KR101043066B1 - A method of preparing metal ferrite nanoparticles useful for contrast agents - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금속산화물로부터 금속페라이트를 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 금속산화물의 콜로이드 용액과 철 전구체를 고온에서 반응시킴에 의하여 조영제로 사용될 수 있는 금속페라이트 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for producing a metal ferrite from a metal oxide, and more particularly, to a method for producing a metal ferrite nanoparticles that can be used as a contrast agent by reacting a colloidal solution of a metal oxide and an iron precursor at a high temperature. will be.
본 발명에 따른 제조방법에 의하여 제조된 금속페라이트 나노입자는 입자의 형태와 크기가 반응물인 금속산화물의 입자크기 또는 형태와 관계없이 균일하게 얻어지며, 또한 나노입자가 작고 결정성이 낮기 때문에 자화가(magnetization value)가 낮아 이중 MRI 조영제로 사용될 수 있고, r2 이완도가 낮아 T1 증진 효과가 우수하다. The metal ferrite nanoparticles prepared by the manufacturing method according to the present invention are uniformly obtained regardless of the particle size or shape of the metal oxide, which is the form and size of the reactants, and also because the nanoparticles are small and have low crystallinity, It can be used as a dual MRI contrast agent because of low (magnetization value), and excellent T 1 enhancement effect with low r 2 relaxation.
금속산화물, 철 전구체, Fe-oleate, 금속페라이트, 조영제, 자화, MRI, 이완도 Metal Oxide, Iron Precursor, Fe-oleate, Metal Ferrite, Contrast Agent, Magnetization, MRI, Relaxation
Description
본 발명은 조영제용 금속 페라이트 나노입자의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 금속산화물을 철 전구체와 반응시켜 조영제로 사용될 수 있는 금속 페라이트 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for preparing metal ferrite nanoparticles for contrast medium, and more particularly, to a method for producing metal ferrite nanoparticles that can be used as a contrast agent by reacting a metal oxide with an iron precursor.
금속산화물 나노입자의 콜로이드 용액은 촉매 및 데이터 저장 매체뿐만 아니라 센서, 생분리 및 자기공명 이미징(magnetic resonance imaging: MRI)을 포함하는 생물학적 영역에서 기대되는 응용성에 의해 상당한 관심을 끌어왔다. MRI는 비침습성, 양호한 공간적 분해능 및 CT(computed tomography) 보다 우수한 연조직 비교능 등의 이점으로 인해 가장 우수한 이미징 기술의 하나로 인식되고 있다. 이러한 MRI의 우수성은 신경계 질환, 심혈관계 질환 및 종양 등을 진단하는데 특히 유용하다. 이미지는 수용액에서 양성자의 NMR 신호에 의존하고 신호 강도는 이완시 간(relaxation times: T1 및 T2)의 함수로 나타내진다. Colloidal solutions of metal oxide nanoparticles have attracted considerable attention by their expected application in biological domains including sensors, bioseparation and magnetic resonance imaging (MRI) as well as catalysts and data storage media. MRI is recognized as one of the best imaging technologies due to its advantages such as non-invasiveness, good spatial resolution and better soft tissue comparability than computed tomography (CT). The superiority of such MRI is particularly useful for diagnosing neurological diseases, cardiovascular diseases and tumors. The image depends on the NMR signal of the protons in aqueous solution and the signal intensity is represented as a function of relaxation times (T 1 and T 2 ).
조영제는 신호 효과를 증진시켜 민감한 이미지를 제공하기 위해 투여된다. 이 중에서 상자성 산화철 나노입자를 이용한 조영제의 예로는 US 6,274,121, US 6,638,494, US 5,746,999, US 5,069,216, US 5,262,176, US 5,336,506 및 US 4,770,183 등에 제안되어 있다.Contrast agents are administered to enhance the signal effect to provide a sensitive image. Examples of contrast agents using paramagnetic iron oxide nanoparticles are proposed in US 6,274,121, US 6,638,494, US 5,746,999, US 5,069,216, US 5,262,176, US 5,336,506, and US 4,770,183.
