KR101155079B1 - 폴리감마글루탐산과 카테킨 갈레이트를 포함하는 혈당상승 억제 및 비만억제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카테킨 갈레이트를 포함하는 식후 혈당상승과 비만을 억제하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 혈당 조절용 조성물은 장내에서 당의 흡수를 녹차 추출물 중의 성분인 카테킨 갈레이트를 이용해 억제하고, 이 카테킨 갈레이트의 위장관으로부터 혈중으로의 흡수 및 이로 인한 혈당 증가를 차단하기 위해 카테킨 갈레이트의 흡수를 저해하는 폴리감마글루탐산을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

폴리감마글루탐산과 카테킨 갈레이트를 포함하는 혈당상승 억제 및 비만억제 조성물{Composition for use of suppression of blood glucose increase and inhibition of obesity comprising gamma-polyglutamic acid and galated catechin}
본 발명은 식후 혈당상승을 저해하는 카테킨 성분을 포함하는 조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는, 카테킨 갈레이트를 함유하는 녹차 추출물 및 카테킨 갈레이트의 장내 흡수를 방해하기 위한 폴리감마글루탐산을 포함하는 혈당조절 조성물 및 기능성 식품에 관한 것이다.
제2형 당뇨병의 두 가지 특징은 인슐린 저항성과 췌장 베타세포의 인슐린 분비부전이다. 어떤 유전적인 요인에 더하여, 후천적 요인 즉 비만이나 잦은 고혈당에 대한 노출 등이 당뇨병의 발생을 용이하게 하고 심화시킨다. 고혈당은 복수개의 메카니즘을 통해 말초 인슐린 저항성을 증가시키고, 인슐린을 분비하는 췌장 베타세포의 과부담으로 인한 베타세포 기능부전 및 사멸을 야기한다. 이를 포도당 독성(glucotoxicity)이라 부른다(Borona, 2008).
조기 발병 제2형 당뇨병의 한 종류로서, 글루코키나제(glucokinase) 유전자의 변이는 간세포의 당 흡수를 억제하여 식후 고혈당을 야기하는 특징이 있으며(Jiang 등, 2008), 포도당 독성으로 연결된다. 따라서 식후 고혈당을 감소시키는 노력이 당뇨병의 예방 및 치료에 중요한 부분이다.
식후 고혈당을 감소시키기 위해 아밀라제(amylase) 억제제 또는 글루코시다제(glucosidase) 억제제 등이 상용화되어 있으나, 단당류로의 변이를 막음으로써 위장관 내에서의 부작용 즉, 식욕부진, 소화불량 등을 초래할 수 있다.
한편, 녹차 식물 차나무(카멜리아 시넨시스; Camellia sinensis)의 잎은 건조 중량 기준으로 폴리페놀 36% 이하를 함유하지만, 이의 조성은 기후, 계절, 다양성 및 성장 상태에 따라 다양하다. 녹차 카테킨은 녹차 폴리페놀의 주요 그룹에 해당된다. 녹차는 또한 비만의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 알려져 있다(대한민국 특허 출원 공개 제10-2010-0124519호 및 제2007-0019395　호 등).
녹차 추출물의 카테킨은 하기 화학구조와 같이 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate, 이하 "EGCG"라 칭함) 및 에피카테킨 갈레이트(epicatechin gallate, 이하 "ECG"라 칭함) 등의 카테킨 갈레이트(catechin gallate, 이하 "CG"라 칭함)과 그 외 에피카테킨(epicatechin. 이하 "EC"라 칭함) 및 에피갈로카테킨(epigallocatechin, 이하 "EGC"라 칭함) 등의 여러 종류의 카테킨을 포함한다.
Figure 112011009290365-pat00001

제2형 당뇨병과 관련하여 녹차 추출물(Green Tea Extract: 이하 'GTE'라 한다) 또는 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)의 좋은 효과가 많이 보고는 되고 있지만 아직 당뇨 치료약으로서는 개발이 되지 않고 있으며, 최근 연구는 장기간의 녹차 복용이 당뇨병 환자의 혈당, 당화 혈색소(HbA1C) 농도, 인슐린 저항성 및 염증성 인자들의 호전에 영향이 없음이 보고되었다(Fukino 등, 2005).
흥미롭게도 경구투여 녹차 추출물은 위장관 내에서 포도당(Kobayashi 등, 2000) 및 콜레스테롤(Raederstorff 등, 2003)의 흡수를 막는다는 보고가 있다. 이것은 카테킨 중에서 카테킨 갈레이트(CG)에 의해 일어나며, 카테킨 갈레이트(CG)는 위장관 세포에서 포도당 흡수를 책임지고 있는 Na-glucose cotransporter(SGLT1)를 억제할 뿐 아니라, 지방적의 마이셀(micelle) 형성을 억제하여 지방의 소화를 감소시킨다.
