본 발명의 목적을 위해, 서브유니트는 고형 제형이고, 이들은 각각의 경우, 본 분야의 당업자에게 알려진 통상의 보조 물질과는 별도로, 활성성분(들), 적어도 하나의 중합체(C) 및 임의로 존재하는 성분(D) 및 임의로, 적어도 하나의 임의로 존재하는 성분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (e)를 함유하거나, 또는 각각의 경우 적어도 하나의 중합체(C) 및 임의 성분(D) 및 길항제(들) 및/또는 구토제(들) 및/또는 성분 (e) 및/또는 성분 (f) 및 임의로, 적어도 하나의 임의로 존재하는 성분 (a) 및/또는 (b)를 함유한다. 각 서브유니트가 상기 공정에 따라 제제화되는 것이 확실하도록 관심을 가져야 한다.For the purposes of the present invention, the subunits are solid dosage forms, which in each case are separate from the active ingredient (s), at least one polymer (C) and optionally present, apart from conventional auxiliary substances known to those skilled in the art. Component (D) and optionally at least one optionally present component (a) and / or (b) and / or (e), or in each case at least one polymer (C) and optional component (D) And antagonist (s) and / or vomiting agent (s) and / or component (e) and / or component (f) and optionally, at least one optionally present component (a) and / or (b). Care should be taken to ensure that each subunit is formulated according to the above process.

본 발명에 따른 제형의 서브유니트 (X) 및 (Y)로 성분 (c), (d) 또는 (f)로부터의 활성 성분을 별도로 제제화하는 실질적인 이점 하나는, 적절히 투여되었을 때, 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)가 복용시 및/또는 체내에서 거의 방출되지 않거나, 또는 환자의 신체를 통과하면서 환자 또는 치료적 성공을 약화시키는 효과를 발휘하지 않거나 효과적으로 충분히 흡수될 수 없는 부위에서만 유리되는 정도의 소량으로 방출되는 것이다. One substantial advantage of separately formulating the active ingredient from component (c), (d) or (f) into subunits (X) and (Y) of the formulations according to the invention is that, when properly administered, component (c) And / or (d) and / or (f) are rarely released when taken and / or in the body, or do not exert or effectively absorb sufficient effects through the patient's body and undermine the patient or therapeutic success. It is released in small amounts to be released only in the absence.

당업자는 상기 조건들이 사용된 특정 성분들 (c), (d) 및/또는 (f)와 서브유니트 또는 제형의 제제화의 함수로서 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 제형의 최적의 제제화는 간단한 예비시험에 의해 결정될 수 있다. 필수적인 것은 각 서브유니트가 중합체(C) 및 임의 성분(D)를 함유하고 상기 방법으로 제제화되는 것이다. Those skilled in the art will understand that the above conditions may vary as a function of the formulation of the particular components (c), (d) and / or (f) and subunits or formulations used. Optimal formulation of a particular formulation can be determined by simple preliminary testing. What is essential is that each subunit contains the polymer (C) and optional component (D) and is formulated in this manner.

예상과 반대로, 남용자가 활성성분의 남용을 위해 서브유니트(Y) 중에 성분 (c) 및/또는 (e) 및/또는 (d) 및/또는 (f)를 포함하는 본 발명에 따른 제형으로 분쇄하는데 성공하고 적당한 추출제로 추출된 분말을 얻는다면, 상기 활성성분 뿐 아니라 상기 특정 성분 (c) 및/또는 (e) 및/또는 (f) 및/또는 (d)가 활성 성분으로부터 쉽게 분리될 수 없는 형태로 얻어져서, 변경된 제형이 특히 경구 및/또는 비경구 투여에 의해 투여될 때, 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)에 상응하는 남용자에 대한 추가의 부작용과 결합하여 복용시 및/또는 체내에서 효과를 발휘하거나, 또는 활성성분을 추출하려는 시도가 이루어질 때, 착색이 방해인자로서 작용하여 제형의 남용을 예방할 것이다. Contrary to expectations, the abuser is pulverized into a formulation according to the invention comprising components (c) and / or (e) and / or (d) and / or (f) in a subunit (Y) for abuse of the active ingredient. In order to obtain a powder extracted with a suitable extractant, the active ingredient as well as the specific ingredients (c) and / or (e) and / or (f) and / or (d) can be easily separated from the active ingredient. Obtained in their own form, combined with additional side effects on abusers corresponding to component (c) and / or (d) and / or (f), especially when the modified formulation is administered by oral and / or parenteral administration When taken and / or in the body, or when an attempt is made to extract the active ingredient, pigmentation will act as a barrier and prevent abuse of the formulation.

본 발명에 따른 제형은 활성성분 또는 활성성분들이 성분들 (c), (d) 및/또는 (f)로부터, 바람직하게는 다른 서브유니트의 제제화에 의해 공간적으로 분리되도록 여러 다른 방법으로 제제화되고, 여기서 상응하는 서브유니트는 본 발명에 따른 제형에, 성분들 (c) 및/또는 (d)의 방출을 위한 상기 조건을 만족하는 조건으로, 서로에 대하여 원하는 공간적 배열로 각각 존재할 수 있다. The formulations according to the invention are formulated in several different ways such that the active ingredient or active ingredients are spatially separated from the components (c), (d) and / or (f), preferably by the formulation of another subunit, Corresponding subunits here can be present in the formulations according to the invention, respectively, in a desired spatial arrangement with respect to each other, on conditions that satisfy the above conditions for the release of components (c) and / or (d).

당업자는, 적절한 투여의 경우, 제제의 특성 및 중합체(C)에 의해 남용 방지 또는 활성 성분의 방출이 방해되지 않고, 임의 성분(D)가 제형에 포함되며, 제제화가 필수 경도를 달성하기 위해 상기 공정에 따라 실시되는 것을 조건으로, 또한 임의로 존재하는 성분(들) (a) 및/또는 (b)는 바람직하게는 특정 서브유니트 (X)와 (Y), 및 서브유니트 (X)와 (Y)에 상응하는 독립적인 서브유니트의 형태로 본 발명에 따른 제형으로 제제화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.One of ordinary skill in the art will, in the case of proper administration, not to prevent abuse or to release the active ingredient by the nature of the preparation and by the polymer (C), any ingredient (D) is included in the formulation and the formulation is carried out in order to achieve the required hardness Component (s) (a) and / or (b), which are also optionally present, provided that they are carried out in accordance with the process, preferably the specific subunits (X) and (Y), and the subunits (X) and (Y) It will be appreciated that it may be formulated into a formulation according to the invention in the form of an independent subunit corresponding to).

