KR101095943B1

KR101095943B1 - 과분극화 방법, 시스템 및 조성물

Info

Publication number: KR101095943B1
Application number: KR1020087023005A
Authority: KR
Inventors: 아브럼 벨저; 닐 칼레초프스키
Original assignee: 밀리켈빈 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-21
Publication date: 2011-12-19
Also published as: KR20080091402A; AU2007254464B2; CA2643306C; US20120114851A1; WO2007136439A3; WO2007136439A2; EP1986702A2; JP2009527768A; CA2643306A1; US8703201B2; KR20080096840A; CN101511264A; KR101321862B1; EP1986702A4; AU2007254464A1; US20090016964A1

Abstract

본 발명은 과분극화된 물질을 제공하기 위한 다양한 방법 및 시스템, 및 이로써 제공되는 과분극화된 물질을 제공한다. 또한, 본 발명은 과분극화된 물질, 예를 들어 작용제를 떨어져 있는 위치의 최종 사용자에게 제공하는 방법을 제공한다.

과분극화, 전자기 에너지, 전자기 커플링, NMR, MRI

Description

과분극화 방법, 시스템 및 조성물{HYPERPOLARIZATION METHODS, SYSTEMS AND COMPOSITIONS}

연관 출원의 상호 참조

본원의 미국 가출원 번호 제60/775,196호 (2006년 2월 21일 출원) 및 제60/802,699호 (2006년 5월 23일 출원) (이들의 기술을 전부 본원에 참조로 삽입함)을 우선권으로 주장한다.

본 발명은 다양한 적용에 적합한 과분극화가능한 물질의 과분극화 방법, 시스템, 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 자기 공명 이미지화 ("MRI") 및 핵 자기 공명 ("NMR")을 촉진시키는 과분극화 방법, 시스템, 및 조성물에 관한 것이다.

과분극화를 제공하기 위한 다양한 기술이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 기술 중 많은 기술이 과분극화된 희가스를 제공하는 것에 관한 것이다. 과분극화된 희가스의 사용은, 예를 들어, MRI 또는 NMR 절차에서 시그널 대 노이즈의 비율 ("SNR")을 극적으로 증가시킬 수 있기 때문에 MRI 또는 NMR을 수행하는데 유 리할 수 있다. 이는 MRI 및 NMR을 새로운 방식으로 관심 영역을 분석하는데 사용할 수 있게 한다.

오늘날까지, 문헌에서의 주안점은 과분극화를 위한 복잡하고 비용이 많이 드는 시스템을 제공하는 것에 관한 것이었다. 이러한 시스템이 의도하는 목적에 대해 일반적으로는 만족스러웠으나, 당해 기술 분야에서의 많은 문제점을 여전히 해결하지 못한다. 예를 들어, 이러한 시스템의 이용은 일반적으로, 통상 수십만 달러 이상이 드는 값비싸고 복잡한 시스템을 제공할 수 있는 기관 및 연구자들에게만 제한되었다.

마찬가지로, 관심 표적물에 과분극화를 전달하기 위한 과분극화된 물질을 제공하는데 노력을 기울여 왔다. 오늘날까지, 이러한 노력은 NMR 분석 적용을 위한 용매로서 과분극화된 크세논에 집중되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Navon, G., Song, Y.-Q., Room, T., Appelt, S., Taylor, R. E. and Pines, A., (1996). Science 271, 1848, 이의 기술이 모두 본원에 참조로 삽입됨]에서는, 과분극화된 크세논 가스가 액화되어 용매로서 사용되었으며; 수개의 용해된 종에 대한 과분극화의 전달이 입증되었다. 유사한 연구 ["Polarization Transfer using Hyperpolarized Supercritical Xenon," Jason C. Leawoods, Brian T. Saam, and Mark S. Conradi, Chem. Phys. Lett. 327, 359-364 (2000)]에서, 초임계적 크세논 (P >5.83 MPa, T > 290 K)이 용매로서 사용되었으며, 수개의 용질로의 분극화의 전달이 달성되었다.

그러나, 크세논은 이에 용해시킬 대부분의 관심 물질에 대해 고도로 특수화 된 물리적 조건을 필요호 하기 때문에 용매로서는 매우 적합하지 않다. 이러한 조건은 많은 실제적 NMR/MRI 연구에 대해 적합한 것이 아니다. 따라서, 당해 기술 분야에서는 표준 조건에서 사용하기에 적합한 과분극화된 물질을 제공할 수 있는 방법이 필요하다.

미국 특허 제6,466,814호에는, 높은 T1 작용제가 먼저 분극화된 후 용매에 용해되는, 과분극화된 용액을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 분극화가 작용제의 T1에 의해 제한되는 결점을 갖는다. 따라서, 과분극화된 용액을 제조하기 위한 새로운 방법이 긴요하다.

또한, 과분극화된 물질을 수득하는데 소요되는 비용을 절감하고, MRI 및 NMR을 향상시키기 위해 과분극화된 물질을 사용하는 실용성을 증가시키는, 과분극화 시스템, 방법, 및 조성물이 긴요하다.

발명의 요지

본 발명의 목적 및 이점이 하기에 기술되며 이로부터 분명해질 것이다. 본 발명의 추가의 이점은 발명에 대한 설명 및 청구범위 및 첨부된 도면에서 특별히 지시되는 바와 같은 방법 및 시스템에 의해 실현될 것이다.

이러한 이점 및 기타 이점을 달성하기 위해, 본 발명의 제1 양상에 따라, 과분극화된 물질을 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 표준 상태에서 액체 또는 비-희가스인 제1 물질을 제공하고, 상기 제1 물질이 과분극화될 때까지 제1 물질의 핵 과분극화를 증가시키며, 제1 물질로부터의 핵 과분극화를 제2 물질 또는, 필요 한 경우, 기타 물질로 전달시키는 것을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 제1 물질은 또한 고체 물질을 포함할 수 있다. 제1 물질은 제2 물질과 혼합되어 NMR 조사에 사용하기에 적합하고/하거나 생체 내 주입에 적합한 표준 상태의 혼합물, 예를 들어 (i) 용액, (ii) 현탁물, (iii) 에멀젼, (iv) 콜로이드, 또는 (v) 복합 물질을 생성할 수 있다. 하나 양태에서, 핵 과분극화는 혼합을 통해 제1 물질로부터 제2 물질로 전달될 수 있다. 예를 들어, 제2 물질은 제1 물질에 용해될 수 있다. 또 다른 양태에 따라, 핵 과분극화는 전자기 커플링에 의해 제1 물질로부터 제2 물질로 전달될 수 있다. 예를 들어, 전자기 커플링은 전자기 펄스 연쇄 (electromagnetic pulse sequence)에 의해 제공될 수 있다. 이어서, 제1 물질은 목적하는 적용에 따라 제거되거나 보유될 수 있다.

추가의 예시에서, 상기 제2 물질은 제1 물질을 대신하여 먼저 과분극화될 수 있다. 추가의 예시에서, 제1 물질과 제2 물질은 함께 혼합된 후 과분극화될 수 있다. 추가의 예시에서, 2개 이상의 물질 (예를 들어, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 물질)의 혼합물이 제공될 수 있으며, 이때 하나 이상의 물질은 혼합물에 도입되기 전에 과분극화될 수 있다. 추가의 예시에서, 서브세트의 물질들이 과분극화된 후 나머지 물질과 혼합될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 모든 물질들은 동시에 과분극화될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 본원에 기술되는 바와 같은 물질들을 혼합하면서 과분극화시킬 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 제1 물질 및/또는 제2 물질들은 시험관 내 NMR 분석에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 시험관 내 NMR 분석의 목적상, 제1 물질은 NMR 조사에서 용매로서 통상 사용되는 물질들의 그룹, 예를 들어 물, 염수 용액, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 또한, 제1 물질 및/또는 제2 물질 중 하나 이상은 생체 내 MRI 조사에 사용하기에 적합한 생리학적으로 허용되는 액체를 포함할 수 있다.

생체 내 MRI 목적으로, 상기 제1 물질은 바람직하게는 생체 내 용액 및/또는 현탁물의 주입을 위해 통상 사용되는 물질, 예를 들어 물, 이중수소수, 기타 FDA 승인 액체 등의 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 양상에 따라, 상기 방법은 표적 물질에 가까운 영역 및/또는 표적 물질 자체를 분석하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 분석은, 환자의 관심 영역과 같은 관심 영역에 대한 자기 공명 이미지를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 예시로써, 상기 분석은 시험관 내 또는 생체 내 샘플, 예를 들어 표적물 또는 표적물들에 대한 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함할 수 있다.

과분극화된 물질을 생성하는 시스템이 또한 본원에서 제공된다. 상기 시스템은 표준 상태에서 액체 또는 비-희가스인 제1 물질을 제공하는 수단; 상기 제1 물질이 과분극화될 때까지 제1 물질의 핵 분극화를 증가시키는 수단; 및 상기 제1 물질로부터의 과분극화를 제2 물질로 전달시키는 수단을 포함한다.

또한, 본 발명은 과분극화된 물질을 포함하는 고체 표면을 갖는 물체를 제공하는 것을 포함하여, 물질을 과분극화시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 과분극화된 물질로부터의 과분극화를 고체 표면과 접촉하는 유체에 전달하는 것을 추가로 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 물체는 구형이거나 임의의 적합한 형태일 수 있다. 또한, 고체 표면은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 핵을 포함하는 물질을 포함할 수 있다. 하나의 양태에 따라, 상기 유체는 액체일 수 있다. 예를 들어, 액체는 물, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합을 포함하여 NMR 조사에서 용매로서 통상적으로 사용되는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 또 다른 양상에 따라, 상기 유체는 가스일 수 있다. 가스는, 예를 들어 공기, 질소, 이산화탄소, 크세논, ³He 및 이들의 조합을 포함하여 흡입 치료에서 통상 사용되는 것 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 추가의 양상에서, 과분극화를 전달하기 위한 장치가 제공된다. 상기 장치는 이 장치상에 및/또는 이 장치 내에 배치된 과분극화된 물질을 갖 는 표면을 포함한다. 상기 장치는 유체 (예: 액체 또는 가스)를 상기 표면과 접촉시키기 위한 수단을 추가로 포함한다. 또한, 상기 장치는 상기 표면으로부터의 과분극화를 유체에 전달하기 위한 수단을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 표면은 다수의 구형 물체 또는 임의의 다른 적합한 형태의 물체를 포함할 수 있다. 상기 표면은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합을 포함한 그룹으로부터 선택되는 핵을 포함하는 물질을 포함할 수 있다. 상기 유체는 액체, 예를 들어 NMR 용매로서 통상 사용되는 액체, 예를 들어 물, 염수, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합일 수 있다. 추가의 양상에 따라, 상기 유체는 부가적으로 또는 달리 가스, 예를 들어 공기, 질소, 이산화탄소, 크세논, ³He 및 이들의 조합을 포함한 흡입 치료 적용에 통상 사용되는 가스를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 물질을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 용매를 제공하고, 상기 용매를 과분극화시키며, 상기 용매로부터의 과분극화를 표적 물질에 전달하는 것을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 용매는 표적 물질과 혼합되어 (i) 용액, (ii) 현 탁물, (iii) 에멀젼, (iv) 콜로이드, 및 (v) 복합 물질을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 혼합물을 생성할 수 있다. 필요한 경우, 상기 방법은 표적 물질을 과분극화시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 표적 물질은, 예를 들어 혼합을 통해 과분극화될 수 있다. 예를 들어, 상기 표적 물질은 용매 중에 용해될 수 있다. 추가의 예시로써, 과분극화는 전자기 커플링에 의해 표적 물질로 전달될 수 있다. 상기 전자기 커플링은, 예를 들어 전자기 펄스 연쇄에 의해 제공되고 상기 과분극화된 용매로부터의 과분극화를 표적 물질에 전달하는데 사용될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 용매 및 표적 물질은 이들이 혼합된 후 과분극화될 수 있다. 필요한 경우, 상기 용매 및/또는 표적 물질은 각각 서로 혼합될 수 있는 다수의 성분 물질로 구성될 수 있다. 이들 성분 물질들은 혼합 전, 혼합 동안 또는 혼합 후에 과분극화될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 용매는 시험관 내 NMR 분석에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매는 NMR 조사에서 용매로서 통상 사용되는 물질, 예를 들어 물, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 생체 내 MRI 목적상, 액체는 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같이 생체 내 용액 및/또는 현탁물의 주입에 통상 사용되는 물질이다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 표적 물질에 가까운 영역 및/또는 표적 물질을 분석하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 분석은 예를 들어 환자의 관심 영역과 같은 관심 영역에 대한 자기 공명 이미지를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 예시로써, 상기 분석은 시험관 내 또는 생체 내 샘플 또는 표적물의 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 분극화된 물질을 생성하는 시스템을 제공한다. 상기 시스템은 용매를 제공하는 수단, 상기 용매를 과분극화시키는 수단, 및 상기 용매로부터의 과분극화를 표적 물질에 전달하는 수단을 포함한다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 용매를 과분극화시키는 방법 및 이 방법에 따라 제조된 과분극화된 용매가 제공된다. 상기 방법에 따라, 용매 분자는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 (Nuclear Overhauser) 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 (brute force) 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 용매 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 용매 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술에 의해 과분극화된다.

추가의 양상에 따라, 상기 용매는 시험관 내 NMR 분석에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 추가의 예시로써, 상기 용매는 생체 내 MRI 조사에 사용하기에 적합한 생리학적으로 허용되는 액체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매는 NMR 조사에서 용매로서 통상 사용되는 물질, 예를 들어 물, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올- d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 과분극화 전에 상기 용매를 고표면적 배치로 배열하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 과분극화 전에 이를 고표면적 기판에 분포시킴으로써 고표면적 배치로 배열될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 또한 자기 불순물, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 산소 그룹, 철 산화물, 부대 전자 그룹 등으로부터 고표면적 기판의 표면을 세정하는 것을 포함한다. 또 다른 양상에 따라, 고표면적 기판은 또한 바람직하게는 자기적으로 불활성이다. 예시로써, 상기 고표면적 기판은 바람직하게는 에어로겔 물질, 실리콘 비드, 훈증 실리카, 탄소 나노구조물, 실리콘 나노섬유, 박리형 (exfoliated) 탄소 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

상기 방법은 기판의 사용 없이 용매를 고표면적 배치로 배열하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매는 액체로의 분무 동결 (SFL) 또는 분무 응축 (SC) 기술과 같은 널리 공지된 방법을 이용하여 분말화될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 용매의 과분극화 전에 용매를 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 하나의 양태에 따라, 상기 용매는 용매의 과분극화 전에 약 100K 이하의 온도로 냉각된다. 보다 바람직하게는, 상기 방법은 용매의 과분극 화 전에 용매를 약 80K, 6OK, 4OK, 2OK, 10K, 5K, 또는 1K 이하의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다.

또 다른 양상에 따라, 상기 방법은 용매를 자기장에 노출시켜 용매의 과분극화를 촉진시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 양태에 따라, 자기장의 세기는 약 10mT를 초과한다. 보다 바람직하게는, 자기장의 세기는 약 0.5T, 1.0T, 1.5T, 2.0T, 3.0T, 5.0T, 7.0T 10.0T, 15.0T, 20.0T 또는 25.0T 보다 크다. 또 다른 양상에 따라, 상기 방법은 또한 바람직하게는 용매를 헬륨에 노출시켜 용매의 과분극화를 촉진시키는 것을 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 헬륨은 ³He를 포함한다. 하나의 양태에 따라, 용매는 적어도 단층의 ³He가 용매에 형성되도록 ³He의 충분량에 노출된다.

추가의 양상에 따라, 상기 용매는 실질부의 용매를 과분극화 상태로 완화시키는데 충분한 시간 동안 자기장에서 냉각 온도로 유지된다. 예를 들어, 완화시키는데 충분한 시간은, 적합한 경우, 임의의 시간 증가와 함께, 약 수분 내지 수시간 또는 수일로 다양할 수 있다.

추가의 양태에 따라, 상기 방법은 용매를 ⁴He에 노출시켜 용매로부터 ³He를 교체시키는 것을 추가로 포함한다. 필요한 경우, 상기 방법은 또한 과분극화된 용매의 온도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 과분극화된 용매의 온도는 약 1.0 Gauss를 초과하는 세기의 자기장의 존재 하에서 증가될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 과분극화된 용매의 온도는 약 1.0, 1.5, 3.0, 7.0 Tesla 또는 약 10.0 Tesla 이상의 세기를 갖는 자기장의 존재 하에서 증가된다. 상기 용매는 바람직하게는 과분극화의 실질적 손실을 피하기에 충분한 시간 내에서 온도가 증가된다. 필요한 경우, 용매의 온도는 실온으로 증가될 수 있다. 필요한 경우, 과분극화된 용매는 고표면적 기판으로부터 용출될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 용매를 미분된 형태로 전환시킴으로써 고표면적 배치로 배열하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매를 미립자화 (atomizing) 및 동결시킴으로써 용매를 분말로 전환시킬 수 있다. 필요한 경우, 용매는 연장된 시간 동안 저온 및 자기장에서 유지될 수 있다. 예를 들어, 연장된 시간은 약 1/10초 내지 약 1주일 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 용기 내의 과분극화된 용매를 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 양상에 따라, 과분극화는 과분극화된 용매로부터 샘플 또는 분석될 다른 물질로 전달될 수 있다. 과분극화된 용매는 수송 전, 동안 또는 후에 분석물을 포함하는 추가의 비분극화된 용매와 혼합되어 용매 혼합물을 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 혼합물은 분석될 관심 영역으로 수송될 수 있다. 예를 들어, 자기 공명 이미지가 관심 영역으로부터 생성될 수 있다. 추가의 예시로써, 분석물 또는 분석물의 대사 산물에 대한 NMR 스펙트럼이 측정될 수 있다.