이때 필요한 카테킨 갈레이트(CG)의 복용량은 낮은 경구 흡수율(oral bioavailability)을 보여 사람에게 큰 부작용을 나타내지 않으면서 복용이 가능하다(Van Amelsvoort 등, 2001). 그러나 위장관으로 들어온 카테킨 갈레이트(CG)는 결국 혈액으로 흡수되며, 인체 내에서 혈당에 영향을 미친다. 그러므로 경구 투여된 녹차 추출액의 당뇨병에 대한 효과는 위장관에서의 효과와 혈액 내에서의 효과를 합한 것으로 볼 수 있다. 몇몇 보고에서 녹차 추출액의 경구복용은 쥐와 사람에서 당부하 검사시 혈당을 감소시킨다고 한다(Sabu 등, 2002; Tsuneki 등, 2004).
그러나 이러한 결과는 당복용과 녹차복용을 거의 동시에 실시하였음으로 해서 녹차의 위장관 내에서의 당 흡수 차단 효과만이 반영되었을 가능성이 크다. 또한 쥐는 사람보다 경구흡수율이 현저히 낮아 쥐를 대상으로 실험할 때, 순환계 내에서의 녹차효과를 실험기간 동안 보기가 어렵다. 그러므로 정확한 녹차추출액의 혈당 및 당뇨에 대한 효과를 알기 위해서는 혈액 내에서의 효과를 동시에 알아야 한다.
한편, 대한민국 특허 제918776호에서는 녹차추출물의 순환계 내에서의 혈당에 미치는 효과를 밝혀내었으며 특히 카테킨 갈레이트(CG)가 순환계 내에서 혈당 상승 및 인슐린 과분비를 야기한다는 사실을 규명하여, 녹차 추출액의 위장관 내에서의 당흡수 억제 효과만을 이용하고자 카테킨 갈레이트(CG)의 혈중 흡수를 억제시키기 위해 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하는 것을 개시하고 있다.
본 발명은 상기 폴리에틸렌 글리콜 대신 폴리감마글루탐산을 사용함으로써 카테킨 갈레이트의 혈중 흡수를 더욱 효과적으로 억제시킬 수 있음을 최초로 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 상기 대한민국 특허 제918776호에서보다 훨씬 더 효과적으로 녹차 중 함유된 카테킨 갈레이트의 장내 흡수를 억제하여 혈당 조절 능력이 우수한 신규 혈당강하 조성물 및 기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 혈당강하작용을 가지는 조성물을 제조하는 방법은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 또는 에피카테킨 갈레이트(ECG) 중에서 적어도 하나 이상 포함된 카테킨 갈레이트(CG)를 녹차로부터 추출하는 단계, 상기 녹차 카테킨 갈레이트를 포함한 추출액 또는 추출 후 건조된 분말에 폴리감마글루탐산(
Figure 112011009290365-pat00002
-PGA)을 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 종래의 혈당강하제와 다른 작용기전으로 당의 위장관 흡수를 저해함으로써 부작용없이 식후 혈당 증가를 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 사람과 환경에 독성이 전혀 없어 안전하다. 따라서, 본 발명은 식후 혈당의 증가를 완화시킴으로써 정상인의 당뇨예방, 당뇨소인을 가진 사람의 당뇨진행 억제 그리고 당뇨환자의 합병증 완화 혹은 당뇨 치료에 유용한 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 항비만 효과를 나타내는 추가의 이점을 제공한다.
도 1 은 사람 당부하검사에서 녹차추출액 복용이 복용시간에 따른 혈당과 혈중 인슐린 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 2 는 혈당 상승에 영향을 미치는 녹차 성분에 대한 그래프이다.
도 3 은 EGCG가 지방세포(3T3L1 세포주), 간세포(HepG2 세포주), 골격근세포(L6 세포주) 및 췌장 베타세포(INS-1 세포주)의 기저(basal) 및 인슐린자극(insulin-stimulated) 포도당 흡수에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 4는 혈중 EGCG 가 인슐린 투여에 의한 쥐 혈당 감소율에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 카테킨 갈레이트 (CG) 결핍 녹차추출액의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 녹차추출물과 폴리감마글루탐산의 동시복용의 혈당상승억제 효과를 나타낸 그래프이다. OGTT=oral glucose tolerance test.
