KR101061551B1 - Low density protein separation device for plasma, low density protein separation device for plasma and low density protein separation method - Google Patents

Low density protein separation device for plasma, low density protein separation device for plasma and low density protein separation method Download PDF

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Abstract

본 발명은, 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질(high density lipoproein)과 저밀도 단백질(low density lipoproein) 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치에 있어서, 하나 또는 복수 개의 나노폴(nanopore)이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터와, 상기 필터로 유입되는 상기 혈장에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하도록 전기이동시켜서 상기 혈장으로부터 상기 저밀도 단백질을 분리시키는 전기장 생성수단을 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치를 제공한다.The present invention, in the plasma separation apparatus for separating the low-density protein from the high density protein (low density lipoproein) and low density protein (low density lipoproein) contained in the plasma, wherein one or a plurality of nanopoles (nanopore) is formed An electric field which forms an electric field in one or a plurality of solid state filters and the plasma flowing into the filter, and separates the low density protein from the plasma by electrophoresis of the high density protein through the nanopole by the electric field. It provides a low-density protein separation device for plasma comprising a production means.

본 발명에 있어서, 상기 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 구조가 매우 간단하고, 제조 비용이 매우 낮다. 또한, 상기 저밀도 단백질의 분리 효율이 매우 높고, 빠른 시간 내에 상기 저밀도 단백질의 분리가 가능하며, 인체에 적용 시 위험성이 매우 낮은 효과가 있다. 더욱이, 표면 전하량 조절 수단에 의하여 상기 나노폴의 내측면의 표면 전하량이 조절되면, 상기 분리 효율이 더욱 향상된다.In the present invention, the structure of the low-density protein separation device for plasma is very simple and the manufacturing cost is very low. In addition, the separation efficiency of the low-density protein is very high, the low-density protein can be separated within a short time, there is a very low risk when applied to the human body. Furthermore, when the surface charge amount on the inner side of the nanopole is controlled by the surface charge amount control means, the separation efficiency is further improved.

또한, 상기 필터가 복수 개가 서로 평행하게 배치되면, 상기 저밀도 단백질의 분리 효율이 더욱 향상된다.In addition, when the plurality of filters are arranged in parallel with each other, the separation efficiency of the low density protein is further improved.

Description

혈장용 저밀도 단백질 분리장치, 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법 및 저밀도 단백질의 분리방법{Device for separating a low density lipoproein from a high density lipoproein in plasma, method for manufacturing thereof , and method for separating a low density lipoproein from a high density lipoproein in plasma}Device for separating a low density lipoproein from a high density lipoproein in plasma, method for manufacturing technologies, and method for separating a low density lipoproein from a high density lipoproein in plasma}

본 발명은 혈장용 저밀도 단백질 분리장치, 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법 및 저밀도 단백질의 분리방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 낮은 위험성을 가지고 저비용의 혈장용 저밀도 단백질 분리장치, 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법 및 저밀도 단백질의 분리방법에 관한 것이다.The present invention relates to a low-density protein separation device for plasma, a method for producing a low-density protein separation device for plasma, and a method for separating low-density protein. More specifically, the low-density protein separation device for plasma and the low-density protein for plasma have low risk. It relates to a method for preparing a separation device and a method for separating low density proteins.

전세계의 많은 사람들은 고 콜레스테롤에 의해 고통받고 있다. 이러한 사람들은 저밀도 단백질(low density lipoprotein; LDL)과 같은 좋지 않은 콜레스테롤의 수준이 상승되어 있다. 미국심장협회에 따르면, LDL의 농도가 150mg/dl보다 높은 수준이면 고농도 LDL로 판단한다. 혈액에서 고농도 LDL은 관상동맥심장질환의 발전에 의미있는 역할을 수행하는 것으로 알려져 있고, 미국에서는 심장질환이 남녀 모두에서 가장 많은 사망의 원인이다. Many people around the world suffer from high cholesterol. These people have elevated levels of bad cholesterol, such as low density lipoprotein (LDL). According to the American Heart Association, LDL concentrations above 150 mg / dl are considered high LDL concentrations. High levels of LDL in the blood are known to play a significant role in the development of coronary heart disease. In the United States, heart disease is the leading cause of death in both men and women.

이러한 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위하여, 많은 약물 및 식이요법이 개발되어 있고, 특히 스타틴류 및 콜레스테롤-저하 요법을 이용하고 있다. 그러나, 스타틴류는 많은 부작용을 나타내는 문제가 있다. 또, 식이요법은 가족성 과콜레스테롤혈증 등으로 고통받는 환자에서는 효과를 나타내지 못하며, 과콜레스테롤혈증의 다양한 케이스에서 식이요법 및 약물요법이 충분하지 못한 실정이다.To lower these cholesterol levels, many drugs and diets have been developed, especially statins and cholesterol-lowering therapies. However, statins have a problem of showing many side effects. In addition, diet is not effective in patients suffering from familial hypercholesterolemia and the like, and diet and drug therapy are insufficient in various cases of hypercholesterolemia.

LDL 농도를 낮추는 다른 방법으로 LDL-저하치료법(LDL-apheresis)이 알려져 있다. LDL-저하치료법은 환자로부터 얻어진 혈장으로부터 LDL을 필터함으로써 수행되는 체외 치료법이 있다. Another method of lowering LDL concentrations is known as LDL-apheresis. LDL-lowering therapies are in vitro therapies performed by filtering LDL from plasma obtained from a patient.

비록 현재 LDL 저하치료법이 혈장의 HLD로부터 LDL 분리를 효과적으로 할 수 있을지라도, LDL과 선택적으로 결합하는 다양한 화합물을 이용함으로써 이러한 화합물이 환자의 몸으로 들어가 독성을 일으킬 위험이 있다. 게다가, 현재 LDL 저하치료법은 처리 용량이 적고, 매우 고가이다.Although current LDL-lowering therapies can effectively separate LDL from plasma HLD, there is a risk that these compounds may enter the body of the patient and cause toxicity by using a variety of compounds that selectively bind to LDL. In addition, current LDL-lowering therapies have low treatment capacity and are very expensive.

이에, 본 발명의 목적은 경제적이면서 유해한 화합물을 사용하지 않고, 물리적 및 동전기적 현상에 근거하는 장치를 개발함으로써 새로운 LDL 저하치료장치를 제공하는 데에 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel LDL degradation treatment apparatus by developing a device based on physical and electrokinetic phenomena without using economical and harmful compounds.

본원 발명은, 낮은 위험성을 가지고 저비용의 혈장용 저밀도 단백질 분리장치, 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법 및 저밀도 단백질의 분리방법을 제공하는데 목적이 있다.An object of the present invention is to provide a low-density protein separation device for plasma, a low-density protein separation device for plasma, and a low-density protein separation method with low risk.

