KR101002583B1 - Methods of manufacturing sustained release solid formulations - Google Patents

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Abstract

본 발명은 왁스(wax) 타입의 부형제와 코포비돈(copovidone)을 포함하여 압축성 및 유동성이 증가하고 부착성이 감소된 수불용성 매트릭스 내에 약물, 예를 들면 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 서방성 고형 제제(sustained release solid formulation) 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 제제는 약물을 12 내지 24 시간에 걸쳐 일정하게 방출하는 특성을 가지며 제제화에 사용되는 부형제의 종류와 양이 적고 고가의 장비를 필요로 하지 않아 경제적이며 간편한 방법으로 제조할 수 있다.The present invention includes a drug, such as oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a water-insoluble matrix having increased compressibility and fluidity and reduced adhesion, including wax type excipients and copovidones. To a sustained release solid formulation and a method for preparing the same, the formulation according to the present invention has the property of constantly releasing the drug over 12 to 24 hours and the type and amount of excipient used in the formulation. It does not require this small and expensive equipment and can be manufactured in an economical and convenient way.

Description

서방성 고형 제제의 제조방법{Methods of manufacturing sustained release solid formulations} Methods of manufacturing sustained release solid formulations

본 발명은 서방성 고형 제제(sustained release solid formulations) 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 왁스 타입의 부형제와 코포비돈을 포함하여 압축성 및 유동성이 증가하고 부착성이 감소된 수불용성 매트릭스 내에 약물을 포함하는, 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to sustained release solid formulations and methods for their preparation, and more particularly, to water-insoluble matrices, including wax-type excipients and copovidone, which have increased compressibility and fluidity and reduced adhesion. It relates to a sustained release solid preparation and a method for preparing the same, comprising a drug in the drug.

서방성 제제는, 통상의 속방성(rapid release) 제제에 비해 체내에서 일정한 시간 동안 약물을 지속적으로 방출하기 때문에, 약물의 유효혈중농도를 장기간 유지시켜 통상의 제제를 자주 투여하여 발생하는 혈중농도의 진폭을 감소시키고 그에 따라 부작용도 줄일 수 있으며, 투여빈도를 줄임으로써 환자의 복약순응도(compliance)를 향상시킨다. 유효성 및 안정성이 높은 서방성 제제를 제조하기 위하여 이미 많은 방법이 사용되어 왔다. 그 중에서 가장 간편하게 제조될 수 있는 제형으로 알려진 것은 서방성 매트릭스 정제이다. 서방성 매트릭스 정제는 통상의 제조 기술 및 장비로 제조할 수 있기 때문에 제약 산업에서 주로 사용되고 있으며, 사용되는 부형제의 종류에 따라 수용성 매트릭스 정제와 수불용성 매트릭스 정제의 2가지로 나누어진다. 수용성 매트릭스 정제는 위장 액에서 기제가 바깥부터 서서히 용해되면서 약물도 따라서 용출되는 형태를 말한다. 이러한 기제로는 친수성 고분자, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 카보폴(Carbopol), 폴리에틸렌옥사이드(POE) 등이 있다. 수불용성 매트릭스 정제는 경화 피마자유 등의 왁스(wax)를 이용하는 것과, 암모니오메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓(Eudragit)) 등의 합성수지를 이용하는 것이 있다. 수불용성 매트릭스 정제는 약물을 장시간 서서히 방출하는 동안 외관상 아무런 변화가 없지만 약물이 매트릭스 내부로부터 다공을 통하여 방출되는 특징을 갖는다. 이는 수용성 매트릭스 정제에 비해 체내에서 위장운동의 영향을 작게 받으면서 약물을 일정한 시간 동안 서서히 방출하는 장점을 갖는다.Since sustained-release preparations release the drug continuously for a certain period of time in the body, compared with conventional rapid release preparations, the effective blood concentration of the drug is maintained for a long period of time, so that the concentration of blood Reducing the amplitude and thus reducing the side effects and reducing the frequency of administration improves the patient's medication compliance. Many methods have already been used to prepare sustained release formulations with high efficacy and stability. Among the known formulations that can be prepared most simply are sustained-release matrix tablets. Sustained release matrix tablets are mainly used in the pharmaceutical industry because they can be produced by conventional manufacturing techniques and equipment, and are divided into two types, water-soluble matrix tablets and water-insoluble matrix tablets, depending on the type of excipients used. Aqueous matrix tablets are forms in which gastric fluid slowly dissolves from the outside and thus also elutes the drug. Such bases include hydrophilic polymers such as hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyvinyl alcohol (PVA), Carbopol, polyethylene oxide (POE), and the like. The water-insoluble matrix tablets include waxes such as cured castor oil, and synthetic resins such as amonomethacrylate copolymer (Eudragit). Water-insoluble matrix tablets are characterized by no change in appearance during the long, slow release of the drug, but the drug is released through the pores from within the matrix. This has the advantage of slowly releasing the drug for a certain period of time while being less affected by gastrointestinal motility in the body than in water-soluble matrix tablets.

최근에 왁스를 사용하여 서방성 정제를 제조하는 기술이 각광을 받고 있다. 특히 다양한 왁스 타입의 제약용 부형제가 개발됨에 따라 왁스를 사용하여 서방성 제제를 제조하는 기술도 다양해지고 있다. 그러나 이러한 기술의 공통적인 특징은 왁스를 쉽게 용융시킬 수 있다는 점을 이용한 것으로서, 주로 용융압출법, 용융과립법, 또는 왁스를 용융시키거나 적당한 용매에 녹여 입자 표면에 코팅하는 방법, 용융시킨 왁스에 약물을 분산시켜 정제로 성형하는 방법 등 다양한 방법이 있다. 그 외에 왁스를 용융시키지 않고 일반 부형제와 같이 습식과립이나 직접타정에 사용하여 정제를 제조하고 있다. 그러나 왁스를 포함한 과립 등의 조성물을 정제로 압축성형할 때 왁스의 % 중량이 높은 경우 왁스의 압축성 부족과 표면 부착성 등과 같은 물성 상 단점이 나타나면서, 타정 시 호퍼에서 입자의 유동성이 저하되며 펀치에 대한 심한 부착성 등으로 하여 실제 생산에 있어서 큰 문제가 된다. 이러한 부착성은 활택제(lubricant)를 첨가함으로써 어느 정도 제거할 수 있지만, 활택제의 사용양은 과립 중량의 5%까지로 하는 것이 일반적이다. 활택제를 과다하게 사용하는 경우 정제 제조 시의 부서짐(capping)과 층상분리(laminating) 현상이 발생한다. 실제로 왁스 타입의 부형제로 습식과립이나 직접타정을 할 때 이러한 문제점으로 인해 일반적으로 조성물 중 왁스의 사용량을 30% 미만으로 하고 있는데, 실제 생산에서 활택제 첨가만으로 왁스를 포함한 과립 등의 조성물의 부착성을 근본적으로 해결하기는 어려우며 과립의 물성을 개선하는 방법이 필요하다.Recently, a technique for producing sustained-release tablets using wax has been in the spotlight. In particular, as various excipient pharmaceutical excipients have been developed, techniques for preparing sustained-release preparations using waxes have also been diversified. However, a common feature of these techniques is that they can be easily melted, mainly by melt extrusion, melt granulation, or by melting or dissolving the wax in a suitable solvent to coat the surface of the particle. There are various methods, such as the method of dispersing a drug and forming a tablet. In addition, tablets are manufactured by wet granulation or direct tableting like a general excipient without melting wax. However, when compression molding a composition such as granules containing wax into tablets, when the% weight of the wax is high, there are disadvantages in physical properties such as insufficient compressibility of the wax and surface adhesion. Severe adherence to, etc. is a big problem in actual production. This adhesion can be removed to some extent by the addition of a lubricant, but the amount of lubricant used is generally up to 5% of the weight of the granules. Excessive use of glidants results in chipping and laminating in the manufacture of tablets. In practice, when using wet granules or direct tableting with wax type excipients, the amount of wax in the composition is generally less than 30% due to this problem. It is difficult to solve this problem fundamentally and there is a need for a method for improving the physical properties of granules.

코포비돈(Copovidone; vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; Copolyvidone; VP/VAc copolymer 60/40)은 1975년에 루비스콜(Luviskol)® VA 64라는 상품명으로 출시되었다. 유럽 등지에서는 제약업에서 이미 10여년 전부터 사용하여 왔지만 이에 대한 연구와 화장품 등 영역에서의 응용은 지금에 와서야 활발히 진행되고 있다. 코포비돈은 현재 상품명으로는 콜리돈(Kollidon)® VA 64(바스프(BASF)사), 플라스돈(Plasdone) S-630(ISP사)으로 시판되고 있으며, 제약분야에서 결합제, 코팅제, 서방성 제제에 사용한다. 이것은 특히 정제와 과립제에서 우수한 결합력을 가지는 결합제이며 일반적으로 사용량은 과립 중에서 2~5%를 차지한다. 바스프사의 자료에 의하면 자사의 코포비돈은 포비돈(Povidone; polyvinylpyrrolidone) K-30에 비해 더욱 우수한 가소성(plasticity)을 가지기 때문에 타정과정 중에 부서짐을 방지하며 제조된 정제의 마손도를 감소시킨다. Copovidone (vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; Copolyvidone; VP / VAc copolymer 60/40) was released in 1975 under the trade name Luviskol ® VA 64. Although it has been used in the pharmaceutical industry for more than 10 years in Europe and other countries, research on it and its application in the field of cosmetics have been actively progressed now. Copovidone is currently marketed under the trade names Kollidon ® VA 64 (BASF), Plasdone S-630 (ISP), and in the pharmaceutical field binders, coatings, sustained release preparations. Used for It is a binder that has good binding strength, especially in tablets and granules, and its use generally accounts for 2 to 5% of the granules. BASF's data show that its copovidone has better plasticity than Povidone (polyvinylpyrrolidone) K-30, preventing breakage during tableting and reducing the wear and tear of manufactured tablets.