본 발명의 일 양태는 카테킨 갈레이트를 함유하는 녹차 추출물과 상기 카테킨 갈레이트의 혈중흡수를 억제하는 고분자 물질로서 폴리감마글루탐산을 포함하는 혈당 조절용 기능성 건강 식품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 카테킨 갈레이트가 농축되어 있는 상용 제품과 폴리감마글루탐산을 섞는 단계로 제조될 수 있다. 상기 조성물은 카테킨 갈레이트를 10 내지 2000 ㎎ 포함하며, 카테킨 갈레이트 1 중량부 대비 0.01 내지 50 중량부의 폴리감마글루탐산을 포함한다. 상기 폴리감마글루탐산의 분자량은 1 내지 2000 kDa일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 1000 kDa, 더욱 바람직하게는 300 내지 700 kDa일 수 있다. 분자량이 300 내지 700 kDa인 경우 복용감이나 혈당 조절효과 면에서 바람직하다.
폴리감마글루탐산은 글루탐산의 감마-카르복실산(γ-carboxylic acid)과 α-아미노기(α-amino)가 아미드 링크(amide linkages)에 의해 연결되어 있는 거대한 중합체(polymer)로 그 분자량은 생산균에 따라 달라질 수 있다. PGA의 주요 생산 균주로는 바실러스속(Bacillus sp.)으로 B. 안트라시아(B. anthracis), B. 리케니포르미스(B. licheniformis), B. 메가테리움(B. megaterium), B. 서브틸리스[B. subtilis (natto)], B. 서브틸리스[B. subtilis (chungkookjang)] 등이 알려져 있다.
PGA는 바실러스 서브틸리스 등의 몇몇 바실러스 속 균주의 발효 생산물로써, 배양 시에 세포 밖으로 분비되어 지며 사람과 환경에 독성이 전혀 없고, 수용성이며 생분해 가능한 고분자로 알려져 있다. 이런 특징 때문에 PGA는 침전농축장치, 습윤제, 동결방지제, 약물 담체(drug carrier), 생분해성 섬유, 사료첨가제 등의 다양한 분야에서 이용되고 있다.
특히 의약품 혹은 식품 분야에서 폴리감마글루탐산의 용도로는 알러지 증상을 개선하는 건강기능식품(한국 특허 출원 공개 2008-0003636), 캄프토테신과 같은 비수용성 약물의 생체내 이용률을 증가시키기 위한 콘쥬게이션 용도(한국 특허 출원 공개 2002-7012206 및 2002-0059616), 해수질환 치료용(한국 특허 출원 공개 2008-0039695) 등이 알려져 있다.
그러나, 선행 기술 어디에서도 폴리감마글루탐산을 사용함으로써 카테킨 갈레이트의 장내 흡수를 방해하는 것에 대해서는 기술하고 있지 않다.
본원에서 폴리감마글루탐산는 음이온적 성질을 가지고 있기 때문에 카테킨 갈레이트와 고분자 복합체를 형성함으로써 갈레이트 카테킨의 흡수를 방해하는 것으로 생각된다.
본원에서 카테킨 갈레이트는 위장관에서 당흡수를 억제하되 혈중내에서는 혈당을 상승시키는 작용을 하는 녹차 추출물 내 함유된 성분으로, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 또는 에피카테킨 갈레이트(ECG) 중에서 적어도 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 양태에 있어서 본 발명에 따른 혈당 조절용 기능성 건강 식품은 상기 카테킨 갈레이트의 장내 흡수를 방해하는 다른 성분 혹은 기구를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서 본 발명에 따른 혈당 조절용 기능성 건강 식품은 지방 또는 포도당의 장내 흡수 억제 기전을 갖는 천연물 또는 이의 가공물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용하는 폴리감마글루탐산은, 시판되고 있는 폴리감마글루탐산 혹은 공지된 균주에 의해 제조될 수 있는 폴리감마글루탐산을 포함하며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 B. 서브틸리스[B. subtilis (natto)] 혹은 B. 서브틸리스[B. subtilis (chungkookjang)]이다.
본원에서 사용하는 폴리감마글루탐산의 화학구조는 요구되는 물성과 성질에 따라 폴리감마글루탐산의 말단 부위에 C1-C6 알킬, 아릴, 아세틸, C1-C6 알킬 혹은 아릴이 치환된 아세틸, C1-C6 알킬 혹은 아릴이 치환된 설폰기 등이 1개 내지 2개가 치환된 다양한 폴리감마글루탐산 유도체를 사용할 수 있다.
상기 본 발명의 일 양태는 혈당 조절용 기능성 건강 식품의 용도를 예를 들어 설명하나 약제학적 조성물에 사용하는 경우에도 상기한 바가 적용된다.
상기 카테친 갈레이트의 제조방법은,
1) 건조된 녹차 잎을 열수 추출하여 얻은 추출액을 여과하는 단계;
2) 상기 여과액을 동결건조하여 분말을 얻는 단계;
3) 상기 분말을 증류수에 용해시킨 후 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 카테친 갈레이트 또는 이를 포함하는 분획을 분리정제하는 단계를 포함한다.
