KR101128372B1 - 1ｈ-피리딘-2-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 만성 기관지염, 건선, 궤양성 대장염, 크론씨병(국한성 회장염), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 우울증, 기억손상증, 염증 매개성 만성 조직괴사증, 및 PDE4에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용하며 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

Description

1Ｈ-피리딘-2-온 유도체 {1H-pyridin-2-one derivatives}
본 발명은 포스포디에스테라제4(PDE4)에 의해 매개되는 질환의 치료용 의약으로 유용하며 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 만성 기관지염, 건선, 궤양성 대장염, 크론씨병(국한성 회장염), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 우울증, 기억손상증, 염증 매개성 만성 조직괴사증의 치료에 유용하다.
사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)는 제 1차 전달자(호르몬, 신경 전달 물질 또는 오타코이드)와 세포 기능 반응자 사이를 매개하는 중간체로서 세포내에 일반적인 제 2차 전달자이다. 제 1차 전달자는 cAMP 합성에 관여하는 효소를 자극하고, 이에 따라 합성된 cAMP는 연관된 세포에 따라 매우 많은 기능(물질 대사, 수축 또는 분비)을 조절한다.
cAMP는 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(cAMP의 가수 분해를 촉진 하여 불활성 아데노신 5'-모노포스페이트를 만드는 세포내 효소)에 의해 분해되면서 이것의 영향은 사라진다.
11종 이상의 주요 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)과(科)가 포유 동물에서 판별되었고, 그 구조, 동력학적 거동, 기질 특이성, 또는 효과기에 대한 감작성에 따라 1부터 11까지의 번호를 부여하였다[Beavo J.A. et a1 (1990) Trends Pharmacol. Sci., 150-155; 및 Beavo J.A. et a1 (1994) Molecular Pharmacol., 399-405 참조]. 이중 포스포디에스테라제4(PDE4) 효소는 cAMP에 특이적이고 롤리프람(rolipram)에 의해 억제되는 효소이다.
비특이적 포스포디에스테라제 억제제 화합물은 공지되어 있고, 이것은 몇몇 효소과(科)를 억제한다. 이것은 테오필린과 같은 특정 메틸 크산틴의 경우에 그러하다. 이 화합물은 특히 목표 세포외의 세포에 존재하는 PDE류에 작용하기 때문에 치료 지수가 낮다. 반대로, 특정 PDE과는 다양한 약제에 의해 선택적으로 억제될 수 있다. 사이클릭 뉴클레오티드의 가수 분해는 억제제에 민감한 PDE류가 발견되는 세포 내에서만 완화되고, 따라서 그 농도가 증가한다.
중추 신경계, 심장, 맥관(脈管) 내피, 혈관 평활근 및 공기 경로, 골수선 및 임파선의 평활근을 포함하는 많은 조직에서 확인된 포스포디에스테라제4(PDE4)의 특별한 이점이 알려졌다.
염증에 연관된 세포 내에서 cAMP가 증가하면 세포의 활동을 억제한다: 비만 세포, 단핵 세포, 다형핵(多形核) 호산구 및 호염기구 내에 있는 매개체의 합성 및 분비의 억제, 다형핵 호중구 및 호산구의 화학 주성 및 탈과립의 억제, 임파구의 증식 및 분화의 억제.
T 임파구 및 다형핵 호산구와 같은 다양한 종류의 백혈구에 의해 만들어지는 사이토킨, 특히 TNF 및 인터루킨은 염증 증상의 유발, 특히 호흡기 경로의 알레르기 항원에 의한 자극에 대한 반응에 중요한 역할을 한다.
또한, cAMP는 흡입 경로를 통해 유입되면 평활근을 수축시키는데, PDE4 억제제는 이러한 기관지 이완을 유발한다.
만성 폐색성 폐질환(COPD)는 서서히 발병하는 만성 질환인데, 호흡기 경로의 폐색(호흡기 경로의 염증 및 호중구 개수의 증가와 관련됨)이 특징이다. 폐 기능의 손상은 (기관지 확장제로 사용하여 증상을 개선시킬 수는 있지만) 대부분의 경우에 회복되지 않는다.
만성 폐색성 폐질환의 임상학적 증상은 발병의 심도에 따라, 회복될 수 있는 단순한 기관지염에서부터 만성 호흡 부전과 같은 회복될 수 없는 증상까지 다양하다. 만성 폐색성 폐질환을 앓고 있는 환자의 주요한 임상 특징은 만성 기관지염 및/또는 기종(호흡기 경로의 염증 및/또는 호중구 개수의 증가와 관련됨)이다. 이는 현재 미국에서 45세 이상 연령 인구 중에서 사망률이 4번째에 이르는 중대한 질환이고, 전세계적으로도 발병은 증가 추세이며, 특히 중국 및 동남아시아와 같이 남성 흡연 인구가 많은 나라에서는 10년내 환자가 3배 정도 증가할 것으로 추정되고 있다. 우리나라도 예외는 아니어서 청소년 흡연률이 세계 최고 수준인 점을 감안한다면, 상당기간 동안은 지속적으로 유병률이 증가할 것으로 판단된다. 그러나, 이 질병에 대한 기초적 지식이 아직 부족하여서, 중대한 질환임에도 불구하고, 연 구나 뚜렷한 치료제가 없이 대증치료에 의존하고 있는 실정이다. 현재, COPD 환자를 치료 또는 조절하는데 있어서, 금연을 권장하거나 질환의 진행정도에 따라 기관지 이완제, 항염증제, 또는 이 둘의 병용 투여가 실시되고 있기는 하나, 근본적으로 질병의 진행에는 별효과를 나타내지 못하고 있다.
한편, 약물개발 측면에서 보았을 때, 현재 다양한 측면에서 약물개발이 이루어져 오고 있다. 지난 10여년간 제약업계에서 개발하여 왔으나, 아직까지 임상시험에서는 별 효과를 거두지 못한 호중구 엘라스타제 억제제도 있으며, 실제 COPD 환자들이 겪는 기침이나, 빈호흡, 과다한 점액(가래) 형성을 차단해주는 새로운 대증치료 개념으로 약물 개발이 이루어지고 있기도 하고, COPD 질환의 급성 악화에 대한 위험을 줄이는 접근법으로 약물 개발을 진행하고 있기도 하다. 새로운 항염증기전으로서 CCR5 수용체 조절제, LTB4 길항제, IL-8 조절제 등이 개발되고 있으나,아직 뚜렷한 임상 보고자료나 임상 진입 약물은 없는 실정이다.
최근에, 제 2세대 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제가 만성 폐색성 폐질환의 치료에 잠재적으로 유효한 물질로 제안되었다[Doherty, Chemical Biology 1999, 3:466-473; Mohammed et al., Anti-inflammatory ＆ Immunodilatory Investigational Drugs 1999 1(1):1-28; 및 Schmidt et al., Clinical and Experimental Allergy, 29, supplement 2, 99-109 참조]. 최근에 개발된 여러 종류의 포스포디에스테라제-4 억제제중, GSK에서 개발중인 아리플로(ariflo)(경구 투여가 가능한 PDE4 억제제)가 만성 폐색성 폐질환의 치료에 가능성이 있음이 제기되었다[Nieman et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:A413; Underwood et al., Eur Respir J 1998, 12:86s; Compton et al., Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:A522; 1999년 10월 12일에 마드리드에서 개최된 '유럽 호흡기 학회('European Respiratory Society')에서 콤프톤(Compton)이 진술한 구두 보고; 및 1999년 6월 27-30일에 파리에서 개최된 염증에 관한 제 4차 세계 회의에서 토르피(Torphy)와 언더우드(Underwood)가 진술한 구두 보고 참조]. 아리플로는 현재 만성 폐색성 폐질환 치료를 위해 제 3상 임상 실험 연구 중에 있다.
그러나, 아리플로는 많은 결점을 갖고 있다는 것을 지적하지 않을 수 없다. 특히, 일회 복용량으로 20mg의 투여를 한 후에 구역질 및 구토와 같은 심각한 부작용이 나타났다고 보고되었다[Murdoch et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:A409 참조]. 그 정도의 낮은 투여량에서도 부작용이 나타난다는 것은 아리플로의 사용에 제한을 가하는 것이 되고, 매일 일회 투여하는 제약 제제로서의 사용을 방해해, 환자에게 불편을 끼칠 것이다.
이에 강력하고 안전한 PDE4 억제제를 얻고 발전시키기 위한 광범위한 연구가 최근 수년간 이루어져 왔다. 이것은 많은 잠재적인 PDE4 억제제가 다른 과의 포스포디에스테라제에 활성을 나타낸다는 사실 때문에 어려움이 있는 것으로 밝혀졌고, 또한 원인은 정확히 밝혀져 있지 않으나, 중추신경계에서의 PDE4 억제작용으로 인해 구토, 구역질이 유발된다는 보고가 있기도 하다. 현재, cAMP에 의해 조절되는 기능의 정도를 고려하면, PDE4 억제제의 선택성의 부족과 치료농도에서 나타날 수 있는 부작용이 주요한 문제점 중의 하나이다.
