KR100998569B1 - 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발 - Google Patents

암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발 Download PDF

Info

Publication number
KR100998569B1
KR100998569B1 KR1020080029892A KR20080029892A KR100998569B1 KR 100998569 B1 KR100998569 B1 KR 100998569B1 KR 1020080029892 A KR1020080029892 A KR 1020080029892A KR 20080029892 A KR20080029892 A KR 20080029892A KR 100998569 B1 KR100998569 B1 KR 100998569B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
composition
radioimmunoconjugate
radioisotope
growth factor
Prior art date
Application number
KR1020080029892A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090104461A (ko
Inventor
최선주
홍영돈
이소영
윤선하
김홍권
Original Assignee
한국원자력연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국원자력연구원 filed Critical 한국원자력연구원
Priority to KR1020080029892A priority Critical patent/KR100998569B1/ko
Priority to EP08168802A priority patent/EP2106804A3/en
Priority to US12/270,932 priority patent/US20090246128A1/en
Publication of KR20090104461A publication Critical patent/KR20090104461A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100998569B1 publication Critical patent/KR100998569B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A61K51/103—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants against receptors for growth factors or receptors for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • G01N33/5052—Cells of the immune system involving B-cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/536—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with immune complex formed in liquid phase
    • G01N33/537—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with immune complex formed in liquid phase with separation of immune complex from unbound antigen or antibody
    • G01N33/538—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with immune complex formed in liquid phase with separation of immune complex from unbound antigen or antibody by sorbent column, particles or resin strip, i.e. sorbent materials
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체, 및 이를 이용한 암 또는 전이암 억제제 개발에 관한 것으로, 구체적으로 전이암 지표 물질로서 혈관내피성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 란탄 핵종, 또는 이들과 유사한 성질을 갖는 감마, 베타 또는 알파 방출 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체는 단백질 구조적 안정성 및 면역활성을 유지하고 혈관내피세포 표면에 효율적으로 흡착이 일어남으로써 암 전이 예정 장소(pre-metastic sites) 탐지 인자로 이용 가능하며, 암 유발 동물 모델에 투여시 암 조직 내에 집적됨을 확인함으로써 방사성 암 또는 전이암 억제제 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
방사성동위원소, 혈관성장인자 수용체 표적 항체, 진단 및 치료용 방사성 의약품, 암 또는 전이암 억제제

Description

암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를 이용한 암 또는 전이암 억제제 개발{A radioimmunoconjugate for diagnosis and treatment of cancer or metastasis and development of cancer or cancer metastasis inhibitor using thereof}
본 발명은 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체, 및 이를 이용한 암 또는 전이암 억제제 개발에 관한 것으로, 구체적으로 전이암 지표 물질로서 혈관내피성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 란탄 핵종, 또는 이들과 유사한 성질을 갖는 감마, 베타 또는 알파 방출 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물, 및 상기 방사면역접합체를 포함하는 암 또는 전이암 억제제에 관한 것이다.
생리활성 물질에의 방사성동위원소 표지기술은 암을 비롯한 질병 치료에 사용하고 있다. 상기 방사성동위원소는 기본적으로 투과력은 약하나 조직 파괴력이 강한 베타선을 방출하고, 감마선을 방출하기도 한다. 비 밀봉 RI(Radio Isotope) 를 사용하는 체내 조사 치료법의 주종을 이루는 동위원소는 89Sr, 32P, 90Y, 188Re,153Sm, 166Ho등으로, 사용 방법은 종양에 적절한 베타에너지를 방출하는 표지화합물을 투입함으로서 표지화합물이 종양에만 집적되어 암을 치료할 수 있으며, 단 시간에 핵종이 붕괴되는 반감기가 짧은 핵종을 사용하므로 종양에만 영향을 미치고 다른 기관이나 인체에 영향이 적다. 또한, 치료기간 중 한 곳에만 집적되므로 다른 기관이나 장기로의 이동을 최소화할 수 있다. 그 중 166Ho은 1.77 MeV(48%)와 1.85 MeV(51%)의 에너지에 의해 베타 입자를 방출하는 베타선 방출 방사핵종(radionuclide)으로 1.77 MeV와 1.85 MeV는 암을 치료하는 방사핵종으로 알려져 있다.