추가의 예시로써, 다양한 용액을 과분극화시키기 위한 시스템이 제공된다. 제1 시스템에서, 용매는 상술된 바와 같이 분극화되고, 이어서 선택된 분석물이 이에 용해된다. 제2 시스템에서, 분석물이 먼저 비분극화된 용매에 용해되고, 이어 서 생성된 용액이 고표면적 배열로 배치된 후 과분극화된다. 고표면적은 용액을 적합한 기판에 플레이팅하거나 용액을 본원에 기술된 방식으로 분말화함으로써 달성될 수 있다.

상기 시스템은 과분극화된 용액을 제조하기 위한 수단을 포함한다. 상술된 바와 같이, 이는 용매를 과분극화시키고 이에 분석물을 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 용매를 과분극화시키는 방법은 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 용매 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 용매 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 과분극화는 또한 용매로부터 용매에 첨가되는 분석물로 전달된다. 바람직하게는, 상기 시스템은 또한 과분극화된 용액을 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하기 위한 수단을 포함한다.

추가의 예시로써, 상기 방법은 먼저 분석물을 목적하는 용매와 혼합한 후, 생성된 용액을 과분극화시키는 것을 포함할 수 있다. 용액을 과분극화시키는 방법은 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 용매 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 용매 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 시스 템은 또한 과분극화된 용액을 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하기 위한 수단을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상으로, 과분극화된 현탁물을 제조하는 방법 및 이로써 제조된 과분극화된 현탁물이 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 매질에 분산시켜 과분극화된 현탁물을 생성하는 것을 포함한다. 추가의 예로써, 과분극화된 현탁물은 매질을 과분극화시키고, 상기 매질에 물질을 분산시키며, 과분극화된 현탁물을 생성함으로써 제공될 수 있다. 이는 과분극화를 매질에 첨가되는 물질에 전달하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 현탁물은 비-분극화된 성분으로부터 현탁물을 제조한 후, 상기 현탁물을 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 현탁물이 제공될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 현탁물의 과분극화된 성분 또는 성분들 또는 현탁물 자체는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 성분(들)의 분자들을 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 성분(들)의 분자들로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 또 다른 양상에 따라, 과분극화된 성분(들)의 직경은 약 1,000 마이크론 미만일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 과분극화된 성분(들)의 직경은 약 100 마이크론 미만일 수 있다. 더욱 더 바람직하게는, 과분극화된 성분(들)의 직경은 약 10 마 이크론, 5 마이크론 또는 1 마이크론 미만일 수 있다. 바람직하게는, 과분극화된 현탁물을 형성하기 위해 과분극화된 물질이 분산되는 매질은 생리학적으로 허용되는 매질이다. 또 다른 양태에 따라, 과분극화된 물질은 그 자체가 생리학적으로 허용되는 물질이다.

또 다른 양상에 따라, 상기 방법은 자기장의 존재 하에서 상기 물질을 분산시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 자기장의 세기는 1.0 Gauss를 초과할 수 있다. 추가의 양상에 따라, 상기 매질은 (i) 고체, (ii) 액체, 및 (iii) 가스를 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 매질은 공기일 수 있다. 따라서, 필요한 경우, 상기 방법은 과분극화된 현탁물을 관심 영역, 예를 들어 환자의 호흡기에 도입하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 과분극화된 물질을 제공하는 수단 및 과분극화된 물질을 매질에 분산시켜 과분극화된 현탁물을 생성하는 수단을 포함하는 과분극화된 현탁물을 제조하는 시스템이 제공된다. 또한, 매질을 과분극화시키고 물질을 상기 매질에 분산시켜 과분극화된 현탁물을 생성하는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 현탁물을 제조한 후 이를 과분극화시키는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 현탁물을 제조하는 수단이 제공될 수 있다. 바람직하게는, 상기 시스템은 과분극화된 현탁물을 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하는 수단을 추가로 포함한다. 분산은 수송 전, 동안 또는 후에 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

본 발명의 또 다른 양상으로, 과분극화된 에멀젼을 제조하는 방법 및 이로써 제조된 과분극화된 현탁물이 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 에멀젼을 생성하는 것을 포함한다. 이는 과분극화를 과분극화된 물질로부터 상기 매질로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 달리, 상기 방법은 매질을 과분극화시키고, 상기 매질에 물질을 혼합하여 과분극화된 에멀젼을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 에멀젼은 비-분극화된 성분으로부터 에멀젼을 제조한 후, 상기 에멀젼을 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 에멀젼이 제공될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 에멀젼의 과분극화된 물질 또는 다른 성분들 또는 에멀젼 자체는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 에멀젼 분자들을 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 에멀젼 분자들로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 바람직하게는, 과분극화된 에멀젼을 형성하기 위해 과분극화된 물질이 혼합되는 매질은 생리학적으로 허용되는 매질이다. 또 다른 양태에 따라, 과분극화된 물질은 그 자체가 생리학적으로 허용되는 물질이다.

추가의 양상에 따라, 상기 혼합 단계는 자기장의 존재 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합 단계는 적어도 약 1.0 Gauss의 자기장 세기에서 수행될 수 있다. 또한, 혼합 단계는 과분극화된 물질 및 매질이 모두 액체 형태인 온도에서 수행될 수 있다. 그러나, 필요한 경우, 과분극화된 및 매질은, 이들이 혼합되는 경우, 고체, 액체 또는 가스일 수 있다.

추가의 양상에 따라, 과분극화된 에멀젼을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 과분극화된 물질을 제공하는 수단 및 과분극화된 물질을 매질에 분산시켜 과분극화된 에멀젼을 생성하는 수단을 포함한다. 상기 시스템은 과분극화된 물질로부터 매질로 과분극화를 전달하는 수단을 포함할 수 있다. 또한, 매질을 과분극화시키고 물질을 상기 매질과 혼합하여 과분극화된 에멀젼을 생성하는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 에멀젼을 제조한 후 이를 과분극화시키는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 에멀젼을 제조하는 수단이 제공될 수 있다. 필요한 경우, 상기 시스템은 과분극화된 에멀젼을 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하는 수단을 추가로 포함할 수 있다. 혼합은 수송 전, 동안 또는 후에 수행될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 콜로이드를 제조하는 방법 및 이로써 제조된 과분극화된 콜로이드가 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고, 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 것을 포함한다. 이는 상기 과분극화된 물질로부터 매질로 과분극화를 전달하는 것을 포함할 수 있다. 달리, 상기 방법은 매질을 과분극화시키고 물질을 상기 매질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 콜로이드는 비-과분극화된 성분으로부터 콜로이드를 제조한 후, 상기 콜로이 드를 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상이 혼합 전에 과분극화되는 콜로이드가 제공될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 물질 또는 콜로이드의 다른 성분 또는 콜로이드 자체는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 콜로이드 또는 이의 성분의 분자들을 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 콜로이드 또는 이의 성분의 분자들로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 바람직하게는, 과분극화된 콜로이드를 형성하기 위해 과분극화된 물질이 혼합되는 매질은 생리학적으로 허용되는 매질이다. 또 다른 양태에 따라, 과분극화된 물질은 그 자체가 생리학적으로 허용되는 물질이다.

추가의 양상에 따라, 상기 혼합 단계는 자기장, 예를 들어 적어도 약 1.0 Gauss 세기의 자기장의 존재 하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 혼합 단계는 과분극화된 물질 및 매질이 모두 액체 형태인 온도에서 수행될 수 있다. 그러나, 필요한 경우, 과분극화된 물질 및 매질은 이들이 혼합되는 경우 고체, 액체 또는 가스일 수 있다.

추가의 양상에 따라, 과분극화된 콜로이드를 제조하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 과분극화된 물질을 제공하는 수단 및 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 수단을 포함한다. 이는 과분극화된 물질로부터 매질로 과분극화를 전달하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 매질을 과분극화시키고 상기 매질을 물질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 콜로이드를 생성한 후 이를 과분극화시키는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 콜로이드를 제조하는 수단이 제공될 수 있다. 필요한 경우, 상기 시스템은 상기 과분극화된 콜로이드를 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하는 수단을 추가로 포함할 수 있다. 혼합을 수송 전, 동안 또는 후에 수행할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 복합 물질을 제조하는 방법 및 이로써 제조된 과분극화된 복합 물질이 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 제2 물질, 예를 들어 매질과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성하는 것을 포함한다. 이는 과분극화된 물질로부터 제2 물질로 과분극화를 전달하는 것을 포함할 수 있다. 달리, 상기 방법은 매질을 과분극화시키고 물질을 상기 매질과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 복합 물질은 비-분극화된 성분으로부터 복합 물질을 제조한 후, 상기 복합 물질을 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 복합 물질이 제공될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 물질, 복합 물질의 성분 또는 복합 물질 자체는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 복합 물질의 성분을 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 복합 물질의 성분으로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다.바람직하게는, 과분극화된 복합 물질을 형성하기 위해 과분극화된 물질이 혼합되는 매질은 생리학적으로 허용되는 매질이다. 또 다른 양태에 따라, 과분극화된 물질은 그 자체가 생리학적으로 허용되는 물질이다.

추가의 예시로써, 상기 복합 물질은 캡슐화 물질, 예를 들어 중합체 쉘 (polymeric shell)을 갖는 물질을 포함할 수 있으며, 텐타겔 (TentaGel)과 같은 물질을 포함할 수 있다. 추가의 예시로써, 복합 물질은 또한 과분극화된 물질을 포함하는 또는 달리는 함유하는 리포좀을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 혼합 단계는 자기장의 존재 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 자기장의 세기는 적어도 약 1.0 Gauss이다. 과분극화된 물질은 (i) 고체 물질, (ii) 액체 물질, (iii) 가스 물질 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 매질은 물 및 염수를 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 필요한 경우, 공기, 질소, 이산화탄소, 크세논, ³He 등과 같은 흡입 치료에 통상 사용되는 분산 매질 가스 중에서 선택될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 과분극화된 복합 물질을 제조하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 과분극화된 물질을 제공하는 수단 및 상기 과분극화된 물질을 매질 과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성하는 수단을 포함한다. 또한, 매질을 과분극화시키고 상기 매질을 물질과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성하는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 복합 물질을 제조한 후 이를 과분극화시키는 수단이 제공될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 과분극화된 복합 물질을 제조하는 수단이 제공될 수 있다. 필요한 경우, 상기 시스템은 과분극화된 복합 물질을 제1 위치로부터 제2 위치로 수송하는 수단을 추가로 포함할 수 있다. 혼합은 수송 전, 동안 또는 후에 수행될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 필요한 경우, 과분극화된 복합 물질 또는 이의 성분들은 (i) 고체 물질, (ii) 액체 물질, (iii) 가스 물질 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 발명이 추가의 양상에 따라, 유용 작용제 (beneficial agent)가 제공된다. 본 발명의 하나의 양태에 따라, 상기 유용 작용제는 다공성 캡슐화 매질 (encapsulating medium)에 의해 둘러싸인 과분극화된 코어 물질을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 캡슐화 매질의 다공성은 캡슐화 매질을 통해 코어 물질로 가스를 실질적으로 통과시킬 수 있다. 예를 들어, 캡슐화 매질의 다공성은 캡슐화 매질을 통해 헬륨은 실질적으로 통과시킬 수 있으나 캡슐화 매질을 통해 헬륨보다 큰 가스 분자가 통과하는 것은 실질적으로 억제할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 코어 물질은 상대적으로 긴 스핀-격자 완화 시간을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 과분극화된 코어 물질은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합과 같은 핵을 포함하는 물질을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화 매질은 중합체 물질을 포함할 수 있다. t상기 중합체 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화 물질은 100K, 10K 및 1K 이하의 온도에서 이의 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치된다. 추가의 예시로써, 상기 캡슐화 물질은 또한 과분극화된 물질을 포함할 수 있다.

또 다른 양태에 따라, 캡슐화 매질은 생물학적으로 유도되는 매질, 예를 들어 리포좀을 포함한다. 리포좀은 리포좀 내 또는 리포좀 상에 과분극화된 물질을 포함하도록 적용 및 배치될 수 있다. 또한, 리포좀의 물질 자체가 본원에 기술된 임의의 적합한 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 예를 들어, 리포좀은 과분극화된 액체 (예: 용매, 용액, 현탁물, 에멀젼, 콜로이드 등) 또는 가스에 노출될 수 있다. 리포좀은 과분극화된 유체 (예: 액체)를 흡수한 후, 관심 영역으로 향할 수 있다. 달리, 상기 과분극화된 물질 중 임의의 것에 의해 생성되는 큰 쌍극자 필드가 리포좀 캐리어를 통해 분극화를 전달하는데 사용될 수 있다. 리포좀 내에 있거나 리포좀 상에 있거나 리포좀을 구성하는 과분극화된 물질은, 예를 들어 MR 이미지화에서 관심 종양 또는 다른 해부 위치를 특정하는데 사용되거나, 적합한 경우, NMR 조사에서 사용될 수 있다.

하나의 양태에 따라, 과분극화된 피루베이트를 갖는 리포좀이 제공된다. 상 기 리포좀은 NMR/MRI 기술을 이용하여 피루베이트를 소모하는 대사 과정의 존재를 검출하는 것을 허용하는 일부 환자와 같은 관심 영역 내의 목적하는 위치로의 과분극화된 피루베이트의 수송을 표적화하는데 사용될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 코어 물질은 표준 상태에서 고체인 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 과분극화된 코어 물질은 표준 상태에서 액체, 가스 또는 고체인 물질을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 상기 유용 작용제는 생체 내 또는 시험관 내 조사에 사용될 수 있는 평균 직경 약 0.001 내지 약 100 마이크론의 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 유용 작용제는 평균 직경이 약 0.001 내지 약 10 마이크론인 캡슐의 형태로 제공된다.

추가의 양상에 따라, 상기 유용 작용제는 캡슐화 매질에 인접하게 위치된 기능 요소 (이는 사용시에 유용한 결과를 촉진시키도록 적용 및 배치된다)를 포함할 수 있다. 코어 물질은 헥사플루오로벤젠, 퍼플루오로카본 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

또한, 본 발명은 캡슐화 매질에 의해 둘러싸인 과분극화된 코어 물질을 포함하는 유용 작용제를 제공하며, 이때 상기 과분극화된 코어 물질은 (i) 액체 물질, (ii) 고체 물질, (iii) 고체 물질로 산재된 가스 물질, (iv) 액체 물질로 산재된 가스 물질 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화 매질은 다공성일 수 있다. 캡슐화 매질의 다공성은 캡슐화 매질을 통해 코어 물질로 가스를 실질적으로 통과시킬 수 있다. 예를 들어, 캡슐화 매질의 다공성은 캡슐화 매질을 통해 헬륨을 실질적으로 통과시 킬 수 있으며, 필요한 경우, 캡슐화 매질을 통해 헬륨보다 큰 가스 분자가 통과하는 것은 실질적으로 억제할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 코어 물질은 상대적으로 긴 스핀-격자 완화 시간을 가질 수 있다. 예를 들어, 과분극화된 코어 물질은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합과 같은 핵을 포함하는 물질 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 상기 캡슐화 매질은 중합체 물질을 포함할 수 있다. 중합체 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화 매질은 100K 이하의 온도에서 이의 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치된다. 보다 바람직하게는, 캡슐화 매질은 10K 이하의 온도에서 이의 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치된다. 보다 더 바람직하게는, 상기 캡슐화 매질은 1K 이하의 온도에서 이의 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치된다. 필요한 경우, 상기 캡슐화 물질은 과분극화된 물질을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 유용 작용제는 생체 내에서 사용하기에 적합한 물질로 구성될 수 있다. 필요한 경우, 상기 유용 작용제는 평균 직경이 약 0.001 내지 약 100 마이크론인 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 유용 작용제는 평균 직경이 약 0.001 내지 약 10 마이크론인 캡슐의 형태로 제공된다. 본원에서 기술되는 다른 양태에서와 같이, 상기 유용 작용제는 사용시 유용한 결과 를 촉진시키도록 적용 및 배치되는 캡슐화 매질에 인접하게 위치된 기능 요소를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 코어 물질은 헥사플루오로벤젠, 퍼플루오로카본 등을 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 물질을 제공하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 하나 이상의 캡슐화된 물질을 포함한다. 상기 캡슐화된 물질은 코어 물질을 포함하며 코어 물질은 상대적으로 긴 스핀-격자 완화 시간을 갖는 물질을 포함한다. 상기 캡슐화된 물질은 코어 물질을 둘러싸는 캡슐화 매질을 추가로 포함한다. 키트는 또한 캡슐화 물질의 과분극화를 촉진시키기 위한 설명서 (instruction)를 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화 매질은 본원에 기술된 바와 같이 다공성일 수 있다. 코어 물질은 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합과 같은 핵을 포함하는 물질을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 상기 캡슐화 매질은 또한 본원에 기술되는 바와 같은 중합체 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화 매질은 100K, 10K 및 1K 이하의 온도와 같은 주위보다 낮은 온도 (depressed temperature)에서 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치될 수 있다. 또한, 캡슐화 매질은 10 mT, 1T 및 10T 초과의 자기장 세기와 같은 다양한 세기의 자기장의 존재 하에서 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치될 수 있다. 추가의 양상에 따라, 키트의 캡슐화 매질은 상대적으로 긴 스핀-격자 완화 시간을 갖는 물질을 포함할 수 있다. 상기 코어 물질은 표준 상태에서 고체, 액체 및/또는 가스인 물질을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 키트의 설명서는 양자 완화 스위치를 사용하여 캡슐화된 물질을 과분극화시키는 것을 촉진시키는 방법을 기술할 수 있다. 추가의 예시로써, 키트의 설명서는 과분극화 캐리어로부터의 과분극화를 코어 물질로 전달함으로써 캡슐화된 물질을 과분극화시키는 것을 촉진시키는 방법을 기술할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 코어 물질은 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 코어 물질 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 코어 물질 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화되고 캡슐화된 물질을 제조하고 제공하는 방법이 제공된다. 제1 양상에 따라, 상기 방법은 캡슐화된 물질을 제공하고, 과분극화 캐리어 또는 과분극화 촉진제 (facilitator) (예: ³He)를 제공하며, 상기 캡슐화된 물질을 상기 과분극화 캐리어 또는 촉진제에 노출시키고, 과분극화 캐리어로부터의 과분극화를 캡슐화 물질로 전달하거나 과분극화 촉진제를 사용하여 상기 물질의 과분극화를 촉진시키는 것을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화 캐리어는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 용매 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 용매 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화된 물질은 다공성 표면부를 지니므로 이를 통해 상기 과분극화 캐리어 또는 과분극화 촉진제를 본원에 기술된 바와 같이 통과시킬 수 있다. 다공성 표면부는 바람직하게는 과분극화 캐리어 또는 과분극화 촉진제를 캡슐화된 물질의 코어부로 통과시킨다. 상기 코어부는 표준 상태에서 고체, 액체 및/또는 가스인 물질을 포함할 수 있다. 캡슐의 다공성 표면부는 중합체 물질, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

