KR101153237B1 - 포장된 항균성 의료 장치 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 표면을 갖는 봉쇄 구획으로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 봉쇄 구획과, 상기 봉쇄 구획 안에 위치하는 하나 이상의 표면을 갖는 봉합사로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 봉합사 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 봉합사를 포함하는 항균성 봉합사 어셈블리; 당해 항균성 봉합사 어셈블리의 제조방법; 및 생리적 조건하에서 흡수될 수 있는 중합체 재료로부터 형성된 다수의 중합체성 필라멘트로부터 형성된 연신 편조 구조물을 포함하는 항균 특성을 갖는 편조 봉합사로서, 상기 연신 편조 구조물 위에 필름 형성 흡수성 중합체, 실질적으로 수불용성인 지방산의 염, 및 봉합사가 환자의 체내에 이식될 때 봉합사 위 또는 주변에서의 미생물 성장을 실질적으로 억제하기에 충분한 유효량의 할로겐화 하이드록실 에테르, 할로겐-o-하이드록시-디페닐 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항균제를 포함하는 피복재가 배치된 항균 특성을 갖는 편조 봉합사에 관한 것이다.
Figure R1020057005883
봉합사, 편조, 포장재, 봉쇄 구획, 의료 장치, 항균제.

Description

포장된 항균성 의료 장치 및 이의 제조방법{Packaged antimicrobial medical device and method of preparing same}
본 출원은 2002년 10월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 번호 제60/416,114호, 2003년 2월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/367,497호, 및 2003년 2월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/367,565호의 권리를 청구하며, 이들 특허의 내용을 본 명세서에서 참조로서 기재한다.
본 발명은 포장된 항균 의료 장치 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
매년 미국에서는 수많은 환자들이 수술을 받고 있다. 현재의 데이터로는 매년 약 2천 7백만 건의 수술이 행해지고 있다. 수술후 또는 수술 부위의 감염("SSI")이 전체 경우의 대략 2 내지 3%로 발생한다. 이는 매년 675,000건 이상의 SSI에 달하는 수치이다.
SSI의 발생은 수술에 사용되는 이식용 의료 장치 위에 증식할 수 있는 세균과 종종 관련된다. 수술 과정 중에 주위의 대기로부터 세균이 수술 부위로 들어가 의료 장치에 달라붙을 수 있다. 엄밀히 말하면 세균은 이식된 의료 장치를 주변 조직으로 가는 경로로 사용하여 확산될 수 있다. 의료 장치 위의 이러한 세균 증식은 환자에게 감염 및 외상을 초래할 수 있다. 따라서, SSI는 환자의 치료 비용을 상당히 증가시킬 수 있다.
항균제가 도포 또는 혼입되어 있는 이식용 의료 장치가 당업계에 개시 및/또는 예시되어 있다. 이러한 장치의 예가 유럽 특허 출원 EP 제0 761 243호에 기재되어 있다. 이 출원에 예시된 실제적 장치는 프렌지 퍼큐플렉스(French Percuflex) 카테터를 포함한다. 2,4,4'-트리클로로-2-하이드록시디페닐 에테르(Ciba Geigy Irgasan(DP300)) 및 기타의 첨가제를 함유하는 피복욕 내에서 카테터를 침지 피복한다. 이어서 카테터를 에틸렌 옥사이드로 멸균하고 20일간 보관한다. 이러한 용액으로 피복된 카테터는 항균 특성을 나타내는데, 즉 이들은 피복 후 30일 동안 성장 배지 내에 놓여 미생물의 침입을 받을 때 억제 구역을 생성한다. 이 출원으로부터는 살균 및 피복된 카테터가 어떠한 온도에서 보관되는지가 명확하지 않다.
대부분의 이식용 의료 장치는 제조 및 살균되고 수술에 사용하기 위해 개봉될 때까지는 포장재 안에 함유된다. 수술 중에, 의료 장치가 함유된 개봉된 포장재, 안에 함유된 포장 부재 및 의료 장치는 수술실의 공기에 노출되는데 이때 공기 중의 세균이 침입할 수 있다. 포장재 및/또는 안에 담긴 포장 부재 내에 항균 특성을 부가하면 포장재가 개방되었을 때 포장재 및 성분 위의 세균 증식이 실질적으로 방지된다. 의료 장치 자체에 항균 특성을 부가함과 동시에 항균 포장재 및/또는 포장 부재를 사용하면 멸균된 의료 장치 주위의 항균 환경이 실질적으로 보장될 것이다.
발명의 개요
본 발명은 포장된 항균성 의료 장치 및 이러한 포장된 의료 장치의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 양태에 따르면 의료 장치의 표면 위에 항균제가 배치된다. 의료 장치는 포장재 또는 포장재 내의 포장 부재(예: 봉쇄 구획) 안에 위치하며, 충분한 조건으로 처리될 때 항균제의 일부분이 의료 장치로부터 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 이동한다. 이동되는 항균제는 의료 장치, 포장재 및/또는 봉쇄 구획의 위와 주변에서 세균의 성장을 억제하기에 충분한 양이다.
포장된 항균성 의료 장치의 한 양태는 내부 표면을 갖는 하나 이상의 포장재로서, 상기 내부 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 포장재 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 하나 이상의 포장재와, 하나 이상의 표면을 갖는 하나 이상의 의료 장치로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 의료 장치 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 하나 이상의 의료 장치를 포함한다.
포장된 항균성 의료 장치의 또 다른 양태는 내부 표면을 갖는 포장재와 포장재 안에 존재하고 의료 장치를 고정시키기 위한 봉쇄 구획을 포함한다. 이 양태에서, 봉쇄 구획의 하나 이상의 표면 위에는 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양의 항균제가 배치된다. 다른 양태에서, 포장재의 내부 표면 및 봉쇄 구획의 하나 이상의 표면 위에는 포장재와 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실 질적으로 억제하기에 충분한 양의 항균제가 배치된다. 포장된 의료 장치는 봉쇄 구획 안에 위치하는 하나 이상의 의료 장치도 포함한다. 의료 장치는 항균제가 배치된 표면을 하나 이상 갖는다. 항균제는 의료 장치 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 의료 장치 위에 존재한다. 포장재, 봉쇄 구획 및 의료 장치 위에 배치되는 항균제는 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물을 포함하는 항균성 화합물로부터 선택된다.
또 다른 양태는 하나 이상의 표면을 갖는 봉쇄 구획으로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 봉쇄 구획과, 상기 봉쇄 구획 안에 위치하는 하나 이상의 표면을 갖는 봉합사로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 봉합사 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 봉합사를 포함하는 항균성 봉합사 어셈블리(assembly)이다.