방사성동위원소를 이용한 진단방법에는 PET(Positron Emission Tomography, 양전자방출단층촬영술), SPECT(photon emission computed tomography, 단일광자방출 전산화 단층술) 및 감마카메라가 있다. PET는 포도당과 같은 대사물질에 양전자를 방출하는 방사성 동위원소를 결합시켜 인체에 투여한 뒤 인체 내에서 일어나는 생화학적 변화를 관찰하여 단층촬영 영상으로 만드는 것을 말한다. 암이 있는 조직에서는 다른 조직보다 포도당을 훨씬 더 많이 소모하는 특성을 이용하여 암이 포도당을 많이 흡수하면 암세포에서만 방사선동위원소가 방출되므로 그 신호를 포착하여 영상화하는 원리이다. SPECT는 감마선을 방출하는 방사성 화합물을 환자에게 정맥주사한 후 상기 화합물이 심장이나 뇌, 간 뼈 등 각종 장기에 고루 퍼지면 기관내부의 혈류분포상태를 촬영하여 질병으로 인한 변화를 관찰하여 단층촬영 영상으로 만드는 것을 말한다. 감마카메라는 진단을 목적으로 체내에 투여된 방사성 화합물이 방출하는 감마선을 피검체에 고정시킨 검출기로 측정하여 체내 분포 또는 장기 내 분포를 기록하여 화상정보를 제공하는 장치이다.
암 전이에 필요한 조건은 암세포와 연결된 혈관의 새로운 네트워크의 성장으로 여겨지고 이 신생혈관 작용은 원발성 암 혹은 전이성 종양에서 필수적이며, 암 조직은 이 작용에 의한 영양분과 산소 공급이 없으면 1 ~ 2mm3 이상 성장할 수 없다(Folkman, Cancer Biol . 1992). 또한, 신생혈관 작용 작용이 일어나는 동안 원발성 암 세포가 혈관 내로 유입되어 다른 장소로 이동하여 전이암을 형성하게 된다. 즉, 신생혈관 관련 인자를 표적으로 하는 치료제는 모든 고형성 종양에 공통적으로 사용될 수 있는 가능성이 있다.
현재, 가장 잘 알려진 혈관형성 촉진인자는 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)이다. 이를 이용한 암 전이 기전 규명 연구들이 진행되어 지고 있고, 그 결과 혈관내피세포 성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor 1, VEGFR 1)를 가진 골수유래세포(bone marrow-derived cell)가 전이 예정 장소 선택의 첫 번째 결정자이며, 전이를 촉진시키고 암세포를 유인하는 환경을 만드는 특정 부위로 이주한다고 보고된 바 있다(Rhsandra Kaplan, et al., Nature , 2005). 또한, 폐암이나 흑색종이 이식된 실험 동물 모델에 혈관 내피세포 성장인자 수용체 1 표적 항체를 투여 시, 체내 혈관내피세포 성장인자 수용체 1와 결합함으로써 전이를 억제함을 확인하였다(Rhsandra Kaplan, et al., Nature, 2005). 즉, 이 혈관내피세포 성장인자 수용체를 면역치료 또는 방사면역치료에 이용 시 전이 예정 장소의 탐지 및 전이 억제가 동시에 가능할 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자들은 혈관내피세포 성장인자 수용체에 진단 및 치료용 방사성동위원소를 안정적으로 표지하여 제조한 방사면역접합체가 면역활성 또는 단백질 구조적 변경이 일어나지 않고 혈관내피세포 표면에 효율적으로 흡착되고, 암 유발 실험 동물 모델의 체내 암 조직에서 높은 집적율을 보임을 관찰함으로써, 전이 예정 탐지, 원발암 억제 및 전이암 억제뿐만 아니라 암 표적화 진단 및 치료도 가능함을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 혈관성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 전이 예정 장소(pre-metastic sites) 탐지, 및 암 또는 전이암 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 혈관성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 전이 예정 장소(pre-metastic sites) 탐지용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 상기 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물을 암에 걸린 개체에 투여하는 단계; 및
2) 단계 1)의 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물이 조직에서 방출하는 방사선동위원소 신호를 포착하여 영상화하는 단계를 포함하는 암 전이 예정 장소 탐지방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 상기 방사면역접합체를 포함하는 조성물을 피검체에 투여하는 단계;
2) 단계 1)의 조성물이 조직에서 방출하는 방사선동위원소 신호를 포착하여 영상화하여 축적률을 측정하는 단계; 및
3) 단계 2)의 축적률이 정상 개체의 축적률과 비교하여 높은 개체를 선별하는 단계를 포함하는 암 또는 전이암 진단방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방사면역접합체를 포함하는 암 또는 전이암 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방사면역접합체를 포함하는 암 또는 전이암 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 암에 걸린 개체에 약학적으로 유효한 양의 상기 암 또는 암 전이 억제용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 전이암 예방 및 치료방법을 제공한다.