본 발명은, 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질(high density lipoproein)과 저밀도 단백질(low density lipoproein) 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치에 있어서, 하나 또는 복수 개의 나노폴(nanopore)이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터와, 상기 필터로 유입되는 상기 혈장에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하도록 전기이동시켜서 상기 혈장으로부터 상기 저밀도 단백질을 분리시키는 전기장 생성수단을 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치를 제공한다.The present invention, in the plasma separation apparatus for separating the low-density protein from the high density protein (low density lipoproein) and low density protein (low density lipoproein) contained in the plasma, wherein one or a plurality of nanopoles (nanopore) is formed An electric field which forms an electric field in one or a plurality of solid state filters and the plasma flowing into the filter, and separates the low density protein from the plasma by electrophoresis of the high density protein through the nanopole by the electric field. It provides a low-density protein separation device for plasma comprising a production means.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은, 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질과 저밀도 단백질 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치에 있어서, 서로 대향하도록 배치되어 내부 유동로를 한정하고, 비전도성을 가지는 제1가스켓 및 제2가스켓과, 상기 제1가스켓 및 상기 제2가스켓 사이에 상기 유동로에 대응되도록 배치되며, 하나 또는 복수 개의 나노폴이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터와, 상기 필터로 유입되는 상기 혈장에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하도록 전기이동시켜서 상기 혈장으로부터 상기 저밀도 단백질을 분리시키는 전기장 생성수단을 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치를 제공한다.According to another aspect of the present invention, the present invention, in the plasma separation apparatus for separating the low density protein from the high density protein and low density protein contained in the plasma, arranged to face each other to define the internal flow path, non-conductive A branch having a first gasket and a second gasket, disposed between the first gasket and the second gasket so as to correspond to the flow path, and having one or a plurality of nanopoles formed therein; Separating the low-density protein for plasma comprising an electric field generating means for forming an electric field in the plasma flowing into the filter, and the electric field to move the high-density protein through the nanopole by the electric field to separate the low-density protein from the plasma Provide a device.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은, 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질과 저밀도 단백질 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치의 제조방법에 있어서, 베이스 기판 상에 박막의 고체 상태의 필름을 형성시키는 단계 와, 상기 베이스 기판의 가운데 부분에 개구부를 형성시키는 단계와, 상기 필름에서 상기 개구부에 대응되는 부분에, 하나 또는 복수 개의 나노폴을 형성시키는 단계를 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법을 제공한다.According to another aspect of the invention, the present invention, in the method for producing a plasma separation device for separating the low density protein from the high density protein and low density protein contained in the plasma, a thin film of a solid state on the base substrate And forming an opening in a center portion of the base substrate, and forming one or a plurality of nanopoles in a portion corresponding to the opening in the film. It provides a manufacturing method.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질과 저밀도 단백질 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 방법에 있어서, 하나 또는 복수 개의 나노폴이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터를 준비하는 단계와, 상기 필터의 일 측에는 음극 전극을 배치하고, 타 측에는 양극 전극을 배치하여 상기 필터의 양측에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 필터의 일 측으로 유입된 혈장 중에서 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하게 하여 상기 필터의 타 측으로 전기이동시키고, 상기 저밀도 단백질의 일부 또는 전부가 상기 나노폴을 통과하지 않도록 하여 상기 저밀도 단백질로부터 분리시키는 저밀도 단백질의 분리 방법을 제공한다.According to another aspect of the present invention, in the method for separating the low-density protein from the high-density protein and low-density protein contained in the plasma, preparing a filter of one or a plurality of solid state in which one or a plurality of nanopoles are formed And an anode electrode on one side of the filter and an anode electrode on the other side of the filter to form electric fields on both sides of the filter, and the high-density protein in the plasma introduced into one side of the filter by the electric field. It provides a method for separating low-density proteins that are passed through the poles and electrophores to the other side of the filter, and is separated from the low-density protein so that some or all of the low-density protein does not pass through the nanopoles.

본원 발명에 따른 혈장용 저밀도 단백질 분리장치, 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법 및 저밀도 단백질의 분리방법에서는, 혈장 내의 저밀도 단백질의 전체 또는 일부분이 필터의 나노폴을 통과하지 못하기 때문에, 상기 저밀도 단백질이 상기 혈장 내에서 분리된다. 상기 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 구조가 매우 간단하고, 제조 비용이 매우 낮다. 또한, 상기 저밀도 단백질의 분리 효율이 매우 높고, 인체에 적용 시 위험성이 매우 낮은 효과가 있다.In the low-density protein separation device for plasma, the method for manufacturing the low-density protein separation device for plasma, and the low-density protein separation method according to the present invention, all or part of the low-density protein in the plasma does not pass through the nanopole of the filter. Protein is separated in the plasma. The structure of the low-density protein separator for plasma is very simple and the manufacturing cost is very low. In addition, the separation efficiency of the low density protein is very high, there is a very low risk when applied to the human body.

더욱이, 표면 전하량 조절 수단에 의하여 상기 나노폴의 내측면의 표면 전하 량이 조절되면, 상기 분리 효율이 더욱 향상된다.Furthermore, when the amount of surface charge on the inner side of the nanopole is controlled by the surface charge amount adjusting means, the separation efficiency is further improved.

또한, 상기 각 필터에 나노폴이 복수 개가 어레이 구조로 형성되고, 상기 필터가 복수 개가 배치되어 상기 혈장을 통과시키면, 상기 분리 효율이 더욱 향상될 뿐만 아니라, 요구되는 분리 효율을 만족시키기 위한 시간이 크게 감소된다.In addition, when a plurality of nanopoles are formed in an array structure in each filter, and a plurality of filters are arranged to pass through the plasma, the separation efficiency is further improved, and the time for satisfying the required separation efficiency is increased. Greatly reduced.

도 1 내지 도 3에 본 발명의 일 실시예에 따른 혈장용 저밀도 단백질 분리장치(이하 "분리장치"라고 함)(100)가 도시되어 있다. 도 1은 상기 분리 장치(100)의 개략적인 구성도이고, 도 2는 필터(110)의 사시도이며, 도 3은 도 2의 Ⅲ-Ⅲ선을 따라 취한 단면도이다.1 to 3 illustrate a low density protein separation apparatus (hereinafter, referred to as a "separation apparatus") 100 for plasma according to an embodiment of the present invention. 1 is a schematic configuration diagram of the separation device 100, FIG. 2 is a perspective view of the filter 110, and FIG. 3 is a cross-sectional view taken along line III-III of FIG. 2.

상기 분리장치(100)는 제1,2블럭들(121, 122), 제1,2가스켓들(131, 132), 상기 필터(110) 및 전기장 생성수단(140)을 포함한다. 상기 제1블럭(121) 및 상기 제2블럭(122)은 서로 이격된 상태로 대향되도록 배치되어 있다. 상기 제1블럭(121) 및 상기 제2블럭(122)은 아크릴과 같은 비전도성을 가지는 소재로 형성된다.The separation device 100 includes first and second blocks 121 and 122, first and second gaskets 131 and 132, the filter 110, and an electric field generating unit 140. The first block 121 and the second block 122 are disposed to face each other while being spaced apart from each other. The first block 121 and the second block 122 are formed of a non-conductive material such as acrylic.

상기 제1가스켓(131) 및 상기 제2가스켓(132)은 상기 제1블록(121)과 상기 제2블럭(122) 사이에 서로 이격되어 배치되어 있다. 상기 제1가스켓(131) 및 상기 제2가스켓(132)도 비전도성 소재로 형성된다. 상기 비전도성 소재는 다양하게 선택될 수 있으며, 본 실시예에서는 PDMS(polydimethylsiloxanes)로 형성된다. 상기 제1가스켓(131)과 상기 제2가스켓(132)에 의하여 내부 유동로(135)가 한정된다.The first gasket 131 and the second gasket 132 are spaced apart from each other between the first block 121 and the second block 122. The first gasket 131 and the second gasket 132 are also formed of a nonconductive material. The non-conductive material may be variously selected, and is formed of polydimethylsiloxanes (PDMS) in this embodiment. An internal flow path 135 is defined by the first gasket 131 and the second gasket 132.

