KR101144600B1 - Process for Preparing and Conversion of Ilaprazole Crystalline Form A, B - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 일라프라졸의 결정형 A, B의 신규한 제조방법 및 이들 결정형의 변환에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물을 제조한 후 유기용매(단일용매 또는 혼합용매)를 가하고 산으로 중화하여 고순도의 결정형 A를 얻는 방법과, 일라프라졸을 유기용매(단일용매 또는 혼합용매)를 사용하여 유연물질을 제거함으로써 고순도의 결정형 B를 얻는 방법, 및 결정형 A에서 결정형 B 또는 결정형 B에서 결정형 A로의 변환방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(일라프라졸)
The present invention relates to a novel process for the preparation of crystalline forms A and B of ilaprazole of formula (1) and the conversion of these crystalline forms. Specifically, the present invention is to prepare an inorganic salt of ilaprazole or an inorganic salt hydrate thereof, and then to add an organic solvent (single solvent or mixed solvent) and neutralize with an acid to obtain a high-purity crystalline form A, and ilaprazole to an organic solvent (single Solvent or mixed solvent) to obtain a high purity crystalline form B by removing the flexible material, and a method for converting from crystalline form A or crystalline form B to crystalline form A.
[Formula 1]
Ilaprazole
Description
본 발명은 일라프라졸의 결정형 A, B의 신규한 제조방법 및 이들 결정형의 변환에 관한 것이다.The present invention relates to novel processes for the preparation of crystalline forms A and B of ilaprazole and the conversion of these crystalline forms.
위·십이지장 궤양은 정신적 스트레스, 식습관, 자극성 음식의 섭취 등 다양한 원인에 의하여 발병되는 소화기 질환으로서 그 직접적 원인은 위산의 과다 분비로 인한 위점막의 손상에서 비롯된다. 따라서 그 치료제로는 위점막보호제, 위산을 중화시키기 위한 제산제, 항펩신제, 위산 분비를 억제하기 위한 항콜린제, 부교감신경 차단제 및 H2수용체 길항제 등이 있다. 근래에 들어서는 제산제나 중추신경 작용제 위궤양 치료제는 약효가 만족스럽지 못하고 장기 복용시 부작용 발생의 우려로 인하여 새로운 작용 기전의 위·십이지장 궤양 치료제인 H2수용체 길항제의 사용이 증가되고 있는 추세이다.Stomach and duodenal ulcers are digestive diseases caused by a variety of causes, including mental stress, eating habits, and eating stimulating foods. The direct cause is damage to the gastric mucosa due to excessive secretion of gastric acid. Thus, the therapeutic agents include gastric mucoprotective agents, antacids for neutralizing gastric acid, antipepsin agents, anticholinergic agents for inhibiting gastric acid secretion, parasympathetic blockers and H 2 receptor antagonists. Recently, the use of antacids or central nervous system gastric ulcer drugs is not satisfactory, and the use of H 2 receptor antagonists, gastric and duodenal ulcer drugs, which have new mechanisms of action due to fear of side effects in long-term administration is increasing.
또한 오메프라졸 등 PPI제제들은 기존의 H2수용체 길항제인 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘등의 효과를 훨씬 능가하는 우수한 항궤양 효과가 입증되어 각종 제형으로 개발되어 널리 사용되고 있다. 한편 본원 발명의 발명자들은 신규한 PPI화합물을 개발하기 위하여 오랫동안 연구하여온 결과 기존의 PPI화합물에 비하여 부작용은 낮추고 높은 치료효과를 갖는 화합물인 일라프라졸을 발명하였으며, 동 발명을 한국(10-1994-3833호) 및 전세계에 특허 등록받은 바 있다. 하기 반응식 1은 일라프라졸의 일반적인 제조방법이다. In addition, PPI preparations, such as omeprazole, have been developed and widely used in various formulations, which have been demonstrated to have excellent anti-ulcer effects that far outweigh the effects of conventional H 2 receptor antagonists, cimetidine, pamotidine and ranitidine. On the other hand, the inventors of the present invention have been researching for a long time to develop a novel PPI compound, and as a result, invented ilaprazole, a compound having a lower therapeutic effect and a higher therapeutic effect than the conventional PPI compound, and the invention was disclosed in Korea (10-1994-3833). ) And worldwide patents.
[반응식 1]
약물은 결정형태에 따라 물리적 혹은 화학적 성질이 달라질 수가 있는데, 이러한 물리·화학적 성질들은 약의 적합한 복용형태, 제조공정의 최적화, 체내 흡수성에 큰 영향을 미칠 수가 있다. 또한 약의 개발과정에 있어서 고체 원료의약품의 가장 적합한 결정형태의 발견은 개발시간과 비용을 줄여줄 수 있다. 국제 특허 공개 제 WO 2008/083333호에는 라세믹 일라프라졸의 결정다형과 그의 제조방법이 개시되어 있다. 이 중에서 라세믹 일라프라졸 결정형 A는 열역학적으로 가장 안정한 형태이고, 수분을 함유한 유기용매에 잘 용해되지 않지만 생체이용 율(bioavailability)은 가장 좋아서 복용 형태로서 가장 적합하다고 설명하고 있다. 결정형 B는 Acetone/TEA와 같은 비양자성 용매(aprotic solvent)로부터 순수한 형태로 결정화할 수 있기 때문에 제조공정 상 정제할 수 있는 장점이 있기도 하다. 국제 특허 공개 제 WO 2008/083333호에 개시된 라세믹 일라프라졸 결정형 A, B의 XRPD 회절 패턴을 표 1, 표 2에 표시하였다.The drug may have different physical or chemical properties depending on the crystalline form. These physical and chemical properties may have a significant effect on the proper dosage form of the drug, the optimization of the manufacturing process, and the absorption in the body. In addition, the discovery of the most suitable crystalline form of a solid drug substance in drug development can reduce development time and costs. WO 2008/083333 discloses a polymorphic form of racemic ilaprazole and a process for producing the same. Among them, racemic ilaprazole crystalline Form A is the most thermodynamically stable form and does not dissolve well in water-containing organic solvents, but has the best bioavailability. Form B can be crystallized in a pure form from an aprotic solvent such as Acetone / TEA, which also has the advantage of being purified in the manufacturing process. The XRPD diffraction patterns of racemic ilaprazole crystalline forms A and B disclosed in WO 2008/083333 are shown in Tables 1 and 2.