본 발명의 혈관성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 표적 항체를 이용한 방사면역접합체를 포함하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물은 원발암 및 전이암 치료와 동시에 전이 예정 장소(pre-metastic sites)를 미리 진단하여 치료할 수 있는 탐지인자로 이용할 수 있다. 또한, 상기 방사면역접합체를 포함하는 조성물은 원발암을 억제하여 암의 예방 및 치료가 가능하고, 암의 전이를 원천적으로 배제시킴으로써 전이 및 재발 가능성을 제거하는 등 종양의 초기단계에 효과적인 전이 억제제로 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 혈관성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물을 제공한다.
상기 VEGFR은 KDR, flk-1 및 flt-1으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고 flt-1인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 항체는 인간화 항체 또는 키메릭 항체일 수 있으며, 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; PEG)과 같은 분자들과 접합함으로써 변형된 항체 또는 상기 항체들의 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방사성 동위원소는 Sc-47, Cu-64, Cu-67, Ga-68, Y-86, Y-90, Tc-99m, In-111, Pm-149, Sm-153, Dy-165, Ho-166, Er-169, Yb-169, Lu-177, Re-186, Re-188 및 Bi-213으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 이용하여 표지하는 것이 바람직하고 Lu-177를 이용하여 표지하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명자들은 혈관내피세포 성장인자 수용체가 전이 탐지자로서의 이용 가능성을 세포 수준에서 입증하기 위해, 뇌암세포 및 혈관내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial cell, HUVEC)를 동일 챔버(chamber) 내에서 분리 배양한 결과, 세포 간 상호 네트워크를 통하여 혈관내피세포가 변형이 일어남을 알 수 있었다(도 1 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 복합 배양에 의한 세포 변형의 원인을 확인하기 위해, 변형된 세포를 회수하여 웨스턴 블럿을 통해 p53, p21 및 Bcl 2의 단백질 레벨이 증가함을 관찰하였다. 그 결과, 가장 대표적인 암 억제 유전자인 p53 및 세포 손상 시 성장을 중단시킴으로써 세포 변형을 억제하는 p21 단백질의 발현은 감소하였고, 세포자멸사를 억제하는 물질로 다양한 종양세포에서 과발현되는 것으로 알려져 있는 Bcl 2 단백질의 발현은 증가되었음을 확인함으로써 정상세포가 암세포화되었음을 알 수 있었다(도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 혈관내피세포 성장인자 수용체가 전이 탐지자로서의 이용 가능성을 조사하기 위해, 전이가 유발된 세포 내에서 전이 예정 장소 첫 번째 결정자로 알려진 혈관내피세포 성장인자 수용체(Flt 1)의 발현 정도를 확인하였다. 그 결과, 정상세포에 비하여 혈관내피세포 성장인자 수용체가 과발현되었음을 확인하였다(도 3 참조).
본 발명자들은 혈관내피세포 성장인자 수용체를 전이 탐지자로서의 이용 가능하기 위한 조건으로서 단백질의 구조적 안정성 및 면역활성을 조사하였다. 혈관생성인자 수용체 표적 항체를 이기능성착화제와 면역접합시킨 후 방사성동위원소 Lu-177로 표지하여 방사면역접합체를 합성한 후, 단백질 염색 및 방사선사진법을 이용하여 구조적 안정성을 확인하였다. 그 결과, 상기 방사면역접합체는 구조적 안정성 및 면역활성을 유지하고 있음을 알 수 있었다(도 4 참조).