상기 필터(110)는, 상기 제1가스켓(131) 및 상기 제2가스켓(132) 사이에 배 치된다. 상기 필터(110)는 베이스 기판(111) 및 고체 상태의 필름(112)을 포함한다. 상기 베이스 기판(111)의 가운데 부분에는 상기 유동로(135)에 대응되도록 개구부(115)가 형성되어 있다. 상기 필름(112)은 상기 개구부(115)를 커버하도록 상기 베이스 기판(111) 상에 형성되어 있다. 상기 필름(112)에서 상기 개구부(115)에 대응되는 부분에는 나노폴(nanopore)(117)이 형성되어 있다. 본 실시예에서, 상기 나노폴(117)의 개수는 1개이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 즉, 상기 나노폴(117)의 개수는 1개 내지 10000개가 형성될 수 있다. 특히, 상기 나노폴(117)이 복수 개가 형성되어 있을 경우, 상기 나노폴(117)은 10×10, 100×100 등의 어레이 구조로 배치된다.The filter 110 is disposed between the first gasket 131 and the second gasket 132. The filter 110 includes a base substrate 111 and a film 112 in a solid state. An opening 115 is formed in the center of the base substrate 111 to correspond to the flow path 135. The film 112 is formed on the base substrate 111 to cover the opening 115. A nanopole 117 is formed at a portion of the film 112 corresponding to the opening 115. In the present embodiment, the number of the nanopoles 117 is one, but the present invention is not limited thereto. That is, the number of the nanopoles 117 may be formed from 1 to 10,000. In particular, when a plurality of nanopoles 117 is formed, the nanopoles 117 are arranged in an array structure such as 10 × 10 and 100 × 100.

다양한 실험 결과, 상기 필름(112)의 크기가 0.5 mm×0.5 mm 이상이 되면, 상대적으로 약한 특성을 갖는다. 따라서, 가장 큰 필름의 크기로서 0.5 mm×0.5 mm을 고려하고, 나노폴(117)들이 5㎛ 간격으로 형성된다고 하면, 상기 필름에 100개×100개의 나노폴들이 최대로 형성될 수 있다.As a result of various experiments, when the size of the film 112 is 0.5 mm × 0.5 mm or more, it has a relatively weak characteristic. Therefore, considering 0.5 mm × 0.5 mm as the size of the largest film, and if the nanopoles 117 are formed at 5 μm intervals, 100 × 100 nanopoles can be formed to the maximum of the film.

또한, 상기 필터(110)가 1개 배치되어 있지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 즉, 상기 필터(110)가 복수 개가 평행하게 배치되면, 전체적인 분리 효율이 향상된다. 만일, 설정 시간 내에 상기 저밀도 단백질의 분리 효율이 설정 수준으로 유지되고자 하면, 상기 각 필터(110)의 나노폴(117)의 개수 및 배치위치, 복수 개의 필터(110)의 개수가 조절되면 된다. 이 때, 상기 각 필터의 구조가 동일할 필요는 없다.In addition, although one said filter 110 is arrange | positioned, this invention is not limited to this. That is, when the plurality of filters 110 are arranged in parallel, the overall separation efficiency is improved. If the separation efficiency of the low density protein is maintained at a predetermined level within a set time, the number and arrangement positions of the nanopoles 117 of the filters 110 and the number of the plurality of filters 110 may be adjusted. At this time, the structure of each said filter does not need to be the same.

상기 저밀도 단백질의 크기는 20-40㎚이고, 상기 고밀도 단백질의 크기는 5- 15㎚이다. 상기 나노폴(117)의 크기는 150㎚로서, 상기 저밀도 단백질 및 상기 고밀도 단백질의 크기보다 크다. 상기 나노폴(117)는 나노 단위의 크기를 가질 수도 있으며, 마이크로 단위의 크기를 가질 수 있다. 또한, 상기 나노폴(117)은 구멍의 형상을 가질 수도 있으며, 전체적으로 채널(channel)의 구조를 가지도록 형성될 수도 있다.The low density protein has a size of 20-40 nm and the high density protein has a size of 5-15 nm. The nanopole 117 has a size of 150 nm, which is larger than that of the low density protein and the high density protein. The nanopoles 117 may have a size in nano units and may have a size in micro units. In addition, the nanopole 117 may have a shape of a hole, or may be formed to have a channel structure as a whole.

이하에서는 상기 필터(110)의 제조방법에 대하여 상세하게 살펴본다. 먼저, 상기 베이스 기판(111)을 준비한다. 상기 베이스 기판(111)으로는 340㎛ 두께의 실리콘 웨이퍼가 이용된다. 그리고, 암모니아와 디클로로실란(dichlrorosilane)을 이용하여 825℃ 상태에서 상기 실리콘 웨이퍼 상에 저 스트레스 질화실리콘(low-stressed SiN) 멤브레인 필름을 저압 화학적 기상 증착법(low pressure chemical deposition)으로 형성한다. 상기 저압 화학 기상 증착 공정에서, 암모니아와 디클로로실란의 유량비(flow rate)는 1:5이며, 상기 SiN 필름의 인장응력(tensile stess)는 50-150MPa이다.Hereinafter, the manufacturing method of the filter 110 will be described in detail. First, the base substrate 111 is prepared. As the base substrate 111, a silicon wafer having a thickness of 340 μm is used. Then, a low-stress silicon nitride membrane film is formed on the silicon wafer by low pressure chemical vapor deposition at 825 ° C. using ammonia and dichlorosilane. In the low pressure chemical vapor deposition process, the flow rate of ammonia and dichlorosilane is 1: 5, and the tensile stess of the SiN film is 50-150 MPa.

포토리소스라피법 및 KOH 습식 에칭법을 이용하여, 상기 실리콘 웨이퍼에 상기 개구부(115)를 형성한다. FEI Strata DB 235 FIB(Focused Ion Beam)를 이용하여 상기 개구부(115)에 대응되는 상기 SiN필름(112) 부분에 상기 나노폴을 형성한다. 그 후, 상기 필터(110)를 세정하고 건조하여 상기 필터(110)를 완성한다. 도 4에 150㎚의 크기를 가지는 나노폴이 형성된 TEM 이미지가 도시되어 있다.The opening 115 is formed in the silicon wafer using a photoresource method and a KOH wet etching method. The nanopoles are formed on a portion of the SiN film 112 corresponding to the opening 115 using FEI Strata DB 235 Focused Ion Beam (FIB). Thereafter, the filter 110 is washed and dried to complete the filter 110. 4 shows a TEM image in which nanopoles having a size of 150 nm are formed.

상기 전기장 생성수단(140)은 상기 필터(110)의 양측에 전기장을 형성시킨다. 상기 전기장 생성수단(140)은 DC전원(143), 음극 전극(141) 및 양극 전 극(142)을 포함한다. 상기 제1블럭(121) 내에는 상기 유동로(135)에 연통되도록 제1연통로(126)가 형성되어 있다. 또한, 상기 제2블럭(122) 내에는 상기 유동로(135)에 연통되도록 제2연통로(127)가 형성되어 있다. 상기 제1블럭(121)의 측면으로부터 상기 제1연통로(126)까지 연장되어 형성된 제1삽입홈(128)이 형성되어 있다. 상기 음극 전극(142)은 상기 제1삽입홈(128)에 삽입되어 있다. 상기 제2블럭(122)의 측면으로부터 상기 제2연통로(127)까지 연장되어 형성된 제2삽입홈(129)이 형성되어 있다. 상기 양극 전극(143)은 상기 제2삽입홈(129)에 삽입되어 있다. 상기 음극 전극(142) 및 상기 양극 전극(143)은 각각 상기 DC전원(141)의 음극 및 양극에 각각 연결되어 있다. 상기 음극 전극(142) 및 상기 양극 전극(143)은 각각 AgCl로 형성된다.The electric field generating unit 140 forms electric fields on both sides of the filter 110. The electric field generating unit 140 includes a DC power source 143, a negative electrode 141, and a positive electrode 142. A first communication path 126 is formed in the first block 121 to communicate with the flow path 135. In addition, a second communication path 127 is formed in the second block 122 to communicate with the flow path 135. A first insertion groove 128 is formed to extend from the side of the first block 121 to the first communication path 126. The cathode electrode 142 is inserted into the first insertion groove 128. A second insertion groove 129 is formed to extend from the side of the second block 122 to the second communication path 127. The anode electrode 143 is inserted into the second insertion groove 129. The cathode electrode 142 and the anode electrode 143 are respectively connected to the cathode and the anode of the DC power source 141, respectively. The cathode electrode 142 and the anode electrode 143 are each formed of AgCl.

