KR101112642B1 - Method for synthesizing tolterodine via cu-catalyzed asymmetric reduction and intermediates synthesized in the method - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나이트릴기를 포함한 신규한 (R)-톨테로딘 중간체를 합성하고, 구리 촉매를 이용하여 상기 중간체를 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 신규한 중간체를 합성하며, 상기 신규한 중간체들을 이용하여 효율적으로 (R)-톨테로딘을 합성함으로써, 별도의 보호기를 도입하지 않아 합성 경로가 단순한 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것이다.The present invention relates to a method for synthesizing tolterodine using a copper catalytic asymmetric reduction method and an intermediate prepared therefrom, and more particularly, to synthesize a novel (R) -tolterodine intermediate including a nitrile group, and using a copper catalyst. The intermediates are reduced to synthesize novel intermediates with high enantioselectivity, and efficiently synthesize (R) -tolterodine using the novel intermediates, thereby introducing a simple protective pathway, thereby introducing a simple copper catalyst asymmetry. It relates to a method for synthesizing tolterodine using a reduction method and an intermediate prepared therefrom.

Description

구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체{Method for synthesizing tolterodine via cu-catalyzed asymmetric reduction and intermediates synthesized in the method}Method for synthesizing tolterodine via cu-catalyzed asymmetric reduction and intermediates synthesized in the method}

본 발명은 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나이트릴기를 포함한 신규한 (R)-톨테로딘 중간체를 합성하고, 구리 촉매를 이용하여 상기 중간체를 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 신규한 중간체를 합성하며, 상기 신규한 중간체들을 이용하여 효율적으로 (R)-톨테로딘을 합성함으로써, 별도의 보호기를 도입하지 않아 합성 경로가 단순한 구리 촉매 비대칭 환원법을 이용한 톨테로딘의 합성방법 및 이로부터 제조되는 중간체에 관한 것이다.The present invention relates to a method for synthesizing tolterodine using a copper catalytic asymmetric reduction method and an intermediate prepared therefrom, and more particularly, to synthesize a novel (R) -tolterodine intermediate including a nitrile group, and using a copper catalyst. The intermediates are reduced to synthesize novel intermediates with high enantioselectivity, and efficiently synthesize (R) -tolterodine using the novel intermediates, thereby introducing a simple protective pathway, thereby introducing a simple copper catalyst asymmetry. It relates to a method for synthesizing tolterodine using a reduction method and an intermediate prepared therefrom.

(R)-톨테로딘은 요실금 치료에 유용한 화합물로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는다. 산업적 응용이 가능한 효과적인 (R)-톨테로딘의 합성법에 관한 연구는 최근에도 활발히 이루어지고 있으며 다수의 논문과 특허가 출원되고 있다. (R) -Tolterodine is a compound useful for the treatment of urinary incontinence and has the structure of Formula 1. Research on the effective synthesis of (R) -tolterodine for industrial applications has been actively conducted in recent years and a number of papers and patents have been filed.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112009012256515-pat00001
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상기 (R)-톨테로딘은 하기와 같은 합성 과정을 통해 합성된다. The (R) -tolterodine is synthesized through the following synthesis process.

[반응식 1]Scheme 1

Figure 112009012256515-pat00002
Figure 112009012256515-pat00002

상기 반응식 1은 J. Org. Chem., 2007, 72, 6056 논문에 기재된 합성 경로를 나타낸 것으로, 상기 반응의 첫 단계인 Heck 반응의 경우 고온에서 긴 반응 시간이 필요하다. 또한 비대칭 수소화반응에서 고가의 로듐 촉매가 필요하고 또한 고압의 수소를 걸어주어야 한다는 단점이 있다. 이러한 단점에도 불구하고 ee 값 역시 80 % 정도에 머무르고 있다.Scheme 1 is J. Org. The synthetic route described in the Chem ., 2007, 72 , 6056 paper, the Heck reaction, which is the first step of the reaction, requires a long reaction time at high temperature. In addition, there is a disadvantage in that an expensive rhodium catalyst is required in the asymmetric hydrogenation reaction and a high pressure hydrogen is applied. Despite these drawbacks, the ee value remains at around 80%.

[반응식 2]Scheme 2

Figure 112009012256515-pat00003
Figure 112009012256515-pat00003

상기 반응식 2는 Org. Lett., 2008, 10, 589 논문의 합성 경로를 나타낸 것으로, 상기 반응의 경우에도 비대칭 첨가반응에서 고가의 로듐 촉매를 필요로 하는 단점이 있다. 비록 거울상 선택성은 매우 좋지만 처음 출발 물질을 합성하는 단계만 4 단계가 필요하고 또한 보호기를 도입해 추가로 탈보호기 반응을 필요로 해 반응 단계가 많아지는 단점이 있다.Scheme 2 is Org. Lett ., 2008, 10 , 589 The synthetic route of the paper is presented, and the above reaction has the disadvantage of requiring an expensive rhodium catalyst in the asymmetric addition reaction. Although the enantioselectivity is very good, only the first step of synthesizing the starting material requires four steps, and also requires a further deprotection group reaction by introducing a protecting group, thereby increasing the reaction step.

[반응식 3]Scheme 3

Figure 112009012256515-pat00004
Figure 112009012256515-pat00004

상기 반응식 3 역시 Org.Process Res. Dev., 2002, 379 및 Adv. Synth. Catal., 2005, 662의 문헌에 보고된 반응으로, 이들 역시 낮은 반응선택성과 거울상 선택성을 갖거나 지나치게 많은 반응 단계를 포함하는 등의 문제점이 있어 보다 효과적인 합성 방법이 필요하다.Scheme 3 is also Org.Process Res. Dev. , 2002, 379 and Adv. Synth. Catal. In the reactions reported in the literature, 2005, 662, they also have problems such as low reaction selectivity and enantioselectivity or include too many reaction steps, thus requiring a more effective synthesis method.

따라서, 본 발명의 목적은 값싼 구리 촉매를 이용하여 합성 경로가 단순하고 산업적으로 응용 가능한 (R)-톨테로딘을 합성하고, 이로부터 제조되는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide a novel intermediate prepared from and synthesized from (R) -tolterodine with a simple synthesis route and industrially applicable using inexpensive copper catalysts.

한가지 관점에서, 본 발명은 In one aspect, the invention

하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계; 및Reducing the compound of Formula 7a or 7b to prepare a compound of Formula 8a or 8b; And

하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다: A method of preparing a compound of Formula 1a or 1b comprising reacting a compound of Formula 8a or 8b with a compound of Formula 9 to produce a compound of Formula 1a or 1b:

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure 112009012256515-pat00005
Figure 112009012256515-pat00005

[화학식 7b][Formula 7b]

Figure 112009012256515-pat00006
Figure 112009012256515-pat00006

[화학식 8a][Formula 8a]

Figure 112009012256515-pat00007
Figure 112009012256515-pat00007

[화학식 8b][Formula 8b]

Figure 112009012256515-pat00008
Figure 112009012256515-pat00008

[화학식 9][Formula 9]

Figure 112009012256515-pat00009
Figure 112009012256515-pat00009

[화학식 1a][Formula 1a]

Figure 112009012256515-pat00010
Figure 112009012256515-pat00010

[화학식 1b][Chemical Formula 1b]

Figure 112009012256515-pat00011
Figure 112009012256515-pat00011

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다. R 3 and R 4 each independently represent alkyl having 1 to 6 carbon atoms.