본 발명자들은 혈관내피세포 성장인자 수용체를 전이 탐지자로서의 이용 가능하기 위한 조건으로서 암 세포에 특이적 흡착성을 조사하였다. Lu-177에 이기능성착화제만을 표지한 대조군과 본 발명의 혈관생성인자 수용체 표적 항체가 표지된 방사면역접합체를 혈관내피세포 배양액에 각각 투여한 후 암 세포 표면 내 흡착 정도를 확인하였다. 그 결과, Lu-177에 이기능성착화제만을 표지한 경우 0.5%만이 흡착되었으나 혈관생성인자 수용체 표적 항체가 표지된 경우 16.35%가 흡착되어 암 세포에 대한 높은 표적 지향성을 보임을 알 수 있었다(도 5 참조). 따라서 본 발명의 방사면역접합체는 혈관내피세포 외부의 혈관내피세포 성장인자와 높은 특이적 결합을 보임으로써 전이 예정 장소 탐지가 가능함을 알 수 있다.
본 발명자들은 혈관내피세포 성장인자 수용체를 전이 탐지자로서의 이용 가능하기 위한 조건으로서 암 조직 내에서 축적률을 조사하였다. 본 발명의 혈관생성인자 수용체 표적 항체를 이용한 방사면역접합체는 암 유발 동물모델의 혈관에 주입한 후 각각의 장기 및 암 조직에 대한 방사능을 측정하였다. 그 결과, 혈액 내 잔존량에 비해 암 조직 내에 4.75배 높은 축적률을 보였다(도 6 참조). 따라서 본 발명의 방사면역접합체는 혈관생성인자 수용체 표적 항체를 이용하여 고형암을 표적화할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 방사면역접합체의 혈관내피 세포의 표면에 대한 흡착률은 5 ~ 30%인 것이 바람직하고 15 ~ 20%인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방사면역접합체는 암에 걸린 개체에 투여한 경우, 정상 조직에 비해 암 조직 내에서 축적률이 2 ~ 10배를 나타내는 것이 바람직하고 3 ~ 5배를 나타 내는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은
1) 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물을 암에 걸린 개체에 투여하는 단계; 및
2) 단계 1)의 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물이 조직에서 방출하는 방사선동위원소 신호를 포착하여 영상화하는 단계를 포함하는 암 전이 예정 장소(pre-metastic sites) 탐지방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 2)의 영상화는 PET(Positron Emission Tomography, 양전자방출단층촬영술), SPECT(photon emission computed tomography, 단일광자방출 전산화 단층술) 및 감마카메라로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은
1) 혈관성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 조성물을 피검체에 투여하는 단계;
2) 단계 1)의 조성물이 조직에서 방출하는 방사선동위원소 신호를 포착하여 영상화하여 축적률을 측정하는 단계; 및
3) 단계 2)의 축적률이 정상 개체의 축적률과 비교하여 높은 개체를 선별하는 단계를 포함하는 암 또는 전이암 진단방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 단계 2)의 영상화는 PET(Positron Emission Tomography, 양전자방출단층촬영술), SPECT(photon emission computed tomography, 단일광자방출 전산화 단층술) 및 감마카메라로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 축적률은 정상 개체의 조직 내 축적률에 비해 2 ~ 10배를 나타내는 것이 바람직하고 3 ~ 5배를 나타내는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 혈관성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 또는 전이암 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 혈관성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지 한 방사면역접합체를 포함하는 암 또는 전이암 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 방사면역접합체는 혈관내피세포 외부의 혈관내피세포 성장인자와 높은 특이적 결합을 나타내고, 암 조직 내에서 높은 축적률을 나타냄으로써 고형암을 표적화하여 원발암 및 전이암을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 방사면역접합체에 추가적으로 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 부가염이 유용하다. 적합한 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartariac acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 나아가, 상기 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 조제될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 억제제는 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 암 전이 억제제에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 암 전이 억제용 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육 내 주사를 통할 수 있다.
투여 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 암 전이 억제용 조성물의 유효용량은 0.0001 ~ 10 g/㎏이고, 바람직하기로는 0.0001 g ~ 5 g/kg이며, 하루 1 ~ 6회 투여될 수 있다.
아울러, 본 발명은 암에 걸린 개체에 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 전이암 예방 및 치료 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명을 이에 한정하지는 않는다.