상기 저밀도 단백질 및 상기 고밀도 단백질은 각각 0.33μC/㎠, 0.7μC/㎠의음(-)의 표면 전하를 갖는다. 따라서, 혈장이 상기 제1블럭(121)에 형성된 홀(미도시)이나 상기 제1가스켓(121)을 통하여 유입되면, 상기 전기장(140)에 의하여 상기 저밀도 단백질 및 상기 고밀도 단백질은 상기 나노폴(117)를 향하여 전기이동(electrophoresis)한다. 즉, 상기 필터(110)로 유입된 혈장 내의 상기 저밀도 단백질 및 상기 고밀도 단백질은 상기 음극 전극(142)에 의하여 상기 양극 전극(143) 방향으로 전기이동한다. 이 때, 크기가 작은 상기 고밀도 단백질의 대부분은 상기 나노폴(117)을 통과하지만, 크기가 큰 상기 저밀도 단백질의 일부분은 상기 나노폴(117)을 통과하지 못하고 걸려진다. 따라서, 상기 혈장으로부터 상기 저밀도 단백질이 분리된다.The low density protein and the high density protein have a negative surface charge of 0.33 μC / cm 2 and 0.7 μC / cm 2, respectively. Therefore, when plasma is introduced through a hole (not shown) formed in the first block 121 or through the first gasket 121, the low density protein and the high density protein may be transferred to the nanopoles by the electric field 140. Electrophoresis towards 117. That is, the low density protein and the high density protein in plasma introduced into the filter 110 are electrophoresed in the direction of the positive electrode 143 by the negative electrode 142. At this time, most of the small high density protein passes through the nanopole 117, but a portion of the large low density protein does not pass through the nanopole 117. Thus, the low density protein is separated from the plasma.

상기 나노폴(117)을 통한 저밀도 단백질과 고밀도 단백질의 위치 이동(translocation)이 가능한지 여부를 확인하기 위하여, 도 4에 도시된 필터를 이용하여 실험을 수행하였다. 상기 실험을 위하여, 2종류의 나노입자들(설페이드 비즈(sulfate beads))이 이용되었다. 표 1에 상기 나노입자들의 상세 사항이 기재되어 있다.In order to check whether the location of the low density protein and the high density protein (translocation) through the nanopole 117 is possible, the experiment was performed using the filter shown in FIG. For this experiment two kinds of nanoparticles (sulfate beads) were used. Table 1 details the nanoparticles.

[표 1] 실험에 이용된 나노입자들의 상세 사항Table 1 Details of the nanoparticles used in the experiment

크기 (㎚)Size (nm) 표면 전하(μC/㎠)Surface charge (μC / cm 2) 고밀도 단백질(HDL)High Density Protein (HDL) 5-155-15 0.70.7 저밀도 단백질(LDL)Low Density Protein (LDL) 20-4020-40 0.330.33 설페이드 비즈(인벤트로겐 카타로그 #S37200)Sulfide Beads (Inventrogen Catalog # S37200) 2222 2.22.2 설페이드 비즈(인벤트로겐 카타로그 #S37202)Sulfide Beads (Inventrogen Catalog # S37202) 5858 1.11.1

* 표 1에서 표면 전하의 값은 고밀도 단백질 및 저밀도 단백질의 표면 전하의 값과 다르지만, 그 비율은 유사함.* In Table 1, the value of the surface charge is different from that of the high density protein and the low density protein, but the ratio is similar.

동일한 몰수의 상기 22㎚ 설페이드 비즈 및 상기 58㎚ 설페이즈 비즈가 포함된 0.2M KCl를 준비한 후, 상기 필터의 전후에 350 ㎷ 전압을 연속적으로 인가하였다. 도 5(a) 내지 도 5(d)는 상기 나노입자들의 위치 이동을 모니터링한 결과를 보여준다. 도 5(a)는 상기 나노입자들의 위치 이동이 발생되기 전에 전류값을 측정한 결과이고, 도 5(b)는 상기 나노입자들의 위치 이동되는 동안 전류값을 측정한 결과이다. 도 5(b)를 참조하면, 전류값들이 급격하게 요동치는 상태들(current spikes)이 보인다. 상기 전류값의 요동 상태는 상기 설페이드 비즈들이 상기 나노폴을 통과할 때 발생한다. 즉, 도 5(c)에서는 1개의 나노입자가 통과한 상태가 확인되고, 도 5(d)에서는 2개의 나노입자가 통과한 상태가 확인된다.After preparing 0.2 M KCl containing the same mole number of the 22 nm sulfate beads and the 58 nm sulfate beads, 350 kV voltage was continuously applied before and after the filter. 5 (a) to 5 (d) show the results of monitoring the positional movement of the nanoparticles. FIG. 5 (a) shows the result of measuring the current value before the positional movement of the nanoparticles, and FIG. 5 (b) shows the result of measuring the current value during the positional movement of the nanoparticles. Referring to FIG. 5 (b), current spikes are seen in the current values. The rocking state of the current value occurs when the sulfate beads pass through the nanopoles. That is, in FIG. 5C, the state where one nanoparticle has passed is confirmed, and in FIG. 5D, the state where two nanoparticles have passed is confirmed.

도 6(a) 내지 도 6(c)는 상기 실험 동안 3가지 파라미터들, 즉 전류 드 롭(current drop), 위치 이동시간(전류 드롭에서 피크값의 폭)과 전류 드롭 회수를 통계적으로 처리하여 나타낸 그래프이다. 도 6(a)는 상기 3가지 파라미터들의 3차원 그래프이고, 도 6(b) 및 도 6(c)는 각각 전류 드롭 및 위치 이동시간에 따른 주파수 히스토그램(frequncy histogram)을 보여준다. 도 6(b) 및 도 6(c)을 참조하면, 각각 2개의 가우스 분포(Gaussian distribution)이 생성되는 것을 보여주며, 상기 22㎚ 설페이드 비즈의 위치이동 개수가 상기 58㎚ 설페이드 비즈의 위치이동 개수보다 많은 것을 보여준다. 상기 설페이드 비즈들은, 자신의 표면 전하 및 담겨지는 용액의 농도에 근거하여 표면에 드바이(Debye)층(또는 전기적 이중층(electrical double layer))을 갖는다. 또한, 상기 나노폴의 내측면도 음의 표면전하를 가지기 때문에, 상기 나노폴의 내측면도 드바이층(또는 전기적 이중층(electrical double layer))을 갖는다.6 (a) to 6 (c) statistically process three parameters during the experiment, namely current drop, position shift time (width of peak value in current drop) and current drop number. The graph shown. 6 (a) is a three-dimensional graph of the three parameters, and FIGS. 6 (b) and 6 (c) show frequency histograms according to current drop and position shift time, respectively. 6 (b) and 6 (c), it is shown that two Gaussian distributions are generated, respectively, wherein the number of shifts of the 22 nm sulfate beads is the position of the 58 nm sulfate beads. Show more than the number of moves. The sulfide beads have a Debye layer (or electrical double layer) on the surface based on their surface charge and the concentration of the solution being contained. In addition, since the inner surface of the nanopole also has a negative surface charge, the inner surface of the nanopole also has a debye layer (or an electric double layer).

