KR101068476B1 - Controlled release formulation for oral administration of ropinirole - Google Patents

Controlled release formulation for oral administration of ropinirole Download PDF

Info

Publication number
KR101068476B1
KR101068476B1 KR1020090132400A KR20090132400A KR101068476B1 KR 101068476 B1 KR101068476 B1 KR 101068476B1 KR 1020090132400 A KR1020090132400 A KR 1020090132400A KR 20090132400 A KR20090132400 A KR 20090132400A KR 101068476 B1 KR101068476 B1 KR 101068476B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
sustained release
oral administration
ethyl
dipropylamino
Prior art date
Application number
KR1020090132400A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20110075840A (en
Inventor
강창균
김민호
조용백
이재준
이동수
Original Assignee
환인제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 환인제약 주식회사 filed Critical 환인제약 주식회사
Priority to KR1020090132400A priority Critical patent/KR101068476B1/en
Publication of KR20110075840A publication Critical patent/KR20110075840A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101068476B1 publication Critical patent/KR101068476B1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구투여용 서방성 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, The present invention relates to a sustained release preparation for oral administration of a pharmaceutically acceptable salt of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indole) and a method for preparing the same. ,

보다 구체적으로는 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 10 중량%; 평균 분자량이 110,000 ~ 170,000이고 점도가 150,000mPa.s ~ 280,000mPa.s 인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 1:99 내지 99:1의 중량비로 혼합한 서방성 담체 20 내지 90 중량%; 및 부형제 9 내지 75중량%로 구성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다. More specifically (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or 1 to 10% by weight of a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20 to 90% by weight of a sustained release carrier obtained by mixing hydroxypropylmethyl cellulose having an average molecular weight of 110,000 to 170,000 and a viscosity of 150,000 mPa.s to 280,000 mPa.s in a weight ratio of 1:99 to 99: 1; And it relates to a sustained release formulation for oral administration, characterized in that consisting of 9 to 75% by weight of the excipient.

상기 경구투여용 서방성 제제는 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 효과뿐만 아니라, 고가의 장비 없이 제조할 수 있으므로 경구투여용 서방성 제제로 유용하게 이용할 수 있다. The sustained-release preparation for oral administration delays the release rate of ropinilol having high solubility in water during oral administration, and thus can be prepared without expensive equipment as well as the effect of maintaining a constant blood concentration in vivo. It can be usefully used as a sustained release preparation.

로피니롤, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 서방성 제제, 경구투여 Ropineniol, hydroxypropylmethyl cellulose, sustained release preparation, oral administration

Description

로피니롤 경구 투여용 서방성 제제{CONTROLLED RELEASE FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION OF ROPINIROLE}Controlled RELEASE FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION OF ROPINIROLE}

본 발명은 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release preparation for oral administration of a pharmaceutically acceptable salt of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole).

화합물 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)(이하 "로피니롤"이라 한다) 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 도파민효능성(dopaminergic)활성을 나타내 보이며, 파킨슨 치료제로서 승인되어 있으며, 또한 다수의 다른 질환, 예를 들어 하지불안증후군(RLS; 문헌[Ekbom Newsletter, July 1997]), 섬유조직염(US 6,277,875), 급성 CNS 손상(문헌 [Medico, M. et al.,(2002), European Neuropsychopharmacology 12, 187-194]), 다양한 수면관련 장애, 예를 들어 무호흡, 호흡저하 및 코골이(문헌 [Saletu, M. et al.,(2000), Neuropsychobiology 41, 190-199]) 및 만성피로증후군(US 6,300,365)의 치료에 사용될 수 있는 효능 있는 치료제로 개시되어 있다. (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조, 물리적 특성 및 유익한 약리학 특성은 유럽 특허 공개 제1,568,689호뿐만 아니라 미국 특허 제7,230,118호 및 WO 2008/005240호에 기재되어 있다.Compound (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleone) (hereinafter referred to as "rofinirol") or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a dopamine activity Has shown dopaminergic activity, has been approved as a Parkinson's agent, and also has many other diseases, such as restless leg syndrome (RLS; Ekbom Newsletter, July 1997), fibromyalitis (US 6,277,875), acute CNS Injury (Medico, M. et al., (2002), European Neuropsychopharmacology 12, 187-194), various sleep-related disorders, such as apnea, hypopnea, and snoring (Saletu, M. et al. ., (2000), Neuropsychobiology 41, 190-199) and chronic fatigue syndrome (US 6,300, 365) is disclosed as an effective therapeutic agent. Preparation, physical and beneficial pharmacological properties of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or its pharmaceutically acceptable salts are described in European Patent Publication No. 1,568,689. As well as US Pat. No. 7,230,118 and WO 2008/005240.

현재, (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)은 이의 염산염으로서 리큅PD(REQUIP PD, GlaxoSmithKline company)의 정제(tablet)형태로 시판되고 있다. 시판되고 있는 리큅PD 정제는 2mg, 4mg, 8mg의 로피니롤 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 24mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위 내에서 이루어지고 있다.Currently, (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleon) is a hydrochloride thereof and is commercially available in tablet form of REQUIP PD (GlaxoSmithKline company). It is becoming. Commercially available lysine PD tablets contain 2 mg, 4 mg, and 8 mg of lopinirol, and the administration is made within the range not exceeding the maximum required dose of 24 mg per day in consideration of both efficacy and resistance.

로피니롤의 사용과 관련된 부작용은 복용환자의 10 내지 20%에서 나타나는 환각, 졸림, 어지러움, 오심, 변비, 기립성 저혈압, 말초부종 등으로 이러한 부작용은 최소 및/또는 지속용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 방법에 의해 부분적으로 피할 수 있다. 또한, 파킨슨병의 특성상 복용을 줄임으로써 서방성 제제를 이용하여 복약순응도를 높일 수 있다.      Side effects associated with the use of lopinirol are hallucinations, drowsiness, dizziness, nausea, constipation, orthostatic hypotension, and peripheral edema that occur in 10 to 20% of patients taking these medications. It can be partially avoided by the method of using a sustained release formulation which can reduce the number of times. In addition, due to the nature of Parkinson's disease, the dosage can be improved by using a sustained release formulation.