[표 1] 일라프라졸의 결정형 A의 XRPD 회절 패턴TABLE 1 XRPD Diffraction Patterns of Form A of Ilaprazole
[표 2] 일라프라졸의 결정형 B의 XRPD 회절 패턴TABLE 2 XRPD diffraction pattern of Form B of ilaprazole
또한 국제 특허 공개 제 2008/083333호에 개시된 일라프라졸의 결정형 A의 DSC Onset 온도는 167 ℃ (max 170 ℃)이며, 일라프라졸의 결정형 B의 DSC Onset 온도는 159 ℃ (max 163 ℃)로 표시되어 있다. 하기 반응식 2, 3은 국제 특허 공개 제 2008/083333호에 개시된 일라프라졸의 결정형 A, B의 제조방법이다.In addition, DSC Onset temperature of crystalline Form A of ilaprazole disclosed in International Patent Publication No. 2008/083333 is 167 ° C (max 170 ° C), and DSC Onset temperature of crystalline Form B of ilaprazole is indicated as 159 ° C (max 163 ° C).
[반응식 2]
[반응식 3]
(결정형 A) (결정형 B) (Crystalline Form A) (crystalline Form B)
상기 반응식 2에서 일라프라졸의 결정형 A의 제조방법은 1) 결정화시 사용되는 용매의 종류와 양이 많고, 2) 제조과정 중 여러 번 농축과정을 거쳐야 하는 복잡한 점이 있고, 3) 제약학적으로 요구되는 순도를 얻어 내기 어려우며, 4) 복잡한 결정화 과정으로 인한 순수한 일라프라졸의 결정형 A를 얻어 내는데 위험부담이 존재한다. 또한 선행기술의 경우 순도를 향상시키는 과정을 거칠 경우 수율 저하를 초래하며, 사용 용매의 양이 많으므로 비경제적이고 작업자의 건강에 악영향을 끼칠 수 있는 단점이 있다.The method for preparing crystalline form A of ilaprazole in
상기 반응식 3에서 일라프라졸의 결정형 B의 제조방법은 1) 이미 결정형 A로 결정화된 것을 재처리하는 방법이므로 공정 중 결정형 B를 제조하는 방법이 필요하며, 2) 결정형 B를 얻기 위한 결정화 시간이 11일 동안 지속해야 하므로 시간활용에 비효율적이며, 3) 이미 결정화된 것을 사용하여 재처리를 진행할 경우 추가 사용용매가 필요하고, 처리 과정이 추가됨으로 수율 저하의 원인이 되므로 비경제적이다. 또한 대량생산에 적합하지 않아 균일한 결정형 B가 아닌 부분결정형 B이거나 불균일한 결정형으로 얻어지는 경우가 있다. In
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써, 본 발명은 기존 방법에 비해 산업적으로 수월한 공정이 적용되며 대량으로 일라프라졸로부터 순수한 결정형 A를 재현성있게 얻을 수 있으며, 일라프라졸로부터 대량 생산에 적합하며 균일한 결정형 B를 재현성있게 얻을 수 있다. Accordingly, the present invention is provided to solve the problems of the prior art more efficiently as described above, the present invention is applied to the industrial process is easier than the conventional method and can be obtained in a large amount reproducible pure crystalline form A from ilaprazole It is suitable for mass production from ilaprazole and uniformly reproducible form B can be obtained.
이와 같이 본 발명은 기존의 제조방법에 비해 낮은 생산비용으로도 반응시간 단축과 고순도의 화합물을 수득할 수 있을 뿐만 아니라, 단축된 반응공정과 높은 수율을 나타내는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 일라프라졸의 결정형 A, B를 제조하는 방법 및 결정형의 변환 방법을 제공하는 것이다.As described above, the present invention is capable of shortening the reaction time and obtaining a high purity compound even at a lower production cost compared to the conventional manufacturing method, and of the ilaprazole of the following Chemical Formula 1, which shows a shortened reaction process and high yield. It is to provide a method for producing crystalline forms A and B and a method for converting a crystalline form.
[화학식 1][Formula 1]
(일라프라졸)Ilaprazole
본 발명은 하기 화학식 1의 일라프라졸의 결정형 A, B의 제조방법 및 결정변환 방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing crystalline forms A and B of ilaprazole of Formula 1 and a crystal transformation method.
[화학식 1][Formula 1]
(일라프라졸)Ilaprazole
본 발명의 일라프라졸의 결정형 A 제조방법은 1) 무기염기 및 반응용매 하에 일라프라졸로부터 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물을 제조하는 단계; 및 2) 생성된 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물을 반응용매 하에 산으로 중화시켜 일라프라졸의 결정형 A를 제조하는 단계를 포함한다. The method for preparing Form A of ilaprazole of the present invention comprises the steps of 1) preparing an inorganic salt of ilaprazole or an inorganic salt hydrate thereof from ellaprazole under an inorganic base and a reaction solvent; And 2) neutralizing the resulting inorganic salt of ilaprazole or an inorganic salt hydrate thereof with an acid in a reaction solvent to prepare Form A of ilaprazole.
본 발명의 일라프라졸의 결정형 A 제조방법에 있어서, 상기 1) 단계 후에, 이종(異種)의 무기염을 첨가시켜, 이종의 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. In the method for preparing crystalline form A of ilaprazole of the present invention, after the step 1), the method may further include the step of adding a different type of inorganic salt to prepare a different type of inorganic salt of ilaprazole or an inorganic salt hydrate thereof. have.