최근에 가도리늄 이온(Ga3 +) 또는 망간 이온(Mn2 +)을 함유하는 나노입자를 이용하는 조영제가 제안된 바 있고, 이들은 국부적 T1을 감소시켜 밝은 T1 이미지를 제공하는 것으로 알려져 있으며, 깨끗한 T2 이미지를 얻기 위해 초상자성 산화철 나노입자를 이용하는 조영제가 제안된 바 있다.[a) X. Wen, E. F. Jackson, R. E. Price, E. E. Kim, Q. Wu, S. Wallace, C. Charnsangavej, J. G. Gelovani, C. Li, Bioconjugate Chem. 2004, 15, 1408; b) P. Caravan, J. J. Ellison, T. J. McMurry, R. B. Lauffer, Chem. Rev. 1999, 99, 2293; c) H. B. Na, J. H. Lee, K. An, Y. I. Park, M. Park, I. S. Lee, D. H. Nam, S. T, Kim, S. H. Kim, S. W. Kim, K. H. Lim, K. S. Kim, S. O. Kim, T. Hyeon, Angew . Chem . Int . Ed ., 2007, 46, 5397; d) R. Weissleder, A. Moore, U. Mahmood, R. Bhorade, H. Benveniste, E. A. Chiocca, J. P. Basilion, Nature Medicine, 2000, 6(3), 351; e) M. Zhao, D. A. Beauregard, L. Loiziu, B. Davletov, K. M. Brindle, Nature Medicine, 2001, 7(11), 1241]And gadori recently hydronium ion (Ga 3 +) or manganese ions (Mn 2 +), and a contrast agent is proposed to use the nano-particles containing, all of which are known to reduce the local T 1 providing a light T 1 images, Contrast agents using superparamagnetic iron oxide nanoparticles have been proposed to obtain clean T 2 images. (A) X. Wen, EF Jackson, RE Price, EE Kim, Q. Wu, S. Wallace, C. Charnsangavej, JG Gelovani, C. Li, Bioconjugate Chem . 2004, 15, 1408; b) P. Caravan, JJ Ellison, TJ McMurry, RB Lauffer, Chem. Rev. 1999, 99, 2293; c) HB Na, JH Lee, K. An, YI Park, M. Park, IS Lee, DH Nam, S. T, Kim, SH Kim, SW Kim, KH Lim, KS Kim, SO Kim, T. Hyeon, Angew . Chem . Int . Ed . , 2007, 46, 5397; d) R. Weissleder, A. Moore, U. Mahmood, R. Bhorade, H. Benveniste, EA Chiocca, JP Basilion, Nature Medicine , 2000, 6 (3), 351; e) M. Zhao, DA Beauregard, L. Loiziu, B. Davletov, KM Brindle, Nature Medicine , 2001, 7 (11), 1241].
한국공개특허공보 2007-58358호는 망간산화물 또는 망간금속산화물(예, 망간철산화물) 나노입자를 이용하는 조영제를 제안하고 있으며, 여기에서 제안된 망간페라이트(MnFe2O4)는 T2계 조영제로 사용되는 것에 관하여 기재하고 있을 뿐이고 깨끗한 T1 이미지를 얻기 위해서는 별도로 T1 진단 프로브를 결합시켜야 하는 등의 한계가 있었다. Korea Laid-Open Patent Publication No. 2007-58358 has proposed a contrast medium using the nano-particles of manganese oxide or manganese oxide (e.g., manganese iron oxide), manganese ferrite (MnFe 2 O 4) is proposed herein as T 2 contrast agents based It only describes what is used, and there are limitations such as combining T 1 diagnostic probes separately to obtain a clear T 1 image.
MnO 나노결정은 Gd3 + 및 Mn2 +와 함께 밝은 T1 이미지를 향상시키는 것으로 알려져 있고, FeO 및 망간페라이트 나노입자는 어두운 T2 이미지를 향상시키는데 적용되는 것으로 알려져 있다. 질병의 진단에는 T1 및 T2가 상보적으로 역할을 수행한다. MFe2O4로 표현되는 자기 페라이트(M: Fe, Co, Mn, Ni, Cu, Zn 등)는 금속의 종류를 변경함에 의하여 자기적 성질을 쉽게 조절할 수 있기 때문에 많은 관심의 대상이 되어 왔고 연구가 많이 수행되었다. 이러한 페라이트 나노결정을 합성하기 위하여 역 미셀법(reverse micelle) 및 비가수분해법(non-hydrolytic method) 등 다양한 방법이 제안되어 왔다. 최근에는 혼합 스피넬 구조에 따른 MnFe2O4의 높은 자성 민감성 및 T2 MRI 조영제로서의 가능성에 관한 논문이 제안된 바 있다. [J. H. Lee, Y. M. Huh, Y. W. Jun, J. W. S대, J. T. Jang, H. T. Song, S. Kim. E. J. Cho, H. G. Yoon, J. S. Suh and J. Cheon, Nat . Med ., 2007, 13, 95]MnO nanocrystals are known to improve the light T 1 image with Gd + 3 and Mn + 2, FeO, and manganese ferrite nanoparticles are known to be applied to improve the dark T 2 image. T 1 and T 2 complementarily play a role in the diagnosis of the disease. Magnetic ferrites (M: Fe, Co, Mn, Ni, Cu, Zn, etc.) represented by MFe 2 O 4 have been of great interest because they can easily control their magnetic properties by changing the type of metal. Was done a lot. In order to synthesize such ferrite nanocrystals, various methods such as reverse micelle method and non-hydrolytic method have been proposed. Recently, a paper on the high magnetic sensitivity of MnFe 2 O 4 and its potential as a T 2 MRI contrast agent has been proposed according to the mixed spinel structure. JH Lee, YM Huh, YW Jun, JW S, JT Jang, HT Song, S. Kim. EJ Cho, HG Yoon, JS Suh and J. Cheon, Nat . Med . , 2007, 13, 95]
본 발명은 금속페라이트를 신규한 방법으로 제조하는 것에 관하여 제안하며, 이러한 방법으로 제조된 금속페라이트의 T2 뿐만 아니라 T1 조영제로서의 응용 가능성 및 독성 여부에 관하여 평가하고자 한다. The present invention is proposed with respect to the method for producing a novel metal and ferrite, it is intended to only those T of the metal ferrite produced by the method 2, as evaluated with respect to applicability and toxicity as T 1 contrast agent.