본 발명에 따른 제형의 바람직한 양태에서, 서브유니트 (X) 및 (Y)는 다입자 형태로 존재하고, 여기서 마이크로정제, 마이크로캡슐, 마이크로펠렛, 과립, 회전타원체, 비드 또는 펠렛이 바람직하고, 동일한 형태, 즉 모양은 서브유니트(X) 및 서브유니트(Y)에서 기계적 선택에 의해 서브유니트 (X)를 (Y)로부터 분리하는 것이 가능하지 않도록 선택된다. 다입자 형태는 바람직하게는 0.1~3mm의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 2mm의 범위이다.In a preferred embodiment of the formulations according to the invention, the subunits (X) and (Y) are present in multiparticulate form, wherein microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, beads or pellets are preferred and are the same The shape, ie the shape, is chosen such that it is not possible to separate the subunit X from (Y) by mechanical selection in the subunit X and the subunit Y. The multiparticulate form is preferably in the range of 0.1 to 3 mm, preferably in the range of 0.5 to 2 mm.

또한, 다입자 형태의 서브유니트 (X) 및 (Y)는 바람직하게는 캡슐에 포장되거나 또는 정제로 압착되며, 여기서 각 경우의 최종 제제화는 서브유니트(X)와 (Y)가 생성된 제형 중에서 유지되는 방법으로 진행된다. In addition, the subunits (X) and (Y) in multiparticulate form are preferably packaged in capsules or compressed into tablets, where the final formulation in each case is in the formulation in which the subunits (X) and (Y) are produced. It proceeds in a maintained manner.

동일한 형태의 다입자 서브유니트 (X) 및 (Y)는 서로 육안으로 구별되지 않아 남용자가 단순분류에 의해 서로 분리할 수 없어야 한다. 이것은, 예를 들면, 이 구별 기능과는 별도로 추가의 기능, 예를 들면, 하나 이상의 활성 성분의 방출 제어 또는 특정 서브유니트의 위산에 대한 최종 내성의 제공을 도입할 수 있는, 동일한 피복물의 적용에 의해 달성될 수 있다. Multiparticulate subunits (X) and (Y) of the same type should not be visually distinguished from each other so that abusers cannot be separated from one another by simple classification. This applies, for example, to the application of the same coating, which can introduce additional functions apart from this distinguishing function, for example, to control the release of one or more active ingredients or to provide a final resistance to the gastric acid of a particular subunit. Can be achieved by

또한, 다입자 서브유니트는 약제학적으로 안전한 현탁 매질상의 슬러리 또는 현택액과 같은 경구 제형으로 제제화될 수 있다.Multiparticulate subunits can also be formulated in oral formulations, such as slurries or suspensions on pharmaceutically safe suspension media.

본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 서브유니트 (X) 및 (Y)는 각각의 경우 서로에 대해 층으로 배열된다. In a further preferred embodiment of the invention, the subunits (X) and (Y) are in each case arranged in layers relative to one another.

층상화된 서브유니트 (X) 및 (Y)는 이 목적을 위해 본 발명에 따른 제형에서 서로에 대해 수직 또는 수평적으로 배열되는 것이 바람직하고, 여기서 각 경우에 하나 이상의 층상화된 서브유니트(X) 및 하나 이상의 층상화된 서브유니트(Y)는 바람직한 층 순서 (X)-(Y) 또는 (X)-(Y)-(X)와는 별도로, 임의의 다른 바람직한 층 순서가 임의로 성분 (a) 및/또는 (b)를 함유하는 층과 조합하여 고려될 수 있도록 제형에 존재할 수 있다. The layered subunits (X) and (Y) are preferably arranged vertically or horizontally with respect to each other in the formulations according to the invention for this purpose, wherein in each case one or more layered subunits (X) ) And one or more layered subunits (Y), apart from the preferred layer order (X)-(Y) or (X)-(Y)-(X), any other preferred layer order optionally comprises component (a) And / or in combination with the layer containing (b).

본 발명에 따른 또 다른 바람직한 제형은 서브유니트(Y)가 서브유니트(X)에 완전히 둘러싸인 코어를 형성하는 제형으로, 여기서 분리층(Z)가 상기 층들 사이에 존재할 수 있다. 이와 같은 구조는 바람직하게는 상기 다입자 형태에 적당하고, 여기서 서브유니트 (X)와 (Y) 및 임의로 존재하는 분리층(Z) 모두는, 본 발명에 따른 경도 요구를 만족해야 하고, 하나의 동일한 다입자 형태로 제형화된다. 본 발명에 따른 바람직한 제형의 추가의 바람직한 양태에서, 서브유니트(X)는 코어를 형성하고, 이 코어는 서브유니트(Y)에 의해 둘러싸이며, 여기서 후자는 코어로부터 제형의 표면으로 향하는 적어도 하나의 채널을 포함한다. Another preferred formulation according to the invention is a formulation in which the subunit (Y) forms a core completely surrounded by the subunit (X), wherein a separation layer (Z) may be present between the layers. Such a structure is preferably suitable for the multiparticulate form, wherein both the subunits (X) and (Y) and optionally the separating layer (Z) must satisfy the hardness requirement according to the invention, Formulated in the same multiparticulate form. In a further preferred embodiment of the preferred formulation according to the invention, the subunit (X) forms a core, which core is surrounded by the subunit (Y), wherein the latter is at least one directed from the core to the surface of the formulation. It includes a channel.

본 발명에 따른 제형은 서브유니트(X)의 한 층과 서브유니트(Y)의 한 층 사이에, 각각의 경우 서브유니트 (X)를 (Y)로부터 공간적으로 분리시키는 작용을 하는, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 임의의 팽윤성 분리층(Z)을 포함할 수 있다. One or more formulations according to the invention serve to spatially separate the subunit (X) from (Y) between one layer of subunit (X) and one layer of subunit (Y), It may preferably comprise one optional swellable separation layer (Z).

본 발명에 따른 제형이 적어도 부분적으로 수직 또는 수평 배열로 층상화된 서브유니트 (X) 및 (Y) 및 임의로 존재하는 분리층(Z)를 포함한다면, 제형은 바람직하게는 정제, 공압출물 또는 라미네이트의 형태를 취한다.If the formulation according to the invention comprises subunits (X) and (Y) layered in at least partially vertical or horizontal arrangement and optionally present separation layer (Z), the formulation is preferably tablets, coextrudes or laminates Take the form of.

바람직한 양태에서, 서브유니트(Y)의 유리 표면과 임의의 서브유니트(X)의 유리 표면의 적어도 일부 및 임의로 존재하는 분리층(Z)의 유리 표면의 임의로 적어도 일부의 전체는 성분 (c) 및/또는 (e) 및/또는 (d) 및/또는 (f)의 방출을 막는 적어도 하나의 장벽층(Z')으로 피복될 수 있다.In a preferred embodiment, at least part of the glass surface of the subunit (Y) and the glass surface of any subunit (X) and optionally at least part of the glass surface of the optionally present separation layer (Z) are the components (c) and And / or may be covered with at least one barrier layer (Z ') which prevents the release of (e) and / or (d) and / or (f).

