KR101076717B1 - Nanostructure for photodynamic theraphy and fabricating method thereof - Google Patents
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Abstract
티타니아(TiO2) 나노입자 및 상기 티타니아 나노입자 표면에 흡착된 광감작제를 포함하는 광역학 치료용 나노구조체와 그 제조방법이 제공된다. 상기 광역학 치료용 나노구조체는 중성 수용액 조건에서 분산 안정성이 우수하며 단일항 산소 발생효율이 높다.Provided are a photodynamic therapy nanostructure comprising a titania (TiO 2 ) nanoparticle and a photosensitizer adsorbed on a surface of the titania nanoparticle, and a method of manufacturing the same. The photodynamic therapy nanostructures have excellent dispersion stability in neutral aqueous solution conditions and high singlet oxygen generation efficiency.
Description
본 명세서에 개시된 기술은 광역학 치료(photodynamic theraphy, PDT)용 나노구조체에 관한 것으로서 보다 상세하게는, 중성 수용액에서 수분산안정성과 활성산소종의 생성효율을 향상시킨 티타니아와 구리프탈로시아닌소디움설포네이트 하이드리드형 나노구조체 및 그 제조방법에 관한 것이다.The technique disclosed herein relates to nanostructures for photodynamic theraphy (PDT), and more particularly, to titania and copper phthalocyanine sodium sulfonate hydride, which improves water dispersion stability and generation efficiency of reactive oxygen species in neutral aqueous solution. The present invention relates to a lead-type nanostructure and a method of manufacturing the same.
PDT라 함은 광감작제(photosensitizer)를 이용하여 수술 없이 암 등의 난치병을 치료하는 기술을 일컫는다. 이러한 광역학 치료법은 BC 1400년경부터 시도되어 20세기 초에 활발한 연구가 진행되었고, 현재에 이르러는 암의 진단과 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS치료, 피부이식 수술, 관절염, 피부 질환 등의 치료에서 면역성을 높이기 위해 사용되고 있으며 그 응용범위는 점차 확대되고 있다. 특히, 암 치료에 사용되는 PDT는 광감작제에 빛을 조사하여 여기된 에너지가 산소로 전달되어 그것을 반응성이 높은 활성산소(reactive oxygen species)로 전환하여 각종 조직이나 암세포 또는 병변조직을 괴사시켜 치료하는 방법이다. PDT refers to a technique for treating intractable diseases such as cancer without surgery using a photosensitizer. These photodynamic therapy methods have been tried around 1400 BC and have been actively studied in the early 20th century. To date, the diagnosis and treatment of cancer, autologous bone marrow transplantation, antibiotics, AIDS treatment, skin transplant surgery, arthritis, skin diseases, etc. It is used to increase immunity in therapy and its application is gradually expanding. In particular, PDT used in the treatment of cancer is irradiated with light sensitizer to transfer the excited energy to oxygen and convert it into highly reactive reactive oxygen species to treat various tissues, cancer cells or lesions by necrosis That's how.
이러한 광역학 치료는 정상 세포를 보존하면서 병든 세포만 선택적으로 제거 할 수 있어, 대부분의 경우에 전신 마취의 위험성을 배제 할 수 있고, 간단하게 국소 마취만으로도 수술할 수 있기 때문에 시술이 용이하다. 따라서 손상장기의 적출이 필요없고 최소 침습의 시술이므로 시술 후 회복이 빠르고 입원 기간을 단축시켜 환자의 복지를 증진시키는 등의 장점이 있다.Such photodynamic therapy can easily remove only diseased cells while preserving normal cells, and in most cases, can eliminate the risk of general anesthesia and can be easily operated by only local anesthesia. Therefore, there is no need to extract the damaged organs and the minimally invasive procedure has the advantages of fast recovery after the procedure and shortening the hospitalization period, thereby improving the welfare of the patient.
현재 광감작제로는 포르피린(porphyrin) 유도체, 클로린(chlorin), 프탈로시아닌(phthalocyanine)등이 알려져 있으나, 대부분의 광감작제들은 난용성이며, 체내에서의 빈번한 회합으로 인한 광효율이 저하되며, 분자단위로 체내 흡수가 된다는 문제점들이 있어 PDT적용에 어려움이 있다. 따라서 pH 또는 온도에 대한 분산안정성을 높이며 크기제어가 가능하여 체내에서 광감작제로서의 효율을 증진시킬 수 있는 기술이 필요하다.Porphyrin derivatives, chlorin, and phthalocyanine are known as light sensitizers. However, most photosensitizers are poorly soluble, and light efficiency is reduced due to frequent association in the body. There is a problem of absorption in the body, there is a difficulty in applying PDT. Therefore, there is a need for a technique capable of improving the dispersion stability to pH or temperature and controlling the size as the photosensitizer in the body.