다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제공한다: In another aspect, the present invention provides a compound of formula 7a or 7b:

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure 112009012256515-pat00012
Figure 112009012256515-pat00012

[화학식 7b][Formula 7b]

Figure 112009012256515-pat00013
Figure 112009012256515-pat00013

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다: In another aspect, the present invention provides a method for preparing a compound of formula 7a or 7b by reducing a compound of formula 6:

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00014
Figure 112009012256515-pat00014

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure 112009012256515-pat00015
Figure 112009012256515-pat00015

[화학식 7b][Formula 7b]

Figure 112009012256515-pat00016
Figure 112009012256515-pat00016

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다: In another aspect, the present invention provides a compound of formula

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00017
Figure 112009012256515-pat00017

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소 수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl .

또 다른 관점에서 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a method of preparing a compound of formula 6 by reacting a compound of formula 4 with a compound of formula 5 below:

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00018
Figure 112009012256515-pat00018

[화학식 5][Chemical Formula 5]

Figure 112009012256515-pat00019
Figure 112009012256515-pat00019

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00020
Figure 112009012256515-pat00020

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소 수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl .

또 다른 관점에서 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다: In another aspect, the invention provides a compound of formula

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00021
Figure 112009012256515-pat00021

상기 식에서,Where

R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다: In another aspect, the present invention provides a method of preparing a compound of formula 4 comprising the step of oxidizing a compound of formula:

[화학식 3](3)

Figure 112009012256515-pat00022
Figure 112009012256515-pat00022

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00023
Figure 112009012256515-pat00023

상기 식에서,Where

R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

본 발명의 (R)-톨테로딘 합성방법에 따르면, 저가의 구리 촉매를 이용하여 경제적이면서도 온화한 조건에서 빠른 반응 시간에 하나의 기하선택성을 갖는 나이트릴 중간체와 이를 비대칭 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 최종생성물인 (R)-톨테로딘을 합성할 수 있다. According to the (R) -tolerodine synthesis method of the present invention, a nitrile intermediate having one geometric selectivity at a fast reaction time under economical and mild conditions using a low-cost copper catalyst, and asymmetrically reducing it to a final having high enantioselectivity The product (R) -tolterodine can be synthesized.

또한, 별도의 보호기를 도입하지 않기 때문에 기존에 알려진 다른 기술에 비해 짧은 단계로 최종생성물을 합성할 수 있다.In addition, since a separate protecting group is not introduced, the final product can be synthesized in a shorter step than other known technologies.

이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.EMBODIMENT OF THE INVENTION Hereinafter, the structure of this invention is demonstrated concretely.

본 발명은 The present invention

하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계; 및Reducing the compound of Formula 7a or 7b to prepare a compound of Formula 8a or 8b; And

하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다: A method of preparing a compound of Formula 1a or 1b comprising reacting a compound of Formula 8a or 8b with a compound of Formula 9 to produce a compound of Formula 1a or 1b:

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure 112009012256515-pat00024
Figure 112009012256515-pat00024

[화학식 7b][Formula 7b]

Figure 112009012256515-pat00025
Figure 112009012256515-pat00025

[화학식 8a][Formula 8a]

Figure 112009012256515-pat00026
Figure 112009012256515-pat00026

[화학식 8b][Formula 8b]

Figure 112009012256515-pat00027
Figure 112009012256515-pat00027

[화학식 9][Formula 9]

Figure 112009012256515-pat00028
Figure 112009012256515-pat00028

[화학식 1a][Formula 1a]

Figure 112009012256515-pat00029
Figure 112009012256515-pat00029

[화학식 1b][Chemical Formula 1b]

Figure 112009012256515-pat00030
Figure 112009012256515-pat00030

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다. R 3 and R 4 each independently represent alkyl having 1 to 6 carbon atoms.

본 발명의 화합물의 치환체의 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.The terms used in the definition of the substituents of the compounds of the present invention are as follows.

"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 가리킨다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 이소헥실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다."Alkyl" refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon of 1 to 6 carbon atoms unless otherwise stated. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, isopentyl, neopentyl, or isohexyl It is not limited to these.

"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다. "Alkoxy" means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms bonded to an oxygen atom unless otherwise specified. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy.

본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다. Definitions of the preferred substituents of the compound of formula 1a or 1b according to the present invention are as follows.

R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고,R 1 represents methyl or hydroxymethyl at the 5-position,

R2는 수소를 나타내며,R 2 represents hydrogen,

R3 및 R4는 둘 다 이소-프로필인 것이 바람직하다. R 3 and It is preferred that both R 4 are iso-propyl.

본 발명은 새로운 (R)-톨테로딘 합성의 중간체인 상기 화학식 6의 화합물을 구리계 촉매를 이용하여 비대칭 환원하여 높은 거울상 선택성을 갖는 (R)-톨테로딘의 새로운 합성 경로를 제시한 것이다.The present invention proposes a new synthetic route of (R) -tolterodine with high enantioselectivity by asymmetrically reducing the compound of formula (6), which is an intermediate of new (R) -tolterodine synthesis, using a copper catalyst.

본 발명은 (R)-톨테로딘 합성의 중간체로서 나이트릴화합물을 선택하였는데, 이는 나이트릴기가 카르복실산이나 아민, 알데하이드 등으로의 변환이 쉽기 때문에 비단 톨테로딘의 합성뿐만 아니라 다른 많은 수의 생리활성을 가진 물질의 중간체로 작용할 수 있기 때문이다.The present invention selected a nitrile compound as an intermediate of (R) -tolterodine synthesis, which is easy to convert into nitric groups to carboxylic acids, amines, aldehydes, etc. This is because it can act as an intermediate of an active substance.

이하 본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 거울상 선택적으로 제조하는 방법의 각 단계를 보다 구체적으로 설명한다.Hereinafter, each step of the method for selectively enantioselectively preparing the compound of Formula 1a or 1b according to the present invention will be described in more detail.

제1단계는 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 산성 조건 하에서 환원시켜 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계이다. The first step is to prepare the compound of Formula 8a or 8b by reducing the compound of Formula 7a or 7b under acidic conditions.

상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 보호기가 붙어있지 않기 때문에 분자내 반응이 일어나 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물이 될 수 있다.Since the compound of Formula 7a or 7b does not have a protecting group, an intramolecular reaction may occur to form the compound of Formula 8a or 8b.

상기 환원 반응에 사용되는 환원제로는 DIBAL-H(diisobutyl aluminum hydride)를 사용하는 것이 바람직하나, 이에 특별히 제한하지는 않는다. As a reducing agent used in the reduction reaction, it is preferable to use DIBAL-H (diisobutyl aluminum hydride), but is not particularly limited thereto.

