KR101085169B1 - 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-메틸피롤리돈을 이용하여 암로디핀 라세미 혼합물로부터 광학 이성질체를 높은 광학 순도로 간단하고 효율적으로 분리하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 분리방법에 따르면, (R,S)-암로디핀 라세미 혼합물로부터 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀 광학 이성질체를 99.5% e.e. 이상의 높은 광학 순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
암로디핀, 광학 이성질체, 분리방법, N-메틸피롤리돈

Description

암로디핀 광학 이성질체의 분리방법{Process for separating the enantiomers of amlodipine}
본 발명은 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 암로디핀 라세미 혼합물로부터 광학 이성질체를 높은 광학 순도로 간단하고 효율적으로 분리하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
암로디핀은 장기간 작용하는 칼슘 통로 차단제(long-acting calcium channel blocker)로서, 협심증, 고혈압 등과 같은 심순환계 질환의 치료제로 널리 알려져 있다. 암로디핀을 구조적으로 살펴보면, 하기 화학식 1에 도시된 바와 같이 디히드로피리딘 고리의 4-위치에 비대칭 중심(chiral center)을 가지고 있어 R형 및 S형 두 가지 형태의 광학 이성질체의 라세미 혼합물(racemic mixture)로 존재한다.
[화학식 1]
Figure 112009017945098-pat00001
미국특허 제6,057,344호 및 문헌[J. E. Arrowsmith 등, J. Med. Chem. 29, 1696(1986)]에는 순수하게 분리한 S형의 암로디핀이 R형의 암로디핀에 비해 1,000배 이상의 높은 활성을 갖는다고 보고되어 있다. R형의 암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서의 활성을 거의 가지고 있지 않지만 약리학적으로 비활성인 것은 아니며, 미국 특허 제6,080,761호에 따르면 민무늬 근육 세포 이동의 강력한 저해제라고 기술되어 있다.
이미 알려진 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법들을 기술하면, 국제특허공개 WO 95/25722호에는 디메틸술폭시드가 함유된 용매중에서 (R,S)-암로디핀을 D-(-)-타르타르 산과 반응시켜 S-(-)-암로디핀-헤미-D-(-)-타르트레이트 디메틸술폭시드 용매화물로 선택적으로 결정화하여 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이외에도 용매로 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 선택적으로 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법이 보고되어 있다[WO 03/035623호 및 WO 2006/043148호]. 또한 대한민국 공개특허 제10-2008-0076009호에는 우레아 및 120℃ 이하의 낮은 비점을 갖는 용매를 사용하여 S-(-)-암로디핀-D-(-)-주석산염 우레아 복합체를 침전시켜 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그 외에 대한민국 공개특허 제10-2006-0061976호에는 D-(-)-주석산 대신 그의 유도체인 O,O'-디벤조일 주석산을 사용하여 광학 이성질체를 분리하는 방법이 개시되어 있다. 그리고, 대한민국 특허출원 제10-2002-0054808호에는 L-(+)-주석산을 이용하여 R-(+)-암로디핀을 제거하고, 여액에 디클로로메탄을 첨가하여 순수한 S-(-)-암로디핀을 분리하는 방법이 보고되어 있다. 하지만, 상기 공지된 기술들을 종합하여 보면, S-(-)-암로디핀을 광학 순도(키랄 HPLC) >99.5% e.e.의 값을 갖도록 하기 위해서는 재처리하는 등의 적어도 1단계 이상의 과정을 거쳐야 하는 문제점이 있었다.
본 발명자들은 (R,S)-암로디핀으로부터 고순도의 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀을 용이하고 효율적으로 분리할 수 있는 방법을 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 용매로서 N-메틸피롤리돈을 사용하여 광학 순도(키랄 HPLC) >99.5% e.e.의 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀을 간단하게 상업적 규모로 분리할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 (R,S)-암로디핀으로부터 높은 광학 순도의 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀을 간단하고 효율적으로 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분리방법에 사용되는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 (R,S)-암로디핀으로부터 높은 광학 순도의 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀을 간단하고 효율적으로 분리하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
일 태양으로, 본 발명은 (R,S)-암로디핀으부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법에 관한 것으로, 본 발명의 분리방법은
(i) 하기 화학식 1의 (R,S)-암로디핀을 N-메틸피롤리돈 중에서 D-타르타르산과 반응시켜 하기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물을 수득하는 단계; 및
(ii) 수득된 용매화물을 수용액 중에서 염기로 중화시켜 하기 화학식 3의 S-(-)-암로디핀을 수득하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112009017945098-pat00002
[화학식 2]
Figure 112009017945098-pat00003
[화학식 3]
Figure 112009017945098-pat00004
이하, 본 발명의 (R,S)-암로디핀으부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법을 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
제1단계: (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물의 제조
상기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물은 상기 화학식 1의 (R,S)-암로디핀을 N-메틸피롤리돈 중에서 D-타르타르산과 반응시켜 생성된 침전물을 여과하여 수득한다.