본 발명에 따른 제형의 또 다른 특별한 바람직한 양태는 서브유니트 (X)와 (Y), 및 그 사이에 배열된 적어도 하나의 푸시층(p)의 수직 또는 수평 배열을 포함하고, 이 제형에서, 서브유니트 (X)와 (Y), 푸시층 및 임의로 존재하는 분리층(Z)로 이루어진 층 구조물의 유리 표면 전체는 반투과성 피복물(E)가 제공되고, 이 피복물은 방출 매질, 즉 통상의 생리적 액체에 대해 투과성이지만 활성성분과 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)에 대해서는 실질적으로 비투과성이고, 서브유니트(X)의 영역에서 활성 성분의 방출을 위한 적어도 하나의 개구부를 포함한다.Another particular preferred embodiment of the formulation according to the invention comprises a vertical or horizontal arrangement of subunits (X) and (Y) and at least one push layer (p) arranged therebetween, in which the sub The entire glass surface of the layer structure consisting of units (X) and (Y), a push layer and optionally a separating layer (Z) is provided with a semipermeable coating (E), which is applied to the release medium, i. Permeable to the active ingredient and substantially impermeable to the active ingredient and the components (c) and / or (d) and / or (f) and comprising at least one opening for release of the active ingredient in the region of the subunit (X) do.

상응하는 제형은 당업자에게, 예를 들면, 경구 삼투치료시스템(OROS)이라는 명칭으로, 알맞은 재료와 그것을 제조하는 방법과 같이, 특히 미국 특허 제4,612,008호, 제4,765,989호 및 제4,783,337호에 알려져 있다. 상응하는 설명은 참조로서 본 명세서에 도입되었고 내용의 일부로 간주된다. Corresponding formulations are known to the person skilled in the art, for example in the name of oral osmotic treatment systems (OROS), in particular in US Pat. Nos. 4,612,008, 4,765,989 and 4,783,337, such as suitable materials and methods of making them. Corresponding description is incorporated herein by reference and is considered part of the content.

추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 제형의 서브유니트(X)는 정제의 형태이고, 이들의 모서리 면과 임의의 2개의 주요 면 중 하나는 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)를 함유하는 장벽층(Z')로 덮여있다.In a further preferred embodiment, the subunits (X) of the formulations according to the invention are in the form of tablets, the corner faces of which and one of the two main faces are the components (c) and / or (d) and / or It is covered with the barrier layer Z 'containing (f).

당업자는 본 발명에 따른 제형의 제제화에 사용된 서브유니트 (X) 또는 (Y) 및 임의로 존재하는 분리층(Z), 및/또는 장벽층(Z')의 보조 물질이 본 발명에 따른 제형에서 이들의 배열, 투여 방법의 함수로서 및 임의로 존재하는 성분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (e), 및 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)의 특정 활성성분의 함수로서 변한다는 것을 이해할 것이다. 필수 특성을 갖는 재료는 각각의 경우 본 분야의 당업자에게 본질적으로 알려져 있다.Those skilled in the art will appreciate that the auxiliary materials of the subunits (X) or (Y) and optionally present separation layer (Z), and / or barrier layer (Z ′) used in the formulation of the formulations according to the invention are used in the formulations according to the invention. Specific activities of components (a) and / or (b) and / or (e) and components (c) and / or (d) and / or (f), as a function of their arrangement, method of administration and optionally present It will be understood that it changes as a function of the component. Materials with essential properties are in each case essentially known to those skilled in the art.

본 발명에 따른 제형의 서브유니트(Y)로부터의 성분(c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)의 방출이 캐스팅, 바람직하게는 장벽층의 도움으로 막아진다면, 상기 서브유니트는 당업자에게 알려진 통상의 재료로 이루어지고, 본 발명에 따른 제형의 경도 조건을 만족시키기 위한 적어도 하나의 중합체(C) 및 임의 성분(D)를 함유하는 것을 조건으로 한다.If the release of components (c) and / or (d) and / or (f) from the subunits (Y) of the formulations according to the invention is prevented with casting, preferably with the aid of a barrier layer, the subunits are It is made of a conventional material known to the present invention and is conditional to contain at least one polymer (C) and optional component (D) to satisfy the hardness conditions of the formulation according to the invention.

상응하는 장벽층(Z')이 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (f)의 방출을 막기 위해 제공되지 않는다면, 서브유니트의 재료들은 서브유니트(Y)로부터 특정 성분 (c) 및/또는 (d)의 방출이 실질적으로 불가능하도록 선택되어야 한다. 바람직하게는 아래 언급된 장벽층의 생산에 알맞은 재료들이 상기 목적을 위해 사용된다.If the corresponding barrier layer (Z ') is not provided to prevent the release of components (c) and / or (d) and / or (f), the materials of the subunits may be separated from the subunit (Y) by the specific component (c). And / or that the release of (d) is substantially impossible. Preferably materials suitable for the production of the barrier layers mentioned below are used for this purpose.

바람직한 재료는 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 글루칸, 스클레로 글루칸, 만난, 크산탄, 바람직하게는 20:80 몰비의 폴리[비스(p-카복시페녹시)프로판과 세박산의 공중합체(Polifeprosan 20?라는 상품명으로 시판), 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로셀룰로스, (메트)아크릴산과 이들의 에스테르를 기재로 한 중합체, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 할로겐화 폴리비닐, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다. Preferred materials are alkylcelluloses, hydroxyalkylcelluloses, glucans, sclero glucans, mannans, xanthans, and copolymers of poly [bis (p-carboxyphenoxy) propane with sebacic acid (Polifeprosan), preferably in a 20:80 molar ratio. Commercially available under the name 20?), Carboxymethylcellulose, cellulose ethers, cellulose esters, nitrocellulose, polymers based on (meth) acrylic acid and their esters, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polyalkylene glycols, Polyalkylene oxide, polyalkylene terephthalate, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl ester, halogenated polyvinyl, polyglycolide, polysiloxane, polyurethane, and copolymers thereof.