따라서 강력하고 선택적인 PDE4 억제제, 즉, 다른 과에 속하는 PDE들에는 작용하지 않으면서 PDE4에는 효과적으로 작용하는 억제제가 필요하다. 또한 그 약제는 치료 농도에서 구토나 구역질이 나타나지 않으며, 직접적인 기관지 이완작용과 항염증작용을 통해 COPD 질환의 급성 악화를 막고, 환자의 삶의 질을 개선시키며, 무엇보다도 질병의 점진적인 악화를 치료할 수 있어야 한다. 따라서 본 발명자들은 이러한 약제의 개발 요구에 부응하여 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체를 개발하였으며, 이를 PCT/KR2003/002615호로 기출원한 바 있다. 그러나 본 발명자들은 이에 만족하지 않고 좀더 효과적인 화합물을 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 화학식 1로 나타내는 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체가 좀더 바람직한 생체내(in vivo) 억제활성을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 입체화학적 이성체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 1의 1H-피리딘-2-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 입체화학적 이성체의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 입체화학적 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 PDE4 억제제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 1H-피리딘-2-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure 112004022905826-pat00001
상기 식에서
R1은 C6-C12-아릴을 나타내거나, 질소, 산소, 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12-원 헤테로아릴을 나타내며, 이들은 각각 할로겐 및 하이드록시-C1-C6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고,
R2는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, C6-C12 -아릴을 나타내거나, 질소, 산소, 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12-원 헤테로아릴을 나타내며, 이들은 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로게노-C 1-C6-알콕시, 및 C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환 되거나 비치환되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명에서 언급된 알킬은 선형 또는 분지쇄일 수 있다.
포스포디에스테라제 효소, 특히 효소 PDE4의 억제제, 특히 선택적 억제제로서 유용한 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1이 할로겐 및 하이드록시-C1-C6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 이미다졸을 나타내는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 입체화학적 이성체이다.
또한 바람직한 화합물은 R2가 할로겐, 하이드록시, C1-C6-알킬, C 1-C6-알콕시, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알콕시, 및 C3 -C8-사이클로알킬-C1-C6-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 입체화학적 이성체이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다:
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온(화합물 1);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(2-메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 2);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 3);
1-아미노-6-(3-하이드록시페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 4);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온 (화합물 5);
1-아미노-6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 6);
1-아미노-6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 7);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-이소프로폭시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 8);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온 2염산염(화합물 9);
1-아미노-6-사이클로프로필-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 10);
1-아미노-4-(2-클로로-이미다졸-1-일)-6-사이클로헥실-1H-피리딘-2-온(화합물 11);
1-아미노-6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 12);
1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 13);
1-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 14);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-3-메틸-1H-피리딘-2-온(화합물 15);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-프로폭시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 16);
1-아미노-6-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 17);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-1H-[2,2']바이피리디닐-6-온(화합물 18);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-1H-[2,3']바이피리디닐-6-온(화합물 19);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-1H-[2,4']바이피리디닐-6-온(화합물 20);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 21);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-하이드록시메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물22);
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물23);
1'-아미노-6'-페닐-1'H-[3,4']바이피리디닐-2'-온(화합물 24);
1'-아미노-6'-페닐-1'H-[4,4']바이피리디닐-2'-온(화합물 25);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-m-톨릴-1H-피리딘-2-온(화합물 26); 및
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 27).
상기 대표적인 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온(화합물 1);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 3);
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온 (화합물 5);
1-아미노-6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 6);
1-아미노-6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 7);
1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 13);
1-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 14); 및
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 27) 중에서 선택된 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염이 포함된다. 그밖에도, 피리디논 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 치환체의 종류에 따라 비대칭탄소를 포함할 수 있으며, 이러한 비대칭탄소를 중심으로 R 또는 S 이성체, 라세미체를 포함한 이 들 이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 순수한 입체이성체는 당업계에 공지된 통상의 분할 방법에 따라 얻을 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물의 이러한 입체화학적 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 본 발명에 따른 화합물은 하기 기술하는 방법에 의거하여 제조할 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
좀더 구체적으로, 화학식 1의 화합물은, 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고, 화학식 7의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고, 화학식 6의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 커플링 반응시켜 치환된 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 2의 하이드라진과 치환반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다:
[화학식 1]
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Figure 112004022905826-pat00003
Figure 112004022905826-pat00004
Figure 112004022905826-pat00005
Figure 112004022905826-pat00006
Figure 112004022905826-pat00007
Figure 112004022905826-pat00008
Figure 112004022905826-pat00009
Figure 112004022905826-pat00010
상기 식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고,
X는 반응성 이탈기, 바람직하게는 하이드록시 또는 할로겐을 나타내며,
P 및 P'는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타낸다.
상기 제조방법을 아래에서 보다 구체적으로 설명한다.
화학식 9의 화합물과 화학식 8의 화합물의 축합반응은 적절한 용매 및 염기의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다. 이때, 용매로는 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메톡시에탄과 같은 극성 비양성자성 용매를 들 수 있고, 이중에서도 디메톡시에탄이 특히 바람직하다. 반응에 첨가되는 염기로는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드, 소듐하이드라이드와 같은 일반적인 염기를 사용할 수 있고, 소듐하이드라이드가 바람직하다. 반응은 약 5시간 내지 24시간, 바람직하게는 8시간동안, 실온 내지 100℃, 바람직하게는 100℃에서 수행된다.
출발물질로 사용된 화학식 9와 8의 화합물은 문헌(JACS. 89. 25. 1967. 6623-6628; Tetrahedron, 52. 16. 1967. 5799-5804; Yakugaku Zashi, 87. 1967. 1209; 및 Chem. Ber, 27. 1894. 1141)의 방법을 참고하여 제조하거나, 상업적으로 시그마(Sigma), 알드리치(Aldrich), 머크(Merck) 등의 시약회사에서 구입할 수 있다.
다음 단계로, 상기 방법에 따라 수득된 화학식 7의 화합물을 적절한 용매 및 촉매의 존재하에 통상적인 방법에 따라 고리화 반응시켜 화학식 6의 알콜 화합물을 수득한다. 이때, 용매로는, 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 디메톡시에탄과 같은 극성 비양성자성 용매를 들 수 있고, 그중에서도 에틸에테르가 특히 바람직하다. 촉매로는, 일반적인 안하이드라이드가 사용되며, 트리플루오로아세틸안하이드라이드가 바람직하게 사용된다. 반응은 약 30분 내지 10시간, 바람직하게는 2 시간동안, 100℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
화학식 6의 화합물을 디메틸포름아미드와 에틸에테르의 혼합용매에서 일반적인 할로겐화제, 바람직하게는 트리브로모포스핀을 첨가하여 반응시키면 4번 위치의 알콜이 할로겐으로 치환된 화학식 5의 할로겐 화합물을 얻는다. 반응은 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 8시간동안, 0℃에서 반응을 시작하여 실온 내지 60℃, 바람직하게는 60℃에서 수행된다.
화학식 5의 화합물과 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 용매 중에서 포타슘카보네이트, 소듐하이드로카보네이트와 같은 염기, 바람직하게는 포타슘카보네이트를 첨가하고, 소듐요오다이드, 포타슘요오다이드와 같은 촉매, 바람직하게는 포타슘요오다이드를 사용하여 반응시키면 화학식 3의 화합물을 얻는다. 반응은 2 내지 20시간, 바람직하게는 5시간동안, 실온 내지 환류 조건, 바람직하게는 환류가열하에서 수행된다.
화학식 3의 화합물을 에탄올, 메탄올, 물, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 용매 중에서 화학식 2의 하이드라진과 반응시키면 화학식 1의 화합물을 얻는다. 반응은 5 내지 48시간, 바람직하게는 8시간 동안, 실온 내지 환류가열, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
상기 설명된 제조방법들은 후술하는 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명될 것이다. 그러나 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 본 명세서에 설명한 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 상술한 바와 같이 우수한 선택적 PDE4 억제활성을 가지고 있으며, 따라서 본 발명은 활성 성분으로서 유효량의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 입체화학적 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 PDE4 억제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 강력한 PDE4 억제활성을 나타내기 때문에, COPD, 천식, 만성 기관지염, 건선, 궤양성 대장염, 크론씨병(국한성 회장염), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 우울증, 기억손상증, 염증 매개성 만성 조직괴사증, 및 PDE4에 의해 매개되는 기타 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 제제의 형태 로 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 제제는 산제, 입제, 정제, 캡슐, 시럽 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있으며; 또는 그의 용액, 유제 또는 현탁액을 이용하여 주사액 형태로 비경구 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 또한 흡입제 형태로 호흡기에 분사 투여되거나, 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있다.