상기 N-메틸피롤리돈은 반응용매로서 작용하며, 단독으로 또는 조용매와 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 조용매로서는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, N,N'-디메틸프로필렌우레아 등을 사용할 수 있다.
상기 조용매는 전체 반응용매의 50% v/v 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 20% 내지 40% v/v의 양으로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
사용되는 전체 반응용매의 양은 (R,S)-암로디핀 1g에 대하여 3ml 내지 15ml 범위가 바람직하다.
상기 D-타르타르 산은 (R,S)-암로디핀 1 당량에 대하여 0.3 내지 0.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다
반응온도는 25℃ 내지 60℃가 바람직하며, 침전물이 생성되기 시작한 후 반응용액을 0℃ 내지 25℃로 냉각시킨 다음 1시간 내지 24시간 동안 교반하여 침전물을 생성시키는 것이 바람직하다.
제2단계: S-(-)-암로디핀의 제조
상기 화학식 3의 S-(-)-암로디핀은 상기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물을 수용액 중에서 염기로 중화시켜 제조한다.
바람직하게는, 상기 화학식 2의 용매화물을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 유기용매에 현탁시킨 후, pH 7내지 10이 유지되도록 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 다음 농축시켜 제조한다.
필요에 따라 수득된 (S)-(-)-암로디핀을 적절한 용매, 가장 바람직하게는 헥산 중에서 재결정화할 수도 있다.
최종 생성된 (S)-(-)-암로디핀은 키랄 HPLC 분석시 99.5% e.e. (enantiomer exess) 이상의 광학 순도를 갖는다.
다른 태양으로, 본 발명은 (S)-(-)-암로디핀의 분리에 사용되는 신규한 중간체인 하기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈 -용매화물에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112009017945098-pat00005
상기 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물은 1분자의 (S)-(-)-암로디핀, 0.5분자의 D-타르트레이트 및 1분자의 N-메틸피롤리돈이 복합체를 형성하고 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 (R,S)-암로디핀을 N-메틸피롤리돈 중에서 D-타르타르산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009017945098-pat00006
[화학식 2]
Figure 112009017945098-pat00007
상기 용매화물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 (R,S)-암로디핀으부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법과 관련하여 상술한 제1단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 (R,S)-암로디핀으부터 R-(+)-암로디핀의 분리방법에 관한 것으로, 본 발명의 분리방법은
(i') (R,S)-암로디핀을 N-메틸피롤리돈 중에서 L-타르타르산과 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물을 수득하는 단계; 및
(ii') 수득된 용매화물을 수용액 중에서 염기로 중화시켜 R-(+)-암로디핀을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 분리방법에 대한 상세한 설명은 (R,S)-암로디핀으부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법과 관련하여 상술한 내용과 D-타르타르산 대신 L-타르타르산을 사용하는 것을 제외하고는 동일하므로, 역시 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한 다.
최종 생성된 (R)-(+)-암로디핀은 키랄 HPLC 분석시 99.5% e.e. (enantiomer exess) 이상의 광학 순도를 갖는다.
본 발명의 분리방법에 따르면, (R,S)-암로디핀 라세미 혼합물로부터 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀 광학 이성질체를 99.5% e.e. 이상의 높은 광학 순도 및 고수율로 간단하고 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명의 분리방법은 간편하고 경제적이므로 상업적으로 높은 광학 순도를 갖는 S-(-)-암로디핀 및 R-(+)-암로디핀을 제조하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
본 실시예에 있어 광학 순도는 키랄 HPLC 및 편광계로 측정하였다. 분리에 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다: 컬럼(ULTRON ES-OVM 15cm); 유속(0.8㎖/min); 검출파장(360nm); 용출제(제이인산나트륨 완충제(20mM, pH 7.0) : 아세토니트릴 = 80 : 20). 샘플을 아세토니트릴 : 물 = 50 : 50에 0.1㎎/㎖로 용해시켜 측정하였다.
편광계는 Rudolph research analytical사의 Autopol IV 모델을 사용하여 측 정하였다.
실시예 1: (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물의 제조
N-메틸피롤리돈 500ml에 (R,S)-암로디핀 50g 및 D-(-)-타르타르산 9.2g (0.5 당량)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가온하여 완전히 용해시킨 다음, 상온으로 냉각시키고 철야 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 200ml로 세척한 다음 진공 건조기에서 건조하여 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물 30.2g (이론적 수율 85%)을 얻었다.
녹는점 : 135~137℃
키랄 HPLC : 99.0% d.e.
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.88~6.89 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 4.67 (dd, 2H), 4.38 (s, 1H, 타르타르산 -CH(OH)-), 3.94 (m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (t, 2H, N-메틸피롤리돈), 3.14 (s, 2H), 2.80 (s, 3H, N-메틸피롤리돈), 2.33 (t, 2H, N-메틸피롤리돈), 2.25 (s, 3H), 2.13(s, 2H), 1.98(m, 2H, N-메틸피롤리돈), 1.12 (t, 3H)
실시예 2: (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물의 제조
N-메틸피롤리돈 300ml에 (R,S)-암로디핀 50g 및 D-(-)-타르타르산 9.2g (0.5 당량)을 첨가하고, 디메틸술폭시드 200ml를 첨가하여 완전히 용해 시킨 다음, 상온에서 철야 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 200ml로 세척한 다음 진공 건조기에서 건조하여 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물 32.4g (이론적 수율 91%)을 얻었다.