상기 과제를 달성하기 위하여 본 발명은, (a) MO (M: 2가 금속) 나노입자의 콜로이드 용액에 철 전구체를 첨가하는 단계; (b) 반응온도 50 ℃ ~ 300 ℃에서 0.5 ~ 3 시간동안 반응시켜 MFe2O4의 구조를 갖는 망간 페라이트 나노입자를 생성하는 단계를 포함하는 조영제용 금속 페라이트 나노입자의 제조 방법을 제공한다. The present invention to achieve the above object, (a) adding an iron precursor to a colloidal solution of MO (M: divalent metal) nanoparticles; (b) reacting at a reaction temperature of 50 ° C. to 300 ° C. for 0.5 to 3 hours to produce manganese ferrite nanoparticles having a structure of MFe 2 O 4 .
본 발명에 따른 제조방법에 의하여 금속페라이트 나노입자를 제조할 경우, 생성된 나노입자는 입자의 크기가 반응물인 금속산화물의 입자크기와 관계없이 균일하며, 또한 나노입자가 작고 결정성이 낮기 때문에 자화가(magnetization value) 가 낮아 이중 MRI 조영제로 사용될 수 있고 r2 이완도가 낮아 T1 증진 효과가 우수하며, 독성이 없으므로 T2 뿐만 아니라 T1 조영제로 활용될 수 있다. When manufacturing the metal ferrite nanoparticles by the manufacturing method according to the invention, the resulting nanoparticles are uniform regardless of the particle size of the metal oxide particles are the reactant, and also because the nanoparticles are small and low crystallinity magnetization may be used as a MRI contrast agent is low, a double (magnetization value) and r 2 is also a low T 1 relaxation enhancement effect is excellent, and there is no toxicity can be utilized as well as T 2 to T 1 contrast agent.
이하에서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 조영제용 금속 페라이트 나노입자의 제조방법은 (a) MO (M: 2가 금속) 나노입자의 콜로이드 용액에 철 전구체를 첨가하는 단계; 및 (b) 반응온도 50 ℃ ~ 300 ℃에서 0.5 ~ 3 시간동안 반응시켜 MFe2O4의 구조를 갖는 금속 페라이트 나노입자를 생성하는 단계를 포함한다. Method for producing a metal ferrite nanoparticles for contrast medium of the present invention comprises the steps of (a) adding an iron precursor to a colloidal solution of MO (M: divalent metal) nanoparticles; And (b) reacting at a reaction temperature of 50 ° C. to 300 ° C. for 0.5 to 3 hours to produce metal ferrite nanoparticles having a structure of MFe 2 O 4 .
본 발명에서 금속산화물의 금속으로 사용될 수 있는 것은, 조영제로 사용될 수 있는 2가 금속은 제한없이 포함될 수 있으며, 구체적으로는 Fe, Co, Mn, Ni, Cu 또는 Zn 등을 예시할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.What can be used as the metal of the metal oxide in the present invention, the divalent metal that can be used as a contrast agent may be included without limitation, and specifically may exemplify Fe, Co, Mn, Ni, Cu or Zn, but It is not limited.