일 실시예에 따르면, 티타니아(TiO2) 나노입자 및 상기 티타니아 나노입자 표면에 흡착된 광감작제를 포함하는 광역학 치료용 나노구조체가 제공된다.According to an embodiment, there is provided a photodynamic therapeutic nanostructure comprising titania (TiO 2 ) nanoparticles and a photosensitizer adsorbed on the surface of the titania nanoparticles.
다른 실시예에 따르면, (a) 티타니아 졸을 제조하는 단계, (b) 상기 티타니아 졸에 고분자 분산제를 투입하여 티타니아 표면에 흡착시키는 단계, 및 (c) 광감작제를 상기 (b) 단계의 티타니아 졸에 투입하여 티타니아 표면에 광감작제를 흡착시키는 단계를 포함하는 광역학 치료용 나노구조체의 제조방법이 제공된다.According to another embodiment, (a) preparing a titania sol, (b) adding a polymer dispersant to the titania sol to adsorb the titania surface, and (c) the photosensitizer to titania in step (b) Provided is a method for preparing a photodynamic therapeutic nanostructure comprising the step of adsorbing a sensitizer to the surface of titania by introducing into a sol.
현재 광역학 치료의 근본적인 문제점은 광감작제가 고가이고 인체 내에서 대사가 느려 광독성의 부작용이 발견되고 있으며, 체내 투입시 광감작제가 뭉침에 의해 치료 효율이 저해된다는 점이다.The fundamental problem of photodynamic therapy is that photosensitizers are expensive and metabolism is slowed in the human body, and thus side effects of phototoxicity are found.
1996년 미국 식품의약청(FDA)의 승인을 얻을 정도의 양호한 치료효과와 안정성을 가진 PhotofrinTM 의 경우에도 투약 후 5 ~ 6주간 체내에 누적되어 부작용을 일으킬 수 있으며, 또한 순수한 PhotofrinTM 제조의 어려움, 낮은 파장에서의 흡수로 인하여 상대적으로 낮은 치료효과를 나타내기 때문에 보다 나은 반응성을 가진 광감작제의 개발 필요성이 대두되고 있다. 또한 클로린 구조를 갖는 광감작제는 성능은 좋으나 구조의 특징으로 인하여 친수성기가 적어 체내에서 배설되는 시간이 길다는 단점을 지니고 있다(Chemistry & Industry, September 21, 1998, 739-743; Chemical & Engineering News, November 2, 1998, 22-27) 이러한 문제로 리포좀이 나 고분자 마이셀등을 이용한 다양한 약물전달기술이 적용되고 있으나 현재까지도 체내 순환 시 약물의 방출에 의한 병소이외의 장기에 대한 약물침착의 문제가 있다. 본 명세서에 개시된 기술에 따르면, 이러한 광역학 치료제로서의 광감작제의 나노구조 제어, 순환안정성 개선 그리고 활성산소종 발생등의 향상이 가능하다.For Photofrin TM has a good therapeutic effect and degree of stability to get the approval of the 1996 US Food and Drug Administration (FDA) to accumulate in the body 5-6 weeks after the medication can cause side effects, but also pure Photofrin TM manufacturing difficulties, Due to its relatively low therapeutic effect due to absorption at low wavelengths, there is a need for the development of photosensitizers having better reactivity. In addition, the photosensitizer having a chlorine structure has good performance, but due to the characteristics of the structure, the hydrophilic group has a disadvantage in that it takes a long time to be excreted in the body (Chemistry & Industry, September 21, 1998, 739-743; Chemical & Engineering News , November 2, 1998, 22-27) Due to these problems, various drug delivery technologies using liposomes or polymer micelles have been applied. However, the problem of drug deposition on organs other than lesions due to the release of drugs during the body circulation have. According to the technology disclosed herein, it is possible to control the nanostructure of the photosensitizer as a photodynamic therapeutic agent, improve circulation stability, and generate reactive oxygen species.
이하 도면을 참조하여 본 명세서에 개시된 기술에 대해 보다 구체적으로 설명하고자 한다.Hereinafter, the technology disclosed herein will be described in more detail with reference to the accompanying drawings.
우수한 광감작제는 우선 단일항 산소로의 높은 광반응 효율을 지니어야 하며, 투약 후 인체내에서 안정한 형태로 병반부위에 선별적으로 분포하여야 한다. 또한, 투약 후 인체로부터의 제거가 용이해야 하며 상대적으로 낮은 제조비용과 대량 생산성 및 고순도 제조가 가능해야 한다.Excellent photosensitizers should first have high photoreaction efficiency to singlet oxygen, and should be selectively distributed on the lesion site in stable form in human body after administration. In addition, it should be easy to remove from the human body after administration and relatively low manufacturing cost, mass productivity and high purity manufacturing should be possible.