상기 과정을 보다 자세히 설명하면, 단계 1)에서는 녹차잎을 10~50배 중량의 80~95℃ 열수에 침지시켜 가볍게 교반하면서 5분~1시간 동안 추출한 후 여과한다.
단계 2)에서는 상기 여과액을 동결건조시켜 녹차의 폴리페놀류를 포함하는 분말을 얻는다.
단계 3)에서는 분말 내 폴리페놀류 화합물의 성분을 분리정제하기 위하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하며, 본 발명에서는 고 다공성 폴리스티렌 겔 칼럼 크로마토그래피(high porosity polystyrene gel column chromatography; particle size, 75-150 ㎛, Diaion HP-20, Mitsubishi Kagaku Co., Japan; Column, 25 φ×1,000 ㎜)를 이용하였다. 이때, 용출용매는 100 ㎖의 메탄올:H20 = 1:5 (분획 1 및 2)을 사용하여 용출한 후 다시 100 ㎖의 메탄올:H20 = 2:5 (분획 3)를 사용하여 재용출한다. 유속은 5 ㎖/분으로 유지한다.
상기 제조방법에 의해 얻은 녹차 폴리페놀류 화합물의 성분을 HPLC로 분석한 결과, 분획 1에서는 갈로카테킨과 에피갈로카테킨이 검출되었고, 분획 2에서는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨 갈레이트 및 에피갈로카테킨 갈레이트가 검출되었으며, 분획 3에서는 에피카테킨 갈레이트가 검출되었다.
본 발명에 따르면, 제조된 조성물은 장에서 당의 흡수를 수행하는 SGLT1 (sodium-dependent glucose transporter)의 활성을 카테킨 갈레이트가 저해함으로써 당의 흡수를 억제하는 것으로, 아밀라제를 억제하여 혈당강하제로 작용하는 기존의 당뇨병 치료제가 가지는 부작용이 나타나지 않게 된다. 또한, 혈중으로 흡수되었을 때 혈당을 증가시키는 카테킨 갈레이트(CG) 자체의 위장관 흡수는 폴리감마글루탐산에 의해 차단되게 된다.
따라서 본 발명은 식후 혈당의 증가를 완화시킴으로써 정상인의 당뇨예방, 당뇨소인을 가진 사람의 당뇨진행 억제 그리고 당뇨환자의 합병증 완화 혹은 당뇨치료제의 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 카테킨 갈레이트(CG) 조성물은 통상의 제제 형태로 만들어져 경구로 투여한다. 투여 시기는 식전 혹은 식사와 같이 투여할 수 있으나 식사 직전에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 카테킨 갈레이트가 포함된 조성물은 녹차로부터 분리 추출한 천연적인 생리 활성 물질이기 때문에, 인체 또는 동물 투여시, 체내 부작용이나 급성 독성 등의 면에서 비교적 안전한 성분으로, 대량 투여시에도 실질적으로 문제없이 안전하게 사용할 수 있는 우수한 물질이므로, 본 발명은 혈당조절을 위해 카테킨 갈레이트 화합물의 위장관 흡수를 저해하는 저해제로서 폴리감마글루탐산을 포함하는 식품 또는 기능성 건강식품을 제공한다. 본 발명에 따른 식품 또는 조성물은 녹차 고유의 항비만 작용에 의해 비만억제용으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서 약학적 제제의 형태로 제조하는 경우, 카테킨 갈레이트(CG) 화합물과 폴리감마글루탐산은 약학적으로 허용되는 통상적인 담체와 함께 배합하여 투여 목적에 따라, 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 츄잉정, 분말제, 액제나 현탁제와 같은 경구 투여용 제제 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 목적으로 본 발명의 활성 화합물을 정제, 캅셀제, 츄잉정, 분말제, 액제, 현탁제 등의 제제로 제형화하는 경우에 있어서는, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 미세 결정질 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 인산 이칼슘 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 슈크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제 및 페퍼민트, 메틸 살리실산염 또는 과일향과 같은 향미제가 포함될 수 있으며, 투여 단위형이 캅셀제인 경우에는 상기 성분 외에도 지방유와 같은 액상 담체가 포함될 수도 있다.
전술한 약제학적으로 허용되는 담체로는 약제학적으로 순수하고, 실질적으로 무독성이며, 활성 성분의 작용을 저해하지 않는 임의의 모든 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에서 혈당조절제로서 효과가 충분히 달성되는데 필요한 용량으로, 환자가 앓고 있는 질환의 종류 및 질환의 중증도, 투여하고자 하는 환자의 성별, 연령, 체중 및 건강 상태, 투여 방식, 투여 횟수와 시간, 병용 약물의 사용 여부 및 기타 관련 환경에 따라, 환자 처치 의사의 판단하에 적절한 범위에서 결정할 수 있다.
