KR101140049B1 - 항 신생혈관생성인자 압타머로 기능화된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 활용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서의 제조. - Google Patents

항 신생혈관생성인자 압타머로 기능화된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 활용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서의 제조. Download PDF

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Abstract

본 발명은 항 신생혈관생성인자 압타머 (anti VEGF-RNA aptamer)가 부착된 극미세 고분자 나노재료를 이용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서 장치 제작에 관한 것이다. 본 발명은 금속 소스 전극, 금속 드레인 전극, 게이트 및 극미세 고분자 나노재료로 이루어진 채널영역을 포함하는 극미세 고분자 나노재료 트랜지스터 어레이, 상기 극미세 고분자 나노재료 트랜지스터 어레이의 채널영역을 구성하고 있는 극미세 고분자 나노재료의 표면에 공유적으로 결합하여 신생혈관생성인자 (Vascular endothelial growth factor; VEGF)를 타겟(target)으로 하는 항 신생혈관생성인자 압타머로 이루어진 것을 특징으로 하는 극미세 전도성 고분자 나노재료 트랜지스터 어레이를 이용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명가들이 기존에 발명한 (국내 출원번호: 10-2007-0120359) 전계효과 트랜지스터 바이오센서의 감응도에 있어서 성능을 월등하게 향상시키기 위하여, 낮은 온도 조건하에서 기존에 사용된 전도성 고분자 나노재료 (200 nm; CPNT1)의 사이즈(직경)가 1/2배로 작아진 극미세 전도성 고분자 나노재료(100 nm; CPNT2) 제조에 성공하였다. 제조된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 전극기판상에 부착한 후, 부착된 극미세 전도성 고분자 나노재료에 항 신생혈관생성인자 압타머 부착하여 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서 제작에 성공하였다. 본 연구자들에 의해서 제조된 항 신생혈관생성인자 압타머를 활용하여 신생혈관생성인자를 검출하는 암진단용 바이오센서는 감응도에서 기존에 존재하는 무기반도체(아연 나노와이어)를 활용한 신생혈관생성인자 진단용 바이오센서 (Biosens Bioelectron 2009;24:1801-05)의 감응도를 약 100배 향상시키는 결과를 보여주었다.

Description

항 신생혈관생성인자 압타머로 기능화된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 활용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서의 제조.{A High-Performance VEGF Aptamer Funtionalized Polypyrrole Nanotube Biosensor}
본 발명은 신생혈관생성인자와 선택적으로 결합하는 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착된 극미세 고분자 나노재료의 제조 방법 및 상기 극미세 고분자 나노입자를 이용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서 장치 제작에 관한 것으로서, 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)에 높은 친화력을 갖는 항 신생혈관생성인자 압타머가 화학적으로 결합된 극미세고분자 나노재료를 전극 기판 상에 고정시키고, 전계효과 트랜지스터 배열 내에서 신생혈관생성인자와의 결합에 따른 전류변화를 실시간 모니터링함으로써 혈액 속에 극미량 존재하는 신생혈관생성인자를 검출하는 방법을 제시한다.
지금까지 바이오센서는 주로 광 염료 (optical dye)를 이용한 광학적인 측정 방법을 사용하여 왔다. 광학적인 측정방법을 이용한 바이오 센서는 매우 감도가 좋고 감지 선택성이 우수하다는 장점을 가지고 있으나 측정장비가 고가이며, 광 염료 등을 시료에 붙여야 하는 전처리 과정이 요구되므로 측정시간이 비교적 길다는 단점을 가지고 있다. 이러한 단점을 보완하기 위하여 최근 나노 바이오센서에 대한 연구가 매우 활발하게 진행되고 있다. 이는 대부분의 생체 분자의 크기가 100 nm 이하인 나노 기술로 만들어지는 나노선, 나노입자 등과 같은 나노 물질의 크기와 유사하며, 나노의 경우 부피당 생체분자와 결합할 수 있는 표면적이 매우 크기 때문에 매우 감도가 좋은 나노 바이오센서를 개발할 수 있다는 장점 때문이다.