또한, 본 발명은 항균제를 실질적으로 함유하지 않는 포장재 및/또는 봉쇄 구획을 제공하는 단계, 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 배치된 하나 이상의 표면을 갖는 의료 장치를 포장재 또는 봉쇄 구획 안에 위치시키는 단계, 및 포장재 및/또는 봉쇄 구획 및 의료 장치를, 의료 장치로부터 항균제의 일부분이 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 이동하는 한편, 항균제의 또 다른 일부분은 의료 장치의 표면 위에 보유되도록 하기에 충분한 조건으로 처리함으로써, 의료 장치, 포장재 및/또는 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하는 단계를 포함하는, 포장된 항균성 의료 장치의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 55℃에서 항균제가 의료 장치로부터 봉쇄 구획으로 이동하는 것을 시간 함수로 나타낸 그래프이다.
도 2는 황색 포도상 구균으로 공격된 TSA 플레이트 위의 봉쇄 구획을 나타낸 사진이다.
도 3은 표피 포도상 구균으로 공격된 TSA 플레이트 위의 봉합사를 나타낸 사진이다.
도 4는 메티실린-내성의 표피 포도상 구균에 노출된, 항균성 조성물로 피복된 봉합사 스트랜드의 주사 전자 현미경("SEM") 사진이다.
도 5는 메티실린-내성의 표피 포도상 구균에 노출된, 항균성 조성물로 피복되지 않은 봉합사 스트랜드의 주사 전자 현미경("SEM") 사진이다.
포장된 항균성 의료 장치
포장된 항균성 의료 장치의 한 양태는 내부 표면을 갖는 하나 이상의 포장재를 포함한다. 내부 표면 위에는 포장재 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양의 항균제가 배치된다. 포장된 의료 장치는 포장재 안에 위치하는 하나 이상의 의료 장치도 포함한다. 의료 장치도 항균제가 배치된 하나 이상의 표면을 갖는다. 항균제는 의료 장치 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 존재한다. 포장재와 의료 장치 위에 배치된 항균제는 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물을 포함하는 항균성 화합물로부터 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 포장된 의료 장치는 내부 표면을 갖는 포장재와, 상기 포장재 안에 존재하고 의료 장치를 고정시키기 위한 봉쇄 구획을 포함한다. 이 양태에서, 봉쇄 구획의 적어도 한 표면 위에는 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양의 항균제가 배치된다. 다른 양태에서, 포장재의 내부 표면 및 봉쇄 구획의 적어도 한 표면 위에는 포장재와 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양의 항균제가 배치된다. 포장된 의료 장치는 봉쇄 구획 안에 위치하는 하나 이상의 의료 장치도 포함한다. 의료 장치도 항균제가 배치된 표면을 하나 이상 갖는다. 항균제는 의료 장치 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 존재한다. 포장재, 봉쇄 구획 및 의료 장치 위에 배치되는 항균제는 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물을 포함하는 항균성 화합물로부터 선택된다.
또 다른 양태는 하나 이상의 표면을 갖는 봉쇄 구획으로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 봉쇄 구획과, 상기 봉쇄 구획 안에 위치하는 하나 이상의 표면을 갖는 봉합사로서, 상기 표면에 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택된 항균제가 봉합사 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 배치된 봉합사를 포함하는, 항균성 봉합사 어셈블리이다.
여기에 설명된 의료 장치는 일반적으로 제한 없이 모노필라멘트 및 멀티필라멘트 봉합사, 헤르니아 리페어 메쉬(hernia repair mesh)와 같은 수술용 메쉬, 헤르니아 플러그(plugs), 브라키 시드 스페이서(brachy seed spacers), 봉합사 클립, 봉합사 앵커(anchors), 부착 방지 메쉬 및 필름, 및 봉합사 매듭 클립을 포함하는 이식용 의료 장치이다. 흡수성 및 비흡수성의 이식용 의료 장치도 포함된다. 흡수성 중합체란 생리적 조건에 노출시 분해되고 소정 시간에 걸쳐 체내에 흡수되는 중합체로서 정의된다. 흡수성 의료 장치는 전형적으로는 제한 없이 글리콜라이드, 락타이드, 글리콜라이드의 공중합체, 또는 폴리디옥사논, 폴리카프롤락톤과 같은 중합체의 혼합물 및 그의 균등물을 포함하는 일반적으로 공지된 통상의 흡수성 중합체로부터 형성된다. 바람직하게, 중합체는 약 70% 초과의 중합된 글리콜라이드, 약 70% 초과의 중합된 락타이드, 중합된 1,4-디옥산-2-온, 약 70% 초과의 폴리펩티드, 글리콜라이드와 락타이드의 공중합체, 약 70% 초과의 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체 재료를 포함한다. 흡수성 의료 장치의 예는 모노 및 멀티필라멘트 봉합사를 포함한다. 멀티필라멘트 봉합사로는 다수의 필라멘트가 편조 구조(braided structure)를 형성하고 있는 봉합사가 포함된다. 비흡수성 의료 장치의 예는 중합체 또는 비중합체일 수 있는 모노 및 멀티필라멘트 봉합사, 헤르니아 리페어 메쉬와 같은 수술용 메쉬, 헤르니아 플러그 및 브라키 시드 스페이서를 포함한다.
적합한 항균제는 제한 없이 할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 항균제는 미국 특허 제3,629,477호에 개시된 바와 같은 할로겐화된 2-하이드록시 디페닐 에테르 및/또는 할로겐화된 2-아실옥시 디페닐 에테르일 수 있으며 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112005017812019-pct00001
위의 화학식에서,
각각의 Hal은 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 나타내고,
Z는 수소 또는 아실 그룹을 나타내며,
w는 1 내지 5의 양의 정수를 나타내고, 각각의 벤젠 환(바람직하게는 환 A)은 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 알릴 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹 또는 저급 알카노일 그룹을 하나 또는 여러 개 함유할 수도 있다.
벤젠 환의 치환체로서 유용한 저급 알킬 및 저급 알콕시 그룹 중에는 각각 메틸 또는 메톡시 그룹이 바람직하다. 할로겐화된 저급 알킬 그룹 중에는 트리플루오로메틸 그룹이 바람직하다.