< 실시예 1> 암세포와 정상세포의 세포 간 교류 확인
본 발명자들은 암세포(아교모세포종(glioblastoma); T98G, 한국세포주 은행, No. 21690)를 Transwell(Millipore사로부터 구입)의 0.4 ㎛ 구멍 크기(pore size)의 폴리카보네이트(polycarbonate)막 위쪽 웰(well) 당 1x106 개 씩 접종하고 막 아래쪽 웰(well)에 사람 제대 정맥 내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial Cell; HUVEC, Lonza 사로부터 구입)를 동량으로 접종하여 48시간 동안 37℃, 5% CO2의 항온항습 조건에서 정온 배양한 후, 막 분리 배양에 의한 세포 변형을 전자현미경(40X)(Leica, USA) 통하여 관찰하였다.
그 결과, 정상세포인 혈관내피세포가 형태적 변형이 일어남을 확인하였다(도 1).
< 실시예 2> 웨스턴 블럿
상기 <실시예 1>의 막 분리 배양에 의한 세포 변형의 원인을 확인하기 위하 여, 막 분리 배양 후, 폴리카보네이트(polycarbonate)막으로부터 변형된 세포를 회수하여 100 ul 세포파쇄 완충용액(0.5 M Tris-Cl, 0.01 MEGTA, Triton X-100,0.4 M PMSF)을 첨가하여 4℃에서 30분 동안 세포를 파쇄하였다. 이를 아크릴아미드 겔에 로딩하여 전기 영동시킨 다음 니트로셀룰로스 막으로 이동시킨 후 1차 항체로는 p53, p21, Bcl 2 및 Flt 1 항체(Santa Cruz Biotechnology, USA), 2차 항체로는 goat anti-mouse IgG-HRP(Santa Cruz Biotechnology, USA)를 처리하여 밴드를 확인하였다.
그 결과, p53 및 p21 단백질의 발현은 감소하고, Bcl 2 단백질의 발현은 증가하였음을 확인함으로써 정상세포가 암세포와의 세포 간 네트워크를 통하여 암 세포화되었음을 알 수 있었고(도 2), Flt 1 단백질의 발현이 증가하였음을 확인함으로써 혈관내피세포 성장인자 수용체가 전이 탐지자로서의 이용가능성을 알 수 있었다(도 3).
< 실시예 3> 란탄 핵종( Lu -177) 표지된 방사면역접합체 합성
상기 <실시예 2>에서 전이 예정 장소 결정자로 확인된 혈관 내피세포 성장인자 수용체(Flt 1)에 베타 및 감마선을 동시 방출하는 란탄 핵종으로 Lu-177를 안정적으로 표지하였다. 표지 방법은 혈관 내피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는 anti-Flt 1 항체(santacruz. co. USA)를 PBS 완충용액(pH7.4)을 이용하여 0.1 mM로 희석한 후, 방사면역접합용 이기능성착화제(Macrocyclic, USA)로써 DTPA-NCS(DTPA isothiocyanate)를 몰비가 1:1이 되도록 첨가하여 면역접합체를 합성하고, 한외여 과막(ultrafiltration)(Centricon filter 50kDa, Millipore사에서 구입)을 이용하여 정제하였다. 상기 정제된 면역접합체를 0.1 mCi Lu-177(한국원자력연구원 HANARO 생산) 용액과 실온에서 5분간 반응 후 즉석박층크로마토그래피(Instant Thin-Layer Chromatography)(EG&G Berthold limear analyzer) 및 사이클론저장형광시스템(Cyclone Storage phosphor system, Perkin Elmer,USA)을 이용하여 표지 수율을 확인하였다. 폴리아크릴아마이드 겔(polyacrylamide gel)에서 단백질 전기영동 후, 쿠마시브릴리언트 블루 R-250(coomassie brillant blue R-250, Biorad, SIGMA, USA)을 이용한 단백질 염색(coomassie blue staining) 및 사이클론저장형광시스템(Cyclone Storage phosphor system, Perkin Elmer, USA)을 이용한 방사선사진법(radiography) 분석을 동시에 수행함으로써 방사면역접합체의 구조적 안정성을 확인하였다.
그 결과, 항체의 분해 또는 기타 산물 생성은 없음을 확인하였고, Lu-177이 표지된 밴드를 확인하였다. 합성된 방사면역접합체는 구조적 안정성 및 면역활성을 유지함을 알 수 있었다(도 4).