금속산화물, 예컨대 MnO 나노결정 콜로이드 용액은 예를 들어 Mn-oleate 복합체와 올레인산을 전구체로 사용하고 계면활성제를 사용함에 의하여 제조될 수 있으며, 이의 구체적인 제조방법은 Angew . Chem . Int . Ed ., 2007, 46, 5397에 기재되어 있으며 여기에 기재된 방법은 인용에 의하여 본 발명에 통합된다.Metal oxides such as MnO nanocrystalline colloidal solutions can be prepared, for example, using Mn-oleate complexes and oleic acid as precursors and using surfactants, the specific method of which is described in Angew . Chem . Int . Ed . , 2007, 46, 5397 and the methods described herein are incorporated herein by reference.
금속산화물, 예컨대 MnO 나노결정의 다양한 크기 및 형태는 합성 과정에서 사용되는 용매 및 계면활성제의 종류에 따라 다양하게 제조될 수 있다. 이러한 다양한 입자 크기를 갖는 MnO 나노결정의 TEM 사진을 도 1의 a, b, c에 나타내었다. Various sizes and shapes of metal oxides such as MnO nanocrystals can be prepared in various ways depending on the type of solvent and surfactant used in the synthesis process. TEM images of the MnO nanocrystals having various particle sizes are shown in FIGS.
본 발명에서 금속 페라이트는 상기 금속산화물의 나노입자의 콜로이드 용액에 철 전구체를 첨가하여 고온으로 반응시킴에 의해 제조된다. In the present invention, the metal ferrite is prepared by adding an iron precursor to a colloidal solution of nanoparticles of the metal oxide and reacting at a high temperature.
본 발명에서 철 전구체로 사용될 수 있는 물질은 금속산화물과 반응하여 금속페라이트를 형성할 수 있는 철 전구체는 제한없이 사용될 수 있으며, 구체적인 예로는, Fe-oleate, Fe-carboxylate 등이 단독 또는 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 상기 Fe-oleat를 제조하기 위해서는 염화제3철(FeCl3), 브로모화제3철(FeBr3), 요오드화제3철(FeI3), 아세트산제3철(Fe(acetate)3), 아세틸아세트산제3철(Fe(acetylacetonate)3 등이 사용될 수 있고 카르복실산으로는 CnH2n +1COOH(n: 6-18) 등이 사용될 수 있다. The material that can be used as the iron precursor in the present invention can be used without limitation iron precursor that can react with the metal oxide to form a metal ferrite, specific examples, Fe-oleate, Fe-carboxylate, etc. in the form of a single or a mixture Can be used. To prepare the Fe-oleat, ferric chloride (FeCl 3 ), ferric bromide (FeBr 3 ), ferric iodide (FeI 3 ), ferric acetate (Fe (acetate) 3 ), acetylacetic acid Ferric (Fe (acetylacetonate) 3 ) may be used and the like, and carboxylic acid may be C n H 2n +1 COOH (n: 6-18).
본 발명에서 철 전구체의 첨가량은 금속 산화물 나노입자의 콜로이드 용액에 대하여 50 ~ 200 중량%로 사용될 수 있다. In the present invention, the addition amount of the iron precursor may be used in 50 to 200% by weight relative to the colloidal solution of the metal oxide nanoparticles.
본 발명에서 상기 금속산화물과 철 전구체를 반응시키는 온도는 50 ~ 300 ℃가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 250 ~ 290 ℃이고, 가장 바람직하게는 280 ℃이다. 상기 온도보다 낮으면 금속산화물이 충분히 녹지 않아 금속페라이트 형성이 어렵고 상기 온도보다 높으면 금속 페라이트 결정의 생성이 어려워지는 문제가 있다. In the present invention, the temperature for reacting the metal oxide and the iron precursor is preferably 50 ~ 300 ℃, more preferably 250 ~ 290 ℃, most preferably 280 ℃. If the temperature is lower than the metal oxide, the metal oxide is not sufficiently melted, so that the formation of metal ferrite is difficult.
본 발명에서 상기 금속산화물과 철 전구체를 반응시키는 온도는 0.5 ~ 3 시간인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.8 ~ 2 시간이며, 가장 바람직하게는 1시간이다. 반응시간이 0.5 시간보다 짧은 경우에는 금속 페라이트 나노입자의 형성이 충분하지 않고, 반응시간이 3시간을 넘게 되면 금속 페라이트가 더 이상 형성되지 않아 의미가 없다. In the present invention, the temperature for reacting the metal oxide with the iron precursor is preferably 0.5 to 3 hours, more preferably 0.8 to 2 hours, most preferably 1 hour. If the reaction time is shorter than 0.5 hours, the formation of the metal ferrite nanoparticles is not sufficient, and if the reaction time exceeds 3 hours, the metal ferrite is no longer formed, which is meaningless.