현재 바이오센서용 나노소재 관련 연구는 탄소 나노튜브, 금속 및 무기반도체 나노재료를 중심으로 활발히 진행되고 있다. 탄소 나노튜브는 다양한 합성방법의 개발을 통해 꾸준히 연구가 진행중이나 값비싼 제조비용과 키랄성에 의존적인 전기적 물성,비활성 표면 등의 단점으로 인해 실용화에 제약을 받고 있다. 또한, 금속 및 무기반도체 나노재료는 생물체에 적용하기에 독성 등으로 인한 생체 적합성에 제약을 받고 있다. 이에 반해 전도성 고분자는 분자설계의 다양성, 가공의 용이성, 저중량, 유연성 등과 같은 다양한 장점을 갖고 있다 (고분자 과학과 기술, vol. 18, pp.306-310, 2007).
전도성 고분자의 산화 레벨(oxidation level)은 화학적 또는 전기화학적
도핑(doping)/탈도핑(dedoping)에 의해 쉽게 조절이 가능하다. 그리고 이것은 어떤 특별한 화학적/생물학적 종(species)들에 대한 민감하고 빠른 반응(전기 전도도 또는 색의 변화)을 유도한다(참조: Chem. Rev., vol. 100, pp. 2537-2574, 2000). 이러한 특징은 다양한 센서 활동에 전도성 고분자의 응용을 가능케 한다. 실제로 전도성 고분자는 전기 전도성 및 에너지 전달과 같은 그들 고유의 전달 특성 때문에 다른 감지물질에 비해 외부 환경적 변동에 더 민감한 것으로 알려져 왔다(참조: Acc. Chem. Res., vol. 31, pp. 201-207, 1998). 또한 나노막대, 나노섬유 및 나노튜브와 같은 일차원적 전도성 고분자 나노구조물들은 상대적으로 높은 표면적을 지니고 있기 때문에 분석물과의 증가된 상호작용을 통해 증폭된 감도 및 실시간 반응을 제공할 수 있다(참조: Nano Lett., vol. 4, pp. 491-496,2004; Nano Lett., vol 4, pp. 671-675, 2004). 이러한 장점에도 불구하고 재현성있고 신뢰성있는 나노입자 제조 방법의 부재는 전도성 고분자 나노구조물을 이용한 센서 개발에 상당한 걸림돌이 되어왔다. 특히 전도성 고분자 나노재료의 제조 방법은 다공성 산화 알루미늄 막(alumina membrane) 또는 폴리카보네이트 막(polycarbonate membrane)과 같은 값비싼 템플레이트(template)를 이용하는 방식에 국한되어 왔고, 그와 같은 기술들은 복잡한 합성 단계를 통해 매우 소량의 생산물만을 제조할 수 있다는 치명적인 단점을 안고 있는 실정이다(참조: Chem. Mater., vol. 8, pp. 2382-2390; Science, vol. 296, pp. 1997).
일반적으로 바이오센서에서는 특정 타겟물질에 대한 선택적인 반응을 위해 신호감지부(transducer)에 다양한 종류의 리셉터(receptor)나 RNA/DNA 압타머, 단백질 등을 도입해 왔다. 리셉터는 주로 흡착, 포획(entrapment), 및 공유결합을 통해 신호감지부 표면에 부착된다. 이 중에서 공유결합을 통한 리셉터 부착방법은 다른 방법들에 비해 매우 우수한 화학적/물리적 안정성을 제공하는 장점을 갖는다. 그러나 공유결합을 통한 리셉터 부착을 위해서는 신호감지부 표면에 가용한 화학적 관능기를 필요로 한다. 탄소 나노튜브를 비롯한 대부분의 금속, 무기반도체, 및 고분자 나노재료들은 비활성 표면을 갖고 있고, 따라서 표면 관능기 도입을 위한 부차적인 표면처리 단계들이 요구된다.
생체물질의 탐지 및 인식은 통상적으로 용액 상에서 진행된다. 이를 위하여 탄소 나노튜브를 비롯한 무기반도체 나노재료는 포토리소그래피(Photolithography) 또는 전자빔 리소그래피(Electron-beam lithography)를 통해 전극 기판상에 직접적으로 고정되었다. 그러나 전도성 고분자 나노재료의 경우, 발생 가능한 화학적, 물리적 손상 때문에 리소그래피 공정에 적합하지 않은 단점을 갖고 있다. 또한 대부분의 전도성 고분자는 실리콘, 유리, 금속 등으로 구성된 전극 기판에 대해 낮은 점착력을 나타낸다. 이와 같은 문제점들로 인해 전도성 고분자 나노구조물을 이용한 바이오센서 개발은 상당히 제한되어 왔다.