제2단계는 환원성 아미노화(reductive amination) 반응으로써, 상기 단계에서 완전한 정제 과정을 거치지 않고 얻은 화학식 8a 또는 8b의 생성물을 수소 존재 하에서 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 상기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 수소화 반응을 진행시켜 환원성 아미노화 반응을 유도하거나, 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) 등과 같은 환원제를 사용하여 상기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 환원성 아미노화 반응을 유도함으로써 화학식 1a 또는 1b의 (R)-톨테로딘을 최종 생성물로 얻을 수 있다. The second step is a reductive amination reaction, in which the product of Formula 8a or 8b obtained without undergoing a complete purification process in this step is reacted with a compound of Formula 9 using a catalyst such as Pd / C in the presence of hydrogen. To proceed with a hydrogenation reaction to induce a reductive amination reaction or to react with the compound of formula 9 using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc. By inducing a reductive amination reaction, the (R) -tolterodine of formula 1a or 1b can be obtained as the final product.

상기 화학식 9의 화합물로 바람직하게는 디이소프로필아민(diisopropylamine)을 사용할 수 있으나 이에 특별히 제한하지는 않는다.Diisopropylamine may be preferably used as the compound of Formula 9, but is not particularly limited thereto.

또한, 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 하기 화학식 6의 나이트릴기를 포함한 삼중치환된 알켄 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다:In addition, the compound of Formula 7a or 7b may be prepared by reducing a trisubstituted alkene compound including a nitrile group of Formula 6 below:

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00031
Figure 112009012256515-pat00031

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성 된 군으로부터 선택된다.R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, hydroxymethyl, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

상기 환원 반응은 구리계 촉매 하에서 실시될 수 있다. The reduction reaction may be carried out under a copper catalyst.

상기 구리계 촉매로는 Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2, 또는 Cu(OAc)2?H2O 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.As the copper catalyst, Cu (OAc) 2 , CuCl, CuCl 2 , or Cu (OAc) 2 H 2 O may be used alone or in combination of two or more.

보다 구체적으로, 상기 환원 반응은 유기 실레인 존재 하에 공기 중에서 안정한 구리 화합물을 촉매로 사용하고, 보다 높은 거울상 선택성을 갖도록 리간드를 사용하여 상기 화학식 6의 화합물을 환원시키는 반응이다. More specifically, the reduction reaction is a reaction using a copper compound stable in air in the presence of an organic silane as a catalyst, and reducing the compound of Chemical Formula 6 by using a ligand to have higher enantioselectivity.

상기 리간드의 종류에 따라 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 (R) 또는 (S)형의 거울상 선택성을 갖게 되는데, 그 예로는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand; 화학식 10), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand; 화학식 11), (R)-(S)-맨디포스형 리간드((R)-(S)-Mandyphos type ligand; 화학식 12), (S)-(R)-맨디포스형 리간드((S)-(R)-Mandyphos type ligand; 화학식 13), (R)-(S)-월포스형 리간드((R)-(S)-Walphos type ligand; 화학식 14), (S)-(R)-월포스형 리간드((S)-(R)-Walphos type ligand; 화학식 15), (R)-(S)-타니아포스형 리간드((R)-(S)-Taniaphos type ligand; 화학식 16), (S)-(R)- 타니아포스형 리간드((S)-(R)-Taniaphos type ligand; 화학식 17), (R)-MeOBIPHEP 형 리간드((R)-MeOBIPHEP type ligand; 화학식 18), 또는 (S)-MeOBIPEHP 형 리간드((S)-MeOBIPEHP type ligand; 화학식 19) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 베타,베타 이중치환된 알파,베타 불포화 나이트릴 화합물에 대해서 높은 거울상 선택성을 갖는 하기 화학식 10의 포스핀 리간드인 (R)-(S)-조시포스형 리간드가 바람직하다. Depending on the type of the ligand, the compound of Formula 7a or 7b has enantioselectivity of type (R) or (S), for example, (R)-(S) -Chosiphos-type ligand ((R)-( S) -Josiphos type ligand; Formula 10), (S)-(R) -Josiphos-type ligand ((S)-(R) -Josiphos type ligand; Formula 11), (R)-(S) -Mandifos Type ligand ((R)-(S) -Mandyphos type ligand; Formula 12), (S)-(R) -mandiphos type ligand ((S)-(R) -Mandyphos type ligand; Formula 13), (R )-(S) -Wolphos-type ligand ((R)-(S) -Walphos type ligand; Formula 14), (S)-(R) -Wolphos-type ligand ((S)-(R) -Walphos type ligand; Formula 15), (R)-(S) -Tania phos-type ligand ((R)-(S) -Taniaphos type ligand; Formula 16), (S)-(R)-Tania-phosphor ligand ((S )-(R) -Taniaphos type ligand; Formula 17), (R) -MeOBIPHEP type ligand ((R) -MeOBIPHEP type ligand; Formula 18), or (S) -MeOBIPEHP type ligand ((S) -MeOBIPEHP type ligand Formula (19) may be used alone or in combination of two or more thereof. More preferably, the (R)-(S) -josiphos type ligand, which is a phosphine ligand of formula 10 having high enantioselectivity for beta, beta bisubstituted alpha, beta unsaturated nitrile compounds, is preferable.

[화학식 10][Formula 10]

Figure 112009012256515-pat00032
Figure 112009012256515-pat00032

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고, R 1 and R 2 each independently represent phenyl or cyclohexyl,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로헥실, t-부틸, 페닐 및 3,5-자일릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of cyclohexyl, t -butyl, phenyl and 3,5-xylyl.

[화학식 11][Formula 11]

Figure 112009012256515-pat00033
Figure 112009012256515-pat00033

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 또는사이클로헥실을 나타내고,R 1 and R 2 each independently represent phenyl or cyclohexyl,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로헥실, t-부틸 페닐 및 3,5-자일릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of cyclohexyl, t -butyl phenyl and 3,5-xylyl.

[화학식 12][Chemical Formula 12]

Figure 112009012256515-pat00034
Figure 112009012256515-pat00034

상기 식에서,Where

R1 내지 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.R 1 to R 4 each independently represent phenyl or cyclohexyl.

[화학식 13][Formula 13]

Figure 112009012256515-pat00035
Figure 112009012256515-pat00035

상기 식에서,Where

R1 내지 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.R 1 to R 4 each independently represent phenyl or cyclohexyl.

[화학식 14][Formula 14]

Figure 112009012256515-pat00036
Figure 112009012256515-pat00036

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 또는 비스-3,5-트리플루오로메틸페닐(bis-3,5-trifluoromethylphenyl)을 나타내고,R 1 and R 2 each independently represent phenyl, cyclohexyl, or bis-3,5-trifluoromethylphenyl,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.R 3 and R 4 each independently represent phenyl or cyclohexyl.

[화학식 15][Formula 15]

Figure 112009012256515-pat00037
Figure 112009012256515-pat00037

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 또는 3,5-트리플루오로메틸페닐을 나타내고, R 1 and R 2 each independently represent phenyl, cyclohexyl, or 3,5-trifluoromethylphenyl,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.R 3 and R 4 each independently represent phenyl or cyclohexyl.

[화학식 16][Formula 16]

Figure 112009012256515-pat00038
Figure 112009012256515-pat00038

상기 식에서,Where

R1 내지 R4 는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.R 1 to R 4 each independently represent phenyl or cyclohexyl.

[화학식 17][Formula 17]

Figure 112009012256515-pat00039
Figure 112009012256515-pat00039

상기 식에서,Where

R1 내지 R4는 각각 독립적으로 페닐, 또는 사이클로헥실을 나타낸다. R 1 to R 4 each independently represent phenyl or cyclohexyl.