위의 화학식의 할로겐-o-하이드록시-디페닐 에테르의 항균 활성과 유사한 항균 활성은 실제적 사용을 위한 조건하에서 부분적으로 또는 완전히 가수분해되는 그의 O-아실 유도체를 사용하여도 달성된다. 아세트산, 클로로아세트산, 메틸 또는 디메틸 카밤산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸설폰산 및 클로로메틸설폰산의 에스테르가 특히 적합하다.
상기 화학식의 범위 내에 속하는 특히 바람직한 항균제는 통상 트리클로산으로 불리는 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르(상표명 Irgasan DP300 또는 Irgacare MP, 제조원: Ciba Geigy)이다. 트리클로산은 다수의 제품에 사용되고 있는 광역 항균제이며, SSI와 일반적으로 관련되는 다수의 미생물에 대해 효과적이다. 이러한 미생물은 제한 없이 포도상 구균, 표피 포도상 구균, 황색 포도상 구균, 메티실린-내성의 표피 포도상 구균, 메티실린-내성의 황색 포도상 구균 및 이들의 조합을 포함한다.
장치의 표면에 항균제를 전달하기 위한 부형제로서 피복 조성물을 사용하는 것이 유리한데, 이러한 피복은 이미 예로서 흡수성 및 비흡수성 멀티필라멘트 봉합사와 같은 장치를 제조하는 데에 통상적으로 사용되고 있다. 의료 장치 및 여기에 도포 가능한 피복물의 예가 미국 특허 제4,201,216호, 제4,027,676호, 제4,105,034호, 제4,126,221호 제4,185,637호, 제3,839,297호, 제6,260,699호, 제5,230,424호, 제5,555,976호, 제5,868,244호 및 제5,972,008호에 개시되어 있으며 이들은 각각 그 전문을 본 명세서에 참조로서 기재한다. 미국 특허 제4,201,216호에 개시된 바와 같이, 피복 조성물은 필름-형성 중합체, 및 C6 또는 고급 지방산의 실질적으로 수불용성인 염을 함유할 수 있다. 다른 예로서, 미국 특허 제4,105,034호에 개시된 바와 같이 용매 용액으로부터 의료 장치에 도포되는, 흡수성 의료 장치에 사용가능한 흡수성 피복 조성물은 알킬렌 잔기가 C6 또는 C4 내지 C12 디올의 혼합물로부터 유도되는 폴리(알킬렌 옥실레이트)를 함유할 수 있다. 본 발명의 피복 조성물은 결합제로서 락타이드 및 글리콜라이드를 함유할 수 있는 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 윤활제로서 칼슘 스테아레이트 및 항균제도 함유할 수 있다. 제조 공정에서 보통 피막을 사용하지 않는 의료 장치도 항균제를 함유한 조성물로 피복될 수 있다. 피막은 예를 들면 침지 피복, 분무 피복, 현탁 점적 피복 또는 기타 통상의 피복 수단에 의해 장치에 도포될 수 있다.
흡수성 의료 장치는 습기에 민감한데, 즉 이들은 대기 중 또는 체내에서 습기에 노출되는 경우 분해될 것이다. 당업자들은 흡수성 중합체로 만들어진 의료 장치는 수술 도중 사용 전에 수증기와 접촉하는 경우 열화되고 그의 강도를 손실할 수 있음을 알고 있다. 예를 들어, 봉합사에 대해 생체내 인장 강도를 유지하는 바람직한 특성은 봉합사가 사용 전 유의적인 시간 동안 습기에 노출되는 경우 빠르게 손실될 것이다. 따라서, 흡수성 의료 장치에 대해서는 완전 밀폐된(hermetically seald) 포장재를 사용하는 것이 바람직하다. 완전 밀폐된 포장재란 멸균성 장벽과 기체 장벽 둘 모두로서 작용하는, 즉 습기와 기체 투과를 막거나 실질적으로 억제하는 재료로 만들어진 포장재를 의미한다.
흡수성 의료 장치를 위한 포장재를 구성하는 데에 유용한 재료는 예를 들면 종종 열 접착 호일로 불리는 단층 및 다층의 통상적 금속 호일 제품을 포함한다. 이들 종류의 호일 제품은 그 전문을 본 명세서에 참조로서 기재하는 미국 특허 제3,815,315호에 개시되어 있다. 사용 가능한 다른 종류의 호일 제품은 당업계에서 박리형 호일로 불리는 호일 라미네이트이다. 이러한 박리형 호일 및 기판의 예는 그 전문을 본 명세서에 참조로서 기재하는 미국 특허 제5,623,810호에 개시되어 있다. 필요에 따라, 금속 호일에 더하여 또는 그 대신에 통상의 비금속성 중합체 필름을 사용하여 흡수성 의료 장치를 위한 포장재를 제조할 수 있다. 이러한 필름은 중합성이고 통상의 폴리올레핀, 폴리에스테르, 아크릴 등, 이들의 배합물 및 적층물을 포함할 수 있다. 이들 중합체 필름은 습기와 산소 투과를 실질적으로 억제하며 예로서 기체 침입을 감소시키는 광물 피복과 같은 통상의 피복으로 도포될 수 있다. 포장재는 중합체 및 금속 호일의 배합물, 특히 다층 중합체/금속 호일 복합체를 포함할 수 있다.
비흡수성 의료 장치는 상술한 임의의 재료들로 포장될 수 있다. 또한, 비흡수성 의료 장치는 다공성 재료와 같은 멸균성 장벽으로서 작용하는 재료, 즉 의료용지, 또는 습기 및 기체가 투과될 수 있는 중합체 필름, 즉 고밀도 폴리에틸렌 섬유로 만들어진 듀퐁(DuPont)사의 TYVEK 필름으로 만들어진 포장재 안에 포장하는 것이 바람직하다.