종래에 사용된 로피니롤핀의 서방성 제제로는 다층정 제제를 사용한 것이 있다. 예컨대 WO 2001/001726호에는 활성층과 비활성층으로 나누어서 이루어진 3중정의 서방성을 개시하고 있다.       As a sustained-release preparation of ropinirolpine used in the related art, there is a thing using a multi-layered tablet formulation. WO 2001/001726, for example, discloses a sustained release of triplet consisting of an active layer and an inactive layer.

(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이것의 약학적 으로 허용 가능한 염은 고수용성으로서 상기 시스템의 경우 3중정의 형태로서 약물의 가운데 층에서만 약물이 용출되어 제어방출을 하는 시스템을 사용한다.(4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indoleon) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is highly water soluble and in the form of a triple tablet in the above system Only the middle layer of the drug is eluted and controlled release system is used.

또한, 수용성인 활성 성분은 약물 급속 이동(dose dumping)으로서 알려진 현상에 민감한 서방성 제품을 산출하는 경향이 있다. 즉, 활성 성분의 방출은 일정 시간 동안 지연되지만, 일단 방출이 일어나기 시작하면 방출 속도가 매우 높다. 또한, 독성 가능성을 증가시키는 변동이 활성 성분의 혈장 농도에서 일어나는 경향이 있다. 또한, 상기 다층정에 의한 제어방출 방법은 이를 제조하기 위해 고가의 제조설비가 필요하고, 매우 정교한 작업을 요구하는 등 생산 공정이 복잡하고 제조단가가 비싸다는 등의 단점이 있다. 따라서, 장기간에 걸쳐 균일하게 방출이 이루어져 그 효력이 지속적으로 유지될 수 있으며, 제조방법이 용이하여 경제적인 로피니롤의 서방성 제제에 대한 요구는 계속되고 있다.       In addition, water-soluble active ingredients tend to yield sustained-release products that are sensitive to a phenomenon known as drug dumping. That is, the release of the active ingredient is delayed for a certain time, but once the release starts to occur the release rate is very high. In addition, fluctuations that increase the likelihood of toxicity tend to occur at the plasma concentration of the active ingredient. In addition, the controlled release method using the multi-layered tablet requires expensive manufacturing equipment to manufacture the same, and requires a very sophisticated work, such as a complicated production process and a high manufacturing cost. Therefore, the uniform release over a long period of time, the effect can be maintained continuously, the manufacturing process is easy and the need for an economical sustained-release formulation of ropinilol continues.

이에 본 발명자들은 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 목적하는 로피니롤의 서방화 효과를 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the inventors of the present invention have confirmed that the desired sustained release effect of rofinirol can be obtained by using hydroxypropylmethyl cellulose, which is a hydrophilic polymer, as a sustained release carrier.

본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로,       The present invention has been made to solve the above problems,

로피니롤 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)을 활성 성 분으로 하는 서방성 제제로서 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 한편 그 제조방법을 단순화하여 보다 경제적으로 서방성 제제를 제조하는데 그 목적이 있다. A sustained-release preparation containing ropineniol (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleon) as an active ingredient, which has a high water solubility during oral administration. The purpose is to prepare the sustained release formulation more economically by delaying the release rate of the roll to maintain a constant blood concentration during the biological administration and simplifying the preparation method.

또한, 기존의 시판중인 리큅PD정은 다층정 구조인 3중정의 형태를 하여 방출속도를 조절하는 형태이다. 3중정의 정제는 설비자체가 매우 고가이며, 매우 정교한 작업을 요구하는 등 생산 공정이 복잡하고 제조단가가 비싸게 된다.       In addition, conventional commercially available Ribush PD tablets are in the form of triple-layered tablets, which are multi-layered tablets, to control the release rate. The refinery of the triple well is very expensive and requires very sophisticated work, which makes the production process complex and expensive.

본원발명은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 단일정으로서 생산하여 생산 공정을 간단하게 하면서 제조단가도 줄이면서도 대조약과 동일한 방출패턴을 갖는 정제를 만드는데 그 목적이 있다.      The present invention aims to produce tablets having the same release pattern as the reference drug while being produced as a single tablet using hydroxypropylmethylcellulose to simplify the production process and reduce the manufacturing cost.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 10 중량%; 평균 분자량이 110,000 ~ 170,000이고 점도가 150,000mPa.s ~ 280,000mPa.s인 서방화 담체인 히드록시프로필메 셀룰로오스를 1:99 내지 99:1의 중량비로 혼합한 서방성 담체 20 내지 90 중량% 및 부형제 9 내지 75중량%로 조성함으로써 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지할 뿐 아니라, 고가의 장비 없이도 경구투여용 서방성 제제를 제조하는 데 있다.The technical problem to be achieved by the present invention is 1 to 10% by weight of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20 to 90 wt% of a sustained release carrier obtained by mixing a hydroxypropylmethcellulose, a sustained release carrier having an average molecular weight of 110,000 to 170,000 and a viscosity of 150,000 mPa.s to 280,000 mPa.s, in a weight ratio of 1:99 to 99: 1; and 9 to 75% by weight of excipients delay the release rate of the high solubility of the ropinilol during oral administration to maintain a constant blood concentration in vivo administration, and to prepare a sustained release formulation for oral administration without expensive equipment There is.

본 발명의 서방성 제제는 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 효과뿐만 아니라, 고가의 장비 없이도 경구투여용 서방성 제제 제조할 수 있는 효과를 가지고 있다.The sustained-release preparation of the present invention delays the release rate of ropinilol having high solubility in water during oral administration, thereby maintaining a constant blood concentration during in vivo administration, and preparing a sustained-release preparation for oral administration without expensive equipment. Has the effect.

