KR101083497B1 - 페니콜 항생제의 카보네이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항생제 전구약물로서 유용한 특성을 갖는 화학식 I 및 화학식 II의 페니콜 화합물의 카보네이트 유도체, 상기 화합물의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008053578594-pct00082
화학식 II
Figure 112008053578594-pct00083
페니콜 화합물, 페니콜 카보네이트, 전구약물, 약제학적 조성물, 클로로포르메이트.

Description

페니콜 항생제의 카보네이트 {Carbonates of fenicol antibiotics}
본 발명은 적합한 용매 담체에서 개선된 용해도와 감소된 점도를 갖는 페니콜 화합물의 카보네이트 전구약물에 관한 것이다.
클로람페니콜, 티암페니콜 및 플로르페니콜은 "페니콜"로 일반적으로 알려져 있는 광범위 항생제이다. 플로르페니콜은 다수의 그램-음성 및 그램-양성 세균에 대해 활성을 갖는 광범위 항생제이다. 플로르페니콜은 포유류, 조류, 파충류, 어류 및 갑각류에서 감염되기 쉬운 병원균으로 인한 세균 감염을 예방 및 치료하는 데 유용하다. 이의 주요 용도 중의 하나는 만헤미아 헤몰리티카(Mannhemia haemolytica), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida) 및(또는) 히스토필러스 솜니(Histophilus somni)에 의해 야기되는 소에서의 폐렴 및 관련 호흡기 감염[종종 총칭하여 소 호흡기 질병(Bovine Respiratory Disease, BRD)이라고 함]의 치료이다. 이는 또한 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 및/또는 프레보텔라 멜라니노게니쿠스(Prevotella melaninogenicus)에 의해 야기되는 소에서의 전염성 족피부염, 파스튜렐라 물토시다, 악티노바실러스 플류로프뉴모니 에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 스트렙토코커스 수이스(Streptococcus suis), 살모넬라 콜레라수이스(Salmonella cholerasuis) 및(또는) 마이코플라스마 종(Mycoplasma spp.)에 의해 야기되는 돼지 호흡기 질병, 에쉐리히아 콜리(Escherichia coli)에 의해 야기되는 닭에서의 대장균병, 에드워드시엘라 익탈루리(Edwardsiella ictaluri)에 의해 야기되는 메기에서의 장 패혈증 및 아에로모나스 살모니시다(Aeromonas salmonicida)에 의해 야기되는 연어에서의 절창증의 치료에서도 나타나고 있다. 플로르페니콜에 대해 감수성을 나타내는 또 다른 세균 속(genera)에는 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 보르데텔라(Bordetella), 프로테우스(Proteus) 및 시겔라(Shigella)가 포함된다. 특히, K. 프뉴모니에, E. 클로아케, S. 티퍼스 및 E. 콜리와 같은 유기체의 클로람페니콜 내성 균종이 플로르페니콜에 영향을 받기 쉽다.
아래에 나타낸 바와 같이, 플로르페니콜은 클로람페니콜의 유도체로서 사람에서의 플로람페니콜-유도되는 용량 비관련 비가역적 재생불량성 빈혈과 관련되는 방향족 니트로 그룹이 메틸설포닐 그룹으로 대체되어 있는 티암페니콜의 구조적 유사체이다.
Figure 112008053578594-pct00001
플로르페니콜은 클로람페니콜 및 티암페니콜의 1급 하이드록실 그룹 대신에 불소원자를 갖는다. 이것은 클로람페니콜 및 티암페니콜의 1급 하이드록실 그룹을 아세틸화시키는 플라스미드-암호화된 효소인 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라아제(CAT)를 함유하는 세균에 의한 불활성화에 대해 플로르페니콜이 덜 영향을 받도록 한다. 아세틸화는 이러한 항생제가 감염되기 쉬운 세균의 리보솜 서브유니트에 결합되지 않도록 방지한다. 이러한 종류의 항생제가 리보솜 서브유니트에 결합하는 것이, 연장되는 펩타이드 쇄에 아미노산을 이전시켜 세균내에 단백질이 형성되도록 하는 데 기여하는 펩티딜 트랜스퍼라아제를 억제하는 데 있어서의 클로람페니콜 및 티암페니콜의 주요(유일한 것은 아니지만) 작용 메카니즘이다.
플로르페니콜은 이러한 장점으로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체(subject)에게 가장 빈번하게 경구, 피하 또는 비경구 투여되며, 이때 비경구 투여는 주로 근육내 또는 정맥내이다. 수의과 환경에서 경제적인 단일-용량 치료가 요구되는 경우, 고농도의 플로르페니콜의 신규한 제형이 필요하다.
또한, 투여시 개선된 경제성을 달성하기 위해서는, 예를 들면, 특히 수의과 환경에서 단일 용량 치료를 보다 용이하게 제공하기 위해서는 연장된 시간 동안 효과적인 혈장 항생제 수준을 유지할 수 있는 형태의 플로르페니콜이 필요하다.
플로르페니콜의 단일 주사의 이익을 확대시키기 위한 노력으로, 당해 기술분야에서는 플로르페니콜 에스테르 유도체를 전구약물로서 간주하였다. 예를 들면, 공개된 미국 특허원 제2005/0014828호에서 머티 등(Murthy et al.)은 플로르페니콜 아세테이트, 플로르페니콜 프로피오네이트, 플로르페니콜 부티레이트, 플로르페니 콜 펜타노에이트, 플로르페니콜 헥사노에이트, 플로르페니콜 헵타노에이트, 플로르페니콜 옥타노에이트, 플로르페니콜 나노에이트, 플로르페니콜 데카노에이트, 플로르페니콜 운데카노에이트, 플로르페니콜 도데카노에이트 및 플로르페니콜 프탈레이트 등과 같은 에스테르화된 플로르페니콜을 기재한 바 있다.
플로르페니콜 포스페이트 에스테르 형태의 증진된 수용해도와 전구약물 활성을 갖는 플루로페니콜이 또한 공동소유의 공개된 미국 특허원 제2005/0182031호에 기재되어 있다.
그럼에도 불구하고, 적합한 담체에서 증진된 용해도를 갖고 경제적인 단일 용량 치료를 제공할 수 있는 추가의 페니콜이 당해 기술분야에서는 여전히 요구되고 있다.
본 명세서에서 참조문헌에 대한 인용은 이러한 참조문헌이 본 출원에 대한 "선행 기술"로서 이용 가능하다는 것으로서 해석되어서는 안된다.
발명의 요지
따라서, 상기한 요구를 해결하기 위해, 본 발명은 유용한 전구약물 특성을 갖는 페니콜의 카보네이트 유도체를 제공한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I에 상응하는 페니콜 카보네이트 화합물이 제공된다:
Figure 112008053578594-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1은
Figure 112008053578594-pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 클로로메틸 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 CH2O-C(O)O-R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 및 R5는 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -10 직쇄, 측쇄 또는 사이클로 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -10 알콕시알킬, C1 -10 아릴, C1 -10 아릴알 킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -10 직쇄, 측쇄 또는 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, R3은 CH2F이다. 특정 양태에서, R1은 CH3SO2이고, R2는 CHCl2이고, R3은 CH2F이다. 추가로, R1이 NO2인 경우, R3은 CH2O-C(O)O-R5가 아니다.
또 다른 양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 메톡시, 카복시, 카보알콕시 및 아실옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된다.
또 다른 양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-옥타데실, 2-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-프로프-2-에닐, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 2-프로폭시-에틸, 2-부톡시-에틸, 1-메틸-2-메톡시-에틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸-메틸, 사이클로헥실-메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3,7-디메틸옥트-6-에닐, 벤질, 2-메틸-벤질, 3-메틸-벤질, 4-메틸-벤질, 2-메톡시-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-메톡시-벤질, 메틸-2-푸릴, 2-(메톡시-에톡시)-에틸, 2-(에톡시-에톡시)-에틸, 2-[2-(메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-[2-(에톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-(하이드록시-에톡시)-에틸, 2-[2-(하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-아세톡시-에틸, 2-(아세톡시-에톡시)-에틸, 3-아세톡시-프로필, 2-카복시-에틸, 3-카복시-프로필, 4-카복시-부틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 3-메톡시카보닐-프로필, 4-메톡시카보닐-부틸, 2-메톡시카보닐-벤질, 3-메톡시카보닐-벤질, 4-메톡시카보닐-벤질, 1-에톡시카보닐-에틸, 1-메톡시카보닐-에틸, 페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-카복시-페닐, 2-카복시-페닐, 4-메톡시카보닐-페닐, 2-메톡시카보닐-페닐 및 4-아세틸아미노-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R1은
Figure 112008053578594-pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 디클로로메틸 또는 디플루오로메틸이고, R3은 하이드록시메틸, 플루오로메틸 및 CH2O-C(O)O-R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 임의로, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-옥타데실, 2-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-프로펜-2-에닐, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 2-프로폭시-에틸, 2-부톡시-에틸, 1-메틸-2-메톡시-에틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸-메틸, 사이클로헥실-메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3,7-디메틸옥트-6-에닐, 벤질, 2-메틸-벤질, 3-메틸-벤질, 4-메틸-벤질, 2-메톡시-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-메톡시-벤질, 메틸-2-푸릴, 2-(메톡시-에톡시)-에틸, 2-(에톡시-에톡시)-에틸, 2-[2-(메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-[2-(에톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-(하이드록시-에톡시)-에틸, 2-[2-(하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-아세톡시-에틸, 2-(아세톡시-에톡시)-에틸, 3-아세톡시-프로필, 2-카 복시-에틸, 3-카복시-프로필, 4-카복시-부틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 3-메톡시카보닐-프로필, 4-메톡시카보닐-부틸, 2-메톡시카보닐-벤질, 3-메톡시카보닐-벤질, 4-메톡시카보닐-벤질, 1-에톡시카보닐-에틸, 1-메톡시카보닐-에틸, 페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-카복시-페닐, 2-카복시-페닐, 4-메톡시카보닐-페닐, 2-메톡시카보닐-페닐 및 4-아세틸아미노-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R1은 CH3SO2 또는 NO2이고, R2는 CHCl2이고, R3은 OH이고, R4는 에틸이거나, R1은 CH3SO2 또는 NO2이고, R2는 CHCl2이고, R3은
Figure 112008053578594-pct00005
이고, R4는 에틸이다.
바람직하게는, 본 발명의 페니콜 카보네이트는 다음의 화합물 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112008053578594-pct00006
또한, 본 발명은 구체적으로 하기 표 2에 열거된 페니콜 카보네이트를 포함 하여, 본 명세서에 예시되어 있는 화합물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 비스-페니콜 카보네이트를 포함하는 것으로 간주된다. 예를 들면, 이러한 비스-페니콜 카보네이트는 하기 화학식 II의 구조를 포함하는 화합물을 포함한다.
Figure 112008053578594-pct00007
위의 화학식 II에서,
R1은
Figure 112008053578594-pct00008
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
a, c 및 e는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
b 및 d는 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
단, 정수 a, b, c, d 및 e의 합계는 2 내지 8이고,
R51 및 R52는 독립적으로 H, 메틸, 하이드록실, 메톡시 및 아세톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, a, b, c, d 및 e의 합계는 2 내지 4이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 R1이
Figure 112008053578594-pct00009
이고, R3이 CH2F인 화학식 II의 화합물을 포함한다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명은
Figure 112008053578594-pct00010
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 화학식 II의 화합물을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 페니콜 카보네이트 화합물 또는 이의 용매화물을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 페니콜 카보네이트는 조성물의 약 80중량% 내지 약 5중량%를 구성한다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 용매는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 알콜, 예를 들면, 벤질 알콜을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물의 알콜 함량은 조성물의 약 5중량% 내지 약 98중량%에 이른다. 바람직하게는, 알콜 함량은 조성물의 약 10중량% 내지 약 90중량%에 이른다. 보다 바람직하게는, 알콜 함량은 조성물의 약 20중량% 내지 약 45중량%에 이른다. 45중량% 이하의 벤질 알콜 농도가 특히 유리하다.
추가로, 본 발명은 R1이 CH3SO2이고, R2가 CHCl2이며, R3이 CH2F인 유효량의 화학식 I의 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하고, 화학식 I 또는 화학식 II의 페니콜 카보네이트에 의해 생체내에서 방출되는 페니콜과 동일한 페니콜인 상응하는 페니콜을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 페니콜 카보네이트를 투여하기 전, 투여한 후 및/또는 투여함과 동시에 이를 필요로 하는 동물에게 투여할 수 있는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
추가의 약제학적 제제는, 예를 들면, 플로르페니콜 및/또는 이를 필요로 하는 동물에게 투여하기에 적합한 기타의 유형의 제제이다. 이러한 추가의 제제는, 예를 들면, 구충제 화합물(endectocidal compound), 예를 들면, 아버멕틴을 포함한다. 아버멕틴은 간단히 예를 들면, 이버멕틴, 도라멕틴, 아바멕틴, 셀라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 및 이들의 배합물의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 아버멕틴 화합물은 약 0.03% w/v 내지 약 20% w/v의 양으로 존재한다. 추가의 제제는 또한, 임의로 구충제와 배합된 디스토마 구충제(flukicide) 또는 아래에 보다 상세하게 기재된 바와 같은 기타의 제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 페니콜 카보네이트를 화학식 III의 페니콜 화합물과 함께 포함하며, 화학식 I의 페니콜 카보네이트와 화학식 III의 페니콜이 50:1 내지 1:50의 중량비로 존재하고, R1은 CH3SO2이고, R2는 CHCl2이며, R3은 OH 또는 F인 약제학적 조성물을 포함한다.
Figure 112008053578594-pct00011
위의 화학식 III에서,
R1, R2 및 R3은 앞서 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
동일하거나 유사한 비율을 사용하여 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 유사한 조성물도 고려된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필요성 및/또는 실용 가치에 따라 예방학적 유효량으로 동물 또는 어류에 투여할 수 있고/있거나 방제(metaphylaxis)용으로 투여할 수 있다.
필요성 및/또는 실용 가치에 따라 예방학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하고/하거나 방제용으로 투여하는 상응하는 방법들 또한 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 아래에 기재된 바와 같은 실시예 1 내지 30의 화합물을 포함한 약제학적 유효량의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 페니콜 카보네이트를 투여함을 포함할 수 있다. 유효량은, 예를 들면, 치료하고자 하는 동물의 kg당 약 1 내지 약 150mg이다. 폭넓게, 치료하고자 하는 동물은 본 발명의 화합물을 투여하여 이익을 얻을 수 있는 모든 동물이다. 일반적으로, 치료하고자 하는 동물은 포유류, 조류, 어류, 파충류 또는 무척추동물이며, 아래에 보다 상세하게 열거되어 있는 동물들을 포함한다.