광민감성 유기염료만 사용하였을 경우의 낮은 내구성과 분산안정성으로 인한 효율저하로 인해 최근에는 광여기가 되어도 안정한 티타니아 광촉매에 광민감성 염료를 합성시켜 활성산소종 발생효율을 높이기 위한 연구가 진행되고 있다. 티타니아 광촉매는 높은 밴드갭을 가져 자외선에 의해 활성산소종을 발생할 수 있지만, 광민감성 염료를 합성하여 가시광선영역의 파장으로도 활성산소종을 발생수 있으며, 이러한 복합체는 낮은 에너지의 광원에서 높은 활성산소 발생효율을 나타내기에 태양전지와 광역동치료등의 분야에서 많이 이용되고 있다. (A. Kathiravan, M. Chandramohan, R. Renganathan, S. Sekar, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, In Press, 2008)Recently, due to the low durability and dispersion stability when only the photosensitive organic dye is used, research has been conducted to increase the generation efficiency of reactive oxygen species by synthesizing a photosensitive dye in a stable titania photocatalyst even when photoexcited. Titania photocatalysts have a high bandgap to generate reactive oxygen species by UV light, but they can also generate reactive oxygen species at the wavelength of visible light by synthesizing photosensitive dyes. It is widely used in the field of solar cell and photodynamic therapy because it shows oxygen generation efficiency. (A. Kathiravan, M. Chandramohan, R. Renganathan, S. Sekar, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, In Press, 2008)
도 1은 일 실시예에 따른 티타니아 나노입자 표면에 흡착된 광감작제를 포함 하는 광역학 치료용 나노구조체의 반응 메커니즘을 나타낸 것이다. 도 1을 참조하면, 티타니아에 흡착된 광감작제가 가시광선영역의 파장에 의하여 전자가 여기되어 광촉매로 전자가 이동을 하게 되며, 이동된 전자에 의하여 타타니아가 여기되어 반응성이 높은 활성산소를 발생하게 된다.1 illustrates a reaction mechanism of a photodynamic therapy nanostructure comprising a photosensitizer adsorbed on a titania nanoparticle surface according to an embodiment. Referring to FIG. 1, electrons are excited by the wavelength of the visible light in the photosensitive agent adsorbed by titania, and electrons are moved to the photocatalyst, and the activated electrons are excited by titania to generate highly reactive reactive oxygen. Done.
상기 광감작제의 예로, 구리 프탈로시아닌(copper phthalocyanine, CuPc), 아연 프탈로시아닌(zinc phthalocyanine, ZnPc), 알루미늄 프탈로시아닌(aluminum phthalocyanine, AlPc)을 포함하는 프탈로시아닌 유도체, 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX, PPIX), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 헤마토포르피린(hematophrphyrin)을 포함하는 포르피린 유도체 및 메틸렌 블루 등을 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기에 언급된 여러 가지 광감작제는 금속/금속산화물 나노입자와 구조체를 형성하기 위하여 연결 관능기로 티올, 설포네이트 또는 카복실기를 가지는 것이 유리하다. 특히 가격이 저렴하고 높은 수용성으로 체내에서의 제거가 용이하며 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 [화학식 1]과 같은 구리프탈로시아닌테트라소디움설포네이트(copper phthalocyanine tetrasulfonate, CuPcTs)가 바람직하다. CuPcTs는 티타니아 나노입자 표면에 정전기적 인력 및 소수성 상호작용에 의해 흡착될 수 있다.Examples of the photosensitizer include copper phthalocyanine (CuPc), zinc phthalocyanine (ZnPc), phthalocyanine derivatives including aluminum phthalocyanine (AlPc), protoporphyrin IX (protoporphyrin IX, PPIX) Levulinic acid (aminolevulinic acid), porphyrin derivatives including hematophrphyrin and methylene blue, and the like, and these may be used alone or in combination. The various photosensitizers mentioned above advantageously have thiols, sulfonates or carboxyl groups as linking functionalities to form structures with the metal / metal oxide nanoparticles. In particular, copper phthalocyanine tetrasulfonate (CuPcTs), such as [Formula 1], which is easy to remove in the body due to low cost and high water solubility, is easily available. CuPcTs can be adsorbed on the surface of titania nanoparticles by electrostatic attraction and hydrophobic interactions.