본 발명에 있어서, 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물을 제조하는 단계에서 사용될 수 있는 무기염기 또는 무기염은 리튬, 티타늄, 바륨, 아연, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 스트론튬을 포함할 수 있고, 바람직하게는 아연, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 스트론튬을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 스트론튬을 포함할 수 있다. In the present invention, the inorganic base or inorganic salt which can be used in preparing the inorganic salt of ilaprazole or its inorganic salt hydrate thereof may include lithium, titanium, barium, zinc, sodium, potassium, calcium, magnesium and / or strontium. And may preferably comprise zinc, sodium, potassium, calcium, magnesium and / or strontium, and more preferably sodium, potassium, calcium, magnesium and / or strontium.
본 발명에 있어서, 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물을 제조하는 단계에서 사용될 수 있는 반응용매는 저급(C1~C6) 알칸올 및/또는 극성 용매를 사용할 수 있다. 사용가능한 바람직한 반응용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 크실렌, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 에테르, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로퓨란, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것이 될 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및/또는 프로판올을 사 용할 수 있다.In the present invention, the reaction solvent that can be used in the preparation of the inorganic salt of ilaprazole or an inorganic salt hydrate thereof may be a lower (C 1 ~ C 6 ) alkanol and / or a polar solvent. Preferred reaction solvents that can be used are methanol, ethanol, propanol, xylene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, acetone, ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide and mixtures thereof At least one selected from the group, preferably at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetone and mixtures thereof, more preferably methanol, ethanol and / or propanol Available.
본 발명에 있어서, 상기 일라프라졸의 무기염 또는 이의 무기염 수화물의 제조시 온도는 특히 한정되는 것은 아니나, 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃, 보다 바람직하게는 상온 내지 50 ℃에서 혼합물을 임의로 교반하여 이를 수행할 수 있다. 또한 교반시간은 특히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 1 내지 48시간 교반할 수 있다.In the present invention, the temperature during the preparation of the inorganic salt of the ilaprazole or inorganic salt hydrate thereof is not particularly limited, but the mixture at 0 to 150 ℃, preferably 0 to 80 ℃, more preferably room temperature to 50 ℃ This can be done by stirring optionally. The stirring time is not particularly limited, but preferably 1 to 48 hours.
본 발명에 있어서, 산으로 중화하여 일라프라졸의 결정형 A를 제조하는 단계에서 사용될 수 있는 산으로 염화아세트산, 벤조산, 부틸산, 황산, 염산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 설파닐산, 히드로겐벤젠술폰산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것, 바람직하게는 염화아세트산, 벤조산, 부틸산, 황산, 염산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산 및 초산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것, 보다 바람직하게는 벤조산, 포름산 및/또는 초산을 사용할 수 있다. In the present invention, as an acid which can be used in the step of neutralizing with acid to prepare crystalline form A of ilaprazole, acetic acid chloride, benzoic acid, butyric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, salicylic acid , At least one selected from the group consisting of methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid, sulfanilic acid, hydrogenbenzenesulfonic acid and tartaric acid, preferably acetic acid chloride, benzoic acid, butyric acid At least one selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, formic acid and acetic acid, more preferably benzoic acid, formic acid and / or acetic acid.
본 발명에 있어서, 상기 2) 단계의 일라프라졸의 결정형 A를 제조하는 단계에서 사용될 수 있는 반응용매는 저급(C1~C6) 알칸올 및/또는 극성 용매를 사용할 수 있다. 사용가능한 바람직한 반응용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 크실렌, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 에테르, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으 로부터 선택된 하나 이상의 것, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로퓨란, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것이 될 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및/또는 프로판올을 사용할 수 있다.In the present invention, the reaction solvent that can be used in the step of preparing the crystalline form A of ilaprazole of step 2) may use a lower (C 1 ~ C 6 ) alkanol and / or a polar solvent. Preferred reaction solvents that can be used are methanol, ethanol, propanol, xylene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, acetone, ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide and mixtures thereof At least one selected from the group, preferably at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetone and mixtures thereof, more preferably using methanol, ethanol and / or propanol Can be.
본 발명에 있어서, 상기 일라프라졸의 결정형 A를 제조시 온도는 특히 한정되는 것은 아니나, 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃, 보다 바람직하게는 상온 내지 50 ℃에서 혼합물을 임의로 교반하여 이를 수행할 수 있다. 또한 교반시간은 특히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 1 내지 6시간 교반할 수 있다.In the present invention, the temperature for preparing the crystalline form A of the ilaprazole is not particularly limited, but this is carried out by optionally stirring the mixture at 0 to 150 ℃, preferably 0 to 80 ℃, more preferably room temperature to 50 ℃ can do. Moreover, although stirring time is not specifically limited, Preferably, it can stir for 1 to 6 hours.
본 발명의 일라프라졸의 결정형 A의 제조방법의 바람직한 일예를 하기 반응식 4에 나타내었다. A preferred example of the method for preparing Form A of ilaprazole of the present invention is shown in Scheme 4 below.
[반응식 4] Scheme 4
본 발명의 일라프라졸의 결정형 B의 제조방법에 있어서, 반응용매하에 일라 프라졸로부터 일라프라졸의 결정형 B를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.In the method for preparing Form B of Ilaprazole of the present invention, the method may include preparing Form B of Ilaprazole from ilaprazole under a reaction solvent.
본 발명에 있어서, 일라프라졸의 결정형 B를 제조하는 단계에서 사용할 수 있는 반응용매는 저급(C1~C6) 알칸올 및/또는 극성 용매를 사용할 수 있다. 사용가능한 바람직한 반응용매는 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것이 될 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것이 될 수 있다. In the present invention, the reaction solvent that can be used in the preparation of Form B of ilaprazole may be a lower (C 1 to C 6 ) alkanol and / or a polar solvent. Preferred reaction solvents that can be used may be at least one selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propanol, acetone, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate and mixtures thereof, More preferably, it may be one or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate and mixtures thereof.