추가로, 본 발명은 페니콜 화합물을 적합한 용매 속에서 상응하는 클로로포르메이트와 반응시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성방법을 제공한다. 적합한 용매는, 예를 들면, 염소화 용매, 에스테르 용매, 폴리에테르 용매, 포름알데히드 아세탈 에테르, 사이클릭 에테르, 케톤, 혼합된 에테르-에스테르 용매 및 디에 틸렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 포함한다.
합성방법은 바람직하게는 촉매, 예를 들면, 4-디메틸아미노-피리딘, 4-메틸 피리딘, 피리딘 및 이들의 배합물의 존재하에서 수행한다.
합성방법은 바람직하게는 산 스캐빈저(acid scavenger), 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 배합물의 존재하에서 수행한다.
합성방법은 바람직하게는 클로로포르메이트가
Figure 112008053578594-pct00012
(여기서, R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)이도록 하여 수행한다.
합성방법은 바람직하게는 페니콜 화합물이
Figure 112008053578594-pct00013
또는
Figure 112008053578594-pct00014
의 구조를 갖고 클로로포르메이트가 반응 동안 페니콜 화합물에 대하여 몰 과량으로 존재하도록 수행한다. R1 및 R2는 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 합성방법은 상응하는 비스-클로로포르메이트에 대하여 몰 과량으로 존재하는 페니콜 화합물을 적합한 용매 속에서 상응하는 비스-클로로포르메이트와 반응시킴을 포함한다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 제조방법에서, 페니콜은
Figure 112008053578594-pct00015
의 화합물이고, 비스-클로로포르메이트는 바람직하게는
Figure 112008053578594-pct00016
이며, 여기서 R1 및 R2는 화학식 I 및 또는 화학식 II에 대해 앞서 정의한 바와 같다.
도 1A는 클로로포르메이트를 사용하여 플로르페니콜 및 플로르페니콜 유사체 벤질릭 카보네이트 전구약물을 합성하기 위한 반응식 1을 나타낸다.
도 1B는 (클로람페니콜 유형의) 디하이드록시 페니콜로부터 벤질릭 카보네이트 전구약물 에스테르를 합성하기 위한 반응식 2를 나타낸다.
도 2A는 클로로포르메이트 시약 1몰당량 미만을 사용하여 디하이드록시 페니콜로부터 벤질릭 카보네이트 전구약물 에스테르를 합성하기 위한 반응식 3(디하이드록시 유형 페니콜, 방법 A)을 나타낸다.
도 2B는 보호 그룹 방법을 사용하여 (클로람페니콜 유형의) 디하이드록시 페니콜의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물을 합성하기 위한 반응식 4(디하이드록시 유형의 페니콜, 방법 B)를 나타낸다.
도 3A는 선택적 가수분해 방법을 사용하여 (클로람페니콜 유형의) 디하이드록시 페니콜의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물을 합성하기 위한 반응식 5(디하이드록시 유형의 페니콜, 방법 C)를 나타낸다.
도 3B는 클로로포르메이트 이외의 X-(O)C-O-R4 시약을 사용하여 플로르페니콜 및 플로르페니콜 유사체 벤질릭 카보네이트 전구약물을 합성하기 위한 반응식 6을 나타낸다. "X"에 대한 값의 범위는 표 1에 제공되어 있다.
도 4는 출발 알콜 A를 트리에틸 아민과 반응시켜 클로로포르메이트 B를 수득하고, 이를 페니콜 C와 반응시켜 화합물 D를 생성함으로써 페니콜 카보네이트 화합물 D를 합성하는 것을 나타낸다.
도 5는 비스 클로로포르메이트 E를 기질 C와 반응시켜 카보네이트 페니콜 화합물 F를 생성함으로써 비스 카보네이트 페니콜 화합물 F를 합성하는 것을 나타낸다.
도 6은 에틸 클로로포르메이트 B를 기질 G 및 트리에틸아민(도시되어 있지 않음)과 반응시켜 벤질릭 비스 카보네이트 페니콜 화합물 H, 벤질릭 카보네이트 I 및 1급 카보네이트를 생성함으로써 카보네이트 페니콜 화합물 H를 합성하는 것을 나타낸다.
도 7A는, R4가 R5와는 다른 비스 카보네이트의 합성을 위한 반응식 7a를 나타낸다.
도 7B는, R4가 R5와는 다른 비스 카보네이트의 또 다른 합성을 위한 반응식 7b를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 페니콜의 카보네이트 형태, 예를 들면, 플로르페니콜 전구약물을 제공한다. 이러한 페니콜 카보네이트는 일반적으로 물에 난용성이지만, 주사에 의한 투여에 유용한 기타의 적합한 비자극성 유기 용매에 매우 가용성이며, 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 생체내에서 유리 활성 항생제로 용이하게 전환된다.
본 발명을 보다 상세하게 인지시키기 위해, 다음의 정의가 제공된다.
정의에서 편의를 위한 단수형 용어의 사용은 어떠한 방식으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 따라서, 예를 들면, "하나의 미생물(a microbe)"는 이러한 미생물의 하나 이상(one or more of microbes)을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 복수형 용어의 사용 또한 어떠한 방식으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 예를 들면, "페니콜의 카보네이트 유도체"라는 구절은, 달리 명시하지 않는 한, 이러한 화합물 단독 또는 둘 이상의 이러한 화합물의 배합물을 포함하여 본 명세서에 확인된 모든 페니콜의 카보네이트 유도체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "대략(approximately)"은 용어 "약(about)"과 교환 가능하게 사용되며, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 값이 지시된 값의 20% 이내임을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사적 또는 화학적 공정에 의해 화학적 전환에 착수하여 활성 약제를 생성하는 약물 전구체인 화합물로서, 예를 들면, 페니콜 항생제의 카보네이트는 생체내에서 페니콜 항생제를 방출하는 전구약물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 벤질릭(benzylic)은 페닐 또는 치환된 페닐 환에 직접 결합된 지방족 포화 탄소원자에 치환체 또는 치환체 결합이 존재하는 경우의 치환체 또는 치환 결합을 나타낸다. 용어 벤질릭 카보네이트(benzylic carbonate)는 이러한 벤질릭 위치에 결합된 카보네이트 치환체 O-(O)C-OR을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 함께, 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물(예를 들면, 플로르페니콜 전구약물)의 제형을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 약 1 내지 약 80중량%의 양으로 담체에 존재한다. 특정 양태에서, 담체는 살아있는 조직에 비교적 비자극성이고 주사하기에 적합한, 본 발명의 화합물의 용매, 예를 들면, 특정 유기 용매이다.
유기 용매는 점도에 있어서 상당히 다르며, 페니콜 및 페니콜 전구약물의 제형의 성분으로서 최종 제형의 점도에 기여한다. 따라서, 저점도 유기 용매가 페니콜 및 페니콜 전구약물의 고농도 제형의 바람직한 성분이다. 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 벤질 알콜, 글리세롤 포말(예를 들면, 1,3-디옥산-5-올과 1,3-디옥솔란-4-일 메탄올의 평형 혼합물), 에틸렌 글리세롤의 저분자량 모노에테르가, 주사 가능한 제형을 위해 허용가능한 저점도 용매의 예를 나타낸다. 비교적 저점도인 또 다른 용매, 예를 들면, 에스테르(벤질 아세테이트, 에틸렌 글리콜 비스-아세테이트, 프로필렌 글리콜 비스-아세테이트), 에테르(에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 저분자량 비스-에테르) 또는 아미드(2-메틸피롤리디논, 2-피롤리디논)도 용매 혼합물의 성분으로서 사용되어 페니콜 카보네이트 전구약물 용액의 전반적인 점도를 낮출 수 있다. 그러나, 이러한 용매 또는 이러한 용매를 함유하는 배합물은 통상적으로 모 페니콜 약제에 대해 충분한 용해도를 제공하지 못한다. 저점도 용매 또는 저점도 용매를 높은 비율로 함유하는 용매 혼합물 중의 목적하는 고농도의 페니콜은 여전히 페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 사용에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 용매는 임의의 부형제와 배합된 벤질 알콜이다. 보다 바람직한 것은 트리아세틴/벤질 알콜을 2:1의 비(vol/vol)로 포함하는 담체이다.
"부형제"는 활성 성분의 투여를 더욱 촉진시키기 위해 약리학적 조성물에 가해지는 불활성 물질을 나타낸다. 부형제의 예는, 예를 들면, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 필요에 따라 당해 기술분야에 공지된 안정제, 착색제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 대상체에서 세균 감염의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있는 농도의 활성 페니콜을 제공하기에 충분한 양으로 충분히 신속하게 가수분해될 수 있는 본 발명의 전구약물의 양을 나타낸다. 특정 양태에서, 치료학적 유효량은, 대상체에게 투여되는 경우, 대상체에게 활성 항생제, 예를 들면, 페니콜을 (1) 대상체 체내에서 세균 세포의 집단을 감소 및 바람직하게는 제거하고; (2) 세균 세포의 증식을 억제(즉, 지연시키거나 바람직하게는 정지)시키고; (3) 세균 감염의 확산을 억제(즉, 지연, 바람직하게는 정지)하고/하거나, (4) 감염과 연관된 하나 이상의 증상을 완화(바람직하게는 제거)하기에 충분한 혈장 농도로 전달하는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다.
용어 "예방학적 유효량"은, 동물 또는 어류에 투여할 경우, 활성 항생제에 민감한 세균으로 인한 감염 가능성 및/또는 감염 정도를 상당히 감소시키기에 충분한 혈장 농도의 상응하는 활성 항생제를 야기하는 본 발명의 전구약물의 양을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 예방학적 유효량은 또한 조기 항생제 섭생의 투여 후에 동물 또는 어류에서 감소된 수준(또는 제거)의 세균 세포의 집단을 유지하는 데 사용될 수 있다.
"방제용 투여(metaphylaxis)"는, 예를 들면, 감염 위험이 높은 하나 이상의 동물에서, 예상되는 질병의 발생을 제거하거나 최소화하기 위해 전체 동물군에게 적시에 대량 투약하는 것이다. 한 가지 특정 양태에서, 고위험 송아지(high risk calf)는 미지의 건강 병력을 갖는 경량의 뒤섞인 비교적 긴 월령의 소(long haul cattle)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration)"는 "MIC"와 교환 가능하게 사용된다. "MIC50"은 50%의 단리물의 성장이 억제되는 시점의 화합물(예를 들면, 본 발명의 전구약물)의 농도이다. 유사하게, MIC90은 90%의 단리물의 성장이 억제되는 시점의 화합물의 농도이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 합성의 맥락에서, "적합한" 용매는 반응물을 용해시킬 수 있고, 자체가 반응 혼합물의 하나 이상의 성분과 반응하거나 성분들 간의 반응을 방해함으로써 반응에 불리하게 관여하지 않는 는 용매를 나타낸다. 주어진 반응을 위해, 적합한 용매를 선택하는 것은 당해 기술분야의 숙련가들의 역량내이며 과도한 실험없이도 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
다음의 반응식은 본 발명의 화합물이 어떻게 제조되는지를 예시한다.
반응식 1.
클로로포르메이트를 사용한 플로르페니콜 및 플로르페니콜 유사체 벤질릭 카보네이트 전구약물의 합성
한 가지 양태에서, 벤질릭 하이드록시 그룹만을 갖는 페니콜(예를 들면, 플로르페니콜 및 이의 유사체)에 적용 가능한, 벤질릭 카보네이트 전구약물의 통상의 제조방법이 도 1A에 도시되어 있다. 보여지는 바와 같이, 페니콜 화합물(1)은 촉매의 존재 또는 부재하에 적합한 용매 속에서 상응하는 클로로포르메이트와 반응하여 벤질릭 카보네이트(2)를 생성한다. 모든 도면에서 R1, R2 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다. 적합한 용매는, 예를 들면, 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 에스테르 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소아밀 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트; 모노에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르; 폴리에테르 용매, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 에테르: 디메틸 에틸렌 글리콜 에테르, 디에틸렌 글리콜 에테르: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 포름알데히드 아세탈 에테르, 예를 들면, 디메톡시 메탄, 디에톡시메탄, 디부톡시메탄; 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤; 에틸렌 및 디에틸렌 글리콜의 모노에테르, 예를 들면, 2-메톡시에틸 아세테이트, 2-에톡시에틸 아세테이트, 2-(메톡시-에톡시)에틸 아세테이트, 2-(에톡시-에톡시)에틸 아세테이트로서 나타내어지는 바와 같은 혼합된 에테르/에스테르 용매를 포함한다. 아래에 제공된 실시예는 용매로서 테트라하이드로푸란의 사용을 예시한다.
페니콜을 벤질릭 전구약물로 전환시키는 반응은 임의로 페니콜에 대하여 몰과량(3배 이하)의 클로로포르메이트 시약, 촉매 또는 촉매의 배합물, 촉매와 산 스캐빈저의 배합물, 연장된 반응 시간 및 승온을 사용한다. 바람직한 촉매는, 예를 들면, 4-디메틸아미노-피리딘, 4-메틸 피리딘 및 피리딘을 포함한다. 바람직한 산 스캐빈저는, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함한다. 반응은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10시간에 이르는 기간 동안 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다.
전형적으로, 반응은 0℃에서 페니콜, 1.0당량의 트리에틸아민 및 0.5당량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액에 테트라하이드로푸란 용액 중의 1.5 내지 2.0당량의 클로로포르메이트를 첨가하여 반응을 완료될 때까지 진행시킴으로써 수행된다. 미반응 페니콜(반응 후에 존재하는 경우)은 당해 기술분야의 표준방법으로 완전히 제거할 수 있으며, 또는 투여직후 초기 증가된 수준의 플로르페니콜을 제공하기 위해 최종 정제된 벤질릭 카보네이트 전구약물 물질에 잔류하도록 할 수 있다.
클로로포르메이트 시약은, 예를 들면, 상응하는 알콜을 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 디포스겐, 트리포스겐)과 반응시켜 제조한다. 유리하게는, 생성된 조 클로로포르메이트 용액을 정제하지 않고서 카보네이트 형성 단계에 사용할 수 있다. 또는, 이용 가능하다면 시판 클로로포르메이트를 카보네이트 형성 단계에 사용할 수 있다. 적합한 클로로포르메이트의 시판처는, 예를 들면, 알드리치(Aldrich) 및 란캐스터(Lancaster)를 포함한다.
반응식 2.
클로람페니콜 유형(디하이드록시페니콜)의 벤질릭/1급 알콜 비스 카보네이트 전구약물의 합성
추가의 양태에서, 도 1B에 도시되어 있는 바와 같이, 선택적으로 벤질릭 하이드록시 그룹을 상응하는 카보네이트 전구약물로 변환시키거나 벤질릭 및 말단 1급 하이드록시 그룹 둘 다를 전구약물 잔기로 변환시켜 벤질릭/1급 알콜 비스 카보네이트 전구약물을 형성함으로써, 벤질릭 카보네이트 전구약물 에스테르, 예를 들면, 화합물(4)를, 2개의 하이드록시 그룹을 갖는 페니콜, 예를 들면, 화합물(3)(예를 들면, 클로람페니콜, 티암페니콜, 세토페니콜)로부터 제조할 수 있다.