봉합침을 위한, 봉합사를 위한, 및 봉합사와 봉합침을 포함하는 컴비네이션(combination)을 위한 포장재는 전형적으로 봉합사 및/또는 봉합침을 제 위치에 단단히 고정하기 위한 봉쇄 구획으로서 봉합사 트레이를 포함한다. 봉합침 및/또는 봉합사를 위해 전형적으로 사용되는 봉쇄 구획의 한 종류는 뻣뻣한 의료용지로 만들어진 폴더 패키지이다. 폴더 패키지는 전형적으로 여러 개의 접을 수 있는 패널과 부착형 탭 및 탭 포켓을 갖는다. 봉합침 및 봉합사를 위한 폴더 패키지는 미국 특허 제4,126,221호, 제4,120,395호 및 제5,555,976호에 예시 및 설명되어 있고 이들 각각의 특허는 본 명세서에서 그 전문을 참조로서 기재한다. 통상적으로 사용되는 다른 봉합침 및/또는 봉합사용 봉쇄 구획은 봉합사를 수용 및 보유하기 위한 외부의 권취 채널(예: 타원형 채널)에 의해 둘러싸인 중심 바닥을 갖는 성형된 플라스틱 트레이이다. 봉쇄 구획은 권취 채널의 상부에 올려질 수 있는 의료용 종이 또는 플라스틱 커버를 추가로 포함할 수 있고, 성형된 플라스틱 트레이는 채널 안에 봉합사를 유지시키기 위하여 성형된 보유원(retaining member)을 가질 수 있다. 성형된 플라스틱 트레이는 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리스티렌 및 폴리에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 열가소성 재료로 만들어질 수 있다. 권취 채널을 갖는 봉쇄 구획은 미국 특허 제4,967,902호, 제5,213,210호 및 제5,230,424호에 예시되어 있고 이들 각각의 특허는 그 전문을 본 명세서에 참조로서 기재한다.
포도상 구균의 미생물은 장치-관련 수술 부위 감염과 관련한 모든 미생물들 중 가장 유행성이 크다. 황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균은 일반적으로 환자의 피부 위에 존재하며 그대로 상처 안으로 쉽게 침입한다. 포도상 구균에 가장 효과적인 항균제는 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르이다. 이 화합물은 적합한 성장 배지 중에서 측정된바 황색 포도상 구균에 대한 최소 억제 농도(MIC)가 0.01ppm이다(참고: Bhargava, H. et al., American Journal of Infection Control, 1996년 6월, pages 209~218). 특정 항균제 및 특정 미생물에 대한 MIC는 그 미생물에 적합한 성장 배지 중에서 성장 배지를 미생물에 부적합하게 하는데 필요한 항균제의 최소 농도, 즉 미생물의 성장을 억제하기 위한 최소 농도로서 정의된다. 본 명세서에서 "세균 증식을 실질적으로 억제하기에 충분한 양"이란 황색 포도상 구균에 대한 최소 억제 농도 또는 그 이상으로 정의된다.
상기 MIC의 증명은 민감성의 디스크 확산 방법에서 나타난다. 특정한 항균제로 함침시킨 필터 페이퍼 디스크 또는 기타의 물체를 시험 미생물을 접종시킨 한천 배지에 놓는다. 항균제가 배지를 통해 확산되는 경우 항균제의 농도가 최소 억제 농도(MIC)보다 많다면 디스크 위 또는 주변에서 얼마간의 거리에는 민감성 미생물이 성장하지 않을 것이다. 이 거리를 억제 구역이라 부른다. 항균제가 배지 내에서 확산 속도를 갖는다고 가정할 때, 항균제로 함침된 디스크 주변에 억제 구역이 존재한다는 것은 미생물에 적합한 성장 배지 내에 항균제가 존재함으로써 미생물이 억제된다는 것을 의미한다. 억제 구역의 직경은 MIC에 반비례한다.
또 다른 방법으로, 피복된 봉합사와 같은 의료 장치 표면 위의 트리클로산의 농도는 약 0.01ppm(중량/중량, 피복)을 초과하거나 약 30ppm 내지 5,000ppm(중량/중량, 봉합사)일 수 있다. 포장재 또는 봉쇄 구획의 표면 위의 트리클로산의 농도는 약 5ppm 내지 5,000ppm(중량/중량, 포장재 또는 구획)일 수 있다. 그러나 기타의 특정 응용에서는 더 많은 양의 항균제를 사용할 수 있으며 이것도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주해야 한다.
포장된 항균성 의료 장치의 제조방법
본 발명의 여러 가지 방법에 따르면, 우선 항균제를 실질적으로 함유하지 않는 포장재 및 봉쇄 구획, 다시 말하면 항균제가 존재하지 않도록 한 포장재 또는 봉쇄 구획을 제공할 수 있다. 항균제가 배치된 의료 장치를 포장재 또는 봉쇄 구획 안에 위치시킨다. 그런 다음, 포장재, 봉쇄 구획(사용한 경우) 및 의료 장치를 항균제의 일부분이 의료 장치로부터 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 증발 이동하기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건으로 처리한다.
트리클로산과 같은 항균제가 의료 장치로부터 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 이동하는 속도는 봉쇄 구획을 갖는 포장재와 의료 장치가 제조, 보관 및 취급되는 동안의 시간, 온도 및 압력 조건에 따라 실질적으로 달라진다. 도 1은 소정의 시간에 걸쳐 온도가 55℃로 유지될 때 트리클로산이 봉합사로부터 봉쇄 구획(대기압에서 밀폐된 바이알 안에 존재)으로 이동할 수 있음을 보여준다. 트리클로산과 같은 항균제를 효과적으로 증발 이동시키기 위한 조건으로는 밀폐된 환경, 대기압, 40℃를 초과하는 온도, 4 내지 8시간의 시간이 포함된다. 또한 항균제를 위한 부분 압력이 상술한 조건하의 부분 압력과 동일하게 되게 하는 압력 및 온도의 조합과, 포장재 및/또는 봉쇄 구획 위의 항균제의 유효량 또는 유효 농도, 즉 최소 억제 농도(MIC) 이상을 달성하기에 충분한 시간이 포함된다. 구체적으로, 압력이 감소하면 동일한 부분 압력을 달성하기 위하여 온도가 낮아질 수 있다고 당업자들은 알고 있다. 또 다른 방법으로, 압력이 감소하고 온도가 일정하게 유지되면 포장재 및/또는 봉쇄 구획 위의 항균제의 유효량 또는 유효 농도를 달성하는 데에 필요한 시간이 줄어들 수 있다. 이 공정에서 항균제의 일부분은 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 이동하는 한편 또 다른 부분은 의료 장치의 표면 위에 남는다. 따라서, 이동 후 의료 장치와 포장재 및/또는 봉쇄 구획은 그 위와 주변에 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 유효한 양의 항균제를 함유하게 된다.
의료 장치는 그 위에 존재하는 미생물이 생존하지 못하도록 전형적으로는 멸균된다. 구체적으로, 당업계에서 멸균이란 최소 멸균 보장 수준이 10-6임을 의미하는 것으로 이해된다. 멸균 방법의 예는 미국 특허 제3,815,315호, 제3,068,864호, 제3,767,362호, 제5,464,580호, 제5,128,101호 및 제5,868,244호에 개시되어 있으며, 이들 각각의 특허는 그 전문을 본 명세서에 참조로서 기재한다. 상세하게, 흡수성 의료 장치는 방사선 및 열에 민감할 수 있다. 따라서 이러한 장치는 예컨대 에틸렌 옥사이드 기체와 같은 멸균성 기체 또는 성분을 사용하여 멸균함이 바람직할 수 있다.