약제학적 제제를 제조함에 있어서, 활성 성분인 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 수용해제, 결합제, 안정화제, 및/또는 희석제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 주사액 형태로 사용할 경우, 약제학적으로 허용되는 완충액, 용해 보조제 또는 등장제를 본 발명의 조성물에 혼합할 수 있다.
투여량 및 투여 시간은 질병의 종류, 상태, 연령, 체중, 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상기 조성물은 성인에 있어서, 활성 화합물을 기준으로 하여 1일 0.1~2,000mg, 바람직하게는 1~200mg 을 1회 또는 수회로 나누어서 투여한다.
본 발명의 조성물을 10마리의 쥐에 100mg/kg의 양으로 투여하고, 1일후 그 상태를 확인한 결과, 사망하거나 심각한 질환을 초래한 쥐는 없었으며, 따라서 독성은 없는 것으로 확인되었다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1 H -피리딘-2-온 (화합물 1)의 합성
a) 3,5-디옥소-5-페닐-펜타노산의 합성
500㎖ 플라스크에 환류장치를 하고 NaH(10g, 0.264mol)를 넣고 디메톡시에탄 (DME)(200㎖)으로 묽힌 다음 100℃까지 가열하여 환류시켰다. 1시간 후 벤조산 메틸에스테르(10g, 0.0735mol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(11.47g, 0.0882mol)를 DME(200㎖)으로 묽힌 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한 다음 8시간동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에 용매를 제거하고 물(200㎖)를 넣고 2시간동안 실온에서 교반하였다. 2N-HCl 수용액으로 반응액을 산성화하고 에틸아세테이트(200㎖)로 2번 추출하였다. 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압하에 증류하였다. 잔사는 n-헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 고체화하여 흰색 고체상의 표제화합물(11.1g, 73.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 15.49(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.50(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.56(s, 2H)
b) 4-하이드록시-6-페닐-피란-2-온의 합성
500㎖ 플라스크에서 3,5-디옥소-5-페닐-펜타노산(11g, 0.053 mol)을 에테르(70㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시킨 다음 트리플루오로아세틱안하이드라이드 [(TFA)2O; 22g, 0.106mol]를 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 3시간 후 반응액을 여과하여 감압하에 건조시킨 후 우유빛 고체상의 표제화합물(9.1g, 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.78(m, 2H), 7.43(m, 3H), 6.49(s, 1H), 5.47(d, 1H, J=1.8Hz)
c) 4-브로모-6-페닐-피란-2-온의 합성
2000㎖ 플라스크에서 4-하이드록시-6-페닐-피란-2-온(48g, 0.255mol)을 톨루엔(toluene)(700㎖)에 녹이고 P2O5(169g, 0.561mol)와 테트라부틸암모늄브로마이드 (90g, 0.281mol)를 가한 다음 반응온도를 110℃로 올리고 8시간 동안 가열하였다. 생성물을 포함하는 반응액을 따라내고 잔사는 톨루엔(200㎖)으로 2회 세척한 후 용매를 합하여 감압하에 증류하였다. 잔사는 n-헥산/에틸 아세테이트=10/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체상의 표제화합물(26g, 41%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.83(m, 2H), 7.49(m, 3H), 6.82(d, 1H, J=2.1Hz), 6.58(d, 1H, J=1.5Hz)
d) 4-이미다졸-1-일-6-페닐-피란-2-온의 합성
250㎖ 플라스크에 4-브로모-6-페닐-피란-2-온(13g, 0.05mol)과 이미다졸 (10.5g, 0.16mol)을 넣고 아세토니트릴(15㎖)을 가하여 녹인 다음 K2CO3(22g, 0.16mol)와 KI(830mg, 10%mol/mol)를 가하였다. 반응물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물(100㎖)을 가하고 에틸아세테이트(250㎖)로 2회 추출하였다. 추출액을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 증류하였다. 잔사는 MC/MeOH=20/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체상의 표제화합물(10.2g, 86%) 을 얻었다
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.06(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.38(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.84(d, 1H, J=2.1Hz), 6.24(d, 1H, J=2.1Hz)
e) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1 H -피리딘-2-온의 합성
4-이미다졸-1-일-6-페닐-피란-2-온(3.01g, 0.0126mol)을 에탄올(100㎖)에 녹이고 하이드라진 수화물(12.0㎖, 0.126mol)을 적가한 후 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 증류하고 잔사는 MC/MeOH=30/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체상의 표제화합물(1.2g, 37%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.05(s, 1H), 7.56(m, 5H), 7.36(m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.71(d, 1H, J=2.7Hz), 6.44(d, 1H, J=2.4Hz)
MS(ESI); 253(M++1)
실시예 2
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(2-메톡시-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물 2)의 합성
a) 5-(2-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜타노산의 합성
실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 2-메톡시-벤조산 메틸에스테르(5.0g, 30.089mmol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(3.92g, 30.089mmol)를 반응시켜 표제화합물(4.3g, 60.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.92(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.63(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.50(s, 2H)
b) 4-하이드록시-6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 5-(2-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜타노산 (3.1g, 13.12mmol)을 반응시켜 표제화합물(2.78g, 97%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.93(m, 1H), 7.41(m, 1H), 6.99(m, 3H), 5.49(d, 1H, J=2.4Hz), 3.92(s, 3H)
c) 4-브로모-6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온(2.93g, 13.427mmol)을 반응시켜 표제화합물(2.6g, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.95(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.31(d, 1H, J=1.5Hz), 7.06(m, 2H), 6.54(d, 1H, J=1.5Hz), 3.95(s, 3H)
d) 4-이미다졸-1-일-6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-(2-메톡시-페닐)-피란-2-온 (2.6g, 9.249mmol)을 반응시켜 표제화합물(2.38g, 96%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.03-7.03(m, 8H), 6.19(d, 1H, J=2.1Hz)
e) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(2-메톡시-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 4-이미다졸-1-일-6-(2-메톡시-페닐)- 피란-2-온(1.5g, 5.591mmol)을 반응시켜 표제화합물(534mg, 34%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.94(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.39-7.03(m, 5H), 6.67(d, 1H, J=2.7Hz), 6.28(d, 1H, J=2.7Hz), 5.60(s, 2H), 3.90(s, 3H)
MS(ESI); 283(M++1)
실시예 3
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물 3)의 합성
a) 5-(3-메톡시페닐)-3,5-디옥소-펜타노산의 합성
실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 3-메톡시벤조산 메틸에스테르(20g, 0.120mol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(18.8g, 0.144mol)를 반응시켜 갈색 고체상의 표제화합물(22.2g, 78.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 15.43(s, 1H), 7.34-7.47(m, 3H), 7.10(dd, 1H, J=7.3Hz, J=2.0Hz), 6.26(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.56(d, 2H, J=8.0Hz)
b) 4-하이드록시-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 5-(3-메톡시페닐)-3,5-디옥소-펜타노산 (22g, 93.1mmol)을 반응시켜 황색 고체상의 표제화합물(19.5g, 96.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.35-7.40(m, 3H), 7.05-7.08(m, 1H), 6.62(d, 1H, J=1.9Hz), 6.35(d, 1H, J=1.9Hz), 3.88(s, 3H)
c) 4-브로모-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온(19.5g, 89.4mmol)을 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(12.6g, 50.2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.33-7.39(m, 3H), 7.02-7.06(m, 1H), 6.82(d, 1H, J=1.5Hz), 6.58(d, 1H, J=1.5Hz), 3.87(s, 3H)
d) 4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온 (12.6g, 44.8mmol)을 반응시켜 갈색 고체상의 표제화합물(8.3g, 69.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.06(s, 1H), 7.29-7.47(m, 5H), 7.08(dt, 1H, J=7.2Hz), 6.81(d, 1H, J=1.9Hz), 6.24(d, 1H, J=1.9Hz), 3.89(s, 3H)
e) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온(660mg, 2.46mmol)을 반응시켜 우유빛 고체상의 표제화합물(364mg, 52.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.95(s, 1H), 7.44(t, 1H, J=8.2Hz), 7.23-7.31(m, 2H), 7.04-7.12(m, 3H), 6.65(d, 1H, J=2.7Hz), 6.32(d, 1H, J=2.7Hz), 5.28(s, 2H), 3.87(s, 3H)
MS(ESI); 282(M+)
실시예 4
1-아미노-6-(3-하이드록시페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 4)의 합성
실시예 3)에서 얻은 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1H-피리딘-2-온(32mg, 0.113mmol)을 디클로로메탄(1.5㎖)에 녹인 후 30℃로 냉각시켰다. BBr3 디클로로메탄 1M 용액(0.23㎖, 0.226mmol)을 천천히 적가한 후 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물로 희석한 후 디클로로메탄(100㎖)으로 3회 추출하였다. 추출액을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압하에 증류하였다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올= 10/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미황색 고체상의 표제화합물(14mg, 46.0%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 9.62(brs, 1H), 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.18(t, 1H, J=7.8Hz), 6.92-7.01(m, 3H), 6.78-6.80(m, 2H), 6.62(d, 1H, J=2.7Hz), 5.72(s, 2H)
MS(ESI); 269(M++1)
실시예 5
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1 H -피리딘-2-온 (화합물 5)의 합성
a) 3,5-디옥소-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-펜타노산의 합성
실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸에스테르(5.0g, 22.7mmol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(3.25g, 24.9mmol)를 반응시켜 표제화합물(4.2g, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.81(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.51-7.37(m, 2H), 6.29(s, 1H), 3.52(s, 3H)