2개의 하이드록시 그룹을 갖는 페니콜(클로람페니콜 유형)은 상응하는 페니콜을 플로르페니콜 유형 페니콜에 대해 앞서 기재한 바와 유사한 조건을 사용하여 2당량 이상의 적합한 클로로포르메이트로 처리함으로써 벤질릭/1급 알콜 비스-카보네이트 전구약물로 전환시킬 수 있다. 이러한 조건에서, 하이드록시 관능기 둘 다의 전환은 벤질릭/1급 알콜 비스-카보네이트 전구약물의 생성과 동시에 달성될 수 있다(반응식 2).
반응식 3.
클로람페니콜 유형(디하이드록시페니콜)의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물의 합성 - 방법 A
도 2A에 도시된 바와 같이, 클로람페니콜 유형(디하이드록시, R1 = NO2)의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물은 1몰당량 미만의 클로로포르메이트 시약을 사용하고 표 5에 나타낸 용매를 사용한 결정화 또는, 예를 들면, 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 생성된 모노 및 비스 카보네이트의 혼합물로부터 목적하는 벤질릭 카보네이트 전구약물을 분리하여 제조할 수 있다(반응식 3).
반응식 4.
클로람페니콜 유형(디하이드록시페니콜)의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물의 합성 - 방법 B
도 2B에 도시된 바와 같이, 클로람페니콜-유형(디하이드록시, R1 = NO2)의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물 또한 1급 알콜 관능기에 보호 그룹을 선택적으로 도입한 다음 클로로포르메이트와 반응시켜 벤질 알콜에 카보네이트 전구약물 잔기를 선택적으로 도입함으로써 보호 그룹 방법을 사용하여 제조할 수 있다(반응식 4).
1급 알콜을 보호하는 데 사용되는 보호 그룹은 에스테르 그룹, 예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 피발로에이트, 카보네이트 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보네이트, 실릴 보호 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴일 수 있다. 페니콜 분자의 벤질 알콜 위치에 목적하는 카보네이트 전구약물 잔기를 도입한 후 보호 그룹의 제거는 특정 그룹의 제거에 적합한 조건[문헌 참조; Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; 3rd Edition, June 1999, John Wiley & Sons Inc.]을 사용하여 화학적으로 수행하거나 벤질릭 카보네이트 전구약물 잔기에 영향을 주지 않으면서 보호 그룹을 제거할 수 있는 선택적인 효소적 가수분해에 의해 수행할 수 있다(반응식 4).
반응식 5.
클로람페니콜 유형(디하이드록시)의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물의 합성 - 방법 C
도 3A에 도시된 바와 같이, 클로람페니콜 유형(디하이드록시페니콜, R1 = NO2)의 벤질릭 모노-카보네이트 전구약물의 제조 또한 벤질릭/1급 비스 카보네이트 전구약물의 제조에 이어 화학적 또는 효소적으로 수행되는 1급 알콜 카보네이트 관능기의 선택적 가수분해에 의해 수행할 수 있다(반응식 5).
반응식 6.
클로로포르메이트 이외의 X-(O)C-O-R4 시약을 사용한 플로르페니콜 및 플로르페니콜 유사체 벤질릭 카보네이트 전구약물의 합성
도 3B에 도시된 바와 같이, 클로로포르메이트 이외의 시약을 페니콜의 벤질릭 카보네이트 전구약물을 제조하는 데 사용할 수도 있다. 촉매를 첨가하거나 첨가하지 않고서 클로로포르메이트와의 반응과 유사한 방식으로 카보네이트 잔기를 도입하기 위해 클로라이드 이외의 이탈 그룹을 갖는 시약을 사용할 수 있다. 이러한 변환에 사용될 수 있는 시약의 수많은 예가 문헌에 존재하며, 일부가 아래에 제공되어 있다.
도 3B, 반응식 6을 참조하여, X의 값은 하기 표 1에 나타낸 잔기들 중의 하나를 포함할 수 있다. 이러한 잔기들에 대한 대표적인 참고문헌들이 인용되어 있으며, 이들은 본 명세서에서 참고로 삽입된 것이다.
Figure 112008053578594-pct00017
Figure 112008053578594-pct00018
Figure 112008053578594-pct00019
반응식 7a 및 7b.
벤질릭 및 1급 알콜 관능기에 상이한 카보네이트 잔기를 갖는 클로람페니콜 유형(디하이드록시페니콜)의 벤질릭/1급 알콜 비스-카보네이트 전구약물의 합성
도 7A에 도시된 바와 같이, 벤질릭 및 1급 알콜 관능기에 상이한 카보네이트 잔기를 갖는 클로람페니콜 유형(디하이드록시페니콜)의 벤질릭/1급 알콜 비스-카보네이트 전구약물의 제조는, 반응식 7a에 도시된 바와 같이, 상기한 방법 A-C으로 수득된 벤질릭 모노-카보네이트(화합물 6)를 사용하고 이들을 클로로포르메이트 Cl-(O)C-O-R5(R4≠R5) 또는 반응식 6과 관련하여 앞서 기재한 유형의 X-(O)C-O-R5(R4≠R5) 시약과 2차 반응시켜 달성할 수 있다.
또는, 목적하는 카보네이트 전구약물 관능기는 먼저 1급 알콜 관능기에 도입할 수 있고, 생성된 1급 알콜 카보네이트 중간체(화합물 5)를 추가로 클로로포르메이트 Cl-(O)C-O-R4(R4≠R5)와 반응시키거나 반응식 6과 관련하여 앞서 기재한 유형의 X-(O)C-O-R4(R4≠R5) 시약과 추가로 반응시켜 목적하는 벤질릭/1급 알콜 비스-카보네이트 전구약물을 수득할 수 있다(도 7B, 제조 반응식 7b에 도시되어 있음). 이러한 특수한 반응식은 통상적으로 1급 알콜 관능기의 기대되는 높은 반응성을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용방법
본 발명은 또한 예방학적 유효량을 투여하고, 생체내에서 본 발명의 화합물에 의해 방출되는 항생제(들)에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 감염, 예를 들면, 세균 감염을 방지, 즉 필요 및/또는 실용 가치에 따라 예방 및/또는 방제하고/하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예방 또는 치료되는 동물은 바람직하게는 척추동물, 보다 바람직하게는 포유류, 조류 또는 어류이지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 적합한 배합물을 동물 대상체에게 투여할 수 있다. 적합한 동물 대상체는 야생동물, 가축(예를 들면, 고기, 우유, 버터, 달걀, 모피, 가죽, 깃털 및/또는 털을 위해 사육됨), 짐나르는 짐승, 연구용 동물, 반려 동물 뿐만 아니라 동물원, 야생 서식지에서 및/또는 서커스용으로 사육되는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 동물 대상체는 포유류이다. 치료되는 포유류는 영장류, 예를 들면, 원숭이, 유인원 및 임의로, 사람을 포함한다. 기타의 포유류 대상체는 소과(예를 들면, 가축소 또는 젖소), 돼지과(예를 들면, 성장한 돼지 또는 새끼 돼지), 양과(예를 들면, 염소 또는 양), 말과(예를 들면, 말), 개과(예를 들면, 개), 고양이과(예를 들면, 집 고양이), 낙타, 사슴, 영양, 토끼, 귀니 피그 및 설치류(예를 들면, 다람쥐, 랫트, 마우스, 저빌쥐 및 햄스터), 세타신스(cetaceans)(고래, 만새기, 돌고래), 핀니페즈(pinnipeds)(물개, 해마)를 포함한다. 조류는 아나티다에(Anatidae)(예를 들면, 백조, 오리 및 거위), 콜럼비다에(Columbidae)(예를 들면, 비둘기(dove and pigeon), 예를 들면, 집비둘기), 파시아니다에(Phasianidae)(예를 들면, 자고, 뇌조 및 칠면조), 테시에니다에(thesienidae)(예를 들면, 집닭), 프시타시네스(Psittacines)(예를 들면, 잉꼬새, 사랑앵무새 및 앵무새), 사냥새 및 평흉류(ratite)(예를 들면, 타조)를 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료 또는 예방되는 새는 시판용 또는 비시판용 조류 사육과 연관이 있을 수 있다. 이들은 그중에서도, 예를 들면, 아나티다에, 예를 들면, 백조, 오리 및 거위, 콜럼비다에, 예를 들면, 비둘기, 예를 들면, 집비둘기, 파시아니다에, 예를 들면, 자고, 뇌조 및 칠면조, 테시에니다에, 예를 들면, 집닭, 프시타시네스, 예를 들면, 잉꼬새, 사랑앵무새 및 앵무새, 예를 들면, 애완용 또는 수집가 판매용으로 사육되는 것을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "어류"는 제한없이 어류의 텔레오스티 군(Teleosti grouping), 즉 경골 어류를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 연어 목(Salmoniformes order)[살모니다에(Salmonidae) 과 포함] 및 농어 목(Perciformes order)[센트라르치다에(Centrarchidae) 과 포함]이 텔레오스티 군내에 든다. 잠재적인 어류 수용자(recipient)의 예는 살모니다에 과, 세라니다에(Serranidae) 과, 스파리다에(Sparidae) 과, 키츨리다에(Cichlidae) 과, 센트라르치다에 과, 트리-라인 그런트(three-Line Grunt)[파라프리스티포마 트릴리네아툼(Parapristipoma trilineatum) 및 블루 아이즈 플레코스토무스(Blue-Eyed Plecostomus)[플레코스토무스 종(Plecostomus spp.)]를 포함한다.
추가로, 잠재적인 어류 수용자(recipient)의 예는 살모니다에 과, 세라니다에 과, 스파리다에 과, 키츨리다에 과, 센트라르치다에 과, 트리-라인 그런트(파라프리스티포마 트릴리네아툼) 및 블루 아이즈 플레코스토무스(플레코스토무스 종)를 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료되는 추가의 어류가 예시의 목적으로 하기 표에 열거되어 있다.
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Figure 112008053578594-pct00021
Figure 112008053578594-pct00022
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치료할 수 있는 어류의 추가의 예는 메기, 바다 농어, 다랑어, 넙치, 북극민물송어(arctic charr), 철갑상어, 가자미, 도다리, 서대기, 잉어, 틸라피아, 줄무늬 농어, 뱀장어, 바다 감성돔, 방어(yellowtail, amberjack), 그루퍼(grouper) 및 밀크피쉬(milkfish)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
유대류(예를 들면, 캉가루), 파충류(예를 들면, 바다거북), 갑각류(예를 들면, 랍스터, 게, 새우 및 참새우), 연체류(예를 들면, 문어 및 조개) 및 본 발명의 방법이 안전하고/하거나 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 효과적인 기타의 경제적으로 중요한 동물을 포함한 또 다른 동물들도 본 발명의 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 고려된다.
또 다른 양태에서, 대상체는 반려 동물이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "반려 동물"은 집고양이(고양이과), 개(개과), 토끼 종, 말(말과), 귀니 피그, 설치류(예를 들면, 다람쥐, 랫트, 마우스, 저빌쥐 및 햄스터), 영장류(예를 들면, 원숭이) 및 조류[비둘기(pigeon, dove), 앵무새, 잉꼬새, 사랑앵무새, 카나리아 등]을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 이를 필요로 하는 동물에게 그대로 투여할 수 있거나, 상기한 물질이 적합한 부형제(들)와 혼합되어 있는 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 약제의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌[참조; Remington's Pharmacological Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾아볼 수 있다. 레밍턴에 논의된 제형화 및 기술은 주로 사람 환자에서의 사용에 관한 것이지만, 이들은 수의학 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있는 기술에 의해 사람 이외의 환자에 사용하도록 용이하게 변형시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물을 동물의 사료의 한 가지 성분으로서 투여하거나 음용수에 용해 또는 현탁시키는 경우, 활성제(들)가 불활성 담체 또는 희석제에 충분히 분산되어 있는 조성물이 제공된다. 불활성 담체는 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 담체이며 안전하게 동물에 투여할 수 있는 담체이다. 바람직하게는, 사료 투여용 담체는 동물 배급 성분이거나 배급 성분일 수 있는 것이다.
적합한 조성물은 활성 성분이 비교적 다량으로 존재하고 동물에게 직접 공급하거나 바로 사료에 첨가하거나 중간 희석 또는 블렌딩 단계 후에 사료에 첨가하기에 적합한 사료 프리믹스 또는 보충제를 포함한다. 이러한 조성물에 적합한 전형적인 담체 또는 희석제는, 예를 들면, 증류기로 건조된 곡물, 옥수수 가루, 감귤류 가루, 발효 찌꺼기, 분쇄된 굴 패각(ground oyster shell), 밀 쇼츠(wheat shorts), 당밀 가용성 물질, 옥수수속 가루, 식용 콩 분쇄 사료(edible bean mill feed), 소야 그리츠(soya grits), 분쇄된 석회석 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 그라인딩(grinding), 교반, 밀링(milling) 또는 텀블링(tumbling)과 같은 방법으로 담체 전반에 걸쳐 충분히 분산된다. 본 발명의 화합물을 약 0.05 내지 약 5.0중량% 또는 약 0.005 내지 약 2.0중량% 함유하는 조성물이 사료 프리믹스로서 특히 적합하다. 동물에게 직접 공급되는 사료 보충제는 본 발명의 화합물을 약 0.0002 내지 0.3중량% 함유한다.
이러한 보충제는 감염되기 쉬운 미생물의 치료 및 방제를 위해 바람직한 활성 화합물의 농도를 가공된 사료에 제공하는 양으로 동물 사료에 첨가된다. 본 발명의 화합물의 목적하는 농도가 상기한 인자들 뿐만 아니라 사용되는 특정 유도체에 따라 다를 수는 있지만, 목적하는 항미생물 결과를 달성하기 위해 화합물은 통상적으로 약 0.0001 내지 0.02% 또는 약 0.00001 내지 약 0.002%의 농도로 사료에 공급된다.
투여 경로
본 명세서에서 사용되는 "투여한다" 또는 "투여"는 미생물 감염을 치료 또는 예방하기 위한 목적으로 본 발명의 화합물 또는 용매화물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 유기체에 전달함을 나타낸다.
적합한 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 경점막, 근육내, 피하, 골수내, 경막내, 직접 뇌실내, 정맥내, 유리체내, 복강내, 비내, 귀 또는 안내를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구이다.
또는, 예를 들면, 연고 또는 감염 부위에 직접 적용되는 국소 적용되는 제형으로서 제조하거나 감염 조직에 직접 화합물을 주사함으로써 전신성 방식이 아니라 국부 방식으로 화합물을 투여할 수 있다. 어느 경우에는, 서방출 제형이 사용될 수 있다.