최근에 알려진 혈관내피세포 성장인자 ( vascular endothelial growth factor, VEGF)는 내피세포에 특이적인 유사분열 촉진제로서, 개체의 발생과정 및 생리적 또는 병적 상태에서 혈관생성을 매개할 뿐만 아니라 뇌종양을 포함한 다양한 종류의 종양에서 신생혈관을 형성하는 중요한 유도인자로 알려져 있다. 이러한 혈관형성이 각종 질병의 병인론에 관련된다는 것은 이미 잘 입증되어 있다. 이들은 충실성 종양, 증식성 망막증 또는 연령-관련된 황반 변성(AMD)과 같은 안내 신생혈관 증후군, 류마티스양 관절염 및 건선을 포함한다 (문헌 ([Folkman et al. J. Biol. Chem. 267:10931-10934 (1992)]; [Klagsbrun et al. Annu. Rev. Physiol.
53:217-239 (1991)]; 및 [Garner A, Vascular diseases. In: Pathobiology of ocular disease. A dynamic approach. Garner A, Klintworth GK, Eds. 2nd Edition (Marcel Dekker, NY, 1994), pp 1625-1710])). 충실성 종양의 경우에, 혈관신생은 종양 세포가 정상 세포에 비해 성장 우세 및 증식 자율성을 획득하도록 할 수 있다. 따라서, 유방암 뿐만 아니라, 몇가지 다른 여러 종양에서 종양 부위의 미세혈관 밀도와 환자 생존율 간에 상관 관계가 관찰되었다 (문헌 ([Weidner et al. N Engl J Med 324:1-6 (1991)]; [Horak et al. Lancet 340:1120-1124 (1992)]; 및 [Macchiarini et al. Lancet 340:145-146 (1992)])). 이렇듯, 다양한 종양세포가 성장함에 있어서 신생혈관생성인자는 중요한 역할을 하고 있으며, 종양이 발생하는 부위에 신생혈관생성인자가 평소보다 많은 양이 검출된다. 따라서 이러한 신생혈관생성인자의 양의 변화를 감지함으로써 종양생성이 생성된 정확한 위치와 빠른 진단이 가능하다. 지금까지 다양한 신생혈관생성인자 감지용 바이오센서가 개발 (Biosens Bioelectron 2009;24:1801-05)되어 왔다. 하지만, 이들의 검출농도 한계와 검출 시간이 길다는 단점 등으로 인하여 지금까지 지속적인 개발의 필요성이 제기되고 있다.
따라서 표면 화학적 관능기를 지닌 전도성 고분자 나노재료의 직경을 작게 조절할 수 있는 간단하고 효율적인 제조 기술과 이를 바탕으로 한 고성능 바이오센서 제작 기술의 개발은 제반 기술의 산업적 응용을 위해 강력히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이러한 종래의 문제점을 일거에 해결하고자, 역상에멀젼 상에서 전도성 고분자 단량체와 기능성 단량체의 공중합을 통해 제어된 표면에 관능기를 지닌 극미세 전도성 고분자 나노재료를 제조하는 방법을 제공하고, 그 표면 관능기를 이용해서 제조된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 전극 기판에 고정시키고, 항 신생혈관생성인자 압타머를 나노재료 표면에 공유결합으로 부착시킴으로써, 신생혈관생성인자(target)와 선택적인 결합이 가능한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서의 제조를 그 목적으로 한다.