특히 알맞은 재료는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시부틸메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, (저분자량, 중분자량 또는 고분자량의)셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 나트륨 셀룰로스 설페이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸 메타크릴레이트, 폴리부틸 메타크릴레이트, 폴리이소부틸 메타크릴레이트, 폴리헥실 메타크릴레이트, 폴리이소데실 메타크릴레이트, 폴리라우릴 메타크릴레이트, 폴리페닐 메타크릴레이트, 폴리메틸 아크릴레이트, 폴리이소프로필 아크릴레이트, 폴리이소부틸 아크릴레이트, 폴리옥타데실 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 이소부틸 에테르, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. Particularly suitable materials are methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low molecular weight, medium molecular weight or high molecular weight), cellulose acetate propio Nate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylcellulose, cellulose triacetate, sodium cellulose sulfate, polymethyl methacrylate, polyethyl methacrylate, polybutyl methacrylate, polyisobutyl methacrylate, polyhexyl meta Acrylate, polyisodecyl methacrylate, polylauryl methacrylate, polyphenyl methacrylate, polymethyl acrylate, polyisopropyl acrylate, polyisobutyl acrylate, polyoctadecyl acrylic Sites may be selected from polyethylene, low density polyethylene, high density polyethylene, polypropylene, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene terephthalate, polyvinyl alcohol, polyvinyl isobutyl ether, polyvinyl acetate and poly group consisting of vinyl chloride.

특히 알맞은 공중합체는 부틸 메타크릴레이트와 이소부틸메타크릴레이트의 공중합체, 메틸비닐에테르와 고분자량 말레산의 공중합체, 메틸비닐 에테르와 말레산 모노에틸 에스테르의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체 및 비닐알콜과 비닐 아세테이트의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.Particularly suitable copolymers are copolymers of butyl methacrylate and isobutyl methacrylate, copolymers of methyl vinyl ether and high molecular weight maleic acid, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid monoethyl ester, methyl vinyl ether and maleic acid It can be selected from the group consisting of copolymers of anhydrides and copolymers of vinyl alcohol and vinyl acetate.

장벽층의 제형화에 특히 알맞은 추가의 재료는 전분 충전 폴리카프로락톤(WO 98/20073), 지방족 폴리에스테르아미드(DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1), 지방족 및 방향족 폴리에스테르 우레탄(DE 19 822 979), 폴리하이드록시알카노에이트, 특히 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 카제인(DE 4 309 528), 폴리락타이드 및 코폴리락타이드(EP 0 980 894 A1)이다. 상응하는 내용은 본원에 참조로서 도입되며, 본원의 일부로서 간주된다.Further materials particularly suitable for the formulation of the barrier layer include starch filled polycaprolactone (WO 98/20073), aliphatic polyesteramides (DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1), aliphatic and Aromatic polyester urethanes (DE 19 822 979), polyhydroxyalkanoates, especially polyhydroxybutyrates, polyhydroxy valerates, casein (DE 4 309 528), polylactides and copolylactides (EP 0 980) 894 A1). Corresponding content is incorporated herein by reference and is considered part of this application.

상기 재료는 당업자에게 알려진, 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트, 반합성 트리글리세리드 유도체, 반합성 글리세리드, 수소화 피마자유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 탈크, 나트륨 벤조이트, 붕산 및 콜로이드성 실리카, 지방산, 치환된 트리글리세리드, 글리세리드, 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 이들의 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 추가의 통상의 보조 물질과 임의로 혼합될 수 있다.The materials are known to those skilled in the art, preferably glyceryl monostearate, semisynthetic triglyceride derivatives, semisynthetic glycerides, hydrogenated castor oil, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, polyvinylpyrrolidone, gelatin, magnesium stearate , Further conventional auxiliary substances selected from the group comprising stearic acid, sodium stearate, talc, sodium benzoate, boric acid and colloidal silica, fatty acids, substituted triglycerides, glycerides, polyoxyalkylene glycols and derivatives thereof And may optionally be mixed.

본 발명에 따른 제형이 분리층(Z')를 포함한다면, 상기 층은 피복되지 않은 서브유니트(Y)와 같이, 바람직하게는 장벽층에 대해 기재된 상기 재료로 이루어질 수 있다. 당업자는 특정 서브유니트로부터의 활성성분의 방출 또는 성분 (c) 및/또는 (d)의 방출이 분리층의 두께에 의해 조절된다는 것을 이해할 것이다. If the formulation according to the invention comprises a separating layer (Z '), the layer may consist of the above described material, preferably with respect to the barrier layer, such as an uncoated subunit (Y). Those skilled in the art will appreciate that the release of the active ingredient from a particular subunit or the release of components (c) and / or (d) is controlled by the thickness of the separation layer.

본 발명에 따른 제형은 활성성분의 방출 제어를 나타낸다. 환자에게 매일 2회 투여하는 것이 알맞다.Formulations according to the invention exhibit controlled release of the active ingredient. It is appropriate to give the patient twice daily.

본 발명에 따른 제형은 적어도 부분적으로 방출 제어 형태에서 하나 이상의 활성성분을 포함할 수 있고, 여기서 방출 제어는 본 분야의 당업자에게 알려진 종래의 재료 및 방법에 의해, 예를 들면, 활성성분을 방출 제어 혼합물 중에 매봉하거나 또는 하나 이상의 방출 제어 피복물을 적용하여 달성될 수 있다. 그러나, 활성성분 방출은 상기 조건이 각각의 경우 만족되도록, 예를 들면, 제형의 정확한 투여의 경우, 임의로 존재하는 성분 (c) 및/또는 (d)가 방해 효과를 발휘하기 전에 활성 성분 또는 활성 성분들이 실질적으로 완전히 방출되도록 조절되어야만 한다. 방출 제어에 영향을 미치는 재료의 첨가는 필수적인 경도를 손상하지 않아야 한다.Formulations according to the invention may comprise at least part of one or more active ingredients in at least partially controlled release form, wherein the controlled release is controlled by, for example, conventional materials and methods known to those skilled in the art, for example, controlling the controlled release of the active ingredient. It can be achieved by embedding it in a mixture or by applying one or more release control coatings. However, the release of the active ingredient is such that the condition is satisfied in each case, for example, in the case of the correct administration of the formulation, before the active ingredient or active ingredient (c) and / or (d) exerts an interfering effect. The ingredients must be adjusted to release substantially completely. The addition of materials that affect release control should not impair the necessary hardness.

본 발명에 따른 제형으로부터의 방출 제어는 매트릭스 중에 활성 성분을 매봉하여 달성하는 것이 바람직하다. 매트릭스 재료로서 작용하는 보조 물질은 활성 성분 방출을 조절한다. 매트릭스 재료는, 예를 들면, 활성성분 방출을 확산에 의해 주로 진행시키는 친수성 젤 형성 재료일 수 있거나, 또는 활성성분 방출을 매트릭스 중의 구멍으로부터의 확산에 의해 주로 진행시키는 소수성 재료일 수 있다.Release control from the formulations according to the invention is preferably achieved by embedding the active ingredient in a matrix. Auxiliary materials that act as matrix materials regulate the release of the active ingredient. The matrix material may be, for example, a hydrophilic gel-forming material that proceeds active ingredient release primarily by diffusion, or may be a hydrophobic material that primarily proceeds by active ingredient release by diffusion from pores in the matrix.