b) 4-하이드록시-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 3,5-디옥소-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-펜타노산(2.85g, 9.82mmol)을 반응시켜 표제화합물(2.25g, 84%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ = 7.82(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.64(s, 1H)
c) 4-브로모-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피란-2-온(4.0g, 14.7mmol)을 반응시켜 표제화합물(3.8g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.76(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.37(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.63(d, 1H)
d) 4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐) -피란-2-온(3.0g, 8.93mmol)을 반응시켜 표제화합물(2.4g, 84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.06(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.57(t, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 6.84(d, 1H), 6.28(d, 1H)
e) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피란-2-온(2.0g, 6.2mmol)을 반응시켜 표제화합물(1.01g, 50%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.55(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80-7.72(m, 3H), 7.59(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.93(d, 1H)
MS(ESI); 337(M++1)
실시예 6
1-아미노-6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 6)의 합성
a) 6-(3-하이드록시페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
실시예 3)의 d)에서 얻은 4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-피란-2-온 (1.33g, 4.96mmol)을 실시예 4)와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(864mg, 68.5%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 9.32(s, 1H), 8.34(s, 1H), 6.99-7.61(m, 7H), 6.32(d, 1H, J=1.9Hz)
b) 6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
6-(3-하이드록시페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(530mg, 2.08mmol)을 DMF (16㎖)에 녹인 후 Cs2CO3(747mg, 2.29mmol)과 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(0.33㎖, 3.13mmol)를 가한 다음 90℃에서 일야 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 반응액을 물로 희석한 후 디클로로메탄(100㎖)으로 2회 추출하였다. 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압하에 증류하였다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올=50/1 (v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색 고체상의 표제화합물(298mg, 47.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.12(s, 1H), 7.27-7.78(m, 6H), 6.83(d, 1H), 6.61(t, 1H, J=41.6Hz), 6.31(d, 1H)
c) 1-아미노-6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(295mg, 0.97mmol)과 하이드라진 수화물(0.47㎖, 9.70mmol)을 반응시켜 표제화합물(160mg, 51.8%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.95(s, 1H), 7.52(t, 1H, J=7.9Hz), 7.24-7.42(m, 5H), 6.68(d, 1H, J=2.7Hz), 6.59(t, 1H, J=73.0Hz), 6.32(d, 1H, J=3.1Hz), 5.15(s, 2H)
MS(ESI); 318(M+)
실시예 7
1-아미노-6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 7)의 합성
a) 6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
실시예 6)의 a)에서 얻은 6-(3-하이드록시-페닐)-4-이미다졸-1-일- 피란-2-온(200mg, 0.786mmol)을 DMF(10㎖)에 녹이고 Cs2CO3(282mg, 0.864mmol)을 넣은 후, 에틸요오다이드(192㎕, 2.35mmol)를 가하였다. 8시간 후 에틸아세테이트(25㎖)를 가하고 물(20㎖x3회)로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 하에 증류하였다. 잔사는 MC/MeOH=30/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제화합물 (111mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.45-7.25(m, 5H), 7.07(m, 1H), 6.80(d, 1H, J=1.2Hz), 6.23(d, 1H, J=1.8Hz), 4.12(q, 2H, J=13.9Hz)), 1.47(t, 3H)
b) 1-아미노-6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일- 피란-2-온(36mg, 0.1275mmol)을 반응시켜 표제화합물(16.8mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.93(s, 1H), 7.44-7.03(m, 6H), 6.65(d, 1H, J=3.3Hz), 6.31(d, 1H, J=2.7Hz), 5.28(s, 2H), 4.10(q, 2H), 1.47(t, 3H)
MS(ESI); 297(M++1)
실시예 8
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-이소프로폭시-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물 8)의 합성
a) 4-이미다졸-1-일-6-(3-이소프로폭시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 6)의 a)에서 얻은 6-(3-하이드록시-페닐)-4-이미다졸-1-일- 피란-2-온(200mg, 0.786mmol)과 이소프로필브로마이드(222㎕, 2.359mmol)를 실시예 7)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(176mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.05(s, 1H), 7.44-7.23(m, 5H), 7.05(m, 1H), 6.80(d, 1H, J=1.8Hz), 6.23(d, 1H, J=2.1Hz), 4.64(m 1H), 1.38(s, 3H), 1.36(s, 3H)
b) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-이소프로폭시-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 4-이미다졸-1-일-6-(3-이소프로폭시-페닐)-피란-2-온(170mg, 0.573mmol)을 반응시켜 표제화합물(70mg, 39%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.94(s, 1H), 7.43-7.02(m, 6H), 6.65(d, 1H, J=1.8Hz), 6.32(d, 1H, J=2.7Hz), 5.29(s, 2H), 4.61(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.37(s, 3H)
실시예 9
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1 H -피리딘-2-온 2염산염(화합물 9)의 합성
실시예 1)에서 얻은 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온(52mg, 0.206mmol)을 메탄올(20㎖)에 녹인 후 0℃ 냉각하에 HCl 가스를 포화시켰다. 일야교반한 후 감압증발시키고 감압건조시켜 미황색 고체상의 표제화합물(65mg, 97.0%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 9.63(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.51-7.54(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=2.8Hz), 6.84(d, 1H, J=3.1Hz)
MS(ESI); 253[M-2HCl]
실시예 10
1-아미노-6-사이클로프로필-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 10)의 합성
a) 5-사이클로프로필-3,5-디옥소-펜타노산의 합성
실시예 1의 a)와 동일한 방법으로 사이클로프로판 카르복실산 메틸에스테르 (5g, 49.9mmol)를 반응시켜 표제화합물(4.5g, 53.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.74(s, 1H), 3.38(s, 2H), 1.62-1.67(m, 1H), 0.97- 1.19(m, 4H)
b) 4-브로모-6-사이클로프로필-피란-2-온의 합성
실시예 1의 b)와 동일한 방법으로 5-사이클로프로필-3,5-디옥소-펜타노산 (4.5g, 26.4mmol)을 반응시켜 중간체 6-사이클로프로필-4-하이드록시-피란-2-온 (3.04g, 76.0%)을 얻고, 이것을 다시 실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(2.47g, 58.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.37(d, 1H, J=1.5Hz), 6.25(s, 1H), 1.70-1.79(m, 1H), 0.99-1.16(m, 4H)
c) 6-사이클로프로필-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
실시예 1의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-사이클로프로필-피란-2-온 (1.6g, 7.44mmol)을 반응시켜 표제화합물(1.42g, 94.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.97(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.29(d, 1H, J=2.0Hz), 6.04(d, 1H, J=2.0Hz), 1.85-1.90(m, 1H), 1.05-1.26(m, 4H)
d) 1-아미노-6-사이클로프로필-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1의 e)와 동일한 방법으로 6-사이클로프로필-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(1.42g, 7.02mmol)을 반응시켜 표제화합물(847mg, 56.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.88(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.50(d, 1H, J=2.7Hz), 5.95(d, 1H, J=2.2Hz), 2.38-2.44(m, 1H), 1.15-1.21(m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H)
MS(ESI); 217(M++1)
실시예 11
1-아미노-4-(2-클로로-이미다졸-1-일)-6-사이클로헥실-1 H -피리딘-2-온(화합물 11)의 합성
a) 5-사이클로헥실-3,5-디옥소-펜타노산의 합성
사이클로헥산 카르복실산 에틸에스테르(50g, 0.351mol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(50g, 0.386mol)를 실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 무색 액체상의 표제화합물(52g, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.63(s, 1H), 3.35(s, 2H), 2.15(m, 1H), 1.9-1.15(m, 10H)
MS(ESI); 213(M++1)
b) 6-사이클로헥실-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
5-사이클로헥실-3,5-디옥소-펜타노산(30g, 0.142 mol)을 실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 반응시켜 우유빛 고체상의 표제화합물(27g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 5.98(d, 1H), 5.08(d, 1H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.10(m, 10H)
MS(ESI); 195(M++1)
c) 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-하이드록시-피란-2-온(373mg, 1.922mmol)을 실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 엷은 노란색 고체상의 표제화합물(241mg, 49%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.34(d, 1H), 5.88(d, 1H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.10(m, 10H)
MS(ESI); 258(M++1)
d) 4-(2-클로로-이미다졸-1-일)-6-사이클로헥실-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(1.80g, 7.00mmol)과 2-클로로-1H-이미다졸(861mg, 8.40mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 우유빛 고체상의 표제화합물(1.78g, 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ = 7.53(d, J=1.5, 1H), 7.11(d, J=1.5, 1H), 6.48(d, J=1.9, 1H), 6.39(d, J=1.9, 1H), 2.13-1.66(m, 5H), 1.60-1.21(m, 5H)
MS(ESI); 279(M++1)