본 발명에서 형성된 금속 페라이트 나노 입자의 TEM 사진을 도 1의 d, e, f에 나타내었다. 여기에서 볼 수 있는 바와 같이 크기가 다른 MnO(도 1의 a, b, c)로부터 망간 페라이트를 제조한 경우에도 생성되는 망간 페라이트의 입자 크기는 출발물질인 MnO의 입자크기와 관계없이 일정하게 유지된다.TEM images of the metal ferrite nanoparticles formed in the present invention are shown in d, e, f of FIG. As can be seen, even when manganese ferrite is prepared from MnO having different sizes (a, b, c of FIG. 1), the particle size of manganese ferrite produced is kept constant regardless of the particle size of the starting material MnO. do.
이와 같이 출발물질의 입자크기와 관계없이 일정한 입자크기를 갖게 되는 원리는 도 2에 나타내었다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 출발물질인 MnO는 고온 반응 과정에서 완전히 녹은 후 에이징(aging) 시키면 다시 철 이온을 씨드로 하여 주변으로 녹은 MnO가 결합함으로써 망간페라이트 나노 입자를 형성하게 된다. 즉, MnO 나노입자의 락솔트(rock salt) 구조에 철 이온이 삽입하여 망간 페라이트 나노입자가 형성되는 원리가 아니라, MnO 나노입자가 완전히 녹은 후에 철 이온 주변으로 다시 결합하는 원리에 의하여 망간 페라이트 입자가 형성되는 것이다. 따라서 출발물질인 금속산화물 나노입자 콜로이드 용액 및 철 전구체와 반응온도, 반응시간 등 조건을 동일하게 설정하면 사용되는 금속산화물의 입자크기에 관계없이 균일한 크기의 금속 페라이트 나노입자가 형성될 수 있는 것이다. Thus, the principle of having a constant particle size regardless of the particle size of the starting material is shown in FIG. As can be seen in Figure 2, the starting material MnO is completely dissolved in the high-temperature reaction process and then aged (aging) to form a manganese ferrite nanoparticles by combining the molten MnO around the iron ions as a seed again. That is, the manganese ferrite particles are not bonded to iron salts in the rock salt structure of the MnO nanoparticles to form manganese ferrite nanoparticles, but to recombine around the iron ions after the MnO nanoparticles are completely dissolved. Is formed. Therefore, if the conditions such as the metal oxide nanoparticle colloid solution and the iron precursor as the starting material and the reaction temperature, reaction time, etc. are set the same, metal ferrite nanoparticles of uniform size may be formed regardless of the particle size of the metal oxide used. .
형성되는 금속 페라이트 나노입자의 원소분석은 ICP-AES(inductively coupled plasma-atomic emission spectroscopy) 및 EDX(energy-dispersive X-ray spectroscopy)에 의해 수행되었다. ICP-AES 결과는 MFe2O4의 구조를 갖는 금속 페라이트 나노입자에서 M:Fe의 원자비율이 1: 1.9 ~ 2.3인 것으로 나타났으며 구조식에 의해 정확히 1: 2가 나와야 하지만 표면 트랩 및 실험 오차에 의해 상기 값이 측정되었다.Elemental analysis of the metal ferrite nanoparticles formed was performed by inductively coupled plasma-atomic emission spectroscopy (ICP-AES) and energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDX). ICP-AES results show that the M: Fe atomic ratio is 1: 1.9 to 2.3 in the metal ferrite nanoparticles with MFe 2 O 4 structure. The value was measured by.
본 발명에 따라 제조된 금속 페라이트 나노입자는 수용액에 분산되어 사용될 수도 있는데, 수분산성 나노입자는 MFe2O4의 구조를 갖는 나노입자를 계면활성제 교환법에 의해 수분산 용액으로 제조될 수 있다. 나노 입자의 수분산액을 제조하기 위한 계면 활성제는 당해 분야에서 공지된 것은 제한없이 사용될 수 있으며, 수분산 나노 입자 용액은 Chem . Commun ., 2007, 48, 5167 등 공지된 방법에 따라 제조 할 수 있고, 상기 논문에 기재된 방법은 인용에 의하여 본 발명에 통합된다. 구체적인 예로는 PO-PEG(poly(ethylene glycol)-derivatized phosphine oxide ligands를 사용할 수 있다. The metal ferrite nanoparticles prepared according to the present invention may be dispersed and used in an aqueous solution, and the water dispersible nanoparticles may be prepared as a water dispersion solution by dispersing nanoparticles having a structure of MFe 2 O 4 by a surfactant exchange method. Surfactants for preparing the aqueous dispersion of nanoparticles can be used without limitation, those known in the art, the aqueous nanoparticle solution is Chem . Commun . , 2007, 48, 5167, etc. can be prepared according to known methods, and the method described in the above paper is incorporated herein by reference. As a specific example, poly (ethylene glycol) -derivatized phosphine oxide ligands may be used.