- CuPcTs의 흡착과정-Adsorption process of CuPcTs
상기 티타니아 나노입자의 표면에는 고분자 분산제가 더 흡착될 수 있다. 고분자 분산제의 적당한 예로, 폴리메타크릴산나트륨(polymethacrylic acid sodium salt, PMAA), 글라이콜 키토산(glycol chitosan, GC), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌이민(polyethleneimine, PEI), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등을 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 고분자 분산제의 도입으로 티타니아 나노입자가 중성 조건에서도 응집되지 않고 안정하게 분산상태를 유지할 수 있어서, 광역학 치료시 병변 부위에 대한 치료효과의 감소를 방지할 수 있다.A polymer dispersant may be further adsorbed on the surface of the titania nanoparticles. Suitable examples of polymeric dispersants include polymethacrylic acid sodium salt (PMAA), glycol chitosan (GC), polyvinyl alcohol (PVA), polyethleneimine (PEI), polyethylene Glycols (polyethylene glycol, PEG), and the like, and these may be used alone or in combination. The introduction of a polymeric dispersant enables titania nanoparticles to remain stable without being aggregated even under neutral conditions, thereby preventing a reduction in the therapeutic effect on the lesion site during photodynamic therapy.
상기 광역학 치료용 나노구조체의 크기는 바람직하게는 30 내지 300 nm, 더욱 바람직하게는 50 내지 150 nm이며 상기 범위에서 우수한 분산 안정성과 치료효과를 발현할 수 있다.The size of the photodynamic therapy nanostructures is preferably 30 to 300 nm, more preferably 50 to 150 nm and can express excellent dispersion stability and therapeutic effect in the above range.
다른 실시예에 따르면, 광역학치료용 나노구조체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다.According to another embodiment, the nanostructure for photodynamic therapy may be prepared by the following method.
먼저 (a) 티타니아 졸을 제조한다(S1). 다음 (b) 상기 티타니아 졸에 고분자 분산제를 투입하여 티타니아 표면에 흡착시킨다(S2). 다음 (c) 광감작제를 (b) 단계의 티타니아 졸에 투입하여 티타니아 표면에 광감작제를 흡착시켜 분산안정성이 우수한 광역학 치료용 나노구조체를 얻을 수 있다(S3).First (a) titania sol is prepared (S1). Next (b) the polymer dispersant is added to the titania sol and adsorbed onto the titania surface (S2). Next, (c) the photosensitizer is added to the titania sol of step (b) to adsorb the photosensitizer on the titania surface to obtain a photodynamic therapeutic nanostructure having excellent dispersion stability (S3).
S1 단계에서, pH 1 내지 3의 산성수용액에 알콜과 티타늄 전구체를 넣고 수 시간 교반함으로써 티타니아 졸을 제조할 수 있다. 상기 pH 범위에서 티타니아 졸의 입자 크기가 수십 nm이하로 유지될 수 있다.In the step S1, the titania sol may be prepared by adding an alcohol and a titanium precursor to an acidic aqueous solution of
S2 단계에서, 고분자 분산제의 농도는 1 내지 10 g/dl가 바람직하다. 분산제의 농도가 1 g/dl 미만이면 분산효과가 적으며 10 g/dl 초과이면 투입량 대비 효율이 저하될 수 있다. 고분자 분산제 투입 후 일정시간 교반시키면, 고분자 분산제의 흡착에 의해 용액 중의 티타니아는 장시간 경과 후에도 일정한 입자분포를 유지할 수 있다. 결국 분산 안정성이 향상될 수 있다. 상기한 바대로 사용되는 고분자는 폴리메타크릴산나트륨(PMAA), 글라이콜 키토산(GC), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리에틸렌글리콜(PEG)가 있으며 TiO2표면에 흡착하여 전기적, 구조 적 반발을 통해 나노 구조체들 간의 응집을 방지하며 분산 안정성을 향상시킨다.In the step S2, the concentration of the polymer dispersant is preferably 1 to 10 g / dl. If the concentration of the dispersant is less than 1 g / dl, the dispersing effect is small, and if the concentration of the dispersant is more than 10 g / dl may be less efficient than the input amount. When the polymer dispersant is stirred for a certain time, the titania in the solution can maintain a constant particle distribution even after a long time due to the adsorption of the polymer dispersant. Eventually the dispersion stability can be improved. Polymers used as described above include sodium polymethacrylate (PMAA), glycol chitosan (GC), polyvinyl alcohol (PVA), polyethyleneimine (PEI), polyethylene glycol (PEG) and adsorbed onto TiO 2 surfaces. This prevents agglomeration between nanostructures through electrical and structural repulsion and improves dispersion stability.