본 발명의 일라프라졸의 결정형 B를 제조하는 단계에 있어서, 상기 반용용매에 안정화제를 추가로 첨가시켜 반응을 수행할 수 있다. 사용가능한 안정화제는 특히 한정되는 것은 아니나, 예컨대, 트리에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 트리메틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것을 사용할 수 있다. In the preparation of Form B of ilaprazole of the present invention, a reaction may be performed by further adding a stabilizer to the antisolvent. Stabilizers that can be used are not particularly limited, but for example, one or more selected from the group consisting of triethylamine, diethylamine, ethylenediamine, trimethylamine, diisopropylethylamine and pyridine can be used.
본 발명에 있어서, 상기 일라프라졸의 결정형 B를 제조시 온도는 특히 한정되는 것은 아니나, - 30 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 80 ℃, 더욱 바람직하게는 상온 내지 50 ℃에서 혼합물을 임의로 교반하여 이를 수행할 수 있다. 또한 교반시간은 특히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 1 내지 6시간 교반할 수 있다.In the present invention, the temperature for preparing the crystalline form B of the ilaprazole is not particularly limited, but is -30 to 150 ℃, preferably 0 to 150 ℃, more preferably 0 to 80 ℃, even more preferably room temperature to This can be done by optionally stirring the mixture at 50 ° C. Moreover, although stirring time is not specifically limited, Preferably, it can stir for 1 to 6 hours.
본 발명의 일라프라졸의 결정형 B의 제조방법의 바람직한 일예를 하기 반응 식 5에 나타내었다. A preferred example of the method for preparing Form B of ilaprazole of the present invention is shown in
[반응식 5]
(일라프라졸) (결정형 B) Ilaprazole (form B)
본 발명의 상기 결정형 A 및 B의 제조방법에 있어서, 출발물질인 일라프라졸은 조(crude) 일라프로졸와 같은 결정화되지 않은 일라프라졸 등이 될 수 있다. In the preparation method of the crystalline forms A and B of the present invention, the starting material ilaprazole may be an uncrystallized ilaprazole such as crude ilaprosol.
본 발명의 일라프라졸의 결정형 변환에 있어서, 결정형 A를 결정형 B로의 변환 및 결정형 B를 결정형 A로의 변환하는 단계를 포함할 수 있다. 일라프라졸의 결정형 A를 결정형 B로의 변환에 있어서는, 일라프라졸로부터 결정형 B를 제조할 때 사용가능한 용매를 사용할 수 있다. 또한 일라프라졸의 결정형 B를 결정형 A로의 변환에 있어서는, 일라프라졸로부터 결정형 A를 제조할 때 사용가능한 무기염, 반응용매 및/또는 산을 사용할 수 있다. In the crystalline conversion of ilaprazole of the present invention, the method may include converting crystalline form A to crystalline form B and converting crystalline form B to crystalline Form A. In converting crystalline form A of ilaprazole to crystalline form B, a solvent usable when preparing crystalline form B from ilaprazole can be used. In addition, when converting crystalline form B of ilaprazole to crystalline Form A, an inorganic salt, a reaction solvent and / or an acid that can be used when preparing crystalline Form A from ilaprazole can be used.
본 발명의 일라프라졸의 결정형 변환방법의 바람직한 일예를 하기 반응식 6에 나타내었다. A preferred example of the crystalline conversion method of ilaprazole of the present invention is shown in Scheme 6 below.
[반응식 6]Scheme 6
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following examples.
단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are merely to illustrate the present invention, the content of the present invention is not limited to the following examples.
[실시예 1] 일라프라졸 나트륨염의 제조 Example 1 Preparation of Ilaprazole Sodium Salt
수산화나트륨 (16.65 mole, 0.67 kg)을 메탄올 27.5 L에 용해시키고 일라프라졸 (16.65 mole, 6.1 kg)을 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 12 L로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 5.9 kg (수율 91%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 분말의 분석 결과는 아래와 같다.Sodium hydroxide (16.65 mole, 0.67 kg) was dissolved in 27.5 L of methanol, ilaprazole (16.65 mole, 6.1 kg) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 12 L of methanol and dried at 40 ° C. for 12 h to give 5.9 kg (91% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder. The analysis results of the powder obtained are as follows.
융점: 197 ℃Melting point: 197 ℃
나트륨 함량: 5.5% (무수물로서, 이론치: 5.92%)Sodium content: 5.5% (as anhydride, theory: 5.92%)
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 8.30(1H,d), 7.52(1H,d), 7.49(1H,d), 7.20(2H,t), 7.05(1H,dd), 6.94(1H,d), 6.19(2H,t), 4.75(1H,d), 4.43(1H,d), 3.84(3H,s), 2.16(3H,s) 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ): 8.30 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.20 (2H, t), 7.05 (1H, dd), 6.94 ( 1H, d), 6.19 (2H, t), 4.75 (1H, d), 4.43 (1H, d), 3.84 (3H, s), 2.16 (3H, s)
IR(KBr, cm-1): 3443.0, 1613.4, 1585.2, 1497.4, 1480.5, 1437.2, 1385.1, 1296.2, 1277.8, 1254.5, 1216.6, 1157.5, 1098.7, 1017.1, 981.6, 895.0, 815.4, 725.1IR (KBr, cm -1 ): 3443.0, 1613.4, 1585.2, 1497.4, 1480.5, 1437.2, 1385.1, 1296.2, 1277.8, 1254.5, 1216.6, 1157.5, 1098.7, 1017.1, 981.6, 895.0, 815.4, 725.1
[실시예 2] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 2 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 나트륨염 (12.87 mole, 5.0 kg)을 에탄올 100 L에 첨가하고, 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 20 L로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 4.06 kg (수율 86%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 분말의 분석 결과는 아래와 같다.Ilaprazole sodium salt (12.87 mole, 5.0 kg) was added to 100 L of ethanol, neutralized by the slow addition of 10% (w / w) acetic acid and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 20 L of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 4.06 kg (yield 86%) of pure title compound as a white crystalline powder. The analysis results of the powder obtained are as follows.