항균제의 일부분을 의료 장치로부터 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 증발 이동시키기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건은 에틸렌 옥사이드 멸균 공정에 존재하기 때문에 이하 에틸렌 옥사이드 멸균 방법을 설명하기로 한다. 그러나, 항균제를 의료 장치로부터 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 증발 이동시키기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건은 단독으로 달성되거나 다른 형태의 멸균 공정에서 달성될 수도 있어 에틸렌 옥사이드 멸균 공정 또는 일반적인 멸균 공정에 제한되지는 않는다.
상술한 바와 같이, 흡수성 의료 장치는 습기에 민감하고, 따라서 밀봉된 호일 포장재와 같은 완전 밀폐된 포장재 안에 포장되는 경우가 종종 있다. 그러나, 밀봉된 호일 포장재는 멸균성 기체에도 불투과성이다. 이 점을 보완하고 에틸렌 옥사이드 기체 멸균 공정에 호일 포장재를 사용하기 위하여, 기체 투과성 또는 침투성의 벤트(vents)를 갖는 호일 포장재(예: TYVEK 중합체)를 사용하는 방법이 개발되었다. 기체 투과성 벤트는 포장재의 개봉된 말단부에 위치하며, 공기, 수증기 및 에틸렌 옥사이드가 포장재의 내부로 통과되도록 한다. 멸균 공정을 완료한 후, 포장재를 벤트 근처에서 밀봉하고 벤트를 절단해 내거나 다른 방법으로 제거함으로써 기체 불투과성의 완전 밀폐된 포장재를 제조한다. 벤트를 갖는 다른 형태의 호일 포장재는 포장재의 말단부 근처에 위치하는 벤트를 갖는 파우치 형태의 포장재로, 벤트는 포장재의 한쪽 측면에서 밀봉되어 배출 부분을 만든다. 멸균 공정을 완료한 후 포장재를 벤트 근처에서 밀봉하고 포장재로부터 벤트 부분을 잘라낸다.
항균제가 의료 장치로부터 포장재 및/또는 봉쇄 구획으로 이동하기 전에 포장재와 봉쇄 구획은 항균제를 실질적으로, 바람직하게는 전혀 함유하지 않는다. 의료 장치를 먼저 필요에 따라서 봉쇄 구획 안에 위치시킨 후에 포장재 안에 넣을 수 있다. 포장재의 주변 및 측면에 시일을 형성한 후, 포장된 의료 장치를 통상의 에틸렌 옥사이드 멸균 유닛 안에 넣을 수 있다. 포장재가 호일 포장재인 경우에는 상술한 기체 투과성 벤트를 사용할 수 있다. 주기를 개시하기 전에 멸균 유닛을 약 25℃의 내부 온도로 가열할 수 있다. 멸균 유닛은 가습 및 멸균 주기 전체에 걸쳐 약 22 내지 37℃로 유지한다. 다음, 멸균 유닛에 진공을 가해 대략 1.8 내지 6.0kPa의 진공을 달성한다. 이어서 가습 주기에서 스팀을 주입하여 멸균하고자 하는 제품에 수증기의 공급원을 제공한다. 포장된 의료 장치를 약 60 내지 90분간 멸균 유닛 안에서 수증기에 노출시킬 수 있다. 그러나 시간은 멸균되는 의료 장치에 따라서 달라질 수 있다.
상기 가습 주기에 이어서, 질소 기체와 같은 건조 불활성 기체를 약 42 내지 48kPa의 압력으로 도입함으로써 멸균 유닛을 가압시킬 수 있다. 일단 목적하는 압력이 달성되면, 압력이 약 95kPa에 도달할 때까지 순수한 에틸렌 옥사이드를 멸균 유닛 안에 도입할 수 있다. 에틸렌 옥사이드는 포장된 의료 장치를 멸균시키기에 충분한 시간 동안 유지될 수 있다. 예를 들면, 수술용 봉합사에 대해 에틸렌 옥사이드는 약 360 내지 약 600분 동안 멸균 유닛 안에 유지될 수 있다. 기타의 의료 장치를 멸균하는데 필요한 시간은 제품의 종류 및 포장에 따라서 달라질 수 있다. 이어서, 에틸렌 옥사이드를 멸균 유닛으로부터 배출시키고, 유닛을 대략 150 내지 300분 동안 대략 0.07kPa의 압력에서 진공 상태로 유지시켜서 멸균 포장된 의료 장치로부터 잔류 습기와 에틸렌 옥사이드를 제거할 수 있다. 멸균 유닛 내의 압력은 대기압 상태로 회복시킬 수 있다.
다음 공정 단계는 건조 주기이다. 포장된 의료 장치로부터 잔류 습기와 수증기를 미리 선택된 정도로 효과적으로 제거하기에 충분한 횟수의 주기에 걸쳐서 포장된 의료 장치를 건조 질소와 진공에 노출시켜서 건조시킬 수 있다. 이들 주기 동안, 포장된 의료 장치는 실온을 초과하는 온도에서 수차례의 압력 상승 및 강하를 경험할 수 있다. 구체적으로, 건조 챔버의 재킷 온도는 건조 주기 전체에 걸쳐서 대략 53℃ 내지 57℃의 온도로 유지될 수 있다. 그러나 봉합사에 대해서는 약 65℃ 내지 70℃와 같이 더 높은 온도를 사용할 수 있고, 멸균되는 의료 장치에 따라서는 더 높은 온도도 가능하다. 전형적인 건조 주기는 질소를 사용하여 압력을 대략 100kPa로 높이고, 챔버를 180 내지 240분에 걸쳐서 대략 0.07kPa의 압력으로 탈기시키고, 다시 질소를 100kPa의 압력으로 도입하고, 질소를 대략 90분간 순환시키고, 챔버를 약 240 내지 360분에 걸쳐서 대략 0.01kPa의 압력으로 탈기시키고, 추가로 4 내지 96시간 동안 압력을 0.005kPa 이하로 유지시키는 단계를 포함한다. 전형적으로 약 24시간이 소요되는 가습, 멸균 및 건조 주기의 마지막에, 건조 질소 기체를 사용하여 용기를 주위 압력으로 회복시킨다. 미리 선택된 습기 수준으로 건조를 완료하면, 포장된 의료 장치를 건조 챔버로부터 꺼내어 습도 조절되는 보관 구역에 저장할 수 있다.