[화학식 18][Formula 18]

Figure 112009012256515-pat00040
Figure 112009012256515-pat00040

상기 식에서,Where

R2는 페닐, 또는 3,5-디-터트-부틸-4-메톡시페닐(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)을 나타낸다.R 2 represents phenyl or 3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl.

[화학식 19][Formula 19]

Figure 112009012256515-pat00041
Figure 112009012256515-pat00041

상기 식에서,Where

R2는 페닐, 또는 3,5-디-터트-부틸-4-메톡시페닐 (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)을 나타낸다.R 2 represents phenyl or 3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl.

또한, 상기 환원 반응에서는 환원제를 사용할 수 있는데, 환원제의 예로는, PMHS(polymethylhydrosiloxane), Ph2SiH2, 또는 PhSiH3 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 값이 싸고 안정적인 PMHS가 좋다. In addition, a reducing agent may be used in the reduction reaction, and examples of the reducing agent may include PMHS (polymethylhydrosiloxane), Ph 2 SiH 2 , or PhSiH 3 alone or in combination of two or more thereof. More preferably, cheap and stable PMHS is preferable.

또한, 필요에 따라 부탄올과 같은 첨가제를 사용할 수 있다. In addition, additives such as butanol may be used if necessary.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 환원법은 구리 촉매 시스템에서 높은 거울상 선택성을 가지며 상기 화학식 6의 화합물을 환원한 결과 96% ee의 높은 거울상 선택성을 갖는 신규한 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원 반응을 통해 하이드록시기에 다른 별도의 보호기를 도입하지 않아도 온화한 조건에서 빠른 반응시간과 높은 수득율을 가질 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the reduction method has a high enantioselectivity in the copper catalyst system and as a result of reducing the compound of the formula (6) can obtain a novel compound of formula 7a or 7b having a high enantioselectivity of 96% ee have. In addition, it is possible to have a fast reaction time and a high yield under mild conditions without introducing another protective group to the hydroxyl group through the reduction reaction.

또한, 상기 화학식 6의 화합물과 같은 나이트릴기를 포함한 삼중치환된 알켄 화합물은 (E)/(Z) 기하이성질체를 포함하기 때문에 하나의 이성질체만을 얻어내는 데에는 어려움이 많다. 특히 화학식 6과 같은 다이아릴알켄화합물의 경우 입체적으로 그 크기가 비슷해 기하이성질체를 컬럼 등으로도 분리해내기도 쉽지 않다. 그러므로 합성 단계에서 선택적으로 하나의 이성질체만을 합성해낸다면 그 효율성과 편의성이 좋다고 할 수 있다. In addition, since the trisubstituted alkene compound including the nitrile group such as the compound of Formula 6 includes the (E) / (Z) geometric isomers, it is difficult to obtain only one isomer. Particularly, in the case of a diarylalkene compound such as Chemical Formula 6, its size is similar in three dimensions, it is not easy to separate the geometric isomers by column or the like. Therefore, if only one isomer is selectively synthesized in the synthesis step, the efficiency and convenience are good.

따라서, 본 발명은 구리계 촉매 하에서 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시킴으로써, 바람직하게는 상기 화학식 6의 (Z) 기하이성질체 형태로 합성할 수 있다. Therefore, the present invention can be synthesized in the form of the (Z) geometric isomer of Chemical Formula 6 by reacting the compound of Chemical Formula 4 with the compound of Chemical Formula 5 under a copper catalyst.

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00042
Figure 112009012256515-pat00042

[화학식 5][Chemical Formula 5]

Figure 112009012256515-pat00043
Figure 112009012256515-pat00043

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

상기 구리계 촉매로는 Cu(OAc), Cu(OAc)2, CuCl, CuBr, Cu(OAc)2(bipy), CuCl(SIiPr), 또는 CuCl(IMes) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.Cu (OAc), Cu (OAc) 2 , CuCl, CuBr, Cu (OAc) 2 (bipy), CuCl (SI i Pr), CuCl (IMes), or the like may be used alone or in combination. Can be.

상기 화학식 5의 화합물로는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 페닐보론산(phenylboronic acid)이 좋다. The compound of Chemical Formula 5 is not particularly limited, but phenylboronic acid is preferable.

또한, 상기 반응에는 proton source로 용매를 첨가할 수 있으며, 상기 용매로 메탄올 등을 사용할 수 있으나 특별히 제한하지는 않는다.In addition, a solvent may be added to the reaction as a proton source, and methanol may be used as the solvent, but is not particularly limited.

또한, 상기 화학식 4의 나이트릴알킨 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다: In addition, the nitrile alkyne compound of Formula 4 may be prepared by oxidizing the compound of Formula 3:

[화학식 3](3)

Figure 112009012256515-pat00044
Figure 112009012256515-pat00044

상기 식에서,Where

R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

상기 산화 반응은 산화제를 첨가하여 실시되는데, 산화제로 망간 화합물이 바람직하다. The oxidation reaction is carried out by adding an oxidizing agent, and a manganese compound is preferable as the oxidizing agent.

또한, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 20의 알킨계 화합물의 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응을 통해 제조될 수 있다: In addition, the compound of Formula 3 may be prepared through Sonogashira pairing reaction of a compound of Formula 2 with an alkyne compound of Formula 20:

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112009012256515-pat00045
Figure 112009012256515-pat00045

[화학식 20][Formula 20]

Figure 112009012256515-pat00046
Figure 112009012256515-pat00046

상기 식에서,Where

R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고, R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl,

R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 SiR'으로 구성된 군으로부터 선택되며,R is selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 12 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and SiR ';

R'은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.R 'represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms.

상기 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응은 팔라디움계 촉매(palladium catalyst), 구리계 조촉매(copper(I) cocatalyst) 및 아민계 염기(amine base) 하에서 일어나 상기 화학식 20의 알킨계 화합물의 말단에 상기 화학식 2의 화합물이 결합되어 있는 상기 화학식 3의 화합물이 합성되는 것이다.The Sonogashira pairing reaction occurs under a palladium catalyst, a copper (I) cocatalyst and an amine base, at the end of the alkyne compound of Formula 20. The compound of formula 3 to which the compound of formula 2 is bound is synthesized.

상기 팔라디움계 촉매로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(tetrakis(triphenylphosphine)palladium), Pd(PPh3)2Cl2, 또는 Pd(OAc)2등을 단독 또는 2종 사용할 수 있다.As the palladium-based catalyst, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , or Pd (OAc) 2 may be used alone or in combination.

상기 구리계 조촉매로 CuI, 또는 CuBr 등을 단독 또는 2종 사용할 수 있다.CuI, CuBr, or the like may be used alone or in combination of the above copper-based promoters.

상기 아민계 염기로 피페리딘, Et2NH, Et3N, 또는 (i-Pr)2NEt등을 단독 또는 2종 사용할 수 있다.As the amine base, piperidine, Et 2 NH, Et 3 N, or ( i- Pr) 2 NEt may be used alone or in combination.

상술한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 거울상 선택적으로 제조하는 방법의 대표 예를 도 1을 참조하여 도식화 하면 다음과 같다. As described above, a representative example of a method for selectively enantioselectively preparing a compound of Formula 1a or 1b according to the present invention will be described with reference to FIG. 1 as follows.