또한, 본 발명에 따라 제조된 금속 페라이트 나노입자는 다양한 기질에 결합된 형태로 사용될 수도 있다. 예를 들면, 암진단 등을 위해 특정 타겟에 결합 가능한 기질에 결합된 채 사용될 수 있다. 사용 가능한 기질의 예로는 특별히 제한하지 않으나, 단백질, 펩타이드, DNA, RNA, 항원, 합텐(hapten), 아비딘(avidin), 스트렙타비딘(streptavidin), 뉴트라비딘(neutravidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 렉틴(lectin), 셀렉틴(selectin)과 같은 조직 특이적 결합 성분들(tissue-specific binding substances); 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬 길항제, 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon), 성장 인자(growth factor), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 엔도톡신(endotoxin), 림포톡신(lymphotoxin), 유로키나제(urokinase), 스트렙토키나제(streptokinase), 조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator), 프로테아제 저해제(protease inhibitor), 알킬 포스포콜린(alkyl phosphocholine), 계면활성제, 심혈관계 약물(cardiovascular pharmaceuticals), 위장관계 약물(gastrointestinal pharmaceuticals), 신경계 약물(neuro pharmaceuticals)과 같은 약제학적 활성성분, 가수분해 효소, 산화-환원 효소, 분해 효소, 이성질화 효소, 합성효소 등의 생체활성 효소, 효소 공인자(enzyme cofactor), 효소 억제제(enzyme inhibitor) 등이 나노입자와 결합되어 사용될 수 있다. In addition, the metal ferrite nanoparticles prepared according to the present invention may be used in a form bonded to various substrates. For example, it may be used while bound to a substrate capable of binding to a specific target for cancer diagnosis or the like. Examples of substrates that can be used are not particularly limited, but include proteins, peptides, DNA, RNA, antigens, hapten, avidin, streptavidin, neutravidin, protein A, protein G, Tissue-specific binding substances such as lectins, selectins; Anticancer drugs, antibiotics, hormones, hormonal antagonists, interleukin, interferon, growth factor, tumor necrosis factor, endotoxin, lymphotoxin, urokinase , Streptokinase, tissue plasminogen activator, protease inhibitor, alkyl phosphocholine, surfactant, cardiovascular pharmaceuticals, gastrointestinal drug pharmaceuticals, pharmaceutical active ingredients such as neuropharmaceuticals, bioactive enzymes such as hydrolases, oxidase-reducing enzymes, degrading enzymes, isomerases, synthetases, enzyme cofactors, enzyme inhibitors (enzyme inhibitors) can be used in combination with nanoparticles.
본 발명에서 생성되는 금속 페라이트 나노입자는 상기 MO 나노입자의 크기에 관계없이 균일한 입자크기를 가진다. 이하에서는 이와 같이 균일한 금속 페라이트 나노입자의 조영제로서의 사용 가능성에 관하여 구체적인 실시예를 통하여 평가한다. 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐, 본 발명의 권리 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.The metal ferrite nanoparticles produced in the present invention have a uniform particle size regardless of the size of the MO nanoparticles. Hereinafter, the applicability of the uniform metal ferrite nanoparticles as a contrast agent will be evaluated through specific examples. These examples are only presented to understand the content of the present invention, but the scope of the present invention is not limited to these examples.
[[ 실시예Example ]]
[[ 실시예Example 1] One]
금속 산화물 나노입자 콜로이드로서 Mn-oleate complex와 올레인산을 계면활성제와 반응시켜 제조한 MnO 나노입자 콜로이드 용액을 사용하고 여기에 철 전구체로서 Fe-oleate를 첨가하여 250 ℃까지 승온시킨후 샘플(aliquot)를 채취하였다. 온도를 다시 280 ℃까지 승온시킨후 에이징을 시키지 않은 상태, 에이징을 30분, 1시간, 2시간 및 3시간 진행시킨 후 샘플을 채취하였다. 도 3은 280 ℃에서 에이징 시간에 따른 20 nm의 MnO 나노입자의 변화를 나타내는 TEM 사진이다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이 상온인 경우(도 3의 a)와 에이징 시간이 0인 경우(도 3의 b)에는 불균일한 MnO 입자만 존재함에 비하여, 시간이 경과할수록(도 3의 c 및 d) MnO 나노입자의 형상은 점차 없어지고 균일한 크기의 새로운 입자가 형성되는 것을 알 수 있다. 이렇게 새로 형성된 입자가 망간 페라이트 나노입자이다. MnO nanoparticle colloidal solution prepared by reacting Mn-oleate complex and oleic acid with a surfactant as a metal oxide nanoparticle colloid was added thereto, and Fe-oleate was added thereto as an iron precursor. Was collected. After the temperature was raised to 280 ° C and no aging was performed, aging was performed for 30 minutes, 1 hour, 2 hours, and 3 hours, and then samples were taken. 3 is a TEM photograph showing the change of 20 nm MnO nanoparticles with aging time at 280 ℃. As can be seen in FIG. 3, at room temperature (a in FIG. 3) and at aging time of 0 (b in FIG. 3), only non-uniform MnO particles are present, as time passes (c and FIG. 3). d) It can be seen that the shape of the MnO nanoparticles gradually disappears and new particles of uniform size are formed. The newly formed particles are manganese ferrite nanoparticles.