아울러, 본 발명의 서방성 제제는 로피니롤(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)을 활성성분으로 서방성 담체 및 부형제를 이용하여 제조한 서방성 제제로서, 이는 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 효과뿐만 아니라, 고가의 장비가 필요하지 않으므로 경제적인 효과를 확인함으로써, 경구투여용 서방성 제제로 유용하게 이용할 수 있다.In addition, the sustained-release preparation of the present invention uses a sustained release carrier and an excipient with lopinirol (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleon) as an active ingredient. As a sustained-release preparation prepared by oral administration, it delays the release rate of ropinilol having high water solubility during oral administration, thereby maintaining a constant blood concentration during in vivo administration, and it is economical because no expensive equipment is required. By confirming that, it can be usefully used as a sustained release preparation for oral administration.

아울러, 본 발명의 서방성 제제는 로피니롤(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)을 활성성분으로 서방성 담체 및 부형제를 이용하여 제조한 서방성 제제로서, 이는 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 효과뿐만 아니라, 고가의 장비가 필요하지 않으므로 경제적인 효과를 확인함으로써, 경구투여용 서방성 제제로 유용하게 이용할 수 있다.In addition, the sustained-release preparation of the present invention uses a sustained release carrier and an excipient with lopinirol (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleon) as an active ingredient. As a sustained-release preparation prepared by oral administration, it delays the release rate of ropinilol having high water solubility during oral administration, thereby maintaining a constant blood concentration during in vivo administration, and it is economical because no expensive equipment is required. By confirming that, it can be usefully used as a sustained release preparation for oral administration.

본 발명은 (a) (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)(이하 "로피니롤"이라 한다) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 10 중량%; (b) 서방성 담체 20 내지 90 중량%; 및 (c) 부형제 9 내지 75 중량%를 포함하는 경구투여용 서방성 제제를 제공한다.The present invention relates to (a) (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) (hereinafter referred to as "rofinirol") or a pharmaceutically acceptable thereof Salt 1 to 10% by weight; (b) 20 to 90 weight percent of a sustained release carrier; And (c) 9 to 75% by weight of an excipient.

본 발명에서 정의되는 "(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염"은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 말레이트(maleate), 헤미푸마레이트(hemifumarate), 푸마레이트(fumarate), 락테이트(lactate), 타르타레이트(tartrate), 메실레이트(mesylrate), 시트레이트(citrate), 글루코네이트(gluconate), 소듐, 포타슘, 마그네슘 염, 칼슘 염, 숙시네이트 또는 염산염 중 어느 하나이다. As defined herein, “(4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indoleone) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to hydrochloride, hydrobromide, Pate, Phosphate, Acid Phosphate, Acetate, Maleate, Hemifumarate, Fumarate, Lactate, Tartrate, Mesylate, Citrate ( citrate), gluconate, sodium, potassium, magnesium salts, calcium salts, succinates or hydrochloride salts.

본 발명의 서방성 제제는 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 약 1 중량% 내지 10 중량%; 서방성 담체로서 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 중 선택된 하나 이상의 고분자 약 20 중량% 내지 90 중량%; 및 부형제 9 내지 75 중량%로 구성되는 것이 바람직하다. Sustained release formulations of the present invention comprise (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof from about 1% to 10% by weight %; About 20% to 90% by weight of at least one polymer selected from hydroxyethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose as a sustained release carrier; And excipients 9 to 75% by weight.

(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량% 내지 10 중량%; 1 to 10 weight percent of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

서방성 담체로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 혼합물 40 중량% 내지 65 중량%; 및      40 to 65 weight percent of a hydroxypropylmethyl cellulose mixture as a sustained release carrier; And

부형제로 (1)셀락토오스 100중량 중에 대하여 (2)경질무수규산 0.5 내지 10 중량부, (3)스테아린산 마그네슘 0.5 내지 3 중량부로 이루어진 부형제를 제제 총량 대비 34 내지 45 중량%을 포함하는 것이 가장 바람직하다.      As an excipient, (1) an excipient comprising (2) 0.5 to 10 parts by weight of hard silicic anhydride and (3) 0.5 to 3 parts by weight of magnesium stearate with respect to 100 parts by weight of cell lactose is most preferably included 34 to 45% by weight relative to the total amount of the preparation. Do.

본 발명에서 정의되는 "서방성 담체"는 친수성 고분자, 소수성 고분자 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 고분자를 포함하며, 그 예로서 전분, 호화전분과 그 유도체인 히드록시에틸 전분, 셀룰로오스 계열의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 알긴산 계열의 알긴산 프로필렌 글리콜 알긴산 및 그의 알칼리 금속염, 덱스트린 및 그 유도체인 말토덱스트린, 피롤리돈 계열로서 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥사이드 계열로서 폴리옥시 에틸렌, 폴록사머, 아크릴산 계열로서 카보머, 폴리아크릴아미드, 폴리메사아크릴레이트, 비닐알코올 계열의 폴리비닐알코올, 펩타이드 계열의 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 폴리비닐아세테이트 그 외 폴리우레탄, 젤라틴, 키토산, 콜라겐, 아가, 펙틴, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 펙틴, 유당, 글루코만난, 가티검, 아리비노갈락탄, 퍼셀레란, 풀루란, 카라기난 및 이들의 유도체, 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류(Eudragit RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, RL 12.5, RL 100, RL PO, RL 30D, NE 30D 등), 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아미드, 실리콘 및 이들의 유도체, 특별한 예로 Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association, 1986)에 기술된 것들 등의 약물 방출을 지연시키는 효과를 갖는 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 선택 가능한 담체를 통칭하며,       The "sustained release carrier" as defined in the present invention includes a polymer selected from the group consisting of hydrophilic polymers, hydrophobic polymers, and combinations thereof, and examples thereof include starch, gelatinized starch and derivatives thereof, hydroxyethyl starch, and cellulose-based hydroxides. Hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxyethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, alginic acid Alginate propylene glycol alginic acid and its alkali metal salts, dextrins and derivatives thereof, maltodextrins, polyvinylpyrrolidone as pyrrolidone series, polyoxy ethylene as alkylene oxide series, poloxamer, carbomer as polyacrylamide, pole Mesaacrylate, vinyl alcohol-based polyvinyl alcohol, peptide-based gelatin, collagen, protamine, polyvinylacetate and other polyurethanes, gelatin, chitosan, collagen, agar, pectin, casein, tara gum, tamarind gum, traga Kans gum, pectin, lactose, glucomannan, gati gum, aribinogalactan, perseleran, pullulan, carrageenan and derivatives thereof, polymers of methacrylic acid and esters thereof (Eudragit RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, RL 12.5, RL 100, RL PO, RL 30D, NE 30D, etc.), povidone, polyethylene oxide, polyamides, silicones and derivatives thereof, as described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, 1986). Collectively referred to as one or more pharmaceutically acceptable carriers having the effect of delaying drug release, such as