높은 거울상 선택성을 갖는 (R)-톨테로딘을 합성하기 위해 첫째, 신규한 중간체인 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propiolonitrile(화학식 4)를 합성하였다. 이를 위해, 구리계 조촉매(copper(Ⅰ) iodide)와 팔라디움계 촉매(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)에 증류한 톨루엔을 넣고 교반한 다음, 2-iodo-4-methyl phenol(화학식 2), 아민계 염기(piperidine)를 순차적으로 넣고 알킨계 화합물(propagyl alcohol)을 가하여 반응시키고, 상기 반응물(화학식 3)에 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate) 및 산화제(manganese(Ⅳ) dioxide)를 가하 여 산화 반응시킨 다음, 망간을 제거하여 연한 노란색 고체 생성물을 수득하였다(87 %). To synthesize (R) -tolterodine with high enantioselectivity, first, a novel intermediate, 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) propiolonitrile (Formula 4), was synthesized. To this end, distilled toluene was added to a copper-based promoter (copper (I) iodide) and a palladium-based catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium) and stirred, followed by 2-iodo-4-methyl phenol (Formula 2) and an amine group. The base (piperidine) was added sequentially and reacted with the addition of alkyne-based compound (propagyl alcohol), the reaction product (Formula 3) by adding magnesium sulfate (magnesium sulfate) and oxidizing agent (manganese (IV) dioxide), followed by oxidation Manganese was removed to give a pale yellow solid product (87%).

둘째, 상기 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propiolonitrile(화학식 4)과 페닐보론산 (화학식 5)을 메탄올에 녹여 구리 촉매 하에서 노란색 오일 생성물인 (Z)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylacrylonitrile(화학식 6)를 합성하였다(71 %). Second, the 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) propiolonitrile (Formula 4) and phenylboronic acid (Formula 5) are dissolved in methanol to give a yellow oil product (Z) -3 (2-hydroxy-5 ) under a copper catalyst. -methylphenyl) -3-phenylacrylonitrile (Formula 6) was synthesized (71%).

셋째, 구리계 촉매(copper(?) acetate) 및 리간드(조시포스형 리간드)에 톨루엔과 환원제(PMHS)를 넣고, 상기 (Z)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylacrylonitrile을 톨루엔에 녹여 첨가한 후 첨가제인 터트-부탄올을 가하여 노란색 오일 생성물인 (R)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanenitrile(화학식 7a 또는 7b)을 수득하였다(86 %). Third, toluene and a reducing agent (PMHS) were added to a copper-based catalyst (copper (?) Acetate) and a ligand (josphos-type ligand), and the (Z ) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylacrylonitrile Was dissolved in toluene, and then added tert-butanol as an additive to obtain a yellow oil product (R)- (3-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanenitrile (Formula 7a or 7b) (86%). .

넷째, 상기 (R)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanenitrile과 톨루엔을 넣고 교반하고, 환원제(DIBAL-H) 용액을 넣은 후, EtOAc와 H2SO4 수용액을 가하여 덜 정제된 생성물(화학식 8a 또는 8b)을 얻고, 촉매(Pd/C)와 디이소프로필아민 (화학식 9)를 넣고 반응시켜 연한 노란색 오일 생성물인 (R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol(화학식 1a 또는 1b; 톨테로딘)을 수득하였다(59 %). 또는, 덜 정제된 생성물(화학식 8a 또는 8b)을 환원제 및 디이소프로필아민 (화학식 9)을 넣고 반응시켜 연한 노란색 오일 생성물인 (R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol(화학식 1a 또는 1b; 톨테 로딘)을 수득하였다(63 %).Fourth, add (R) -3 (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanenitrile and toluene and stir, add a reducing agent (DIBAL-H) solution, and add EtOAc and H 2 SO 4 aqueous solution. Obtain a purified product (formula 8a or 8b), react with a catalyst (Pd / C) and diisopropylamine (formula 9) to give a pale yellow oil product (R) -2- (3- (diisopropylamino) -1 -phenylpropyl) -4-methylphenol (Formula 1a or 1b; tolterodine) was obtained (59%). Alternatively, the less purified product (Formula 8a or 8b) was added with a reducing agent and diisopropylamine (Formula 9) to react with (R) -2- (3- (diisopropylamino) -1-phenylpropyl)- 4-methylphenol (Formula 1a or 1b; Tolterodine) was obtained (63%).

본 발명은 또한 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물에 관한 것이다: The invention also relates to compounds of the formula 7a or 7b:

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure 112009012256515-pat00047
Figure 112009012256515-pat00047

[화학식 7b][Formula 7b]

Figure 112009012256515-pat00048
Figure 112009012256515-pat00048

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

본 발명에 따른 화학식 7a 또는 7b의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다. Definitions of the preferred substituents of the compound of formula 7a or 7b according to the present invention are as follows.

R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고,R 1 is methyl or hydroxymethyl at the 5-position;

R2는 수소인 것이 바람직하다.R 2 is preferably hydrogen.

본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다: The present invention also relates to a process for preparing a compound of formula 7a or 7b by reducing a compound of formula 6:

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00049
Figure 112009012256515-pat00049

[화학식 7a][Formula 7a]

Figure 112009012256515-pat00050
Figure 112009012256515-pat00050

[화학식 7b][Formula 7b]

Figure 112009012256515-pat00051
Figure 112009012256515-pat00051

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

상기 환원 반응은 유기 실레인 존재 하에 공기 중에서 안정한 구리 화합물을 촉매로 사용하고, 보다 높은 거울상 선택성을 갖도록 리간드를 사용하여 상기 화학식 6의 화합물을 환원시키는 반응이다. The reduction reaction is a reaction using a copper compound stable in air in the presence of an organic silane as a catalyst, and reducing the compound of Chemical Formula 6 by using a ligand to have higher enantioselectivity.

본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다: The invention also relates to a compound of formula

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00052
Figure 112009012256515-pat00052

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

본 발명에 따른 화학식 6의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다. Definitions of the preferred substituents of the compound of formula 6 according to the present invention are as follows.

R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고,R 1 is methyl or hydroxymethyl at the 5-position;

R2는 수소인 것이 바람직하다.R 2 is preferably hydrogen.

본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:The present invention also relates to a process for preparing a compound of formula 6 by reacting a compound of formula 4 with a compound of formula 5:

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00053
Figure 112009012256515-pat00053

[화학식 5][Chemical Formula 5]

Figure 112009012256515-pat00054
Figure 112009012256515-pat00054

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009012256515-pat00055
Figure 112009012256515-pat00055

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

상기 반응은 구리계 촉매 하에서 실시되며, proton source로 메탄올과 같은 용매를 첨가할 수 있다. The reaction is carried out under a copper-based catalyst, a solvent such as methanol may be added as a proton source.

본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다: The invention also relates to a compound of formula

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00056
Figure 112009012256515-pat00056

상기 식에서,Where

R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

본 발명에 따른 화학식 4의 화합물의 바람직한 치환체의 정의는 하기와 같다. Definitions of preferred substituents of the compound of formula 4 according to the present invention are as follows.

R1은 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸인 것이 바람직하다. R 1 is preferably methyl or hydroxymethyl at the 5-position.