또 다른 양상에 따라, 상기 과분극화 캐리어는 표면부를 통해 코어부로 통과할 수 있다. 예를 들어, 과분극화 캐리어는 과분극화된 크세논 가스를 포함할 수 있다. 추가의 양상에 따라, 상기 코어부는 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합를 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 캡슐화된 물질을 냉각시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화된 물질은 100K, 10K 또는 1K 이하의 온도로 냉각된다. 추가적으로 또는 달리, 상기 방법은 캡슐화된 물질을 자기장, 예를 들어 10mT, 1T 또는 10T 초과의 최대 세기를 갖는 자기장에 노출시키는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 양자 완화 스위치로서 작용하는 과분극화 촉진제를 사용하는 과분극화되고 캡슐화된 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 캡슐화된 물질을 제공하고, 양자 완화 스위치를 사용하여 상기 캡슐화된 물질을 과분극화시키는 것을 촉진시키는 것을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화된 물질은 ³He에 노출될 수 있다. 바람직하게는, 상기 캡슐화된 물질은 다공성 표면부를 가져 ³He를 통과시킨다. 보다 바람직하게는, 상기 다공성 표면부는 가스를 캡슐화된 물질의 코어부로 통과시킨다. 상기 코어부는 표준 상태에서 고체, 액체 및/또는 가스인 물질을 포함할 수 있다. 추가의 양상에 따라, 캡슐의 다공성 표면부는 중합체 물질, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 양태에 따라, 캡슐화 매질의 다공성은 캡슐화 매질을 통해 헬륨은 실질적으로 통과시키고 캡슐화 매질을 통해 헬륨보다 큰 분자가 통과하는 것은 실질적으로 억제시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 코어부는 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합를 포함하는 그룹 중에서 선택되는 핵을 포함하는 물질을 포함한다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화된 물질은 냉각되고/되거나 자기장에서 유지시켜 캡슐화된 물질의 과분극화를 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 캡슐화된 물질은 약 100K, 10K 또는 1K 이하의 온도로 냉각될 수 있다. 추가의 예시로써, 자기장은 약 10mT, 1T 또는 10T 초과의 최대 세기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 코어 물질은 적어도 일부의 코어 물질을 과분극화 상태로 완화시키기에 충분한 시간 동안 자기장에서 냉각 온도로 유지된다.

추가의 양상에 따라, 상기 코어 물질은 ⁴He에 노출되어 코어 물질로부터 ³He를 대체시킬 수 있으며, 이에 따라 코어 물질의 과분극화는 유지되나 ³He는 제거된다. 하나의 양태에 따라, 과분극화되고 캡슐화된 물질은 연장된 시간 동안 저온 및/또는 자기장에서 유지될 수 있다. 이러한 방식으로 과분극화된 물질을 유지시키는 것이 물질의 저장 및/또는 수송을 촉진시키고, 상기 물질로부터 과분극화의 손실을 최소화시킨다. 연장된 시간은, 임의의 시간 증가와 함께, 임의의 적합한 시간, 예를 들어 약 1/10초 내지 약 1주일 수 있다. 또 다른 위치의 최종 사용자에게 물질을 수송하는 경우, 과분극화되고 캡슐화된 물질은 적합한 용기에서 제1 위치로부터 제2 위치로, 바람직하게는 저온에서 및 자기장의 존재 하에서 수송될 수 있다.

필요한 경우, 상기 캡슐화된 물질은 연장된 시간, 예를 들어 약 1/10초 내지 약 1주 동안 저온 및 자기장에서 유지될 수 있다. 캡슐화되고 과분극화된 물질은 용기에서 제1 위치로부터 제2 위치로 수송될 수 있다. 캡슐화되고 과분극화된 물 질을 사용하기 전에, 과분극화의 실질적 손실을 피하는 방식으로 캡슐화된 물질의 온도를 먼저 증가시킬 수 있다. 이어서, 캡슐화되고 과분극화된 물질은 분석될 관심 영역으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 관심 영역의 자기 공명 이미지가 형성될 수 있다. 추가의 예시로써, 시험관 내 또는 생체 내 표적물 또는 샘플의 NMR 스펙트럼이 분석될 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화되고 캡슐화된 물질의 온도가 사용을 위한 온도로 증가될 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화된 물질의 온도는 물질의 과분극화의 실질적 손실을 최소화하는 방식으로 증가된다. 이어서, 상기 캡슐화되고 과분극화된 물질은 분석될 관심 영역으로 도입될 수 있다. 필요한 경우, 이어서 관심 영역에 대한 자기 공명 이미지가 형성될 수 있다. 추가의 예시로써, 과분극화된 물질을 사용하여 시험관 내 또는 생체 내 샘플 또는 표적물에 대한 NMR 스펙트럼이 분석될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상으로, 환자의 관심 영역과 같은 관심 영역에 대한 자기 공명 이미지를 수득하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 과분극화되고 캡슐화된 물질을 환자의 관심 영역과 같은 관심 영역에 도입하고, 전자기 에너지의 펄스 또는 펄스들을 관심 영역에 전달하여 과분극화되고 캡슐화된 물질을 여기시키며, 과분극화되고 캡슐화된 물질로부터 수령되는 시그널을 사용하여 관심 영역의 자기 공명 이미지를 생성하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 NMR 분광법을 수행하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 과분극화되고 캡슐화된 물질을 관심 영역으로 도입하고, 전자기 에너지의 펄스 또는 펄스들을 관심 영역으로 전달하여 과분극화되고 캡슐화된 물질을 여기시키며, 관심 영역으로부터 NMR 스펙트럼을 수령하는 것을 포함한다.

전술한 일반적인 기술 및 하기의 상세한 설명 모두 예시적인 것으로서 청구되는 발명을 더욱 설명하기 위한 것이다.

본 명세서에 삽입되고 이의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 발명의 방법 및 시스템에 대한 추가의 이해를 제공하고자 하는 것이다. 설명과 함께 도면은 본 발명의 원리를 설명하는데 도움이 된다.

도 1은 본 발명에 따른 제1 시스템의 도식도를 나타낸다.

도 2은 본 발명에 따른 제2 시스템의 도식도를 나타낸다.

도 3은 본 발명에 따른 제3 시스템의 도식도를 나타낸다.

도 4은 본 발명에 따른 제4 시스템의 도식도를 나타낸다.

도 5은 본 발명에 따른 제5 시스템의 도식도를 나타낸다.

도 6은 본 발명에 따른 제6 시스템의 도식도를 나타낸다.

도 7(A) 내지 7(F)는 본 발명에 따라 제조되는 유용 작용제를 제조하는 방법 및 공정에 대한 도식도를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 양태 (이에 대한 예시가 첨부된 도면에서 설명된다)를 참조하여 상세히 기술될 것이다. 본 발명의 방법 및 상응하는 단계가 시스템에 대한 상세한 설명과 함께 기술될 것이다.

본원에 기술된 디바이스, 방법 및 조성물은 MRI 및/또는 NMR의 효능을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태는 과분극화된 물질을 이 물질이 처음에 과분극화된 위치로부터 떨어진 위치에 있는 최종 사용자에게 제공하기에 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 다른 양태는, 필요한 경우, 샘플, 물질 및 환자의 분석을 촉진시키는 캡슐화되고 과분극화된 물질을 제공한다.

본 발명의 제1 양태에 따라, 과분극화된 물질을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 제1 물질을 제공하고, 제1 물질이 과분극화될 때까지 이의 핵 과분극화를 증가시키며, 상기 제1 물질로부터 과분극화를 제2 물질로 전달하는 것을 포함한다.

설명 및 예증을 위한 것으로서 제한하고자 하는 것이 아닌, 본 발명에 따라 수행되는 예시적 방법에 대한 단계들 및 시스템을 나타내는 도식도가 도 1에 나타나 있으며, 일반적으로 부호 (100)으로 나타낸다. 본 발명에 따른 방법 및/또는 시스템에 대한 다른 양태, 또는 이의 양상들이 도 2 내지 7에 제공되며, 후술될 것이다.

따라서, 도 1에서 도시되는 바와 같이, 예를 들어, 과분극화 플랫폼 (110)으로 향하는 제1 물질 (112)이 제공된다. 제1 물질 (112)의 핵 과분극화는 제1 물질 (112)이 과분극화될 때가지 증가된다.

핵 과분극화는 (N↑ - N↓)/(N↑ + N↓)로 표시될 수 있으며, 이때 N↑는 외부 자기장의 방향에 대해 평행하게 정렬된 핵 자기 모멘트를 갖는 물질의 핵의 수를 나타내고, N↓는 외부 자기장의 방향에 대해 역평행하게 정렬된 핵 자기 모멘트를 갖는 물질의 핵의 수를 나타낸다. 본원에 사용되는 것으로서, 용어 과분극화는 앙상블(들)로부터의 MR 시그널이 표준 작동 조건 하에서의 시그널 이상 (over and above)으로 향상되도록 핵 스핀의 앙상블 또는 앙상블 세트의 스핀 정렬이 증가하는 것을 언급하는 것이다. 이러한 증가는 인위적으로 달성될 수 있다. 표준 NMR/MRI 작동 조건 (T = 300 K, B = 1 - 10 Tesla)에서, N↑ ~ N↓ 및 동일한 양자의 전체적 분극화는 여전히 상당히 낮아서 약 수 ppm이다. 과분극화는 지정된 방향으로, 통상적으로 적용된 자기장의 방향으로 높은 백분율의 핵 스핀이 인위적으로 정렬하는 행위를 언급한다. NMR/MRI에서 시그널 대 노이즈의 비율은 분극화 P에 대한 정함수이다:

S/N ~ (Qf ₀ t _exp / T ₁ )^1/2(xyz)P

따라서, 스핀을 (예를 들어) 10%의 값으로 과분극화시킴으로써, 시그널 대 노이즈의 비율은 표적물 핵에 따라 10,000배 이상 증가될 수 있다.

다양한 기술이 제1 물질 (112)를 과분극화시키기 위한 과분극화 플랫폼 (110)에 의해 이용될 수 있다. 본원에 기술되는 이러한 기술은 본원에 기술되는 임의의 유용한 과분극화된 조성물 (예: 용매, 용액, 현탁물, 에멀젼, 콜로이드, 복합 물질 등) 또는 이들의 하나 이상의 성분들을 과분극화시키는데 이용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

첫 번째 예시로써, 동적 핵 분극화 ("DNP")를 이용하여 제1 물질 (112) (또는 다른 물질)을 과분극화시킬 수 있다. DNP는 일반적으로 분극화를 전자 스핀으로부터 가까운 핵 스핀으로 전달하는 것을 수반한다: 전형적으로, 비록 전적인 것은 아니지만, 마이크로웨이브 조사를 이용하는 전자 공명 라인의 포화를 통해 전달한다. 특허 문헌에서의 DMP의 예는 미국 특허 제6,008,644호 (전부 본원에 참조로 삽입됨)를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, DNP를 이용하여 용매 및/또는 생리학으로 허용되는 유체를 과분극화시킬 수 있다. 이어서, 용매 또는 유체의 과분극화가 관심 분석물에 전달된다.

두 번째 예시로써, 핵 오버하우저 효과를 이용하여 제1 물질 (112) (또는 다른 물질)을 과분극화시킬 수 있다. 핵 오버하우저 효과는 일반적으로 핵 분극화를 한 세트의 핵 스핀으로부터 또 다른 세트의 가까운 핵 스핀으로 전달하는 것을 수반한다: 전형적으로, 전적인 것은 아니지만, 제1 세트의 스핀 핵 공명 라인의 포화에 의해 전달한다. 핵 오버하우저 효과에 대한 예가 문헌 [Schlichter, Principles of Magnetic Resonance, 2nd ed. Springer Velas, Berlin, 1978, 전부 본원에 참조로 삽입됨]에 기술되어 있다.

본 발명의 특정 양태에서, 핵 오버하우저 효과는 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체 중의 한 세트의 핵 스핀을 통상의 분극화보다 높게 함으로써 이용될 수 있다. 이어서, 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체의 이러한 초과의 분극화가 관심 분석물에 전달될 수 있다.

세 번째 예시로써, 파라수소 유도된 분극화 ("PHIP")를 이용하여 제1 물질 (112) (또는 다른 물질)을 과분극화시킬 수 있다. PHIP는 일반적으로 p-H₂에 의한 촉매된 수소화를 통한 분극화의 전달에 이어서 관심 핵에 스핀-오더 전달 (spin-order transfer)하는 것을 수반한다. 특허 문헌에서의 PHIP에 대한 예는 미국 특허 제6,574,495호 (전부 본원에 참조로 삽입됨)를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, PHIP를 이용하여, 예를 들어 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체의 핵을 과분극화시킬 수 있다. 이어서, 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체의 핵 과분극화가 관심 분석물로 전달될 수 있다.

네 번째 예시로써, 바람직하게는 양자 완화 스위치 (본원에서 "QRS"로 언급됨)을 이용하는 브루트 포스 과분극화를 이용하여 제1 물질 (112) (또는 다른 물질)을 과분극화시킬 수 있다. 당해 기술 분야에서 사용되는 용어로서 브루트 포스는 과분극화될 물질을 매우 낮은 온도, 높은 자기장 조건에 노출시키는 것을 언급한다. "브루트 포스" 환경에 있는 물질은 자연적으로 높은 핵 분극화의 상태로 완화되는 경향을 가질 것이다. 그러나, 추가의 메카니즘의 이용 없이는, 과분극화를 달성하는 시간이 일반적으로 너무 길어 실제로 이용할 수 없다. ³He와 같은 과분극화 촉진제를 사용함으로써, ³He에 의해 제공되는 양자 완화 스위치는 브루트 포스 조건에 있는 물질의 완화를 촉진시켜 상기 물질에서의 과분극화를 신속히 유도한다. 이어서, ⁴He를 적용시켜 제1 물질 (112)의 표면으로부터 ³He를 제거시킴으로써 과분극화의 과도한 손실 없이 실온으로 승온할 수 있다. 특허 문헌에서의 QRS에 대한 예는 미국 특허 제6,651,459호 (전부 본원에 참조로 삽입됨)를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, QRS를 이용하여 용매 중의 핵을 높은 핵 분극화 상태로 완화시킬 수 있다. 이어서, 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체의 과분극화가 관심 분석물의 핵으로 전달될 수 있다.

다섯 번째 예시로써, 제1 물질 (112) 또는 다른 물질의 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시킴으로써 과분극화시킬 수 있다. 이는 다양한 방식, 예를 들어 제1 물질을 액화되고 과분극화된 ¹²⁹Xe에 담그거나 분극화된 크세논 가스를 상기 물질을 통해 버블링시킴으로써 수행될 수 있다. 가스로부터의 핵 과분극화 전달에 대한 예가 미국 특허 제6,426,058호 (전부 참조로 본원에 삽입됨)에 기술되어 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 이를 이용하여 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체를 과분극화시킬 수 있다. 이어서, 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 유체의 핵 과분극화가 관심 분석물의 핵으로 전달될 수 있다.

본원에 기술되는 바와 같이, "오버하우저 효과"는 전자로부터의 분극화를 핵으로 전달하는 것으로 간주된다. 본원에 추가로 기술되는 바와 같이, "핵 오버하우저 효과"는 전달이 하나의 핵으로부터 또 다른 핵으로 이루어진다는 것을 제외하고는 유사한 현상이다. 각각의 경우, 분극화는 하나의 세트의 스핀 ("오버하우저 효과"의 경우엔 전자-핵, "핵 오버하우저 효과"의 경우엔 핵-핵)으로부터 전달된다. 상기 기술은, 2개의 세트의 스핀 (즉, (i) 전자-핵 또는 (ii) 핵-핵)이 서로에 대해 움직이고 있는지의 여부에 따라, 무선 주파수 ("RF") 펄스를 상기 물질에 적용하는 것을 이용할 수 있거나 이용하지 않을 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 하나의 양태에 따라, DNP를 수행하는 경우, 전자는 고도로 분극화되고 분극화될 관심의 핵과 가까이 접촉된다. 이는 유리하게는, 자기장, 예를 들어 약 3 Tesla의 자기장의 존재 하에서 저온 (예: 약 1.6K 이하)을 이용함으로써 달성될 수 있다. DNP에서, 전자 스핀은 관심의 핵에 대해 정적인 상태이다. 그러한 것으로서, 전자 공명 라인은 마이크로웨이브 방사를 이용하여 포화될 수 있다. 또한, DNP를 수행하는 경우, 분극화의 전달을 촉진시키기 위해 마이크로웨이브로 관심의 핵을 조사하는 것이 바람직하다.