코포비돈의 이러한 특성 때문에 결합력이 약한 조성물의 직타용 결합제로 사용한다. 습식과립에서도 사용할 수 있지만 물이나 알코올에 코포비돈을 용해시켜 결합액으로 제조하여 사용할 수도 있으며 다른 부형제와 함께 혼합한 후 적당한 연합액을 넣어 과립을 제조할 수도 있다. 또한, 코포비돈은 흡습성이 낮다고 증명된 바 콜리돈® VA 64는 상대습도 80%의 조건에서 7 일간 방치하였을 때 함습률이 20% 미만으로서 콜리돈 30(포비돈 K-30)의 1/3 미만이다. 특히 습한 환경에서 타정 시에도 펀치에 대한 부착성을 현저히 줄일 수 있다. 그러나 상기한 바와 같이 왁스 타입의 부형제를 사용하여 매트릭스 타입의 서방성 정제를 제조함에 있어서 적당한 약물 용출속도를 유지하고 왁스의 펀치에 대한 부착성, 타정 시 부서짐 등을 방지하기 위하여 코포비돈과 왁스 타입 부형제의 시너지(synergy) 효과에 대한 연구는 아직까지 보고된 바 없다.Because of this property of copovidone, it is used as a binder for direct hitting of a composition having a weak binding force. Although it can be used in wet granules, copovidone may be dissolved in water or alcohol and used as a binder solution. Alternatively, granules may be prepared by mixing with other excipients and then adding an appropriate binder solution. In addition, copovidone has proven to be low hygroscopic, and barcoidone ® VA 64 has a moisture content of less than 20% when left for 7 days at a relative humidity of 80% and less than 1/3 of collidone 30 (povidone K-30). to be. In particular, even in a wet environment, the adhesion to the punch can be significantly reduced. However, in the preparation of matrix-type sustained-release tablets using a wax-type excipient as described above, copovidone and wax-type in order to maintain an appropriate drug dissolution rate and to prevent adhesion of the wax to punches and fracture during tableting. No studies on the synergy effects of excipients have been reported yet.

옥시코돈(Oxycodone)은 아편 수용체에 직접 결합하여 진통작용을 나타내며 1917년부터 임상에서 사용하여 온 중등도 및 중증 통증 환자에게 사용할 수 있는 마약성 진통제이다. 옥시코돈은 초기에 주사제로 사용하다가 경구로 투여하여도 흡수가 빨리 진행되므로 경구용 용액제제로 사용하였으며 나중에는 옥시코돈 5 ㎎을 포함한 속방성 정제로 제제화되었다. 최근에 미국뿐만 아니라 한국 등 많은 나라에서 생물약제학적분류체계(Biopharmaceutics Classification System: BCS)를 도입하면서 생체 내 생물학적동등성시험의 면제근거를 제시하고 있다. 이는 특정 약물의 BCS 클래스를 알게 되면 설계한 제제에서 시험관 내(in-vitro) 용출양상을 통하여 생체 내(in-vivo) 양상을 예측할 수 있기 때문이다. 특히 BCS 클래스 Ⅰ에 속하는 약물의 제제는 시험관 내 양상과 약물의 약물동력학적 파라미터로 체내의 동태를 예측할 수 있다. 염산옥시코돈의 경우에는 약물의 용해도가 높을 뿐만 아니라 경구 투여 시 체내에서 빨리 흡수되며 혈액 내에 직접 투여 시에 비하여 생체이용률이 60~87%이지만 일정한 범위 내에서 투여량이 증가함에 따라 AUC와 Cmax는 비례적으로 증가한다. 그러므로 염산옥시코돈은, BCS 클래스 Ⅰ에 속한다고 명시되어 있지는 않지만, 약물이 용출되기만 하면 일정한 비율로 체내에 빨리 흡수되는 상관관계를 보이는 체내 동태가 선형을 나타내는, 약물의 4가지 분류 중에서 클래스 Ⅰ에 가장 가까운 약물임을 알 수 있다. 이러한 약물은 기존의 주사제나 속방정의 흡수속도상수, 소실상수 등 체내 파라미터가 있으면 서방성 제제 설계 시 체내의 양상을 쉽게 예측할 수 있다. 염산옥시코돈의 진통효과는 속방정 5 ㎎ 복용 시 4 내지 6 시간 지속한다. 임상에서는 보통 하루에 4회 복용하여야 한다. 이는 특히 암환자들의 통증관리에서 중요한 원칙의 하나인 규칙적으로 약물을 복용하여야 한다는데 있어서 어려움을 겪는다. 또한, 속방정 투여 시 체내에서 약물의 지나치게 빠른 방출은 높은 초기 혈중농도를 일으키기 때문에 마약성 진통제에서 나타나기 쉬운 호흡억제와 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 옥시코돈을 장시간에 걸쳐 서서히 방출하여 장시간 유효혈중농도를 유지하는 서방성 제제에 대한 연구가 진행되어 왔다. 예를 들어, 한국공개특허 제1994-700059호는 유드라짓과 같은 아크릴 계열의 방출 지연 부형제로 약물을 코팅한 후 스테아릴알코올을 녹여 1차로 제조한 과립에 다시 코팅하여 2가지의 방출 지연제를 사용하되 2 단계로 나누어 약물의 방출속도를 제어하는 제제를 개시하고 있다. 이 제제는 1정당 10, 20 및 40 ㎎의 주성분을 포함하고, 현재 옥시콘틴(Oxycontin)®이라는 상품명으로 시판되고 있으며 1일 2회 투여되도록 되어 있다. 이 제품의 특징은 실제로 체내에 방출될 때 12 시간 동안 속도가 서로 다른 2개 구역으로 나누어진 2상 방출프로필을 갖는 것이다. 또한, 한국공개특허 제2005-34645호는 24 시간에 1회 복용하는 염산옥시코돈의 서방성 제제를 개시하였다. 상기 옥시콘틴® 1일 2회 복용형의 서방성 제제의 경우 1 일에 피크와 골을 연속하여 2회 제공한다는 점을 감안하여 1일 1회 복용하는 제형을 개시하였다. 이 제제의 특징은 즉시방출 부분과 제어방출 부분으로 구성되는 것인데, 제어방출 부분은 약물 코어층과 삼투압제를 포함한 푸쉬층으로 구성된 2중층의 정제를 코팅하여 반투과성 막을 통하여 약물이 서서히 방출되도록 하고, 그 바깥에 다시 저용량의 약물, 예를 들면 1정당 20 ㎎의 정제 제조 시 1 ㎎의 약물을 포함한 즉시방출 조성물을 코팅하고 마지막에 오파드라이(Opadry)®(칼라콘(Colorcon), USA) 등으로 필름코팅한 것이다. 이 제제는 약물이 방출하는 동안 0차 용출패턴을 갖는 것이 특징이다. 이 제제에서는 2중층에서 약물이 반투막을 통하여 방출 시 지연시간(Lag time)이 존재하게 되는데, 약물방출이 지연되는 것을 막기 위하여 저함량의 즉시방출층을 첨가하여 제제를 설계한 것으로 보인다. 이는 옥시코돈이 환자 체내에서 지체 없이 빠른 진통효과를 나타내면서도 24 시간 지속적으로 방출될 수 있는 효과를 제공할 수 있다. 그러나 실제 생산에서 제어해야 할 공정상의 요소가 복잡하기 때문에 생산효율이 떨어질 뿐만 아니라 다단계의 제조공정을 거쳐야 하므로, 서방성 제제의 생산공정에서 흔히 일어나는 문제점의 하나인, 매번 생산할 때마다 제품 용출률의 변화 폭이 클 가능성이 있다.Oxycodone is a narcotic analgesic that binds directly to opiate receptors and has analgesic action and can be used in patients with moderate and severe pain who have been used in clinic since 1917. Oxycodone was initially used as an injection and then absorbed rapidly even when administered orally, so it was used as an oral solution. Later, it was formulated as a rapid-release tablet containing 5 mg of oxycodone. In recent years, many countries, including the United States and Korea, have introduced the Biopharmaceutics Classification System (BCS), providing a basis for exemption from in vivo bioequivalence testing. This is because knowing the BCS class of a particular drug can predict the in-vivo behavior through in-vitro dissolution patterns in the designed formulation. In particular, preparations of drugs belonging to BCS class I can predict body dynamics in vitro and pharmacokinetic parameters of the drugs. In the case of oxycodone hydrochloride, the solubility of the drug is not only high, but is rapidly absorbed by the body when administered orally, and the bioavailability is 60 to 87% compared to when administered directly in the blood, but AUC and C max are proportionally increased as the dose is increased within a certain range. Increase by enemy. Oxycodone hydrochloride, therefore, does not appear to belong to BCS class I, but it is best to class I of the four classes of drugs whose linear dynamics correlate with rapid absorption into the body at a constant rate once the drug is eluted. It can be seen that the drug is close. These drugs can be easily predicted when the sustained-release formulation is designed, if there are parameters in the body such as absorption rate constant and loss constant of the conventional injection or rapid release. The analgesic effect of oxycodone hydrochloride lasts 4-6 hours with immediate administration of 5 mg. In clinical practice it should usually be taken four times a day. This is especially difficult to take medication regularly, which is one of the important principles in pain management of cancer patients. In addition, too rapid release of the drug in the body during rapid administration may cause high initial blood concentrations, which may cause side effects such as respiratory depression, which is likely to occur in narcotic analgesics. In order to solve this problem, studies have been conducted on sustained-release preparations in which oxycodone is gradually released over a long time to maintain an effective blood concentration for a long time. For example, Korean Patent Publication No. 194-700059 discloses two release retardants by coating a drug with an acryl-based release delaying excipient such as Eudragit, and then re-coating stearyl alcohol with primary granules. It is disclosed that the formulation is used to control the release rate of the drug in two steps. The formulation contains 10, 20 and 40 mg of the active ingredient per tablet and is currently marketed under the trade name Oxycontin ® It is commercially available and is intended to be administered twice a day. Its characteristic is that it has a biphasic release profile divided into two zones with different rates for 12 hours when actually released into the body. In addition, Korean Patent Publication No. 2005-34645 discloses a sustained release preparation of oxycodone hydrochloride taken once every 24 hours. In the case of the sustained release preparation of the oxycontin ® twice daily dosage form, a dosage form was taken once a day in consideration of providing twice a peak and a bone in a day. The formulation is characterized by an immediate release and a controlled release portion. The controlled release portion is coated with a bilayer tablet consisting of a drug core layer and a push layer containing an osmotic agent so that the drug is slowly released through the semipermeable membrane. On the other hand, a low-dose drug, such as a 20 mg tablet per tablet, is coated with an immediate release composition containing 1 mg of drug and finally with Opadry ® (Colorcon, USA), etc. It is film coated. This formulation is characterized by having a zero order dissolution pattern during drug release. In this formulation, there is a lag time when the drug is released through the semipermeable membrane in the double layer. It seems that the formulation was designed by adding a low release immediate release layer to prevent delayed release of the drug. This may provide the effect that oxycodone can be released continuously for 24 hours while exhibiting rapid analgesic effect without delay in the patient's body. However, due to the complex process factors that need to be controlled in actual production, not only the production efficiency is lowered but also the multi-step manufacturing process, which is one of the common problems in the production process of sustained-release preparations. It may be wide.