본 발명자들은 수많은 실험과 심도있는 연구를 거듭한 끝에, 이제껏 알려진 방법과는 전혀 다른 방법, 즉, 공중합을 통해 도입된 표면 관능기를 이용하여 표면개질된 전극기판에 극미세 고분자 나노재료를 화학적 결합을 통해 고정하는 방법을 개발하였으며 (국내 출원번호 10-2007-0120359), 이를 바탕으로 기존의 신생혈관생성인자진단용 바이오센서에 비해 월등히 향상된 신생혈관생성인자검출용 바이오센서를 개발하기에 이르게 되었다. 관능기가 부착된 극미세 전도성 고분자 나노재료 표면에 항 신생혈관생성인자 압타머를 공유결합을 통해 부착함으로써 용액 상에서 안정한 형태의 전계효과 트랜지스터 배열을 구현할 수 있음을 확인하였다. 본 연구자들에 의해 기존에 개발된 극미세 전도성 고분자 나노재료(국내 출원번호 : 10-2007-0120359)는 그 직경이 약 200 nm 이며, 이를 활용한 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착된 전계효과 트랜스듀서 암진단용 바이오센서는 기존에 존재하는 무기반도체(아연 나노와이어)을 기반으로 하는 신생혈관생성인자 검출용 바이오센서에 비해 감응도가 약 10배 향상된 성능을 보였다. 하지만, 바이오센서의 재사용성에 있어서 3회 이상을 사용하였을 때, 감응도가 저하되는 문제점을 발견하였다. 이에 본 발명에서는 온도와 반응시간 조절을 통하여 기존에 제조된 극미세 전도성 고분자의 사이즈(직경)가 1/2 작아진 나노재료(100 nm)를 제조하는데 성공하였으며, 이를 활용하여 암진단용 전계효과 트랜지스터 바이오센서를 제조하였을 때 신생혈관생성인자에 대해 선택적이며 기존의 무기반도체를 활용한 신생혈관생성인자 검출용 바이오센서의 감응성에 비해 100배 향상된 결과가 나타났으며, 재사용성에 있어서 10회 이상을 사용하여도 감응성이 유지되는 것을 발견하고 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 이용하여 전계효과 트랜지스터 채널영역을 구성하고, 이를 이용하여 신생혈관생성인자 신생혈관생성인자를 실시간으로 검출하는 것을 내용으로 한다.
본 발명에 따른 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서 제조 단계는,
(A) -20~0 ℃에서 계면활성제를 비극성 용매에 첨가하는 단계;
(B) 계면활성제가 첨가된 비극성 용매 상에서 양이온 산화제 수용액을 첨가 교반하여 음이온 계면활성제와 양이온 산화제 간의 상호작용을 통해 산화제가 흡착된 실린터 형태의 미셀을 형성하는 단계;
(C) 전도성 고분자 단량체에 기능성 단량체를 적가하여 공중합 방법으로 상기 실린더 형태의 미셀표면에서 제어된 표면 관능기를 지닌 극미세 전도성 고분자 나노재료를 제조하는 단계; 및
(D) 상기 나노재료들을 화학반응을 통해 표면개질된 전극 기판 상에 고정시키는 단계; 및
(E) 항 신생혈관생성인자 압타머를 상기 나노재료 표면에 화학반응을 통해 부착시킴으로써 센서 매질을 수득하는 단계; 및
(F) 액체-이온 게이트를 이용한 전계효과 트랜지스터 배열을 이용해 센서 매질의 전기적 특성 변화를 검출하기 위한 검출 수단을 제공하는 단계를 포함하는 것으로 구성되어 있다.
본 발명에 따른 극미세 전도성 고분자 나노재료는 기존의 본 발명가들에 의하여 발명된 극미세 전도성 고분자 나노재료의 크기(직경)가 1/2로 줄어든 것이 장점이라고 할 수 있다.
본 발명의 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서는, 신생혈관생성인자에 대한 매우 우수한 선택적 특이성; 및, 매우 낮은 농도의 신생혈관생성인자를 검출할 수 있는 고감응성; 및, 여러 횟수의 재사용에 있어서 성능이 유지되는 매우 우수한 재사용성;을 발휘할 수 있었다.
본 발명의 제조방법을 사용하므로써, 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서를 매우 용이하게 제조할 수 있었다. 본 발명의 극미세 고분자 나노재료 트랜지스터 어레이를 이용한 암진단용 분석법을 이용하면, 종래의 면역학적 기법과 비교할 때, 매우 적은 양의 혈액으로도 신생혈관생성인자(VEGF)의 검출이 가능하였다.
도 1_(a)는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 200 나노미터 크기의 카르복실화 폴리피롤 나노튜브의 주사전자현미경 사진이다.
도 1_(b)는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 200 나노미터 크기의 카르복실화 폴리피롤 나노튜브 표면에 실시예 3에서 항 신생혈관생성인자 압타머를 부착한 주사전자현미경 사진이다.
도 1_(c)는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 100 나노미터 크기의 카르복실화 폴리피롤 나노튜브의 주사전자현미경 사진이다.