아주 대략적으로 설명하면, 본원에 기술된 기술을 이용함으로써, 비록 필요한 경우 이러한 목적으로 마이크로웨이브를 사용하는 것이 명백히 본 기술의 범위 내에 속하기는 하지만, 핵 오버하우저 효과까지 포함하여 과분극화 전달을 촉진시키기 위해 마이크로웨이브 펄스를 적용시켜야 할 필요 없이, 제1 물질에 과분극화를 전달할 수 있다.

일단 제1 물질 (112) (또는 다른 물질)이 과분극화되면, 이를 다양한 목적에 사용할 수 있다. 제1 물질 (112)을 사용하여 하기에서 기술하는 바와 같이 제2 물질을 과분극화시키거나 다른 목적에 사용할 수 있다. 제1 물질 (112)은 분극화된는 위치에서 연장된 시간 동안 과분극화된 형태로 저장되거나 저장 및/또는 추가의 이용을 위해 제2 위치로 수송될 수 있다. 필요한 경우, 제1 물질은 저장 및/또는 수송을 위해 액화되거나 동결될 수 있다.

도 1에서 추가로 도시되는 바와 같이, 필요한 경우, 과분극화는 혼합 플랫폼 (120)을 사용하여 제1 물질 (112)로부터 제2 물질로 전달될 수 있다. 자석 및 프로브 (121)을 혼합 플랫폼에 임의로 포함시켜 분극화의 전달을 촉진하도록 적합한 진동수 및 진폭의 RF 펄스를 적용시킬 수 있다. 과분극화의 전달은 다수의 방식으로 달성될 수 있다.

유사하지 않은 핵 종 사이의 과분극화를 전달하기 위한 수개의 기술을 이용할 수 있다는 것이 당해 기술 분야에서는 널리 알려져 있으며, 문헌 [Pietraβ, T.: Optically Polarized ¹²⁹Xe in Magnetic Resonance Techniques. Magn. Reson. Rev. 17, 263- 337 (2000), 이의 기술이 전부 본원에 참조로 삽입됨]에서 기술되어 있다. 이러한 기술은

1) 크로스 분극화;

2) 핵 오버하우저 효과;

3) 열유동 혼합 (thermal mixing); 및

4) 라모/라비 진동수 크로스 커플링 (Larmor/Rabi Frequency Cross Coupling)이다.

상술한 기술은 모두 유사하지 않은 스핀 사이의 분극화 전달 방법을 언급한다. 또한, 2개의 물질에서의 유사한 스핀 사이의 긴밀한 커플링은 물질들 사이의 양호한 열적, 화학적 및/또는 쌍극성 접촉을 확실히 함으로써 촉진될 수 있다. 따라서, 혼합 플랫폼은 적당한 진동수와 진폭의 RF 펄스에 물질 또는 물질들을 노출시키는 장치를 포함할 수 있거나; 물질들의 RF 여기가 필요하지 않은 경우, 혼합 장치는 물질들 사이에 긴밀한 접촉을 제공하여 과분극화 전달을 촉진시키도록 2개의 물질 사이의 양호한 열적, 화학적 및/또는 쌍극성 접촉을 확실히 하는 적합한 혼합 시스템 (예: 기계적 혼합 시스템)을 포함할 수 있다.

모든 상기 기술을 이용하여 핵 과분극화를 제1 물질로부터 제2 물질로 전달할 수 있다. 유리하게는, 제1 물질과 제2 물질에 있는 2개 세트의 핵 스핀 사이에 양호한 쌍극자 커플링이 필요하다.

크로스 분극화:

크로스 분극화에 있어서, 무선주파수 펄스는, 하나의 세트의 스핀이 보다 높은 핵 정렬에 있거나 있도록 유도되는 경우, 비슷하지 않은 쌍극성의 커플링된 스핀 사이에 상호 스핀 플립을 유도하는데 사용된다. 가정은 스핀들이 서로에 대해 정적 운동 관계에 있고 (즉, 이들의 상호 덤블링 속도가 낮다) 조건 γ₁Bs = γSB₁을 만족시킨다는 것이다.

이어서, 무선주파수 펄스를 하나의 세트의 스핀에 적용하여 이의 공명 라인을 포화시킨다. 이는 관심 물질에 무선주파수 펄스를 수송할 수 있는 분광계를 사용하여 달성될 수 있다. 추가의 예시로써, 대부분의 설치된 NMR/MRI 자석은 이미 이러한 능력을 갖거나 이러한 능력을 갖도록 즉시 개선될 수 있다. 따라서, 이러한 기술은 제1 물질로부터의 과분극화를 제2 물질로 전달하거나, 예를 들어 혼합 후 혼합물을 과분극화시키거나 혼합 전에 혼합물의 하나 이상의 성분을 과분극화시킴으로써 본원에 기술된 바와 같은 과분극화된 (i) 용액, (H) 현탁물, (iii) 에멀젼 또는 (iv) 복합 물질을 생성하는데 이용될 수 있다.

핵 오버하우저 효과:

상술된 크로스 분극화와는 대조적으로, 핵 오버하우저 효과는 쌍극자 커플링된 스핀 사이의 상호 "플립 플롭 (flip flop)"에 의해 일어난다. 물리적 상황이 하나의 세트의 스핀이 다른 것에 비해 빠르게 덤블링하는 상황인 경우 (2개의 액체를 함께 혼합하거나 하나의 액체가 고체 물체를 지나서 유동하는 것에 의해 잘 기술되는 상황), 하나의 세트의 스핀으로부터의 쌍극성 필드를 빠르게 변화시키면 다른 것에 전이를 일으키며 과분극화를 유사하지 않은 핵 사이에 전달하는데 무선주파스 펄스를 조사할 필요가 없다. 본원에서 구체화된 적용을 위해, 예를 들어 이러한 효과는 과분극화된 물질 (112)dl 제2 물질 (122)와 철저히 혼합되도록 함으로써 촉진될 수 있다.

스핀이 서로에 대해 덤블링하지 않는 경우에서조차, 빠르게 변화하는 쌍극성 필드가 과분극화된 핵 공명 라인의 포화에 의해 발생될 수 있다. 어느 경우이든, 상기 기술을 이용하여, 본원에서 구체화되는 바와 같이, 제1 물질로부터의 과분극화를 제2 물질로 전달하거나 과분극화된 (i) 용액, (ii) 현탁물, (iii) 에멀젼 또는 (iv) 복합 물질을 생성할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

열유동 혼합:

열유동 혼합은 종종, 짧은 시간 동안 분리된 핵의 지만 에너지 (Zeeman energy)가 겹치도록 외부 자기장을 빠르게 감소시킴으로써 유사하지 않은 핵 사이에 분극화를 전달하는 행위를 언급한다. 주요 기준은 일반적으로 유사하지 않은 핵 I, S의 지만 에너지 리저버 E = γ_I, _SB가 가능한 한 밀접하게 조화되는 것이다.

이 기술은 과분극화 전달을 달성하기 위해 무선주파수 펄스의 적용을 필요로 하지 않는 이점을 갖는다. 통상의 열유동 혼합의 단점은 통상적으로 혼합되는 물질을 매우 낮은 자기장에 짧은 시간 동안 노출시키는 것이 필요하다는 것이다. T1은 종종 강한 자기장 기능을 하기 때문에 이는 적어도 하나의 물질에서 분극화의 가파른 손실 및 결과물의 분해를 이끌 수 있다.

그러나, 본원에 기술되는 다양한 적용에서, 제1 물질 및 제2 물질은 동일한 쌍극자 커플링된 핵을 포함하도록 미리 정렬될 수 있다. 예를 들어, 용매와 같은 물질의 ¹³C 스핀은 분석물의 ¹³C 스핀과 커플링되는 쌍극성일 수 있다. 이러한 예에서, 양호한 과분극화된 전달을 달성하도록 필드를 낮출 필요는 없다. 용매의 스핀 및 분석물의 스핀은 과분극성 전달을 달성하기에 충분히 긴 시간 동안 서로 양호한 쌍극자 커플링을 이루어야 한다. 커플링이 양호한 경우, 과분극화를 전달하기 위한 시간은 상당히 짧을 수 있다 (예: 약 1E-4sec). 본원에서 구체화되는 시스템 및 방법은, 예를 들어 상술되는 바와 같이 과분극화된 용매와 분석물 사이의 양호한 혼합을 확실히 함으로써 양호한 커플링을 달성한다.

따라서, 열유동 혼합을 이용하여 제1 물질로부터의 과분극화를 제2 물질로 전달하거나, 필요한 경우, 과분극화된 (i) 용액, (ii) 현탁물, (iii) 에멀젼 및/또는 (iv) 복합 물질을 생성할 수 있다.

라모/라비 진동수 크로스 커플링:

γ_sB_I = γ_IB_o인 조건 하에서, 스핀 S, I 사이의 커플링이 달성될 수 있다. 이러한 기술은 단지 단일의 RF 여기만을 필요로 하나, 커플링이 큰 필드 B_o에서 수행되는 경우에는 B_I 팁핑 필드 (tipping field)가 매우 커야 한다.

상술된 각각의 상황에서, 제1 물질로부터의 과분극화를 제2 물질로 전달하는데 있어 하기의 특징을 갖는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있을 것이다:

1) 제1 물질에서의 높은 정도의 과분극화. 이는 상술된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 양태에 따라, 이는 브루트 포스 ("BF") 양자 완화 스위치 ("QRS")를 이용함으로써 달성된다.

2) 제1 물질과 제2 물질 사이의 양호한 열적 쌍극성 접촉. 이는 제1 물질의 핵 스핀들 사이에 양호한 쌍극성 접촉이 달성되도록 제1 물질과 제2 물질은 혼합하고, 필요한 경우, 2개의 물질의 핵 사이에 양호한 과분극화 전달을 확실히 하는데 필요한 전자기 펄스를 조사함으로써 달성될 수 있다.

유사하지 않은 물질들의 핵 스핀들 사이에서의 분극화 전달:

당해 기술 분야에 있어서, 상기의 모든 기술은 전형적으로 분자 결합에서 핵간의 과분극화를 전달하는데 이용된다. 그러나, 유사하지 않은 종 사이 및 유사하지 않은 물리적 상태에서의 과분극화 전달은 충분히 입증되었다. 예를 들어, 유사하지 않은 고체 종 사이의 과분극화 전달은 문헌 ["Nuclear spin polarization transfer across an organic-semiconductor interface," Journal of Chemical Physics Volume 119, Number 19, 15 November 2003, Lucas Goehring and Carl A. Michal]에서 입증되었다. 이 문헌이 특히 참조로 삽입된다. 이 문헌에서는, InP와 같은 분극화가능한 기판의 표면에 유기 물질이 칠해졌다. InP의 ³¹P 핵으로부터의 분극화는 무선주파수 펄스의 적용을 통해 유기 오버레이어 (overlayer)의 스핀에 전달되었으며, 오버레이어 층 자체의 과분극화 전달은 스핀 확산을 통해 진행되었다.

마찬가지로, 핵 분극화가 용매의 스핀과 용질의 스핀 사이에 전달될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1010-1011, 본원에 전부 참조로 삽입됨]에서, 양자 앙상블의 핵 분극화는 용매와 용질 사이의 스핀 확산에 의해 확산된다. 이러한 특정 예시에서, 핵의 지만 에너지 수준이 동일하기 때문에, 전자기 펄스의 적용이 필요하지 않다.

마찬가지로, 과분극화된 크세논과 유사하지 않은 스핀 사이의 분극화 전달이 열유동 혼합을 이용하여 입증되었다 [Volume 205, number 2,3 Chemical Physics Letters, 9 April 1993 "Cross polarization from laser-polarized solid xenon to ¹³CO₂ by low-field thermal mixing" CR. Bowers, H. W. Long, T. Pietrass, H.C. Gaede and A. Pines, 전부 본원에 참조로 삽입됨].

본원에서 더욱 구체화되는 바와 같이, 철저한 혼합은 제1 물질 (112)을 플랫폼 (120)에 있는 제2 물질 (122)을 지나거나 이 물질을 통해 통과시켜 제2 물질 (122)을 과분극화시키기에 충분한 물리적 접촉을 달성할 수 있다. 예를 들어, 도 2를 참조하여 후술하는 바와 같이, 제1 물질 (112)이 표면에 과분극화된 물질을 갖는 고체 비드 (212)의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 비드 및 이러한 비드를 제조하기 위한 물질에 대한 특정 예는, 예를 들어 실리콘 마이크로스피어, 카본 마이크로스피어, 카본 나노튜브, 카본 나노섬유, 중합체 수지, 예를 들어 텐타겔 (TentaGel™: Rapp Polymere GmbH, Ernst-Simon-Str. 9, D 72072 Tubingen, Germany) 등을 포함한다. 텐타겔 수지는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 또는 POE)이 그래프트된 낮은 가교의 폴리스티렌 매트릭스로 이루어진 그래프트 공중합체이다. PEG는 소수성 및 친수성을 갖는 "카멜레온 타입" 중합체이기 때문에, 그래프트 공중합체는 변형된 물리화학적 특성을 나타낸다.

비록 주요 NMR/MRI 자석 (150) 및/또는 전달 디워 (Dewar) (300)에 있는 홀딩 자석 (360)으로부터 발생하는 홀딩 필드의 외부장의 변화가 분석물에서 증가된 과분극화를 달성하는데 있어 반드시 최적의 경로는 아니지만, 이러한 방법도 과분극화 전달에 이용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

추가의 양상에 따라, 바람직하게는 제1 물질 및 제2 물질 중 적어도 하나는 시험관 내 및 생체 내 분석에 적합하다. 또한, 바람직하게는 제1 물질 및 제2 물질 중 적어도 하나는 생체 내 MRI 조사에 사용하기에 적합한 허용되는 액체이다. 액체 물질이 제1 물질 (112) 및/또는 제2 물질 (114), 예를 들어 물, 염수 용액, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합에 대해 사용될 수 있다. 추가의 양상에 따라, 부가적으로 또는 달리, 유체는 가스, 예를 들어 공기, 질소, 이산화탄소, 크세논, ³He 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 가스를 포함할 수 있다. 또한, 고체 물질은 하나 이상의 제1 물질 (112) 및 제2 물질 (122), 예를 들어 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합을 포함하는 물질에 대해 사용될 수 있다.

제1 물질 (112) 또는 제2 물질 (122) (또는 다른 물질)을 과분극화시킨 후, 필요한 경우, 예를 들어 상기 물질을 주위보다 낮은 온도 및 자기장에서 유지시키고 이를 분석시 사용될 수 있는 위치로 수송함으로써, 물질의 과분극화를 보존할 있다. 따라서, 제1 위치에서 과분극화된 물질 (112)을 생성하고, 이를 과분극화가 제2 물질 (122)로 전달될 수 있는 제2 위치로 수송할 수 있다. 적합한 용기, 예를 들어 하기에서 상세히 기술되는 용기 (205)가 이러한 목적에 사용될 수 있다. 달리, 필요한 경우, 과분극화 전달이 제1 위치에서 발생하고, 이어서 제2 물질이 저장되고/되거나 제2 위치로 수송될 수 있다. 또한, 제2 물질은, 예를 들어 샘플 또는 표적물과 같은 물질의 분석 시, 이들이 사용될 수 있는 최종 위치로 수송될 수 있다. 과분극화를 효과적으로 "수송" 및 "전달"함으로써 자본 설비에 투자한 개체가 일반적 물질을 과분극화시킨 후 이러한 과분극화된 물질을 최종 사용자에게 수송하는 것을 가능하게 한다. 이는 최종 사용자에게 상당히 유리하여 고가의 설비에 투자할 필요 없이 과분극화된 물질을 사용함으로써 제공될 수 있는 우수한 결과의 이점을 취할 수 있다. 과분극화된 물질을 수송하는 것과 관련된 양상은 하기에서 상세히 기술된다.

도 1에 추가로 도시되어 있는 바와 같이, 표적 물질에 인접한 영역 및/또는 표적 물질 자체에 대해 분석을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 분석은, 당해 기술 분야에서 공지되어 있는 바와 같은 주요 자석 (150) 및 관련된 송수신 코일/안테나 (152) 및 지원 하드웨어 (150)를 갖는, 시판되는 MRI 스캐너 (예: GE Sigma 1.5T 또는 3.0T 스캐너) 또는 보다 높은 필드 능력 (예: 7.0T 주요 필드 세기) 등을 갖는 것과 같은 다른 스캐너를 사용하여, 환자의 관심 영역과 같은 관심 영역에 대한 자기 공명 이미지를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 유사한 하드웨어 (예:트랜스미터에 연결된 이미지화 코일 및 스캐너에 연결된 컴퓨터 컨트롤 등)를 본원에 기술된 본 발명의 다른 양태에 따라 사용할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 추가의 예시로써, 상기 분석은 당해 기술 분야에서 공지되어 있는 바와 같은 송신 및/또는 수신 코일 (도시되지 않음)을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 샘플 또는 표적물에 대한 NMR에 대한 스펙트럼을 분석하는 것을 포함할 수 있다. 자석 (150)은 일반적으로 MRI, NMR 또는 기타 분석을 위한 것인가에 따라 이미지화될 관심 영역에 정상 상태의 자기장을 적용하는 큰 자석을 언급한다는 것을 알 수 있을 것이다.

과분극화된 물질은, MR 이미지화 적용에 사용되는 경우, 종래의 MR 대조 작용제를 능가하는 다수의 이점을 갖는다. 종래의 대조 작용제는 상자성 화합물을 포함하며, 주변 조직의 자기적 환경에 영향을 끼쳐 작용한다. 많은 상자성 화합물들은 독성 우려가 있기 때문에, 생체 내 목적을 위해 이를 사용하는 데는 심각한 제한이 있다. 또한, 종래의 대조 작용제는 종종 이들의 효과가 용이하게 조절될 수 없는 "위시 아웃 (wash out)" 문제를 일으킨다. 이는 이미지에 인위적인 것을 만든다.