< 실시예 4> 방사면역접합체의 세포 표면 흡착 정도 확인
상기 <실시예 3>에서 합성된 Lu-177 표지된 혈관내피세포 성장인자 수용체 표적 항체(177Lu-DTPA-NCS-anti Flt 1 mAb)의 사람 제대 정맥 내피세포(Lonza사)의 표면 흡착 정도를 확인하였다. 사람 제대 정맥 내피세포 배양액 중에 방사면역접 합체(5 uCi Lu-177, 항체 1 ug 포함)를 투여한 후, 1시간 동안 37℃에서 정온 배치하였다. PBS 완충용액(pH 7.4)을 이용하여 세척한 후, 세포를 회수하여 감마카운터(Perkin Elmer, USA)를 이용하여 세포 표면에 흡착된 방사면역접합체의 양을 비교 분석하였다.
그 결과, Lu-177에 이기능성착화제만을 표지한 경우 단 0.5%만이 흡착되었으나 혈관생성인자 수용체 표적 항체가 표지된 경우 16.35%가 흡착되었고, 사람 뇌암 세포에도 역시 높은 표적 지향성을 보였다. 따라서 전이 예정 장소에 존재하는 혈관내피세포 성장인자 수용체에 대한 높은 표적 지향성을 알 수 있었다(도 5).
< 실시예 5> 방사면역접합체의 암 유발 실험동물 모델 내 체내 분포 확인
상기 <실시예 3>에서 합성된 Lu-177 표지된 혈관내피세포 성장인자 수용체 표적 방사면역접합체(177Lu-DTPA-NCS-anti Flt 1 mAb)의 실험동물 체내 분포를 확인하였다. 실험 동물로는 인간 폐암 세포가 이식된 21 ~ 23 g의 암컷 누드 마우스(female nude mice)((주)오리엔트바이오, 한국)를 사용하였고, 5 uCi의 방사면역접합체(항체 1ug 포함)를 꼬리 정맥에 주사하였다. 24시간 후 장기(혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 소장, 대장, 신장) 및 암 조직을 적출하여 무게를 측정하고, 각각의 장기에 대한 방사능을 감마카운터를 이용하여 측정하였다. 이를 각 장기의 단위 무게당 섭취율(percent injected dose/g, %ID/g)으로 계산하였다.
그 결과, 혈액 내 잔존량은 0.32% ID/g임에 반하여 암 조직 내에는 1.56% ID/g으로 높은 축적률을 보임을 확인함으로써 합성된 방사면역접합체는 전이 예정 장소 진단뿐만 아니라, 암 또는 전이암의 진단 및 치료 역시 가능함을 알 수 있다(도 6).
도 1은 정상세포와 암세포를 동시 배양시, 세포 간 상호 네트워크를 통하여 정상세포가 세포 변형이 일어났음을 보여주는 그림이다:
a) 실험 개략도; 및
b) 전자현미경 사진(40X).
도 2는 변형된 세포에서 암 억제 단백질(p53, p21) 발현은 감소하고, 세포자멸사 억제 단백질(암세포 지표 인자, Bcl2)은 증가함으로써 암세포화가 일어났음을 보여주는 그림이다.
도 3은 암세포화된 정상세포 내에서 혈관생성인자 수용체(FLT-1)가 과발현되었음을 보여주는 그림이다.
도 4은 혈관생성인자 수용체 표적 항체에 Lu-177 표지 후, 방사면역접합 반응의 안정성을 보여주는 그림이다:
a) 즉석박층크로마토그래피 프로파일;
b) 전기영동; 및
c) 방사선 사진.
도 5은 Lu-177 표지된 혈관생성인자 수용체 표적 항체의 혈관내피세포 표적정도(표면흡착도)를 보여주는 그림이다.
도 6은 Lu-177 표지된 혈관생성인자 수용체 표적 항체의 암 유발 실험동물모델의 체내 분포 변화를 보여주는 그림이다.