S3 단계에서, 티타니아 표면에 흡착시킬 광감작제는 티타니아 1몰 대비 0.5 ~ 5 몰%를 사용하는 것이 바람직하다. 0.5 몰% 미만이면 티타니아에 흡착될 수 있는 광감작제의 양이 적어 광반응 효과가 떨어지는 문제가 있고, 5 몰% 초과이면, 과량의 광감작제로 인한 입자간 뭉침이 발생하게 되는 문제가 있다. 상기 광감작제의 예로, 구리 프탈로시아닌(copper phthalocyanine, CuPc), 아연 프탈로시아닌(zinc phthalocyanine, ZnPc), 알루미늄 프탈로시아닌(aluminum phthalocyanine, AlPc)을 포함하는 프탈로시아닌 유도체, 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX, PPIX), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 헤마토포르피린(hematophrphyrin)을 포함하는 포르피린 유도체 및 메틸렌 블루 등을 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기에 언급된 여러 가지 광감작제는 금속/금속산화물 나노입자와 구조체를 형성하기 위하여 연결 관능기로 티올, 설포네이트 또는 카복실기를 가지는 것이 유리하다.In the step S3, the photosensitizer to be adsorbed on the surface of titania is preferably used 0.5 to 5 mol% relative to 1 mole of titania. If the amount is less than 0.5 mol%, the amount of the photosensitizer that can be adsorbed to titania is small, and thus the photoreaction effect is reduced. Examples of the photosensitizer include copper phthalocyanine (CuPc), zinc phthalocyanine (ZnPc), phthalocyanine derivatives including aluminum phthalocyanine (AlPc), protoporphyrin IX (protoporphyrin IX, PPIX) Levulinic acid (aminolevulinic acid), porphyrin derivatives including hematophrphyrin and methylene blue, and the like, and these may be used alone or in combination. The various photosensitizers mentioned above advantageously have thiols, sulfonates or carboxyl groups as linking functionalities to form structures with the metal / metal oxide nanoparticles.
도 2는 광역학 치료용 나노구조체의 제조방법의 일 실시예를 나타낸 것이다.Figure 2 shows one embodiment of a method of manufacturing a nanostructure for photodynamic therapy.
이하 본 명세서에 개시된 기술에 대해 구체적인 실시예를 통해 설명하고자 하나 본 명세서에 개시된 내용이 이에 국한된 것은 아니다.Hereinafter, the technology disclosed herein will be described through specific examples, but the contents disclosed herein are not limited thereto.
[실시예 1]Example 1
증류수 900 ml에 염산 수용액을 넣어서 pH 1.5로 맞추었다. 여기에 에틸알콜 95 ml에 티타늄 테트라이소프로폭사이드 5 ml를 용해시킨 용액을 30분간 천천히 투 입하여 24시간 교반하였다.Hydrochloric acid aqueous solution was added to 900 ml of distilled water to pH 1.5. Here, a solution in which 5 ml of titanium tetraisopropoxide was dissolved in 95 ml of ethyl alcohol was slowly added for 30 minutes, followed by stirring for 24 hours.
[비교예 1]Comparative Example 1
상기 실시예 1에서 제조된 pH 1.5 티타니아 졸 1000 ml중 100 ml를 취하여 수산화나트륨 수용액으로 천천히 적정하여 pH 7로 조절하고 3시간 이상 교반하였다.100 ml of the pH 1.5 titania sol prepared in Example 1 was taken and slowly titrated with an aqueous sodium hydroxide solution, adjusted to pH 7 and stirred for 3 hours or more.
[실시예 2][Example 2]
상기 실시예 1에서 제조된 pH 1.5 티타니아 졸 1000 ml중 100 ml를 취하여 폴리메타크릴산 5 g/dl를 30분간 천천히 투입하여 3시간 이상 교반하고 수산화나트륨 수용액으로 천천히 적정하여 pH 7로 조절하고 3시간 이상 교반하였다.100 ml of 1000 ml of pH 1.5 titania sol prepared in Example 1 was slowly added to 5 g / dl of polymethacrylic acid for 30 minutes, stirred for at least 3 hours, and titrated slowly with aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7 Stir for at least hour.
[실시예 3]Example 3
상기 실시예 1에서 제조된 pH 1.5 티타니아 졸 1000 ml중 100 ml를 취하여 글라이콜 키토산 5 g/dl를 30분간 천천히 투입하여 3시간 이상 교반하고 수산화나트륨 수용액으로 천천히 적정하여 pH 7로 조절하고 3시간 이상 교반하였다.100 ml of 1000 ml of pH 1.5 titania sol prepared in Example 1 was slowly added to 5 g / dl of glycol chitosan for 30 minutes, stirred for 3 hours or more, and slowly titrated with aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 3 Stir for at least hour.