과분극화된 ("HP") 작용제의 분극화는 시간의 함수이기 때문에, 상기한 워시 아웃 효과는 쉽게 설명될 수 있다. 또한, 작용제의 핵 과분극화는 적합한 전자기 펄스의 적용을 통해 매우 빠르게 파괴될 수 있어 어떠한 워시 아웃 효과도 제거될 수 있다. 또한, HP 작용제는 생체 내에서 매우 낮은 백그라운드를 갖는 핵으로부터 생성될 수 있으므로 매우 성공적인 해법을 제공한다. 마지막으로, HP 작용제는 독성의 우려 없이 반복 사용을 가능하게 하는 무독성 물질로부터 생성될 수 있다. 또한, 본원에 기술되는 바와 같이, 과분극화된 물질이 대사가능한 물질을 포함하는 경우, 대사되어 과분극화된 대사물이 되는 물질에 대한 NMR 스펙트럼/MR 이미지를 수득할 수 있다. 종래의 대조 작용제는 대사적 사건에 관여하지 못했다. 과분극화되지 않는 물질을 사용하면 MRI 기계에 의해 검출될 대사물에 대해 충분한 시그널을 생성하지 못한다. 따라서, 본 발명에 따라 제조되는 작용제의 사용은 대사적 활성을 직접적으로 정량할 수 있다.

과분극화된 물질을 생성하는 시스템 (100)이 도 1에 도시되어 있다. 시스템 (100)은 (혼합물 또는 이의 성분과 같은, 임의의 적합한 방식으로 제공되는 본원에 기술되는 임의의 적합한 물질일 수 있는) 제1 물질 (112)을 제공하는 수단, 상기 제1 물질이 과분극화될 때까지 제1 물질의 핵 분극화를 증가시키는 수단 (110), 및 제1 물질 (112)로부터의 과분극화를 제2 물질 (122)로 전달하는 수단을 제공한다.

제한 없이 추가로 설명하기 위한 것으로서, 본원에서 구체화되고 도 2에 도시되는 바와 같이, 혼합을 통해 핵 과분극화를 전달하는 시스템 (200)이 제공된다. 도 2를 참조하여 설명하면, 시스템 (200)은 제1 물질의 다수의 구체 (sphere) (212) (바람직하게는 각각이 과분극화된 물질을 포함한다)를 포함하는 용기 (210)와 같은 제1 물질 (212)을 제공하는 수단을 포함한다. 제1 물질 (212)은 임의의 적합한 고표면적 배치로 제공될 수 있으며 구형 입자 베드 기하학의 인용은 단지 예시적인 것이라는 것을 알 수 있을 것이다. 제1 물질 (212)은 본원에서 구체화된 임의의 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다.

시스템 (200)은, 용기 (210)를 수용하도록 적용 및 배치되고, 입자 베드 (210) 가까이에 홀딩 자기장, 예를 들어 자성 쌍극자를 적용시켜 구체 물질의 과분극화를 유지시키기 위한 홀딩 자석 (250) (이는 영구 자석, 통상의 전자석, 또는 고온 또는 저온 초전도 물질 (HTS/LTS 물질)을 포함하는 와인딩을 갖는 자석일 수 있다)을 갖는, 당해 기술 분야에서 공지되어 있는 디워와 같은 용기 (205)를 추가로 포함한다. 냉각제의 소스 (208) 및, 필요한 경우, 자석 (250)을 위한 전력이 제공될 수 있다.

유체 형태의 제2 물질 (222)의 스트림이 밸브 (230)의 작동에 의해 도관 (224)과 소통하는 유체 공급원 (220)에 의해 베드 (210) 상으로 향하게 된다. 제2 물질 (222)은 제1 물질 (212)을 통과하는 가스 또는 액체로서 제공되어 2개의 물질 사이에 물리적 접촉을 만들어 과분극화의 전달을 가능하게 할 수 있다. 필요한 경우, 본원에 기술되는 바와 같이, Rf 펄스를 적용하여 과분극화의 전달을 촉진시킬 수 있다. 이어서, 과분극화된 제2 물질 (222)은 도관 (224)을 통해 NMR 샘플 튜브 또는 환자 (도시되지 않음)에게 보내질 수 있으며, 본원에 기술되는 바와 같이 MRI/NMR 분석이 수행될 수 있다.

많은 다른 배치가 혼합을 통해 과분극화를 전달하는데 제공될 수 있다. 예를 들어, 입자 베드는 히터 (270)에 의해 신속히 녹을 수 있고 제2 물질을 통해 분산될 수 있는 물질을 포함한다. 상기 물질은 이들을 합리적으로는 비-탈분극화 물질, 예를 들어 PTFE 코팅된 글래스로부터 바람직하게 (전적으로는 아님) 제조되는 일련의 장애물을 통해 유동시킴으로써 더욱 혼합시킬 수 있다.

추가의 예시로써, 도 3은 전자기 커플링을 이용하여 과분극화를 전달하는 예시적 시스템 (300)을 도시한다. 이러한 예에서, 동결되고 과분극화된 물질 (312)는 자석 (350)에 의해 제공되는 홀딩 필드를 갖는 냉장된 용기 (305)의 내부에 있는 용기 (320) 중의 미리 분극화되지 않은 용액 (322) (이의 용매는 제1 물질과 화학적으로 동일하다)으로 분산된다. 비-탈분극화 유동 장애물 (324)은 분극화된 물질과 비분극화된 물질의 혼합을 촉진시키기 위해 제공될 수 있다. 임의로, 자석 (350)의 자기장은 혼합물에 적용될 적합한 진동수 및 진폭의 양호한 RF 펄스를 제공하기에 충분한 균질성을 가질 수 있다. 필요한 경우, 히터 (370)가 열을 제공하여 동결된 물질 (312)의 용융을 증진시킬 수 있다. 압력을 적용함으로써, 혼합 용액 (326)은 RF 펄스를 적용하는데 적합한 자석 (150) 및 프로브 (160) (상술된 성분 (152), (154)의 발상과 유사)를 갖는 시스템의 구멍으로 유동시킨다. 통상 과분극화된 핵의 공명 라인을 여기시키도록 선택되는 ORF 펄스를 적용하여 용융된 용매의 핵과 분석물의 스핀 사이에 스핀 플립 전이를 일으킨다. 알 수 있는 바와 같이, 시스템 (300)은 생체 내 MRI 조사에 적합하게 조절될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 물질을 제조하는 방법 및 시스템이 제공된다. 상기 방법은 용매를 제공하고, 상기 용매를 과분극화시키며, 용매로부터의 과분극화를 표적 물질에 전달하는 것을 포함한다. 상기 시스템은 상기 방법의 단계를 수행하는데 필요한 성분들을 제공한다. 따라서, 또한 과분극화된 용매가 제공된다.

추가의 양상에 따라, 상기 용매 및 표적물은 이들이 혼합된 후 과분극화될 수 있다. 필요한 경우, 상기 용매 및/또는 표적물은 서로 혼합되는 다수의 성분 물질로 구성될 수 있다. 이들 성분 물질들은 혼합 전, 혼합 동안 또는 혼합 후에 과분극화될 수 있다.

제한 없이 설명하기 위한 것으로서, 본원에서 구체화되는 바와 같이, 상기 용매는 시험관 내 NMR 분석에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 물, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 추가의 예시로써, 상기 용매는 생체 내 MRI 조사에 사용하기에 적합한 생리학적으로 허용되는 액체를 포함할 수 있다. 생리학적으로 허용되는 용매는 물, 염수 등을 포함한다.

용매 분자 자체를, 예를 들어 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 양자 완화 스위치를 사용하는 과분극화, (iv) 용매 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 용매 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화시킬 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 용매를 과분극화 전에 고표면적 배치로 정렬하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이는, 과분극화를 달성하기 위해 QRS 방법을 실시하는 경우, 특히 유리할 수 있다.

예를 들어, 도 4에 도시되어 있는 바와 같이, 용매 (400)은 과분극화 전에 고표면적 기판 (410)에 분포시킴으로써 고표면적 배치로 정렬될 수 있다. 고표면적 기판 (410)은, 예를 들어 에어로졸 물질, 실리콘 비드, 훈증 실리카, 카본 나노구조물, 실리콘 나노섬유, 박리형 카본 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

고표면적 기판 (410)은 바람직하게는 상기 물질을 포함하도록 적용 및 배치된 샘플 챔버 (420)에 정렬된다. 임의의 적합한 방법, 예를 들어 ³He를 사용하는 양자 완화 스위치를 이용하는 본원에 기술되는 브루트 포스 방법을 이용하여 용매를 과분극화시킬 수 있다. 따라서, 자석 (150)을 사용하여 샘플을 고자기장에 노출시킬 수 있고, 샘플 챔버 (420)를 매우 낮은 온도 (예: 1.0K 이하)에서 유지시켜 브루트 포스 환경을 만들 수 있다. 샘플 챔버 (420)와 냉장 메카니즘의 냉각부, 예를 들어 희석 냉동고의 혼합 챔버 (450) 사이의 양호한 열적 접촉이 가열 스위치 (421)에 의해 제공된다. ³He를 챔버에 가해 샘플의 과분극화를 촉진시키고, 이어서 ⁴He를 가해 ³He를 제거시킴으로써 분극화의 과도한 손실 없이 샘플을 덥힐 수 있다. 용매 및/또는 기타 유체를 삽입 모세관 (430)을 사용해 챔버로 수송할 수 있다. 유체를 배출 라인 (435)를 사용하여 챔버 (420)로부터 배출시킬 수 있다. 용매를 과분극화시킨 후, 가열 스위치/히터 (440)을 사용하여 고표면적 기판 (410)으로부터 동결되고 과분극화된 용매 (400)을 녹이고, 이를 혼합 챔버 (450) (여기서 과분극화된 용매가 수송을 위해 과분극화된 바 없는 용매와 혼합될 수 있다)로 수송할 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법 및 시스템은 또한 자성 불순물, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 산소 그룹, 철 산화물, 부대 전자 그룹 등으로부터 고표면적 기판 (410)의 표면을 세정하는 것을 제공한다. 또 다른 양상에 따라, 고표면적 기판은 또한 바람직하게는 자기적으로 불활성이다.

추가의 양상에 따라, 상기 방법은 용매를 미분된 형태로 전환시킴으로써 고면적 배치로 정렬하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 5에 도시되어 있는 바와 같이, 용매 (500)는 분말 (590)로 전환될 수 있다. 분무 동작은, 예를 들어 분무 챔버 (530)의 내부에서 후속적으로 용매 (500)을 용매 분말 (590)로 동결시켜 수행될 수 있다. 용매 (500)는, 예를 들어 용매를 삽입 도관 (515)을 통해 도입하고 용매 (500)를 냉각된 대기 (520) (예를 들어, 액체 질소와 같은 극저온의 유체의 조 (560)에 의해 제공됨)의 존재 하에서 노즐 (510)로부터 스프레이 (518)로 분무시킴으로써 분말 (590)로 전환될 수 있다. 이어서, 냉각된 대기를, 예를 들어 짧은 기간 동안 샘플 간단히 가열하여 제거시킴으로써 미분화된 분말 (590)의 과분극화를 준비할 수 있다. 따라서, 용매는 액체로의 분무 동결 (SFL) 또는 분무 응축 (SC) 기술과 같은 방법을 이용하여 분말화될 수 있다. 용매 (500)을 분말 (590) 형태로 동결시킨 후, 과분극화시키기 전에 동결 상태로 저장할 수 있다.

필요한 경우, 표준 상태에서 고체인 물질로부터 형성되는 분말 (590)이 또한 제공될 수 있다. 이러한 고체 물질은 임의의 공지된 기술 (예: 연마, 마찰 밀, 플라즈마 스퍼터링 기술 등)을 이용하여 분말화된 형태로 전환될 수 있다. 고체 물질은 과분극화될 수 있는 임의의 물질을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함한다. 이어서, 고체의 분말화된 물질 (590)을 본원에 기술되는 바와 같이 과분극화시킬 수 있다.

필요한 경우, 분말 (590)은 본원에 기술된 임의의 방법을 이용하여 과분극화될 수 있다. 바람직하게는, 용매 분말 (590)은 양자 완화 스위치를 사용하여 과분극화된다. QRS 기술을 이용하는 경우, 챔버를 열 스위치를 사용하여 냉각시킴으로써 희석 냉동고 (550)의 혼합 챔버와 같은 저온 냉장고의 냉각부에 대해 양호한 열적 접촉을 촉진시킬 수 있다. ³He 및⁴He를 챔버 (530)으로 도입할 수 있으며, 자석 (150)을 사용하여 분말 (590)의 과분극화를 촉진시킨 수 있다. 추가의 예시로써, 분말은 상이한 장치에서 본원에서 기술되는 바와 같이 QRS 또는 다른 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 용매 (500)를 도 4의 양태로 과분극화시킨 후, 히터 (540)를 사용하여 동결되고 과분극화된 분말 (590)을 녹이고 배출 라인 (535)을 통해 혼합 플랫폼 (도 5에 도시되지 않음) (여기서 과분극화된 용매 (500)가 수송을 위해 과분극화된 바 없는 용매와 혼합될 수 있다)으로 수송할 수 있다.

용매가 분무 및 동결되거나 그렇지 않든, 특히 QRS 방법이 실시되는 경우, 용매는 바람직하게는 이를 과분극화시키기 전에 냉각된다. 하나의 양태에 따라, 용매를 과분극화시키기 전에 약 100K 이하의 온도로 냉각시킨다. 보다 바람직하게는, 상기 방법은 용매를 과분극화시키기 전에 약 8OK, 6OK, 4OK, 2OK, 10K, 5K, 또는 심지어 1K 이하의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 물질이 냉각되는 경우, 이들을 과분극화시키는 것이 쉬워진다. 구체적으로, 지정된 필드에서 핵 분극화는 하기 수학식의 쌍곡선 탄젠트 함수이다:

P = tanh (uB/k_BT)

여기서,

u는 핵의 자기회전 비율이고,

B는 적용된 자기장이며,

k_B는 볼츠만 상수이고,

T는 온도이다.

이로부터, 일반적으로 지정된 자기장에서 저온일수록 보다 높은 분극화도가 달성될 수 있다는 것을 알 수 있다.

상기 방법은 용매를 자기장에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 이는, 특히 QRS 방법을 이용하는 경우, 용매의 과분극화를 촉진시키기 위해 이용될 수 있다. 또한, 필드의 적용은, 인접한 핵 스핀으로 과분극화를 전달하기 전에 전자 스핀을 분극화시키기 위해 DNP에 필요하다. DNP의 맥락에서 전형이 자기장의 세기는 약 1T 내지 약 3T이다. 전자 스핀의 분극화가 이들 값에서 (온도 약 1.6K에서) 포화되기 때문에, 일반적으로 보다 큰 자기장이 필요하지는 않다. 당업자가 추가로 알수 있는 바와 같이, 매우 작은 자기장 (예: 수백 Gauss)이 과분극화된 가스의 생성에 사용된다.

상기 나타낸 바와 같이, 자기장의 증가와 함께 브루트 포스/QRS 환경에서의 과분극화가 증가한다. 충분히 높은 B/T 값에서, 상관관계는 선형이므로 과분극화는 약 B/T이다. 하나의 양태에 따라, 자기장의 세기는 약 10mT 보다 크다. 보다 바람직하게는, 자기장의 세기는 약 0.5T, 1.0T, 1.5T, 2.0T, 3.0T, 5.0T, 7.0T, 10.0T, 15.0T, 20.0T 또는 심지어 25.0T 보다 크다

QRS 방법을 실시함에 있어, 이어서 상기 용매를 ³He에 노출시켜 용매의 과분극화를 촉진시킨다. 상기 용매는 바람직하게는 ³He의 적어도 단층을 용매 상에 형성하기에 충분한 양의 ³He에 노출시킨다. 이는, 예를 들어 미국 특허 제6,651,459호에서의 교시에 따라 수행될 수 있다. 이 문헌은 동결 가스를 과분극화시키는 것을 기술하지만, 이 특허의 발명자는 이러한 기술이 동결 액체 및 다른 고체 물질에도 적용가능하다는 것을 인식하였다. 중요하게도, 분극화될 물질은 고표면적을 갖도록 배치되는 것이 매우 바람직하다. 이는 물질이 가스인 경우에는 간단하나, 물질이 액체 또는 고체인 경우에는 더욱 어렵다. 액체의 경우, 바람직한 양태는 먼저 액체를 예를 들어 상술된 바와 같이 서브마이크론 크기의 소적으로 미립자화시킴으로써 액체를 분극화시킬 수 있다는 것이다. 상기 소적을 신속히 고형화시켜 분말을 생성할 수 있다. 제2 양태에서, 표면 장력을 이용하여 실리카 에어로겔과 같은 기판의 표면에 액체를 부착시킬 수 있다. 세공이 대부분 비어있고 액체가 5 마이크론 미만 두께의 스트랜드로 층을 형성하도록 기판의 세공에 있는 과량의 액체를 건조시킬 수 있다. 층의 두께가 이보다 크면 QRS 공정 동안 신속히 분극화될 수 없는 것으로 예상될 수 있다.

고체의 경우, 고체는 바람직하게는 분말 입자의 전형적 직경이 약 5 마이크론 미만일 때까지 분말화된다. 이보다 실질적으로 큰 입자는 QRS 공정 동안 신속히 분극화될 수 없는 것으로 예상될 수 있다.

QRS 공정은 저온 및, 바람직하게는, 고자기장의 조건에서의 작동을 필요로 한다. 또한, ³He 및 ⁴He를 공정 중 적당한 양으로 적합한 단계에서 과분극화될 물질에 도입할 수 있는 모세관 라인과 같은 구조적 요소가 제공될 수 있다. 모세관 라인은 샘플 영역으로의 열 부하를 최소화하도록 주의 깊게 제작되어야 한다는 것을 알 수 있을 것이다.