본 발명자들은 단위 제제의 중량에 대한 첨가제의 양(중량%)이 적으면서도 한가지의 서방성 부형제로도 방출제어가 가능하며 제법이 간단하여 생산효율을 높이고 약물을 효과적으로 서서히 장시간에 걸쳐 방출할 수 있는 서방성 고형 제제를 개발하기 위하여 지속적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 서방성 부형제인 왁스와 결합제인 코포비돈을 함께 사용함으로써 압축성 및 유동성이 증가되고 부착성이 감소되며, 고속타정기에서 원활하게 생산할 수 있는, 서방성 고형 제제용 혼합물 또는 과립을 얻을 수 있으며, 이로부터 제조된 고형 제제가 우수한 서방출 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The present inventors can control the release with one sustained-release excipient even though the amount of the additive (wt%) is small with respect to the weight of the unit preparation, and the production method is simple to increase the production efficiency and to effectively release the drug for a long time effectively. Ongoing studies were conducted to develop sustained release solid preparations. As a result, a mixture or granules for sustained-release solid preparations can be obtained by using wax as a sustained-release excipient together with copovidone as a binder, increasing compressibility and fluidity, decreasing adhesion, and which can be produced smoothly in a high speed tablet press. And it confirmed that the solid preparation manufactured from this showed the outstanding slow release effect, and came to complete this invention.

본 발명의 목적은 단위 제제의 중량에 대한 첨가제의 양이 적으면서도 제법이 간단하고 생산효율을 높이며 생산 로트간 제품의 용출패턴 차이를 줄이면서 약물을 효과적으로 서서히 장시간 방출시킬 수 있는 고형 제제를 제공하기 위한 것이다.It is an object of the present invention to provide a solid preparation which can release a drug effectively and slowly for a long time while reducing the difference in dissolution pattern of the product between production lots, while reducing the amount of additives to the weight of the unit formulation, the production method is simple. It is for.

본 발명의 다른 목적은 상기 고형 제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the solid preparation.

본 발명의 일면은One aspect of the invention

수불용성 매트릭스 내에 약물을 포함하고,Include the drug in a water insoluble matrix,

상기 수불용성 매트릭스는 왁스 타입의 부형제와 코포비돈을 포함하며,The water insoluble matrix comprises a wax type excipient and copovidone,

상기 왁스에 의해 매트릭스 내부의 공극(void)이 충전되거나 그 표면이 코팅되고, 상기 코포비돈에 의해 매트릭스의 다공성(porosity)이 감소된 것을 특징으로 하는, 서방성 고형 제제에 관한 것이다.It relates to a sustained-release solid preparation, characterized in that the wax is filled or voids are coated in the matrix, and the porosity of the matrix is reduced by the copovidone.

본 발명의 다른 면은Another aspect of the invention

ⅰ) 약물을 왁스 타입의 부형제와 혼합하여 혼합물을 제조하거나 과립을 제조하고;Iii) mixing the drug with an excipient of the wax type to prepare a mixture or to produce granules;

ⅱ) 단계 ⅰ)의 혼합물 또는 과립을 상기 왁스 타입의 부형제의 용융점 보다 높은 온도에서 가열한 후 냉각하고;Ii) cooling the mixture or granules of step iii) at a temperature above the melting point of said wax type excipient;

ⅲ) 단계 ⅱ)의 혼합물 또는 과립을 타정하거나 캡슐에 충전하되;V) tableting or filling the mixture or granules of step ii);

단계 ⅰ), 단계 ⅱ) 및 ⅲ) 중 어느 단계에서 코포비돈을 가하는:Adding copovidone in any of steps iii), ii) and iii):

단계를 포함하는, 서방성 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다.It relates to a method for producing a sustained release solid preparation comprising the step.

본 발명에 따르면, 서방성 고형 제제용 혼합물 또는 과립의 압축성 및 유동성이 증가하고 부착성이 감소하며, 제법이 간단하여 고속타정기에서 원활하게 생산될 수 있고, 제조된 고형 제제는 장시간에 걸쳐 우수한 서방출 효과를 나타낸다.According to the present invention, the compressibility and fluidity of the mixture or granules for sustained-release solid preparations are increased and the adhesion is reduced, and the manufacturing method is simple, so that they can be produced smoothly in a high-speed tablet machine, and the prepared solid preparations are excellent for a long time. Release effect.

도 1은 pH 6.8에서 정제의 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다[○: 실시예 5; ●: 시판제제(옥시콘틴® 서방정)].1 is a graph showing the dissolution test results of tablets at pH 6.8 [○: Example 5; ●: Commercially available agent (oxycontin ® sustained-release tablet)].