도 1_(d)는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 100 나노미터 크기의 카르복실화 폴리피롤 나노튜브 표면에 실시예 3에서 항 신생혈관생성인자 압타머를 부착한 주사전자현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 3에서 실시예 1과 2에서 수득한 카르복실화 폴리피롤 나노튜브를 채널영역으로 각각 구성하여, 전류변화를 실시간으로 비교한 결과이다. CPNT-1과 CPNT-2는 각각 실시예 1과 2에서 제조된 카르복실화 폴리피롤 나노튜브를 의미한다. 소스, 드레인, 액체-이온 게이트 및 게이트 전위는 각각 S,D, G, 및 Eg로 표기되었다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 제작된 센서의 4μＭ에서 40ｆＭ 농도의 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)에 대한 전류변화 검정곡선 그래프이다. CPNT-1과 CPNT-2는 각각 실시예 1과 2에서 제조된 카르복실화 폴리피롤 나노튜브에 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착된 나노 재료를 의미하고, CPNT는 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착되지 않은 폴리피롤 나노튜브를 의미한다.
도 4는 본 발명에 따른 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착된 극미세 전도성 고분자 나노 재료를 채널 영역에 적용한 액체-이온 게이트 전계효과 트랜지스터 바이오 센서를 나타내는 개략도.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 정도로 상세히 설명하기 위하여, 본 발명의 가장 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 트랜지스터는 기판; 상기 기판 상에 서로 이격되어 형성된 소스 전극 및 드레인 전극; 상기 소스 전극 및 드레인 전극과 전기적으로 접촉하여 그 사이에 형성된 나노 구조체; 및 나노 구조체 표면에 부착한 암진단용 항 신생혈관생성인자 압타머을 포함한다.
상기 실시예에서, 항 신생혈관생성인자 압타머는 기판 위에 형성된 소스 전극과 드레인 전극의 표면 및 상기 전극 사이에 형성된 나노 구조체 표면에 공유결합으로 부착시킨다.
본 명세서에서 특별히 명시되지 않는 한, 온도, 함량 크기의 수치 범위는 본 발명의 제조 방법을 최적화할 수 있는 범위를 의미한다.
단계 (A)에서 계면활성제는 -20~0 ℃의 온도에서 비극성 용매에 용해되어 구형 미셀을 형성한다. 이는 낮은 온도에 따른 계면활성제의 활동도를 낮춤으로써 형성되는 미셀의 직경이 작아지는 효과로 인하여 극미세 나노재료의 직경조절이 가능하다.
본 발명의 제조 방법에 사용될 수 있는 계면활성제의 종류는 본 발명자들이 특허출원 제10-2006-0019432호에서 언급한 바와 같이, 특별히 제한되는 것은 아니며, 에멀젼 중합에 적용될 수 있는 대부분의 음이온 계면활성제들이 사용될 수 있다. 그 중에서도 AOT (dioctyl sulfosuccinate, sodium salt), SDS (sodium dodecylsulfate),SDBS (sodium dodecylbenzenesulfonate)와 같은 계면활성제들이 바람직하다.
비극성 용매의 비제한적인 예로서는 헥산(hexane), 헵탄(heptane)옥탄(octane), 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 있다.
단계 (B)에서 구형 미셀은 금속염 또는 산화제와의 상호작용을 통해 실린더형 미셀로 변형된다. 본 발명자들이 특허출원 제10-2006-0019432호에서 언급한 바와 같이, 금속염과 산화제 수용액은 계면활성제의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있으며 주로 염화철(III)(FeCl3), 염화철(III) 수화물 (FeCl3(H2O)6),황산철(III)(Fe2(SO4)3) 등과 같이 금속염과 산화제 역할을 동시에 수행할 수 있는 것들을 물에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다.
단계 (C)에서 실린더형 미셀 표면에서 발생하는 전도성 고분자 단량체와 기능성 단량체의 화학적 공중합은 극미세 전도성 고분자 나노재료를 형성한다. 표면 관능기의 종류 및 도입 정도는 중합과정에서 기능성 단량체의 종류 및 주입량을 조절함에 따라 용이하게 제어될 수 있다..
상기 중합에 사용되는 단량체는 전도성 고분자 단량체인 피롤, 아닐린, 싸이오펜 및 그 유도체 등이 바람직하다.
상기 중합에 사용되는 기능성 단량체는 해당 단량체의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 비제한적인 예로서는 피롤-2-카르복실산(pyrrole-2-carboxylic acid), 피롤-3-카르복실산(pyrrole-3-carboxylic acid), 피롤-2-설포닉산(pyrrole-2-설포닉산), 2-아민벤조익산(2-aminobenzoic acid), 3-아민벤조익산(3-aminobenzoic acid), 아닐린-2-설포닉산(aniline-2-sulfonic acid), 싸이오펜-2-카르복실산(thiophene-2-carboxylic acid), 싸이오펜-3-카르복실산(thiophene-3-carboxylic acid)과 같은 다양한 종류의 기능성 단량체들이 사용될 수 있다.