융점: 154 ℃Melting point: 154 ℃
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 13.71(1H,br), 8.22(1H,d), 7.75((1H,br), 7.70(1H,m), 7.52(1H,m), 7.37(2H,t), 6.94(1H,d), 6.27(2H,t), 4.78(2H,q), 3.83(3H,s), 2.13(3H,s) 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ): 13.71 (1H, br), 8.22 (1H, d), 7.75 ((1H, br), 7.70 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.37 (2H, t), 6.94 (1H, d), 6.27 (2H, t), 4.78 (2H, q), 3.83 (3H, s), 2.13 (3H, s)
IR(KBr, cm-1): 3426.9, 3101.7, 1627.3, 1582.7, 1514.1, 1481.1, 1434.8, 1358.2, 1338.4, 1297.8, 1256.3, 1147.9, 1097.1, 1082.2, 1066.7, 1052.1, 1017.8, 964.1, 891.6, 867.3, 821.8, 732.3IR (KBr, cm -1 ): 3426.9, 3101.7, 1627.3, 1582.7, 1514.1, 1481.1, 1434.8, 1358.2, 1338.4, 1297.8, 1256.3, 1147.9, 1097.1, 1082.2, 1066.7, 1052.1, 1017.8, 964.1, 891.6, 867.3, 821.8 , 732.3
DSC(onset): 169 ℃ (승온속도: 10 ℃/min)DSC (onset): 169 ℃ (Rate: 10 ℃ / min)
XRPD data: XRPD data:
[실시예 3] 일라프라졸 나트륨염의 제조Example 3 Preparation of Ilaprazole Sodium Salt
수산화나트륨 (55.0 mmole, 2.2 g)을 에탄올 90 ml에 용해시키고 일라프라졸 (54.6 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표 제 화합물 18.7 g (수율 88%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Sodium hydroxide (55.0 mmole, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of ethanol, ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of ethanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 18.7 g (yield 88%) of pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 196 ℃Melting point: 196 ℃
[실시예 4] 일라프라졸 나트륨염의 제조Example 4 Preparation of Ilaprazole Sodium Salt
수산화나트륨 (55.0 mmole, 2.2 g)을 프로판올 90 ml에 용해시키고 일라프라졸 (54.6 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 프로판올 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 17.8 g (수율 84%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Sodium hydroxide (55.0 mmole, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of propanol, ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of propanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 17.8 g (84% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 197 ℃Melting point: 197 ℃
[실시예 5] 일라프라졸 나트륨염의 제조Example 5 Preparation of Ilaprazole Sodium Salt
수산화나트륨 (55.0 mmole, 2.2 g)을 메탄올 90 ml에 용해시키고 일라프라졸 (54.6 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 50 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 17.2 g (수율 81%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Sodium hydroxide (55.0 mmole, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of methanol, ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was added and stirred at 50 ° C. for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of methanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 17.2 g (yield 81%) of pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 196 ℃Melting point: 196 ℃
[실시예 6] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 6 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 나트륨염 (25.7 mmole, 10.0 g)을 에탄올 200 ml에 첨가하고, 10% (w/w) 벤조산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.7 g (수율 82%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Ilaprazole sodium salt (25.7 mmole, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol, neutralized by the slow addition of 10% (w / w) benzoic acid and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 7.7 g (yield 82%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 154 ℃Melting point: 154 ℃
[실시예 7] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 7 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 나트륨염 (25.7 mmole, 10.0 g)을 에탄올 200 ml에 첨가하고 10% (w/w) 포름산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 8.1 g (수율 86%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole sodium salt (25.7 mmole, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol, neutralized by the slow addition of 10% (w / w) formic acid and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 8.1 g (yield 86%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 153 ℃Melting Point: 153 ℃
[실시예 8] 일라프라졸 칼륨염의 제조Example 8 Preparation of Ilaprazole Potassium Salt
수산화칼륨 (54.6 mmole, 3.1 g)을 메탄올 110 ml에 용해시키고 일라프라졸 (54.6 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 20.3 g (수율 92%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Potassium hydroxide (54.6 mmole, 3.1 g) was dissolved in 110 ml of methanol, ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of methanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 20.3 g (yield 92%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 220 ℃Melting Point: 220 ℃
칼륨 함량: 9.5% (무수물로서, 이론치: 9.67%)Potassium content: 9.5% (as anhydride, theory: 9.67%)
[실시예 9] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 9 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 칼륨염 (24.7 mmole, 10.0 g)을 에탄올 200 ml에 첨가하고, 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.4 g (수율 82%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole potassium salt (24.7 mmole, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol, and neutralized by the slow addition of 10% (w / w) acetate and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 7.4 g (yield 82%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 154 ℃Melting point: 154 ℃
[실시예 10] 일라프라졸 칼슘염 삼수화물의 제조Example 10 Preparation of Ilaprazole Calcium Salt Trihydrate
염화칼슘 (24.4 mmole, 2.7 g)을 물 330 ml에 용해시키고 일라프라졸 나트륨염(51.5 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 400 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 18.4 g (수율 91%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Calcium chloride (24.4 mmole, 2.7 g) was dissolved in 330 ml of water, ilaprazole sodium salt (51.5 mmole, 20.0 g) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The resulting solid was filtered, washed with 400 ml of water and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 18.4 g (yield 91%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 210 ℃Melting Point: 210 ℃
칼슘 함량: 5.1% (무수물로서, 이론치: 5.2%)Calcium content: 5.1% (as anhydride, theory: 5.2%)
수분 함량: 6.18% (이론치 : 6.55%)Moisture Content: 6.18% (Theoretical: 6.55%)
[실시예 11] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 11 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 칼슘염 삼수화물(12.1 mmole, 10.0 g)을 에탄올 200 ml에 첨가하 고, 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.5 g (수율 84%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole calcium salt trihydrate (12.1 mmole, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol, and neutralized by the slow addition of 10% (w / w) acetate and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 7.5 g (84% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 154 ℃Melting point: 154 ℃