특히, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 담체로서 평균 분자량이 110,000 ~ 170,000이고 점도가 150,000mPa.s ~ 280,000mPa.s인 히드록시프로필메 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다.       In particular, as the hydroxypropyl methyl cellulose carrier, it is preferable to use hydroxypropyl mecellulose having an average molecular weight of 110,000 to 170,000 and a viscosity of 150,000 mPa · s to 280,000 mPa · s.

본 발명에서 정의되는 "부형제"는 약제학적으로 허용되는 첨가제로서, 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제 또는 안정화제 등을 추가로 1종 이상 포함할 수 있으며, 상기의 기능을 복합적으로 가지는 부형제를 함유할 수도 있다.      "Excipient" as defined in the present invention is a pharmaceutically acceptable additive, and may further include one or more diluents, binders, lubricants, disintegrants, colorants, preservatives, sweeteners, flavoring agents or stabilizers, It may also contain an excipient having a combination of the above functions.

상기 부형제는 (1)셀락토오스 100 중량부에 대하여 (2)경질무수규산 0.5 내지 10 중량부, (3)스테아린산 마그네슘 0.5 내지 3 중량부로 이루어진 부형제로 구성된다.      The excipient is (1) an excipient consisting of (2) 0.5 to 10 parts by weight of hard silicic anhydride, and (3) 0.5 to 3 parts by weight of magnesium stearate, based on 100 parts by weight of cellulose.

본 발명의 경구투여용 서방성 제제는 로피니롤을 활성성분으로 하여 서방성 담체와 부형제 성분을 동시에 사용함으로써 고가의 장비의 사용 없이 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시킴으로써 선행기술 한국 특허 등록 제10-0823392호에 기재된 제제와 동등한 약물 용출을 보임으로써 생체 투여시 약물의 농도를 치료영역 내에서 일정하게 유지할 수 있는 효과를 갖는다.      Sustained release formulations for oral administration of the present invention by using a sustained release carrier and excipient components simultaneously as rofinirol as an active ingredient to delay the release rate of ropinilol having high solubility without using expensive equipment. By exhibiting drug dissolution equivalent to the formulation described in Patent Registration No. 10-0823392, it has the effect of maintaining the concentration of the drug in the treatment area at the time of in vivo administration.

또한, 본 발명은 상기 서방성 제제의 제조방법을 제공한다.        The present invention also provides a method for preparing the sustained release formulation.

본 발명에서 제공하는 서방성 제제는 경구투여시에 수용해도가 높은 로피니롤의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하기 위한 것으로서, 이를 위해 약물 즉, 활성성분의 방출을 제어하는 서방성 담체 및 기타 부형 제를 첨가한 서방성 제제다.      Sustained-release formulations provided by the present invention are to maintain a constant blood concentration during the biological administration by delaying the release rate of ropinilol having high solubility in water during oral administration. Sustained release preparations containing a sustained release carrier and other excipients.

따라서, 본 발명이 제공하는 서방성 제제의 제조방법은,        Therefore, the method for producing a sustained release formulation provided by the present invention,

(1) (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 내지 10 중량%; 서방성 담체 20 내지 90 중량%; 및 부형제 9 내지 75 중량%를 혼합시키는 단계; (1) 1 to 10% by weight of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20 to 90 weight percent of a sustained release carrier; And mixing 9 to 75% by weight of excipients;

(2) 혼합된 혼합물과 부형제를 재혼합시키는 단계;       (2) remixing the mixed mixture and excipients;

(3) 혼합된 혼합물을 압착하여 정제를 성형하는 단계;       (3) pressing the mixed mixture to form a tablet;

(4) 성형된 정제를 코팅하는 단계로 구성된다.        (4) coating the molded tablet.

상기 제조방법에 의하여 제조된 서방성 제제는 공지된 1종 이상의 코팅제인 셀락, 제인(zein), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 트리아세틴, 디부틸 세바케이트 폴리에틸렌 글리콜 및 이산화티탄 혼합물 등을 사용하여 코팅할 수 있다.      Sustained-release preparation prepared by the above production method is one or more known coatings of shellac, zein, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, polymethacrylate, polyvinyl acetate phthalate, cellulose Coating using acetate phthalate, triacetin, dibutyl sebacate polyethylene glycol and titanium dioxide mixtures and the like.

상기 서방성 제제 중 서방성 담체는 약제학 분야에서 공지된 통상적인 고분자를 사용할 수 있으며, 활성성분을 서서히 방출시키는 고분자, 바람직하게는 고분자 화합물의 점도가 1,000mPa.s ~ 2,800,000mPa.s인 고분자, 보다 바람직하게는 10,000mPa.s ~ 280,000mPa.s인 고분자, 보다 더 바람직하게는 150,000mPa.s ~ 280,000mPa.s인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다.      The sustained-release carrier in the sustained-release preparation may be used a conventional polymer known in the pharmaceutical field, a polymer that slowly releases the active ingredient, preferably a polymer having a viscosity of 1,000 mPa.s ~ 2,800,000 mPa.s, More preferably, the polymer is 10,000 mPa · s to 280,000 mPa · s, and even more preferably hydroxypropylmethyl cellulose is 150,000 mPa · s to 280,000 mPa · s.