QRS의 경우, 용매는 이의 실질적 부분을 과분극화 상태로 완화시키기에 충분한 자기장에서 냉각 온도로 유지된다. 마찬가지로, DNP 공정에서, 과분극화의 양은 시간을 증가시킴으로써 (단, 마이크로웨이브를 분극화될 물질에 적용하면서) 증진될 수 있다. QRS를 이용하는 경우, 완화시키기에 충분한 시간은, 적합한 경우, 임의의 시간 증가에 있어, 수시간 또는 심지어 수일 사이일 수 있다. 또한, QRS 방법을 이용하는 경우, 동결되고 과분극화된 용매를 ⁴He에 추가로 노출시켜 용매로부터 ³He를 대체한다.

당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 용매를 프로세싱하는 것 이외에, 용매 중에 분석물을 용해시켜 본원에 기술되는 바와 같이 용액을 만들어 이를 분말화시킬 수 있다. 이러한 분말도 본 발명에 따라 과분극화될 수 있다. 이러한 것으로서, 본 발명에 따라, 본원에 기술되는 바와 같이, 과분극화된 용액 및 과분극화된 현탁물, 에멀젼, 콜로이드, 및 복합 물질 또는 이들의 성분들을 제조하기 위해 임의의 액체 및/또는 용액을 분말화할 수 있다.

과분극화된 방법에 상관 없이, 일단 과분극화되면, 용매는 연장된 기간 동안 저장될 수 있는 상태에 있다. 과분극화의 유지는 과분극화된 용액을 자기장 및/또는 저온에서, 예를 들어 홀딩 자기장을 유지할 수 있는 본원에 기술되는 바와 같은 디워 용기 (예: 305)에 저장함으로써 용이해질 수 있다. 일반적으로, 과분극화된 물질의 저장 및/또는 수송의 목적 상, 적어도 1 G의 자기장의 적용 및 저온 환경의 유지가 바람직하다.

또한, 일단 동결된 과분극화의 실질적으로 안정한 상태에서, 용매를 용기 (예: 본원에 기술되는 바와 같은 305, 605)에서 제1 위치로부터 제2 위치로 수송할 수 있다. 과분극화된 용매는 제2 위치에서 사용될 수 있거나 제2 위치에서 저장될 수 있다. 예를 들어, 동결되고 과분극화된 용매는, 최종 사용자가 이를 구매하여 제3 위치의 최종 사용자에게 수송될 때까지, 목록에 있는 물품으로 유지될 수 있다. 상기 물질이 과분극화 상태에 있게 되는 방식과는 무관하게, 과분극화된 물질을 저장하고/하거나 최종 사용자에게 수송하기 위한 이들 교시가 본원에 기술된 모든 과분극화된 물질에 대해 적용된다는 것을 알 수 있을 것이다.

어떠한 다양한 용기도 과분극화된 물질을 저장 및/또는 수송하는데 사용될 수 있다. 도 6은, 예시적 용기 (605)가 과분극화된 물질을 고객의 위치에 저장/수송하기 위해 배치될 수 있는 방식 및 NMR 또는 MRI 조사를 촉진시키기 위해 과분극화된 물질이 접근될 수 있는 방식을 나타낸다. 도 6에 도시되는 바와 같이, 예를 들어 진공 절연된 디워를 포함하는 저장 용기 (605)가 멸균되고 과분극화된 물질 (600)을 저장 및 수송하기 위해 제공될 수 있다. 디워의 디자인이 적합한 자기장에서 물질의 과분극화를 가능한 한 오랜 시간 동안 수송/저장 동안 유지시키는 것과 동시에, 과분극화된 물질을 저온에서 유지시키는 것을 가능하게 한다는 것을 상기 도면으로부터 알 수 있을 것이다.

바람직하게는, 용기 (605)는 환경으로부터 물질 (600)을 고립시키기 위한 밀폐된 챔버 (620), 주위보다 낮은 온도를 유지시키기 위한 제1 수단 (630), 예를 들어 휴대용 저온냉각기 및/또는 액체 극저온 유체 (예: LN₂ 등)의 조, 및 물질 (600) 주위에 자기장을 유지시키기 위한 수단 (예: 자석) (640)을 포함한다.

다양한 극저온 유체, 예를 들어 액체 헬륨, 액체 수소, 액체 네온, 액체 질소, 액체 아르곤, 액체 산소, 액체 이산화탄소 등이 주위보다 낮은 온도를 유지시키기 위해 사용될 수 있다. 추가로 또는 달리, 수송 가능한 저온 냉각기를 사용하여 샘플 용액에서 4K와 같이 낮은 온도를 유지시킬 수 있다. 이러한 경량의 저온냉각기의 디자인 및 제작은 당해 기술 분야에서 널리 알려져 있으며 시판되고 있다. 또한, 저온에서 매우 높은 특별한 열을 갖는 물질을 냉각기 내부에 적재시켜 저장/수송 동안 과분극화된 물질을 냉각되게 할 수 있다.

저온 및 자기장의 적용 이외에, 핵 분극화의 수명을 연장시키기 위한 다양한 기술이 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 단일항 (singlet) 상태가 종종 스핀 앙상블의 표준 T1 보다 긴 수명 (때때로 약 10배 이상)을 갖는다고 공지되어 있다. 문헌 [Caravetta and Levitt, Journal of Chemical Physics 122, 2145059 (2005)]에 기술되어 있는 바와 같이, 1/2 스핀에 대한 쌍극자 커플링 시스템의 핵 분극화를 이의 단일항 상태로 적재하기 위해 펄스 연쇄를 조작할 수 있다. 단일항 상태 자체는 NMR을 이용하여 검출할 수 없으나, 추가의 RF 펄스의 적용에 의해 시간이 경과한 후 생성된 스핀 정렬이 다시 포획될 수 있다. 이러한 것으로서, 이들 기술 및 핵 분극화의 수명을 연장시키기 위한 당해 기술 분야에서 공지된 다른 기술을 본원에 기술된 임의의 방법 및 시스템과 함께 이용할 수 있다.

자석 (640)은 영구 자석, 또는 초전도 및/또는 "정상적인" 비-초전도 와이어로부터 제조되는 솔레노이드 배치일 수 있다. 필요한 경우, 자석 (640)은 내부에 포함된 물질에 RF 펄스의 효과적인 적용이 가능하도록 표준 균질도보다 높게 배치될 수 있다. 통상의 전도 물질을 초전도 상태로 전이시키기 위해 와인딩으로 사용되는 많은 초전도 물질이 통상의 전도 물질과 합쳐지며, 이로써 특정 온도 및 백그라운드 자기장 모두가 초전도 상태를 가능하게 하기에 충분히 낮다면 초전도 물질이 지정된 전류 밀도를 운반할 수 있는 지점에서 전자가 초전도 물질을 통해 유동하기 시작할 것이라는 것을 알 수 있을 것이다. 용이한 이용을 위해, 샘플 영역 밖으로 빗나간 필드의 생성을 최소화하도록 솔레노이드 또는 영구 자석을 배치시킬 수 있다.

샘플 영역의 자기장은, 특히 지만 전이를 최소화하기 위해서, 위에서 아래로 또는 아래에서 위로의 핵 사이의 전이를 일으키는 가능한 한 많은 사건을 없애기에 충분해야 한다. 또한, 임의로, 과분극화된 물질 또는 물질들에 탈분극화 방사선의 접근을 최소화시키기 위한 자성 스크리닝을 사용할 수 있다. 예를 들어, 핵이 이의 분극화를 상실하도록 만드는 사건을 방지하기 위한 방어물로서 Mu-금속과 같은 물질을 사용하는 것이 본 발명의 범위에 속한다. Mu-금속은 매우 높은 자성 투과성을 갖는 니켈-철 합금 (75% 니켈, 15% 철, + 구리 및 몰리브덴)이다. 고투과성은 다른 방법으로는 감쇄될 수 없는 스크리닝 정자기장 또는 저-진동수 자기장에서 Mu-금속을 매우 효과적이도록 한다.

또한, 사용을 위해 후에 액화될 수 있는 과분극화된 물질을 제공하는 경우, 물질 (600)이 도관 (650)의 경로에 배치될 수 있다. 도관은 투입 말단 (652) 및 물질의 유동을 수령하기 위한 투입 밸브 (656), 및 물질과 과분극화된 물질 (600)의 혼합물을 사용을 위한 최종 위치로 유도하기 위한 방출 밸브 (658)를 갖는 방출 말단 (654)를 포함한다. 달리 말하면, 도관 (650)은 과분극화된 물질을 사용하기 위해 용기 (610)을 통해 과분극화된 물질을 "플러싱 (flush)"하는데 사용될 수 있다. 도관 (650)은 가능한 한 탈분극화되지 않는 테플론 (Teflon) 또는 폴리에틸렌과 같은 물질로부터 제조되어야 한다. 밸브 (656, 658)도 또한 바람직하게는 탈분극화되지 않는 물질로부터 제조된다.

사용자, 예를 들어 고객이 NMR 조사를 수행하기를 원하는 경우, 우선 사용자는 바람직하게는 샘플 영역에 있는 것과 동일한 용매로부터의 용액 및 관심 분석물을 제조한다. 사용자는 정상 용매보다 적은 용매를 사용하며, 이는 나머지가 샘플 영역에 포함된 동결되고 과분극화된 용매로부터 제조될 것이기 때문이다. 다음으로, 사용자는 샘플 배출 라인의 말단을 투입 말단 (652)을 밀폐시키는 밸브 (656)의 개방 말단에 부탁시킨다. 사용자는 그의 NMR 샘플 튜브 (예를 들어, 본원에 기술된 190)의 투입 라인을 배출 말단 (654)를 밀폐시키는 밸브 (658)의 개방 말단에 부착시킨다. 이들 샘플에, 예를 들어 주사기 또는 다른 압력원 (예: 압축 가스 등)을 사용하거나 심지어 용기 (605) 내의 샘플을 가열시키는 것에 의한 압력을 통해 약간의 압력을 가함으로써 밸브 (656)을 개방시켜 사용자의 샘플을 샘플 영역을 통해 유동시킨다. 히터 (670)를 사용하여 샘플 영역의 분극화된 용매를 녹인다. 2 개의 용매는, 혼합 영역, 예를 들어 비분극화된 용매 및 분극화된 용매를 철저히 혼합시키는 좁은 직경을 갖는 소용적을 통해 밀어내기 위한 약간의 압력을 사용함으로써 함께 혼합된다. 이는 혼합물의 전체적인 과분극화를 증가시키고, 다시 주사기로부터의 연속적 압력 적용에 의해 NMR 영역으로 밀어낸다.

미국 특허 제5,642,625호는 극저온에서 과분극화된 크세논의 수명을 연장시키기 위한 저온의 이용을 기술한다. 미국 특허 제7,066,319호는 자기장을 적용시켜 과분극화된 가스의 수송을 촉진시키기 위한 수송 디워를 기술한다. 미국 특허 제6,807,810호는 빗나간 RF 필드를 배제시킴으로써 수송되는 과분극화된 가스의 분극화 손실을 최소화하는 방법을 기술한다. 미국 특허 제5,612,103호는 과분극화된 가스의 수송 또는 저장 동안 분극화 손실을 최소화하기 위한 특수화된 코팅물의 사용을 기술한다. 이들 특허 각각이 모두 본원에 참조로 삽입된다.

미국 특허 제6,466,814호 ("'814 특허")에는, 높은 T1 작용제가 먼저 분극화된 후 용매에 용해되는 과분극화 용액을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 특허도 전부 본원에 참조로 삽입된다. 이 방법은 다수의 결점을 갖는다.

하나의 예시로써, 과분극화는 '814 특허에서 작용제의 T1에 의해 제한된다. 용매를 먼저 본원에 기술된 특정 양태로 과분극화시킴으로써, 특정 용매에서 이용가능한 보다 긴 T1을 이용하여 제조될 수 있는 생성물의 전체적인 과분극화를 증진시킬 수 있다.

제2 예시로써, '814 특허의 방법은 과분극화될 물질을 저온에 노출시키는 것이 필요한 방법을 기술한다. 본원에 기술된 본 발명의 다양한 양상에서, 매질을 과분극화시키고 상기 매질을 실온으로 가온시키며 매질 중의 상기 분석물을 실온에서 혼합하고 혼합물을 NMR 분석, MR 이미지화를 위해 전송하고/하거나 매질로부터의 과분극화를 분석물로 전달할 수 있다. 분석물 대신 매질을 동결시킴으로써, 동결에 의해 손상 또는 파괴되는 물질, 예를 들어 파열될 수 있는 세포 또는 다른 생물학적 유기체를 분석할 수 있다. 또한, '814 특허는 DNP 및 부르트 포스 기술 (저온, 높은 필드, 연장된 기간)에 의한 분석물의 과분극화는 교시하나, 브루트 포스 환경과 함께 양자 완화 스위치를 사용하는 것을 교시하지는 않는다.

또한, '814에 기술된 방법은 분석물 또는 표적물을 분극화시키는 반면, 본원에 기술된 방법은 용매를 분극화시킨 후 분극화를 분석물에 전달한다. 이러한 접근은, 고체 형태 및 액체 형태 모두에서 매우 긴 T1을 갖는 용매의 선별을 가능하게 한다는 점에서 과분극화된 물질의 수송에 상당히 유리하다.

또한, 전형적인 NMR/MRI 조사에서의 용매는 통상적으로 관심 분석물보다 상당히 많은 스핀을 갖는다. 용매를 분극화시킴으로써 큰 앙상블의 분극화된 스핀이 분석물로의 전달에 이용가능해진다. 이러한 전달은 NMR/MRI 작동이 수행될 수 있는 시간을 연장시키는데 이용될 수 있다. 적합한 조건 하에서, 이러한 기술은 또한 분극화를 관심 분석물 핵으로 부위 선택적으로 전달하는데 이용될 수 있다.

또한, 본원에 기술되는 바와 같이, QRS 방법은 트리틸 라디칼의 사용을 필요로 하지 않으며, 또한 측정가능하다. 또한, 본원에 기술된 바와 같이 용매를 먼저 과분극화시킨 후 과분극화를 분석물에 전달함으로써, 과분극화된 용액을 NMR 자석과 같은 최종 위치로 전달하거나 분극화 손실을 최소화하면서 환자와 같은 관심 영역으로 전달할 수 있는 추가의 이점이 제공된다.

추가의 예시로써, 많은 과분극화된 용매에 대해 용이한 접근을 제공함으로써, 하나의 물질로부터의 분극화를 다른 물질로 전달하기 위해 RF 펄스를 사용할 필요가 없다. 예를 들어, 과분극화된 액체 크세논에 배치되는 물질을 이용하여 분극화를 전달하기 위해 RF 펄스를 사용하는 것은, 가능은 하지만, 용이하게 달성되지 않으며, 설명이 필요한 NMR 자료에 인공 산물을 생성할 수 있다. 이와는 대조적으로, 본원에 기술된 일부 양태에 따라, 용질의 핵과 동일한 핵을 갖는 과분극화된 용매를 제공함으로써, RF 펄스가 필요 없거나 최종 자료에 목적하지 않는 인위적 산물을 생성하지 않는 스핀 확산에 의해 용매로부터 용질로 과분극화를 전달할 수 있다. 그러한 것으로서, 본 발명은 또한 스핀 확산을 통한 분극화의 전달을 촉진시키도록 바람직하게는 용매와 동일하거나 실질적으로 동일한 물질인 핵을 포함하는 비분극화된 물질로 과분극화를 전달하는데 사용될 수 있는 크세논 이외의 과분극화된 용매를 제공한다.

그러나, 본원에 기술되는 바와 같이, 크세논이 본 발명에 따라 과분극화될 수 있는 제1 물질로서 사용되고 다양한 배경의 제2 물질을 과분극화시키는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 크세논은 본원에서 기술되는 바와 같은 다공성 캡슐화 층을 갖는 캡슐화 작용제의 코어부를 과분극화시키는 것을 돕기 위한 과분극화 캐리어로서 사용될 수 있다. 보다 일반적으로, 크세논은 제2 물질을 과분극화시키는데 사용되어 조사에 사용되는 또 다른 위치로 수송될 수 있는 또는 다른 이유로 사용될 수 있는 제1 과분극화된 물질로서 사용될 수 있다.

상기한 특허들에 기술된 모든 방법에 대해서, 과분극화된 물질의 수송은, 예를 들어 단지 과분극화된 물질을 준비한 후 이를 수송 용기로부터 플러싱함으로써, 달성될 수 있다. 대조적으로, 과분극화된 용매를 이용하기 위해서는 용매의 과분극화가 고객의 위치로의 이동에도 불구하고 살아남아야 하고 HP 용매의 용융이 비분극화된 용매를 샘플 영역 및 고객의 NMR 자석에 투입하는 것과 연관되어야 한다. 또한, 과분극화를 고객의 분석물에 효과적으로 전달되게 하기 위해서는, 고객의 최초 용액과 용융된 분극화된 용매를 가능한 한 신속하고 철저히 혼합하는 것이 필요하다. 이러한 것 없이는, 과분극화가 크게 감소될 수 있다. 그러한 것으로서, NMR/MRI 조사가 수행되려 할 때, 과분극화된 용매를 수송하고 비분극화된 용액과 용융된 분극화된 용매의 철저한 혼합을 달성할 수 있는 용기가 필요하다.

필요한 경우, 상기 수송 용기가 미국 특허 제6,466,814호에서 기술되는 것과는 다른 방식으로 제조되는 미리 혼합된 용액을 수송하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 이러한 경우, 전체 용액이 관심 부위로 수송된다. NMR/MRI 조사를 수행할 필요가 있는 경우, 용액을 가온하여 (시험관 내 NMR 목적으로) NMR 자석의 동일한 영역으로 또는 (생체 내 목적으로) 환자에게 도입할 수 있다.