멸균 공정의 완료시, 항균성 의료 장치, 포장재 및/또는 봉쇄 구획은 항균 장치, 포장재 및/또는 봉쇄 구획 위 또는 주변에서의 세균 증식을 실질적으로 억제하기에 효과적인 양의 항균제를 갖게 된다.
실시예 1
일련의 USP 표준 크기 5-0의 피복된 폴리글락틴 910 봉합사를 2% 트리클로산 피복 조성물로 피복하여, 멸균 전 각각의 봉합사가 총 약 23.2㎍의 트리클로산을 함유하도록 한다. 각각의 피복된 봉합사를 상술한 바와 같이 봉합사를 담기 위한 봉쇄 구획(즉, 트레이) 및 트레이 안의 봉합사를 덮기 위한 종이 성분을 포함하는 포장재 안에 위치시킨다. 봉쇄 구획 안의 봉합사와 포장재를 상술한 바와 같이 멸 균한다. 멸균 후, 봉합사는 약 5.5㎍의 트리클로산을, 트레이는 약 0.2㎍의 트리클로산을, 종이 성분은 약 2.3㎍의 트리클로산을, 그리고 포장재의 열 접착 피복은 약 1.5㎍의 트리클로산을 함유한다. 멸균 후 회수되지 않은 트리클로산은 약 13.7㎍이다. 도 1은 55℃에서 트리클로산이 항균성 봉합사로부터 포장재의 트레이로 이동됨을 시간의 함수로서 보여준다.
멸균 후, 멸균된 포장재의 종이 부재 및 트레이를 후술하는 바와 같이 억제 구역 시험법을 사용하여 항균 특성에 대해 시험한다. 억제 구역 시험법은 관심 있는 특정한 세균 균주에 대한 항균 물질의 억제 효능을 측정하기 위한 통상의 방법이다. 억제 구역 분석법은 확산성의 약제를 시험하는 데에 유용하다. 약제는 디스크로부터 확산되기 때문에 농도는 대수적으로 감소한다. 약제에 대한 미생물의 민감성은 성장이 일어나지 않는 구역, 즉 억제 구역의 외관과 크기에 의해 판단한다.
대조예로서 상업적으로 구입가능한 통상의 봉합사, 즉 트리클로산이 도포되지 않은 봉합사가 담긴 포장재를 제조하고 항균 특성에 대해 시험한다.
도 2는 황색 포도상 구균으로 공격된 TSA 플레이트 위의 항균성 포장재의 트레이에 관한 억제 구역을 보여주는 사진이다.
종이 성분 및 트레이에 대한 억제 구역 분석법의 결과를 표 1에 열거한다. 억제 구역은 처리 및 미처리된 트레이 및 종이 성분 모두에 대해 측정한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 억제 구역은 황색 포도상 구균과 표피 포도상 구균 모두에 대해 처리된 모든 성분에서 존재한다. 미처리된 성분들은 억제 구역을 나타내지 않는다.
포장 부재에 대한 억제 구역 분석법
표피 포도상 구균
처리된 포장 부재 구역 크기 미처리 포장 부재 구역 크기
트레이 18mm 트레이 0
종이 13mm 종이 0
황색 포도상 구균
처리된 포장 부재 구역 크기 미처리 포장 부재 구역 크기
트레이 12mm 트레이 0
종이 13mm 종이 0
실시예 2
이 실시예는 24시간의 수성 함침 분석이다. 이 분석의 목적은 봉합사 직경의 범위에 대하여 수성 노출이 봉합사 재료의 항균 특성에 미치는 영향을 측정하기 위함이다. 1% 트리클로산 피복물이 도포 및 도포되지 않은 USP 크기 2-0, 3-0, 4-0 및 5-0의 멸균성 봉합사를 5㎝ 조각으로 무균 처리로 절단한다. 절단 조각의 절반을 멸균성 페트리(Petri) 접시에 보관하고 건조 질소 분위기하에서 24시간 동안 유지한다(건조 봉합사). 절단 조각의 나머지 절반은 0.85%의 멸균 염수에 무균 처리로 옮기고 37℃에서 24시간 동안 배양한다.
이어서, 건조 및 습윤 봉합사를 개별적 멸균 페트리 접시에 무균 처리로 올려놓고, 105의 콜로니-형성 단위(CFU)의 황색 포도상 구균 또는 표피 포도상 구균을 함유하는 100㎕의 접종물로 공격한다. 각각의 미생물과 건조 및 습윤 샘플 그룹에 대해 각각의 봉합사 크기의 10개의 복제물을 사용한다. TSA를 각각의 접시에 붓고 응고시킨다. 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 배양한다. 배양 후, 플레이트를 다크필드 콜로니 카운터(darkfield colony counter)로 조사하고 억제 구역을 측정한다.
억제 구역 분석의 결과를 표 2에 열거한다. 억제 구역은 트리클로산이 도포된 모든 크기의 피복된 폴리글락틴 910 봉합사에 대해 존재한다. 건조 및 습윤 샘플 모두가 유의한 억제 구역을 나타낸다. 피복된 폴리글락틴 910 봉합사 대조물은 억제 구역을 갖지 않는다. 전형적인 억제 구역을 도 3에 도시한다.
24시간의 수성 함침 분석: 억제 구역 직경
평균 구역 직경(mm)
황색 포도상 구균 표피 포도상 구균
건조 습윤 건조 습윤
봉합사 재료
크기 2-0
+트리클로산 10 9 10 9
대조군 0 0 0 0
크기 3-0
+트리클로산 10 10 10 8
대조군 0 0 0 0
크기 4-0
+트리클로산 10 3 10 2
대조군 0 0 0 0
크기 5-0
+트리클로산 10 3 10 2
대조군 0 0 0 0
모든 봉합사 샘플은 상이한 그룹으로부터 수득하였다. 평균 구역 직경은 3개의 플레이트를 기준으로 한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 트리클로산을 함유하는 피복된 폴리글락틴 910 봉합사 주위에는 세균 증식이 억제된 영역이 관찰되는 반면, 트리클로산을 함유하지 않는 대조 봉합사는 융합된 세균 증식을 갖는다. 반응은 표피 포도상 구균(나타냄), 황색 포도상 구균, MRSA, 및 MRSE에 대해 유사하며 다양한 봉합사 크기에 대해서 일치한다.