단계 (D)에서 표면 관능기를 지닌 극미세 전도성 고분자 나노재료들은 표면개질된 마이크로전극 배열 기판 표면에 공유결합을 통해 고정된다. 실리콘 또는 유리 성분의 전극 기판은 실란 카플링제 처리를 통해 전도성 고분자 나노재료의 관능기와 반응할 수 있는 관능기를 표면에 도입한다.
상기 실란 카플링제의 종류는 한정되어 있는 것이 아니라 전도성 고분자 나노재료의 관능기 종류에 따라 공유결합에 적합한 말단기를 지닌 실란 카플링제를 적절히 선택할 수 있으며, 비제한적인 예로서는 3-아민프로필트리메톡시실란 (3-aminopropyltrimethoxysilane), 3-아민프로필트리에톡시실란 (3-aminopropyltriethoxysilane),비닐트리메톡시실란 (vinyltrimethoxysilane), 카르복실에틸실란트리올(carboxyethylsilanetriol)과 같은 다양한 종류의 실란 카플링제들이 사용될 수 있다
상기 실란 카플링제의 농도는 전체 용액 대비 0.01 중량퍼센트에서 10 중량퍼센트 범위에서 사용될 수 있지만, 이들 범위에 한정되지 않고 상기 범위보다 적거나 많을 수 있다.
단계 (E)에서 항 신생혈관생성인자 압타머는 극미세 전도성 고분자 나노재료의 표면 관능기와 공유결합이 가능한 말단기를 포함한다. 그리고 항 신생혈관생성인자 압타머의 도입량은 일차원적 전도성 고분자 나노재료의 표면 관능기 양에 의해 제어될 수 있다. 일 예로써, 기존의 200 nm 직경의 일차원적 전도성 고분자 나노재료에 비해서 직경이 100 nm인 일차원적 전도성 고분자 나노재료에 항 신생혈관생성인자 압타머의 부착량이 약 4배 이상이었다. 이는 곧 감응성 향상의 결과를 보여주었다.
단계 (F)에서 두 개의 마이크로전극 밴드는 각각 소스 및 드레인 전극으로 사용되고, 극미세 전도성 고분자 나노재료는 채널 영역을 구성한다. 액체-이온 게이트가 사용되고, 기준(reference)전극 및 대조(counter)전극을 통해 게이트 전위 조절이 가능하다. 이러한 전계효과 트랜지스터 배열에서는 암진단용 항 신생혈관생성인자 압타머와 타겟물질인 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)와의 특정반응을 통해 극미세 전도성 나노입자 내에 전하 운반체의 축적 및 감소를 통해 소스-드레인 사이에 전류 흐름에 변화를 줄 수 있다. 이러한 신호감지부에서 발생된 전도성(conductive) 변화를 전기적 변환 장치를 이용해서 실시간 정량화한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 극미세 전도성 고분자 나노재료들은 복잡한 표면과정을 거치지 않고 제어된 양의 관능기를 표면에 용이하게 도입할 수 있다. 그 표면 관능기를 이용하여 전극 기판에 극미세 전도성 고분자 나노재료들을 공유적으로 고정하고, 암진단용 항 신생혈관생성인자 압타머 또한 공유결합을 통해 나노재료 표면에 안정적으로 부착할 수 있다. 제작된 센서 장치는 극미세 전도성 나노입자 특유의 높은 표면적과 비등방성 전기성 특성 때문에,타겟물질인 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)와의 증가된 상호작용을 할 수 있고, 이것을 통해 매우 빠르고 재현성 있는 반응을 나타낼 수 있다.