[실시예 4 ~ 6][Examples 4 to 6]
상기 실시예 1 ~ 3에서 제조된 용액에 각각 4.17×10-4 M 구리프탈로시아닌테 트라소디움설포네이트 수용액(pH 0.6) 5 ml를 천천히 투입하여 3시간 이상 교반하였다.5 ml of an aqueous solution of 4.17 × 10 −4 M copper phthalocyanine tetrasodium sulfonate (pH 0.6) was slowly added to the solution prepared in Examples 1 to 3 and stirred for 3 hours or more.
도 3은 실시예 1, 4 ~ 6에서 제조된 티타니아 졸 및 광역학 치료용 나노구조체의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.Figure 3 shows the particle size distribution of the titania sol and photodynamic therapy nanostructures prepared in Examples 1, 4-6.
실시예 1의 pH 1.5의 순수한 티타니아 졸의 입자 크기는 7 ~ 8 nm 이나, 비교예 1의 입자크기는 수 백 nm ~ 수 μm 이다. 실시예 4의 티타니아 졸과 구리프탈로시아닌소디움설포네이트 나노구조체의 경우 평균입자크기는 100 ~ 150 nm이다. 한편, 실시예 5의 폴리메타크릴산나트륨이 흡착된 티타니아 졸과 구리프탈로시아닌소디움설포네이트 나노구조체의 평균 입자크기는 30 ~ 40 nm이며, 실시예 6의 글라이콜 키토산이 흡착된 티타니아 졸과 구리프탈로시아닌소디움설포네이트 나노구조체 평균 입자크기는 130 ~ 180 nm이다. 또한 장시간 보관 후 측정하여도 동일한 입자분포가 나오며, 이로부터 고분자 분산제가 흡착된 티타니아 졸이 우수한 분산안정성을 가짐을 알 수 있다.The particle size of the pure titania sol at pH 1.5 of Example 1 is 7-8 nm, but the particle size of Comparative Example 1 is several hundred nm-several μm. In the case of the titania sol and the copper phthalocyanine sodium sulfonate nanostructure of Example 4, the average particle size is 100 to 150 nm. Meanwhile, the average particle size of the titania sol and copper phthalocyanine sodium sulfonate nanostructures adsorbed with sodium polymethacrylate of Example 5 is 30 to 40 nm, and the titania sol and copper adsorbed to glycol chitosan of Example 6 Phthalocyanine sodium sulfonate nanostructures have an average particle size of 130-180 nm. In addition, the same particle distribution is obtained even after long-term storage, and it can be seen that the titania sol adsorbed with the polymer dispersant has excellent dispersion stability.
도 4는 실시예 1, 4 ~ 6에서 제조된 티타니아 졸 및 광역학 치료용 나노구조체의 투과전자현미경(TEM) 사진을 나타낸 것이다. (a) ~ (d)는 각각 (a) TiO2(실시예 1), (b) TiO2+CuPcTs(실시예 4), (c) TiO2+PMAA+CuPcTs(실시예 5), (d) TiO2+GC+CuPcTs(실시예 6)이다. TEM 사진으로부터, 광역학 치료용 나노구조체가 티타니아 코어(core)/고분자 쉘(shell) 구조를 가짐을 알 수 있다.Figure 4 shows a transmission electron microscope (TEM) of the titania sol and photodynamic therapy nanostructures prepared in Examples 1, 4-6. (a) to (d) are (a) TiO 2 (Example 1), (b) TiO 2 + CuPcTs (Example 4), (c) TiO 2 + PMAA + CuPcTs (Example 5), (d ) TiO 2 + GC + CuPcTs (Example 6). From the TEM photographs, it can be seen that the nanostructures for photodynamic therapy have a titania core / polymer shell structure.
도 5는 실시예 1 ~ 3, 비교예 1에 따라 제조된 졸의 분산안정성 정도를 측정 한 결과이다. (a) ~ (d)는 각각 (a) TiO2 졸, pH 1.5(실시예 1), (b) TiO2 졸, pH 7(비교예 1) (c) TiO2-PMAA 5 g/dl 졸, pH 7(실시예 2) (d) TiO2-GC 5 g/dl 졸, pH 7(실시예 3)이다.5 is a result of measuring the dispersion stability of the sol prepared according to Examples 1 to 3, Comparative Example 1. (a) ~ (d) are respectively (a) TiO 2 sol, pH 1.5 (Example 1), (b) TiO 2 sol, pH 7 (Comparative Example 1) (c) TiO 2 -PMAA 5 g / dl sol , pH 7 (Example 2) (d) TiO 2 -GC 5 g / dl sol, pH 7 (Example 3).