실시예 4
이 실시예는 7일간의 수성 함침 분석에 관한 것이다. 이 분석의 목적은 완충된 수성 환경 중에서 트리클로산 처리의 항균 효능이 7일 동안 지속하는가를 측정하기 위함이다.
멸균성 USP 크기 2-0의 피복된 폴리글락틴 910 봉합사를 각각 1%, 2% 및 3% 트리클로산 피복액으로 피복하고, 에틸렌 옥사이드 멸균된 USP 크기 2-0의 피복된 폴리글락틴 봉합사를 5㎝ 조각으로 무균 절단한다. 샘플을 7일 동안 각각 3회로 시험한다.
1일째에, 각각의 봉합사 재료 3조각을 개별적 멸균 페트리 접시에 올려놓고, 대략 104의 CFU를 함유하는 공격 미생물 0.1㎖로 접종한다. TSA를 각각의 접시에 붓고 응고시킨다. 나머지의 모든 봉합사 재료 조각을 0.85%의 멸균성 포스페이트 완충 염수(PBS) 100㎖에 붓는다. 다음 6일 동안은 24시간마다 각각의 봉합사 재료 3조각을 PBS로부터 꺼내어 접종하고 플레이트에서 TSA(tryptic/soy/agar)에 붓는다. 모든 플레이트는 37℃에서 48시간 동안 배양하고 억제 구역의 유무를 조사한다.
7일의 분석에 대한 결과를 표 3에 열거한다. 트리클로산을 갖는 피복된 폴리글락틴 910 봉합사는 매 회의 공격 후에 억제 구역을 생성한다. 트리클로산을 함유하지 않는 대조용의 피복된 폴리글락틴 910 봉합사는 성장 억제를 나타내지 않는다.
Figure 112008067456291-pct00009
모든 봉합사 샘플은 상이한 그룹으로부터 수득하였다. 평균 구역 직경은 3개의 플레이트를 기준으로 한다.
이 실시예는 항균성 봉합사의 효능을 증명하는 것으로, 항균성 봉합사와 통상의 봉합사의 샘플은 7일 동안 생리적 조건의 모델로서 수성 완충액 중에 함침됨으로써 각각 개별적으로 노출된다. 각 날에, 통상의 봉합사와 본 발명의 항균성 봉합사의 샘플을 꺼내어 104 콜로니 형성 단위(CFU) 포도상 구균으로 접종된 TSA 플레이트 위에 놓는다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항균성 봉합사는 7일 동안 함침된 후에도 플레이트 위에서 그 주변에 억제 구역을 전개시키는데, 이는 본 발명의 항균성 봉합사 위와 주변의 항균제의 농도가 MIC를 초과하는 반면, 유사하게 처리된 통상의 봉합사는 억제 구역을 생성하지 않음을, 다시 말해 통상의 봉합사 위와 주변에서 미생물이 자유롭게 성장한다는 사실을 증명한다.
실시예 6
이 실시예는 주사 전자 현미경과 관련된다. 육즙 배양물에서 MRSE에 노출된 봉합사를 사용하여 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 제작한다. 0.5% 트리클로산 피복액으로 피복된 USP 크기 2-0의 피복된 폴리글락틴 910 봉합사의 단일 6인치 스트랜드를 멸균성 TSB 30㎖를 함유하는 별개의 튜브에 넣고 TSB 중의 공격 미생물의 24시간 배양물 0.1㎖로 접종한다. 트리클로산을 함유하지 않는, 미국 수술 협회로부터 구입가능한 USP 크기 2-0 PolysorbR(braided lactomer 9-1)의 단일 6인치 스트랜드를 동일한 방식으로 제조한다. 튜브를 37℃에서 24시간 동안 배양한다. 배양 후, SEM를 위해 봉합사를 다음과 같이 준비한다.
각각의 봉합사 스트랜드를 육즙에서 꺼내고 100㎖의 멸균 염수 중에서 10초 동안 와동시켜서 세정한다. 세정된 스트랜드를 10% 완충 포르말린 중에 5분간 고정시킨다. 이어서 5분간 50%, 70%, 85%, 95% 및 100% 에탄올에 노출시켜서 에탄올을 탈수시킨다. 최종의 탈수는 헥사메틸렌디실라잔 내에서 5분간 노출시켜서 수행한다. SEM 전에 샘플을 공기 건조시킨다. 세균을 이미지화하는데 사용되는 SEM은 JEOL(Japan Electronics and Optics Laboratory) JSM-5900LV 주사 전자 현미경이다.
도 4 및 5는 트리클로산 처리된 봉합사(a)와 처리되지 않은 봉합사(b) 사이의 차이점을 보여준다. 트리클로산 처리된 봉합사는 표면 위에 그와 관련된 세균을 극히 소수로 갖는 반면, 처리되지 않은 봉합사는 세균으로 균일하게 대량으로 덮여 있다.
상기의 데이터는 트리클로산을 갖는 피복된 폴리글락틴 910 봉합사는 처리되지 않은 대조물에 비해 황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균에 대한 시험관내 항균 활성을 나타냄을 말해준다. 봉합사 직경의 범위에서 이 활성은 명백하다. 완충된 수성 환경에 계속 노출되더라도 항균 활성은 지속된다. 황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균의 메티실린-내성 균주는 낮은 트리클로산 농도에서 트리클로산 함유 폴리글락틴 910에 의한 24시간의 수성 추출 후에 억제된다. 주사 전자 현미경에 의해 드러난 바와 같이 봉합사 위의 낮은 농도의 트리클로산은 대조물에 비해서 봉합사의 세균 증식을 현저하게 감소시키는 데에 충분하다. 이들 데이터는 트리클로산을 함유하는 피복된 폴리글락틴 910 봉합사가 황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균에 의한 봉합사의 시험관내 증식을 억제하기에 충분한 항균 활성을 제공한다는 결론을 뒷받침한다.
추가로, 피복된 의료 장치는 연장된 시간 동안 안정할 수 있다. 보관 중에, 피복된 장치는 목적하는 항균 효능을 나타내도록 충분량의 트리클로산을 유지할 수 있다. 전형적인 보관 조건에 노출된 후 항균 특성을 측정하기 위하여, 가속화된 표준 에이징(aging) 시험을 사용할 수 있다.