e) 1-아미노-4-(2-클로로-이미다졸-1-일)-6-사이클로헥실-1 H -피리딘-2-온의 합성
4-(2-클로로-이미다졸-1-일)-6-사이클로헥실-피란-2-온(428mg, 1.54mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(166mg, 37%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 7.63(d, J=1.5, 1H), 7.08(d, J=1.5, 1H), 6.50 (d, J=2.5, 1H), 6.28(d, J=2.5, 1H), 6.00(d, 1H), 5.98(s, 1H), 3.21(m, 1H), 2.10-1.60(m, 5H), 1.46-1.10(m, 5H)
MS(ESI); 293(M++1)
실시예 12
1-아미노-6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 12)의 합성
a) 6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
4,4-디플루오로-사이클로헥산카르복실산 메틸에스테르(9.00g, 46.8mmol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(7.16㎖, 56.2mmol)를 실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 액체(9.07g, 78%)를 얻었다. 이 갈색의 액체를 실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(5.87g, 54%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ = 6.01(d, 1H), 5.35(d, 1H), 2.62(m, 1H), 2.22-1.60(m, 8H)
MS(ESI); 229(M-H)
b) 4-브로모-6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-피란-2-온의 합성
6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-하이드록시-피란-2-온(3.47g, 15.1mmol)을 실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 고체상의 표제화합물(3.69g, 84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.49(d, 1H), 6.18(d, 1H), 2.50(m, 1H), 2.32-1.66(m, 8H)
MS(ESI); 293(M)
c) 6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-피란-2-온(1.51g, 5.15mmol)과 이미다졸(1.05g, 15.5mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(1.08g, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 8.60(s, 1H), 8.00(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.89(d,1H) 6.61(d, 1H), 2.73(m, 1H), 2.22-1.58(m, 8H)
MS(ESI); 281(M++1)
d) 1-아미노-6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(940mg, 3.35mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(464mg, 47%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 8.49(m, 1H), 7.93(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.56(d, 1H), 5.89(s, 1H), 5.87(s, 1H), 3.38(m, 1H), 2.24-1.60(m, 8H)
MS(ESI); 295(M++1)
실시예 13
1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 13) 의 합성
a) 6-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
4-플루오로-벤조산 t-부틸에스테르(15g, 76.4mmol)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(11.7㎖, 91.8mmol)를 실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 액체를 얻었다. 이 갈색 액체를 실시예 1)의 b)와 동일한 방법으로 반응시켜 연노랑색 고체상의 표제화합물(8.98g, 57%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ = 7.92(m, 2H), 7.24(m, 2H), 6.67(m, 1H), 5.48(m, 1H)
MS(ESI); 205(M-H)
b) 6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
6-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피란-2-온(6.00g, 29.1mmol)을 실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 고체상의 화합물(6.26g, 80%)을 얻었다. 이 화합물을 이미다졸(431mg, 6.33mmol)과 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(1.03g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 8.72(s, 1H), 8.11(m, 3H), 7.65(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.22(d, 1H), 6.74(d, 1H)
MS(ESI); 257(M++1)
c) 1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(251mg, 0.980mmol)을 실시 예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(148mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 8.81(s, 1H), 7.96(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.12(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.78(s, 1H), 5.77(s, 1H)
MS(ESI); 271(M++1)
실시예 14
1-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온(화합물 14)의 합성
a) 6-(3-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피란-2-온의 합성
3-옥소-부티르산 에틸에스테르(7.58㎖, 59.5mmole)를 THF(120㎖)에 용해시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA)(헥산중 2.0M, 74.3㎖, 149mmole)와 N,N,N`,N`-테트라메틸에틸렌디아민(8.97㎖, 59.5mmole)을 천천히 적가하고 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하면서 교반하였다. 테트라하이드로-피란-4-카르복실산 메틸에스테르(10.0g, 59.5mmole)를 THF(50㎖)에 희석시킨 용액을 서서히 적가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거시킨 후 5N-NaOH 수용액(30㎖)를 넣고 2시간동안 실온에서 교반하였다. 2N-HCl 수용액으로 반응액을 산성화하고 에틸아세테이트(200㎖)로 2회 추출하였다. 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압하에 증류하였다. 잔사는 n-헥산/에틸 아세테이트=2/1(v/v) 용매로 용 출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 옅은 갈색의 액체를 얻었다. 이 갈색 액체를 250㎖ 플라스크에서 에테르(80㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 (TFA)2O(10.9㎖, 77.4mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 8시간 후 거름종이로 여과하여 연노랑색 고체상의 표제화합물(5.76g, 47%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.65-7.15(m, 4H), 6.64(d, 1H), 6.40(d, 1H)
MS(ESI); 205(M-H)
b) 4-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-피란-2-온의 합성
250㎖ 플라스크에서 6-(3-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피란-2-온(1.01g, 4.90mmol)을 실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 고체상의 표제화합물(962mg, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.65-7.40(m, 3H), 7.25-7.14(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.61(m, 1H)
c) 6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-(3-플루오로-페닐)-피란-2-온(400mg, 1.49mmol)과 이미다졸 (304mg, 4.46mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(309mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD); δ = 8.61(m, 1H), 7.94-7.48(m, 5H), 7.32(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.63(m, 1H)
d) 1-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(254mg, 0.991mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(153mg, 57%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO); δ = 8.50(s, 1H), 7.95(m, 2H), 7.54(m, 3H), 7.34(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.94(d, J=2.670, 1H), 6.79(d, J=2.670, 1H), 5.78(s. 1H), 5.77(s, 1H)
MS(ESI); 271(M++1)
실시예 15
1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-3-메틸-1 H -피리딘-2-온(화합물 15)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-하이드록시-3-메틸-피란-2-온의 합성
60%-NaH(4.65g, 0.116mole)를 DME(70㎖)에 현탁시킨 후 70℃까지 가열, 환류시켰다. 여기에 사이클로헥산 카르복실산 메틸에스테르(5.00g, 0.0352mole)와 2-메틸-3-옥소-부티르산 에틸에스테르(90%, 6.20g, 0.0387mole)를 DME(30㎖)에 희석시킨 용액을 45분에 걸쳐 가한 후 18시간 동안 가열, 환류시켰다. 실온까지 식힌 다음 감압하에 용매를 제거하고 물(50㎖)을 가하여 2시간 동안 교반시켰다. 2N-HCl로 산성화하고 에틸아세테이트(50㎖x2)로 추출한 후 유기층을 포화 식염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과하고 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정화하여 흰색 고체상의 표제화합물(4.80g, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.46(brs, 1H), 6.02(s, 1H), 2.35(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.90-1.15(m, 10H)
MS ; 209[M++1], 231
b) 4-브로모-6-사이클로헥실-3-메틸-피란-2-온의 합성
플라스크에 디메틸포름아미드(30㎖)를 넣고 -10℃로 냉각한 다음 PBr3(3.38㎖, 0.0371mole)를 에테르(30㎖)로 묽힌 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후에 6-사이클로헥실-4-하이드록시-3-메틸-피란-2-온(1.93g, 0.00927mole)을 DMF(20㎖)에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응액을 60℃로 가열하고 10시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물(50㎖)을 넣고 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출한 다음 추출액은 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 증류하였다. 잔사는 n-헥산/에틸 아세테이트=10/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체상의 표제화합물(1.89g, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 6.14(s, 1H), 2.40(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.95-1.20(m, 10H)
c) 6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-3-메틸-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-사이클로헥실-3-메틸-피란-2-온(672mg, 2.48mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(425mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.68(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.95(s, 1H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.02-1.75(m, 4H), 1.48-1.18(m, 6H)
d) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-3-메틸-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-3-메틸-피란-2-온(410mg, 1.59mmol)을 실시예 1)의 e)과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(240mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.64(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.06(d, 1H), 5.95(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.00-1.76(m, 4H), 1.48-1.22(m, 6H)
MS(ESI); 273(M++1)
실시예 16
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-프로폭시-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물 16)의 합성