[실시예 12] 일라프라졸 마그네슘염 이수화물의 제조Example 12 Preparation of Ilaprazole Magnesium Salt Dihydrate
일라프라졸 칼륨염 (24.7 mmole, 10.0 g)을 물 20 ml에 용해시키고, 염화마그네슘 (49.4 mmole, 4.7 g)을 첨가한 후 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 25 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 8.7 g (수율 89%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Ilaprazole potassium salt (24.7 mmole, 10.0 g) was dissolved in 20 ml of water, magnesium chloride (49.4 mmole, 4.7 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The resulting solid was filtered, washed with 25 ml of methanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 8.7 g (89% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 173 ℃Melting point: 173 ℃
마그네슘 함량: 3.0% (무수물로서, 이론치: 3.2%)Magnesium content: 3.0% (as anhydride, theory: 3.2%)
수분함량: 4.5% (이론치: 4.55%)Moisture Content: 4.5% (Theoretical: 4.55%)
[실시예 13] 일라프라졸 마그네슘염 삼수화물의 제조Example 13 Preparation of Ilaprazole Magnesium Salt Trihydrate
일라프라졸 칼륨염 (24.7 mmole, 10.0 g)을 물 20 ml에 용해시키고, 염화마그네슘 (49.4 mmole, 4.7 g)을 첨가한 후 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 물 75 ml를 첨가하고 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 메탄올 25 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.5 g (수율 75%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Ilaprazole potassium salt (24.7 mmole, 10.0 g) was dissolved in 20 ml of water, magnesium chloride (49.4 mmole, 4.7 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The resulting solid was filtered, 75 ml of water was added and stirred at room temperature for 6 hours. The solid obtained was filtered, washed with 25 ml of methanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 7.5 g (yield 75%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 171 ℃Melting Point: 171 ℃
마그네슘 함량: 3.1% (무수물로서, 이론치: 3.2%)Magnesium content: 3.1% (as anhydride, theory: 3.2%)
수분함량: 6.3% (이론치: 6.67%)Moisture content: 6.3% (Theoretical value: 6.67%)
[실시예 14] 일라프라졸 마그네슘염 사수화물의 제조Example 14 Preparation of Ilaprazole Magnesium Salt Tetrahydrate
일라프라졸 나트륨염 (25.7 mmole, 10.0 g)을 물 130 ml에 용해시키고, 염화마그네슘 (12.9 mmole, 1.2 g)을 물 48 ml에 용해시켜 첨가한 후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 30 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 9.8 g (수율 92%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole sodium salt (25.7 mmole, 10.0 g) was dissolved in 130 ml of water, magnesium chloride (12.9 mmole, 1.2 g) was added in 48 ml of water, and then stirred at room temperature for 1 hour. The resulting solid was filtered, washed with 30 ml of water and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 9.8 g (yield 92%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: >170 ℃Melting Point:> 170 ℃
마그네슘 함량: 3.3% (무수물로서, 이론치: 3.2%)Magnesium content: 3.3% (as anhydride, theory: 3.2%)
수분함량: 8.0% (이론치: 8.7%)Moisture Content: 8.0% (Theoretical: 8.7%)
[실시예 15] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 15 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 마그네슘염 사수화물 (12.1 mmole, 10.0 g)을 에탄올 200 ml에 첨가하고, 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.4 g (수율 83%) 을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Ilaprazole magnesium salt tetrahydrate (12.1 mmole, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol, and neutralized by the slow addition of 10% (w / w) acetate and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 7.4 g (83% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 153 ℃Melting Point: 153 ℃
[실시예 16] 일라프라졸 스트론튬염 이수화물의 제조 Example 16 Preparation of Ilaprazole Strontium Salt Dihydrate
염화스트론튬(6 수화물) (30.9 mmole, 8.2 g)을 메탄올 120 ml에 용해시키고 일라프라졸 나트륨염 (51.5 mmole, 20.0 g)을 물 120 ml에 용해하여 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물·메탄올 혼합용매 120 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 17.2 g (수율 78%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Strontium chloride (hexahydrate) (30.9 mmole, 8.2 g) was dissolved in 120 ml of methanol, ilaprazole sodium salt (51.5 mmole, 20.0 g) was added in 120 ml of water, and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 120 ml of water and methanol mixed solvent and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 17.2 g (yield 78%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 214 ℃Melting Point: 214 ℃
스트론튬 함량: 10.4% (무수물로서, 이론치: 10.7%)Strontium content: 10.4% (as anhydride, theory: 10.7%)
수분함량: 4.7% (이론치: 4.2%)Moisture content: 4.7% (Theoretical value: 4.2%)
[실시예 17] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 17 Preparation of Form A of Ilaprazole
일라프라졸 스트론튬염 이수화물(11.7 mmole, 10.0 g)을 에탄올 200 ml에 첨가하고, 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.0 g (수율 82%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Ilaprazole strontium salt dihydrate (11.7 mmole, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol, and 10% (w / w) acetate and ethanol solutions were slowly added to neutralize, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 7.0 g (yield 82%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 154 ℃Melting point: 154 ℃
[실시예 18] 일라프라졸의 결정형 A의 제조Example 18 Preparation of Form A of Ilaprazole
수산화나트륨 (55.0 mmole, 2.2 g)을 에탄올 300 ml에 용해시키고 일라프라졸 (54.6 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 현탁 상태의 용액에 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 80 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 15.1 g (수율 76%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Sodium hydroxide (55.0 mmole, 2.2 g) was dissolved in 300 ml of ethanol, ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was added and stirred at room temperature for 24 hours. 10% (w / w) acetate and ethanol solutions were slowly added to the suspended solution and neutralized, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 80 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 15.1 g (76% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 153 ℃Melting Point: 153 ℃
[실시예 19] 일라프라졸의 결정형 B의 제조Example 19 Preparation of Form B of Ilaprazole
일라프라졸 (16.38 mole, 6.0 kg)을 메탄올과 디클로로메탄 혼합용매 30 L에 용해시키고 디에틸에테르 150 L에 천천히 첨가한 후 실온에서 45 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 3 L로 세척한 후 30 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 5.1 kg (수율 85%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 분말의 분석 결과는 아래와 같다.Ilaprazole (16.38 mole, 6.0 kg) was dissolved in 30 L of a mixed solvent of methanol and dichloromethane, slowly added to 150 L of diethyl ether, and stirred at room temperature for 45 minutes. The resulting solid was filtered, washed with 3 L of diethyl ether and dried at 30 ° C. for 12 h to give 5.1 kg (85% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder. The analysis results of the powder obtained are as follows.