상기 고분자는 상업적으로 시판되는 Benecel(HERCULES)을 사용할 수 있다.        The polymer may be commercially available Benecel (HERCULES).

상기 고분자는 활성성분의 총 중량에 대하여 10 내지 90중량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 80 중량%가 함유될 수 있다.      The polymer may be contained in 10 to 90% by weight, preferably 20 to 80% by weight based on the total weight of the active ingredient.

상기 (1)단계에서는 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 약 1 중량% 내지 10 중량%; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로 약 20 중량% 내지 65 중량%; 및 부형제 9 내지 75 중량%로 구성된다. In step (1), (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleone) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, about 1% to 10% by weight ; About 20% to 65% by weight of hydroxypropylmethyl cellulose; And excipients 9 to 75% by weight.

상기 부형제는 (1)셀락토오스 100 중량부에 대하여 (2)경질무수규산 0.5 내지 10 중량부, (3)스테아린산 마그네슘 0.5 내지 3 중량부로 이루어진 약학적으로 허용 가능한 부형제로 구성된다.      The excipient comprises (1) 0.5 to 10 parts by weight of hard silicic anhydride, and (3) 0.5 to 3 parts by weight of magnesium stearate based on 100 parts by weight of cellulose.

상기 (1)단계에서 혼합되는 비율은 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량% 내지 10 중량%; The ratio mixed in the step (1) is 1 to 10% of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof weight%;

서방성 담체로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 혼합물 40 중량% 내지 65 중량%; 및      40 to 65 weight percent of a hydroxypropylmethyl cellulose mixture as a sustained release carrier; And

부형제로 (1)셀락토오스 100중량부에 대하여 (2)경질무수규산 0.5 내지 10 중량부, (3)스테아린산 마그네슘 0.5 내지 3 중량부로 이루어진 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 34 중량% 내지 56.0 중량%을 포함하는 것이 보다 바람직하다.       As excipient, (34) to 56.0% by weight of a pharmaceutically acceptable excipient comprising (1) 0.5 to 10 parts by weight of hard silicic anhydride and (3) 0.5 to 3 parts by weight of magnesium stearate It is more preferable to include.

상기 설명한 제제에 있어서, (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H- 인돌론)은 염산염의 형태인 것이 가장 바람직하다.In the formulations described above, it is most preferred that (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indolone) is in the form of a hydrochloride salt.

본 발명의 제제는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 기술, 예를 들면 직타법, 습식 과립화법, 직접 압착법, 건조 압밀법(슬러깅; slugging) 등에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 활성 성분인 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 부형제를 함께 혼합하고 다시 부형제를 혼합 및 압착하고 코팅하여 본 발명의 서방성 제제를 제조한다.The formulations of the present invention can be prepared by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, by direct method, wet granulation, direct compression, dry consolidation (slugging) and the like. Thus, the active ingredient (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleon) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as hydroxypropylmethyl cellulose as an active ingredient and The excipients are mixed together and the excipients are mixed, compressed and coated to prepare the sustained release formulations of the present invention.

본 발명은 (a)활성성분, (b)서방성 담체 이외에도 추가적으로 포함될 수 있는 (c)부형제 성분으로서는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제 또는 안정화제 등인 군으로부터 선택된 하나 이상의 조성물을 들 수 있다.      The present invention relates to (c) excipient components which may be additionally included in addition to (a) the active ingredient and (b) the sustained release carrier from the group of diluents, binders, lubricants, disintegrants, colorants, preservatives, sweeteners, flavors or stabilizers and the like. And one or more compositions selected.

본 발명에서 사용가능한 희석제는 통상의 희석제로서는 바람직하게는 셀락토오스, 미결정 셀룰로오스, 텍스트린, 전분, 슈크로오즈, 락토오즈, 솔비톨, 만니톨, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 또는 당류 등으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며,      Diluents usable in the present invention are conventional diluents, preferably selected from cellulose, microcrystalline cellulose, hyperlin, starch, sucrose, lactose, sorbitol, mannitol, potassium dihydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars and the like. May further comprise one or more components,

본 발명에서 사용가능한 결합제는 통상의 결합제로서는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘, 알루미늄 실리게이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스 또는 코포비돈 등으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며,       The binder usable in the present invention is preferably a binder selected from polyvinylpyrrolidone, magnesium, aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, copovidone and the like. May further comprise more than one component,

상기 붕해제로는 통상의 붕해제로서 바람직하게는 활석 또는 옥수수 전분 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함할 수 있으며,       The disintegrant may include one or more components selected from the group consisting of talc or corn starch, preferably as a conventional disintegrant,

활택제로는 통상의 활택제로서 글리세릴 베헤네이트, 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 및 그의 아연, 마그네슘, 칼슘염, 스테아린산 마그네슘 또는 폴리에틸렌 글리콜 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.       As the glidant, one or more components selected from the group consisting of glyceryl behenate, light silicic anhydride, talc, stearic acid and zinc, magnesium, calcium salt, magnesium stearate, polyethylene glycol, and the like can be used as the glidant.

또한, 필요한 경우, 착색제를 정제에 포함시킬 수 있으며, 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 알루미늄레이크 (aluminium lake), 예를 들어 청색 1호 알루미늄레이크, 적색 40호 알루미늄레이크, 황색 203호 알루미늄레이크 등으로 이루어진 군으로부터 1종 이상의 성분을 포함할 수 있으며,      In addition, if necessary, a colorant may be included in the tablet, and titanium dioxide, iron oxide, magnesium carbonate, calcium sulfate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, aluminum lake, for example, blue No. 1 aluminum lake, red No. 40 It may include one or more components from the group consisting of aluminum lake, yellow 203 aluminum lake, and the like,

상기 보존제는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상의 성분을 첨가가능하고 이외에도 감미제, 향미제, 안정화제를 추가로 함유할 수 있다.      The preservative may add one or more components selected from benzoic acid, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben and the like, and may further contain a sweetening agent, a flavoring agent, and a stabilizing agent.