본 실험에서, 상기 SiN 필름(112)은 실라놀(Silanol) 그룹의 물질로서, 그 자체로 음의 전하를 띄고 있다. 상기 SiN 필름(112)에 전기장이 형성되면, 150㎚의 크기를 가지는 나노폴은 상기 전기적 이중층으로 인하여 약 120㎚로 감소된다. 즉, 상기 전기적 이중층이 상기 나노폴의 크기를 감소시키는 기능을 수행한다. 만일, 상기 설페이드 비즈들이 상기 나노폴을 통과하려고 하면, 상기 드바이층들이 상호작용을 하기 때문에, 상대적으로 크기가 큰 58㎚ 설페이드 비즈가 통과하기가 어렵게 된다. 즉, 상기 나노폴의 크기가 상기 22㎚ 설페이드 비즈 및 상기 58㎚ 설페이드 비즈보다 크지만, 상기 58㎚ 설페이드 비즈의 일부는 상기 나노폴을 통과하지 못하게 된다. 상기 58㎚ 설페이드 비즈와 같이 크기가 큰 저밀도 단백질의 경우, 10-20%가 상기 나노폴을 통과하지 못하고 걸러지게 된다. 상기로부터, 상기 필터(110)를 이용하여 상기 고밀도 단백질로부터 상기 저밀도 단백질이 분리될 수 있음이 실험적으로 밝혀졌으며, 상기 나노폴의 크기뿐만 아니라 상기 전기적 이중층의 두께가 상기 분리효율을 결정하는 중요한 변수임이 파악되었다.In this experiment, the SiN film 112 is a material of a silanol group, and itself has a negative charge. When an electric field is formed in the SiN film 112, the nanopole having a size of 150 nm is reduced to about 120 nm due to the electrical double layer. That is, the electrical double layer serves to reduce the size of the nanopoles. If the sulfide beads try to pass through the nanopoles, since the debye layers interact, it becomes difficult for the large 58 nm sulfate beads to pass through. That is, although the size of the nanopoles is larger than the 22 nm sulfate beads and the 58 nm sulfate beads, some of the 58 nm sulfate beads do not pass through the nanopoles. In the case of large low-density proteins, such as the 58 nm sulfate beads, 10-20% of the proteins cannot pass through the nanopoles. From the above, it has been experimentally found that the low density protein can be separated from the high density protein using the filter 110, and the thickness of the electrical double layer as well as the size of the nanopoles is an important variable for determining the separation efficiency. I figured out.

도 7 내지 도 9에 본 발명의 다른 실시예에 따른 혈장용 저밀도 단백질 분리장치(이하 "분리장치"라고 함)(200)가 도시되어 있다. 도 7은 상기 분리 장치(200)의 개략적인 구성도이고, 도 8은 필터(110)의 단면도이며, 도 9는 전기장 생성 수단(240) 및 표면 전하량 조절 수단(250)의 구성도이다.7 to 9 illustrate a low-density protein separation apparatus (hereinafter referred to as "separation apparatus") 200 for plasma according to another embodiment of the present invention. FIG. 7 is a schematic configuration diagram of the separation device 200, FIG. 8 is a cross-sectional view of the filter 110, and FIG. 9 is a configuration diagram of the electric field generating unit 240 and the surface charge control means 250.

도 7 내지 도 9를 참조하면, 상기 분리장치(200)는 제1,2블럭들(221, 222), 제1,2가스켓들(231, 232), 상기 필터(210), 상기 전기장 생성수단(240) 및 상기 표면 전하량 조절수단(250)을 포함한다. 이하에서는 전술한 실시예와 상이한 점을 중심으로 설명한다.7 to 9, the separation device 200 includes first and second blocks 221 and 222, first and second gaskets 231 and 232, the filter 210, and the electric field generating unit. 240 and the surface charge amount adjusting means 250. The following description will focus on differences from the above-described embodiment.

상기 제1블럭(221) 및 상기 제2블럭(222)은 서로 이격된 상태로 대향되도록 배치되어 있다. 상기 제1가스켓(231) 및 상기 제2가스켓(232)은 상기 제1블록(221)과 상기 제2블럭(222) 사이에 서로 이격되어 배치되어 있다. 상기 제1가스켓(231)과 상기 제2가스켓(232)에 의하여 내부 유동로(235)가 한정된다.The first block 221 and the second block 222 are disposed to face each other in a state spaced apart from each other. The first gasket 231 and the second gasket 232 are spaced apart from each other between the first block 221 and the second block 222. An internal flow path 235 is defined by the first gasket 231 and the second gasket 232.

상기 필터(210)는, 상기 제1가스켓(231) 및 상기 제2가스켓(232) 사이에 배치된다. 상기 필터(210)는 베이스 기판(211) 및 고체 상태의 필름(212)을 포함한다. 상기 베이스 기판(211)의 가운데 부분에는 상기 유동로(235)에 대응되도록 개 구부(215)가 형성되어 있다. 상기 필름(212)은 상기 개구부(215)를 커버하도록 상기 베이스 기판(211) 상에 형성되어 있다. 상기 필름(212)에서 상기 개구부(215)에 대응되는 부분에는 나노폴(217)이 형성되어 있다.The filter 210 is disposed between the first gasket 231 and the second gasket 232. The filter 210 includes a base substrate 211 and a film 212 in a solid state. An opening 215 is formed in the center portion of the base substrate 211 to correspond to the flow path 235. The film 212 is formed on the base substrate 211 to cover the opening 215. Nanopoles 217 are formed in portions of the film 212 corresponding to the openings 215.

상기 전기장 생성수단(240)은 상기 필터(210)의 양측에 전기장을 형성시킨다. 상기 전기장 생성수단(240)은 제1DC전원(243), 음극 전극(241) 및 양극 전극(242)을 포함한다. 상기 음극 전극(242)은 상기 제1블럭(221)의 측면으로부터 상기 제1연통로(226)까지 연장되어 형성된 제1삽입홈(228)에 삽입되어 있다. 상기 양극 전극(243)은 상기 제2블럭(222)의 측면으로부터 상기 제2연통로(227)까지 연장되어 형성된 제2삽입홈(129)에 삽입되어 있다. 상기 음극 전극(242) 및 상기 양극 전극(243)은 각각 상기 제1DC전원(243)에 각각 연결되어 있다.The electric field generating unit 240 forms electric fields on both sides of the filter 210. The electric field generating unit 240 includes a first DC power supply 243, a cathode electrode 241, and an anode electrode 242. The cathode electrode 242 is inserted into the first insertion groove 228 which extends from the side surface of the first block 221 to the first communication path 226. The anode electrode 243 is inserted into the second insertion groove 129 which extends from the side surface of the second block 222 to the second communication path 227. The cathode electrode 242 and the anode electrode 243 are respectively connected to the first DC power source 243.

상기 표면 전하량 조절 수단(250)은 도전층(252), 도전체(253) 및 제2DC전원(251)을 포함한다. 상기 도전층(252)은 상기 필름(212) 상에 형성되어 있다. 상기 도전층(252)은 Pt 또는 Au를 이용하여 전자화학적 증착법으로 형성되는 Pt층 또는 Au층이다. 하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.The surface charge control means 250 includes a conductive layer 252, a conductor 253, and a second DC power source 251. The conductive layer 252 is formed on the film 212. The conductive layer 252 is a Pt layer or Au layer formed by electrochemical deposition using Pt or Au. However, the present invention is not limited thereto.