본 발명의 카테킨 갈레이트와 함께 카테킨 갈레이트의 0.01 내지 50 중량부의 폴리감마글루탐산을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제는 경구 투여의 경우 EGCG, ECG 또는 이들 혼합물 기준으로 체중 ㎏당 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 1 내지 50㎎을 1일 1회 내지 수회, 바람직하게는 1회 내지 3회에 나누어 식전, 식사 중 또는 식사 직후에 투여할 수 있다.
본 발명의 카테킨 갈레이트와 폴리감마글루탐산은 전술한 약학적 제제 외에도, 기존의 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품 또는 츄잉껌이나 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등에 적당량 배합하거나, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강 보조 식품, 또는 식품 첨가제 등에 포함시킴으로써 혈당조절 개선용 기능성 건강식품 또는 건강식품의 형태로 제조할 수도 있다.
아래 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 단지 예시로써 제공되는 것이며, 본 발명의 범위가 이로 제한되는 것은 아니다.
<시험예 1: 사람 당부하검사에서 녹차추출액 복용이 혈당과 혈중 인슐린 농도에 미치는 영향>
공복의 정상 남자 성인을 대상으로 경구 당부하검사를 실시한 결과 녹차추출액복용이 혈당치에 미치는 영향은 녹차추출액과 포도당 복용 사이의 시간차이에 의존하는 것으로 나타났다(도 1). 즉 실시예 3에서 얻어진 녹차추출액 350 ㎖와 포도당액(75 g/150 ㎖)을 거의 동시에 복용을 한 군에서는 혈당이 포도당만을 복용한 대조군에 비해 낮게 나타났으나(도 1의 A) 인슐린은 차이가 없었다(도 1의 B). 녹차추출액을 포도당 복용 한시간 전에 복용한 군에서는 당부하검사에서 대조군보다 혈당 및 인슐린 농도가 유의하게 높았다(도 1의 C 및 D). 1시간의 복용시간 간격은 녹차추출액의 카테킨이 혈중으로 흡수되는데 걸리는 시간을 반영하였으며, 카테킨의 혈중 농도가 복용후 1 내지 2시간에서 최고치에 도달한다는 점이 반영되었다(Yang 등, 1998; Lee 등, 2002). 인슐린 농도가 이때 함께 증가하는 것은 혈당의 상승으로 인한 보상 기전으로 보인다. 이 현상은 동일한 당 부하를 처리하기 위해 분비되어야 하는 인슐린 양이 더 큰 상태로서 장기적으로는 베타세포에 부담을 주는 예이다. 시험예의 실험결과들은 Analysis of variance (ANOVA)의 Bon Ferroni 법으로 통계분석되었으며, *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001로 표시하였다.
<시험예 2. 혈당 상승에 영향을 미치는 녹차 성분 카테킨 갈레이트>
녹차추출액 중 혈중에서 혈당을 증가시키는 데 관여하는 카테킨 성분을 알아보고자, 12시간 공복 수컷 쥐(Sprague-Dawley male rat)의 정맥으로 EGCG, ECG, EC 및 EGC를 각각 10 ㎎/㎏씩을 쥐의 꼬리정맥에 주사하고, 30 분후, 복강을 통한 당부하검사(2 g/㎏)를 실시하였다(도 2). 그 결과 카테킨 갈레이트(CG)인 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)와 에피카테킨 갈레이트(ECG)에서만 혈당이 증가하는 것을 관찰하였고, 에피갈로카테킨(EGC) 및 에피카테킨(EC)는 혈당에 큰 영향을 주지 않았다.
<시험예 3. 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)가 체내 세포들의 포도당 흡수에 미치는 영향>
에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)가 지방세포(3T3L1 세포주), 간세포(HepG2 세포주), 골격근세포(L6 세포주) 및 췌장 베타세포(INS-1 세포주)의 기저(basal) 및 인슐린자극(insulin-stimulated) 포도당 흡수에 미치는 영향을 보고자 2-deoxy-[3H]-glucose uptake실험을 실시하였다. 혈청이 없는 상태로 각 세포를 30분 배양한 후 Krebs-Ringer-phosphate-HEPES 완충액으로 씻고, 100 nM 인슐린이 있거나 없는 상태에서, EGCG 농도 0, 0.1, 1.0, 또는 10 μM에 20분간 노출시켰다. 당수송은 2-deoxy-[3H]-glucose (0.1 mM, 0.5μCi/㎖)를 포함시킨 후 10 분에 차게 냉각된 포스페이트완충 식염수로 반응을 정지시켰다. 세포들은 0.2 M NaOH가 포함된 식염수로 용해되었으며, 이후 방사능을 측정하여 값을 얻었다. 기저 및 인슐린자극 포도당 흡수율이 EGCG 농도에 비례하여 감소하는 것을 관찰하였다(도 3). 이 결과는 도 1C 및 도 2에서의 녹차 및 카테킨 갈레이트의 혈당상승 효과가 혈중 카테킨 갈레이트가 세포내로의 당흡수를 방해하여 나타난 것임을 보여준다.