[ 실시예 ]
[실시예 1]
항온조를 사용하여 15 ℃로 맞추어진 반응조에 20 mL의 헥산(hexane)을 담은 반응기를 넣고 AOT 7.9 mmol을 첨가하여 교반시켜 미셀을 형성시켰다. 삼염화철 수용액 (7 M) 0.5 mL를 반응에 도입한 후에, 피롤 6 mmol과 피롤-3-카르복실릭산 0.4 mmol 혼합물을 피펫을 사용하여 천천히 적가하였다. 15 ℃에서 2 시간 정도 교반하며 중합을 진행시킨 후, 과량의 에탄올을 반응기에 첨가하였다. 반응용액을 분별깔대기로 옮긴 후 침전된 카르복실화 폴리피롤 나노입자 층을 회수하였다. 전자현미경을 이용하여 제조된 카르복실화 폴리피롤 나노입자를 관찰한 결과, 약 200 nm의 직경과 5 μm이상의 길이를 갖는 나노튜브 형태의 입자들이 관찰되었다.( 도1 _(a))
[실시예 2]
항온조를 사용하여 -7 ℃로 맞추어진 반응조에 20 mL의 헥산(hexane)을 담은 반응기를 넣고 AOT 7.9 mmol을 첨가하여 교반시켜 미셀을 형성시켰다. 삼염화철 수용액 (7 M) 0.5 mL를 반응에 도입한 후에, 피롤 6 mmol과 피롤-3-카르복실릭산 0.4 mmol 혼합물을 피펫을 사용하여 천천히 적가하였다. -4 ℃에서 48 시간 정도 교반하며 중합을 진행시킨 후, 과량의 에탄올을 반응기에 첨가하였다. 반응용액을 분별깔대기로 옮긴 후 침전된 카르복실화 폴리피롤 나노입자 층을 회수하였다. 전자현미경을 이용하여 제조된 카르복실화 폴리피롤 나노입자를 관찰한 결과, 약 100 nm의 직경과 5 μm이상의 길이를 갖는 나노튜브 형태의 입자들이 관찰되었다.(도1_(c))
[실시예 3]
유리 기판 상에 포토 리소그래피 기술을 이용해 지상돌기(interdigitated) 마이크로전극 배열을 패터닝한다. 전극 구조물은 10 μm의 너비, 4000 μm의 길이, 40 nm의 두께, 그리고 10 μm의 간격(interspacing)을 지닌 80핑거 쌍의 배열을 포함한다. 그 전극 기판은 극미세 전도성 고분자 나노재료의 관능기와 반응을 위해 5 wt% 3-아민프로필트리메톡시실란 수용액을 이용하여 표면개질 되었다. 실시예 1과 2에서 수득한 카르복실화 폴리피롤 나노튜브 0.1 wt%를 포함한 에탄올 용액 10 μL를 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium (DMT-MM) 10 wt%를 포함한 에탄올 용액과 혼합한 후, 표면개질된 전극 기판에 노출시켰다. 반응이 끝난 후, 증류수를 이용해 잔여 반응물들을 제거하고 질소 가스를 이용해서 수분을 제거한다.
항 신생혈관생성인자 압타머를 표면개질된 전극 기판에 부착시키기 위하여 DMT-MM 수용액 (10 wt%) 10 μL와 항 신생혈관생성인자 압타머 (1 μM) 2 μL 혼합물을 실시예 1과 2에서 수득한 카르복실화 폴리피롤 나노튜브와 반응시킨다. 항 신생혈관생성인자 압타머 3' 말단은 나노튜브 표면의 카르복실기와 수축반응을 통해 공유결합을 형성할 수 있도록 아민 링커가 연결되었다. 반응이 끝난 후, 증류수를 이용해 잔여 반응물들을 제거하고 질소 가스를 이용해서 수분을 제거하였다.
( 도1 _(b),(d))
도 4의 첨부도면에 예시된 바와 같이, 액체-이온 게이트(G)를 사용한 전계효과 트랜지스터 배열을 구현하였다. 소스(S) 및 드레인(D) 전극 사이에 채널영역이 카르복실화 폴리피롤 나노튜브로 적용된 구조로 제작된 것으로서, 컴퓨터와 연결된 정전위장치(potentiostat)를 이용해서 소스-드레인 전압을 인가하고 전류변화(ㅿI/I0=(I-I0)/I0, I과 I0는 각각 실시간 측정된 전류와 초기 전류치를 나타낸다)를 실시간 모니터링하였다.