융점: 150 ℃Melting point: 150 ℃
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 13.72(1H,br), 8.23(1H,d), 7.77((1H,br), 7.71(1H,m), 7.52(1H,m), 7.36(2H,t), 6.93(1H,d), 6.28(2H,t), 4.79(2H,q), 3.83(3H,s), 2.14(3H,s) 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ): 13.72 (1H, br), 8.23 (1H, d), 7.77 ((1H, br), 7.71 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.36 (2H, t), 6.93 (1H, d), 6.28 (2H, t), 4.79 (2H, q), 3.83 (3H, s), 2.14 (3H, s)
IR(KBr, cm-1): 3194.7, 3102.5, 1629.9, 1581.4, 1517.7, 1502.1, 1478.3, 1433.6, 1411.6, 1390.6, 1294.4, 1271.3, 1257.2, 1090.8, 1045.1, 1016.2, 892.6, 811.8IR (KBr, cm -1 ): 3194.7, 3102.5, 1629.9, 1581.4, 1517.7, 1502.1, 1478.3, 1433.6, 1411.6, 1390.6, 1294.4, 1271.3, 1257.2, 1090.8, 1045.1, 1016.2, 892.6, 811.8
DSC(onset): 157 ℃ (승온속도: 10 ℃/min)DSC (onset): 157 ℃ (Rate: 10 ℃ / min)
XRPD 데이타:XRPD data:
[실시예 20] 일라프라졸의 결정형 B의 제조Example 20 Preparation of Form B of Ilaprazole
일라프라졸 (54.6 mmole, 20.0 g)을 디클로로메탄 260 ml에 용해시키고 80 ml가 남을 때까지 감압 농축하였다. 에틸아세테이트 266 ml에 농축한 디클로로메탄 용액을 천천히 첨가한 후, -10 ℃ ~ -15 ℃ 에서 약 3 ~ 4 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100 ml로 세척한 후 30 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 17.8 g (수율 89%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was dissolved in 260 ml of dichloromethane and concentrated under reduced pressure until 80 ml remained. The concentrated dichloromethane solution was slowly added to 266 ml of ethyl acetate, followed by stirring at -10 ° C to -15 ° C for about 3 to 4 hours. The resulting solid was filtered, washed with 100 ml of diethyl ether and dried at 30 ° C. for 12 hours to give 17.8 g (yield 89%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 150 ℃Melting point: 150 ℃
[실시예 21] 일라프라졸의 결정형 B의 제조Example 21 Preparation of Form B of Ilaprazole
일라프라졸 (27.3 mmole, 10.0 g)을 디클로로메탄과 트리에틸아민 (1%, v/v) 혼합용매 130 ml에 용해시키고 아세톤 150 ml를 첨가한 후 용액부피 130 ml가 남을 때까지 감압 농축하였다. 농축한 용액에 디에틸에테르 130 ml를 서서히 첨가하고 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100 ml로 세척한 후 30 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 8.1 g (수율 81%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole (27.3 mmole, 10.0 g) was dissolved in 130 ml of a mixed solvent of dichloromethane and triethylamine (1%, v / v), 150 ml of acetone was added and concentrated under reduced pressure until 130 ml of solution volume remained. 130 ml of diethyl ether was slowly added to the concentrated solution and stirred for 2 hours at room temperature. The resulting solid was filtered, washed with 100 ml of diethyl ether and dried at 30 ° C. for 12 hours to give 8.1 g (yield 81%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 149 ℃Melting Point: 149 ℃
[실시예 22] 일라프라졸의 결정형 B의 제조Example 22 Preparation of Form B of Ilaprazole
일라프라졸 (27.3 mmole, 10.0 g)을 디클로로메탄과 트리에틸아민 (1%, v/v) 혼합용매 130 ml에 용해시키고 디에틸에테르 130 ml를 서서히 첨가한 후 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100 ml로 세척한 후 30 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 7.6 g (수율 76%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Ilaprazole (27.3 mmole, 10.0 g) was dissolved in 130 ml of a dichloromethane and triethylamine (1%, v / v) mixed solvent, and 130 ml of diethyl ether was slowly added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 100 ml of diethyl ether and dried at 30 ° C. for 12 hours to give 7.6 g (yield 76%) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 150 ℃Melting point: 150 ℃
[실시예 23] 일라프라졸의 결정형 B에서 일라프라졸의 결정형 A로의 변환Example 23 Conversion of Ilaprazole to Form A of Ilaprazole
수산화나트륨 (55.0 mmole, 2.2 g)을 메탄올 90 ml에 용해시키고 일라프라졸의 결정형 B (54.6 mmole, 20.0 g)을 첨가한 후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 40 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 일라프라졸 나트륨염 19.1 g을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 일라프라졸 나트륨염 (49.2 mmole, 19.1 g)을 에탄올 380 ml에 첨가하고 10% (w/w) 초산·에탄올 용액을 천천히 첨가하여 중화한 후 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50% (v/v) 에탄올 수용액 75 ml로 세척한 후 40 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 15.3 g (수율 77%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다. Sodium hydroxide (55.0 mmole, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of methanol, crystalline form B of ilaprazole (54.6 mmole, 20.0 g) was added and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solid was filtered, washed with 40 ml of methanol and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 19.1 g of pure ilaprazole sodium salt as a white crystalline powder. The obtained ilaprazole sodium salt (49.2 mmole, 19.1 g) was added to 380 ml of ethanol, neutralized by the slow addition of 10% (w / w) acetic acid and ethanol solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with 75 ml of 50% (v / v) ethanol aqueous solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to give 15.3 g (77% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 154 ℃Melting point: 154 ℃
[실시예 24] 일라프라졸의 결정형 A에서 일라프라졸의 결정형 B로의 변환Example 24 Conversion of Ilaprazole to Form B of Ilaprazole
일라프라졸의 결정형 A (54.6 mmole, 20.0 g)을 메탄올과 디클로로메탄 혼합용매 100 ml에 용해시키고 디에틸에테르 500 ml에 천천히 첨가한 후 실온에서 45 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 200 ml로 세척한 후 30 ℃에서 12 시간동안 건조하여 순수한 표제 화합물 16.6 g (수율 83%)을 하얀색의 결정성 분말로 수득하였다.Form A (54.6 mmole, 20.0 g) of ilaprazole was dissolved in 100 ml of a mixed solvent of methanol and dichloromethane, slowly added to 500 ml of diethyl ether, and stirred at room temperature for 45 minutes. The resulting solid was filtered, washed with 200 ml of diethyl ether and dried at 30 ° C. for 12 hours to give 16.6 g (83% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.