각각의 졸을 바이알(vial)에 20ml씩 넣고 졸의 투과정도와 후방산란정도를 통하여 분산안정성을 측정할 수 있는 장치인 “Turbi scan"을 이용하여 3시간동안 20분마다 측정한 결과, 실시예 1의 TiO2 졸은 투과(transmission)와 후방산란(backscattering)이 거의 일정함을 알 수 있었다. 반면 흡착시키지 않은 비교예 1은 시간이 지남에 따라 투과는 감소하고 후방산란은 증가함을 알 수 있다. 이는 TiO2 입자간에 응집이 생겨 뿌옇게 되었다가 시간이 지날수록 침전이 되어 나타나는 현상이다. 비교예 1에서는 분산성이 저조하나 실시예 2, 3에서 분산성이 우수한 것으로 보아 티타니아에 고분자를 흡착하였을 때 중성조건(pH 7)에서 상변화가 일어나지 않고 TiO2 나노입자들이 투명하고 분산이 잘 되어 있음을 알 수 있다.Each sol was placed in a vial of 20 ml and measured every 20 minutes for 3 hours using “Turbi scan”, a device that can measure dispersion stability through the degree of permeation and backscattering of the sol. The transmission and backscattering of TiO 2 sol of 1 was almost constant, whereas in Comparative Example 1 without adsorption, permeation decreased and backscattering increased over time. This is a phenomenon in which TiO 2 particles are agglomerated between the particles of TiO 2 and become precipitated as time passes .. In Comparative Example 1, dispersibility is low, but in Examples 2 and 3, dispersibility is high, so that the polymer is adsorbed to titania. It can be seen that TiO 2 nanoparticles are transparent and well dispersed without phase change in neutral condition (pH 7).
도 6은 실시예 4 ~ 6에서 제조된 광역학 치료용 나노구조체의 단일항산소 발생효율을 측정한 결과이다. 단일항산소 발생을 측정할 수 있는 트랜스-1-(2-메톡시비닐)피렌 ( trans-1-(2-Methoxyvinyl)pyrene, MVP) 시약을 실시예 4 ~ 6에서 제조된 샘플에 첨가하여 650nm의 파장의 HeNe 레이저장치를 이용하여 60분간 조사하면서 10분 간격으로 형광 방출(fluorescence emission)을 측정하였다. MVP는 단일항산소와의 결합에 의해 420nm 방출피크의 강도가 줄어들게 되는 특성으로부터, 단 위시간에서의 강도(C)를 레이저 조사전의 강도(C0)와 비교하였을 때 강도의 감소를 통하여 단일항산소 발생효율을 알 수 있다. Figure 6 is the result of measuring the single-antioxidant generation efficiency of the photodynamic therapy nanostructures prepared in Examples 4-6. 650 nm by adding a trans-1- (2-Methoxyvinyl) pyrene (MVP) reagent capable of measuring mono-oxygen generation to the samples prepared in Examples 4-6. Fluorescence emission was measured at 10 minute intervals while irradiating for 60 minutes using a HeNe laser device having a wavelength of. MVP is characterized in that the intensity of the 420nm emission peak is reduced by the combination with mono-oxygen, and the single term is reduced by decreasing the intensity when the intensity (C) at unit time is compared with the intensity (C 0 ) before laser irradiation. Oxygen generation efficiency can be seen.
단일항산소 발생을 측정한 결과 중성에서의 구리프탈로시아닌소디움설포네이트가 pH 0.6에서의 경우보다 단일항산소 발생효율이 훨씬 떨어지는 것을 알 수 있다. 하지만 티타니아, 고분자 분산제와의 나노구조체를 형성한 경우 중성조건에서도 우수한 단일항산소 발생효율을 나타내었다. 또한 널리 사용되어 지고 있는 광감작제 프로토포르피린 IX(PPIX)와 비교하여도 실시예에 따른 나노구조체의 단일항산소 발생효율이 더 높은 것을 확인 할 수 있다.As a result of the measurement of mono-oxygen generation, it can be seen that the copper phthalocyanine sodium sulfonate in neutral is much lower than the mono-oxygen generation efficiency at pH 0.6. However, when nanostructures were formed with titania and polymer dispersants, they showed excellent monoantigen generation efficiency even under neutral conditions. In addition, it can be seen that the mono-antioxidant generation efficiency of the nanostructures according to the embodiment is higher than that of the widely used photo-sensitizer, protoporphyrin IX (PPIX).