특히 도 3의 b를 보면 MnO 입자가 녹아서 이것이 페라이트 형성의 전구체로서 역할을 함을 알 수 있다(Ostwald ripening과 유사). 또한, 도 3의 c를 보면 에이징 시간이 30분 경과한 경우 약 5 nm의 페라이트 입자가 형성되고 MnO 입자는 그 양이 줄었으며, 마지막으로 도 3의 d를 보면 MnO 입자는 완전히 없어지고 망간 페라이트 입자가 성장하고 결정이 형성되었음을 알 수 있다.In particular, in Figure 3b, it can be seen that the MnO particles are melted and serve as precursors of ferrite formation (similar to Ostwald ripening). In addition, as shown in c of FIG. 3, the ferrite particles of about 5 nm were formed and the amount of MnO particles decreased when the aging time passed 30 minutes. Finally, in the d of FIG. 3, the MnO particles disappeared completely and manganese ferrite was observed. It can be seen that the particles grew and crystals formed.
상기 원리를 확인하기 위하여 각 샘플의 결정 구조를 powder X-ray diffraction(PXRD)를 통하여 평가하여 이를 도 4의 a 및 b에 나타내었다. 도 4의 a를 보면 250 ℃에서 존재하던 MnO 구조의 피크가 280 ℃에서 에이징시킴에 따라 점점 사라져서 1시간 에이징시켰을 때 완전히 사라지고 망간 페라이트의 피크와 동일해진 것을 볼 수 있다. 이는 도 3의 d에 해당하는 TEM 사진의 결과와 일치한다. In order to confirm the principle, the crystal structure of each sample was evaluated through powder X-ray diffraction (PXRD), and the results are shown in FIGS. Referring to a of FIG. 4, it can be seen that the peak of the MnO structure which existed at 250 ° C. disappears gradually as it ages at 280 ° C. and disappears completely after 1 hour of aging and becomes the same as the peak of manganese ferrite. This is consistent with the result of the TEM photograph corresponding to d of FIG. 3.
MRI 측정은 얻어진 망간 페라이트 나노 입자를 사용하여 임상 1.5T 자기 공명 스캐너를 사용하여 상온에서 수행하였으며 그 결과를 도 4의 c에 나타내었다. MRI measurements were performed at room temperature using a clinical 1.5T magnetic resonance scanner using the obtained manganese ferrite nanoparticles and the results are shown in c of FIG. 4.
본 발명에 따라 제조된 망간 페라이트의 이완도(specific relaxivities, r1 및 r2)는 각각 r1=11.418, r2=66.921 mM-1s-1이었다. 일반적으로 망간 페라이트는 강한 자성으로 인해 T2 가중 효과가 좋은 것으로 알려져 있으나, 본 발명의 방법에 따 라 제조된 망간 페라이트는 r2가 낮기 때문에 T1 가중 효과도 우수하다. 이 결과가 도 4의 c에 나타나 있다. 도 4의 c의 모형 영상(phantom image)을 보면 T1 이미지에 밝은 신호 증진이 있었고, T2 가중 이미지(weighted image)에 어두운 신호 증진이 있었다. T1의 경우 밝을수록, T2의 경우 어두울수록 향상된 효과를 나타내는 것이므로 본 발명에 따라 제조된 망간 페라이트 나노입자는 T2 뿐만 아니라 T1 조영제로서도 활용될 수 있을 것이다. The specific relaxivities (r 1 and r 2 ) of the manganese ferrite prepared according to the present invention were r 1 = 11.418 and r 2 = 66.921 mM −1 s −1 , respectively. In general, manganese ferrite is known to have a good T 2 weighting effect due to the strong magnetism, manganese ferrite prepared according to the method of the present invention is also excellent in the T 1 weighting effect because of the low r 2 . This result is shown in c of FIG. In the phantom image of FIG. 4 c, there was a bright signal enhancement in the T 1 image and a dark signal enhancement in the T 2 weighted image. The brighter the T 1, the darker the T 2 , the improved effect. Therefore, the manganese ferrite nanoparticles prepared according to the present invention may be used as a T 1 contrast agent as well as T 2 .