상기 도전층(252)는 상기 나노폴(217)을 부분적으로 덮도록 형성되어 있기 때문에, 상기 도전층(252)은 상기 나노폴(217)의 크기를 조절한다. 일반적으로 작은 크기의 나노폴을 형성하는 것이 매우 어렵다. 하지만, 상기 필름(212) 상에 상대적으로 큰 나노폴을 먼저 형성한 후, 상기 도전층(252)을 이용하여 상기 나노폴의 크기를 감소시킬 수 있기 때문에, 비용이 절감될 뿐만 아니라 미세한 크기의 나노폴의 형성이 가능해 진다.Since the conductive layer 252 is formed to partially cover the nanopoles 217, the conductive layer 252 controls the size of the nanopoles 217. It is generally very difficult to form small size nanopoles. However, since the relatively large nanopoles are first formed on the film 212, the size of the nanopoles can be reduced by using the conductive layer 252, so that the cost can be reduced and the fine size can be reduced. The formation of nanopoles is possible.

상기 도전체(253)는 상기 필터(210)에 인접하게 배치된다. 상기 도전체(253)는 금속 플레이트이다. 상기 도전층(253)은 상기 제2DC전원(251)의 음극에 연결되고, 상기 도전체(253)는 상기 제2DC전원(251)의 양극에 연결된다. 상기 도전층(252)과 상기 도전체(253)는 커패시터 구조를 가지기 때문에, 상기 도전층(252)에 음의 표면 전하가 생성된다. 상기 도전층(252)의 표면 전하에 의하여, 상기 나노폴(217)의 내측면의 표면 전하가 조절된다.The conductor 253 is disposed adjacent to the filter 210. The conductor 253 is a metal plate. The conductive layer 253 is connected to the cathode of the second DC power source 251, and the conductor 253 is connected to the anode of the second DC power source 251. Since the conductive layer 252 and the conductor 253 have a capacitor structure, negative surface charges are generated in the conductive layer 252. The surface charge of the inner side of the nanopole 217 is controlled by the surface charge of the conductive layer 252.

전술한 바와 같이, 저밀도 단백질의 분리 효율은 크게 나노폴의 크기 및 상기 나노폴의 표면전하(보다 구체적으로는, 상기 저밀도 단백질의 전기적 이중층과 상기 나노폴의 전기적 이중층의 상호 작용 구조)에 의하여 결정된다. 전술한 바와 같이, 상기 SiN 필름(212)은 그 자체로 음의 전하를 띈다. 상기 전기장 생성수단(240)에 의하여 상기 SiN 필름(212)에 전기장이 가해지고, 상기 SiN 필름(212)에 상기 표면 전하량 조절수단(250)에 의하여 표면 전하가 증가되면, 상기 나노폴(217)의 전기적 이중층의 두께가 증가한다. 따라서, 상기 나노폴(217)의 크기는 30㎚ 내지 50㎚로 감소된다. 즉, 전기장의 조절과 표면 전하량의 조절을 통하여, 상기 나노폴(217)의 크기가 조절된다. 실험적으로, 상기 전기적 이중층의 두께는 100㎚ 내지 200㎚로 조절될 수 있다.As described above, the separation efficiency of the low density protein is largely determined by the size of the nanopoles and the surface charge of the nanopoles (more specifically, the interaction structure between the electrical double layer of the low density protein and the electrical double layer of the nanopoles). do. As mentioned above, the SiN film 212 itself bears a negative charge. When the electric field is applied to the SiN film 212 by the electric field generating means 240, and the surface charge is increased by the surface charge amount adjusting means 250 to the SiN film 212, the nanopole 217 Increases the thickness of the electrical double layer. Therefore, the size of the nanopole 217 is reduced to 30nm to 50nm. That is, the size of the nanopoles 217 is controlled by controlling the electric field and the surface charge amount. Experimentally, the thickness of the electrical double layer can be adjusted to 100nm to 200nm.

본 실시예에서는, 상기 나노폴의 내측면의 표면 전하량이 독립적으로 조절될 수 있기 때문에, 상기 분리 효율이 더욱 증가될 수 있다. 특히, 상기 나노폴의 크기가 상대적으로 크게 형성되더라도, 상기 표면 전하량의 조절을 통하여 상기 전기적 이중층의 두께가 조절될 수 있으므로, 저밀도 단백질의 분리 효율이 100%까지 달성될 수 있다. 또한, 수치 모델을 이용한 수치해석, 실험 등에 의하여, 상기 분리 효율이 최대가 되도록 상기 나노폴의 크기와 상기 나노폴의 내측면의 표면전하량이 조절될 수도 있다.In this embodiment, since the surface charge amount of the inner surface of the nanopoles can be independently controlled, the separation efficiency can be further increased. In particular, even if the size of the nanopole is relatively large, the thickness of the electrical double layer can be controlled by controlling the amount of surface charge, the separation efficiency of low-density protein can be achieved up to 100%. In addition, by numerical analysis, experiments, etc. using a numerical model, the size of the nanopoles and the surface charge of the inner surface of the nanopoles may be adjusted to maximize the separation efficiency.

본 발명은 도면에 도시된 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.Although the present invention has been described with reference to the embodiments shown in the drawings, this is merely exemplary, and it will be understood by those skilled in the art that various modifications and equivalent other embodiments are possible. Therefore, the true technical protection scope of the present invention will be defined by the technical spirit of the appended claims.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 개략적인 구성도이다.1 is a schematic configuration diagram of a low density protein separation apparatus for plasma according to an embodiment of the present invention.

도 2는 도 1에 도시된 필터의 사시도이다.FIG. 2 is a perspective view of the filter shown in FIG. 1. FIG.

도 3은 도 2의 Ⅲ-Ⅲ선을 따라 취한 단면도이다.3 is a cross-sectional view taken along line III-III of FIG. 2.

도 4는 150㎚의 크기를 가지는 나노폴이 형성된 필터의 부분 TEM 이미지이다.4 is a partial TEM image of a nanopole formed filter having a size of 150 nm.

도 5(a) 내지 도 5(d)는 도 4에 도시된 나노폴을 통한 나노입자들의 위치 이동을 모니터링한 그래프이다.5 (a) to 5 (d) are graphs monitoring the positional movement of nanoparticles through the nanopoles shown in FIG.

도 6(a) 내지 도 6(c)는 실험 동안 3가지 파라미터들, 즉 전류 드롭(current drop), 위치 이동시간(전류 드롭에서 피크값의 폭)과 전류 드롭 회수를 통계적으로 처리하여 나타낸 그래프이다.6 (a) to 6 (c) are graphs showing the statistical processing of three parameters, namely current drop, position shift time (width of peak value in current drop), and number of times of current drop during the experiment. to be.

도 7은 본 발명의 다른 실시예에 따른 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 개략적인 구성도이다.7 is a schematic configuration diagram of a low-density protein separation apparatus for plasma according to another embodiment of the present invention.

도 8은 도 7에 도시된 필터의 단면도이다.8 is a cross-sectional view of the filter shown in FIG. 7.

도 9는 도 7에 도시된 전기장 생성 수단 및 표면 전하량 조절 수단의 구성도이다.9 is a block diagram of the electric field generating means and the surface charge amount adjusting means shown in FIG.