본 발명은 이를 이용하여 다양한 경구용 서방성 조성물을 제조할 수 있다, 그 예로 쿠에티아핀을 포함하고 상기한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 직타로 타정한 정제뿐만 아니라, 대한약전에 기재된 경구용 제제, 즉, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 등으로 제조할 수 있다.      The present invention can be used to prepare a variety of oral sustained release compositions, for example, tablets tableted by direct compression by mixing the above pharmaceutically acceptable additives, including quetiapine, Oral preparations, ie, powders, granules, capsules, pills, and the like.

실시예Example 1.  One.

하기 표 1과 같은 중량비 및 배합비를 갖는 조성물을 제조하기 위해, 제 20호 메쉬체를 통과시킨 로피니롤 염산염 18.24g, 셀락토오스 70.0g, 경질무수규산 10.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Benecel, 평균 분자량이 110,000 ~ 170,000이고 점도가 150,000mPa.s ~ 280,000mPa.s) 800.0g을 연동 혼합기(기기명: Double cone mixer, 제조사: 삼공사)에서 약 3분 동안 혼합한다. 여기에 스테아린산 마그네슘 10.0g을 혼합한 후 정제압축기(기기명: Mini press-∥SF, 제조사: Rimek사)로 압축하여 하기 표 1에 제시된 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 여기에 에틸셀룰로오스(Ethocel, 점도가 9mPa.s 내지 110mPa.s) 100g을 에탄올 900g에 녹여서 정제당 중량 2%로 코팅하여 정제를 제조하였다.     To prepare a composition having a weight ratio and a compounding ratio as shown in Table 1, 18.24 g of lopinirol hydrochloride passed through a No. 20 mesh body, 70.0 g of cellulose, 10.0 g of hard silicic anhydride, hydroxypropylmethylcellulose (Benecel, 800.0 g of an average molecular weight of 110,000 to 170,000 and a viscosity of 150,000 mPa.s to 280,000 mPa.s) are mixed for about 3 minutes in a peristaltic mixer (device name: Double cone mixer, manufactured by Samkok). After mixing 10.0 g of magnesium stearate therein, the tablet was compressed with a tablet compressor (device name: Mini press-∥SF, manufactured by Rimek) to prepare a tablet having the composition shown in Table 1 below. Here, 100 g of ethyl cellulose (Ethocel, viscosity of 9 mPa.s to 110 mPa.s) was dissolved in 900 g of ethanol and coated with 2% weight per tablet to prepare a tablet.

[표 1]      TABLE 1

성 분                    ingredient 1정당 중량(mg)  Weight per tablet (mg) 비율(%)      ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01
(b)서방성 담체
(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
400.00
400.00
88.08
88.08 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 35.00      35.00 7.71       7.71 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10       1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10       1.10 총 계                    sum 454.12     454.12 100.00     100.00

실시예Example 2 2

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 170.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 700.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 2에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다. In the same manner as in Example 1, by using the weight of chlorinated hydrochloride, magnesium stearate, cellulose lactate except for light silicic anhydride 170.0g, hydroxypropylmethylcellulose 700.0g, respectively, shown in Table 2 below A tablet consisting of was prepared.

[표 2]      TABLE 2

성 분                     ingredient 1정당 중량(mg)  Weight per tablet (mg) 비율(%)     ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.61
2.61
(b)서방성 담체
(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
350.00
350.00
77.07
77.07 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 85.00     85.00 18.12     18.12 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00      5.00 1.10      1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00      5.00 1.10      1.10 총 계                     sum 454.12    454.12 100.00    100.00

실시예Example 3 3

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 270.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 600.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 3에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using a weight of rotinilol hydrochloride, magnesium stearate, cellulose lactate except for light silicic anhydride 270.0g, hydroxypropylmethylcellulose 600.0g, respectively, shown in Table 3 below A tablet consisting of was prepared.

[표 3]      [Table 3]

성 분                     ingredient 1정당 중량(mg) Weight per tablet (mg) 비율(%)  ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.61
2.61 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
300.00
300.00
66.06
66.06 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 135.00    135.00 29.13   29.13 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00      5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00      5.00 1.10    1.10 총 계                     sum 454.12    454.12 100.00  100.00

실시예Example 4 4

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 310.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 560.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 4에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using the weight of lopinirol hydrochloride, magnesium stearate, cellulose lactate except for light silicic anhydride 310.0g, hydroxypropylmethylcellulose 560.0g, respectively, shown in Table 4 below A tablet consisting of was prepared.

[표 4]      [Table 4]

성 분                      ingredient 1정당 중량(mg)  Weight per tablet (mg) 비율(%)  ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
280.00
280.00
61.66
61.66 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 155.00     155.00 34.13   34.13 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10    1.10 총 계                     sum 454.12     454.12 100.00  100.00

실시예Example 5 5

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 370.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 500.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 5에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using the weight of chlorinated hydrochloride, magnesium stearate, cellulose except for light silicic anhydride 370.0g, hydroxypropylmethylcellulose 500.0g, respectively, the components, weight and ratio A tablet consisting of was prepared.

[표 5]      TABLE 5

성 분                     ingredient 1정당 중량(mg) Weight per tablet (mg) 비율(%)  ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
250.00
250.00
55.05
55.05 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 185.00     185.00 40.74   40.74 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10    1.10 총 계                    sum 454.12     454.12 100.00  100.00

실시예Example 6 6

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 410.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 460.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 6에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using a weight of 410.0 g of cellulose lactose, 460.0 g of hydroxypropyl methyl cellulose excluding lopinirol hydrochloride, magnesium stearate, and light silicic anhydride, the components, weight and ratios of the following Table 6 A tablet consisting of was prepared.