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명에서는, 생산공정이 간단하며 제품 용출률의 재현성이 우수한 서방성 고형 제제를 제공하고자 하였다. 이를 위하여, 염산옥시코돈을 모델약물로 하여, 기존의 속방정의 체내 약물동력학적 동태를 참조하여 서방성 제제의 처방을 설계하였다. 즉, 기존의 속방정은, 복용 상 여러 가지 단점을 갖지만, 수십년간 사용한 결과 체내에서 형성된 혈중농도가 통증을 제어할 수 있는 치료농도 범위 내에 속한다는 사실에 기초하였다. 일반적으로 5 ㎎의 속방정을 하루에 4회 투여하면 이때 투여간격은 6 시간이며 정상상태 도달 시 최저혈중농도 Css,min과 최고혈중농도 Css,max는 적절한 약효를 나타내는 치료농도 범위 내에 속한다고 할 수 있다. 특히 옥시코돈과 같이 약물동력학적 파라미터가 선형을 나타내는 클래스 Ⅰ에 속하는 약물은 규정된 시간, 예를 들면 12 시간 또는 24 시간 내에 체내에서 완전히 방출된다면 AUCss는 1일 투여양이 같은 경우 속방정과 큰 차이를 나타내지 않는다. 이러한 예측은 문헌 [Physicians' Desk Reference 57th Ed. pp.2851-2856(2003)]에 기재된 바와 같이 이미 시판되고 있는 옥시코돈의 제품을 통하여 입증되었다. 본 발명에서는, 서방성 제제를 1일 1회 또는 2회 투여할 때, 속방정과 1일 투여량이 동일한 경우 평탄한 정상상태에서 Css,max와 AUCss 등 약동학적 파라미터가 속방정과 통계학적으로 같은 효과를 기대하면서 안정한 용출패턴을 나타내는 서방성 제제를 제공하였다.In the present invention, it is intended to provide a sustained release solid preparation having a simple production process and excellent reproducibility of product dissolution rate. To this end, the formulation of a sustained release formulation was designed with oxycodone hydrochloride as a model drug, with reference to the existing pharmacokinetic kinetics of rapid release tablets. That is, the existing rapid-release tablets have various disadvantages in taking, but based on the fact that the blood concentration formed in the body as a result of decades of use is within the therapeutic concentration range that can control pain. In general, if a 5 mg rapid tablet is administered 4 times a day, the interval is 6 hours, and when the steady state is reached, the minimum blood concentration C ss, min and the highest blood concentration C ss, max are within the therapeutic concentration ranges showing appropriate effects. It can be said. In particular, drugs belonging to class I, in which pharmacokinetic parameters are linear, such as oxycodone, are completely released in the body within a defined time, for example 12 hours or 24 hours, the AUC ss is greater than the rapid release at the same daily dose. It does not indicate a difference. Such predictions are described in Physicians' Desk Reference 57th Ed. pp. 2851-2856 (2003), as demonstrated by a commercially available product of oxycodone. In the present invention, when the sustained-release preparation is administered once or twice a day, the pharmacokinetic parameters such as C ss, max and AUC ss at the steady state when the rapid release and the daily dose are the same, In anticipation of the same effect, a sustained release formulation showing a stable dissolution pattern was provided.

본 발명에서는, 왁스를 포함한 서방성 정제를 제조함에 있어서 조성물의 압축성(compressibility)을 개선하기 위하여 왁스와 잘 조화되는 코포비돈을 결합제로 선택하고, 이를 가장 간단한 통상적인 습식과립법으로 조립하였다. 조립한 입자의 유동성과 겉보기 밀도(bulk density)를 개선하기 위하여, 조립공정을 통하여 얻은 고형 입자를 적당하게 열처리하였다. 이와 같이 제조된 왁스 타입의 불용성 매트릭스 과립은 과립끼리 결합력이 우수하여 정제의 표면과 타정펀치 사이의 부착성도 감소하여 활택제의 사용량도 줄일 수 있다. 이는 실제 생산에서 타정이 원활하게 이루어지도록 하며 평균타정속도가 3000정/분 이상인 고속타정기에서도 양질의 정제가 생산될 뿐만 아니라 일정한 용출속도를 가진 서방성 수불용성 매트릭스 정제를 생산할 수 있다.In the present invention, in order to improve the compressibility of the composition in preparing a sustained-release tablet including a wax, copovidone which is well matched with the wax is selected as a binder and assembled by the simplest conventional wet granulation method. In order to improve the fluidity and bulk density of the granulated particles, the solid particles obtained through the granulation process were appropriately heat treated. The wax-type insoluble matrix granules thus prepared are excellent in binding strength between the granules, thereby reducing the adhesion between the surface of the tablet and the tableting punch, thereby reducing the amount of lubricant used. This allows tabletting to be carried out smoothly in actual production, and even high-speed tableting machines with an average tableting speed of 3000 tablets / minute or more can produce high-quality tablets as well as sustained-release water-insoluble matrix tablets with a constant dissolution rate.

본 발명에 따른 매트릭스형의 서방성 고형 제제는 아래 ⑴ 및 ⑵의 기전을 통해 약물을 서서히 방출시키는 효과를 갖는다:Matrix sustained-release solid preparations according to the invention have the effect of slowly releasing the drug via the mechanisms ⑴ and 아래 below:

⑴ 약물을 왁스 타입의 부형제와 코포비돈을 포함한 매트릭스 내에 분산시키는데, 왁스 타입의 부형제는 소수성 부형제로서 용출액의 침투를 제어한다. 또한 정제로 제조 시 코포비돈의 우수한 결합력은 매트릭스 내부의 다공성을 감소시켜 용출매질의 침투와 약물의 방출을 지연시킨다.O The drug is dispersed in a matrix comprising wax type excipient and copovidone, which is a hydrophobic excipient which controls the penetration of the eluate. In addition, the good binding power of copovidone in the preparation of tablets reduces the porosity inside the matrix, delaying the penetration of the elution medium and the release of the drug.

⑵ 왁스 타입의 부형제를 포함한 과립을 적당히 열처리하여 왁스가 용융되어 매트릭스 내부에 침투되어, 즉 매트릭스 내부의 공극이 충전되어, 다공성을 줄일 뿐만 아니라 왁스가 과립의 표면에 녹아 코팅효과를 나타내기 때문에 용출을 지연시킨다.과립 Granules containing wax-type excipients are adequately heat-treated to melt the wax and penetrate into the matrix, ie the voids in the matrix are filled to reduce porosity, and the wax dissolves on the surface of the granules to elute. Delay.

또한 아래의 기전을 통하여 과립의 압축성, 유동성을 개선하며 부착성을 감소시키며 실제 생산에서 원활한 생산을 가능하게 한다:The following mechanisms also improve the compressibility and flowability of granules, reduce their adhesion and allow for smooth production in actual production:

⑴ 왁스 타입의 부형제와 압축성 및 가소성이 뛰어난 코포비돈을 함께 사용하여 과립을 조립하여, 과립끼리의 결합력과 가소성이 증가되어 부서짐과 층분리를 방지할 수 있다.⑴ Granules are assembled using a wax-type excipient and copovidone with excellent compressibility and plasticity, thereby increasing the bonding strength and plasticity of the granules and preventing breakage and layer separation.

⑵ 제조한 과립을 적당히 열처리하여, 생산 시 보다 적절한 겉보기 밀도를 갖도록 하며 표면을 왁스로 코팅한 효과를 나타내어 유동성이 더욱 증가된다. 과립 The prepared granules are heat-treated appropriately to have a more appropriate apparent density during production, and the surface is coated with wax to increase the fluidity.

본 발명에 따른 제제는 12 시간 또는 24 시간 동안 외관상 붕해 등 아무런 변화 없이 외관을 그대로 보존하고 있지만 제제 내부의 조절된 다공을 통하여 약물을 효과적으로 서서히 방출하는 특징을 갖는다.The preparation according to the invention preserves the appearance without any change in appearance or disintegration for 12 hours or 24 hours, but has the characteristic of effectively and slowly releasing the drug through the controlled pore inside the preparation.

본 발명에 따른 고형 제제의 형태에는 특별한 제한이 없으며, 바람직하게는 정제나 캡슐제, 가장 바람직하게는 정제로 제조한다. 정제를 제조하는 공정에는 특별한 제한이 없으며, 바람직하게는 습식과립법, 건식과립법 또는 직타법, 가장 바람직하게는 습식과립법에 의해 제조한다.There is no particular limitation on the form of the solid preparation according to the present invention, and is preferably prepared in tablets or capsules, most preferably in tablets. There is no particular limitation on the process for preparing tablets, preferably, by wet granulation, dry granulation or direct blow, most preferably by wet granulation.

본 발명은 서방성 고형 제제로 제형화시켜 사용하기에 적합한 수용성이거나 수불용성인 어떠한 활성성분에 대해서도 적용될 수 있는 바, 체내 약물학적 동력학 측면을 고려할 때 BCS 클래스 Ⅰ과 클래스 Ⅱ에 속하는 약물에 더 적합하다. 본 발명이 적용될 수 있는 활성성분의 예를 들면 아래와 같다:The present invention can be applied to any water-soluble or water-insoluble active ingredient suitable for use as a sustained-release solid preparation, which is more suitable for drugs belonging to BCS class I and class II in view of pharmacokinetics in the body. Do. Examples of active ingredients to which the present invention may be applied include:

히드로모르폰, 모르핀, 디아모르핀, 펜타닐, 알프렌타닐, 옥시코돈, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜 아세클로페낙 등 진통제; Analgesics such as hydromorphone, morphine, diamorphine, fentanyl, alpretanil, oxycodone, flurbiprofen, diclofenac, ketoprofen aceclofenac;

페니르아민, 디메틴덴, 테르페나딘, 아스테미졸, 트리토쿠알린, 로라타딘, 독실아민, 메퀴타진, 덱스클로르페니르아민, 트리프롤리딘, 옥사토미드 등 항알레르기제;Anti-allergic agents such as pheniramine, dimethindene, terpenadine, astemisol, tritoqualine, loratadine, doxylamine, mequitazine, dexchlorpheniramine, triprolidine, oxatomid;