과분극화된 용매가 사용될 위치로 수송되면, 과분극화된 용매는 분석될 샘플과 같은 물질과 혼합될 수 있다. 연구 기관, 병원, 대학, 영상 진료소, 약물 개발 연구소, 계약 NMR 연구 기관 등을 포함한 어떠한 다양한 최종 사용자라도 가능하다. 이는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 동결된 액체인 경우, 과분극화된 용매를 액체 형태의 추가의 비분극화된 용매와 혼합하여 상기에서 상세히 기술된 바와 같은 용매 혼합물을 형성할 수 있다. 비분극화된 용매는 이에 이미 용해된 관심 분석물을 포함할 수 있다. 달리, 비분극화된 용매와 분극화된 용매의 혼합물을 분석물을 갖는 용기에 취함으로써 분석물을 상기 용매의 혼합물에 용해시킨다; 이어서, 생성된 용액 및/또는 현탁물, 콜로이드, 에멀젼 등의 분석을 NMR 자석에 맡길 수 있다. 달리, 어떠한 비분극화된 용액도 분극화된 용매에 첨가될 수 없으며, 분극화된 용매를 가온하여 관심 분석물을 갖는 용기에 취한 후, 생성된 용액 및/또는 현탁물, 콜로이드, 에멀젼 등의 분석을 NMR 자석에 맡긴다. 그러한 것으로서, 상술된 용기 (605)의 도관 (650)을 사용하여 비분극화된 물질의 스트림을 동결되고 과분극화된 물질 (600)을 지나게 수송하여 생체 내 MRI 또는 시험관 내 NMR 분석에 사용될 수 있는 과분극화된 물질을 포함하는 혼합물을 생성할 수 있다.

분석을 위해 과분극화된 용매를 사용하는 경우, 일반적으로 물질의 온도를 사용될 수 있도록 증가시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 과분극화된 용매의 온도는 약 1.0 Gauss 보다 큰 세기의 자기장 존재 하에서 증가된다. 상기 방법의 이러한 양상에 대한 양태의 적합한 예는 용기 (605) (이는 바람직하게는 자기장을 제공하는 수단을 포함한다)를 사용하여 입증할 수 있다. 추가의 예시로써, 과분극화된 용매를 수송하기 위해 사용되는 용기를 자기장 내에 배치시켜 본 발명의 이러한 양태를 용이하게 할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 과분극화된 용매의 온도는 약 1.0, 1.5, 3.0, 7.0 Tesla 또는 심지어 10.0 Tesla 보다 큰 세기의 자기장의 존재 하에서 증가된다. 용매의 온도는 바람직하게는 과분극화의 실질적 손실을 피하기에 충분한 시간 내에서 증가된다. 필요한 경우, 용매의 온도를 실온으로 증가시킬 수 있다. 필요한 경우, 과분극화된 용매는, 용액이 처음에 동결되고 고온 기판 상에서 과분극화되는 경우, 고표면적 기판으로부터 용출될 수 있다. 추가의 예시로써, 용액이 본원에 기술되는 바와 같이 분무 동결됨으로써 동결되는 경우, 동결된 미립자가 용융될 수 있다. 일반적으로, 보다 높은 필드의 존재 하에서 과분극화된 용매의 온도를 높이면, 모든 다른 변수가 일정한 한, 보다 약한 필드에서 보다 우수한 과분극화를 유지할 것이다.

추가의 예시로써, 일단 과분극화된 용매가 제공되면, 이는 표적 물질과 혼합되어 혼합물, 예를 들어 (i) 용액, (ii) 현탁물, (iii) 에멀젼, (iv) 콜로이드 및 (v) 복합 물질을 생성할 수 있다. 이는 물 또는 염수 중의 피루베이트로부터 제조된 용액, 본원에 기술되는 바와 같은 복합 물질로부터 제조된 현탁물, 물/염수 또는 또 다른 생리학적으로 허용되는 유체에 직접적으로 현탁된 과분극화된 헥사플루오로벤젠 또는 기타 할로겐, 흡입 치료용의 공기 또는 또 다른 가스 중의 고체 입자의 현탁물일 수 있다. 에멀젼은 프로포롤 (Propofol) 또는 디프라반 (Diprivan) 또는 생체 내에서의 사용에 통상적으로 적합한 기타 에멀젼으로부터 제조될 수 있다. 콜로이드는 콜로이드성 은 또는 케라틴성 단백질, 또는 Tc-99m 황 등일 수 있다. 복합 물질은 2개 상의 캡슐화된 작용제, 예를 들어 캡슐화된 데카플루오로부탄 가스 등 일 수 있다.

표적 물질과 과분극화된 용액을 혼합하는 경우, 필요한 경우, 과분극화를 표적 물질로 전달할 수 있다. 제1 예시로써, 표적 물질은 상술된 바와 같은 철저한 혼합을 통해 과분극화될 수 있다. 또한, 표적 물질은 상술된 바와 같은 전자기 커플링에 의해 과분극화될 수 있다.

따라서, 과분극화된 용매는 표적 물질을 과분극화시키는데 사용되어 이의 분석을 용이하게 할 수 있다. 따라서, 미국 특허 제6,466,814호 (본원에 전부 참조로 삽입됨)에 기술되어 있는 바와 같은 선행 기술과는 대조적으로, 본 발명에서의 용매는 분극화된 후 분석될 물질을 과분극화시키는데 사용되며, 이는 과분극화된 용액을 제공하기 위해 비-과분극화된 용매로 과분극화된 미립자를 도입하는 것과는 대조적이다. 그러한 것으로서, 본 발명의 과분극화된 용매를 사용함으로써, NMR 분광학을 이용하거나 MR 이미지화를 이용하여 분석될 물질을 분석하는 것을 용이하게 할 수 있다. 과분극화된 용매를 사용함으로써 분석될 물질의 분석을 상당히 빠르게 할 수 있거나 이전에는 농도가 너무 낮아 NMR 프로토콜로 검출할 수 없었던 샘플에 대한 조사의 수행을 용이하게 할 수 있다. 또한, (상대적으로 긴 T1 완화 시간을 갖도록 선정될 수 있는) 용매에 과분극화를 저장함으로써, 매우 다양한 물질에 대한 과분극화의 이점을 이용할 수 있다.

본 발명이 추가의 양상에 따라, 과분극화된 현탁물을 제조하는 시스템 및 방법뿐만 아니라 과분극화된 현탁물 자체도 제공된다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 현탁물을 제조하는 방법뿐만 아니라 과분극화된 현탁물 자체도 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고, 상기 과분극화된 물질을 매질에 분산시켜 과분극화된 현탁물을 생성하는 것을 포함한다. 추가의 예시로써, 과분극화된 현탁물은 매질을 과분극화시키고 상기 매질에 물질을 분산시켜 과분극화된 현탁물을 생성함으로써 제공될 수 있다. 또한, 과분극화된 현탁물은 비-과분극화된 성분으로부터 현탁물을 제조한 후 현탁물을 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 현탁물이 제공될 수 있다.

현탁물을 제조하는데 사용되는 과분극화된 물질은 본원에 기술된 임의의 기술, 예를 들어 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 양자 완화 스위치를 사용하는 과분극화, 및 (iv) 물질의 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 물질의 분자로의 과분극화 전달을 이용하여 과분극화될 수 있다.

현탁물을 제조하는데 사용되는 과분극화된 물질은 바람직하게는 평균 직경이 약 1,000 마이크론 미만인 미립자 형태로 제공된다. 보다 바람직하게는, 과분극화된 물질의 직경은 약 100 마이크론 미만이다. 보다 더욱 바람직하게는, 과분극화된 물질의 직경은 약 10 마이크론, 5 마이크론 또는 1 마이크론 미만이다. 바람직하게는, 상기 매질은 본원에 기술되는 바와 같이 생리학적으로 허용되는 매질이다.

바람직하게는, 상기 과분극화된 물질은 매질에 분산되어 자기장의 존재 하에서 현탁물을 생성한다. 자기장은 1.0 Gauss 초과의 자기장 세기를 가질 수 있다. 추가의 양상에 따라, 상기 매질은 (i) 고체, (ii) 액체 및 (iii) 가스를 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 매질은 공기이다. 따라서, 필요한 경우, 상기 방법은 과분극화된 현탁물을 관심 영역, 예를 들어 환자의 호흡기로 도입하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 현탁될 수 있는 물질은, 예를 들어 분말화된 다니졸, 분말화된 인슐린, 및 기타 분말화된 API 및/또는 부형제를 포함한다.

바람직하게는, 상기 시스템은 상기 과분극화된 현탁물을 제1 위치로부터 상기 과분극화된 용매와 유사한 제2 위치, 예를 들어 용기 (605)와 유사한 용기로 수송하는 것을 추가로 포함한다. 그러한 것으로서, 상기 과분극화된 현탁물은 상기 과분극화된 물질이 처음에 과분극화되는 위치와 동일한 위치 또는 상이한 위치, 예를 들어 생산 설비에, 또는 최종 사용자의 위치, 예를 들어 병원 또는 진료소에서 제조될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 에멀젼을 제조하는 방법뿐만 아니라 과분극화된 현탁물 자체가 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 에멀젼을 생성하는 것을 포함한다. 달리, 상기 방법은 매질을 과분극화시키고, 물질의 상기 매질과 혼합하여 과분극화된 에멀젼을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 에멀젼은 비-과분극화된 성분들로부터 에멀젼을 제조한 후 상기 에멀젼을 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 에멀젼이 제공될 수 있다.

제한 없이 설명하고자 하는 것으로서, 본원에서 구체화되는 바와 같이, 과분극화된 물질이 제공되며, 이는 이어서 매질과 혼합되어 과분극화된 에멀젼을 생성한다. 상기 과분극화된 물질은 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 양자 완화 스위치를 사용하는 과분극화, 및 (iv) 물질의 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 물질의 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 매질은 생리학적으로 허용되는 매질이다.

상기 과분극화된 물질과 매질의 혼합은 바람직하게는 적어도 약 1.0 Gauss의 세기를 갖는 자기장의 존재 하에서 수행된다. 또한, 상기 혼합 단계는 바람직하게는 상기 과분극화된 물질과 매질이 모두 액체 형태인 온도에서 수행된다. 그러나, 필요한 경우, 상기 과분극화된 물질 및 매질은, 이들이 혼합될 때, 고체, 액체 또는 가스 형태일 수 있다. 에멀젼은, 예를 들어 프로포폴 또는 디프리반 또는 생체 내에서의 사용에 통상적으로 적합한 기타 에멀젼으로부터 제조될 수 있다. 또한, 상술된 용액을 사용하고 과분극화된 물질을 수송하여 혼합물을 생성하는데 이용되는 다양한 하드웨어가 본 발명의 이러한 양상을 실시하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 콜로이드를 제조하는 방법뿐만 아니라 과분극화된 콜로이드 자체가 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 것을 포함한다. 달리, 상기 방법은 매질을 과분극화시키고 물질을 상기 매질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 콜로이드는 비-과분극화된 성분들로부터 콜로이드를 제조한 후 상기 콜로이드를 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 콜로이드가 제공될 수 있다.

제한 없이 설명하고자 하는 것으로서, 본원에서 구체화되는 바와 같이, 먼저 과분극화된 물질이 제공되고 매질과 혼합되어 과분극화된 콜로이드를 생성한다. 알려진 바와 같이, 일반적으로 콜로이드는 큰 비표면적에 의존적인 특성을 갖는 연속적인 가스, 액체 또는 고체 매질에 분산된 약 1 x 10^-7 내지 5 x 10^-5 cm 범위의 선형 치수를 갖는 입자들의 시스템을 포함한다. 상기 입자는 단백질, 또는 고체, 액체, 또는 가스 집합체와 같은 큰 분자일 수 있다. 상기 입자는 일반적으로 무한으로 분산된다. 예를 들어 콜로이드성 은 또는 케라틴성 단백질, 또는 Tc-99m 황을 포함한다.

상기 과분극화된 물질은 본원에 기술된 임의의 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다. 또한, 상기 매질은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 매질이다.

추가의 양상에 따라, 상기 혼합 단계는 자기장, 예를 들어 적어도 약 1.0 Gauss의 세기를 갖는 자기장의 존재 하에서 수행될 수 있다. 추가의 양상에 따라, 과분극화된 콜로이드를 제조하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 과분극화된 물질을 제공하는 수단 및 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 콜로이드를 생성하는 수단을 포함한다. 필요한 경우, 상기 시스템은, 본원에 기술되어 있는 바와 같이, 제1 위치로부터의 과분극화를 제2 위치로 수송하는 수단을 포함할 수 있다. 상술된 용액을 사용하고 과분극화된 물질을 수송하여 혼합물을 생성하는데 이용되는 다양한 하드웨어가 본 발명의 이러한 양상을 실시하는데 사용될 수 있다.

본 발명이 추가의 양상에 따라, 과분극화된 복합 물질을 제조하는 방법 및 시스템뿐만 아니라 상기 방법으로 제조되는 과분극화된 복합 물질이 제공된다. 상기 방법은 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성하는 것을 포함한다. 달리, 상기 방법은 매질을 과분극화시키고 물질을 상기 매질과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 과분극화된 복합 물질은 비-과분극화된 성분들로부터 복합 물질을 제조한 후 상기 복합 물질을 과분극화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 2개 초과의 성분으로 구성되고 이중 하나 이상의 성분이 혼합 전에 과분극화되는 복합 물질이 제공될 수 있다. 상기 시스템은 상기 방법의 각각의 양상을 수행하는 수단을 포함한다. 상술된 용액을 사용하고 과분극화된 물질을 수송하여 혼합물을 생성하는데 이용되는 다양한 하드웨어가 본 발명의 이러한 양상을 실시하는데 사용될 수 있다.

상기 과분극화된 복합 물질은, 예를 들어 과분극화된 물질을 제공하고 상기 과분극화된 물질을 매질과 혼합하여 과분극화된 복합 물질을 생성함으로써 제조될 수 있다. 상기 과분극화된 물질은 본원에 기술된 임의의 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 매질은 생리학적으로 허용되는 매질이다.

추가의 양상에 따라, 상기 혼합 단계는 자기장의 존재 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 자기장의 세기는 적어도 약 1.0 Gauss이다. 상기 과분극화된 물질은 (i) 고체 물질, (ii) 액체 물질, (iii) 가스 물질 및 이들의 조합을 포함한 그룹 중에서 선택될 수 있다. 상기 매질은 과분극화된 복합 물질을 형성하기에 적합한 임의의 매질, 예를 들어 물 및 염수일 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 유용 작용제가 제공된다. 상기 유용 작용제는 다공성의 캡슐화 매질에 의해 둘러싸인 과분극화된 코어 물질을 포함한다.

제한 없이 설명하고자 하는 것으로서, 본원에서 구체화되고 도 7(A)-7(F)에서 도시되는 바와 같이, 캡슐화 층 또는 매질 (710) 및 코어부 (720)를 갖는 유용 작용제 (700)를 제조하는 방법 및 시스템이 제공된다.

캡슐화된 매질 (710)의 다공성은 가스를 상기 캡슐화된 매질을 통해 코어 물질 (729)로 실질적으로 통과시킬 수 있다. 예를 들어, 캡슐화된 매질 (710)의 다공성은 캡슐화된 매질을 통해 헬륨은 실질적으로 통과시킬 수 있으나, 캡슐화 매질을 통한 헬륨보다 큰 가스 분자의 통과는 실질적으로 억제시킬 수 있다. 이는, QRS와 같은 기술을 이용하여 코어 물질을 과분극화시키는 경우, ³He 및 ⁴He가 코어 (720)으로 통과하여 이를 과분극화시키는 것을 도울 수 있기 때문에, 특히 유용할 수 있다. ³He는 냉각 전 또는 후에 가스 또는 액체 형태로 캡슐화 물질을 통과할 수 있다. 초유동체 ⁴He가 상기 물질을 냉각시키고 과분극화시킨 후 가장 유리하게 적용되며, 따라서 액체 형태로만 존재한다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 코어 물질은 상대적으로 긴 스핀-격자 완화 시간을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 과분극화된 코어 물질은 ³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 핵을 포함하는 물질을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 캡슐화 매질은 중합체 물질을 포함할 수 있다. 중합체 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화 매질은, 필요한 경우, 100K, 10K 및 1K 이하의 온도에서 이의 구조적 통합성을 실질적으로 유지하도록 적용 및 배치된다. 추가의 예시로써, 캡슐화 물질은 또한 과분극화된 물질을 포함할 수 있다.

추가의 양상에 따라, 상기 과분극화된 코어 물질은 표준 상태에서 고체인 물질을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "표준 상태"는 실온 (약 60°F 내지 약 80°F) 및 대기압 (약 1기압)의 조건을 전달하고자 한다.

상기 과분극화된 코어 물질은 표준 상태에서 액체, 가스 또는 고체인 물질을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 상기 유용 작용제는 평균 직경이 약 0.001 내지 약 100 마이크론인 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 유용 작용제는 평균 직경이 약 0.001 내지 약 10 마이크론인 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특히 바람직한 크기 범위는, 캡슐이 생체 내 모세관 (수 마이크론 이하)을 통과하여 혈액-뇌 관문 (blood brain barrier)을 지나 또는 임의의 다른 조직 타입으로의 투과를 촉진하는 크기이다.

비제한적 예시로써, 현재 다공성 마이크로입자에 캡슐화된 데카플루오로부탄 가스가 초음파 영상 이미지화에서 사용하기 위해 진척된 FDA 시험 중에 있다. 이의 교시에 따르면, 데카플루오로부탄의 ¹⁹F 스핀을 HP 작용제로서 사용할 수 있다. 유사하게 배치된 할로겐의 ¹⁹F 스핀이 적당히 긴 T1 완화 시간을 갖는 것으로 나타났으며, ¹⁹F은 생체 내에서 매우 낮은 천연 백그라운드를 갖는다.