당업자들에게 알려져 있는 생리학적으로 허용가능한 소수성 재료가 매트릭스 재료로서 사용될 수 있다. 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및/또는 아크릴 수지가 친수성 매트릭스 재료로서 사용될 수 있다. 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이들의 염, 아미드 또는 에스테르와 같은 이들의 유도체가 매트릭스 재료로서 특히 바람직하게 사용된다.Physiologically acceptable hydrophobic materials known to those skilled in the art can be used as the matrix material. Polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, can be used as the hydrophilic matrix material. Ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, poly (meth) acrylic acid and / or their derivatives such as salts, amides or esters thereof are particularly preferably used as matrix material.

소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알콜 또는 상응하는 에스테르, 또는 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 소수성 재료로부터 제조된 매트릭스 재료가 또한 바람직하다. C12~C30 지방산 및/또는 C12~C13 지방 알콜의 모노글리세리드 또는 디글리세리드 및/또는 왁스 또는 이들의 혼합물이 소수성 재료로서 특히 바람직하게 사용된다. Preference is also given to matrix materials made from hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters, or ethers or mixtures thereof. Monoglycerides or diglycerides and / or waxes or mixtures thereof of C12 to C30 fatty acids and / or C12 to C13 fatty alcohols are particularly preferably used as hydrophobic materials.

상기의 친수성 및 소수성 재료의 혼합물을 매트릭스 재료로 사용하는 것도 가능하다.It is also possible to use mixtures of the above hydrophilic and hydrophobic materials as matrix materials.

본 발명에 따라 필수적인 적어도 500N의 파괴 강도를 달성하는 역할을 하는, 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)가 추가의 매트릭스 재료로 임의로 작용할 수 있다.Component (C) and optionally present component (D), which serve to achieve the breaking strength of at least 500 N, which is essential according to the invention, may optionally act as additional matrix material.

본 발명에 따른 제형이 경구 투여용으로 의도되면, 이것은 또한 위산에 대한 내성을 갖고 방출 환경의 pH값의 함수로서 용해되는 피복물을 포함할 수 있다. 이 피복물에 의해, 본 발명의 제형이 용해되지 않고 위를 통과하고 활성 성분이 오직 소장에서만 방출된다는 것을 확인할 수 있다. 위산에 내성을 갖는 피복물은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다. If the formulation according to the invention is intended for oral administration, it may also comprise a coating which is resistant to gastric acid and dissolves as a function of the pH value of the release environment. This coating confirms that the formulation of the invention passes through the stomach without dissolution and the active ingredient is released only in the small intestine. The coating resistant to gastric acid is preferably dissolved at a pH value of 5 to 7.5.

활성성분의 방출 제어 및 위산에 내성을 갖는 피복물의 적용을 위한 상응 재료 및 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Coated Pharmaceutical Dosage Forms-Fundamentals, Manufacturing Technigues, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers]으로부터 당업자들에게 잘 알려져 있다. 상응하는 문헌 설명은 여기에 참조로서 도입되고 본 내용의 일부로서 간주된다.  Corresponding materials and methods for controlling the release of active ingredients and application of coatings resistant to gastric acid are described, for example, in "Coated Pharmaceutical Dosage Forms-Fundamentals, Manufacturing Technigues, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials". , Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers. Corresponding document descriptions are hereby incorporated by reference and considered as part of this disclosure.

파괴 강도의 측정방법Measurement method of fracture strength

중합체가 성분 (C) 또는 (D)로서 사용될 수 있는가를 확인하기 위해, 적어도 중합체의 연화점에 상응하는 온도에서 150N의 힘을 사용하여 중합체를 압착하여 직경이 10mm이고 높이가 5mm인 정제를 형성하고, 중합체의 DSC 다이아그램에 의해 측정한다. 이 방법으로 생산된 정제를 이용하여, 문헌[참조: European Pharmacopoeia 1997, 143-144, method no 2.9.8.]에 공지된 정제의 파괴 강도 측정법으로 하기의 장치를 사용하여 파괴 강도를 측정하였다. 측정을 위해 사용된 장치는 Fmax=2.5kN, 최대 드로우 1150mm이며, 1 칼럼과 1 스핀들, 100mm의 후부 공간, 0.1~800mm/분 사이로 조절가능한 시험 속도 및 테스트 조절 소프트웨어로 설정된 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기였다. 측정은 ISO 7500-1에 따라 스크류식 삽입의 압력 피스톤과 실린더(직경 10mm), 힘전환기, Fmax=1kN, 직경=8mm, 10N으로부터 클라스 0.5, 2N으로부터 클라스 1을 사용하여 시험기 주문번호 BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘전환기 주문번호 BTC-LC 0050N. P01, 센터링 장비 주문번호 BO-70000 SO6의 DIN 55350-18(Zwick gross force Fmax=1.45kN)(모든 장치는 Zwick GmbH & Co., KG, Ulm, Germany)에 따른 제조자의 시험 증명서 M에 따라 실시되었다. To ascertain whether the polymer can be used as component (C) or (D), compress the polymer using a force of 150 N at a temperature corresponding at least to the softening point of the polymer to form tablets 10 mm in diameter and 5 mm in height, It is measured by the DSC diagram of a polymer. Using tablets produced in this way, the breaking strength of the tablets known in European Pharmacopoeia 1997, 143-144, method no 2.9.8. Was measured using the following apparatus. The device used for the measurement was Fmax = 2.5 kN, draw up to 1150 mm, "Zwick Z 2.5" material set with 1 column and 1 spindle, 100 mm rear space, adjustable test speed and test adjustment software between 0.1 and 800 mm / min. It was a testing machine. Measurements are made in accordance with ISO 7500-1. Tester Order No. BTC-FR with pressure piston and cylinder with screw insert (10 mm in diameter), force transducer, class Fmax = 1 kN, diameter = 8 mm, class 0.5 from 10N and class 1 from 2N 2.5 TH. D09, power converter order no. BTC-LC 0050N. P01, Centering Equipment Order No. BO-70000 SO6 to DIN 55350-18 (Zwick gross force Fmax = 1.45 kN) (all devices according to manufacturer's test certificate M in accordance with Zwick GmbH & Co., KG, Ulm, Germany) It became.