따라서, 순수한 형태 또는 적합한 약제학적 조성물로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 투여하는 것은 허용되는 투여 모드 또는 유사한 효능을 작용하기 위한 제제를 통해 수행할 수 있다. 투여 경로는 통상의 숙련가들에게 공지된 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 정확한 용량을 간단히 투여하기에 적합한 단위 또는 다중 용량 형태로 이를 필요로 하는 환자에게 당 분야에서 인정되는 형태, 즉 고체, 반고체, 동결건조된 분말 또는 액체 투여 형태, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등으로 제공된다. 조성물은 활성제로서의 본 발명의 화합물과 통상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하며, 이외에 기타의 의학 제제(medicinal agent), 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
조성물/제형
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 널리 공지된 방법으로, 예를 들면, 널리 공지된 각종 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 프로세싱을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다.
정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 주사용으로, 본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 알콜, 예를 들면, 벤질 알콜 또는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 및 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 기타의 피롤리돈, N.N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 트리아세틴, 글리세롤 포말, 10% 이하 농도의 임의의 물 뿐만 아니라 상기한 부형제 또는 통상의 숙련가들에게 공지된 기타의 물질의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 극성 용매 속에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 차단제가 침투되도록 하는 데 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
투여량
치료학적 유효량은 미생물 감염을 예방 및/또는 최소화하고/하거나 미생물 감염으로 인한 증상을 완화 및/또는 경감시키는 데 효과적인 화합물의 양을 나타낸다. 치료학적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 기재된 바에 비추어 당해 기술분야의 숙련가들의 역량내에 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 경우, 치료학적 유효량은 본 발명의 전구약물 화합물에 의해 방출되는 항생제의 공지된 특성들로부터 초기에 추정할 수 있다. 이때, 투여량은, 당 분야에 이미 공지된 바와 같은 최소 억제 농도("MIC") 이상인 순환 농도 범위를 달성하도록, 동물 모델에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 환자에 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 측정할 수 있다. 예를 들면, 최소 억제 농도("MIC") 및 특정 화합물에 대한 처리군의 50%에 대한 치사량("LD50")은 당 분야에 널리 공지된 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들면, MIC는 CLSI(the Clinical and Laboratory Standards lnstitiute)에 의해 규정된 지침에 따라 측정된다.
입수된 데이타를 사용하여 환자에서 유용한 투여량 범위를 제형화할 수 있다. 물론, 투여량은 투여 형태 및 투여 경로에 따라 다를 수 있다. 정확한 제형화, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 비추어 각 임상의에 의해 선택될 수 있다(문헌 참조; Fingl, et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1 p.1). 폭넓게, 본 발명의 화합물은 목적하는 목표를 달성하기에 충분한 시간 동안, 감염되기 쉬운 전염성 미생물을 치료 및 제거하기 위한 것이든 새로운 감염을 방지하기 위한 것이든, 목적에 효과적인 수준으로 혈장 및 체조직에서 방출된 항생제 농도를 도달 및/또는 유지하는 데 효과적인 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여된다. 숙련가들은 하기의 용량 추정 범위가 임상 반응에 기초하여 그리고 각각의 전구약물 화합물로부터 방출되는 페니콜 항생제의 상대량 및 전구약물(모노 대 비스) 카보네이트 화합물당 페니콜의 몰비를 고려하여 조절할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 피하 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 체중 kg당 약 1mg 내지 약 150mg의 용량으로 투여된다. 투여 빈도는 또한 1일 단일 용량 내지 1일 다수회 용량일 수 있다. 경구 투여의 경우, 용량은 바람직하게는 1일 1회 투여될 것이다.
투여량 및 투여 간격은 MIC 이상의 농도 또는 기타의 목적하는 수준을 유지하기에 충분한 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조절할 수 있다. 이러한 혈장 수준을 종종 최소 유효 농도(minimum effective concentration; MEC)라고 한다. MEC는 각 화합물마다 다를 수 있지만 시험관내 데이타로부터, 예를 들면, 미생물 집단의 80% 이상의 억제를 달성하기에 필요한 농도를 추정할 수 있다. MEC는 본 명세서에 기재된 분석법을 사용하여 확인할 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 화합물의 개별적인 특성 및/또는 동물 및/또는 투여 경로에 따라 좌우될 것이다. HPLC 분석 또는 생물학적 검정을 사용하여 화합물 및/또는 이의 상응하는 활성 생성물의 혈장 농도를 측정할 수 있다.
투여 간격 또한 MEC 값을 사용하여 결정할 수 있다. 화합물은 시간의 10 내지 90% 동안 혈장 수준을 MEC 이상으로 유지하는 섭생을 사용하여 투여해야 한다.
국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우, 약제의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있으며, 당 분야에 공지된 기타의 과정을 사용하여 정확한 투여량과 간격을 결정할 수 있다.
조성물은 1일 1회 투여하거나 다수회 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 종종, 1회 투여만으로 감염을 치료하는 데 충분할 수 있다. 몇몇 상황에서는, 한번 투여한지 48시간 후에 2차 투여하는 것이 동물 치료에 필요할 수 있다. 정확한 투여량은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 감염의 단계 및 중증도, 조성물에 대한 감염 유기체의 감수성 및 치료되는 동물 종의 개별적인 특성에 따라 좌우될 것이다.
투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료되는 환자, 감염을 유발하는 병원균 또는 세균, 감염의 중증도, 투여 방식, 즉, 경구, 정맥내, 국소 등, 및 담당 의사, 수의사 등의 판단에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은, 피하 경로를 사용하는 경우, 소에서 일반적으로 약 1mg 내지 약 150mg/체중 kg의 양으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 투여량은 약 20mg 내지 약 70mg/체중 kg이다. 보다 바람직하게는, 투여량은 약 60mg/kg이다. 그러나, 본 발명의 화합물을 근육내(IM) 경로를 통해 투여하는 경우, 용량을 2회 투여하는 것이 바람직하며, 이때 2차 용량은 1차 용량을 투여한지 약 24 내지 약 48시간 후에 투여한다.
돼지에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 10mg 내지 약 150mg/체중 kg의 양으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 투여량은 약 20mg 내지 70mg/체중 kg이다. 일반적으로, 1차 근육내 주사한지 약 24 내지 약 48시간 후에 2차 주사한다.
가금류에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 10mg 내지 150mg/체중 kg의 양으로 투여될 것이다. 경구적으로, 전구약물은 임상적으로 정해진 기간 동안, 예를 들면, 약 3일 내지 약 7일 동안 매일 음용수에 투여될 것이다.
수생 동물에의 투여
본 발명은 또한 어류, 및 임의로 수생 무척추동물에서 세균 감염을 제거, 감소 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 수생 동물에게 투여함을 포함한다. 투여는 일반적으로 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 공급하거나 동물 또는 동물군을 용액 중에 유효량의 활성 화합물을 함유하는 용액에 담굼으로써 달성된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약제를 동물을 수용하는 풀(pool) 또는 물-보유 영역에 적용하고 동물이 아가미를 통해 화합물을 흡수하도록 하거나 본 발명의 화합물의 투여량을 섭취하게 함으로써 투여될 수도 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 가축 또는 수족관 환경에서 특정 동물, 예를 들면, 특정 어류의 개별적인 치료를 위해, 본 발명을 단독으로 포함하거나 다른 제제와 함께 포함하는 삼투성 방출 장치의 직접 주사 또는 주입이 본 발명의 화합물을 투여하는 임의의 방법이다.
어류 또는 기타의 수생 종에서 세균 감염을 감소, 제거 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 투여량은 다른 유형의 동물에 대해 앞서 기재한 파라미터 및 방법을 사용하여 수의사에 의해 일반적으로 결정될 수 있지만, 이것은 치료되는 어류 종, 연관되는 특정 미생물 및 감염도에 따라 변할 것이다. 수산 양식(aquaculture indication)의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 1mg/kg 내지 약 70mg/kg, 바람직하게는 10mg/kg 내지 30mg/kg의 양으로 투여될 것이다. 적합한 투여 경로는 정맥내, 피하, 근육내 및/또는 필요에 따라 수생 종을 분무 또는 침지시키고/시키거나 화합물을 보유 용적으로 물에 직접 가함을 포함한다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약 10일 내지 약 15일 동안 앞서 명시한 양으로 투여된다.
활성 성분을 식품과 별도로 투여할 수 있지만, 바람직한 양태에서 활성 성분은 어류 사료에 함유되는 것으로 고려된다. 약제가 함유된 어류 사료는 적당량의 본 발명의 화합물을 시판 어류 사료 제품에 혼입하여 목적하는 용량 수준을 달성함으로써 제조할 수 있다. 어류 사료에 혼입되는 본 발명의 화합물의 양은 어류에 공급되는 속도에 따라 좌우될 것이다. 1일 약 0.2% 내지 4%의 생물량(biomass)의 속도로 공급되는 어류의 경우, 약제가 함유된 사료는 바람직하게는 사료 kg당 약 50 내지 10,000mg, 보다 바람직하게는 약 100 내지 2,000mg을 함유한다.
본 발명의 화합물은 펠렛화 전에 사료 혼합물에 혼입할 수 있지만, 약제가 함유된 사료는 바람직하게는 사료 펠렛을 본 발명의 화합물로 피복시켜 형성한다.
앞서 열거한 담수 및 염수 어종을 포함한 어류 종 뿐만 아니라 무척추 수생 동물 종을 본 발명의 화합물로 처리하여 세균 감염을 치료 또는 예방할 수 있다.
다른 제제와의 배합 및 치료 양상
본 발명의 전구약물 화합물을 당업계에 공지된 기타의 유용한 의학 제제와 병용하여, 동시에 또는 순차적으로(예를 들면, 동일한 조성물로 또는 별도의 조성물로) 투여하는 것이 또한 고려된다. 이러한 의학 제제는, 예를 들면, 기타의 살미생물제, 예를 들면, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 구충제 등 뿐만 아니라 영양 보충제, 사료 첨가제 등을 포함한다. 예를 들면, 당업계에 공지된 표준(비-전구약물) 페니콜을 본 발명의 화합물와 함께 투여하는 것이 고려된다. 이러한 페니콜은 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올로도 공지된 플로르페니콜을 포함한다. 또 다른 바람직한 항생제 화합물은 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올이다. 또 다른 유용한 항생제는 티암페니콜이다. 이러한 항생제 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에서 유용한 중간체가 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,311,857호; 제4,582,918호; 제4,973,750호; 제4,876,352호; 제5,227,494호; 제4,743,700호; 제5,567,844호; 제5,105,009호; 제5,382,673호; 제5,352,832호; 및 제5,663,361호에 기재되어 있다. 기타의 플로르페니콜 유사체 및/또는 전구약물도 기재된 바 있으며, 이러한 유사체도 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다[본 명세서에 전문이 참고로 인용되어 있는 미국 공보 제2004/0082553호 및 제2005/0182031호 참조]. 항생제 화합물이 플로르페니콜인 경우, 플로르페니콜의 농도는 통상적으로 약 10% 내지 약 50% w/v이며, 바람직한 수준은 약 20% 내지 약 40% w/v이고, 적어도 약 30% w/v인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 유용한 또 다른 항생제 화합물은 틸미코신이다. 틸미코신은 20-디하이드로-20-데옥시-20-(시스-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-데스마이코신으로 화학적으로 정의되고 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,820,695호에 기재되어 있는 마크롤리드 항생제이다. 또한, 미국 특허 제4,820,695호에 50(용적)%의 프로필렌 글리콜, 4(용적)%의 벤질 알콜 및 50 내지 500mg/ml의 활성 성분을 포함하는 주사 가능한 수성 제형이 기재되어 있다. 틸미코신은 염기 또는 인산염으로서 존재할 수 있다. 틸미코신은 호흡기 감염, 특히 4일의 치료 기간에 걸쳐 주사로 투여하는 경우 소에서의 호흡기 감염, 특히 파스퇴렐라 해몰리티카 감염을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 틸미코신은, 예를 들면, 신생 송아지 폐렴 및 소 호흡기 질병의 치료에 사용할 수 있다. 틸미코신이 존재하는 경우, 이는 약 1% 내지 약 50%, 바람직하게는 10% 내지 약 50%, 특정 양태에서는 30%의 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 또 다른 유용한 항생제는 툴라트로마이신이다. 툴라트로마이신은, 이의 전문이 참조로 본원에 인용된 미국 공보 제2003/0064939 A1호에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. 툴라트로마이신은 약 5.0중량% 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준으로 주사 가능한 투여 형태에 존재할 수 있다. 툴라트로마이신은 가장 바람직하게는 단일 용량 또는 분할 용량(즉, 1일 1 내지 4회 용량)으로 1일 체중 kg당 약 0.2mg(mg/kg/day) 내지 약 200mg/kg/day, 보다 바람직하게는 1주에 1회 또는 2회 1.25, 2.5 또는 5mg/kg 투여되지만, 치료되는 대상체의 종, 체중 및 상태에 따라 필요에 따라 변할 수 있다. 툴라트로마이신은 약 5.0중량% 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준으로 주사 가능한 투여 형태에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 또 다른 유용한 항생제는, 예를 들면, 엔로플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 오르비플록사신 및 마르보플록사신과 같은 플루오로퀴놀론류이다. 엔로플록사신의 경우에, 이는 약 100mg/ml의 농도로 투여될 수 있다. 다노플록사신은 약 180mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 또 다른 유용한 마크롤리드 항생제는 케톨리드 부류로부터의 화합물, 또는 더욱 특정하게는 아잘리드를 포함한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 이의 전문이 참조로 본원에 인용된 미국 특허 제6,514,945호, 제6,472,371호, 제6,270,768호, 제6,437,151호 및 제6,271,255호, 및 미국 특허 제6,239,112호 및 제5,958,888호, 및 미국 특허 제6,339,063호 및 제6,054,434호에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 또 다른 유용한 항생제는 테트라사이클린, 특히 클로르테트라사이클린 및 옥시테트라사이클린을 포함한다.
기타의 항생제는 베타-락탐, 예를 들면, 페니실린들 중의 하나, 예를 들면, 페니실린 G, 페니실린 K, 암피실린, 아목시실린, 또는 아목시실린과 클라불란산 또는 베타 락타마제 억제제와의 배합물을 포함할 수 있다. 추가의 특정 베타-락탐은 세팔로스포린, 예를 들면, 세프티오푸르, 세프퀴노메 등을 포함한다. 본 발명의 제형 중의 세팔로스포린의 농도는 약 1 내지 500mg/ml 사이에서 임의로 변한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 임의의 담체 및/또는 부형제와 혼합되고/되거나 배합된 앞서 열거한 하나 이상의 항생제를 포함하는, 동물에서 미생물 및 기생충 감염을 치료하기 위한 조성물을 임의로 포함한다.