본 발명에 따라 제조된 망간 페라이트의 독성은 MCF-10A normal cell 및 다양한 동물 암세포(MDA-MB435S, MDA-MB231 및 MCF-7) 등에 대하여 평가한 결과 독성은 특별히 발견되지 않았다. Toxicity of the manganese ferrite prepared according to the present invention was evaluated for MCF-10A normal cells and various animal cancer cells (MDA-MB435S, MDA-MB231 and MCF-7) and the like, no toxicity was found.
얻어진 망간 페라이트의 자기 특성을 10000 Oe의 자기장 조건에서 4.4387 emu/g의 포화 자화 방법으로 측정하여 도 4의 b에 그 결과를 나타내었다. 자기 특성 결과는 10 K에서 강자성(ferromagnetic)을 나타내고, 300 K에서 상자성(paramagnetic)을 나타내는 것을 보였다. 따라서 이 물질은 상온에서 상자성을 보이며 이는 일반적인 망간페라이트의 성질과 달라짐을 의미하고 낮은 포화 자화가 T1조영효과를 나타낼 수 있게 해 준다.The magnetic properties of the obtained manganese ferrite were measured by a saturation magnetization method of 4.4387 emu / g under a magnetic field condition of 10000 Oe, and the results are shown in FIG. 4B. Magnetic property results showed ferromagnetic at 10 K and paramagnetic at 300 K. Therefore, the material is paramagnetic at room temperature, which means that it is different from that of ordinary manganese ferrite, and that low saturation magnetization can show T 1 contrast effect.
[[ 실시예Example 2] 2]
금속 산화물 나노입자 콜로이드로서 CoO 나노입자 콜로이드 용액을 사용한 것을 제외하면 실시예 1과 동일하게 코발트 페라이트 나노입자를 합성하고 평가하였다. 평가 결과는 도 5에 나타내었다. (a: TEM 사진, b: PXRD 사진)Cobalt ferrite nanoparticles were synthesized and evaluated in the same manner as in Example 1 except that the CoO nanoparticle colloid solution was used as the metal oxide nanoparticle colloid. The evaluation results are shown in FIG. 5. (a: TEM photo, b: PXRD photo)
도 5에서 보는 바와 같이 나노막대 형태의 CoO 나노결정 입자 역시 280℃에서의 에이징이 진행됨에 따라 완전히 녹은 후 코발트 페라이트(CoFe2O4) 나노입자가 균일하게 형성되는 것을 확인할 수 있다. As shown in FIG. 5, the CoO nanocrystal particles in the nanorod form are also completely dissolved as the aging proceeds at 280 ° C., and thus cobalt ferrite (CoFe 2 O 4 ) nanoparticles are uniformly formed.
이에 따라 다른 2가 금속의 금속산화물을 사용한 경우에도 동일한 효과를 볼 수 있다는 것을 확인하였다. Accordingly, it was confirmed that the same effect can be obtained even when using a metal oxide of another divalent metal.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 다양한 입자 크기를 갖는 MnO 나노결정 및 이로부터 제조된 균일한 입자 크기를 갖는 망간 페라이트 나노결정의 TEM 사진,1 is a TEM image of MnO nanocrystals having various particle sizes and manganese ferrite nanocrystals having a uniform particle size prepared therefrom according to an embodiment of the present invention;
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 MnO 나노결정로부터 망간 페라이트가 제조되는 원리를 나타내는 개략도,2 is a schematic diagram showing a principle of manufacturing manganese ferrite from MnO nanocrystals according to an embodiment of the present invention,
도 3은 본 발명의 일 예에 따라 에이징 시간에 따른 MnO 나노입자의 변화를 나타내는 TEM 사진,3 is a TEM photograph showing the change of MnO nanoparticles with aging time according to one embodiment of the present invention,
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 망간 페라이트의 합성 원리를 확인하기 위한 각 샘플의 결정 구조(powder X-ray diffraction(PXRD))(a, b), MRI 측정 결과(c),4 is a crystal structure (powder X-ray diffraction (PXRD)) (a, b) of each sample to confirm the synthesis principle of manganese ferrite according to an embodiment of the present invention, MRI measurement results (c),
도 5는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 코발트 페라이트 나노입자의 평가결과를 나타내는 TEM사진(a, b) 및 PXRD 사진(c).5 is a TEM picture (a, b) and PXRD picture (c) showing the evaluation results of the cobalt ferrite nanoparticles prepared according to Example 2 of the present invention.
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