독사조신, 프라조신, 알프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올, 부프라놀올, 펜부톨올, 프로프라놀올, 에스몰올, 비소프롤올, 시리프롤올, 소탈올, 메티프라놀올. 나돌올, 옥스프레놀올, 캡토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 에날아프릴 등 혈압강하제;Doxazosin, prazosin, alpreolol, athenol, metoproolol, bufranolol, fenbutolol, propranolol, esmolol, bisoprool, siriprolol, sotalol, metifranolol. Blood pressure lowering agents such as nadolol, oxprenol, captopril, ramipril, posinopril, silazapril, enalapril;

아목시실린, 암피실린, 베캄피실린, 피페라실린, 피브암피실린, 클록사실린, 페니실린 Ⅴ, 플루클록사실린, 에리쓰로마이신, 메트로니다졸, 클린다마이신, 트리메토프림, 네오마이신, 세파클로르, 세파드록실, 세픽심, 셉포독심, 세푸록신, 세팔렉신, 세프라딘 등 항생제;Amoxicillin, Ampicillin, Becamppicillin, Piperacillin, Fib Ampicillin, Cloxacillin, Penicillin V, Flucloxacillin, Erythromycin, Metronidazole, Clindamycin, Trimethoprim, Neomycin, Sephachlor, Sepaderoxil, Antibiotics such as sepicsim, seppodoxime, cepuroxine, cephalexin, and cepradine;

피르부테롤, 오르시프레날린, 테르부탈린, 페노테롤, 클렌부테롤, 살부타몰,프로카테롤, 테오필린, 콜린테오필린산염, 테오필린-에틸렌디아민 등 기관지 확장제/항천식제;Bronchodilators / anti-asthmatic agents such as pyrubuterol, orciprelinin, terbutalin, phenoterol, clenbuterol, salbutamol, procaterol, theophylline, cholinetheophylate, theophylline-ethylenediamine;

비퀴딜, 프로카인아미드, 멕실레틴, 토카이니드, 프로파페논, 이프라트로퓸 등 항부정맥제;Antiarrhythmic agents such as biquidyl, procaineamide, mexyltin, tocainide, propaphenone, and efradiopium;

트라닐시프로마이드, 클로미프라민, 마프로틸린, 독세핀, 오피프라몰,아미트립틸린, 데시프라민, 이미프라민, 플루록사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 트라조돈, 할로페리돌, 피팜페론, 피모자이드, 술피라이드, 펜에틸린, 메틸페닐다트, 트리플루오페라진, 티오리다진, 옥사제팜, 로라제팜, 브로모아제팜, 알프라졸람, 디발프록스, 벤라팍신, 부프로피온, 디아제팜, 클로바잠, 부스피론, 피라세탐 등 중추 신경 작용제;Tranylcipromide, clomipramine, maprotilin, doxepin, opipramol, amitriptyline, decipramine, imipramine, fluoxamine, fluoxetine, paroxetine, trazodone, haloperidol, fifamferon, Pimozide, sulfide, phenethylin, methylphenyldart, trifluoroperazine, thiolidazine, oxazepam, lorazepam, bromoasepam, alprazolam, devalprox, venlafaxine, bupropion, diazepam, clovazam, buspyrone Central nerve agents such as piracetam;

멜파란, 시클로포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 로무스틴, 부술판 프레드니무스틴, 플루오로우라실, 메토트레세이트, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시카르바미드, 알트레타민, 프로카르바진 등 세포성장 억지제 및 전이 억제제;Melparan, cyclophosphamide, trophosphamide, chlorambucil, lomustine, busulfan prednisostin, fluorouracil, methotrecetate, mercaptopurine, thioguanine, hydroxycarbamide, altamine, Cell growth inhibitors and metastasis inhibitors such as procarbazine;

리수라이드, 메티세르지드, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 피조티펜 등 항편두통제;Anti-migraine drugs such as risulide, methiserzid, dihydroergotamine, ergotamine, and pizotifen;

시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 록사티딘, 피렌지핀, 오메프라졸, 미소프로스톨, 프로글루마이드, 시사프라이드, 브로모프라이드, 메토클로프라미드 등 위장약;Gastrointestinal agents such as cimetidine, pamotidine, ranitidine, roxatidine, pyrenjipine, omeprazole, misoprostol, proglumide, cisapride, bromopride, metoclopramide;

투부타미드, 글리벤클아미드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리보루라이드, 틀라자미드, 아카보스, 메트포민 등 경구용 당뇨병 치료제; Oral antidiabetic agents such as tubutamide, glybenclamide, glypizide, glyquidone, glyburide, tlazamide, acarbose, metformin;

톨터로딘, 옥시부티닌, 트로스피움, 프로피베린, 다리페나신, 솔리페나신 등 요실금 치료제;Urinary incontinence agents such as tolterodine, oxybutynin, tropium, propiberine, darfenacin, and solifenacin;

및 상기한 성분들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 상기한 2 이상의 성분들의 배합물.And pharmaceutically acceptable salts or esters of the aforementioned ingredients and combinations of two or more of the foregoing.

본 발명은 바람직하게는 진통제, 특히 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 염산염에 대해 적용될 수 있다.The invention is preferably applicable to analgesics, in particular oxycodone or pharmaceutically acceptable salts thereof, in particular hydrochloride.

고형 제제, 특히 정제를 제조하는 과정에서, 약물의 용출속도를 보다 적절히 조절하기 위하여, 약물을 소수성 담체, 예를 들어 식물성 오일, 미네랄 오일, 합성 오일과 같은 오일, HLB(Hydrophilic Lipophlic Balance)값이 6보다 작은 친유성 특성을 갖는 계면활성제, 인지질 레시틴 또는 이들의 혼합물로 피복하고 흡착제로 흡착하여 사용하는 것이 바람직하다. 소수성 담체의 사용량은 약물 100 중량부에 대하여 1~10 중량부인 것이 바람직하다. 흡착제로는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 또는 스테아린산의 금속염 등을 사용할 수 있다. 흡착제의 양은 소수성 담체 100 중량부에 대하여 50~150 중량부로 하는 것이 바람직하다.In the manufacture of solid preparations, especially tablets, in order to more properly control the dissolution rate of the drug, the drug may be hydrophobic carriers such as vegetable oils, mineral oils, oils such as synthetic oils, and HLB (Hydrophilic Lipophlic Balance) values. It is preferred to coat with a surfactant, phospholipid lecithin or mixtures thereof having a lipophilic property of less than 6 and adsorb with an adsorbent. The amount of the hydrophobic carrier is preferably 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the drug. As the adsorbent, colloidal silicon dioxide, metal salts of talc or stearic acid and the like can be used. The amount of the adsorbent is preferably 50 to 150 parts by weight based on 100 parts by weight of the hydrophobic carrier.

본 발명에서, 왁스 타입의 부형제는 왁스-유사 지질 부형제(wax-like lipid excipient), 왁스 등을 포괄하는 소수성 가융성(hydrophobic fusible) 부형제를 가리키는 것이다. 본 발명에서 사용가능한 왁스 타입의 부형제로는 글리세릴 지방산 에스테르류 또는 지방산 에스테르류로부터 선택된 하나 이상이 될 수 있다. 글리세릴 지방산 에스테르류는 구체적으로 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate) 등이 될 수 있다. 지방산 에스테르류는 구체적으로 세틸 팔미테이트, 세틸 카프레이트(cetyl caprate), 스테아릴 팔미테이트(stearyl palmitate), 스테아릴 스테아레이트(stearyl stearate) 등이 될 수 있다. 본 발명에서는 글리세릴 팔미토스테아레이트 혹은 글리세릴베헤네이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 글리세릴 팔미토스테아레이트의 상품명인 프레시롤(Precirol)® ATO 5(프랑스 가테포세(Gatteffose)사 제품)는 용융점이 약 56 ℃로서 비교적 낮으며 HLB값이 2인 왁스 타입의 지질 부형제이다. 글리세릴 베헤네이트는 상품명인 콤프리톨(Compritol)® 888 ATO(프랑스 가테포세사 제품)는 용융점이 약 70℃로서 비교적 낮으며 HLB값이 2이다. 이는 천연 활택제로서 활택제의 작용을 할 뿐만 아니라 서방성 제제의 제조에 사용되는 부형제이다. 본 발명에서 콤프리톨은 주로 방출제어 작용을 한다. 본 발명에서는 왁스 타입의 부형제는 단독 혹은 2가지 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 왁스 타입의 부형제는 고형 제제 제조용 혼합물 또는 과립 100 중량부에 대하여 10~50 중량부로 포함하는 것이 바람직하다. 왁스 타입의 부형제를 50 중량부 초과로 사용할 경우에는 혼합물의 유동성이 저하되고 타정 시 심한 부착현상이 일어나는 등 생산효율을 떨어뜨릴 수 있으며, 10 중량부 미만으로 사용할 경우에는 안정한 서방 효과를 기대하기 어려울 수 있다.In the present invention, a wax type excipient refers to a hydrophobic fusible excipient including a wax-like lipid excipient, a wax, and the like. Excipients of the wax type usable in the present invention may be one or more selected from glyceryl fatty acid esters or fatty acid esters. Glyceryl fatty acid esters are specifically glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, glyceryl stearate, glyceryl oleate, glyceryl myristate (glyceryl myristate). Fatty acid esters may specifically be cetyl palmitate, cetyl caprate, stearyl palmitate, stearyl stearate, and the like. In the present invention, it is most preferable to use glyceryl palmitostearate or glyceryl behenate. Precirol ® ATO 5 (Gatteffose, France), a trade name for glyceryl palmitostearate, is a wax type lipid excipient having a relatively low melting point of about 56 ° C. and a HLB value of 2. Glyceryl behenate, the brand name Compritol ® 888 ATO (made by Gattepose Co., France), has a relatively low melting point of about 70 ° C. and an HLB value of 2. It is an excipient used in the preparation of sustained release preparations as well as acting as a glidant as a natural glidant. Compritol in the present invention mainly serves to control the release. In the present invention, the wax type excipient may be used alone or in combination of two or more thereof. The wax type excipient preferably contains 10 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixture or granules for producing a solid preparation. If the wax type excipient is used in an amount of more than 50 parts by weight, the fluidity of the mixture may be reduced, and a severe adhesion phenomenon may occur when tableting. If it is used in an amount less than 10 parts by weight, it is difficult to expect a stable sustained release effect. Can be.