융점: 150 ℃Melting point: 150 ℃
[참고예 1] 선행기술에 따른 일라프라졸의 결정형 A의 제조 방법[Reference Example 1] Preparation method of crystalline form A of ilaprazole according to the prior art
플라스크에 3% 암모니아수/아세토니트릴 (6 kg)을 넣었다. 온도를 5 ℃로 맞춘 후 일라프라졸 (0.4 kg)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 여과하고 고체를 3% 암모니아수/아세토니트릴 (2×0.4 kg)로 세척하였다. 플라스크에 여과한 고체를 넣고 0.5% 암모니아수/에탄올 (0.2 kg)을 첨가한 후 증류가 안 될때까지 20 ~ 25 ℃에서 감압 농축하였다. 0.5% 암모니아수/에탄올 (1.0 kg)을 플라스크에 넣고 디클로로메탄 (2.4 kg)을 첨가한 후 용액의 부피가 약 1.0 L정도 될 때까지 20 ~ 25 ℃에서 다시 감압 농축하였다. 0.5% 암모니아수/에탄올 (1.2 kg)을 넣고 다시 용액의 부피가 약 1.2 L정도 될 때까지 20 ~ 25 ℃에서 감압 농축하였다. 여기에 0.5% 암모니아수/에탄올 (0.2 kg)을 첨가하고 온도를 약 5 ℃로 낮춘 후 45분 동안 교반하였다. 이 슬러리를 여과하고 0.5% 암모니아수/에탄올 (0.2 kg), 에탄올 (0.2 kg) 그리고 MTBE (2×0.2 kg)으로 세척하였다. 여과한 고체를 2시간동안 건조하고 53 ℃이하에서 92시간동안 감압 건조하여 일라프라졸의 결정형 A 0.338 kg (수율 85%)을 얻었다.3% ammonia water / acetonitrile (6 kg) was added to the flask. After adjusting the temperature to 5 ℃ ilaprazole (0.4 kg) was added and stirred for 1 hour. This slurry was filtered and the solid was washed with 3% aqueous ammonia / acetonitrile (2 × 0.4 kg). The filtered solid was added to the flask, 0.5% aqueous ammonia / ethanol (0.2 kg) was added thereto, and then concentrated under reduced pressure at 20 to 25 ° C. until distillation was not possible. 0.5% aqueous ammonia / ethanol (1.0 kg) was added to the flask, and dichloromethane (2.4 kg) was added thereto, and then concentrated under reduced pressure again at 20 to 25 ° C. until the volume of the solution became about 1.0 L. 0.5% aqueous ammonia / ethanol (1.2 kg) was added thereto, and the resultant was concentrated under reduced pressure at 20 to 25 ° C. until the volume of the solution became about 1.2 L. 0.5% ammonia water / ethanol (0.2 kg) was added thereto, the temperature was lowered to about 5 ° C., and stirred for 45 minutes. The slurry was filtered and washed with 0.5% ammonia water / ethanol (0.2 kg), ethanol (0.2 kg) and MTBE (2 × 0.2 kg). The filtered solid was dried for 2 hours and dried under reduced pressure at 53 캜 or lower for 92 hours to obtain 0.338 kg (yield 85%) of crystalline form A of ilaprazole.
[참고예 2] 선행기술에 따른 일라프라졸의 결정형 B의 제조 방법Reference Example 2 Method for Preparation of Form B of Ilaprazole According to the Prior Art
아세톤/트리에틸아민 10 ml에 일라프라졸의 결정형 A를 첨가하고 약 5분간 실온에서 소니케이션하여 일라프라졸 포화용액을 만들었다. 슬러리를 나일론 필터를 통하여 유리바이알에 여과하였다. 냉장고에 11일동안 방치한 후 여과하여 하얀색의 일라프라졸의 결정형 B를 얻었다. Form A of ilaprazole was added to 10 ml of acetone / triethylamine and sonicated at room temperature for about 5 minutes to form a saturated solution of ilaprazole. The slurry was filtered through a nylon filter into glass vials. It was left in the refrigerator for 11 days and filtered to obtain Form B of white ilaprazole.
도 1은 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 A의 XRPD 회절 패턴도.1 is an XRPD diffraction pattern diagram of crystalline Form A of ilaprazole according to the present invention.
도 2는 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 A의 DSC 기록도.2 is a DSC recording diagram of Form A of Ilaprazole according to the present invention.
도 3은 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 A의 IR 스펙트럼.3 is an IR spectrum of crystalline Form A of ilaprazole according to the present invention.
도 4는 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 A의 1H-NMR 스펙트럼.4 is a 1 H-NMR spectrum of Form A of ilaprazole according to the present invention.
도 5는 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 B의 XRPD 회절 패턴도.5 is an XRPD diffraction pattern diagram of crystalline Form B of ilaprazole according to the present invention;
도 6은 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 B의 DSC 기록도.6 is a DSC recording diagram of Form B of ilaprazole according to the present invention.
도 7은 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 B의 IR 스펙트럼.7 is an IR spectrum of Form B of ilaprazole according to the present invention.
도 8은 본 발명에 따른 일라프라졸의 결정형 B의 1H-NMR 스펙트럼.8 is a 1 H-NMR spectrum of Form B of ilaprazole according to the present invention.
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