< 도면의 주요부분에 대한 부호의 간단한 설명 ><Brief description of symbols for the main parts of the drawings>

100, 200: 저밀도 단백질 분리장치 110, 210: 필터100, 200: low density protein separator 110, 210: filter

111, 211: 베이스 기판 112, 212: 필름111, 211: base substrate 112, 212: film

117, 217: 나노폴 121, 221: 제1블럭117, 217: Nanopole 121, 221: First block

122, 222: 제2블럭 131, 231: 제1가스켓122, 222: second block 131, 231: first gasket

132, 232: 제2가스켓 140, 240: 전기장 생성 수단132, 232: second gasket 140, 240: electric field generating means

250: 표면 전하량 조절 수단 252: 도전층250: surface charge amount adjusting means 252: conductive layer

253: 도전체253: conductor

Claims (37)

혈장 내에 포함된 고밀도 단백질(high density lipoproein)과 저밀도 단백질(low density lipoproein) 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치에 있어서,In the plasma separation apparatus for separating the low-density protein from the high density lipoproein and low density lipoproein contained in the plasma, 하나 또는 복수 개의 나노폴(nanopore)이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터; 및One or a plurality of solid state filters in which one or a plurality of nanopoles are formed; And 상기 필터로 유입되는 상기 혈장에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하도록 전기이동시켜서 상기 혈장으로부터 상기 저밀도 단백질을 분리시키는 전기장 생성수단을 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.Separating the low-density protein for plasma comprising an electric field generating means for forming an electric field in the plasma flowing into the filter, and the electric field to move the high-density protein through the nanopole by the electric field to separate the low-density protein from the plasma Device. 청구항 1에 있어서, The method according to claim 1, 상기 나노폴의 크기는, 상기 고밀도 단백질 및 상기 저밀도 단백질의 크기보다 큰 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The nanopoles have a size that is greater than that of the high-density protein and the low-density protein. 청구항 1에 있어서, The method according to claim 1, 상기 필터는 SiN을 포함하는 필름으로 형성된 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The filter is plasma low density protein separator formed of a film containing SiN. 청구항 1에 있어서,The method according to claim 1, 상기 필터는,The filter, 가운데 부분에 개구부가 형성되어 있는 베이스 기판; 및A base substrate having an opening formed in a center portion thereof; And 상기 개구부를 커버하도록 상기 베이스 기판 상에 형성되어 있는 필름을 포함하고,A film formed on the base substrate to cover the opening; 상기 나노폴은 상기 필름에서 상기 개구부에 대응되는 부분에 형성되어 있는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The nanopoles are plasma low density protein separation device is formed in the portion corresponding to the opening in the film. 청구항 4에 있어서,The method according to claim 4, 상기 필름은 SiN을 포함하는 소재로 형성된 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The film is plasma low density protein separation device formed of a material containing SiN. 청구항 1에 있어서,The method according to claim 1, 상기 나노폴의 개수는 1개 내지 10000개인 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The number of nanopoles is 1 to 10,000 low-density protein separation device for plasma. 청구항 1에 있어서,The method according to claim 1, 상기 나노폴은 복수 개가 형성되며,A plurality of nanopoles are formed, 상기 복수 개의 나노폴은 어레이 구조로 배치되어 있는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The plurality of nanopoles are arranged in an array structure for plasma low density protein separation device. 청구항 1에 있어서,The method according to claim 1, 상기 필터는, 상기 혈장이 유입되는 방향을 따라 복수 개가 서로 평행하게 배치되어 있는 혈장용 단백질 분리장치.The filter, plasma protein separation device is arranged in parallel with each other in the direction in which the plasma flows. 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질과 저밀도 단백질 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치에 있어서,In the plasma separation device for separating the low-density protein from the high-density protein and low-density protein contained in the plasma, 서로 대향하도록 배치되어 내부 유동로를 한정하고, 비전도성을 가지는 제1가스켓 및 제2가스켓;A first gasket and a second gasket disposed to face each other to define an internal flow path, and having a non-conductive property; 상기 제1가스켓 및 상기 제2가스켓 사이에 상기 유동로에 대응되도록 배치되며, 하나 또는 복수 개의 나노폴이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터; 및One or a plurality of solid state filters disposed between the first gasket and the second gasket so as to correspond to the flow path, and in which one or a plurality of nanopoles are formed; And 상기 필터로 유입되는 상기 혈장에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하도록 전기이동시켜서 상기 혈장으로부터 상기 저밀도 단백질을 분리시키는 전기장 생성수단을 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.Separating the low-density protein for plasma comprising an electric field generating means for forming an electric field in the plasma flowing into the filter, and the electric field to move the high-density protein through the nanopole by the electric field to separate the low-density protein from the plasma Device. 청구항 9에 있어서, The method according to claim 9, 상기 나노폴의 크기는, 상기 고밀도 단백질 및 상기 저밀도 단백질의 크기보다 큰 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The nanopoles have a size that is greater than that of the high-density protein and the low-density protein. 청구항 9에 있어서,The method according to claim 9, 상기 제1가스켓과 상기 제2가스켓을 사이에 두로 서로 대향되도록 배치되고, 비전도성을 가지는 제1블럭 및 제2블럭을 더 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The first gasket and the second gasket disposed between the two opposite to each other, the low density protein separation device for plasma further comprising a first block and a non-conductive. 청구항 11에 있어서,The method of claim 11, 상기 전기장 생성수단은,The electric field generating means, 상기 유동로에 연통되도록 상기 제1블럭 내에 형성되는 제1연통로에 삽입되는 음극 전극; 및A cathode electrode inserted into a first communication path formed in the first block to communicate with the flow path; And 상기 유동로에 연통되로록 상기 제2블럭 내에 형성되는 제2연통로에 삽입되는 양극 전극을 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.And a cathode electrode inserted into a second communication path formed in the second block to communicate with the flow path. 청구항 9에 있어서,The method according to claim 9, 상기 필터 상의 표면 전하량을 조절하는 표면 전하량 조절 수단을 더 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.Low density protein separation device for plasma further comprising a surface charge control means for controlling the surface charge amount on the filter. 청구항 13에 있어서,14. The method of claim 13, 상기 표면 전하량 조절 수단은,The surface charge amount adjusting means, 상기 필터 상에 코팅되며 전원의 음극에 연결되는 도전층; 및A conductive layer coated on the filter and connected to the cathode of the power source; And 상기 필터에 인접하여 배치되며 상기 전원의 양극에 연결되는 도전체를 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.A low density protein separation device for plasma comprising a conductor disposed adjacent to the filter and connected to the anode of the power supply. 청구항 14에 있어서,The method according to claim 14, 상기 도전층은 상기 나노폴을 부분적으로 덮는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The conductive layer is plasma low density protein separation device partially covering the nanopoles. 청구항 9에 있어서,The method according to claim 9, 상기 필터는,The filter, 상기 유동로에 대응되는 부분에 개구부가 형성되어 있는 베이스 기판; 및A base substrate having an opening formed in a portion corresponding to the flow path; And 상기 개구부를 커버하도록 상기 베이스 기판 상에 형성되어 있는 필름을 포함하고,A film formed on the base substrate to cover the opening; 상기 나노폴은 상기 필름에서 상기 개구부에 대응되는 부분에 형성되어 있는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The nanopoles are plasma low density protein separation device is formed in the portion corresponding to the opening in the film. 