그 밖에도, 왁스 타입의 부형제로는 카르나우바납, 밀랍, 백랍, 파라핀, 미세결정 왁스, 경화유 등을 사용할 수 있다.In addition, as a wax type excipient, carnauba wax, beeswax, pewter, paraffin, microcrystalline wax, hardened oil, etc. can be used.

본 발명에서 코포비돈은 고형 제제 제조용 혼합물 또는 과립 100 중량부에 대하여 1~50 중량부로 포함하는 것이 바람직하다. 코포비돈을 50 중량부 초과로 사용할 경우에는 사용량의 증가에 따라 압축성 및 타정성이 현저한 비례적인 개선을 나타내지 않을 수 있다. 코포비돈을 1 중량부 미만으로 사용할 경우에는 압축성 및 유동성의 개선 효과를 나타내기 어려울 수 있다.In the present invention, copovidone is preferably included 1 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixture or granules for preparing a solid formulation. When copovidone is used in an amount of more than 50 parts by weight, the compressibility and the tableting property may not show a significant proportional improvement as the amount of use is increased. When copovidone is used in less than 1 part by weight, it may be difficult to show an improvement in compressibility and fluidity.

본 발명에 따른 서방성 고형 제제는 아래 단계를 거쳐 제조될 수 있다:Sustained release solid preparations according to the invention can be prepared by the following steps:

ⅰ) 약물을 왁스 타입의 부형제와 혼합하여 혼합물을 제조하거나 과립을 제조하는 단계;Iii) mixing the drug with a wax type excipient to form a mixture or to produce granules;

ⅱ) 단계 ⅰ)의 혼합물 또는 과립을 상기 왁스의 용융점 보다 높은 온도에서 가열한 후 냉각하는 단계;Ii) heating the mixture or granules of step iii) at a temperature above the melting point of the wax and then cooling;

ⅲ) 단계 ⅱ)의 혼합물 또는 과립을 타정하거나 캡슐에 충전하는 단계;V) tableting or filling the capsule of the mixture or granules of step ii);

Ⅳ) 단계 ⅰ), 단계 ⅱ) 및 ⅲ) 중 어느 단계에서 결합제로서 코포비돈을 가하는 단계.IV) adding copovidone as a binder in any of steps iii), ii) and iii).

단계 ⅰ)에서는, 보다 적절한 방출 조절을 위해서, 상기 약물을 액상 또는 반고상의 소수성 담체인 오일, 예를 들어, 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일, HLB값이 6보다 작은 친유성 특성을 갖는 양쪽성 계면활성제, 인지질 레시틴 또는 이들의 혼합물로 직접 피복하거나 소량의 에탄올에 혼합한 후 피복하고 에탄올을 예를 들어 50 ℃에서 제거할 수 있다. 그런 다음, 흡착제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 또는 이들의 혼합물로 흡착시킨다. 혼합물 또는 과립 제조 시에는 왁스 타입의 부형제 이외에도 고형 제제 제조 시 통상적으로 사용되는 기타 부형제, 예를 들면 유당, 인산일수소칼슘을 사용할 수 있다. 과립 제조 시에는 물이나 에탄올을 사용한 습식과립법, 건식과립법 등의 통상적인 방법을 사용할 수 있다.In step iii), for more adequate release control, the drug may be used as an oil that is a liquid or semi-solid hydrophobic carrier, e.g. vegetable oil, mineral oil or synthetic oil, amphoteric with an lipophilic property of less than 6 HLB. It can be coated directly with a surfactant, phospholipid lecithin or mixtures thereof or mixed in a small amount of ethanol and then coated and the ethanol can be removed, for example at 50 ° C. It is then adsorbed with an adsorbent, for example colloidal silicon dioxide, talc or a mixture thereof. In the preparation of mixtures or granules, in addition to wax type excipients, other excipients commonly used in the preparation of solid preparations may be used, such as lactose, calcium dihydrogen phosphate. In the production of granules, conventional methods such as a wet granulation method using water or ethanol and a dry granulation method can be used.

단계 ⅱ)에서는, 단계 ⅰ)에서 얻어진 조성물을 포함된 왁스 타입의 부형제의 용융점 보다 높은 온도, 바람직하게는 1~10 ℃ 높은 온도에서 30분~2시간 정도 가열한다. 온도가 너무 높거나 열처리 시간이 너무 길면 과립 전체가 덩어리 상태로 응집되기에 과립을 다시 분쇄하는 공정의 어려움이 있을 뿐만 아니라 일정한 용출을 유지하는데 영향을 줄 수 있다. In step ii), the composition obtained in step iii) is heated for about 30 minutes to 2 hours at a temperature higher than the melting point of the wax type excipient, preferably 1 to 10 ° C. If the temperature is too high or the heat treatment time is too long, the whole granules are aggregated in the form of agglomerates, which may not only have a difficulty in crushing the granules again but may also maintain a constant dissolution.

단계 ⅲ)에서는, 제조한 조성물을 타정하여 정제를 얻거나 캡슐에 충전할 수도 있다. 직타법으로 정제 제조 시에는 약제학 분야에서 알려진 바와 같이, 무수 유당, 분무건조 유당, 미세결정 셀룰로스, 인산일수소칼슘 등의 직타용 부형제를 함께 사용할 수 있다.In step iii), the prepared composition may be compressed into tablets or filled into capsules. When preparing tablets by the direct-acting method, as known in the pharmaceutical arts, excipients for direct-acting such as anhydrous lactose, spray-dried lactose, microcrystalline cellulose and calcium dihydrogen phosphate may be used together.

본 발명에서, 결합제인 코포비돈은 상기 단계 ⅰ) 내지 ⅲ) 중 어느 단계에서도 첨가할 수 있는 바, 왁스와 함께 혼합하여 혼합물 또는 과립을 제조하거나, 과립 제조 후 첨가하여 열처리하거나, 열처리 후 타정 시 첨가할 수도 있으며, 가장 바람직하게는 왁스와 함께 혼합하여 과립을 제조한다.In the present invention, the binder copovidone can be added in any of the above steps iii) to iii), and the mixture is mixed with wax to prepare a mixture or granules, or after the granulation is added, the heat treatment is carried out, or after the heat treatment tableting It may be added, most preferably mixed with wax to prepare granules.

본 발명에서는, 기타 통상의 방출조절제, 예를 들어 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 하이드록시프로필알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르의 음이온성 공중합체, 아세틸석신산하이드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시비닐 폴리머(카보폴®)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 함께 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 다시 약제학적 분야에서 통상적으로 사용가능한 코팅제를 사용하여 당의정, 필름코팅정 등으로 제조될 수 있다.
In the present invention, other conventional release modifiers, for example, polyvinylacetate, polyethylene oxide, hydroxypropylalkylcellulose, hydroxyalkylcellulose, sodium alginate, xanthan gum, locust bean gum, amonomethacrylate copolymer, meta At least one selected from the group consisting of anionic copolymers of methacrylic acid and methyl or methacrylic acid, acetylsuccinate hydroxypropylmethylcellulose, phthalic acid hydroxypropylmethylcellulose and carboxyvinyl polymer (Carbopol ® ) Can be. In addition, the formulation of the present invention may be prepared in dragees, film-coated tablets and the like using a coating agent commonly available in the pharmaceutical field.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, which are intended to aid the understanding of the present invention but are not intended to limit the scope of the present invention in any way.