도 1은 정제의 파괴 강도의 측정, 특히 측정 전 및 측정 동안 당해 목적에 사용된 정제(4) 조절 장비(6)를 나타낸다. 이것을 위해, 정제(4)를 힘 적용 장치(도시하지 않음)의 상부 압력판(1)과 하부 압력판(3) 사이에 두개의 2-부분 클램핑(clamping) 장비에 의해 유지하며, 이 장비는 각 경우에 측정되어질 정제를 수용하고 중심을 맞추는데 필요한 공간(5)이 일단 확립되면, 상부 및 하부 압력판으로 단단히 고정한다. 공간(5)은 각각의 경우에 2-부분 클래핑 장비를 그들이 설치된 압력판 위에서 수평으로 외부로 또는 내부로 이동시킴에 의해 확립될 수 있다. 1 shows the tablet 4 conditioning equipment 6 used for this purpose before, during and after measurement of the breaking strength of the tablet. For this purpose, the tablet 4 is held by two two-part clamping equipment between the upper pressure plate 1 and the lower pressure plate 3 of the force application device (not shown), which in each case Once the space (5) necessary to receive and center the tablet to be measured is established, secure it with the upper and lower pressure plates. The space 5 can in each case be established by moving the two-part clapping equipment horizontally outward or inward on the pressure plate on which they are installed.

특정 하중에서 파괴에 내성을 갖는다고 판단되는 정제는 파괴되지 않는 것 뿐 아니라 힘의 작용하에 가소성 변형을 겪는 것도 포함된다. Tablets deemed to be resistant to fracture at certain loads include not only failure but also undergone plastic deformation under the action of force.

본 발명에 따른 제형의 경우, 파괴 강도는 상기 방법에 따라 측정되며, 정제 이외의 제형도 또한 시험된다.In the case of the formulations according to the invention, the breaking strength is measured according to the above method and formulations other than tablets are also tested.

아래의 실험은 단순히 본 발명을 예로서 설명하며 본 발명의 일반적인 개념을 제한하지 않는다. The following experiments merely illustrate the invention by way of example and do not limit the general concept of the invention.

실시예 1Example 1

성분ingredient 정제 당Per tablet 배치(batch) 당Per batch 트라마돌 HClTramadol HCl 100.0 mg100.0 mg 1495.0g1495.0 g 폴리에틸렌 옥사이드, NF, MW 7000000 (Polyox WSR 303, Dow Chemicals)Polyethylene oxide, NF, MW 7000000 (Polyox WSR 303, Dow Chemicals) 167.8 mg167.8 mg 2508.6g2508.6 g 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
100000mPa·sHydroxypropylmethylcellulose
100000 mPas 33.5 mg33.5 mg 500.8g500.8 g 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 6000)Polyethylene Glycol (PEG 6000) 33.5 mg33.5 mg 500.8g500.8 g 부틸하이드록시톨루엔 (BHT)Butylhydroxytoluene (BHT) 0.2 mg0.2 mg 3.0g3.0 g 총중량Gross weight 335.0 mg335.0 mg 5008.2g5008.2 g

BHT의 상기 양을 에탄올(96%)에서 용해시켜 7.7% (질량/질량) 에탄올성 용액을 얻었다. 처음에 이것을 30분간 고속 혼합기에서 150g의 폴리에틸렌 옥사이드와 혼합하고 잔여량의 폴리에틸렌 옥사이드를 첨가하고 추가로 30분 동안 교반을 지속하였다. 상기 조성물을 40℃에서 12시간 동안 건조시켰다.The above amount of BHT was dissolved in ethanol (96%) to give a 7.7% (mass / mass) ethanol solution. Initially it was mixed with 150 g of polyethylene oxide in a high speed mixer for 30 minutes and the remaining amount of polyethylene oxide was added and stirring continued for an additional 30 minutes. The composition was dried at 40 ° C. for 12 hours.

모든 추가의 성분을 첨가하고 자유낙하 혼합기에서 15분 동안 혼합하였다. 분말 혼합물을 압출기로 배분하였다. 압출은 Leistritz(Nurnberg)사에 의해 제조된 스핀들 직경이 18mm 인 모델 Micro 27 GL 40 D 이중 스크류 압출 성형기를 사용하여 수행하였다. 무딘 말단을 갖는 스크류를 사용하였고, 스크류의 말단에 있는 6각형의 소켓을 뚜껑으로 밀폐하였다. 사용된 다이는 가열할 수 있는 직경 8mm의 원형 다이이다. 전체 공정은 N2 대기하에서 수행되었다. All additional ingredients were added and mixed for 15 minutes in a free fall mixer. The powder mixture was distributed with an extruder. Extrusion was carried out using a model Micro 27 GL 40 D double screw extrusion machine having a spindle diameter of 18 mm manufactured by Leistritz (Nurnberg). A screw with a blunt end was used and the hexagonal socket at the end of the screw was sealed with a lid. The die used is a circular die of 8 mm diameter which can be heated. The whole process was carried out under N 2 atmosphere.

다음의 매개변수를 압출을 위해 선택하였다:The following parameters were selected for the extrusion:

스크류 속도: 100rpmScrew speed: 100rpm

처리량: 4kg/hThroughput: 4kg / h

생성물 온도: 125℃Product temperature: 125 ℃

캐스팅 온도: 120℃Casting temperature: 120 ℃

여전히 뜨거운 압출물을 질소대기 하에서 냉각시켰다. 냉각된 스트랜드를 2평면의 정제로 단일화하였다. 정제는 500N의 힘에 노출되었을 때도 깨지지 않았다. 정제는 망치로든지, 또는 막자사발 및 막자의 도움으로든지 분쇄될 수 없었다.Still hot extrudate was cooled under nitrogen atmosphere. Cooled strands were unified into two plane tablets. The tablets did not break even when exposed to a force of 500N. The tablet could not be crushed with a hammer, or with the help of a mortar and pestle.

냉각된 스트랜드 또는 그로부터 단일화된 10의 정제의 색은 문헌[참조: Munsell Book of Colour]을 사용하여 N 9.5로 측정되었고, 본 발명의 방법에 따라 생산된 제형은 압출 성형기의 도움으로 열성형하였기 때문에 어떠한 변색도 나타내지 않았다.The color of the cooled strand or tablets 10 unified from it was measured at N 9.5 using Munsell Book of Color, since the formulations produced according to the method of the invention were thermoformed with the aid of an extruder. No discoloration was shown.