<시험예 4. 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)가 혈당변화, 그리고 인슐린에 의한 쥐 혈당 감소율에 미치는 영향>
쥐를 4시간 공복시킨 후 EGCG(10 ㎎/㎏)가 함유된 식염수를 꼬리정맥으로 주사하고 혈당을 관찰하였다(도 4). EGCG 주사 30 분후 혈당이 식염수만을 투여 받은 대조군에 비해 현저히 증가되었으며, 이후 복강으로 투여된 인슐린(1 IU/㎏)에 대한 혈당강하 반응도 EGCG 주사군에서 더욱 둔화되었다(도 4의 A와 C). 이 결과는 EGCG가 혈중에서 혈당을 직접 증가시키며, 그로 인해 동량의 인슐린에 대해 세포들의 포도당 제거가 대조군에 비해 느려진다는 것을 의미한다. Kir6.2 knock-out mice에서도 똑같은 반응을 보여(도 4의 B와 D), 카테킨 갈레이트의 혈당 상승 기전은 카테킨 갈레이트가 활성에 영향을 준다고 알려져 있는 ATP-민감성 칼륨통로와는 무관한 것으로 생각되었다.
<시험예 5. 카테킨 갈레이트 결핍 녹차추출액의 효과>
시험예 4에서 EGCG 만으로도 혈당이 증가하는 결과를 바탕으로 녹차 추출액의 영향을 조사하였다. 실시예 1에서 제조한 녹차분말(이하 "GTE"라 칭함)을 식염수에 녹여 여과한 후, 4시간 금식 쥐에 GTE 100 ㎎/㎏의 용량으로 정맥주사하였을 때, 30분 후 혈당이 역시 유의하게 증가하는 것을 관찰하였다(도 5A 및 B). 이후 인슐린을 복강으로 주입하였을 때 혈당 감소율도 현저히 떨어짐을 관찰하였다. 한편 실시예 2에서 제조한 카테킨 갈레이트 결핍 녹차분말(이하 "GTE-GC"라 칭함)을 100 ㎎/㎏의 용량으로 정맥주사한 군에서는 대조군과 마찬가지로 30분후 혈당의 증가가 없었으며, 인슐린 반응성도 개선되었다. 4시간 공복과는 달리 12시간 금식시킨 쥐를 사용하여 녹차분말 주입만으로는 혈당이 올라가지 않도록 한 후, GTE 또는 GTE-GC를 각각 100 ㎎/㎏씩 정맥주사하고, 30분후 복강 당부하검사를 실시한 결과 GTE-GC군에서 혈당 증가가 현저히 개선되고 대조군에 근접함을 알 수 있었다(도 5C). 반면 GTE(900 ㎎/㎏), EGCG(100 mg/kg) 또는 GTE-GC(900 ㎎/㎏)를 경구로 포도당과 함께 투여하였을 때는 혈당강하 효과가 GTE에서 더욱 좋게 나타났으며, EGCG 단독투여군 또는 GTE-GC군에서는 효과가 약하였다(도 5D). 이는 혈액에서 혈당을 올리는 것이나 위장관에서 당흡수를 억제하여 혈당을 낮추는 것이나 모두 그 원인은 카테킨 중 카테킨 갈레이트(GC 또는 CG라 칭하였음)라는 사실을 뒷받침한다. 또한 EGCG 단독 투여 보다는 카테킨 갈레이트들이 복합적으로 존재할 때 효과가 커지는 현상이 관찰된다.
<시험예 6. 폴리감마글루탐산 제조>
재료 및 시약
모든 시약들은 Sigma Chemical (St. Louis, MO, USA)의 제품을 사용하였고 글루타메이트(glutamic acid)는 Yakuri Pure Chemicals Co., Ltd. (Kyoto, Japan)를 사용하였다. Nutrient 및 MRS 브로쓰 배지는 Difco (Detroit, MI, USA)사 제품을 사용하였다.
미생물 및 배양 조건
폴리감마글루탐산의 생성을 위해 바실러스 서브틸리스 HA (KCCM 10775P)균을 사용하였다. B. subtilis HA의 초기배양은 MRS agar plate에서 37℃에서 24시간 배양 후 400mL의 영양 브로스(broth)에 접종하여 37℃에서 24시간 동안 180rpm을 진탕배양하였다. 최종적으로 70L jar fermentor에 40L(배지조성 : 0.1% Na2HPO4, 0.1% KH2PO4, 0.5% (NH4)2SO4, 0.05% MgSO4ㆍ7H2O, 0.002% MnSO4ㆍ5H2O, 0.02% CaCl2ㆍ2H2O, 3% 글루타메이트, 3% 당 용액 및 500 ㎍/L 비오틴)의 배지에서 배양하였다.