추가의 양상에 따라, 상기 유용 작용제는, 캡슐화 매질에 인접하게 위치되는 것으로서, 사용 시 유리한 결과를 용이하게 얻도록 적용 및 배치되는 기능 요소 (functional element)를 포함할 수 있다. 기능 요소는 단백질, mRNA, 유전자 프로브, 또는 생물학적 활성물에 우선적으로 결합하거나 달리는 생물학적 활성물을 찾아내는 기타 물질 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 상기 기능 요소는, 필요한 경우, 과분극화 전, 동안 또는 후에 유용 작용제에 가해질 수 있다.

따라서, 알 수 있는 바와 같이, 기능 요소의 코팅물 (770)이 도 7(F)에 도시되는 바와 같이 유용 작용제 (700)의 표면에 제공될 수 있다. 상기 기능 요소는 쉘 (710)의 표면에 직접적으로 부착되거나 적합한 표면 처리에 따라 유용 작용제 (700)의 표면에 접착되게 할 수 있다.

복합 물질 및 유용 작용제 (700)의 또 다른 예는 과분극화된 물질을 포함하는 리포좀이다. 리포좀은 이들의 특이한 특성 때문에 약물 수송에 사용될 수 있다. 리포좀은 용해된 친수성 용질이 지질을 쉽게 통과할 수 없도록 소수성 막의 안쪽에 수용액에 대한 영역을 캡슐화한다. 소수성 화학적 물질은 막으로 용해될 수 있으며, 이러한 방식으로 리포좀은 소수성 분자 및 친수성 분자 모두를 운반할 수 있다. 상기 분자를 작용 부위에 수송하기 위해, 지질 이중층이 다른 이중층, 예를 들어 세포막과 융합되어 리포좀 내용물을 수송할 수 있다. (정상적으로는 막을 통해 확산될 수 없을) DNA 또는 약물의 용액에서 리포좀을 제조함으로써, DNA 또는 약물이 지질 이중층을 지나 (가리지 않고) 수송될 수 있다.

또한, 리포좀은 암을 표적하는 타고난 능력을 갖는다. 모든 건강한 사람의 혈관의 내피세포 벽은 타이트 정션 (tight junction)에 의해 서로 결합되는 내피세포에 의해 캡슐화된다 이들 타이트 정션은 혈액에 있는 임의의 큰 입자가 혈관으로부터 누출되는 것을 막는다. 종양 혈관은 세포 사이에 동일한 수준의 봉인물 (seal)을 포함하지 않으며, 누출되는 것으로 진단된다. 이러한 능력은 향상된 투과성 및 정체 효과 (Enhanced Permeability and Retention effect)로 알려져 있다. 특정 크기, 전형적으로 400 nm 미만의 리포좀은 혈액으로부터 종양 부위로 용이하게 들어갈 수는 있으나, 건강한 조직 혈관계에서는 내피세포 벽에 의해 혈류에 유지된다.

알 수 있는 바와 같이, 리포좀은 과분극화된 물질을 수송하기 위한 비히클로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 과분극화된 물질 (예: 과분극화된 용매 또는 본원에 기술된 바와 같은 기타 혼합물 또는 물질)이 리포좀으로 삽입되거나 리포좀 자체의 물질이 과분극화되도록 만들 수 있다. 이들 리포좀은 관심 영역, 예를 들어 일부의 환자에게 주입될 수 있다. 리포좀은 특정 조직을 찾아내고 과분극화된 물질을 리포좀의 내용물이 대사될 수 있는 세포로 효과적으로 수송할 것이다. 예를 들어, 리포좀에 의해 암세포로 수송되는 과분극화된 피루베이트의 대사적 산물이 NMR/MR 기술을 이용하여 검출됨으로써 종양의 존재가 검출될 수 있다. 마지막으로, 피루베이트로부터의 과분극화가 대사산물로 전달된다.

또한, 2개의 물질이 직접적인 물리적 접촉에 있지 않더라도, 과분극화를 제1 물질로부터 배리어를 통해 제2 물질로 전달할 수 있다. 구체적으로, 2개의 물질 중 적어도 하나가 높은 "원거리 쌍극자 필드 (distant dipole field: DDF)"를 갖는 경우, 필요한 경우, 본 발명에 따라, 이러한 현상의 이점을 취함으로써, 배리어 (예: 리포좀 바디 (body) 또는 캡슐화 물질)를 지나 리포좀 또는 캡슐화된 물질과 같은 바디의 내용물을 과분극화시킬 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라, 상기 유용 작용제를 과분극화된 혼합물, 예를 들어 용액, 현탁물, 에멀젼, 콜로이드 또는 복합 물질의 형태로 관심 영역, 예를 들어 환자에게 투여할 수 있다. 상기 혼합물은 이의 핵 스핀 전이를 여기시키기 위해 선택되는 진동수의 방사선에 노출될 수 있다. 이어서, 혼합물로부터 자기 공명 시스널을 검출할 수 있다. 알 수 있는 바와 같이, 임의로, 이미지, 동적 플로우 자료, 확산 자료, 관류 자료, 생리학적 자료, 대사적 자료 또는 검출된 시그널로부터 임의의 다른 적합한 자료를 생성하고 이러한 물질을 제1 위치로부터 제2 위치로 수송할 수 있다.

따라서, 생체 내에서 정맥내로 수송되는 경우, 예를 들어 기능 요소 (또는 본원에서 기술되는 바와 같은 리포좀)의 층 (770)은 이미지화가 필요한 조직, 예를 들어 종양 등에 부착할 것이다. 이는 관심 영역으로부터 강한 MR 시그널을 얻는 것을 용이하게 함으로써 관심 조직을 큰 감도로 분명하게 국지화시키는 것을 용이하게 할 것이다.

추가의 예시로써, 본 발명은 또한 캡슐화 매질에 의해 둘러싸인 과분극화된 코어 물질을 포함하는 유용 작용제를 제공하며, 이때 상기 과분극화된 코어 물질은 (i) 액체 물질, (ii) 고체 물질, (iii) 고체 물질을 넣은 가스 물질, (iv) 액체 물질을 넣은 가스 물질 및 이들의 조합을 포함한 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함한다. 상기 캡슐화 매질은 본 발명의 이러한 양상에 따라 다공성일 필요는 없다. 본원에 기술되는 캡슐화된 매질의 다른 양상을 본 발명의 이러한 양태에 동일하게 적용할 수 있다. 따라서, 캡슐화 매질은 세공 없이 밀폐될 수 있으며, 코어 물질은, 예를 들어 DNP를 이용하여 과분극화될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화된 물질을 제공하는 키트가 제공된다.

제한 없이 설명하고자 하는 것으로서, 본원에서 구체화되는 바와 같이, 상기 키트는, 상기 물질 (700)과 유사하게, 하나 이상의 캡슐화 물질을 포함한다. 캡슐화 물질은 코어 물질 (720)을 포함하고, 이는 다시 본원에서 기술되는 바와 같이 상대적으로 긴 스핀-격자 완화 시간을 갖는 물질을 포함한다. 캡슐화된 물질은 코어 물질을 둘러싸는 캡슐화 매질 (710)을 추가로 포함한다. 또한, 키트는 캡슐화 물질의 과분극화를 용이하게 하는 설명서를 포함한다.

키트에 대한 설명서는 바람직하게는 캡슐화된 물질의 과분극화를 촉진시키는 방법을 설명한다. 예를 들어, 상기 설명서는 양자 완화 스위치를 사용하여 코어 물질을 과분극화시키는 것을 안내할 수 있다. 추가의 예시로써, 키트의 설명서는 과분극화 캐리어로부터의 과분극화를 코어 물질로 전달함으로써 캡슐화된 물질의 과분극화를 촉진시키는 방법을 기술할 수 있다. 추가의 양상에 따라, 상기 코어 물질은 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 양자 완화 스위치를 사용하는 과분극화, (iv) 코어 물질의 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 코어 물질의 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다.

본 발명의 추가의 양상에 따라, 과분극화되고 캡슐화된 물질을 제조하고 제공하는 방법이 제공된다.

제한 없이 설명하고자 하는 것으로서, 본원에서 구체화되는 바와 같이, 제1 양상에 따라, 상기 방법은 캡슐화된 물질을 제공하고, 상기 캡슐화된 물질을 과분극화 캐리어 (및/또는 과분극화를 촉진시키기는 하지만 반드시 과분극화 캐리어 자체는 아닌, ³He와 같은 과분극화 촉진제)에 노출시키며, 상기 과분극화 캐리어를 과분극화시키고, 상기 과분극화 캐리어로부터 과분극화를 상기 캡슐화 물질로 전달하는 것을 포함한다.

상기 과분극화 캐리어는 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 광학 펌핑, (iii) 파라수소 유도된 분극화, (iv) 양자 완화 스위치를 사용하는 과분극화, (v) 과분극화 캐리어의 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 과분극화 캐리어의 분자로 과분극화 전달, (v) 핵 오버하우저 효과 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화될 수 있다.

캡슐화된 물질은, 본원에 기술된 바와 같이, 상기 과분극화 캐리어를 통과시키는 다공성 표면부를 포함할 수 있다. 그러한 것으로서, 상기 과분극화 캐리어는 표면부를 통해 코어부로 통과될 수 있다. 예를 들어, 과분극화 캐리어는 가스 상태의 과분극화된 크세논을 포함할 수 있다. 추가의 양상에 따라, 코어부는 ¹³C, ¹⁵N, ¹H, ³¹P, ¹⁹F, ²⁹Si 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 핵을 포함하는 물질을 포함할 수 있다.

상기 캡슐화된 물질은 추가로 냉각시키고/시키거나 자기장 하에 두어 과분극화를 유도하고/하거나 유지하는 것을 도울 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화된 물질은 약 100K, 10K 또는 1K 이하의 온도로 냉각된다. 상기 자기장은 최대 세기가, 예를 들어 10mT, 1T 또는 10T를 초과할 수 있다.

필요한 경우, 상기 캡슐화된 물질은 약 1/10초 내지 약 1주와 같은 연장된 시간 동안 저온 및 자기장에서 유지될 수 있다. 캡슐화되고 과분극화된 물질은, 본원에 기술된 바와 같이, 용기 내에서 제1 위치로부터 제2 위치로 수송될 수 있다. 캡슐화되고 과분극화된 물질을 사용하기 전에, 과분극화의 실질적 손실이 피해지도록 먼저 캡슐화된 물질의 온도를 증가시킨다. 이어서, 캡슐화되고 과분극화된 물질을 분석될 관심 영역으로 도입할 수 있다. 예를 들어, 관심 영역에 대한 자기 공명 이미지가 생성될 수 있다. 추가의 예시로써, 시험관 내 또는 생체 내 샘플의 NMR 스펙트럼이 분석될 수 있다.

캡슐화 물질을 사용하는 것의 이점이 과분극화를 최소한으로 손실하면서 과분극화된 코어를 목적하는 영역으로 수송할 수 있다는 것이라는 것을 알 수 있을 것이다. 특히, 산소 또는 다른 탈분극화 요소를 차단하는 캡슐화제를 사용함으로써, 캡슐화된 물질의 과분극화가 가능한 한 오랫동안 연장될 수 있다. 생체 내에서의 사용이 이미 승인된 캡슐화 물질이 시판중이다.

바람직한 양태에 따라, QRS가 캡슐화된 물질을 과분극화시키는데 이용된다. 따라서, 상기 캡슐화된 물질은 이미 과분극화되었던 상이한 물질, 예를 들어 가스 (예: ¹²⁹Xe 등) 대신에 ³He에 노출된다. 바람직하게는, 본원에 구체화되고 도 7(A) 내지 7(F)에서 도시되는 바와 같이, 캡슐화된 물질 (700)은 ³He를 통과시키는 다공성 외부 셀 부분 (710)을 갖는다. 그러나, 캡슐은 과분극화될 수 있는 표면부를 가질 수 있고, 분리된 코어부가 제공될 필요가 없다는 것을 알 수 있을 것이다. 그러나, 상기 표면부는 그럼에도 불구하고 본원에 기술되는 바와 같이 캡슐화된 물질의 코어부로 가스를 통과시킬 수 있다.

상기 캡슐 및/또는 캡슐화된 물질을 과분극화시키기 위해, 도 7(C)에 도시되는 바와 같이, ³He의 하나 이상의 단층을, 예를 들어 유용 작용제 (700)가 포함되는 챔버 (730)로부터 모든 다른 가스를 분출시킴으로써 과분극화될 구조물에 형성한다. 하나의 양태에 따라, 이어서 작용제 (720)를 동결시키고 중합체 쉘 (710)로부터 떨어지게 수축시킴으로써 도 7(D)에 도시되는 바와 같이 갭 (740)을 만들 수 있다. 층 (710)은 바람직하게는 ³He의 층이 작용제 (720)의 둘레에 형성되도록 액체 ³He에 투과성이다. ³He는 과분극화 상태를 촉진하도록 작용제 (720)의 핵을 완화시킨다. 이어서, 작용제 (720)는 핵 과분극화가 일어나기에 충분한 시간 동안 저온에서 고자기장에 노출된다.

도 7(F)에 도시되는 바와 같이, 이어서 상기 작용제 (700)은 상기 물질로부터 ³He를 대체시키도록 ⁴He에 노출됨으로써 상기 물질의 과분극화는 유지시키나 ³He는 제거시킬 수 있다. 하나의 양태에 따라, 상기 과분극화된 물질은 연장된 기간 동안 저온 및/또는 자기장에서 유지될 수 있다. 이러한 방식으로 과분극화된 물질을 유지시킴으로써 상기 물질의 저장 및/또는 수송을 용이하게 하고, 상당한 기간에 걸쳐 본원에 기술되는 바와 같이 상기 물질로부터 과분극화의 손실을 최소화한다. 상기 과분극화되고 캡슐화된 물질/캡슐은, 필요한 경우, 본원에 기술되는 바와 같이 사용하기 위해 온도가 증가될 수 있다. 바람직하게는, 상기 캡슐화된 물질/캡슐의 온도는 상기 물질의 과분극화의 실질적 손실을 최소화하도록 증가된다.

상술되고 도면에서 도시되는 바와 같이, 본 발명이 조성물, 방법 및 시스템은 신규하고 유용한 형태로 과분극화된 물질을 제공할 뿐만 아니라 과분극화된 물질의 제조 및 최종 사용자로의 수송을 용이하게 한다는 것을 알 수 있을 것이다.

본 발명이 취지 또는 범위를 벗어남이 없이, 본 발명의 디바이스, 방법 및 조성물에 다양한 변형 및 변화를 가할 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 용액, 현탁물, 에멀젼, 콜로이드, 복합 물질 등의 임의의 성분을 과분극화시킬 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 추가의 예시로써, 이러한 혼합물의 다수 성분들을 과분극화시킬 수 있다. 또한, 임의의 이러한 물질은 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 브루트 포스 환경을 사용하는, 가장 바람직하게는 양자 완화 스위치를 함께 사용하는 과분극화, (iv) 다양한 물질로 구성된 입자의 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 상기 입자의 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중 하나 이상의 방법으로 과분극화시킬 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

본원에 기술되는 바와 같이 과분극화를 유도하기 전 또는 후에 본원에 기술된 다양한 혼합물의 성분들을 혼합할 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물의 범위 내에서 변형 및 변화를 포함한다.

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a) 용매를 제공하고;

b) 상기 용매를 과분극화시키며;

c) 상기 용매로부터의 과분극화를 표적 물질로 전달함을 포함하여,

상기 용매는 물, 이중수소수, 아세톤-d₆, 에탄올-d₆, 아세토니트릴-d₃, 포름산-d₂, 벤젠-d₆, 메탄올-d₄, 클로로포름-d₁, 니트로메탄-d₃, 산화이중수소, 피리딘-d₅, 디클로로메탄-d₂, 1,1,2,2-테트라클로로에탄-d₂, 디메틸포름아미드-d₇, 테트라하이드로푸란-d₈, 디메틸설폭사이드-d₆, 톨루엔-d₈, 1,4-디옥산-d₈, 트리플루오로아세트산-d₁ 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 과분극화된 물질을 제조하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 용매를 표적 물질과 혼합하여 (i) 용액, (ii) 현탁물, (iii) 에멀젼, (iv) 콜로이드, 및 (v) 복합 물질로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 혼합물을 생성하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 표적 물질을 과분극화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제34항에 있어서, 상기 표적 물질과 용매를 혼합함으로써 표적 물질을 과분극화시키는 방법.
제35항에 있어서, 상기 표적 물질을 용매 중에 용해시키는 방법.
제34항에 있어서, 상기 표적 물질을 전자기 커플링에 의해 과분극화시키는 방법.
제37항에 있어서, 상기 전자기 커플링을 전자기 펄스 연쇄에 의해 제공하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 용매가 시험관 내 NMR 분석에 적합한 액체를 포함하는 방법.
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제32항에 있어서, 상기 용매가 생체 내 MRI 조사에 사용하기에 적합한 생리학적으로 허용되는 액체를 포함하는 방법.
제41항에 있어서, 상기 용매가 물, 이중수소수 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하는 방법.
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제32항에 있어서, 상기 용매를 분말 형태로 고형화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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제46항에 있어서, 상기 고형화된 용매를 (i) 동적 핵 분극화, (ii) 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과, (ii) 파라수소 유도된 분극화, (iii) 양자 완화 스위치를 사용하는 과분극화, (iv) 용매 분자를 미리 과분극화된 가스의 과분극화된 핵에 노출시키는 것에 의한 용매 분자로의 과분극화 전달 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 기술을 이용하여 과분극화시키는 방법.
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