[표 6]      TABLE 6

성 분                   ingredient 1정당 중량(mg) Weight per tablet (mg) 비율(%)  ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
230.00
230.00
50.65
50.65 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 205.00     205.00 45.14   45.14 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10    1.10 총 계                   sum 454.12     454.12 100.00  100.00

실시예Example 7 7

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 470.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 400.0g 의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 7에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using a weight of 470.0 g of cellulose lactose, 400.0 g of hydroxypropyl methyl cellulose excluding lopinirol hydrochloride, magnesium stearate, and light silicic anhydride, the components, weight and ratios of the following Table 7 A tablet consisting of was prepared.

[표 7]      TABLE 7

성 분                    ingredient 1정당 중량(mg) Weight per tablet (mg) 비율(%)   ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
200.00
200.00
44.04
44.04 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 235.00     235.00 51.75   51.75 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10    1.10 총 계                    sum 454.12     454.12 100.00  100.00

실시예Example 8 8

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 570.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 300.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 8에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using a weight of 570.0 g of cellulose lactose, 300.0 g of hydroxypropylmethylcellulose, except for lopinirol hydrochloride, magnesium stearate, and light silicic anhydride, the components, weight and proportions of the following Table 8 A tablet consisting of was prepared.

[표 8]      [Table 8]

성 분                   ingredient 1정당 중량(mg) Weight per tablet (mg) 비율(%)  ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
150.00
150.00
33.03
33.03 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 285.00     285.00 62.76   62.76 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10    1.10 총 계                   sum 454.12     454.12 100.00  100.00

실시예Example 9 9

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 로피니롤 염산염과 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산을 제외한 셀락토오스 670.0g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 200.0g의 중량으로 사용하여 각각 하기 표 9에 기재된 성분, 중량 및 비율로 구성된 정제를 제조하였다.      In the same manner as in Example 1, by using a weight of chlorineose 670.0g, hydroxypropylmethylcellulose 200.0g, except for lopinirol hydrochloride, magnesium stearate, and light silicic anhydride, the components, weight and proportions shown in Table 9, respectively A tablet consisting of was prepared.

[표 9]      TABLE 9

성 분                     ingredient 1정당 중량(mg) Weight per tablet (mg) 비율(%)  ratio(%) (a)활성성분(a) Active ingredient 로피니롤 염산염
(Ropinirole Hydrochloride)Lopinirol hydrochloride
(Ropinirole Hydrochloride)
9.12
9.12
2.01
2.01 (b)서방성 담체(b) sustained release carriers 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC K 200M PH CR ; Hydroxy prophylmethyl cellulose)Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC K 200M PH CR; Hydroxy prophylmethyl cellulose)
100.00
100.00
22.02
22.02 (c)부형제
(c) excipients
셀락토오스 (Cellactose)Cellactose 335.00     335.00 73.77   73.77 경질무수규산 (SiO2)Light silicic anhydride (SiO2) 5.00       5.00 1.10    1.10 스테아린산 마그네슘(Mg. stearate)Magnesium stearate (Mg. Stearate) 5.00       5.00 1.10    1.10 총 계                    sum 454.12     454.12 100.00  100.00

실험예Experimental Example 1. 용출시험  1. Dissolution test

상기 실시예에서 제조된 경구투여용 서방성 정제와 현재 시판중인 리큅PD(REQUIP PD, GlaxoSmithKline company)를 대조군으로 사용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 포함된 서방성 정제와 대조군의 용출속도가 어떤 효과를 가지는지를 비교하기 위해, 용출시험을 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 패들법(Paddle Method; USP ⅩⅠⅠⅠ)에 따라 측정하였다. Using the oral sustained-release tablet prepared in Example and the commercially available REJIPPD (REQUIP PD, GlaxoSmithKline company) as a control, the effect of the sustained-release tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and the dissolution rate of the control group To compare the presence, the dissolution test was measured according to the Paddle Method (USP II) described in the USP.

시트르산(pH 4.0)의 완충 수용액 500mL 중에 24시간 동안 100rpm 속력하에 패들법을 사용하여 해리의 프로필을 측정하였다. 각 시간에 있어 용출 시험액 내로 용해되어 나온 로피니롤 함량은 하기의 표 10과 같이 HPLC(Waters사)를 이용하여 정량하였다.      The profile of dissociation was measured using the paddle method at 100 rpm speed for 24 hours in 500 mL of a buffered aqueous solution of citric acid (pH 4.0). Rofinirol content dissolved in the dissolution test solution at each time was quantified using HPLC (Waters) as shown in Table 10 below.

[표 10]      TABLE 10

HPLC의 사용조건                                 HPLC Usage Conditions 용출액의 온도 Eluent temperature 37.0 ± 0.5 37.0 ± 0.5 용출시험장치 Dissolution test device VK7025, VARIAN VK7025, VARIAN 검출기 Detector 자외가시부흡광광도계(측정파장 250nm) UV-visible spectrophotometer (wavelength 250 nm) 컬럼 column Commosil C8 Commosil C 8 이동상 Mobile phase 0.05M 초산암모늄 : 아세토니트릴 : 에탄올 = 80 : 14 : 6 0.05 M ammonium acetate: acetonitrile: ethanol = 80: 14: 6

그 실험결과, 도 1에서 나타낸 바와 같이 히드록시프로필메틸셀룰로오스(서방성 담체)를 포함하는 서방성 제제는 대조군과 비슷하게 안정적인 방출효과를 나타내었다(도 1 참조).     As a result, as shown in Figure 1, the sustained release formulation including hydroxypropylmethylcellulose (sustained release carrier) showed a stable release effect similar to the control (see Fig. 1).

도 1은 상기 실험예 1의 대조군과 실시예 4 내지 실시예 5의 서방성 조성물들의 용출시험에 대한 결과를 비교하여 나타낸 도이다.      1 is a view showing a comparison of the results of the dissolution test of the control group of Experimental Example 1 and the sustained release compositions of Examples 4 to 5.