a) 4-이미다졸-1-일-6-(3-프로폭시-페닐)-피란-2-온의 합성
실시예 6)의 a)에서 얻은 6-(3-하이드록시-페닐)-4-이미다졸-1-일- 피란-2-온(270mg, 1.06mmmol)과 1-요오도-프로판(0.21㎖, 2.12mmol)을 실시예 7)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(210mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.05(s, 1H), 7.45-7.35(m, 4H), 7.28(d, 1H), 7.08- 7.04(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.23(d, 1H), 3.99(t, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.06(t, 3H)
b) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-프로폭시-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
4-이미다졸-1-일-6-(3-프로폭시-페닐)-피란-2-온(200mg, 0.675mmol)을 실시예 1)의 e)과 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(110mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.94(s, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.65(d, 1H), 6.32(d, 1H), 5.28(s, 2H), 3.96(t, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.04(t, 3H)
MS(ESI); 311(M++1)
실시예 17
1-아미노-6-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온 (화합물 17)의 합성
a) 6-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온의 합성
실시예 6)의 a)에서 얻은 6-(3-하이드록시-페닐)-4-이미다졸-1-일- 피란-2-온(203mg, 0.799mmmol)과 브로모메틸-사이클로프로판(0.16㎖, 1.60mmol)을 실시예 7의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(160mg, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.05(s, 1H), 7.45-7.36(m, 4H), 7.28(d, 1H), 7.10- 7.06(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.23(d, 1H), 3.88(d, 2H), 1.35-1.28(m, 1H), 0.72-0.67(m, 2H), 0.43-0.38(m, 2H)
b) 1-아미노-6-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-피란-2-온(200mg, 0.649mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(115mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.94(s, 1H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.65(d, 1H), 6.32(d, 1H), 5.26(s, 2H), 3.85(d, 2H), 1.34-1.25(m, 1H), 0.70-0.63(m, 2H), 0.40-0.35(m, 2H)
MS(ESI); 323(M++1)
실시예 18
1-아미노-4-이미다졸-1-일-1 H -[2,2']바이피리디닐-6-온(화합물 18)의 합성
a) 에틸 5-(2-피리딜)-3,5-디옥소펜타노에이트의 합성
건조된 250㎖ 플라스크에서 에틸 아세토아세테이트(10g, 76.864mmol)를 무수 디에틸에테르(100㎖)에 용해시킨 후 반응액을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬 디이소프로필아미드(LDA) (헥산중 2.0N, 96.1㎖, 192.160mmol)를 적가한 다음 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(9.95㎖, 76.864mmol)을 적가하고 반응액을 3시간에 걸쳐 0℃로 승온하면서 교반하였다. 반응용액에 메틸 피콜리네이트(11.62g, 76.864mmol)를 무수 디에틸에테르(100㎖)에 희석시킨 용액을 적가하고 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 아세트산(11㎖)을 적가하여 10분간 교반하여 반응을 종결시켰다. 석출된 황색 고체를 거른 후 디에틸에테르로 세척하였다. 걸러진 황색 고체를 물에 녹인 후 1N HCl을 이용하여 pH=4~5 에서 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)를 이용하여 추출한 다음 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에 증류하였다. 잔사는 에틸 아세테이트/n-헥산=2/1(v/v)용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색 액상의 표제화합물(14.5g, 80.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.07(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 6.32(s, 1H), 4.22(q, 2H), 3.50(s, 2H), 1.31(t, 3H)
b) 4-하이드록시-6-(2-피리딜)-피란-2-온의 합성
에틸 5-(2-피리딜)-3,5-디옥소펜타노에이트(5.63g, 23.933mmol)를 감압하에서 150~160℃로 가열하여 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 디에틸에테르(15㎖)를 가하고 10분간 교반하고 석출된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 황색 고체상의 표제화합물(3.4g, 75.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); δ = 8.64(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.17(d, 1H), 5.64(d, 4H)
c) 4-이미다졸-1-일-6-피리딘-2-일-피란-2-온의 합성
4-하이드록시-6-(2-피리딜)-2-피론(1.40g, 7.401mmol)과 카르보닐디이미다졸 (CDI)(3.12g, 19.243mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 액상의 표제화합물(1.2g, 67.8%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.60(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.78(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.22(s, 1H)
d) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-1 H -[2,2']바이피리디닐-6-온의 합성
4-이미다졸-1-일-6-피리딘-2-일-피란-2-온(260mg, 1.087mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(179mg, 65.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.75(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.32(s 1H), 7.23(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.51(s, 2H), 6.47(d, 1H)
MS(ESI); 254(M++1)
실시예 19
1-아미노-4-이미다졸-1-일-1 H -[2,3']바이피리디닐-6-온(화합물 19)의 합성
a) 에틸 5-(3-피리딜)-3,5-디옥소펜타노에이트의 합성
메틸 니코티네이트(4.5g, 34.589mmol)를 실시예 18)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 액상의 표제화합물(6.4g, 78.6%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.07(d, 1H), 8.76(dd, 1H), 8.18(m, 1H), 7.41(dd, 1H), 6.32(s, 1H), 4.22(q, 2H), 3.50(s, 2H), 1.31(t, 3H)
b) 4-하이드록시-6-(3-피리딜)-피란-2-온의 합성
에틸 5-(3-피리딜)-3,5-디옥소펜타노에이트(1.75g, 7.439mmol)를 실시예 18)의 b)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(1.1mg, 78.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); δ = 9.02(d, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.11(m, 1H), 7.42(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 5.58(d, 1H)
c) 4-이미다졸-1-일-6-피리딘-3-일-피란-2-온의 합성
4-하이드록시-6-(3-피리딜)-피란-2-온(520mg, 2.749mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(455mg, 68.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4); δ = 9.02(d, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.11(m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.57(d, 1H), 5.58(d, 1H)
d) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-1 H -[2,3']바이피리디닐-6-온의 합성
4-이미다졸-1-일-6-피리딘-3-일-피란-2-온(43mg, 0.167mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(25mg, 59.5%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d4); δ = 8.85(d, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.51(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.78(s, 2H)
MS(ESI); 254(M++1)
실시예 20
1-아미노-4-이미다졸-1-일-1 H -[2,4']바이피리디닐-6-온(화합물 20)의 합성
a) 에틸 5-(4-피리딜)-3,5-디옥소펜타노에이트의 합성
메틸 이소니코티네이트(18.3g, 0.133mol)를 실시예 18)의 a)와 동일한 방법 으로 반응시켜 갈색 액상의 표제화합물(23.54g, 75.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 15.28(bs, 1H), 8.76(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 6.35(s, 1H), 4.23(q, 2H), 3.52(s, 2H), 1.31(t, 3H)
b) 4-하이드록시-6-(4-피리딜)-피란-2-온의 합성
에틸 5-(4-피리딜)-3,5-디옥소펜타노에이트(4.1g, 17.429mmol)를 실시예 18)의 b)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(2.15g, 65.2%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d4); δ = 12.05(bs, 1H), 8.72(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.02(s, 2H), 5.50(s, 1H)
c) 4-이미다졸-1-일-6-피리딘-4-일-피란-2-온의 합성
4-하이드록시-6-(4-피리딜)-피란-2-온(1.75mg, 9.251mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(1.32mg, 59.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.83(dd, 2H), 8.01(s, 1H), 7.73(dd, 2H), 7.38(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.35(d, 1H)
d) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-1 H -[2,4']바이피리디닐-6-온의 합성
4-이미다졸-1-일-6-피리딘-4-일-피란-2-온(90mg, 0.0376mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(66mg, 69.5%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d4); δ = 8.73(d, 2H), 8.51(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.69(d, 2H), 7.13(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.78(s, 2H)
MS(ESI); 254(M++1)
실시예 21
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물 21)의 합성
a) 5-(4-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜타노산의 합성
메틸 4-메톡시벤조에이트(20g, 0.120mol)를 실시예 1)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체상의 표제화합물(21.0g, 73.9%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 12.62(bs, 1H), 7.92(d, 2H), 7.06(d, 2H), 6.55(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.47(s, 2H)
b) 4-하이드록시-6-(4-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
5-(4-메톡시-페닐)-3,5-디옥소-펜타노산(19g, 31.750mmol)을 실시예 18)의 b)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(5.8g, 83.7%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 11.75(bs, 1H), 7.82(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.62(s, 1H), 5.33(s, 1H), 3.82(s, 3H)
c) 4-브로모-6-(4-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
4-하이드록시-6-(4-메톡시-페닐)-피란-2-온(3.5g, 16.040mmol)을 실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(3.4g, 75.4%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 7.87(d, 2H), 7.30(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.67(s, 1H), 3.84(s, 1H)