실시예 1: 서방성 정제의 제조Example 1 Preparation of Sustained-Release Tablets

먼저 염산옥시코돈과 라브라필(Labrafil)® M 1944 CS를 균질하게 혼합한 후, 콜로이드성 이산화규소로 흡착하였다. 상기 전처리한 약물에 계속하여 콤프리톨(Compritol)® 888 ATO(글리세릴 베헤네이트), 인산일수소칼슘 및 코포비돈을 가하여 혼합한 후 에탄올로 습식조립하였다. 이 과립을 넓은 판에 분산시켜 75 ℃의 오븐에서 1시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각시켜 다시 20호 체로 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 지름이 7.2 ㎜인 펀치를 사용하여 1정당 무게 125 ㎎인 염산옥시코돈 서방성 정제를 제조하였다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 1에 나타낸 바와 같다.First oxycodone hydrochloride and Labrafil ® M 1944 CS were mixed homogeneously and then adsorbed with colloidal silicon dioxide. And mixing continued for a drug was added to the pre-comp erythritol (Compritol) ® 888 ATO (Glyceryl behenate), calcium hydrogen phosphate and copovidone and then the assembly was wet with ethanol. The granules were dispersed in a wide plate and heat-treated in an oven at 75 ° C for 1 hour. After the heat treatment, the mixture was cooled to room temperature and again sieved to No. 20 sieve. Talc and magnesium stearate were added to the mixture to prepare a sustained-release tablet of oxycodone hydrochloride having a weight of 125 mg per tablet using a punch having a diameter of 7.2 mm. The amount of each component per unit tablet is shown in Table 1 below.

실시예 1 Example 1 ㎎/정제 Mg / tablet 중량%weight% 염산옥시코돈Oxycodone hydrochloride 4040 32.032.0 라브라필® M 1944 CSLabrador ® M 1944 CS 22 1.61.6 콜로이드성 이산화규소Colloidal silicon dioxide 22 1.61.6 인산일수소칼슘Calcium dihydrogen phosphate 3030 24.024.0 콤프리톨® 888 ATOCompritol ® 888 ATO 4040 32.032.0 코포비돈Copovidone 7.257.25 5.85.8 탈크Talc 2.52.5 2.02.0 스테아린산 마그네슘Magnesium Stearate 1.251.25 1.01.0 합계Sum 125125 100100

실시예 2~5: 서방성 정제의 제조 Examples 2-5: Preparation of Sustained-Release Tablets

먼저 염산옥시코돈과 콤프리톨(Compritol)® 888 ATO(글리세릴 베헤네이트), 인산일수소칼슘 및 코포비돈을 넣어 혼합한 후 에탄올로 습식조립하였다. 이 과립을 넓은 판에 분산시켜 75 ℃의 오븐에서 1시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각시켜 다시 20호 체로 정립하였다. 제조된 과립의 겉보기 밀도는 약 0.56 g/㎤이며 안식각은 약 30 °로서 타정하기 좋은 부피와 유동성을 가졌다. 이 과립에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 지름이 7.2 ㎜인 펀치를 사용하여 1정당 무게 125 ㎎인 염산옥시코돈 서방성 정제를 제조하였다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 2에 나타낸 바와 같다. First, oxycodone hydrochloride and Compritol ® 888 ATO (glyceryl behenate), calcium dihydrogen phosphate, and copovidone were mixed and wet-assembled with ethanol. The granules were dispersed in a wide plate and heat-treated in an oven at 75 ° C for 1 hour. After the heat treatment, the mixture was cooled to room temperature and again sieved to No. 20 sieve. The apparent density of the granules produced was about 0.56 g / cm 3 and the angle of repose was about 30 °, which had good volume and flowability for tableting. Talc and magnesium stearate were added to the granules, and a sustained-release tablet of oxycodone hydrochloride having a weight of 125 mg per tablet was prepared using a punch having a diameter of 7.2 mm. The amount of each component per unit tablet is shown in Table 2 below.

Figure 112010065208376-pat00001
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실험예 1: 용출시험Experimental Example 1: Dissolution Test

실시예 1~5에 따라 제조된 염산염산옥시코돈 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 USP 용출시험법 중 제1법(회전검통법)을 이용하여 측정하였다. 시험액으로는 pH 6.8인 인산완충용액 900 ㎖를 사용하였으며, 회전속도는 100 rpm으로 하였다. 정해진 시간에 따라 용출액을 취하고 여과한 후 여액 중 염산옥시코돈의 함량을 측정하였다. 그 결과를 아래 표 3에 나타내었다.The dissolution pattern of the drug from the oxycodone hydrochloride sustained release tablet prepared according to Examples 1 to 5 was measured using the first method (rotational test method) of the USP dissolution test method. As a test solution, 900 mL of a phosphate buffer solution having a pH of 6.8 was used, and the rotation speed was 100 rpm. The eluate was taken over a predetermined time, filtered and the content of oxycodone hydrochloride was measured in the filtrate. The results are shown in Table 3 below.

시간대별 용출률(%)Dissolution Rate by Hour (%) 시간(hr)Time (hr) 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 실시예 5Example 5 0.50.5 21.021.0 24.224.2 2626 29.429.4 34.134.1 1One 30.030.0 31.831.8 34.634.6 39.439.4 44.444.4 22 41.341.3 42.542.5 46.046.0 50.550.5 58.258.2 44 56.356.3 56.956.9 58.858.8 65.165.1 75.375.3 66 67.067.0 65.665.6 70.670.6 75.675.6 80.680.6 88 75.175.1 73.573.5 76.476.4 84.584.5 90.690.6 1212 87.087.0 84.484.4 89.489.4 94.494.4 99.499.4

또한, 시판되고 있는 옥시콘틴 서방정(40 ㎎/정, 먼디파마(Mundipharma))에 대해 동일한 방법에 따라 용출시험을 수행하였다. 실시예 5 및 시판제제에 대한 용출결과를 도 1에 나타내었다.
In addition, dissolution test was carried out according to the same method for the commercially available oxycontin sustained-release tablet (40 mg / tablet, Mundipharma). The elution results for Example 5 and commercially available formulations are shown in FIG. 1.

실시예 6~9: 서방성 정제의 제조 Examples 6-9: Preparation of Sustained-Release Tablets

정제당 염산옥시코돈이 각각 40 ㎎, 30 ㎎, 20 ㎎ 및 10 ㎎이 포함되도록 염산옥시코돈, 콤프리톨(Compritol)® 888 ATO(글리세릴 베헤네이트), 인산일수소칼슘, 유당 및 코포비돈을 넣어 혼합한 후 에탄올로 습식조립하였다. 이 과립을 넓은 판에 분산시켜 75 ℃의 오븐에서 1시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각시켜 다시 20호 체로 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 직경이 7.2 ㎜인 펀치를 사용하여 1정당 무게 125 ㎎인 염산옥시코돈 서방성 정제를 제조하였다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 4에 나타낸 바와 같다.Oxycodone hydrochloride, Compritol ® 888 ATO (glyceryl behenate), calcium dihydrogen phosphate, lactose and copovidone were mixed to contain oxycodone hydrochloride 40 mg, 30 mg, 20 mg and 10 mg, respectively. After wet assembly with ethanol. The granules were dispersed in a wide plate and heat-treated in an oven at 75 ° C for 1 hour. After the heat treatment, the mixture was cooled to room temperature and again sieved to No. 20 sieve. Talc and magnesium stearate were added to the mixture, and a sustained-release tablet of oxycodone hydrochloride having a weight of 125 mg per tablet was prepared using a punch having a diameter of 7.2 mm. The amount of each component per unit tablet is shown in Table 4 below.

Figure 112010065208376-pat00002
Figure 112010065208376-pat00002

실험예 2: 용출시험Experimental Example 2: Dissolution Test

실시예 6~9에 따라 제조된 염산염산옥시코돈 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라 측정하였다. 그 결과를 아래 표 5에 나타내었다. The dissolution pattern of the drug from the oxycodone hydrochloride sustained-release tablet prepared according to Examples 6 to 9 was measured in substantially the same manner as in Experiment 1. The results are shown in Table 5 below.

시간대별 용출률(%)Dissolution Rate by Hour (%) 시간(hr)Time (hr) 실시예 6Example 6 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 0.50.5 27.127.1 25.425.4 28.128.1 25.325.3 1One 37.737.7 35.135.1 39.939.9 33.833.8 22 51.151.1 48.548.5 52.352.3 47.547.5 44 70.770.7 62.462.4 70.170.1 64.064.0 66 79.079.0 72.672.6 84.184.1 69.769.7 88 88.188.1 80.180.1 90.090.0 79.479.4 1212 97.197.1 90.190.1 94.194.1 88.288.2

실시예 10~13 : 서방성 정제의 제조 Examples 10-13: Preparation of sustained-release tablets

정제당 염산옥시코돈이 각각 40 ㎎, 30 ㎎, 20 ㎎ 및 10 ㎎씩 포함되도록 염산옥시코돈, 왁스 타입의 부형제 프레시롤® ATO 5, 루브리탭(Lubritab)®(JRS사), 스테로텍스(Sterotex)® HM 또는 스테로텍스® NF(ABITEC사), 인산일수소칼슘, 유당 및 코포비돈을 넣어 혼합한 후 에탄올로 습식조립하였다. 이 과립을 넓은 판에 분산시켜 75 ℃의 오븐에서 1시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각시켜 다시 20호 체로 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 지름이 7.2 ㎜인 펀치를 사용하여 1정당 무게 125 ㎎인 염산옥시코돈 서방성 정제를 제조하였다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 6에 나타낸 바와 같다.Oxycodone hydrochloride, an excipient of the wax type Freshol ® ATO 5, Lubritab ® (JRS), Sterotex, to contain oxycodone hydrochloride 40 mg, 30 mg, 20 mg and 10 mg, respectively. ® HM or Sterotex ® NF (ABITEC), calcium dihydrogen phosphate, lactose and copovidone were mixed and wet granulated with ethanol. The granules were dispersed in a wide plate and heat-treated in an oven at 75 ° C for 1 hour. After the heat treatment, the mixture was cooled to room temperature and again sieved to No. 20 sieve. Talc and magnesium stearate were added to the mixture to prepare a sustained-release tablet of oxycodone hydrochloride having a weight of 125 mg per tablet using a punch having a diameter of 7.2 mm. The amount of each component per unit tablet is shown in Table 6 below.