본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다: The present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (4) comprising the step of oxidizing a compound of formula (3):

[화학식 3](3)

Figure 112009012256515-pat00057
Figure 112009012256515-pat00057

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009012256515-pat00058
Figure 112009012256515-pat00058

상기 식에서,Where

R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다. R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl.

상기 화학식 3의 화합물은 팔라디움계 촉매(palladium catalyst), 구리계 조촉매(copper(I) cocatalyst) 및 아민계 염기(amine base) 하에서 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응을 통해 알킨계 화합물의 말단에 상기 화학식 2의 화합물이 결합되어 있는 형태로 합성될 수 있다.The compound of Chemical Formula 3 is connected to the terminal of the alkyne compound through Sonogashira pairing reaction under a palladium catalyst, a copper (I) cocatalyst and an amine base. It may be synthesized in a form in which the compound of Formula 2 is bound.

상기 단계로부터 제조된 상기 화학식 3의 화합물은 망간 하에서 산화되어 상기 화학식 4의 나이트릴알킨 화합물로 합성될 수 있다. The compound of Chemical Formula 3 prepared from the step may be oxidized under manganese to be synthesized into the nitrile alkyne compound of Chemical Formula 4.

이하 본 발명에 따른 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기에 제시한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples according to the present invention, but the scope of the present invention is not limited to the examples given below.

실시예 1: 3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)프로피올로나이트릴(3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)propiolonitrile: 화학식 4)Example 1: 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) propiononitrile (3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) propiolonitrile: Formula 4)

수분을 제거한 50mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 요오드화 제일 구리(copper(I) iodide) (171mg, 0.9mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) (347mg, 0.3mmol)을 넣고 증류한 톨루엔 10mL을 가하고 교반하였다. 그 다음 2-아이오도-4-메틸 페놀(2-iodo-4-methyl phenol) (3.6g, 15mmol)을 천천히 가하고 10분 정도 실온에서 교반하였다. 피페리딘(piperidine) (3mL, 30mmol)을 가하고 온도를 0℃로 낮춘 후 프로파길 알코올(propagyl alcohol) (1.1mL, 18mmol)을 천천히 가했다. 그 다음 온도를 50℃로 올린 후 3시간 동안 교반하면서 TLC로 반응 진행을 점검하였다. 반응이 다 진행되면 온도를 낮추고 증류수 (20mL)을 넣고 에틸 아세테이트 (3×20mL)을 넣어 추출하였다. 실리카 필터를 통해 녹지 않는 물질을 제거하고 유기층을 감압 농축해 용매를 제거하였다. Dehydrated 50 mL-2 neck round bottom flask with copper (I) iodide (171 mg, 0.9 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) under nitrogen atmosphere (347 mg, 0.3 mmol) was added and 10 mL of distilled toluene was added and stirred. Then 2-iodo-4-methyl phenol (3.6 g, 15 mmol) was slowly added and stirred at room temperature for 10 minutes. Piperidine (3 mL, 30 mmol) was added and the temperature was lowered to 0 ° C. and propagyl alcohol (1.1 mL, 18 mmol) was added slowly. Then the temperature was raised to 50 ° C. and the reaction progress was checked by TLC while stirring for 3 hours. When the reaction was completed, the temperature was lowered, distilled water (20 mL) was added, and ethyl acetate (3 × 20 mL) was added. The insoluble material was removed through the silica filter, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to remove the solvent.

덜 정제된 생성물을 100mL-둥근 바닥 플라스크에 넣고 THF 20mL를 가한 후 교반하였다. 2-프로판올(2-propanol)에 녹인 2M 암모니아 용액 (26mL, 52mmol)을 넣고 마그네슘 설페이트 (12g, 100mmol)을 가했다. 그 다음 이산화망간(manganese(IV) dioxide) (17g, 195mmol)을 가하고 실온에서 교반하였다.The less purified product was placed in a 100 mL-round bottom flask and 20 mL of THF was added and stirred. 2M ammonia solution (26 mL, 52 mmol) dissolved in 2-propanol was added thereto, and magnesium sulfate (12 g, 100 mmol) was added thereto. Manganese dioxide (17 g, 195 mmol) was then added and stirred at room temperature.

2 시간 후 셀라이트 (celite) 필터하여 망간을 제거하였고 유기층을 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 후 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2.04g (87%)의 연한 노란색 고체 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:3).After 2 hours, manganese was removed by celite filter and the organic layer was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Purification by silica chromatography then gave 2.04 g (87%) of a pale yellow solid product (EtOAc / hexane 1: 3).

1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 2.46 (s, 3H), 7.31-7.45(m, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ = 2.46 (s, 3H), 7.31-7.45 (m, 3H)

실시예 2: (Z)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴((Z)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylacrylonitrile: 화학식 6)Example 2: (Z) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylacrylonitrile (Z) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylacrylonitrile 6)

수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 아세트산 구리(copper(I) acetate) (31mg, 0.25mmol)과 메탄올 2mL를 넣고 교반하였다. 3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)프로피올로나이트릴 (786mg, 5mmol)과 페닐보론산(phenylboronic acid) (1.2g, 10mmol)을 메탄올 8mL에 녹여서 가한 후 실온에서 교반하였다. Copper (I) acetate (31 mg, 0.25 mmol) and 2 mL of methanol were added and stirred in a 25 mL-2 neck round bottom flask with water removed under a nitrogen atmosphere. 3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) propionolonitrile (786 mg, 5 mmol) and phenylboronic acid (1.2 g, 10 mmol) were dissolved in 8 mL of methanol, and then stirred at room temperature.

6 시간 후 녹지 않는 물질을 제거하기 위해 셀라이트 (celite) 필터하고 유기층을 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 후 실리카 크로마토그래피로 정제하여 830mg (71%)의 노란색 오일 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:20).After 6 hours, a celite filter was removed to remove the insoluble substance, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Purification by silica chromatography then gave 830 mg (71%) of a yellow oil product (EtOAc / hexane 1:20).

1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 2.33 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7,43-7.48(m, 2H), 7.53-7.55(m, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ = 2.33 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7,43-7.48 (m , 2H), 7.53-7.55 (m, 3H)

실시예 3: (R)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판나이트릴((R)-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanenitrile: 화학식 7)Example 3: (R) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanenitrile ( (R) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanenitrile) )

수분을 제거한 shlenk 튜브에 아세트산 구리(copper(II) acetate) (1.8mg, 0.01mmol)과 (R)-(s)-조시포스 리간드((R)-(s)-Josiphos ligand) (6.4mg, 0.01mmol)을 넣고 backfill한 후 증류한 톨루엔 0.5mL를 가한 후 상온에서 10분간 교반하였다. PMHS (120㎕, 2mmol)을 넣고 다시 상온에서 5 분간 교반하였다. Copper (II) acetate (1.8 mg, 0.01 mmol) and (R)-(s) -Josiphos ligand ((R)-(s) -Josiphos ligand) (6.4 mg, 0.01 mmol) was added to the backfill, and 0.5 mL of distilled toluene was added thereto, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. PMHS (120 μl, 2 mmol) was added thereto, and the resultant was stirred at room temperature for 5 minutes.

(Z)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴 (118mg, 0.5mmol)을 톨루엔 0.5mL에 녹여 가한 후 첨가제인 터트-부탄올 (tert-butanol) (192㎕, 2mmol)를 가하고 상온에서 교반하였다. (Z) -3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylacrylonitrile (118 mg, 0.5 mmol) was dissolved in 0.5 mL of toluene, and then added tert-butanol (192) Μl, 2 mmol) was added and stirred at room temperature.