d) 4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-페닐)-피란-2-온의 합성
4-브로모-6-(4-메톡시-페닐)-피란-2-온(3.4mg, 12.095mmol)을 실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(2.7mg, 83.3%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 8.78(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.59(s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.68(s, 1H), 3.83(s, 3H)
e) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-페닐)-피란-2-온(390mg, 1.454mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(312mg, 76.1%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 8.50(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.11(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.97(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.83(s, 2H), 3.82(s, 3H)
MS(ESI); 283(M++1)
실시예 22
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-하이드록시메틸-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물22)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(4-하이드록시메틸-페닐)-피란-2-온의 합성
환류장치를 한 플라스크(50㎖)에서 실시예 11)의 c)에서 얻은 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(500mg, 1.945mmol)을 톨루엔(15㎖)과 에탄올(3㎖)에 희석시킨 후, 여기에 4-(하이드록시메틸)벤젠보론산(325mg, 2.140mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4)(112mg, 0.0973mmol), 및 나트륨 카보네이트(2M in water, 2.14㎖, 4.279mmol)를 적가하고 가열하여 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 적가하여 반응을 종결시킨 후 반응용액을 감압하에 증류하고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 다음 추출액은 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에 증류하였다. 잔사는 에틸 아세테이트/n-헥산=1/1(v/v) 용매로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 고체상의 표제화합물(455mg, 82.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.56(d, 2H), 7.46(d, 2H), 6.30(d, 1H), 6.26(d, 1H), 4.77(s, 2H), 2.48(m, 1H), 2.20~1.850(m, 5H), 1.50~1.20(m, 5H)
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-하이드록시메틸-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-(4-하이드록시메틸-페닐)-피란-2-온(350mg, 1.231mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(278mg, 75.7%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 7.65(d, 2H), 7.39(d, 2H), 6.59(d, 1H), 6.38(d, 1H), 5.93(d, 1H), 5.23(t, 1H), 4.55(d, 2H), 3.18(m, 1H), 1.99~1.80(m, 5H), 1.40~1.20(m, 5H)
MS(ESI); 299(M++1)
실시예 23
1-아미노-6-사이클로헥실-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물23)의 합성
a) 6-사이클로헥실-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-피란-2-온의 합성
3-(하이드록시메틸)벤젠보론산(325mg, 2.140mmol)과 실시예 11)의 c)에서 얻은 4-브로모-6-사이클로헥실-피란-2-온(500mg, 1.945mmol)을 실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(400mg, 72.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.59(s, 1H), 7.47(d, 2H), 6.30(d, 1H), 6.27(d, 1H), 4.77(s, 2H), 2.45(m, 1H), 2.20~1.850(m, 5H), 1.50~1.20(m, 5H)
b) 1-아미노-6-사이클로헥실-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-1 H -피리딘-2-온의 합성
6-사이클로헥실-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-피란-2-온(395mg, 1.389mmol)을 를 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(312mg, 75.4%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6); δ = 7.57(s, 1H), 7.43(m, 3H), 6.67(d, 1H), 6.31(d, 1H), 5.09(bs, 1H), 4.77(s, 2H), 3.22(m, 1H), 2.00~1.85(m, 5H), 1.50~1.35(m, 5H)
MS(ESI); 299(M++1)
실시예 24
1'-아미노-6'-페닐-1'H-[3,4']바이피리디닐-2'-온(화합물 24)의 합성
a) 6-페닐-4-피리딘-3-일-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 c)에서 얻은 4-브로모-6-페닐-피란-2-온(50mg, 0.199mmol)과 피리딘-3-보론산(55mg, 0.448mmol)을 실시예 22)의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 연갈색 고체상의 표제화합물(40mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.95(d, 1H), 8.78-8.74(m, 1H), 7.96-7.92(m, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.54-7.45(m, 5H), 6.95(d, 1H), 6.48(d, 1H)
b) 1'-아미노-6'-페닐-1'H-[3,4']바이피리디닐-2'-온의 합성
6-페닐-4-피리딘-3-일-피란-2-온(48mg, 0.193mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(24mg, 47%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.90(d, 1H), 8.70-8.66(m, 1H), 7.92-7.86(m, 1H), 7.60-7.48(m, 5H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.32(s, 2H)
MS(ESI); 263(M+), 264(M++1)
실시예 25
1'-아미노-6'-페닐-1'H-[4,4']바이피리디닐-2'-온(화합물 25)의 합성
a) 6-페닐-4-피리딘-4-일-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 c)에서 얻은 4-브로모-6-페닐-피란-2-온(50mg, 0.199mmol)과 피리딘-4-보론산(55mg, 0.448mmol)을 실시예 22의 a)와 동일한 방법으로 반응시켜 연갈색 고체상의 표제화합물(30mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.82-8.78(m, 2H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.56-7.50(m, 5H), 6.92(d, 1H), 6.52(d, 1H)
b) 1'-아미노-6'-페닐-1'H-[4,4']바이피리디닐-2'-온의 합성
6-페닐-4-피리딘-4-일-피란-2-온(17mg, 0.0682mmol)을 실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(9mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.74-8.70(m, 2H), 7.58-7.42(m, 7H), 6.92(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.35(s, 2H)
MS(ESI); 263(M+)
실시예 26
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-m-톨릴-1 H -피리딘-2-온(화합물 26)의 합성
a) 4-하이드록시-6-m-톨릴-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 a), b)와 동일한 방법으로 3-메틸-벤조산 에틸에스테르(12g, 80 mmol)를 반응시켜 연갈색 고체상의 표제화합물(7.4g, 45.8%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD); δ = 7.63-7.68(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 6.66(1H, s), 5.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.41(3H, s)
b) 4-브로모-6-m-톨릴-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 c)와 동일한 방법으로 4-하이드록시-6-m-톨릴-피란-2-온(5.0g, 24.7mmol)을 반응시켜 연갈색 고체상의 표제화합물(5.0g, 76.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3); δ = 7.60-7.64(2H, m), 7.26-7.35(2H, m), 6.81(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.56(1H, d, J = 1.8 Hz), 2.41(3H, s)
c) 4-이미다졸-1-일-6-m-톨릴-피란-2-온의 합성
실시예 1)의 d)와 동일한 방법으로 4-브로모-6-m-톨릴-피란-2-온(1.5g, 5.66 mmol)을 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(600mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3); δ = 8.06(1H, s), 7.68-7.72(2H, m), 7.26-7.40(4H, m), 6.81(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.22(1H, d, J = 1.8 Hz), 2.45(3H, s)
d) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-m-톨릴-1 H -피리딘-2-온의 합성
실시예 1)의 e)와 동일한 방법으로 4-이미다졸-1-일-6-m-톨릴-피란-2-온 (200mg, 0.79 mmol)을 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(43mg, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3); δ = 7.94(1H, s), 7.22-7.41(6H, m), 6.64(1H, d, J = 3.0 Hz), 6.30(1H, d, J = 3.3 Hz), 5.27(2H, s), 2.45(3H, s)
MS (ESI): 267 (M++1)
실시예 27
1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -피리딘-2-온(화합물 27)의 합성
a) 4-하이드록시-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피란-2-온의 합성
3-트리플루오로메틸-벤조산 메틸에스테르(12.97g, 0.0635mole)와 3-옥소-부티르산 에틸에스테르(8.85㎖, 0.0699mole)를 실시예 1)의 a)과 동일한 방법으로 반 응시켜 황색 고체상의 3,5-디옥소-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜타노산(10g, 57%)을 얻고, 이것을 다시 실시예 1)의 b)과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(7.8g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.08(s, 1H), 8.04-8.00(m, 1H), 7.75-7.58(m, 2H), 6.58(d, 1H), 5.54(d, 1H)
b) 4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피란-2-온의 합성
4-하이드록시-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피란-2-온(4.3g, 0.0168mole)을 실시예 18)의 c)과 동일한 방법으로 반응시켜 황색 고체상의 표제화합물(2.6g, 51%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.15-8.06(m, 3H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.30(d, 1H)
c) 1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -피리딘-2-온 의 합성
4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피란-2-온(380mg, 1.241mmol)을 실시예 1)의 e)과 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물 (215mg, 54%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.96(s, 1H), 7.84-7.74(m, 3H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.32(d, 1H), 5.08(s, 2H)
MS(ESI); 321(M++1)
실험예 1
LPDE4(Low Affinity for Rolipram, 롤리프람 저친화성) 억제활성
SD 렛트(수컷, 200-300g)의 폐를 적출한 뒤, 곧바로 적출 완충액(50mM 트리스HCl(pH 6.5), 2mM EDTA, 5mM 2-메르캅토에탄올, 2mM 벤즈아미딘, 10μM 류펩틴)으로 옮기고 난 다음, 먼저 가위로 일차 세절하고 폴리트론(polytron)을 이용하여 균질화하였다. 위에서 얻어진 균질화물을 35000g에서 1시간 동안 원심분리하고, 그 상층액을 디에틸아미노에틸(DEAE)-세파로즈(sepharose) 컬럼에 주입하여 연속적으로 50-1000mM의 나트륨 아세테이트 농도 경사 하에 PDE4 효소를 용출시켰다(유속: 3㎖/분, 분별증류 부피: 5㎖). 각각의 분획에 0.1%가 되도록 소 혈청 알부민을 넣어주고, PDE4 활성이 있는 분획을 모아 사용시까지 보관하였다.