폴리감마글루탐산의 분리 및 정제
B. subtilis HA에 의해 생산된
Figure 112011009290365-pat00003
-PGA의 정제는 24,900xg로 10분 동안 원심분리하여 회수한 상층액에 에탄올을 처리하여 침전물(조
Figure 112011009290365-pat00004
-PGA)을 획득하였다. 침전물은 100℃의 산성 수용액으로 처리하여 정제된
Figure 112011009290365-pat00005
-PGA를 중화하고 동결건조하였다. 평균분자량은 554.9kDa이다.
폴리감마글루탐산 의 분자량 분석
폴리감마글루탐산의 중량 평균 분자량을 Shodex OHpak SB 800 HQ 시리즈 컬럼 및 RI(Knauer K-2310)를 이용한 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하였다. 동결 건조된 샘플을 증류된 H2O에 현탁시켰다. 0.1 M Na2SO4, 0.05% (w/v) NaN3 을 함유하는 용출액을 빙초산을 이용하여 pH 4.0이 되게 하고, 유속을 1.0mL/분으로 셋팅하였다. 폴리감마글루탐산의 분자량 및 양을 표준으로 정제된 폴리감마글루탐산과 함께 GPC 측정의 피크 면적을 이용하여 계산하였다.
<시험예 7. 녹차추출물과 폴리감마글루탐산 동시복용의 효과>
ICR 마우스를 12시간 금식시킨 후, 폴리감마글루탐산이 녹차의 카테킨 갈레이트(CG)에 대해 고친화성이 있음을 바탕으로 CG의 혈액내로의 흡수를 억제시킬 것이라는 가정하에 녹차추출물(GTE)과 폴리감마글루탐산을 동시에 경구복용시켰다. 마우스에서 GTE 900 ㎎/㎏(EGCG 90mg/kg 함유) 200μl를 폴리감마글루탐산 90 mg/kg과 함께 복용시킨 후, 30분, 60분 및 120분에 각각 경구당부하검사(글루코스: 2 g/㎏, 용적= 150μl)를 실시하였다.
상기 실험은 마우스를 5개의 그룹으로 무작위적으로 할당한 후, 물만을 섭취시킨 대조군(그룹 1), 554.9 kDa의 폴리감마글루탐산 투여군(PGA 그룹 2), GTE 투여군(그룹 3), GTE+PEG 투여군(그룹 4), GTE+PGA 투여군(그룹 5)으로 진행되었다.
30분 후의 경구당부하검사에서는 GTE+PGA 그리고 GTE+mPEG 투여군의 위장관에서 당 흡수억제효과가 GTE만을 복용한 군과 차이가 없어, PGA나 mPEG가 위장관에서 GTE의 당흡수 억제효과를 방해하지 않음을 알 수 있었다(도 6a). 복용 60분 후의 당부하 검사에서도 이런 현상에는 차이가 없어 GTE의 혈중 흡수가 실험 생쥐에서는 아직은 현저히 나타나지 않는다는 사실을 알 수 있었다(도 6b).
그러나 복용 120분 후의 경구당부하검사에서 GTE만 투여한 군은 30분 및 60분 후의 당부하 검사의 결과와 달리 혈당이 대조군 보다 높게 나타나며, 이는 혈중으로 흡수된 GTE가 여러 조직 세포로의 당흡수를 방해하여 혈당을 올린다는 우리의 가설과 일치되는 소견이었다. 그러나 GTE+PGA 투여군은 대조군에 비해 훨씬 낮은 혈당 수치를 여전히 나타낼 뿐 아니라 GTE+PEG 투여군에서보다 더 낮은 혈당 수치를 나타내었다(도 6c). 이는 GTE만을 주었을 때 초기 2시간 동안 위장관 효과(당흡수 방해로 인한 혈당 강하)가 나타나지만, GTE 자체가 혈액 내 흡수되어 녹차복용 2시간 이후부터는 혈액내에서 세포 내로의 당 이동을 억제함으로 결국 당을 대조군 보다 올리며, 이러한 혈액 내 효과를 PGA의 동시 복용으로 해결할 수 있으며, 이는 PEG의 투여시와 비교해 우수한 것이었다.
결국 식사와 함께 복용하는 초기에는 GTE가 혈당을 감소하는 것으로 보이지만, GTE 자체가 혈중으로 들어가 결국 혈당을 올리며, 이때 과량의 당의 공급이 다시 일어나면(예: 디저트) 혈당을 더욱 상승시키게 될 것이다. 이러한 GTE 복용시의 양가적 혈당조절 효과가 이제까지 녹차추출물이 그 자체의 복용만으로는 당뇨치료제로서 개발될 수 없었던 한계로 보여진다(Polychronopoulos 등, 2008).