본 명세서에 기재된 모든 방법 및 본 발명의 화합물에 대해, 동정된 화합물은, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 외부기생충 및 내부기생충 모두를 포함한 다양한 유형의 기생충을 박멸 또는 방제하기 위한 하나 이상의 당업계에 공지된 제제와 병용하여 용이하게 사용되는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 방법이 이전에 공지된 제제 및 이전에 공지된 제제를 사용하는 방법에 비해 바람직하지만, 특정한 임의의 양태에서, 이들은 다양한 유형의 해충을 박멸 또는 방제하기 위해 사용되는 당업계에 공지된 이러한 제제 또는 이의 배합물과 병용하여, 동시에 또는 순차적으로(예를 들면, 동일한 조성물로 또는 별도의 조성물로) 사용되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 이러한 추가의 제제는, 예를 들면, 당업계에 공지된 구충제, 예를 들면, 아버멕틴(예를 들면, 이버멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신), 벤즈이미다졸(예를 들면, 알벤다졸, 트리클라벤다졸), 살리실아닐리드(예를 들면, 클로산텔, 옥시클로즈아니드), 치환된 페놀(예를 들면, 니트록시닐), 피리미딘(예를 들면, 피란텔), 이미다조티아졸(예를 들면, 레바미솔) 및 프라지콴델을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 해충 박멸 또는 방제용의 당업계에 공지된 추가의 제제는 오가노포스페이트 살충제를 포함한다. 이러한 종류의 살충제는, 예를 들면, 살곤충제로서 매우 광범위한 활성 및 특정 경우에 구충 활성을 갖는다. 오가노포스페이트 살충제는 몇가지만 열거하자면, 예를 들면, 디크로토포스, 테르부포스, 디메토에이트, 디아지논, 디설포톤, 트리클로르폰, 아진포스-메틸, 클로르피리포스, 말라티온, 옥시데메톤-메틸, 메타미도포스, 아세페이트, 에틸 파라티온, 메틸 파라티온, 메빈포스, 포레이트, 카보펜티온, 포살론을 포함한다. 이것은 또한 본 발명의 방법 및 화합물과, 예를 들면, 카바릴, 카보푸란, 알디카브, 몰리네이트, 메토밀 등을 포함한 카바메이트 유형 살충제와의 배합물 뿐만 아니라 유기 염소 유형 살충제와의 배합물도 포함하는 것으로 고려된다. 추가로, 예를 들면, 퇴치제, 피레트린(뿐만 아니라 이의 합성 변형체, 예를 들면, 알레트린, 레스메트린, 퍼메트린, 트랄로메트린) 및 니코틴(이는 종종 진드기 구충제로서 사용됨)을 포함한 생물학적 살충제와의 배합물을 포함하는 것으로 고려된다. 기타의 고려되는 배합물은 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 클로로벤질레이트, 포름아미딘, (예를 들면, 암티타즈), 구리 화합물, 예를 들면, 수산화구리, 구리 옥시클로라이드 설페이트, 시플루트린, 시퍼메트린, 디코폴, 엔도설판, 에센펜발레레이트, 펜발레레이트, 람다-시할로트린, 메톡시클로르 및 황을 포함한 갖가지 살충제와의 배합물이다.
또한, 본 명세서에 기재된 모든 방법 및 신규한 화합물에 대해, 추가로, 동정된 화합물이 상승제, 예를 들면, 피페로닐 부톡사이드(PBO) 및 트리페닐 포스페이트(TPP); 및/또는 곤충 성장 조절인자(Insect Growth Regulators; IGRs) 및 소아 호르몬 유사체(Juvenile Hormone Analogues; JHAs), 예를 들면, 디플루벤주론, 시로마진, 메토프렌 등과 병용하여 용이하게 사용됨으로써 동물 대상체에서 뿐만 아니라 동물 대상체의 환경내에서 기생충(알을 포함한 곤충 성장의 모든 단계에서)의 초기 일관된 방제를 제공하는 것으로 고려된다.
사이클로디엔, 리아니아, KT-199 및/또는 당업계에 공지된 구충제, 예를 들면, 아버멕틴(예를 들면, 이버멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신), 벤즈이미다졸(예를 들면, 알벤다졸, 트리클라벤다졸), 살리실아닐리드(예를 들면, 클로산텔, 옥시클로즈아니드), 치환된 페놀(예를 들면, 니트록시닐), 피리미딘(예를 들면, 피란텔), 이미다조티아졸(예를 들면, 레바미솔), 프라지콴델 및 몇몇 오가노포스페이트, 예를 들면, 나프탈로포스 및 피라클로포스와의 배합물도 이러한 배합물에 사용되는 것으로 간주된다.
특히, 본 발명의 범위내에서 유용한 추가의 항기생충 화합물은 바람직하게는 아버멕틴 화합물류로 이루어진다. 앞서 언급한 바와 같이, 아버멕틴 화합물류는 포유동물에서 광범위한 내부기생충 및 외부기생층에 대해 유용한 것으로 공지된 매우 강력한 항기생충제이다.
본 발명의 범위내에서 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 바람직한 화합물은 이버멕틴이다. 이버멕틴은 아버멕틴의 반합성 유도체이며, 일반적으로 적어도 80%의 22,23-디하이드로아버멕틴 B1a와 20% 미만의 22,23-디하이드로아버멕틴 B1b와의 혼합물로서 생성된다. 이버멕틴은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,199,569호에 기재되어 있다. 이버멕틴은 1980년대 중반이래 다양한 동물 기생물 및 기생충 질환을 치료하기 위한 항기생충제로서 사용되어 왔다.
아바멕틴은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,310,519호에서 아버멕틴 B1a/B1으로서 기재되어 있는 아버멕틴이다. 아바멕틴은 적어도 80%의 아버멕틴 B1a와 20% 이하의 아버멕틴 B1b를 함유한다.
기타의 바람직한 아버멕틴은 25-사이클로헥실-아버멕틴 B1으로도 공지되어 있는 도라멕틴이다. 도라멕틴의 구조 및 제법은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,089,480호에 기재되어 있다.
또 다른 바람직한 아버멕틴은 목시덱틴이다. LL-F28249로도 공지되어 있는 목시덱틴은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,916,154호로부터 공지되어 있다.
또 다른 바람직한 아버멕틴은 셀라멕틴이다. 셀라멕틴은 25-사이클로헥실-25-데(1-메틸프로필)-5-데옥시-22,23-디하이드로-5-(하이드록시이미노)-아버멕틴 B1 모노사카라이드이다.
밀베마이신, 즉 B41은 스트렙토마이세스(Streptomyces)의 밀베마이신 생성 균주의 발효 브로쓰로부터 분리된 성분이다. 미생물, 발효 조건 및 분리 과정은 미국 특허 제3,950,360호 및 미국 특허 제3,984,564호에 보다 상세하게 기재되어 있다.
미국 특허 제5,288,710호 또는 제5,399,717호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 에마멕틴(4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아버멕틴 B1)은 두 가지 동족체, 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아버멕틴 B1a와 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아버멕틴 B1b의 혼합물이다. 바람직하게는, 에마멕틴의 염이 사용된다. 본 발명에 사용될 수 있는 에마멕틴의 염의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,288,710호에 기재된 염, 예를 들면, 벤조산, 치환된 벤조산, 벤젠설폰산, 시트르산, 인산, 타르타르산, 말레산 등으로부터 유도되는 염을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 에마멕틴 염은 에마멕틴 벤조에이트이다.
에프리노멕틴은 4"-에피-아세틸아미노-4"-데옥시-아버멕틴 B1로서 화학적으로 공지되어 있다. 에프리노멕틴은 구체적으로는 모든 축우 종류 및 연령 그룹에 사용되도록 개발되었다. 이것은 내부기생충과 외부기생충 둘 다에 대해 광범위한 활성을 나타내면서도 고기 및 우유에는 최소한으로 잔류하는 최초의 아버멕틴이었다. 이것은 국소 전달시 매우 효능이 있다는 추가의 잇점을 갖는다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기의 항기생충 화합물의 배합물을 임의로 포함한다.
본원에 참고로 인용되어 있는 미국 공보 제2005/0182059호에 기재된 바와 같은 항기생충제 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물. 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 공보 제2005/0182139호에 기재된 바와 같은 항기생충제 1-(4-모노 및 디-할로메틸설포닐페닐)-2-아실아미노-3-플루오로프로판올 화합물. 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 공보 제2006/0063841호에 기재된 바와 같은 항기생충제 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 유도체 화합물. 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 공보 제2006/0128779호에 기재된 바와 같은 항기생충제 페닐-3-(1H-피롤-2-일)아크릴로니트릴 화합물. 본원에 참고로 인용되어 있는 2006년 6월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/448,421호에 기재된 바와 같은 항기생충제 N-[(페닐옥시)페닐]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 및 N-[(페닐설파닐)페닐]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 유도체. 본원에 참고로 인용되어 있는 2006년 4월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/790,893호에 기재된 바와 같은 항기생충제 N-페닐-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 하이드라존 화합물.
본 발명의 조성물은 디스토마 구충제와 병용하여 사용할 수도 있다. 적합한 디스토마 구충제는, 예를 들면, 트리클라벤다졸, 펜벤다졸, 알벤다졸, 클로르설론 및 옥시벤다졸을 포함한다. 상기한 배합물은 항생제, 항기생충제 및 항디스토마 활성 화합물의 배합물을 추가로 포함할 수 있다.
상기한 배합물 이외에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법 및 화합물과 기타의 동물 건강 치료제, 예를 들면, 미량 원소, 항염증제, 항감염제, 호르몬, 피부과 제제(방부제 및 소독제 포함) 및 면역생물학적 제제, 예를 들면, 질환 예방용 백신 및 항혈청과의 배합물을 제공하는 것도 고려된다.
예를 들면, 이러한 항감염제는 본 발명의 화합물 또는 방법을 사용하여 치료하는 동안, 예를 들면, 배합된 조성물로 및/또는 별도의 투여 형태로 임의로 동시투여되는 하나 이상의 항생제를 포함한다. 이러한 목적으로 적합한 당업계에 공지된 항생제는, 예를 들면, 앞서 열거한 것을 포함한다.
추가로, 또한, 본 발명의 방법 및 화합물은 당업계에 공지된 동물 건강 치료제, 예를 들면, 미량 원소, 비타민, 항염증제, 항감염제 등과 병용하여, 동시에 또는 순차적으로 동일하거나 상이한 조성물로 유리하게 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
적합한 항염증제는, 예를 들면, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제 둘 다를 포함한다. 비-스테로이드성 항염증제(적용 가능한 경우 이의 라세미 혼합물 또는 개별 에난티오머 포함)는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 아클로페낙, 디클로페낙, 알록시프린, 아프록센, 아스피린, 디플루니살, 페노프로펜, 인도메타신, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실아미드, 살리실산, 설린닥, 데스옥시설린닥, 테녹시캄, 트라마돌, 케토랄락, 플루페니살, 살살레이트, 트리에탄올아민 살리실레이트, 아미노피린, 안티피린, 옥시펜부타존, 아파존, 신타존, 플루페남산, 클로닉세릴, 클로닉신, 메클로페남산, 플루닉신, 콜키신, 데메콜신, 알로푸리놀, 옥시푸리놀, 벤지다민 하이드로클로라이드, 디메파단, 인독솔, 인트라졸, 밈반 하이드로클로라이드, 파라닐렌 하이드로클로라이드, 테트라다민, 벤즈인도피린 하이드로클로라이드, 플루프로펜, 이부페낙, 나프록솔, 펜부펜, 신코펜, 디플루미돈 나트륨, 페나몰, 플루티아진, 메타즈아미드, 레티미드 하이드로클로라이드, 넥세리딘 하이드로클로라이드, 옥타즈아미드, 몰리나졸, 네오신코펜, 니마졸, 프록사졸 시트레이트, 테시캄, 테시미드, 톨메틴 및 트리플루미데이트를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 플루닉신[전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,790,867 B2호 참조]과 병용하여 사용된다. 관련 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 플루닉신을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
스테로이드성 항염증제는, 예를 들면, 글루코코르티코이드제, 예를 들면, 덱사메타손, 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 메틸 프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀롬, 알클로메타손, 암시노니드, 클로베타솔, 플루드로코르티손, 디플루로손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오로메탈론, 플루란드레놀리드, 할시노니드, 메드리손, 모메타손, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물을 포함한다.
패키징
당해 조성물은, 경우에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 FDA 승인 키트(kit)와 같은 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 당해 팩은, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 당해 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 지침서를 수반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 관장하는 정부 기관에 의해 지시된 형태로 용기에 부착된 통지서(notice)를 수반할 수 있으며, 당해 통지서는 조성물의 형태, 또는 사람 또는 동물 투여에 관한 당해 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지서는, 예를 들면, 지시 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품 의약청이 승인한 표지일 수 있다. 상용성의 약제학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하여, 적합한 용기내에 두고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지할 수 있다. 임의의 양태에서, 패키징은 유리 또는 플라스틱 바이알이나, 다수회 용량을 포함하는 기타의 용기를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 양태를 설명하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니며, 한정하려는 것으로 해석되어서도 안된다.
실시예 1 내지 25
플로르페니콜 카보네이트 전구약물의 제조
플로르페니콜 및 이의 유사체의 카보네이트 전구약물의 합성
도 4를 참조하여, 무수 테트라하이드로푸란 중의 출발 알콜 A(0.68M, 1.78몰당량) 및 트리에틸아민(0.68M, 1.78몰당량)의 용액을 0℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란 중의 트리포스겐(0.48M, 0.64몰당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과지를 통해 신속하게 여과하여 암모늄 염을 제거하였다. 클로로포르메이트 용액 B의 여액 용액을 추가의 정제없이 다음 탄화 반응에 사용하였다.
새로 제조한 클로로포르메이트 B 용액 또는 시판 클로로포르메이트 B(0.34M, 1.78몰당량)의 무수 테트라하이드로푸란 용액을 적하 펀넬에 옮기고, 용액의 2/3를 0℃에서 질소 대기하에 상응하는 페니콜 C(0.64M, 1몰당량), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.5몰당량) 및 트리에틸아민(1.5몰당량)을 함유하는 무수 테트라하이드로푸란 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응의 진행을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 박층 크로마토그래피에서 반응이 완료되지 않은 것으로 나타나는 경우 추가의 클로로포르메이트 용액을 가하여, 출발 물질이 소멸될 때까지 반응을 계속하였다. 생성된 용액을 여과지를 통해 신속하게 여과하여 암모늄 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 가하여 조 생성물을 용해시켰다. 생성된 용액을 1M HCl(수성), 포화 NaHCO3(수성) 및 포화 NaCl(수성)로 연속해서 세척한 다음, 실리카겔 패드 및 Na2SO4를 통해 신속하게 여과하였다. 여액을 농축시키고, 수득된 조 생성물을 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화(표 5에 열거된 용매 사용)에 의해 정제하여 순수한 카보네이트 전구약물 D를 수득하였다. 상기한 방법으로 하기의 화합물이 수득되었다:
Figure 112008053578594-pct00025
실시예 1
Figure 112008053578594-pct00026
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 메틸 카보네이트.