청구항 16에 있어서,18. The method of claim 16, 상기 필름은 SiN을 포함하는 소재로 형성된 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The film is plasma low density protein separation device formed of a material containing SiN. 청구항 9에 있어서,The method according to claim 9, 상기 나노폴의 개수는 1개 내지 1000개인 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The number of nanopoles is 1 to 1000 low-density protein separation device for plasma. 청구항 9에 있어서,The method according to claim 9, 상기 나노폴은 복수 개가 형성되며,A plurality of nanopoles are formed, 상기 복수 개의 나노폴은 어레이 구조로 배치되어 있는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치.The plurality of nanopoles are arranged in an array structure for plasma low density protein separation device. 청구항 9에 있어서,The method according to claim 9, 상기 필터는, 상기 혈장이 유입되는 방향을 따라 복수 개가 서로 평행하게 배치되어 있는 혈장용 단백질 분리장치.The filter, plasma protein separation device is arranged in parallel with each other in the direction in which the plasma flows. 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질과 저밀도 단백질 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 혈장용 분리장치의 제조방법에 있어서,In the manufacturing method of the plasma separation device for separating the low-density protein from the high-density protein and low-density protein contained in the plasma, 베이스 기판 상에 박막의 고체 상태의 필름을 형성시키는 단계;Forming a thin film of a solid state film on the base substrate; 상기 베이스 기판의 가운데 부분에 개구부를 형성시키는 단계; 및Forming an opening in a center portion of the base substrate; And 상기 필름에서 상기 개구부에 대응되는 부분에, 하나 또는 복수 개의 나노폴을 형성시키는 단계를 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.A method of manufacturing a low-density protein separation apparatus for plasma comprising forming one or a plurality of nanopoles in a portion corresponding to the opening in the film. 청구항 21에 있어서, 23. The method of claim 21, 상기 나노폴의 크기는, 상기 고밀도 단백질 및 상기 저밀도 단백질의 크기보다 큰 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.The nanopoles have a size that is greater than that of the high-density protein and the low-density protein. 청구항 21에 있어서,23. The method of claim 21, 상기 필름 상에 도전층을 형성하는 단계를 더 포함하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.Forming a low-density protein separation device for plasma further comprising the step of forming a conductive layer on the film. 청구항 23에 있어서,The method according to claim 23, 상기 도전층의 형성단계에서,In the step of forming the conductive layer, 상기 도전층이 상기 나노폴을 부분적으로 덮도록 하여, 상기 나노폴의 크기를 조절하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.Method for manufacturing a low-density protein separation device for plasma to control the size of the nanopoles so that the conductive layer partially covers the nanopoles. 청구항 23에 있어서,The method according to claim 23, 상기 도전층은 전자화학적 증착법으로 형성된 Pt층 또는 Au층인 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.The conductive layer is a Pt layer or Au layer formed by electrochemical vapor deposition method of the plasma low density protein manufacturing apparatus. 청구항 21에 있어서,23. The method of claim 21, 상기 기판은 실리콘 웨이퍼이며,The substrate is a silicon wafer, 상기 필름의 형성단계에서,In the step of forming the film, 상기 실리콘 웨이퍼 상에 저압 화학적 기상 증착법(low pressure chemical deposition)으로 SiN 필름을 형성하는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.A method of manufacturing a low density protein separation device for plasma, which forms a SiN film on the silicon wafer by low pressure chemical vapor deposition. 청구항 21에 있어서,23. The method of claim 21, 상기 나노폴의 형성단계는,Forming the nanopoles, 집속 이온빔 밀링법(focused ion beam milling method)에 의하여 수행되는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.A method of manufacturing a low density protein separation device for plasma, which is performed by a focused ion beam milling method. 청구항 21에 있어서,23. The method of claim 21, 상기 개구부의 형성단계는,Forming the opening, 포토리소그라피법 및 습식 에칭법에 의하여 수행되는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.A method for preparing a low density protein separation apparatus for plasma, which is performed by a photolithography method and a wet etching method. 청구항 21에 있어서,23. The method of claim 21, 상기 나노폴의 개수는 1개 내지 10000개인 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.The number of nanopoles is 1 to 10000 individuals for the production of low-density protein separation device for plasma. 청구항 21에 있어서,23. The method of claim 21, 상기 나노폴은 복수 개가 형성되며,A plurality of nanopoles are formed, 상기 복수 개의 나노폴은 어레이 구조로 배치되어 있는 혈장용 저밀도 단백질 분리장치의 제조방법.The plurality of nanopoles are arranged in an array structure of a low density protein separation device for plasma. 인체로부터 분리된 혈장 내에 포함된 고밀도 단백질과 저밀도 단백질 중에서 상기 저밀도 단백질을 분리하는 방법에 있어서,In the method for separating the low-density protein from the high-density protein and low-density protein contained in the plasma separated from the human body, 하나 또는 복수 개의 나노폴이 형성되어 있는 하나 또는 복수 개의 고체 상태의 필터를 준비하는 단계;Preparing one or a plurality of solid state filters in which one or a plurality of nanopoles are formed; 상기 필터의 일 측에는 음극 전극을 배치하고, 타 측에는 양극 전극을 배치하여 상기 필터의 양측에 전기장을 형성하고, 상기 전기장에 의하여 상기 필터의 일 측으로 유입된 혈장 중에서 상기 고밀도 단백질을 상기 나노폴을 통과하게 하여 상기 필터의 타 측으로 전기이동시키고, 상기 저밀도 단백질의 일부 또는 전부가 상기 나노폴을 통과하지 않도록 하여 상기 저밀도 단백질로부터 분리시키는 저밀도 단백질의 분리 방법.A cathode electrode is disposed on one side of the filter, and an anode electrode is disposed on the other side to form an electric field on both sides of the filter, and the high density protein is passed through the nanopoles in plasma introduced to one side of the filter by the electric field. Dissociation of the low density protein from the low density protein by electrophoresis to the other side of the filter and preventing some or all of the low density protein from passing through the nanopoles. 청구항 31에 있어서, The method according to claim 31, 상기 나노폴의 크기는, 상기 고밀도 단백질 및 상기 저밀도 단백질의 크기보다 큰 혈장용 저밀도 단백질의 분리 방법.The nanopoles have a size that is greater than that of the high-density protein and the low-density protein. 청구항 31에 있어서,The method according to claim 31, 상기 필터 상에서 상기 나노폴에 인접하게 형성된 도전층에 전원의 음극 전극을 연결하고, 상기 필터에 인접하도록 배치되는 도전체에 상기 전원의 양극 전극을 연결하여 상기 나노폴의 내측면의 표면 전하량을 조절하는 단계를 더 포함하는 저밀도 단백질의 분리 방법.The negative electrode of the power source is connected to the conductive layer formed adjacent to the nanopole on the filter, and the positive electrode of the power source is connected to the conductor disposed to be adjacent to the filter, thereby controlling the amount of surface charge on the inner side of the nanopole. The low density protein separation method further comprising the step of. 청구항 33에 있어서,The method according to claim 33, 상기 저밀도 단백질이 상기 나노폴을 통과하는 양을 제어하기 위하여, 상기 나노폴의 크기 및 상기 나노폴의 내측면의 표면 전하량을 조절하는 저밀도 단백질의 분리 방법.And controlling the size of the nanopoles and the amount of surface charge on the inner side of the nanopoles in order to control the amount of the low density proteins passing through the nanopoles. 청구항 31에 있어서,The method according to claim 31, 상기 나노폴의 개수는 1개 내지 10000개인 저밀도 단백질의 분리 방법.The number of nanopoles is 1 to 10,000 low density protein separation method. 청구항 31에 있어서,The method according to claim 31, 상기 나노폴은 복수 개가 형성되며,A plurality of nanopoles are formed, 상기 복수 개의 나노폴은 어레이 구조로 배치되어 있는 저밀도 단백질의 분리 방법.The plurality of nanopoles are arranged in an array structure, low density protein separation method. 청구항 31에 있어서,The method according to claim 31, 상기 필터는, 상기 혈장이 유입되는 방향을 따라 복수 개가 서로 평행하게 배치되는 저밀도 단백질의 분리 방법.The filter is a method of separating low-density proteins are arranged in parallel with each other in the direction in which the plasma is introduced.
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