12 시간 후 소량의 증류수로 반응을 멈춘 후 2.5M NaOH 1.2mL를 넣고 30 분간 강하게 교반하였다. EtOAc (3×10mL)를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 후 실리카 크로마토그래피로 정제하여 100mg (86%)의 노란색 오일 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:10).After 12 hours, the reaction was stopped with a small amount of distilled water, and 1.2 mL of 2.5M NaOH was added thereto, followed by strong stirring for 30 minutes. EtOAc (3 × 10 mL) was added, followed by extraction and concentration under reduced pressure to remove the solvent. Purification by silica chromatography then gave 100 mg (86%) of yellow oil product (EtOAc / hexane 1:10).

1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 2.25 (s, 3H), 3.02 (sept, J = 7.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03-7.17 (m, 4H), 7.25-7.37(m, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ = 2.25 (s, 3H), 3.02 (sept, J = 7.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H) , 7.03-7.17 (m, 4H), 7.25-7.37 (m, 3H)

OD-H 컬럼을 이용하여 chiral HPLC를 실시한 결과, 96 % ee를 얻었다(2-프로판올/헥산 10:90, 0.5 mL/min); retension time = 17.3, 20.0 min).Chiral HPLC using an OD-H column gave 96% ee (2-propanol / hexane 10:90, 0.5 mL / min); retension time = 17.3, 20.0 min).

실시예 4: (R)-2-(3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀((R)-2- (3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol: 화학식 1)Example 4: (R) -2- (3- (diisopropylamino) -1-phenylpropyl) -4-methylphenol ( (R) -2- (3- (diisopropylamino) -1-phenylpropyl) -4 -methylphenol: formula 1)

수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 온도를 0℃로 낮춘 후에 (R)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판나이트릴 (100mg, 0.42mmol)과 증류한 톨루엔 3mL를 넣고 교반하였다. 그 후 1M DIBAL-H 용액 (500㎕, 0.5mmol)을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 6시간 후 다시 온도를 0℃로 낮춘 후에 EtOAc와 H2SO4 수용액을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 12시간 후 EtOAc (3×10mL)를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다. In a 25 mL-2 neck round bottom flask with water removal, the temperature was lowered to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, followed by (R )-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanenitrile (100 mg, 0.42 mmol). And 3 mL of distilled toluene were added and stirred. Then 1M DIBAL-H solution (500 μl, 0.5 mmol) was added slowly and stirred at room temperature. After 6 hours, the temperature was lowered to 0 ° C., and EtOAc and H 2 SO 4 aqueous solution were added slowly, followed by stirring at room temperature. After 12 hours, EtOAc (3 × 10 mL) was added, followed by extraction and concentration under reduced pressure to remove the solvent.

유리 실린더에 덜 정제된 생성물과 Pd/C (20mg)과 디이소프로필아민 (diisopropylamine) (140㎕, 1mmol)을 넣고 오토클레이브 (autoclave)에 장치한 후 오토클레이브에 5atm의 수소압을 주고 50?에서 교반하였다.Put the less purified product, Pd / C (20mg) and diisopropylamine (140µl, 1mmol) in the glass cylinder, put it in the autoclave and give the autoclave hydrogen pressure of 50atm. Stirred at.

12시간 후에 온도를 낮추고 압력을 낮춘 후 셀라이트 (celite) 필터를 하였다. 감압 농축해 용매를 제거한 후 실리카 크로마토 그래피로 정제하여 81mg (59%)의 연한 노란색 오일 생성물을 수득하였다 (EtOAc/hexane 1:3).After 12 hours, the temperature was lowered and the pressure was lowered to obtain a celite filter. Concentration under reduced pressure to remove the solvent and purification by silica chromatography yielded 81 mg (59%) of a pale yellow oil product (EtOAc / hexane 1: 3).

1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.04-2.11(m, 4H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.69-2.72(m, 1H), 3.21 (sept, J = 6.7 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 4H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ = 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.04-2.11 (m, 4H), 2.30-2.40 ( m, 2H), 2.69-2.72 (m, 1H), 3.21 (sept, J = 6.7 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.80 (d , J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 4H)

[α]D 23+19.6°(c 0.5, MeOH) [lit. value : [α]D 20+22.0°(c 0.32, MeOH) for (R)-tolterodine][a] D 23 + 19.6 ° (c 0.5, MeOH) [lit. value: [α] D 20 + 22.0 ° (c 0.32, MeOH) for (R) -tolterodine]

실시예 5: (R)-2-(3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀((R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol: 화학식 1)Example 5: (R) -2- (3- (diisopropylamino) -1-phenylpropyl) -4-methylphenol ( (R) -2- (3- (diisopropylamino) -1-phenylpropyl) -4 -methylphenol: formula 1)

수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 온도를 0℃로 낮춘 후에 (R)-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판나이트릴 (100mg, 0.42mmol)과 증류한 톨루엔 3mL를 넣고 교반하였다. 그 후 1M DIBAL-H 용액 (500㎕, 0.5mmol)을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 6시간 후 다시 온도를 0℃로 낮춘 후에 EtOAc와 H2SO4 수용액을 천천히 가한 후 실온에서 교반하였다. 12시간 후 EtOAc (3×10mL)를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다.In a 25 mL-2 neck round bottom flask with water removal, the temperature was lowered to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, followed by (R )-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanenitrile (100 mg, 0.42 mmol). And 3 mL of distilled toluene were added and stirred. Then 1M DIBAL-H solution (500 μl, 0.5 mmol) was added slowly and stirred at room temperature. After 6 hours, the temperature was lowered to 0 ° C., and EtOAc and H 2 SO 4 aqueous solution were added slowly, followed by stirring at room temperature. After 12 hours, EtOAc (3 × 10 mL) was added, followed by extraction and concentration under reduced pressure to remove the solvent.

수분을 제거한 25mL-2구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에서 상기에서 얻은 덜 정제된 생성물과 1,2-디클로로메탄(1,2-dichloromethane) 3mL를 넣고 교반하였다. 그 후 디이소프로필아민(280㎕, 2mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) (59.4mg, 2mmol)를 넣고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 넣고 혼합물을 EtOAc를 넣고 추출한 후 감압 농축해 용매를 제거하였다. 그 다음 실리카 크로마토그래피로 정제하여 86mg (63%)의 연한 노란색 오일 생성물을 수득하였다. In a 25 mL-necked round bottom flask with water removal, 3 mL of 1,2-dichloromethane (1,2-dichloromethane) and the less purified product obtained above were added and stirred under a nitrogen atmosphere. Then, diisopropylamine (280 µl, 2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (59.4 mg, 2 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. NaHCO 3 aqueous solution was added, the mixture was extracted with EtOAc, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Purification by silica chromatography then gave 86 mg (63%) of light yellow oil product.

도 1은 본 발명의 (R)-톨테로딘을 합성하는 방법을 간단히 도시한 반응식이다.1 is a schematic diagram showing a method of synthesizing (R) -tolerodine of the present invention.