본 발명에서 전도성 고분자 나노 재료의 사이즈 조절에 대해 트랜지스터의 성능을 확인하기 위하여 소스(S) 및 드레인(D) 전극 사이에 실시예 1과 2에서 수득한 카르복실화 폴리피롤 나노튜브를 채널영역으로 각각 구성하여, 전류변화를 실시간으로 비교한 결과, 기존과 비교하여 더 낮은 온도조건에서 제조된(실시예 2) 극미세 카르복실화 폴리피롤 나노튜브 (CPNT2) 채널영역이 실시예 1에서 제조된 나노 재료(CPNT1)에 비해 높은 전도성을 보임을 확인할 수 있었다. ( 도2 )
[실시예 4]
실시예 3에서 제작된 바이오센서에서 암진단용 항 신생혈관생성인자 압타머의 역할을 조사하기 위해 암진단용 항 신생혈관생성인자 압타머가 부착되지 않은 폴리피롤 나노튜브를 채널영역에 적용했다. 그 결과, 도 3에서 제시된 바와 같이, 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)을 주입했을 때 소스-드레인 전류에서 어떤 변화도 관찰되지 않았고, 이는 암진단용 항 신생혈관생성인자 압타머와 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor) 간의 선택적인 반응이 소스-드레인 전류에서 변화를 초래한다는 것을 가리킨다.
[실시예 5]
실시예 3에서 실시예 1을 통해 수득한 카르복실화 폴리피롤 나노튜브를 채널영역으로 포함하는 바이오센서에서 4μＭ에서 40ｆＭ 농도의 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)주입하였다. 소스-드레인 전류 변화를 조사하고, 도 3에 나타낸 바와 같이 해당 농도 범위에 대한 검정 곡선을 기록하였다.
[실시예 6]
실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 실시예 2를 통해 수득한 카르복실화 폴리피롤 나노튜브를 채널영역으로 포함하는 바이오센서에서 신생혈관생성인자(Vascular endothelial growth factor)에 대한 센서 반응을 조사하였다. 도 3에서 나타낸 바와 같이 해당 농도 범위에 대한 검정 곡선을 기록하였다.
[실시예 7]
실시예 5와 실시예 6를 비교하여 감응성 테스트를 수행하였다. 그 결과, 실시예 5는 4ｐＭ의 신생혈관생성인자농도에서 감응도를 가지는 반면, 실시예 6은 40ｆＭ의 신생혈관생성인자농도에서 감응도를 가지는 것을 확인할 수 있었다. 이는 전계효과 트랜지튜서 암진단용 바이오센서가 본 개발에서 제조된 극미세 고분자 트랜지스터를 이용하였을 때, 기존의 무기반도체 (아연 나노와이어)를 활용한 신생혈관생성인자 검출 바이오 센서에 비해 성능이 100배 우수하다는 것을 확인 할 수 있었다.
없음

Claims (8)

  1. -20~0 ℃에서 계면활성제를 비극성 용매에 첨가하는 단계;
    금속염 및 산화제 수용액을 첨가 교반하여 원통형 미셀을 형성하는 단계; 및
    전도성 고분자 단량체와 공중합을 이루는 기능성 단량체를 적가하여 제어된 표면 관능기를 지닌 일차원적 전도성 고분자 나노재료를 제조하는 단계; 및
    상기 나노재료들을 화학반응을 통해 표면개질된 전극 기판 상에 고정시키는 단계;및 신생혈관생성인자를 상기 나노재료 표면에 화학반응을 통해 부착시킴으로써 센서 매질을 수득하는 단계; 및
    액체-이온 게이트를 이용한 전계효과 트랜지스터 배열을 이용해 센서 매질의 전기적 특성 변화를 검출하기 위한 검출 수단을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법
  2. 제 1항에 있어서, 전도성 고분자 단량체는 피롤, 아닐린, 싸이오펜 및 그 유도체들인 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 기능성 단량체는 종류에 관계없이 신생혈관생성인자와 화학적 결합을 통해 연결될 수 있는 관능기를 지닌 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 전도성 고분자 나노재료는 50~100 나노미터인 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 관능기를 지닌 일차원적 나노재료들을 표면개질된 전극 기판 상에 공유결합을 통해 고정시킴으로써 채널영역을 구성하는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 다수의 나노입자로 구성된 일차원적 전도성 고분자 망상형태 또는 그물망 형태를 채널영역에 적용하는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 전계효과 트랜지스터 배열을 구성하기 위해 지상돌기(interdigitated) 형태를 이루고 있는 두 개의 마이크로전극 밴드 각각을 소스와 드레인 전극으로 이용하는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 신생혈관생성인자와 일차원적 전도성 고분자 나노재료의 표면 관능기와 공유결합되는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
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