Claims (5)

(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)을 함유하는 경구투여용 서방성 제제에 있어서, In the sustained-release preparation for oral administration containing (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indoleon), (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 내지 10 중량%;1 to 10 weight percent of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 평균 분자량이 110,000 ~ 170,000이고 점도가 150,000mPa.s ~ 280,000mPa.s 인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 20 내지 90 중량%; 및20 to 90% by weight of hydroxypropylmethyl cellulose having an average molecular weight of 110,000 to 170,000 and a viscosity of 150,000 mPa · s to 280,000 mPa · s; And 셀락토오스 100 중량부에 대하여, 경질무수규산 0.5 내지 10 중량부, 스테아린산 마그네슘 0.5 내지 3 중량부로 이루어진 부형제 9 내지 75 중량%로 구성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제.Sustained release preparation for oral administration, characterized in that the excipient consisting of 0.5 to 10 parts by weight of hard silicic anhydride, 0.5 to 3 parts by weight of magnesium stearate, based on 100 parts by weight of cell lactose. 제 1항에 있어서,        The method of claim 1, 상기 (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)의 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 말레이트(maleate), 헤미푸마레이트(hemifumarate), 푸마레이트(fumarate), 락테이트(lactate), 타르타레이트(tartrate), 메실레이트(mesylrate), 시트레이트(citrate), 글루코네이트(gluconate), 소듐, 포타슘, 마그네슘 염, 칼슘 염, 속시네이트 또는 염산염 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제.Pharmaceutically acceptable salts of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indolone) include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acid phosphate, Acetate, maleate, hemifumarate, fumarate, lactate, tartrate, mesylate, citrate, gluconate ), Sodium, potassium, magnesium salt, calcium salt, socinate or hydrochloride, sustained release formulation for oral administration, characterized in that any one. 삭제delete 제 1항에 있어서,       The method of claim 1, 상기 제제는 에틸셀룰로오스(점도가 9mPa.s 내지 110mPa.s)으로 필름 코팅되어 있는 경구투여용 서방성 제제.      The formulation is a sustained release formulation for oral administration in which the film is coated with ethyl cellulose (viscosity of 9 mPa.s to 110 mPa.s). (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론)을 함유하는 경구투여용 서방성 제제의 제조방법에 있어서, In the preparation method of the sustained release preparation for oral administration containing (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro- 2H -indole), (1) (4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌론) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 내지 10 중량%; 서방성 담체 20 내지 90 중량%; 및 셀락토오스 100 중량부에 대하여, 경질무수규산 0.5 내지 10 중량부, 스테아린산 마그네슘 0.5 내지 3 중량부로 이루어진 부형제 9 내지 75 중량%를 혼합시키는 단계; (1) 1 to 10% by weight of (4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2 H -indole) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20 to 90 weight percent of a sustained release carrier; And 9 to 75% by weight of an excipient consisting of 0.5 to 10 parts by weight of hard silicic anhydride and 0.5 to 3 parts by weight of magnesium stearate, based on 100 parts by weight of cell lactose; (2) 분쇄된 혼합물과 부형제를 재혼합시키는 단계;        (2) remixing the milled mixture and excipients; (3) 혼합된 혼합물을 압착하여 정제를 성형하는 단계 및       (3) pressing the mixed mixture to form a tablet, and (4) 성형된 정제를 코팅하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제 제조방법.      (4) a sustained release preparation for oral administration comprising the step of coating the molded tablet.
KR1020090132400A 2009-12-29 2009-12-29 Controlled release formulation for oral administration of ropinirole KR101068476B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090132400A KR101068476B1 (en) 2009-12-29 2009-12-29 Controlled release formulation for oral administration of ropinirole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090132400A KR101068476B1 (en) 2009-12-29 2009-12-29 Controlled release formulation for oral administration of ropinirole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110075840A KR20110075840A (en) 2011-07-06
KR101068476B1 true KR101068476B1 (en) 2011-09-28

Family

ID=44915793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090132400A KR101068476B1 (en) 2009-12-29 2009-12-29 Controlled release formulation for oral administration of ropinirole

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101068476B1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060120596A (en) * 2003-08-22 2006-11-27 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 Novel formulation of ropinirole

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060120596A (en) * 2003-08-22 2006-11-27 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 Novel formulation of ropinirole

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110075840A (en) 2011-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102024955B1 (en) Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
EP3034071B1 (en) New combination
TW201639575A (en) Solid preparation
JP2020523335A5 (en)
KR102479497B1 (en) Sustained release pharmaceutical formulation of varenicline and preparation method thereof
KR102527999B1 (en) Pharmaceutical composition containing clomipramine and its manufacturing method
TWI592154B (en) Allisartan-based solid dispersions and pharmaceutical compositions containing the solid dispersions
TW201038300A (en) Galenic formulations of organic compounds
TWI574690B (en) Immediate release 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-n-[5-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide formulation
KR101068476B1 (en) Controlled release formulation for oral administration of ropinirole
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
EP2903593B1 (en) Tablet containing composite with cyclodextrin
KR101068475B1 (en) A sustained composition comprising cilostazol and the method thereof
KR20200061225A (en) Dry manufacturing method of sustained release pharmaceutical formulation of varenicline
AU2015287336B2 (en) Pharmaceutical dosage forms
EP3154525B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
JP6939228B2 (en) Manufacturing method of orally disintegrating tablets
KR20110086944A (en) A sustained composition comprising buflomedil pyridoxal phosphate and the method thereof
KR102070104B1 (en) Controlled release pharmaceutical formulation comprising Lobeglitazone and Metformin
JP2018123115A (en) Oral solid preparation
EP3087978A1 (en) Sustained-release pharmaceutical composition containing acebrophylline and hydrophillic sustained-release agent

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140918

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150922

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160908

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170921

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180921

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190930

Year of fee payment: 9