분석 완충액(50mM 트리스 HCl(pH 6.5), 5mM MgCl2, 4mM 2-메르캅토에탄올, 0.15mg/㎖ 소 혈청 알부민(BSA))을 제조하고, 분획에 남아 있는 PDE3 활성을 억제하기 위하여 모든 분석을 cGMP 존재하에 실시하였다. 총 반응량은 100㎕이고, 기질로 [3H]cAMP 0.25μM을 첨가하였고, 30℃에서 30분간 반응을 수행한 다음, 비등수에 1분간 담가두어 반응을 정지시키고, 바로 얼음위로 옮겼다. 여기에 뱀 독액 (5mg/㎖) 10㎕를 모든 웰(well)에 추가하여 30℃에서 20분간 추가 반응시켰다. 그 후, AG1-X8수지를 넣어 생성물인 [3H]아데노신을 분리하고, 방사활성을 섬광 계수기(scintillation counting)를 통하여 측정하였다. 각 농도에서 본 발명에 따른 화합물에 의해 억제된 양을 %로 나타내, 50% 억제시의 화합물 농도를 IC50값으로 산정하였다. 본 발명에 따른 화합물의 LPDE4 억제활성은 표 1에 나타내었다.
실험예 2
HPDE4(High Affinity for Rolipram, 롤리프람 고친화성) 억제활성
SD 렛트(수컷, 200-300g)의 뇌를 적출한 뒤, 곧바로 적출 완충액(50mM 트리스 HCl(pH 8.0), 2mM MgCl2, 0.1mM DTT, 10μM 류펩틴)으로 옮긴 다음, 먼저 가위로 일차 세절하고 폴리트론을 이용하여 균질화하였다. 위에서 얻어진 균질화물을 45000g에서 1시간 동안 원심분리하고, 얻어진 펠릿을 완충액(50mM 트리스 HCl(pH 8.0), 2mM MgCl2)에 재현탁시킨 후, 분주하여 사용시까지 -20℃에 보관하였다.
분석 완충액(50mM 트리스 HCl(pH 8.0), 5mM MgCl2, 0.05mM 5'-AMP)을 제조하고, 총 반응량은 200㎕로 하였으며, 뇌 균질화물은 웰 당 200㎍씩 첨가하였다. 최종적으로 [3H]-(±)롤리프람을 3nM이 되도록 추가하여 30℃에서 1시간동안 배양한 다음, 결합된 롤리프람은 원심분리(3000rpm, 3 분)에 의한 여과방법으로 분리하였다. 비특이적 결합은 RP73401 10μM 존재 하에 측정하였다. 방사활성은 섬광 계수기를 통하여 측정하였고, 각 농도의 본 발명 화합물에 의해 감소된 방사활성의 양을 %로나타냄으로써, 50% 억제시의 화합물 농도를 IC50값으로 산정하였다. 본 발명에 따른 화합물의 HPDE4 억제활성은 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 LPDE4(nM) 또는
10-5M에서의 억제율(%)		 HPDE4(nM) 또는
10-5M에서의 억제율(%)
1 17.5% 363
3 16% 174
4 6.1% 2520
5 44400 292
6 33900 38
7 60400 386
8 66700 3610
9 41000 493
11 15600 1220
12 91000 3490
13 34200 501
14 62000 365
16 55500 3360
17 60800 3680
19 -0.90% 8230
20 14% 1341
21 4.4% 5680
22 14200 704
23 12400 962
24 21000 1656
25 23600 848
26 41800 1310
27 60900 936

실험예 3
마우스에서 LPS-유도된 호중구성 염증(neutrophilic inflammation)
balb/c 마우스(암컷, 20g)에 케타민(ketamin)과 자일라진(Zylazine)이 혼합된 마취제를 복강내 투여하여 마취시킨 후, 리포폴리사카라이드 (Lipopolysaccharide; LPS)를 500ng/50㎕의 농도로 10분 간격으로 2회 기관내에 직접 투여하였다. 약물은 LPS 투여하기 1시간 전에 경구로 투여하였다. LPS를 투여한지 18시간 후에 식염수(saline)를 사용하여 Bronchoalveolar lavage(BAL)를 취하고 12,000 rpm에서 2분간 원심분리하였다. 상층액은 버리고, 펠렛에 들어 있는 세포들 을 식염수로 재현탁시킨 후, 메틸렌 블루(methylene blue)로 염색하여 전체 세포수를 세었다. 약물이 투여되지 않은 대조군에서 계수된 총 염증세포수를 100%로 하고, 약물 투여군에서의 감소된 염증세포를 %로 나타냄으로써 50% 억제시의 약물 농도를 ED50값으로 산정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 ED50값을 하기 표 2에 나타내었다. 표 2에서 비교 물질로 사용된 하기 구조의 화합물은 본 출원인에 의한 선행 출원 PCT/KR2003/002615호의 실시예 19에 개시된 화합물이다.
Figure 112004022905826-pat00011
화합물 In vivo COPD model (ED50)
PCT/KR2003/002615호
실시예 19 화합물		 37mg/kg p.o.
화합물 1 7.7mg/kg p.o.
화합물 6 7.5mg/kg p.o.
화합물 13 9.53mg/kg p.o.
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 강력한 PDE4 억제활성을 나타내고 있다. 또한, 상기 표 2의 결과에 의해 본원 발명의 가장 근접한 선행기술이라 할 수 있는 선행특허출원 제PCT/KR2003/002615호에 개시된 화합물에 비해서도 본 발명의 화합물이 생체내 염증억제에 있어 매우 우수한 활성을 나타냄을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 치료 농도에서 구토나 구역질이 나타나지 않으며, 따라서 직접적인 기관지 이완작용과 항염증작용을 통해 COPD 질환의 급성 악화를 막고, 환자의 삶의 질을 개선시키며, 무엇보다도 질병의 점진적인 악화를 치료할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 1H-피리딘-2-온 화합물(단, 1-아미노-4,6-디페닐-2-피리돈은 제외한다) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112011043092835-pat00012
    상기 식에서
    R1은 페닐, 이미다졸을 나타내며, 이들은 각각 할로겐 및 하이드록시-C1-C6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R2는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 피리딘을 나타내며, 이들은 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알콕시, 및 C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R3 는 수소이고, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐 및 하이드록시-C1-C6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 이미다졸을 나타내는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 할로겐, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알콕시, 및 C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 그룹에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온(화합물 1);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(2-메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 2);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 3);
    1-아미노-6-(3-하이드록시페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 4);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온 (화합물 5);
    1-아미노-6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 6);
    1-아미노-6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 7);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-이소프로폭시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 8);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온 2염산염(화합물 9);
    1-아미노-6-사이클로프로필-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 10);
    1-아미노-4-(2-클로로-이미다졸-1-일)-6-사이클로헥실-1H-피리딘-2-온(화합물 11);
    1-아미노-6-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 12);
    1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 13);
    1-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 14);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일-3-메틸-1H-피리딘-2-온(화합물 15);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-프로폭시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 16);
    1-아미노-6-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 17);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-1H-[2,2']바이피리디닐-6-온(화합물 18);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-1H-[2,3']바이피리디닐-6-온(화합물 19);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-1H-[2,4']바이피리디닐-6-온(화합물 20);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(4-메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 21);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(4-하이드록시메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물22);
    1-아미노-6-사이클로헥실-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물23);
    1'-아미노-6'-페닐-1'H-[3,4']바이피리디닐-2'-온(화합물 24);
    1'-아미노-6'-페닐-1'H-[4,4']바이피리디닐-2'-온(화합물 25);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-m-톨릴-1H-피리딘-2-온(화합물 26); 및
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 27).
  5. 제4항에 있어서, 하기 그룹에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-페닐-1H-피리딘-2-온(화합물 1);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-메톡시페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 3);
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온 (화합물 5);
    1-아미노-6-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 6);
    1-아미노-6-(3-에톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 7);
    1-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 13);
    1-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-1H-피리딘-2-온(화합물 14); 및
    1-아미노-4-이미다졸-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(화합물 27).
  6. 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고, 화학식 7의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고, 화학식 6의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 커플링 반응시켜 치환된 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 2의 하이드라진과 치환반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011043092835-pat00013
    [화학식 2]
    Figure 112011043092835-pat00014
    [화학식 3]
    Figure 112011043092835-pat00015
    [화학식 4]
    Figure 112011043092835-pat00016
    [화학식 5]
    Figure 112011043092835-pat00017
    [화학식 6]
    Figure 112011043092835-pat00018
    [화학식 7]
    Figure 112011043092835-pat00019
    [화학식 8]
    Figure 112011043092835-pat00020
    [화학식 9]
    Figure 112011043092835-pat00021
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 할로겐을 나타내며,
    P 및 P'는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타낸다.
  7. 활성 성분으로서 유효량의 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 만성 기관지염, 건선, 궤양성 대장염, 크론씨병(국한성 회장염), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 우울증, 기억손상증 및 염증 매개성 만성 조직괴사증으로 구성된 군에서 선택되는 포스포디에스테라제 4(PDE4) 매개 질환 치료용 조성물.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, 만성 폐색성 폐질환의 치료제로서 사용되는 조성물.
  10. 제7항 또는 9항에 있어서, 경구투여용 제제로 제형화된 조성물.
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