<실시예 1. 녹차 추출액 및 그 분말의 제조>
20 g의 건조된 녹차 잎(상품명: 세작, 제조사: 보성녹차명가, 전남)을 500 ㎖의 물에 넣고, 80℃로 5분간 교반하였다. 이후 0.45 ㎛ 필터로 걸러 고형 잎 성분을 제거한 후 추출된 액(녹차추출액)을 동결건조시켜 3 g의 분말을 얻었다. 분말 그램당 카테킨의 함량을 HPLC를 이용하여 분석한 결과 EGCG 99 ㎎, ECG 53 ㎎, EGC 56 ㎎, EC 31 ㎎으로 나타났다.
<실시예 2. 카테킨 갈레이트-결핍 녹차 분말의 제조>
실시예 1과 동일하게 제조된 녹차추출액에 2 g의 폴리감마글루탐산[평균 분자량: 554.9 kDa]를 넣고 5분간 실온에서 교반하였다. 이후 0.45 ㎛ 필터로 걸러 PGA[평균 분자량: 554.9 kDa]를 제거한 다음 그 추출액을 동결건조하여 분말을 얻었다. HPLC 정량을 수행한 결과 분말 그램당 카테킨의 함량은 EGCG 16 ㎎, ECG 7 ㎎, EGC 45 ㎎, EC 27 ㎎ 이었다. 이로서 PGA는 카테킨 중 카테킨 갈레이트에 선택적 친화도가 있음을 알 수 있다.
<실시예 3. 녹차 추출액의 제조>
30 g의 건조된 녹차 잎을 500 ㎖의 물에 넣고, 80℃로 3분간 교반하였다. 이후 0.45 ㎛ 필터로 걸러 고형 잎 성분을 제거하여 녹차 추출액 350 ㎖를 얻었다. 얻어진 추출액 350 ㎖ 에는 EGCG 약 500 ㎎과 ECG 약 260 ㎎이 포함되어 있는 것을 HPLC 사용으로 정량하여 확인하였다.
<실시예 4. 약학 조성물 제제예>
실시예 4-1: 정제의 제조
EGCG, ECG, 또는 이들 혼합물 100㎎, 폴리감마글루탐산[평균 분자량: 554.9 kDa] 100㎎, 전분 20㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적당량을 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여, 정제형의 혈당조절제를 제조하였다.
실시예 4-2: 캅셀제의 제조
EGCG, ECG, 또는 이들 혼합물 100mg, 폴리감마글루탐산 [평균 분자량: 554.9 kDa] 100㎎, 전분 19㎎, 탈크 1㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적당량을 통상 캅셀제의 제조방법에 따라 캅셀에 충진하여, 캅셀제형의 혈당조절제를 제조하였다.
실시예 4-3: 과립제의 제조
EGCG, ECG, 또는 이들 혼합물 100㎎, 폴리감마글루탐산 [평균 분자량: 554.9 kDa] 100㎎, 유당 25㎎을 통상의 압출조립기로 압출시켜서, 과립제형의 혈당조절제를 제조하였다.
<실시예 5. 건강식품 제제예>
실시예 5-1: 건강식품의 제조
EGCG, ECG, 또는 이들 혼합물 100㎎, 폴리감마글루탐산 [평균 분자량: 554.9 kDa] 100㎎, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70 ㎎, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민B1 0.13 ㎎, 비타민 B2 0.15 ㎎, 비타민 B6 0.5 ㎎, 비타민 B12 0.2 ㎎, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎎, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎎, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎, 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물은 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였다. 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 카테킨 갈레이트를 함유하는 녹차 추출물과 상기 카테킨 갈레이트의 혈중흡수를 억제하는 고분자 물질로서 분자량이 1 내지 2,000 kDa인 폴리감마글루탐산을 포함하는 혈당 조절용 기능성 건강 식품.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 카테킨 갈레이트는 위장관에서 당흡수를 억제하되 혈중내에서는 혈당을 상승시키는 작용을 하는 혈당 조절용 기능성 건강 식품.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 카테킨 갈레이트를 함유하는 녹차 추출물, 상기 카테킨 갈레이트의 혈중흡수를 억제하는 고분자 물질로서 분자량이 1 내지 2,000 kDa인 폴리감마글루탐산, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당 조절용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, 상기 카테킨 갈레이트는 위장관에서 당 흡수를 억제하되 혈중 내에서는 혈당을 상승시키는 작용을 하는 혈당 조절용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 비만 억제 작용을 추가로 갖는 기능성 건강 식품.

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