녹는점 : 136~137℃
키랄 HPLC : 99.7% d.e.
실시예 3: (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물의 제조
N-메틸피롤리돈 35ml에 (R,S)-암로디핀 5g 및 D-(-)-타르타르산 0.9g (0.5 당량)을 첨가하고, 이소프로판올 15ml를 첨가하여 완전히 용해 시킨 다음, 상온에서 철야 교반 하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 20ml로 세척한 다음 진공 건조기에서 건조하여 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물 2.85g (이론적 수율 80%)을 얻었다.
키랄 HPLC : 98.6% d.e.
실시예 4: (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물의 제조
N-메틸피롤리돈 25ml에 (R,S)-암로디핀 5g 및 D-(-)-타르타르산 0.9g (0.5 당량)을 첨가하고, 디메틸포름아미드 10m를 첨가하여 완전히 용해 시킨 다음, 상온에서 철야 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 20ml로 세척한 다음 진공 건조기에서 건조하여 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물 2.56g (이론적 수율 72%)을 얻었다.
키랄 HPLC : 98.5% d.e.
실시예 5: (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조
N-메틸피롤리돈 75ml에 (R,S)-암로디핀 15g 및 D-(-)-타르타르산 2.7g (0.5 당량)을 첨가한 다음, 반응 용액에 디메틸술폭시드 75ml를 첨가하고 60℃로 가온하여 완전히 용해시킨 다음, 상온으로 냉각시키고 철야 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 50ml로 세척한 다음, 디클로로메탄 150ml 및 증류수 60ml를 넣어 슬러리화하고, 2N-NaOH 수용액 5ml를 첨가하여 유기 용액을 분리한 다음, 유기 용액을 감압 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 5ml에 녹인 후 헥산 150ml에 천천히 첨가하여 교체 슬러리화시켜 (S)-(-)-암로디핀 6.0g (이론적 수율 80%)을 얻었다.
녹는점 : 109~110℃
키랄 HPLC : 99.6% e.e.
[α]D 22 -32.6°(c=1, MeOH)
실시예 6: (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀의 제조
N-메틸피롤리돈 105ml에 (R,S)-암로디핀 15g 및 D-(-)-타르타르산 2.7g (0.5 당량)을 첨가한 다음, 반응 용액에 디메틸술폭시드 45ml를 첨가하여 완전히 용해시킨 다음, 상온에서 철야 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 50ml로 세척한 다음, 디클로로메탄 300ml 및 증류수 100ml를 넣어 슬러리화하고, 2N-NaOH 수용액 10ml를 첨가하여 유기 용액을 분리한 다음, 유기 용액을 감압 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 5ml에 녹인 후 헥산 150ml에 천천히 첨가하여 교체 슬러리화시켜 (S)-(-)-암로디핀 6.45g (이론적 수율 86%)을 얻었다.
녹는점 : 109~110℃
키랄 HPLC : 99.8% e.e.
[α]D 22 -33.0° (c=1, MeOH)
실시예 7: (R,S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀의 제조
N-메틸피롤리돈 5ml에 (R,S)-암로디핀 1g 및 L-(+)-타르타르산 0.18g (0.5 당량)을 첨가한 다음, 반응 용액에 디메틸술폭시드 5ml를 첨가하여 완전히 용해시킨 다음, 상온에서 철야 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤 5ml로 세척한 다음, 디클로로메탄 30ml 및 증류수 10ml를 넣어 슬러리화하고, 2N-NaOH 수용액 1ml를 첨가하여 유기 용액을 분리한 다음, 유기 용액을 감압 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 1ml에 녹인 후 헥산 30ml에 천천히 첨가하여 교체 슬러리화시켜 (R)-(+)-암로디핀 0.43g (이론적 수율 86%)을 얻었다.
녹는점 : 108~110℃
키랄 HPLC : 99.6% e.e.
[α]D 22 +40.0° (c=1, MeOH)

Claims (7)

  1. (i) 하기 화학식 1의 (R,S)-암로디핀을 N-메틸피롤리돈과 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아로 구성된 군으로부터 선택된 조용매를 혼합한 반응용매 중에서 D-타르타르산과 반응시켜 하기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-N-메틸피롤리돈-용매화물을 수득하는 단계; 및
    (ii) 수득된 용매화물을 수용액 중에서 염기로 중화시켜 하기 화학식 3의 S-(-)-암로디핀을 수득하는 단계를 포함하는 (R,S)-암로디핀으부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011027500381-pat00008
    [화학식 2]
    Figure 112011027500381-pat00009
    [화학식 3]
    Figure 112011027500381-pat00010
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 조용매가 전체 반응용매의 50% v/v 이하의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, (S)-(-)-암로디핀이 키랄 HPLC 분석시 99.5% e.e. (enantiomer exess) 이상의 광학 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
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