Claims (36)

오피오이드(opioid)로부터 선택된 남용 가능성이 있는 하나 이상의 활성성분(A), 및 분자량(Mw)이 50만 이상인 폴리에틸렌 옥사이드(C)를 포함하고, 500N 이상의 파괴 강도를 갖는, 변색 없이 압출 성형에 의해 열성형된 남용 방지 제형으로서, Heat by extrusion without thermal discoloration, comprising at least one active ingredient (A) with abuse potential selected from opioids, and polyethylene oxide (C) having a molecular weight (Mw) of at least 500,000 and having a breaking strength of at least 500N As a molded anti-abuse formulation, 상기 성분(C)가 상기 제형의 총 중량에 대하여 20 내지 99.9중량%의 양으로 존재하는 제형. Formulations wherein component (C) is present in an amount of from 20 to 99.9% by weight relative to the total weight of the formulation. 제1항에 있어서, 정제 형태인 것을 특징으로 하는 제형. The formulation of claim 1, which is in the form of a tablet. 제1항에 있어서, 정제로 압착되거나 캡슐에 포장된 다입자 제형인 것을 특징으로 하는 제형.The formulation of claim 1, which is a multiparticulate formulation compressed into tablets or packaged in a capsule. 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드(C)의 분자량(Mw)이 100만 이상인 것을 특징으로 하는 제형.The formulation according to claim 1, wherein the polyethylene oxide (C) has a molecular weight (Mw) of 1 million or more. 제6항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드(C)의 분자량(Mw)이 100만 내지 1500만인 것을 특징으로 하는 제형.7. The formulation according to claim 6, wherein the polyethylene oxide (C) has a molecular weight (Mw) of 1 million to 15 million. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분 (a) 내지 (f) 중의 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제형:The formulation according to any one of claims 1 to 3, further comprising one or more of the following components (a) to (f): (a) 비강(nasal passage), 인두 또는 이들 둘 다를 자극하는 하나 이상의 물질, (a) one or more substances that stimulate nasal passages, pharynx or both, (b) 필요한 최소량의 수성 액체의 도움으로, 제형으로부터 얻어진 추출물과 겔을 형성하는 하나 이상의 점도 증가제로서, 여기서 겔은 추가량의 수성 액체에 도입될 때 육안으로 구별될 수 있도록 유지되는 점도 증가제,(b) at least one viscosity increasing agent which forms a gel with the extract obtained from the formulation, with the aid of the minimum amount of aqueous liquid required, wherein the gel has an increased viscosity that remains visible to the naked eye when introduced in an additional amount of aqueous liquid. My, (c) 활성성분 또는 남용 가능성이 있는 활성성분에 대한 하나 이상의 길항제(antagonist), (c) one or more antagonists of the active ingredient or active ingredient of potential abuse, (d) 하나 이상의 구토제, (d) one or more nausea, (e) 혐오제로서 하나 이상의 염료 및(e) one or more dyes as an aversive agent and (f) 하나 이상의 쓴 물질.(f) one or more bitter substances. 제8항에 있어서, 상기 성분(a)의 자극 물질이 작열, 가려움, 재채기하려는 충동, 분비물의 형성 증가 또는 이러한 자극의 2개 이상의 조합을 일으키는 것을 특징으로 하는 제형.The formulation of claim 8, wherein the irritant of component (a) causes burning, itching, urge to sneeze, increased formation of secretions, or a combination of two or more of these irritants. 제8항에 있어서, 상기 성분 (a)의 자극 물질이 하나 이상의 매운 물질 약제의 하나 이상의 성분을 기초로 하는 것을 특징으로 하는 제형.The formulation of claim 8, wherein the irritant of component (a) is based on one or more components of one or more spice agents. 제10항에 있어서, 상기 매운 물질 약제가 Allii sativi bulbus (마늘), Asari rhizoma cum herba (족도리풀 뿌리 및 잎), Calami rhizoma (창포 뿌리), Capsici fructus (고추), Capsici fructus acer (키옌 후추), Curcumae longae rhizoma (심황 뿌리), Curcumae xanthorrhizae rhizoma (자바 심황 뿌리), Galangae rhizoma (양강근 뿌리), Myristicae semen (육두구), Piperis nigri fructus (후추), Sinapis albae semen (백겨자 종자), Sinapis nigri semen (흑겨자 종자), Zedoariae rhizoma (제도아리 뿌리) 및 Zingiberis rhizoma (생강 뿌리)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제인 것을 특징으로 하는 제형.The method of claim 10, wherein the spice agent is Allii sativi bulbus (Garlic), Asari rhizoma cum herba (Fildorus root and leaf), Calami rhizoma (Iris root), Capsici fructus (Capsicum), Capsici fructus acer (Kien pepper) , Curcumae longae rhizoma (turmeric root), Curcumae xanthorrhizae rhizoma (Java turmeric root), Galangae rhizoma (laminar root), Myristicae semen (nutmeg), Piperis nigri fructus (pepper), Sinapis albae semen (white mustard seed), Sinapis nigri semen (Black mustard seed), Zedoariae rhizoma (daughter root) and Zingiberis rhizoma (ginger root). 제10항에 있어서, 상기 매운 물질 약제 성분이 o-메톡시(메틸)페놀 화합물, 산 아미드 화합물, 겨자 오일, 설파이드 화합물 또는 이들 화합물로부터 유도된 화합물임을 특징으로 하는 제형.The formulation according to claim 10, wherein the hot substance pharmaceutical component is an o-methoxy (methyl) phenol compound, an acid amide compound, mustard oil, a sulfide compound or a compound derived from these compounds. 제10항에 있어서, 상기 매운 물질 약제 성분이 미리스티신, 엘레미신, 이소유게놀, 베타-아사론, 사프롤, 진저롤, 크산토리졸, 캡사이시노이드, 피페린, 글루코시놀레이트 및 이들 구성 성분들로부터 유도된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 제형. The method according to claim 10, wherein the spice agent pharmaceutical ingredients are myristicin, elemycin, isoeugenol, beta-asarone, saprool, gingerol, xantholizol, capsaicinoid, piperin, glucosinolate and Formulations characterized in that at least one component selected from the group consisting of compounds derived from these components. 제8항에 있어서, 상기 성분(b)가 11중량%의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨을 가진 미세결정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴산, 로커스트콩 분말, 감귤류 열매 또는 사과로부터의 펙틴, 찰옥수수 전분, 나트륨 알기네이트, 구아 가루, 이오타 카라긴, 카라야 검, 겔란 검, 갈락토만난, 타라콩 가루, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 사과 펙틴, 나트륨 히알루로네이트, 트라가칸트, 타라 검, 발효시킨 폴리사카라이드 웰란 검 및 크산탄 검으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 점도 증가제인 것을 특징으로 하는 제형.9. The composition of claim 8, wherein component (b) is microcrystalline cellulose with 11% by weight of carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose sodium, polyacrylic acid, locust bean powder, citrus fruit or pectin, waxy maize starch, Sodium alginate, guar powder, iota carrageen, karaya gum, gellan gum, galactomannan, tara bean powder, propylene glycol alginate, apple pectin, sodium hyaluronate, tragacanth, tara gum, fermented polysaka At least one viscosity increasing agent selected from the group consisting of Ryde wellan gum and xanthan gum. 