상기 결과를 종합할 때, 보통의 티타니아 졸은 산성 조건에서 잘 분산되어 있다가 중성 조건에서는 입자간 뭉침에 의하여 분산안정성이 떨어질 수 있다. 하지만 폴리메타크릴산이나 글라이콜 키토산과 같은 고분자 분산제를 흡착하였을 경우에는 pH에 영향을 받지 않고 분산안정성이 좋게 나타남을 알 수 있다. 이러한 중성조건에서 분산안정성을 높인 타타니아 나노입자 표면에 구리프탈로시아닌소디움설포네이트를 흡착시킨 경우 가시광선영역에서의 파장으로도 단일항 산소가 발생하는 것을 확인 할 수 있었으며, 이는 광감작제가 단독으로 사용됐을 경우보다, 기존의 프로토포르피린 IX 광감작제보다 중성조건에서 우수한 단일항 산소 발생효율을 나타내었다. 따라서 본 명세서에 개시된 티타니아 나노입자 표면에 고분자와 광감작제를 흡착시킨 광역학 치료용 나노구조체는 중성수용액에서의 분산안정성이 좋으며 단일항산소 발생효율이 높은 효과를 나타내고 있어 광역학 치료에 적합한 물질이라 할 수 있다.Summarizing the above results, the normal titania sol is well dispersed in acidic conditions, but in neutral conditions, dispersion stability may be deteriorated due to aggregation between particles. However, when adsorbing a polymer dispersant such as polymethacrylic acid or glycol chitosan, it can be seen that the dispersion stability is good without being affected by pH. When the copper phthalocyanine sodium sulfonate was adsorbed on the surface of the tania nano particles having high dispersion stability under these neutral conditions, it was confirmed that the singlet oxygen was generated even at the wavelength in the visible region, which was used by the photosensitizer alone. Compared to the previous case, it showed better singlet oxygen generation efficiency under neutral conditions than the existing protoporphyrin IX photosensitizer. Therefore, the photodynamic therapy nanostructures in which the polymer and the photosensitizer are adsorbed on the surface of titania nanoparticles disclosed herein have good dispersion stability in neutral aqueous solution and have a high efficiency of generating single anti-oxidants, and thus are suitable for photodynamic therapy. This can be called.
도 1은 일 실시예에 따른 티타니아 나노입자 표면에 흡착된 광감작제를 포함하는 광역학 치료용 나노구조체의 반응 메커니즘을 나타낸 것이다.1 illustrates a reaction mechanism of a photodynamic therapy nanostructure comprising a photosensitizer adsorbed on a titania nanoparticle surface according to an embodiment.
도 2는 광역학 치료용 나노구조체의 제조방법의 일 실시예를 나타낸 것이다.Figure 2 shows one embodiment of a method of manufacturing a nanostructure for photodynamic therapy.
도 3은 실시예 1, 4 ~ 6에서 제조된 티타니아 졸 및 광역학 치료용 나노구조체의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.Figure 3 shows the particle size distribution of the titania sol and photodynamic therapy nanostructures prepared in Examples 1, 4-6.
도 4는 실시예 1, 4 ~ 6에서 제조된 티타니아 졸 및 광역학 치료용 나노구조체의 투과전자현미경(TEM) 사진을 나타낸 것이다. (a) ~ (d)는 각각 (a) TiO2(실시예 1), (b) TiO2+CuPcTs(실시예 4), (c) TiO2+PMAA+CuPcTs(실시예 5), (d) TiO2+GC+CuPcTs(실시예 6)이다.Figure 4 shows a transmission electron microscope (TEM) of the titania sol and photodynamic therapy nanostructures prepared in Examples 1, 4-6. (a) to (d) are (a) TiO 2 (Example 1), (b) TiO 2 + CuPcTs (Example 4), (c) TiO 2 + PMAA + CuPcTs (Example 5), (d ) TiO 2 + GC + CuPcTs (Example 6).
도 5는 실시예 1 ~ 3, 비교예 1에 따라 제조된 졸의 분산안정성 정도를 측정한 결과이다. (a) ~ (d)는 각각 (a) TiO2 졸, pH 1.5(실시예 1), (b) TiO2 졸, pH 7(비교예 1) (c) TiO2-PMAA 5 g/dl 졸, pH 7(실시예 2) (d) TiO2-GC 5 g/dl 졸, pH 7(실시예 3)이다. 5 is a result of measuring the dispersion stability of the sol prepared according to Examples 1 to 3, Comparative Example 1. (a) ~ (d) are respectively (a) TiO 2 sol, pH 1.5 (Example 1), (b) TiO 2 sol, pH 7 (Comparative Example 1) (c) TiO 2 -PMAA 5 g / dl sol , pH 7 (Example 2) (d) TiO 2 -GC 5 g / dl sol, pH 7 (Example 3).
도 6은 실시예 4 ~ 6에서 제조된 광역학 치료용 나노구조체의 단일항산소 발생효율을 나타낸 것이다.Figure 6 shows the mono-oxygen generation efficiency of the photodynamic therapy nanostructures prepared in Examples 4-6.
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