조 생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다; H1-NMR (DMSO-d6), δ = 3.2 ppm (s, 3H), 3.70 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 438.0 (M + Na).
실시예 2
Figure 112008053578594-pct00027
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트.
테트라하이드로푸란 1.2L 중의 플로르페니콜 (250g, 0.7mol), 4-디메틸아미노피리딘(42g, 0.35mol), 트리에틸아민(130ml, 0.91mol)의 용액을 0 내지 5℃에서 교반하면서 순수 에틸 클로로포르메이트(80mL, 0.83mol)를 첨가 펀넬을 사용하여 적가하였다. 반응은 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염의 침전에 의해 나타내어지는 바와 같이 진행되었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과에 의해 혼합물로부터 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 600mL를 가하며, 용액을 1M HCl(2 x 200mL)로 세척한 다음 포화 NaCl(200mL)로 세척하고, Na2SO4/실리카겔의 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 조 오일을 이소프로판올 450mL로부터 결정화하여 순수한 표제 생성물(286g)을 수득하였다. m.p. 110-112℃; H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (t, 3 H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.1 ppm (q, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.2 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 452.0 (M + Na).
실시예 3
Figure 112008053578594-pct00028
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 프로필 카보네이트.
조 생성물을 이소프로판올로부터 결정화하여 표제 생성물을 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 0.85 ppm (t, 3H), 1.58 ppm (hex, 2H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.1 ppm (t, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.2 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 466.0 (M + Na).
실시예 4
Figure 112008053578594-pct00029
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소프로필 카보네이트.
조 생성물을 이소프로판올로부터 결정화하여 표제 생성물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (2d, 6 H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 4.75 ppm (hep, 1H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H)1 9.0 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 466.0 (M + Na).
실시예 5
Figure 112008053578594-pct00030
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소부틸 카보네이트.
조 생성물을 이소프로판올/에탄올로부터 결정화하여 표제 생성물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 0.85 ppm (d, 6H), 1.85 ppm (hep, 1H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 480.0 (M + Na).
실시예 6
Figure 112008053578594-pct00031
사이클로프로필메틸 (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 0.25 ppm (dd, 2H), 0.55 ppm (dd, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.2 ppm (s, 3H), 3.9 ppm (d, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 477.9 (M + Na).
실시예 7
Figure 112008053578594-pct00032
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 3-메틸부트-2-에닐 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 발포체로서 80% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.65 ppm (s, 3H), 1.70 ppm (s, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.25 - 4.7 ppm (m, 5H), 5.25 ppm (t, 1H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 491.8 (M + Na).
실시예 8
Figure 112008053578594-pct00033
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소펜틸 카보네이트.
조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물을 백색 고체로서 85% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 0.85 ppm (d, 6H), 1.45 ppm (m, 2H), 1.60 ppm (hep, 1H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.10 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 494.1 (M + Na).
실시예 9
Figure 112008053578594-pct00034
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 펜탄-3-일 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 0.8 ppm (dt, 6H), 1.5 ppm (m, 4H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 4H), 5.95 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 493.9 (M + Na).
실시예 10
Figure 112008053578594-pct00035
사이클로헥실 (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.1 - 1.9 ppm (m, 10H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.65 ppm (m, 4H), 5.95 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (S, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 505.0 (M + Na).
실시예 11
Figure 112008053578594-pct00036
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-메톡시에틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 78% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 3.15 ppm (s, 3H), 3.25 ppm (s, 3H), 3.5 ppm (m, 2H), 4.2 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.95 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 481.9 (M + Na).
실시예 12
Figure 112008053578594-pct00037
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-에톡시에틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 33% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.05 ppm (t, 3H), 3.15 ppm (s, 3H), 3.4 ppm (q, 2H), 3.55 ppm (m, 2H), 4.2 ppm (m, 2H)1 4.3 -4.7 ppm (m, 3H), 5.95 ppm (d, 1H)1 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 496.0 (M + Na).
실시예 13
Figure 112008053578594-pct00038
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-부톡시에틸 카보네이트
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 93% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 0.85 ppm (t, 3H), 1.25 ppm (m, 2H), 1.45 ppm (m, 2H), 3.15 ppm (s, 3H), 3.35 ppm (t, 2H), 3.55 ppm (m, 2H), 4.2 ppm (m, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.95 ppm (d, 1H), 6.45 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 524.0 (M + Na).
실시예 14
Figure 112008053578594-pct00039
벤질 (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트.
조 생성물을 이소프로판올/에탄올로부터 결정화하여 표제 생성물을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.15 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.38 ppm (s, 5H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 514.0 (M + Na).
실시예 15
Figure 112008053578594-pct00040
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 4-메틸벤질 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 발포체로서 73% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 2.3 ppm (s, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.07 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.15 ppm (d, 2H), 7.25 ppm (d, 2H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 528.0 (M + Na).
실시예 16
Figure 112008053578594-pct00041
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 4-메톡시벤질 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 41% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 3.2 ppm (s, 3H), 3.75 ppm (s, 3H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.05 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 6.9 ppm (d, 2H), 7.25 ppm (d, 2H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 543.9 (M + Na).
실시예 17
Figure 112008053578594-pct00042
(S)-에틸 2-(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로폭시)카보닐옥시)프로파노에이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 71% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.15 ppm (t, 3H), 1.4 ppm (d, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 4.15 ppm (q, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 4.95 ppm (q, 1H), 5.98 ppm (d, 1H), 6.42 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H); 질량 스펙트럼 523.9 (M + Na).
실시예 18
Figure 112008053578594-pct00043
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 도데실 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 35% 수율로 수득하였다. H1-NMR (CDCl3), δ = 0.9 ppm (t, 3H), 1.2 - 1.4 ppm (m, 18H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 3.1 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.95 ppm (s, 1H), 6.05 ppm (d, 1H), 6.95 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
실시예 19
Figure 112008053578594-pct00044
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 옥타데실 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 42% 수율로 수득하였다. H1-NMR (CDCl3), δ = 0.9 ppm (t, 3H), 1.2-1.4 ppm (m, 30H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.05 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.9 ppm (s, 1H), 6.02 ppm (d, 1H), 6.98 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
실시예 20
Figure 112008053578594-pct00045
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필-(3R,S)-3,7-디메틸옥트-6-에닐 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 30% 수율로 수득하였다. 도시된 구조는 이것이 이성체의 혼합물임을 나타낸다. H1-NMR (CDCl3), δ = 0.9 ppm (d, 3H), 1.1-2.0 ppm (m, 13H), 3.05 ppm (s, 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.05 ppm (t, 1H), 5.9 ppm (s, 1H), 6.0 ppm (d, 1H), 7.0 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
실시예 21
Figure 112008053578594-pct00046
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-(2-메톡시에톡시)에틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. H1-NMR (CDCl3), δ = 3.05 ppm (s, 3H), 3.38 ppm (s, 3H), 3.55 - 3.65 ppm (m, 6H), 4.25 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.9 ppm (s, 1H), 6.0 ppm (d, 1H), 7.05 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
실시예 22
Figure 112008053578594-pct00047
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 옥틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득함으로써 표제 생성물을 백색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. H1- NMR (CDCl3), δ = 0.9 ppm (t, 3H), 1.2 - 1.4 ppm (m, 12H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 3.05 ppm (S1 3H), 4.1 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.9 ppm (s, 1H), 6.0 ppm (d, 1H), 6.9 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
실시예 23
Figure 112008053578594-pct00048
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체 물질로서 31% 수율로 수득하였다. H1-NMR (CDCl3), δ = 3.05 ppm (s, 3H), 3.38 ppm (s, 3H), 3.55 - 3.7 ppm (m, 10H), 4.2 - 4.6 ppm (m, 5H), 5.95 ppm (m, 2H), 7.25 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H).
실시예 24
Figure 112008053578594-pct00049
(1R,2S)-1-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로프로필 에틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 발포체로서 97% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.19 ppm (t, 3H), 4.1 ppm (q, 2H), 4.25 - 4.6 ppm (m, 3H), 5.05 ppm (s, 2H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.2 ppm (t, 1H), 7.5 ppm (d, 2H), 7.85 ppm (d, 2H), 8.1 ppm (d, 1H), 8.35 ppm (d, 1H), 9.1 ppm (s, 1H), 9.3 ppm (d, 1H).
실시예 25
Figure 112008053578594-pct00050
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-플루오로메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정량적 수율의 표제 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (t, 3H), 4.1 ppm (q, 2H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 3H), 5.7 ppm (d, 2H), 5.95 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.85 ppm (d, 2H), 7.95 ppm (d, 2H), 9.05 ppm (d, 1H).
실시예 26
디올의 비스-클로로포르메이트와의 반응에 의한 플로르페니콜 및 이의 유사체의 전구약물의 합성
도 5를 참조로 하여, 비스 클로로포르메이트 E(1몰당량, 0.34M)의 무수 테트라하이드로푸란 용액을 적하 펀넬에 두고, 0℃에서 질소 대기하에 기질 C(2.2몰당량, 0.64M), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.5몰당량) 및 트리에틸아민(2.2몰당량)을 함유하는 무수 테트라하이드로푸란 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 여과지를 통해 신속하게 여과하여, 암모늄 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 가하여 조 생성물을 용해시켰다. 생성된 용액을 1M HCl(수성), 포화 NaHCO3 (수성) 및 포화 NaCl(수성)로 연속해서 세척한 다음, 실리카겔 패드 및 Na2SO4를 통해 신속하게 여과하였다. 여액을 농축시키고, 수득된 조 생성물을 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 카보네이트 전구약물 F를 수득하였다.
상기한 방법으로 하기의 화합물이 수득되었다:
실시예 26
Figure 112008053578594-pct00051
비스((1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필)에탄-1,2-디일 디카보네이트.
조 생성물을 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 반고체로서 62% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 3.2 ppm (s, 6H), 4.3 - 4.7 ppm (m, 10H), 5.95 ppm (d, 2H), 6.42 ppm (s, 2H), 7.6 ppm (d, 4H), 7.9 ppm (d, 4H), 9.05 ppm (d, 2H); 질량 스펙트럼 852.9 (M + Na).
실시예 27 내지 30
클로람페니콜 유형 페니콜(H 및 I)의 벤질릭 카보네이트 전구약물의 합성
도 6을 참조하여, 하기 방법들이 사용되었다.
방법 I
에틸 클로로포르메이트 B(2.2몰당량, 0.34M)의 무수 테트라하이드로푸란 용액을 적하 펀넬에 넣고, 0℃에서 질소 대기하에 기질 G(1몰당량, 0.64M), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.5몰당량) 및 트리에틸아민(2.4몰당량)을 함유하는 무수 테트라하이드로푸란 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 여과지를 통해 신속하에 여과하여 암모늄 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 가하여, 조 생성물을 용해시켰다. 생성된 용액을 1M HCl(수성), 포화 NaHCO3 (수성) 및 포화 NaCl(수성)으로 연속해서 세척한 다음, 실리카겔 패드 및 Na2SO4를 통해 신속하게 여과하였다. 여액을 농축시키고, 수득된 생성물을 감압하에 건조시켜, 순수한 카보네이트 전구약물 H를 수득하였다.
방법 II
에틸 클로로포르메이트 B(1몰당량, 0.34 M)의 무수 테트라하이드로푸란 용액을 적하 펀넬에 넣고, 0℃에서 질소 대기하에 기질 G(1몰당량, 0.64M), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.5몰당량) 및 트리에틸아민(2.4몰당량)을 함유하는 무수 테트라하이드로푸란 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 여과지를 통해 신속하에 여과하여 암모늄 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 가하여, 조 생성물을 용해시켰다. 생성된 용액을 1M HCl(수성), 포화 NaHCO3 (수성) 및 포화 NaCl(수성)으로 연속해서 세척한 다음, 실리카겔 패드 및 Na2SO4를 통해 신속하게 여과하였다. 여액을 농축시키고, 수득된 조 생성물을 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 카보네이트 전구약물 H 및 I를 수득하였다.
상기 방법으로 다음의 실시예 화합물이 수득되었다:
Figure 112008053578594-pct00052
실시예 27
Figure 112008053578594-pct00053
(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-1-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디일 디에틸 디카보네이트.
생성물을 상기 방법 I으로 수득하여, 표제 생성물을 백색 발포체로서 88% 수율로 수득하였다. 당해 생성물을 또한 방법 II로 수득하여, 표제 생성물을 백색 발포체로서 25% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (m, 6H), 4.05 - 4.25 ppm (m, 6H), 4.5 ppm (m, 1H), 5.95 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 8.2 ppm (d, 2H), 8.95 ppm (d, 1H).
실시예 28
Figure 112008053578594-pct00054
(1R,2R)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-하이드록시-1-(4-니트로페닐)프로필 에틸 카보네이트.
생성물을 상기 방법 II으로 수득하여, 표제 생성물을 백색 발포체로서 19% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (t, 3H), 3.35 ppm (m, 1H), 3.45 ppm (m, 1H), 4.0 - 4.2 ppm (m, 3H), 5.19 ppm (t, 1H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 8.2 ppm (d, 2H), 8.75 ppm (d, 1H).
실시예 29
Figure 112008053578594-pct00055
(1R,2R)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로판-1,3-디일 디에틸 디카보네이트.
조 생성물을 상기 방법 II로 수득하여, 표제 생성물을 백색 발포체로서 19% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (m, 6H), 3.19 ppm (s, 3H), 4.05 - 4.25 ppm (m, 6H), 4.45 ppm (m, 1H), 5.9 ppm (d, 1H), 6.4 ppm (s, 1H), 7.6 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 8.95 ppm (d, 1H).
실시예 30
Figure 112008053578594-pct00056
(1R,2R)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-하이드록시-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트.
조 생성물을 상기 방법 II로 수득하여, 표제 생성물을 백색 발포체로서 20% 수율로 수득하였다. H1-NMR (DMSO-d6), δ = 1.2 ppm (t, 3H), 3.2 ppm (s, 3H), 3.35 ppm (m, 1H), 3.45 ppm (m, 1H), 4.0 - 4.2 ppm (m, 3H), 5.19 ppm (t, 1H), 5.85 ppm (d, 1H), 6.42 ppm (s, 1H), 7.58 ppm (d, 2H), 7.9 ppm (d, 2H), 8.75 ppm (d, 1H).
실시예 31 내지 35
플로르페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 효능 평가
실시예 31
조성물의 점도
하기 표 4는 300mg/ml 플로르페니콜(30% 중량/용적)에 상당하는 농도의 선택된 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 투여 용액의 주사능(syringeability)의 평가를 제공한다.