Claims (20)

하기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 제조하는 단계; 및Reducing the compound of Formula 7a or 7b to prepare a compound of Formula 8a or 8b; And 하기 화학식 8a 또는 8b의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법: A method of preparing a compound of Formula 1a or 1b comprising reacting a compound of Formula 8a or 8b with a compound of Formula 9 to produce a compound of Formula 1a or 1b: [화학식 7a][Formula 7a]
Figure 112009012256515-pat00059
Figure 112009012256515-pat00059
 [화학식 7b][Formula 7b]
Figure 112009012256515-pat00060
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 [화학식 8a][Formula 8a]
Figure 112009012256515-pat00061
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 [화학식 8b][Formula 8b]
Figure 112009012256515-pat00062
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 [화학식 9][Formula 9]
Figure 112009012256515-pat00063
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 [화학식 1a][Formula 1a]
Figure 112009012256515-pat00064
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 [화학식 1b][Chemical Formula 1b]
Figure 112009012256515-pat00065
Figure 112009012256515-pat00065
 상기 식에서,Where R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고,R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl, R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다. R 3 and R 4 each independently represent alkyl having 1 to 6 carbon atoms. 제1항에 있어서, The method of claim 1, 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물의 제조단계는 산성 조건 하에서 환원제를 사용하여 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 환원시키는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.The preparing of the compound of Formula 8a or 8b is a method of preparing the compound of Formula 1a or 1b by reducing the compound of Formula 7a or 7b using a reducing agent under acidic conditions. 제1항에 있어서, The method of claim 1, 상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 제조단계는 수소 존재 하에서 촉매를 사용하거나, 또는 환원제를 사용하는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.The step of preparing the compound of Formula 1a or 1b is a method of preparing a compound of Formula 1a or 1b using a catalyst in the presence of hydrogen, or using a reducing agent. 제1항에 있어서, The method of claim 1, 상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 제 조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:The compound of Formula 7a or 7b is prepared by reducing the compound of Formula 6 to prepare a compound of Formula 1a or 1b: [화학식 6][Formula 6]
Figure 112009012256515-pat00066
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 상기 식에서,Where R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl. 제4항에 있어서, 5. The method of claim 4, 환원 반응은 구리계 촉매 하에서 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법. The reduction reaction is a process for preparing the compound of formula 1a or 1b carried out under a copper catalyst. 제5항에 있어서, The method of claim 5, 구리계 촉매는 Cu(OAc)2, CuCl, CuCl2 및 Cu(OAc)2?H2O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법. Copper-based catalyst is a method for producing a compound of formula 1a or 1b is at least one selected from the group consisting of Cu (OAc) 2 , CuCl, CuCl 2 and Cu (OAc) 2- H 2 O. 제4항에 있어서, 5. The method of claim 4, 환원 반응은 유기 실레인, 또는 (R)-(S)-조시포스형 리간드((R)-(S)-Josiphos type ligand), (S)-(R)-조시포스형 리간드((S)-(R)-Josiphos type ligand), (R)-(S)-맨디포스형 리간드((R)-(S)-Mandyphos type ligand), (S)-(R)-맨디포스형 리간드((S)-(R)-Mandyphos type ligand), (R)-(S)-월포스형 리간드((R)-(S)-Walphos type ligand), (S)-(R)-월포스형 리간드((S)-(R)-Walphos type ligand), (R)-(S)-타니아포스형 리간드((R)-(S)-Taniaphos type ligand), (S)-(R)- 타니아포스형 리간드((S)-(R)-Taniaphos type ligand), (R)-MeOBIPHEP 형 리간드((R)-MeOBIPHEP type ligand) 및 (S)-MeOBIPEHP 형 리간드((S)-MeOBIPEHP type ligand)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 리간드를 첨가하여 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법. Reduction reactions include organosilanes, or (R)-(S) -Josiphos-type ligands ((R)-(S) -Josiphos-type ligands), (S)-(R) -Josphos-type ligands ((S) -(R) -Josiphos type ligand), (R)-(S) -Mandphos type ligand ((R)-(S) -Mandyphos type ligand), (S)-(R) -Mandphos-type ligand (( S)-(R) -Mandyphos type ligand), (R)-(S) -Walphos type ligand ((R)-(S) -Walphos type ligand), (S)-(R) -Walfos-type ligand ((S)-(R) -Walphos type ligand), (R)-(S) -Taniaphos type ligand ((R)-(S) -Taniaphos type ligand), (S)-(R)-Taniaphos Type ligands ((S)-(R) -Taniaphos type ligand), (R) -MeOBIPHEP type ligand ((R) -MeOBIPHEP type ligand) and (S) -MeOBIPEHP type ligand ((S) -MeOBIPEHP type ligand) A method of preparing a compound of Formula 1a or 1b, which is carried out by adding one or more ligands selected from the group consisting of: 삭제delete 제4항에 있어서, 5. The method of claim 4, 환원 반응은 PMHS, Ph2SiH2 및 PhSiH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 환원제를 첨가하여 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법. And the reduction reaction is carried out by adding at least one reducing agent selected from the group consisting of PMHS, Ph 2 SiH 2 and PhSiH 3 . 제4항에 있어서, 5. The method of claim 4, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:The compound of Formula 6 is prepared by reacting a compound of Formula 4 with a compound of Formula 5 to prepare a compound of Formula 1a or 1b: [화학식 4][Formula 4]
Figure 112009012256515-pat00067
Figure 112009012256515-pat00067
 [화학식 5][Chemical Formula 5]
Figure 112009012256515-pat00068
Figure 112009012256515-pat00068
 상기 식에서,Where R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl. 제10항에 있어서, The method of claim 10, 상기 반응은 구리계 촉매 하에서 실시되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.Wherein said reaction is carried out under a copper-based catalyst. 제11항에 있어서, The method of claim 11, 구리계 촉매는 Cu(OAc), Cu(OAc)2, CuCl, CuBr, Cu(OAc)2(bipy), CuCl(SIiPr) 및 CuCl(IMes)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법.The copper catalyst is at least one selected from the group consisting of Cu (OAc), Cu (OAc) 2 , CuCl, CuBr, Cu (OAc) 2 (bipy), CuCl (SI i Pr), and CuCl (IMes). Method for preparing the compound of 1b. 제10항에 있어서, The method of claim 10, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 산화시켜 제조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:The compound of Formula 4 is prepared by oxidizing the compound of Formula 3 to prepare a compound of Formula 1a or 1b: [화학식 3](3)
Figure 112009012256515-pat00069
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 상기 식에서,Where R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된다.R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl. 제13항에 있어서,The method of claim 13, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 20의 알킨계 화합물의 소노가시라(Sonogashira) 짝지음 반응을 통해 제조되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 방법:The compound of Formula 3 is a method of preparing a compound of Formula 1a or 1b prepared through Sonogashira pairing reaction of the compound of Formula 2 and the alkyne-based compound of Formula 20: [화학식 2][Formula 2]
Figure 112009012256515-pat00070
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 [화학식 20][Formula 20]
Figure 112009012256515-pat00071
Figure 112009012256515-pat00071
 상기 식에서,Where R1은 수소, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할라이드, 카바모일 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택되고, R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl substituted or unsubstituted with hydroxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halide, carbamoyl and sulfamoyl, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 SiR'으로 구성된 군으로부터 선택되며,R is selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 12 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and SiR '; R'은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다.R 'represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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