제8항에 있어서, 상기 성분(c)가 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀, 날루핀 및 상응하는 생리학적으로 허용가능한 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 오피오이드 길항제인 것을 특징으로 하는 제형. The method of claim 8, wherein component (c) is at least one opioid antagonist selected from the group consisting of naloxone, naltrexone, nalmefene, nalide, nalmexone, nallopine, nalupin and the corresponding physiologically acceptable compounds. Formulation characterized by the above. 제8항에 있어서, 사용된 성분(c)가 각성제 길항제로서의 하나 이상의 신경이완제인 것을 특징으로 하는 제형. The formulation of claim 8, wherein component (c) used is one or more neuroleptics as stimulant antagonists. 제8항에 있어서, 상기 성분(d)의 구토제가 이페카큐아나(토근) 뿌리의 하나 이상의 구성 성분을 기초로 한 것이거나 아포모르핀인 것을 특징으로 하는 제형.10. The formulation of claim 8, wherein the vomiting agent of component (d) is based on one or more components of the equacacuana (token) root or is apomorphine. 제8항에 있어서, 상기 성분(e)가 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 염료인 것을 특징으로 하는 제형.The formulation of claim 8, wherein component (e) is one or more physiologically acceptable dyes. 제8항에 있어서, 상기 성분(f)가 방향 오일, 과일 방향 물질, 데나토니움 벤조에이트, 및 2종 이상의 성분을 포함하는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 쓴 물질인 것을 특징으로 하는 제형.9. A component according to claim 8, characterized in that the component (f) is at least one bitter substance selected from the group consisting of aromatic oils, fruit aromatic substances, denatonium benzoate, and mixtures thereof comprising at least two components. Formulation. 제8항에 있어서, 활성성분(A)가 직접적인 접촉 없이, 성분 (c), (d) 및 (f)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분으로부터 공간적으로 분리되고, 여기서 활성성분(A)가 하나 이상의 서브유니트(X)에 존재하고, 성분 (c), (d) 및 (f)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분이 하나 이상의 서브유니트(Y)에 존재하고, 제형이 올바르게 투여되면, 서브유니트(Y)로부터의 성분 (c), (d) 및 (f)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분이 체내에서, 복용시에 또는 둘 다의 경우에 효과를 발휘하지 못하는 것을 특징으로 하는 제형. 9. The active ingredient (A) of claim 8, wherein the active ingredient (A) is spatially separated from at least one ingredient selected from the group consisting of ingredients (c), (d) and (f), without direct contact, wherein the active ingredient (A) is If present in at least one subunit (X) and at least one component selected from the group consisting of components (c), (d) and (f) is present in at least one subunit (Y) and the formulation is administered correctly, the subunit Formulations characterized in that at least one component selected from the group consisting of components (c), (d) and (f) from (Y) has no effect in the body, at the time of administration or both. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 부분적으로 방출 제어 제형으로 하나 이상의 활성성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 제형.The formulation according to claim 1, wherein the formulation contains at least one active ingredient in at least partly a controlled release formulation. 제21항에 있어서, 남용 가능성이 있는 활성성분(A) 각각이 방출 제어 기질(matrix)에 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.22. A formulation according to claim 21, wherein each of the active ingredients (A) which is potentially abuseable is present in the release controlling matrix. 제22항에 있어서, 성분(C)가 또한 방출 제어 기질 물질로서 작용하는 것을 특징으로 하는 제형.The formulation of claim 22, wherein component (C) also acts as a release controlling substrate material. 제1항에 따른 제형의 제조방법으로, 당해 방법은A method of preparing a formulation according to claim 1, wherein the method z) 성분 (A) 및 (C)를 혼합하는 단계, z) mixing components (A) and (C), y) 생성된 혼합물을 적어도 성분(C)의 연화점까지 압출 성형기에서 가열하고 힘을 적용하여 압출 성형기의 배출구를 통해 압출 성형하는 단계,y) extruding the resulting mixture through the outlet of the extruder by heating and applying a force in the extruder to at least the softening point of component (C), x) 단계 y)로부터의 압출물을 단일화(singulating)하고 제형으로 성형하는 단계 및x) singulating the extrudate from step y) and forming into a formulation; and w) 단일화된 압출물을 냉각시키고 제형으로 형성하는 단계를 포함하고,w) cooling the united extrudate and forming it into a formulation, 상기 단계 y) 및 x)가 불활성 기체 대기 하에서 수행되는 방법. Wherein steps y) and x) are performed under an inert gas atmosphere. 제24항에 있어서, z)에 따른 성분들의 혼합이 또한 불활성 기체 대기 하에 압출 성형기에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.The process according to claim 24, wherein the mixing of the components according to z) is also carried out in an extruder under an inert gas atmosphere. 제24항에 있어서, z)에 따른 혼합물이 공압출되거나 별도로 압출되는 것을 특징으로 하는 방법.The process according to claim 24, wherein the mixture according to z) is coextruded or separately extruded. 제24항에 있어서, z)에 따른 혼합물이 하나 이상의 구멍이 있는 다이를 통해 압출되는 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 24, wherein the mixture according to z) is extruded through at least one orifice die. 제24항에 있어서, 상기 압출물이 절단(chopping)에 의해 단일화되는 것을 특징으로 하는 방법.25. The method of claim 24, wherein the extrudate is singulated by chopping. 제24항에 있어서, 상기 압출물이 스트랜드 형태이고, 외부 슬리브관에서 반대로 향하는 오목부를 포함하는 이중반전 칼렌더 롤(contrarotating calender roll)의 도움으로 상기 압출물이 성형되고 단일화되는 것을 특징으로 하는 방법.25. The method of claim 24, wherein the extrudate is in the form of a strand and the extrudate is shaped and unified with the aid of a contrarotating calender roll comprising a recess facing away from the outer sleeve. 제24항에 있어서, 상기 단일화된 압출물이 펠렛화되거나 또는 정제로 압착되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 24, wherein the singulated extrudate is pelletized or compressed into tablets. 제24항에 있어서, 상기 불활성 기체 대기로서 질소를 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 24, wherein nitrogen is used as the inert gas atmosphere. 제24항에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 제형.The formulation according to any one of claims 1 to 3, obtainable by the process according to claim 24. 제1항에 있어서, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 보조 물질(B)을 추가로 포함하는 제형.The formulation of claim 1, further comprising one or more physiologically acceptable auxiliary substances (B). 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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