가속화된 에이징 시험에 노출시, 트리클로산 피복된 봉합사는 황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균에 대한 억제 구역을 나타낸다. 구체적으로, 트리클로산 피복된 봉합사는 50℃에서 157일간 노출된다. 표 4는 50℃에서 157일간 노출시 다양한 농도의 트리클로산을 갖는 각종 USP 크기 2-0의 피복된 건조 폴리글락틴 910 봉합사로부터 트리클로산이 손실됨을 보여준다. 노출은 봉합사가 에틸렌 옥사이드 멸균 처리되어 고온실에서 3일간 방치된 후 일어난다. 표 5는 이러한 노출 후의 이들 봉합사의 항균 특성을 보여준다. 표 5에 나타난 바와 같이, 노출 후 억제 구역은 황색 포도상 구균과 표피 포도상 구균 모두에 대해 나타난다. 이들 시험 조건하에서는 스트렙토코쿠스 아갈락티카에(Streptococcus agalacticae)에 대해 억제 구역이 나타나지 않았으나, 더욱 높은 농도의 트리클로산은 스트렙토코쿠스 아갈락티카에의 성장을 억제하는 것으로 알려진다. 표준 가속화 에이징 시험은 실제의 병원 보관 조건을 사용하지 않고, 따라서 전형적으로는 최악의 상황을 설명한다는 사실에 유념하는 것이 중요하다. 이와 같이 트리클로산 피복된 봉합사의 안정성은 정상적인 보관 수명의 조건하에서 훨씬 더 큰 것으로 믿어진다.
Figure 112005017812019-pct00003
50℃에서 157일간 노출 후 2-0 다이드 비크릴 봉합사에 대한 억제 구역
트리클로산 피막
농도(%)		 봉합사 위의 트리클로산
(ppm)		 저장 조건/멸균 주기 억제 구역(유/무)
황색
포도상 구균		 스트렙토쿠스
아갈락티카에		 표피
포도상 구균
24시간 48시간 24시간 48시간 24시간 48시간
무 무 무 무 무 무
1.0 39 157일 동안 50℃ / N회 주기 유 무 무 무 유 유
2.0 79 157일 동안 50℃ / N회 주기 유 유 무 무 유 유
3.0 101 157일 동안 50℃ / N회 주기 유 유 무 무 유 유
1.0 59 157일 동안 50℃ / N회 주기 유 무 무 무 유 유
2.0 118 157일 동안 50℃ / N회 주기 유 유 무 무 유 유
3.0 130 157일 동안 50℃ / N회 주기 유 유 무 무 유 유

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  12. 항균제를 실질적으로 함유하지 않는 봉쇄 구획을 제공하는 단계,
    할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항균제가 배치된 하나 이상의 표면을 포함하는 봉합사를 봉쇄 구획 내부에 위치시키는 단계,
    봉합사를 갖는 봉쇄 구획을 외부 포장재 안에 넣는 단계 및
    외부 포장재, 봉쇄 구획 및 봉합사를 유효량의 항균제가 봉합사로부터 봉쇄 구획으로 증발 이동하는 한편, 봉합사에 유효량의 항균제가 보유되도록 하기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건으로 처리함으로써, 봉합사와 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한, 포장된 항균성 봉합사.
  13. 항균제를 실질적으로 함유하지 않는 봉쇄 구획을 제공하는 단계,
    할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항균제가 배치된 하나 이상의 표면을 포함하는 봉합사를 봉쇄 구획 내부에 위치시키는 단계,
    봉합사를 갖는 봉쇄 구획을 외부 포장재 안에 넣는 단계 및
    외부 포장재, 봉쇄 구획 및 봉합사를 유효량의 항균제가 봉합사로부터 봉쇄 구획으로 증발 이동하는 한편, 봉합사에 유효량의 항균제가 보유되도록 하기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건으로 처리함으로써, 봉합사와 봉쇄 구획 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하는 단계를 포함하는, 포장된 항균성 봉합사의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 유효량의 항균제가 에틸렌 옥사이드 멸균 공정 동안 봉쇄 구획으로 증발 이동하는, 포장된 항균성 봉합사의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 외부 포장재, 봉쇄 구획 및 봉합사를 유효량의 항균제가 증발 이동하기에 충분한 조건으로 처리하는 단계가
    내부에 봉쇄 구획 및 봉합사를 갖는 외부 포장재를 멸균 유닛 안에 위치시키는 단계,
    멸균 유닛을 제1 온도로 가열하는 단계,
    멸균 유닛 안의 압력을 제1 압력 값으로 조절하는 단계,
    제1 시간 동안 멸균 유닛으로 증기를 주입하여 외부 포장재, 봉쇄 구획 및 봉합사를 수증기에 노출시키는 단계,
    멸균 유닛 내부의 압력을 제2 압력 값으로 조절하는 단계,
    멸균 유닛 안에 화학 멸균제를 도입하는 단계,
    포장재 내부에 충분량의 미생물이 생존할 수 없도록 제2 시간 동안 멸균 유닛 안에 화학 멸균제를 유지시키는 단계,
    봉합사로부터 잔류 수분 및 화학 멸균제를 제거하는 단계 및
    포장된 항균성 봉합사를 목적하는 습도로 건조시키는 단계를 포함하는, 포장된 항균성 봉합사의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학 멸균제를 도입하는 단계가 에틸렌 옥사이드 기체를 멸균 유닛으로 도입함을 포함하는, 포장된 항균성 봉합사의 제조방법.
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  27. 항균제를 실질적으로 함유하지 않는 내부 표면을 포함하는 포장재를 제공하는 단계,
    할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항균제가 배치된 하나 이상의 표면을 포함하는 의료 장치를 포장재 내부에 위치시키는 단계,
    포장재 및 의료 장치를 유효량의 항균제가 의료 장치로부터 포장재의 내부 표면으로 증발 이동하는 한편, 의료 장치 위에 유효량의 항균제가 보유되도록 하기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건으로 처리함으로써, 의료 장치 및 포장재의 내부 표면 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한, 포장된 의료 장치.
  28. 항균제를 실질적으로 함유하지 않는 내부 표면을 포함하는 포장재를 제공하는 단계,
    할로겐화 하이드록실 에테르, 아실옥시디페닐 에테르 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항균제가 배치된 하나 이상의 표면을 포함하는 의료 장치를 포장재 내부에 위치시키는 단계, 및
    포장재 및 의료 장치를, 유효량의 항균제가 의료 장치로부터 포장재의 내부 표면으로 증발 이동하는 한편, 의료 장치 위에 유효량의 항균제가 보유되도록 하기에 충분한 시간, 온도 및 압력 조건으로 처리함으로써, 의료 장치 및 포장재의 내부 표면 위의 세균 증식을 실질적으로 억제하는 단계를 포함하는, 포장된 의료 장치의 제조방법.
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