Figure 112010065208376-pat00003
Figure 112010065208376-pat00003

실험예 3: 용출시험Experimental Example 3: Dissolution Test

실시예 10~13에 따라 제조된 염산염산옥시코돈 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라 측정하였다. 그 결과를 아래 표 7에 나타내었다. The dissolution of the drug from the oxycodone hydrochloride sustained release tablet prepared in Examples 10-13 was measured in substantially the same manner as in Experiment 1. The results are shown in Table 7 below.

시간대별 용출률(%)Dissolution Rate by Hour (%) 시간(hr)Time (hr) 실시예 10Example 10 실시예 11Example 11 실시예 12Example 12 실시예 13Example 13 0.50.5 22.022.0 32.032.0 36.636.6 30.730.7 1One 31.431.4 43.643.6 48.448.4 41.741.7 22 45.945.9 60.060.0 62.062.0 57.357.3 44 66.266.2 78.078.0 78.778.7 75.675.6 66 80.480.4 88.188.1 88.088.0 87.787.7 88 88.688.6 93.493.4 96.796.7 93.393.3 1212 96.696.6 97.097.0 98.798.7 97.397.3

실시예 14~16: 서방성 정제의 제조Examples 14-16: Preparation of Sustained Release Tablets

정제당 염산옥시코돈이 각각 20 ㎎, 30 ㎎ 및 40 ㎎씩 포함되도록 염산옥시코돈, 콤프리톨(Compritol)® 888 ATO(글리세릴베헤네이트), 인산일수소칼슘, 유당 및 코포비돈을 넣어 혼합한 후 에탄올로 습식조립하였다. 이 과립을 넓은 판에 분산시켜 75 ℃의 오븐에서 1시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각시켜 다시 20호 체로 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 직경이 7.2 ㎜인 펀치를 사용하여 1정당 무게 125 ㎎인 염산옥시코돈 서방성 정제를 제조하였다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 8에 나타낸 바와 같다.Add oxycodone hydrochloride, Compritol ® 888 ATO (glyceryl behenate), calcium dihydrogen phosphate, lactose and copovidone so that oxycodone hydrochloride is 20 mg, 30 mg and 40 mg, respectively. Wet assembly. The granules were dispersed in a wide plate and heat-treated in an oven at 75 ° C for 1 hour. After the heat treatment, the mixture was cooled to room temperature and again sieved to No. 20 sieve. Talc and magnesium stearate were added to the mixture, and a sustained-release tablet of oxycodone hydrochloride having a weight of 125 mg per tablet was prepared using a punch having a diameter of 7.2 mm. The amount of each component per unit tablet is shown in Table 8 below.

Figure 112010065208376-pat00004
Figure 112010065208376-pat00004

실험예 4: 용출시험Experimental Example 4: Dissolution Test

실시예 14~16에 따라 제조된 염산염산옥시코돈 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라 측정하였다. 그 결과를 아래 표 9에 나타내었다. The dissolution pattern of the drug from the oxycodone hydrochloride sustained release tablet prepared according to Examples 14 to 16 was measured in substantially the same manner as in Experiment 1. The results are shown in Table 9 below.

시간대별 용출률(%)Dissolution Rate by Hour (%) 시간(hr)Time (hr) 실시예 14Example 14 실시예 15Example 15 실시예 16Example 16 1One 19.319.3 19.819.8 18.518.5 22 22.522.5 22.622.6 21.921.9 33 26.926.9 27.227.2 26.326.3 44 30.730.7 31.431.4 30.530.5 66 37.237.2 37.737.7 36.336.3 88 42.542.5 43.443.4 41.541.5 1010 48.448.4 48.748.7 47.347.3 1414 60.060.0 56.156.1 55.955.9 1616 62.662.6 59.659.6 59.459.4 1818 67.767.7 64.064.0 63.863.8 2020 72.172.1 68.368.3 68.068.0 2424 82.282.2 80.980.9 76.776.7

Claims (10)

ⅰ) 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 매트릭스 형성 물질로서 글리세릴 지방산 에스테르 및 경화유로 구성된 그룹으로부터 선택되는 왁스(wax) 타입의 부형제 및 결합제로서 코포비돈(copovidone)과 혼합하여 과립을 제조하고;
ⅱ) 단계 ⅰ)의 과립을 상기 왁스 타입의 부형제의 용융점 보다 높은 온도에서 가열한 후 냉각하고;
ⅲ) 단계 ⅱ)의 과립을 타정하는:
단계를 포함하는, 수불용성 매트릭스 내에 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 상기 수불용성 매트릭스는 상기 왁스 타입의 부형제와 코포비돈을 포함하며, 상기 왁스 타입의 부형제에 의해 매트릭스 내부의 공극이 충전되거나 그 표면이 코팅되고, 상기 코포비돈에 의해 매트릭스의 다공성이 감소된 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조방법.Iii) a granule is prepared by mixing oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof with copovidone as a wax type excipient and binder selected from the group consisting of glyceryl fatty acid esters and hardened oils as matrix forming materials ;
Ii) cooling the granules of step iii) at a temperature higher than the melting point of said wax type excipient;
Iii) tableting the granules of step ii):
Oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a water-insoluble matrix, the water-insoluble matrix comprising the wax type excipient and copovidone, and the voids in the matrix by the wax type excipient The filling or the surface is coated, the method of producing a sustained-release tablet characterized in that the porosity of the matrix is reduced by the copovidone. 제1항에 있어서, 옥시코돈의 약제학적으로 허용되는 염은 염산옥시코돈인 서방성 정제의 제조방법.The method of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt of oxycodone is oxycodone hydrochloride. 제1항에 있어서, 글리세릴 지방산 에스테르는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 올레이트 및 글리세릴 미리스테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 서방성 정제의 제조방법.The preparation of the sustained release tablet according to claim 1, wherein the glyceryl fatty acid ester is selected from the group consisting of glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, glyceryl stearate, glyceryl oleate and glyceryl myristate. Way. 제3항에 있어서, 글리세릴 지방산 에스테르는 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 서방성 정제의 제조방법.The method of claim 3, wherein the glyceryl fatty acid ester is selected from the group consisting of glyceryl palmitostearate and glyceryl behenate. 제1항에 있어서, 왁스 타입의 부형제를 과립 100 중량부에 대해 10~50 중량부로 함유하는 서방성 정제의 제조방법.The method for producing a sustained-release tablet according to claim 1, wherein the wax-type excipient is contained in an amount of 10 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the granules. 제1항에 있어서, 코포비돈을 과립 100 중량부에 대해 1~10 중량부로 함유하는 서방성 정제의 제조방법.The method for producing a sustained release tablet according to claim 1, wherein the copovidone is contained in an amount of 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the granules. 제1항에 있어서, 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 소수성 담체로 피복된 후 흡착제로 흡착된 것인 서방성 정제의 제조방법.The method of claim 1, wherein the oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is coated with a hydrophobic carrier and then adsorbed with an adsorbent. 제7항에 있어서, 소수성 담체는 식물성 오일, 미네랄 오일, 합성 오일, HLB값이 6보다 작은 양쪽성 계면활성제, 인지질 레시틴 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, 흡착제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 서방성 정제의 제조방법.8. The hydrophobic carrier of claim 7, wherein the hydrophobic carrier is selected from the group consisting of vegetable oils, mineral oils, synthetic oils, amphoteric surfactants having an HLB value of less than 6, phospholipid lecithin and mixtures thereof, and the adsorbent is a colloidal silicon dioxide, A process for producing a sustained release tablet, wherein the method is selected from the group consisting of talc and mixtures thereof. 제7항에 있어서, 소수성 담체의 양은 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여 1~10 중량부이고, 흡착제의 양은 소수성 담체 100 중량부에 대하여 50~150 중량부인 서방성 정제의 제조방법.The method of claim 7, wherein the amount of the hydrophobic carrier is 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the amount of the adsorbent is 50 to 150 parts by weight based on 100 parts by weight of the hydrophobic carrier. Manufacturing method. 제1항에 있어서, 단계 ⅱ)에서 왁스 타입의 부형제의 용융점 보다 1~10 ℃ 높은 온도로 0.5~2 시간 가열하는 서방성 정제의 제조방법.The method for producing a sustained-release tablet according to claim 1, which is heated at a temperature of 1 to 10 ° C. higher than the melting point of the wax type excipient in step ii) for 0.5 to 2 hours.
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