Figure 112008053578594-pct00057
토의
페니콜 전구약물에 함유된 고농도의 페니콜 또는 페니콜 약제는 목적하는 양의 항생제의 필요량을 편리하게 투여하는 데 종종 필요하다. 주사 가능한 제형에 허용 가능한 다수의 유기 용매 또는 용매 혼합물에서의 페니콜의 제한된 용해도로 인해, 매우 농축된 플로르페니콜 용액의 제조를 위한 용매의 선택이 제한된다. 그 결과, 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 페니콜 약제의 매우 농축된 용액은 매우 점성으로 되어 시린지로 투여하기가 곤란할 수 있다. 따라서, 주사 가능한 제형에 허용 가능한 광범위한 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해되는 페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 능력은 점도가 보다 낮은 주사용의 매우 농축된 용액을 제조할 수 있는 가능성을 제공한다. 표 4는 주사 가능한 피하 또는 근육내 투여에 일반적으로 허용 가능한 몇 가지 예의 유기 용매의 혼합물 중의 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 농축 용액의 주사능을 비교한 결과를 보여준다. 누플로르R 제형에 존재하는 농도에 상응하는 농도의 플로르페니콜(mg/mL)을 함유하는 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트의 시험 용액을 제조하였다. 용액의 주사능은 수직으로 배치된 시린지로부터 자유 중력 유동 조건하에 동용적의 용액의 드리핑 시간(초)을 15℃에서 측정하는 "드리핑 시린지" 방법을 사용하여 평가하였다. 5ml 폴리에틸렌 1회용 시린지(5ml Luer, Norm-Ject Zentrish / Henke Saas Wolf GMBH)로부터 플런저를 제거하고 시린지에 1회용 니들(B-DR 16G1 Precision Glide / BentonDickinson & CO)을 장착한 후, 시험 용액을 상단에서부터 시린지로 충전하여 2ml의 용액(3ml와 1ml 마커 사이)의 자유 유동에 필요한 시간을 3중으로 기록하였다. 누플로르R를 기준으로 한 주사능은, 시험 용액(엔트리 1 내지 12)에 대한 드리핑 시간을 누플로르R 제형의 시판 샘플(엔트리 13)에 대해 측정된 드리핑 시간으로 나누어 계산하였다. 표 4의 결과로부터 입증되는 바와 같이, 점도 희석제로서 벤질 알콜을 함유하는 시험된 용액의 주사능은 < 1.00의 상대적 주사능을 가지며, 따라서 누플로르R(프로필렌 글리콜/폴리에틸렌 글리콜 300/2-메틸 피롤리디논 중의 30% 중량/용적 플로르페니콜 용액)보다 양호하였다. 보다 양호한 주사능으로 인해, 이들 용액은 플로르페니콜의 주사 가능한 전달을 위한 보다 유리한 제형을 나타낸다. 벤질 알콜 점도 희석제가 결핍된 트리아세틴/2-피롤리디논 - 1/1 중의 실시예 2의 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트의 용액은 누플로르R보다 주사능이 불량한 유일한 용액이었다(엔트리 5). 누플로르R보다 높은 농도의 플로르페니콜을 함유하는 실시예 2의 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트의 용액 또한 우수한 주사능을 나타내었다(엔트리 2; 35% w/v 대 30% w/v). 흥미롭게도, 유리 플로르페니콜과 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물(엔트리 11-12)과의 혼합 형태로 30% w/v에 상응하는 농도의 플로르페니콜을 함유하는 용액 또한 누플로르R 제형보다 우수한 주사능을 나타내었다.
실시예 32
융점 및 수용해도 비교
페니콜의 카보네이트 전구약물 또는 페니콜의 벤질릭 카보네이트 전구약물(페니콜의 유사체)에 의해 성취 가능한 물리화학적 특성의 개질은 목적하는 유기 용매계 동물 투여용 제형을 수득하는 능력을 위해 중요하다. 특정 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중의 모 페니콜과 비교하여 페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 용해도가 더 높은 것은, 부분적으로는 모 약제와 비교하여 이러한 카보네이트 전구약물의 보다 낮은 융점으로 인한 것이다. 이러한 낮은 융점은 용해도 증가를 초래하는 카보네이트 전구약물의 결정 격자의 에너지 감소를 반영한다. 다양한 예의 플로르페니콜 전구약물의 이용 가능한 결정 형태와 플로르페니콜의 융점의 비교 결과가 하기 표 5에 제시되어 있다.
몇몇 치료학적 용도에서, 플로르페니콜은 농축된 유기 용액으로 피하 투여되는데, 여기서 약제의 국소 데포트(depot)를 형성하여 순환계로의 약제의 목적하는 서방출을 초래하는 것은 공지되어 있다. 이러한 경우에, 수성 매질 중의 플로르페니콜의 용해도는 서방출 속도를 결정하는 중요한 인자 중의 하나이다. 피하 데포트 부위로부터의 플로르페니콜의 서방출에 영향을 미치는 또 다른 중요한 인자는 투여 용액의 농도 및 제형의 용매 조성이다. 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물의 허용 가능한 제형에 사용될 수 있는 광범위한 용매들 이외에, 이들 전구약물은 또한 광범위한 수용해도를 허용한다. 다수의 플로르페니콜 벤질릭 카보네이트 전구약물에 대해 측정된 수용해도가 표 5에 제시되어 있다. 이러한 전구약물에 의해 달성되는 용해도는 플로르페니콜보다 약간 내지 극적으로 낮다. 이러한 전구약물의 감소된 수용해도는 피하 데포트 부위에서 전구약물의 용해 속도를 조절하는 데 유용할 수 있으며, 모 약제의 최적화된 서방출을 달성할 수 있게 한다.
플로르페니콜의 선택된 벤질릭 카보네이트 전구약물의 물리화학적 특성
: 선택된 실시예의 융점 및 수용해도
실시예의 전구약물 융점(결정화 용매) 수용해도
2 110-112℃(이소프로판올) 0.69mg/ml
4 148-150℃(이소프로판올) 0.10mg/ml
5 156-158℃(이소프로판올/에탄올) 0.007mg/ml
6 132-134℃(에틸 아세테이트/헥산) 0.12mg/ml
8 120-122℃(에틸 아세테이트/헥산) 0.025mg/ml
11 오일(-)a 0.77mg/ml
12 88-90℃(-)a 0.35mg/ml
13 오일(-)a 0.15mg/ml
14 105-106℃(이소프로판올) 0.032mg/ml
17 44-54℃(-)a 0.55mg/ml
26 110-112℃(-)a 0.045mg/ml
플로르페니콜 153-154℃ 1.53mg/ml
a - 결정화되지 않음; 컬럼 크로마토그래피 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에 고체 물질이 수득되는 경우에 융점을 측정하였다.
실시예 33
유기 용매(트리아세틴/벤질 알콜 2:1 혼합물)에서의 용해도의 비교
하기 표 6은 저점도 성분으로서 벤질 알콜을 사용하여 용매 혼합물 트리아세틴/벤질 알콜 2:1(용적/용적) 중의 선택된 벤질릭 카보네이트 플로르페니콜 전구약물에 의해 달성되는 플로르페니콜 등가물의 용해도를 나타낸다. 벤질릭 카보네이트 플로르페니콜 전구약물에 의해 30%(중량/용적) 이상의 목적하는 농도가 달성되었다. 플로르페니콜 모 약제는 10%(중량/용적) 정도로 낮은 농도에서조차 트리아세틴/벤질 알콜 2:1(용적/용적)에 용해되지 않았다. 흥미롭게도, 플로르페니콜의 벤질릭 카보네이트 전구약물이 또한 존재하는 경우, 플로르페니콜은 트리아세틴/벤질 알콜 2:1(용적/용적)에서 보다 가용성으로 되었다. 실시예 14의 전구약물 275mg/ml와 플로르페니콜 100mg/ml와의 배합물은 트리아세틴/벤질 알콜 2:1(용적/용적)에서 가용성이었으며 30%(중량/용적) 함량의 플로르페니콜을 갖는 안정한 용액을 제공하였다(상기 표 4, 엔트리 12).
실시예의 전구약물 트리아세틴/벤질 알콜 2:1(용적/용적) 용매 혼합물 중의 벤질릭 카보네이트 전구약물 형태의 20 ℃ 함유된 플로르페니콜(% 중량/용적)의 선택된 농도에서의 용해도
10% 20% 25% 30% 35% 37% 40%
2 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 불용성
13 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성
14 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 불용성
26 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성 가용성
플로르페니콜 불용성 불용성 불용성 불용성 불용성 불용성 불용성
실시예 34
벤질릭 카보네이트 전구약물로부터의 모 플로르페니콜의 시험관내 효소적 방출
모 약제 분자의 전구약물 유도체가 유리 모 약제의 공급원으로서 생체내에서 효율적으로 작용할 수 있는 능력이, 치료를 위한 특정 전구약물의 효능을 결정한다. 내인성 효소의 존재하에서 생체내에서 모 약제를 방출하는 전구약물의 능력은 동물에 전구약물을 투여한 후 모 약제의 전신 수준(systemic level)을 측정함으로써 결정할 수 있다. 이러한 방출능은 동물 전혈, 혈장 또는 혈청과 혼합한 후 모 약제의 방출을 측정함으로써 시험관내에서 평가할 수도 있다. 플로르페니콜의 선택된 벤질릭 카보네이트 전구약물을 소 혈정과 시험관내 혼합한 후 플로르페니콜의 방출에 대해 시험하였다. 시험된 화합물들은 하기 표 7에 제시되어 있는 바와 같이 유리한 모 약제 방출 프로파일을 나타내었다. 실시예 8 및 14의 화합물이 가장 높은 혈청중 플로르페니콜 방출 속도를 나타내었다. 시험된 화합물들 사이에는 보다 친유성인 플로르페니콜의 카보네이트가 보다 높은 분해 및 방출 속도를 나타내는 일반적인 경향이 존재하는 것으로 보인다. 흥미로운 예외가 실시예 26(비스-플로르페니콜 카보네이트)에 의해 나타나는 것으로 밝혀졌다.
실시예의 전구약물 소 혈청으로 처리한 후 상이한 시점에서 전구약물로부터 방출된 플로르페니콜(전체 중의 %)
0 1h 2h 4h 8h 24h
2 BQLa BQL BQL 4.5 12.6 23.3
4 BQL BQL BQL 4.8 6.6 21.4
8 BQL 36.9 54.9 81.5 84.0 96.3
13 BQL BQL 8.5 13.6 22.6 40.0
14 BQL 28.9 42.3 79.5 81.4 94.1
26 BQL BQL 18.2 32.7 44.9 69.4
a BQL - 정량 한계 미만
카보네이트 전구약물의 스톡 용액(DMSO 중의 10mg/ml) 50㎕를 공여자 소 혈청 5ml에 가하여 혼합하였다. 생성된 용액 400㎕ 분취량을 1.5mL 플라스틱 원심분리 튜브로 옮겼다. 각각의 플라스틱 튜브를 항온처리를 위해 37℃ 수욕에 넣었다. 샘플을 0, 1 , 2, 4, 8 및 24시간째에 제거하고, 반응을 중단하기 위해 아세토니트릴 400㎕를 가한 후, 30초 동안 신속하게 교반하였다. 에펜도르프(Eppendorf) 5415G에서 14000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 침전물을 제거하였다. 투명한 상청액을 HPLC 분석을 위해 샘플링하였다. 플로르페니콜의 피크 면적을 사용하여 전구약물의 전환도를 계산하였다.
HPLC 조건은 다음과 같다:
시스템: 어질런트(Agilent) 1100 시리즈
컬럼: 베리언 마이크로소르브(Varian Microsorb) - 5μ, C18, 150mm x 2.1mm
컬럼 온도: 3O℃
유량: 0.5mL/min
주입 용적: 40㎕
유기물: 아세토니트릴
수성: 물 중의 0.1% 포름산
런 타임: 20분
구배는 다음과 같다:
시간(분) % 유기물
0
15
17
18		 5
40
40
5
표 7에 제시된 소 혈청에서의 선택된 전구약물의 안정성 시험 결과는, 플로르페니콜의 벤질릭 카보네이트가 시험관내에서 혈청 효소로 처리할 경우 모 약제를 방출함을 확인시켜 준다. 이러한 결과는 플로르페니콜의 벤질릭 카보네이트가 소 혈청에 존재하는 가수분해 효소의 기질이라는 증거를 제공한다.
실시예 35
벤질릭 카보네이트 전구약물로부터의 모 플로르페니콜의 생체내 방출
생체내에서 전구약물 투여 후의 활성 항생제의 약력학적 프로파일을 다음과 같이 측정하였다:
1. 두 가지 상이한 동물 종에서 확인된 활성 항생제의 생체내 방출:
실시예 18의 전구약물 화합물을 랫트 및 소 대상체에게 정맥내("IV") 투여한 다음, 시간 경과에 따라 수집한 혈장 중의 플로르페니콜 농도를 측정하였다.
하기 표 8의 데이타는 실시예 18의 전구약물 화합물을 랫트 및 소 둘 다에 IV 투여한 후의 플로르페니콜의 혈장 수준을 보여준다.
Figure 112008053578594-pct00058
2. 활성 항생제는 전구약물의 투여 경로와는 무관하게 전구약물로부터 방출된다:
하기 표 9의 데이타는 두 가지 상이한 경로, 즉 IV 및 피하("SC")로 실시예 2의 전구약물 화합물을 투여한 후의 플로르페니콜의 혈장 수준을 보여준다.
Figure 112008053578594-pct00059
3. 활성 잔기 방출의 용량-의존적 증가:
하기 표 10의 데이타는 실시예 2의 전구약물 화합물을 증가된 용량으로 투여한 후의 활성 항생제(플로르페니콜)의 혈장 수준에 있어서의 용량-의존적 증가를 증명한다.
Figure 112008053578594-pct00060
4. 활성 잔기 방출의 시간:
a. 하기 표 11 및 12의 데이타는 활성 항생제(플로르페니콜)가 종과는 무관하게 실시예 2의 전구약물 화합물을 투여한지 30분이내에 방출됨을 증명한다.
Figure 112008053578594-pct00061
Figure 112008053578594-pct00062
b. 하기 표 13 및 14의 데이타는, IV 및 SC 경로로 소에 투여하는 경우, 활성 항생제가 실시예 2의 전구약물 화합물로부터 신속하게 방출됨을 증명한다.
Figure 112008053578594-pct00063
Figure 112008053578594-pct00064
5. 제형의 효과:
페니콜 카보네이트 전구약물의 트리아세틴/벤질 알콜 제형의 잇점.
실시예 2의 화합물의 방출 동력학을 트리아세틴/벤질 알콜(2:1 w/v 비율)과의 제형으로 투여시 및 트리아세틴/2-피롤리디논(2:1 w/v 비율)과의 제형으로 투여시와 비교하였다. 연구는 소를 대상으로 하여 수행하였다(n=3).
트리아세틴/2-피롤리디논 중의 20mg/kg의 용량으로 투여한 실시예 2의 화합물의 SC 투여 후의 평균 AUC 값은 42.6hr·mg/L였다.
트리아세틴/벤질 알콜 중의 40mg/kg의 용량으로 투여한 실시예 2의 화합물의 SC 투여 후의 평균 AUC 값은 152.1hr·mg/L였다.
두 가지 연구에서 사용된 용량이 다르기 때문에, 용량-정규화 값을 계산하였으며, 트리아세틴/2-피롤리디논 및 트리아세틴/벤질 알콜에 대해 각각 2.13hr/L(42.6/20) 및 3.8hr/L(152.1/40)였다.
6. 실시예 2의 벤질릭 카보네이트 전구약물의 피하 투여 후의 소에서의 플로르페니콜의 생체 이용 효율.
실시예 2의 화합물에 대한 약력학적 데이타의 계산:
총 평균 활성 잔기(플로르페니콜) AUC = 152.11hr·mg/L.
실시예 2의 화합물의 총 평균 AUC = 38.04, 이는 30.43hr·mg/L 플로르페니콜 당량과 같음.
일단 SC 부위에 흡수되면, MC-9148의 83.5%가 플로르페니콜로 전환되었다.
실시예 2의 화합물에 대한 효능 연구
단일 용량의 누플로르R(Schering-Plough Animal Health)의 치료학적 효능을 선천성 소 호흡기 질환(BRD)을 앓고 있는 소에 SC 투여한 후 단일 용량의 실시예 2의 전구약물 화합물과 비교하였다. 결과는 다음과 같다:
그룹 동물의 수 용량 경로 온도 ℃
(0일째)		 온도 ℃
(3일째)		 온도 ℃
(10일째)		 치료실패
(10일째)
염수 12 0.1mg/ml S/C 40.7 40.2 중단
***		 12마리 중 12마리
누플로르R* 24 40mg/ml S/C 40.6 38.6 38.6 24마리 중 4마리
실시예 2의 화합물 24 48mg/ml
**		 S/C 40.4 38.8 38.7 24마리 중 5마리
* 플로르페니콜 300mg/ml.
** 플로르페니콜 40mg/kg에 상응함.
*** 염수-처리된 동물은 질환 증상의 개선이 부족하기 때문에 3일째에 중단하였다.
결론에서, 실시예 2의 전구약물로부터 방출되는 플로르페니콜에 의해 관찰된 효능을 시판 플로르페니콜 브랜드(누플로르R)와 비교한다.
결론
따라서, 본 발명은 페니콜 항생제의 신규한 전구약물 및 동물 또는 사람에서 세균 감염을 치료 또는 예방하는 데 있어서 이의 사용방법을 제공한다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
특정 양태 및 실시예를 사용하여 본 발명을 기재하였지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 양태 및 실시예를 개질시킬 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.

Claims (61)

  1. 다음 화학식 I의 페니콜 카보네이트:
    화학식 I
    Figure 112011011838849-pct00065
    위의 화학식 I에서,
    R1은
    Figure 112011011838849-pct00066
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 클로로메틸 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 CH2O-C(O)O-R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4 및 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-옥타데실, 2-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-프로프-2-에닐, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 2-프로폭시-에틸, 2-부톡시-에틸, 1-메틸-2-메톡시-에틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸-메틸, 사이클로헥실-메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3,7-디메틸옥트-6-에닐, 벤질, 2-메틸-벤질, 3-메틸-벤질, 4-메틸-벤질, 2-메톡시-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-메톡시-벤질, 메틸-2-푸릴, 2-(메톡시-에톡시)-에틸, 2-(에톡시-에톡시)-에틸, 2-[2-(메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-[2-(에톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-(하이드록시-에톡시)-에틸, 2-[2-(하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-아세톡시-에틸, 2-(아세톡시-에톡시)-에틸, 3-아세톡시-프로필, 2-카복시-에틸, 3-카복시-프로필, 4-카복시-부틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 3-메톡시카보닐-프로필, 4-메톡시카보닐-부틸, 2-메톡시카보닐-벤질, 3-메톡시카보닐-벤질, 4-메톡시카보닐-벤질, 1-에톡시카보닐-에틸, 1-메톡시카보닐-에틸, 페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-카복시-페닐, 2-카복시-페닐, 4-메톡시카보닐-페닐, 2-메톡시카보닐-페닐 및 4-아세틸아미노-페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 NO2인 경우, R3이 CH2O-C(O)O-R5가 아닌 페니콜 카보네이트.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 메틸, 메톡시, 카복시, 카보알콕시 및 아실옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 독립적으로 치환되는 페니콜 카보네이트.
  5. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112011011838849-pct00067
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 디클로로메틸 또는 디플루오로메틸이며, R3이 하이드록시메틸, 플루오로메틸 및 CH2O-C(O)O-R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 페니콜 카보네이트.
  6. 제1항에 있어서, R1이 CH3SO2이고, R2가 CHCl2이며, R3이 CH2F인 페니콜 카보 네이트.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, R3이 CH2F인 페니콜 카보네이트.
  9. 제1항에 있어서, R1이 CH3SO2 또는 NO2이고, R2가 CHCl2이며, R4가 에틸인 페니콜 카보네이트.
  10. 제1항에 있어서, R1이 CH3SO2 또는 NO2이고, R2가 CHCl2이며, R3이
    Figure 112008053578594-pct00068
    이고, R4가 에틸인 페니콜 카보네이트.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112008053578594-pct00069
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 페니콜 카보네이트.
  12. 제1항에 있어서, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 메틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소부틸 카보네이트, 사이클로프로필메틸(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-메틸설포닐)페닐)프로필 3-메틸부트-2-에닐 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소펜틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 펜탄-3-일 카보네이트, 사이클로헥실(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-메톡시에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필2-에톡시에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-부톡시에틸 카보네이트, 벤질(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 4-메틸벤질 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 4-메톡시벤질 카보네이트, (S)-에틸 2-(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로폭시)카보닐옥시)프로파노에이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 도데실 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 옥타데실 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필-(3R,S)-3,7-디메틸옥트-6-에닐 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-(2-메톡시에톡시)에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 옥틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 카보네이트, (1R,2S)-1-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로프로필 에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-플루오로메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트 및 비스((1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필) 에탄-1,2-디일 디카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 페니콜 카보네이트.
  13. 다음 화학식 II의 화합물을 포함하는 페니콜 카보네이트:
    화학식 II
    Figure 112011011838849-pct00070
    위의 화학식 II에서,
    R1은
    Figure 112011011838849-pct00071
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    a, c 및 e는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    b 및 d는 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
    단, 정수 a, b, c, d 및 e의 합계는 2 내지 8이고,
    R51 및 R52는 독립적으로 H, 메틸, 하이드록실, 메톡시 및 아세톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, a, b, c, d 및 e의 합계가 2 내지 4인 페니콜 카보네이트.
  15. 제13항에 있어서, R1이
    Figure 112008064203603-pct00072
    인 페니콜 카보네이트.
  16. 제13항에 있어서,
    Figure 112008064203603-pct00073
    Figure 112008064203603-pct00074
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 페니콜 카보네이트.
  17. 유효량의 제1항에 따르는 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하는, 항생제로서 유용한 약제학적 조성물.
  18. 유효량의 제13항에 따르는 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하는, 항생제로서 유용한 약제학적 조성물.
  19. 유효량의 제6항에 따르는 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하는, 항생제로서 유용한 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 플루닉신을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 페니콜 카보네이트에 의해 생체내에서 방출되는 페니콜과 동일한 페니콜을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 플루닉신을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 플루닉신을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 페니콜 카보네이트에 의해 생체내에서 방출되는 페니콜과 동일한 페니콜을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 유효량의 제1항에 따르는 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하고, 페니콜 카보네이트에 의해 생체내에서 방출되는 페니콜과 동일한 페니콜을 포함하는, 항생제로서 유용한 약제학적 조성물.
  26. 유효량의 제13항에 따르는 페니콜 카보네이트를 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께 포함하고, 페니콜 카보네이트에 의해 생체내에서 방출되는 페니콜과 동일한 페니콜을 포함하는, 항생제로서 유용한 약제학적 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 항생제로서 유용한 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제18항에 있어서, 항생제로서 유용한 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 플로르페니콜을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제18항에 있어서, 플로르페니콜을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 추가의 치료제가 구충제 화합물(endectocidal compound) 인 약제학적 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 추가의 치료제가 구충제 화합물인 약제학적 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 구충제 화합물이 이버멕틴, 도라멕틴, 아바멕틴, 셀라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아버멕틴인 약제학적 조성물.
  34. 제1항에 따르는 페니콜 카보네이트를 화학식 III의 페니콜 화합물과 함께 포함하는, 항생제로서 유용한 약제학적 조성물로서, 화학식 I의 페니콜 카보네이트와 화학식 III의 페니콜이 50:1 내지 1:50의 중량비로 존재하는 약제학적 조성물:
    화학식 III
    Figure 112008064203603-pct00075
    위의 화학식 III에서,
    R1은 CH3SO2이고,
    R2는 CHCl2이며,
    R3은 OH 또는 F이다.
  35. 제17항에 있어서, 페니콜 카보네이트가 조성물의 80 내지 5중량%를 구성하는 약제학적 조성물.
  36. 제33항에 있어서, 아버멕틴 화합물이 0.03 내지 20% w/v의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  37. 제33항에 있어서, 디스토마 구충제(flukicide)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 제17항에 있어서, 용매가 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 알콜을 포함하 는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 알콜이 벤질 알콜인 약제학적 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 조성물의 알콜 함량이, 조성물의 5 내지 98중량%인 약제학적 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 조성물의 알콜 함량이 20 내지 45중량%인 약제학적 조성물.
  42. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 페니콜 카보네이트를 투여함을 포함하여, 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 사람을 제외한 동물에서 박테리아 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  43. 약제학적 유효량의 제13항에 따르는 페니콜 카보네이트를 투여함을 포함하여, 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 사람을 제외한 동물에서 박테리아 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 투여되는 페니콜 카보네이트의 양이, 사람을 제외한 동물의 1 내지 150mg/kg의 범위인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 동물이, 사람을 제외한 포유류, 조류, 어류, 파충류 또는 무척추동물인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제가, 페니콜 카보네이트를 투여하기 전에, 투여한 후에 또는 투여와 동시에 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 사람을 제외한 동물에게 투여되는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 추가의 제제가 구충제 화합물인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 구충제 화합물이 이버멕틴, 도라멕틴, 아바멕틴, 셀라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 목시덱틴 및 밀베마이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아버멕틴인 방법.
  49. (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 메틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소부틸 카보네이트, 사이클로프로필메틸(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-메틸설포닐)페닐)프로필 3-메틸부트-2-에닐 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 이소펜틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 펜탄-3-일 카보네이트, 사이클로헥실(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-메톡시에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필2-에톡시에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-부톡시에틸 카보네이트, 벤질(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 4-메틸벤질 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 4-메톡시벤질 카보네이트, (S)-에틸 2-(1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로폭시)카보닐옥시)프로파노에이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 도데실 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 옥타데실 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필-(3R,S)-3,7-디메틸옥트-6-에닐 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-(2-메톡시에톡시)에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 옥틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 카보네이트, (1R,2S)-1-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로프로필 에틸 카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-플루오로메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트, 비스((1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-플루오로-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필) 에탄-1,2-디일 디카보네이트, (1R,2S)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-1-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디일 디에틸 디카보네이트, (1R,2R)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-(하이드록시-1-(4-니트로페닐)프로필 에틸 카보네이트, (1R,2R)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로판-1,3-디일 디에틸 디카보네이트, (1R,2R)-2-(2,2-디클로로아세트아미도)-3-하이드록시-1-(4-(메틸설포닐)페닐)프로필 에틸 카보네이트 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여, 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 사람을 제외한 동물에서 박테리아 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  50. 다음 화학식의 페니콜 화합물을, 염소화 용매, 에스테르 용매, 폴리에테르 용매, 포름알데히드 아세탈 에테르, 사이클릭 에테르, 케톤, 혼합된 에테르-에스테르 용매 및 디에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 속에서 상응하는 클로로포르메이트와 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 합성방법:
    Figure 112011011838849-pct00095
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  51. 삭제
  52. 제50항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란을 포함하는 방법.
  53. 제50항에 있어서, 반응이 촉매의 존재하에서 수행되는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 촉매가 4-디메틸아미노-피리딘, 4-메틸 피리딘, 피리딘 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  55. 제50항에 있어서, 반응이 산 스캐빈저(acid scavenger)의 존재하에서 수행되는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 산 스캐빈저가 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  57. 제50항에 있어서, 클로로포르메이트가
    Figure 112008053578594-pct00076
    이고, 여기서 R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-옥타데실, 2-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-프로펜-2-에닐, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 2-프로폭시-에 틸, 2-부톡시-에틸, 1-메틸-2-메톡시-에틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸-메틸, 사이클로헥실-메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3,7-디메틸옥트-6-일, 벤질, 2-메틸-벤질, 3-메틸-벤질, 4-메틸-벤질, 2-메톡시-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-메톡시-벤질, 메틸-2-푸릴, 2-(메톡시-에톡시)-에틸, 2-(에톡시-에톡시)-에틸, 2-[2-(메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-[2-(에톡시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-(하이드록시-에톡시)-에틸, 2-[2-(하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸, 2-아세톡시-에틸, 2-(아세톡시-에톡시)-에틸, 3-아세톡시-프로필, 2-카복시-에틸, 3-카복시-프로필, 4-카복시-부틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 3-메톡시카보닐-프로필, 4-메톡시카보닐-부틸, 2-메톡시카보닐-벤질, 3-메톡시카보닐-벤질, 4-메톡시카보닐-벤질, 1-에톡시카보닐-에틸, 1-메톡시카보닐-에틸, 페닐, 4-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-카복시-페닐, 2-카복시-페닐, 4-메톡시카보닐-페닐, 2-메톡시카보닐-페닐 및 4-아세틸아미노-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  58. 제50항에 있어서, 페니콜 화합물이
    Figure 112008053578594-pct00077
    의 구조를 가지며, 여기서 R1은
    Figure 112008053578594-pct00078
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 클로로메틸 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  59. 제50항에 있어서, 클로로포르메이트가 반응 동안에 페니콜 화합물에 대하여, 1몰 이상으로 존재하는 방법.
  60. 비스-클로로포르메이트에 대하여 1몰 이상으로 존재하는 화학식
    Figure 112011011838849-pct00096
    의 페니콜 화합물(여기서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 염소화 용매, 에스테르 용매, 폴리에테르 용매, 포름알데히드 아세탈 에테르, 사이클릭 에테르, 케톤, 혼합된 에테르-에스테르 용매 및 디에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 속에서 화학식
    Figure 112011011838849-pct00097
    의 비스-클로로포르메이트와 반응시킴을 포함하는, 제13항에 따르는 화합물의 합성방법.
  61. 삭제
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