Claims (18)

  1. 혈관성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 전이 예정 장소(pre-metastic sites) 탐지용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 혈관성장인자 수용체는 KDR, flk-1 및 flt-1으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체 또는 키메릭 항체, 또는 상기 항체의 단편인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 방사성동위원소는 Sc-47, Cu-64, Cu-67, Ga-68, Y-86, Y-90, Tc-99m, In-111, Pm-149, Sm-153, Dy-165, Ho-166, Er-169, Yb-169, Lu-177, Re-186, Re-188 및 Bi-213으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 방사성동위원소는 Lu-177인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 방사면역접합체는 혈관내피 세포의 표면에 대한 흡착률이 5 ~ 30%인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 흡착률은 10 ~ 20%인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 방사면역접합체는 조직 내 축적률이 정상 조직에 비해 암 조직에서 2 ~ 10배인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 축적률은 3 ~ 5배인 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물.
  11. 1) 제 1항의 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물을 암에 걸린 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계; 및
    2) 단계 1)의 암 전이 예정 장소 탐지용 조성물이 조직에서 방출하는 방사선동위원소 신호를 포착하여 영상화하는 단계를 포함하는 암 전이 예정 장소 탐지방법.
  12. 제 11항에 있어서, 단계 2)의 영상화는 PET(Positron Emission Tomography, 양전자방출단층촬영술), SPECT(photon emission computed tomography, 단일광자방출 전산화 단층술) 및 감마카메라로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 이 용하는 것을 특징으로 하는 암 전이 예정 장소 탐지방법.
  13. 1) 혈관성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계;
    2) 단계 1)의 조성물이 조직에서 방출하는 방사선동위원소 신호를 포착하여 영상화하여 축적률을 측정하는 단계; 및
    3) 단계 2)의 축적률이 정상 개체의 축적률과 비교하여 높은 개체를 선별하는 단계를 포함하는 암 또는 전이암 진단방법.
  14. 제 13항에 있어서, 단계 2)의 축적률은 정상 개체의 축적률에 비해 2 ~ 10배인 것을 특징으로 하는 암 또는 전이암 진단방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 축적률은 3 ~ 5배인 것을 특징으로 하는 암 또는 전이암 진단방법.
  16. 혈관성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체 를 포함하는 암 또는 전이암 진단용 키트.
  17. 혈관성장인자 수용체 표적 항체에 방사성 동위원소를 표지한 방사면역접합체를 포함하는 암 또는 전이암 예방 및 치료용 조성물.
  18. 암에 걸린 인간을 제외한 동물에 약학적으로 유효한 양의 제 17항의 암 또는 전이암 억제용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 전이암 예방 및 치료 방법.
KR1020080029892A 2008-03-31 2008-03-31 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발 KR100998569B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080029892A KR100998569B1 (ko) 2008-03-31 2008-03-31 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발
EP08168802A EP2106804A3 (en) 2008-03-31 2008-11-11 Composition and method for detection of pre-metastatic sites
US12/270,932 US20090246128A1 (en) 2008-03-31 2008-11-14 Composition and method for detection of pre-metastatic sites

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080029892A KR100998569B1 (ko) 2008-03-31 2008-03-31 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090104461A KR20090104461A (ko) 2009-10-06
KR100998569B1 true KR100998569B1 (ko) 2010-12-07

Family

ID=40848611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080029892A KR100998569B1 (ko) 2008-03-31 2008-03-31 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20090246128A1 (ko)
EP (1) EP2106804A3 (ko)
KR (1) KR100998569B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060142749A1 (en) * 2001-07-25 2006-06-29 Robert Ivkov Magnetic nanoscale particle compositions, and therapeutic methods related thereto

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6986890B1 (en) * 1996-11-21 2006-01-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-human VEGF receptor Flt-1 monoclonal antibody
CA2328986A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Gene recombinant antibodies
NZ514918A (en) * 1999-04-28 2003-11-28 Univ Texas Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
US7306925B2 (en) * 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
WO2003076469A2 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Philogen S.P.A. Antibodies derived rom anti ed-b l19 and targeting tumor vasculature
EP1755686A2 (en) * 2004-06-02 2007-02-28 Sidney Kimmel Cancer Center Imaging and therapeutic agents targeting proteins expressed on endothelial cell surface
US7967745B2 (en) 2006-09-28 2011-06-28 Given Imaging, Ltd. In vivo imaging device and method of manufacture thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060142749A1 (en) * 2001-07-25 2006-06-29 Robert Ivkov Magnetic nanoscale particle compositions, and therapeutic methods related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
US20090246128A1 (en) 2009-10-01
EP2106804A3 (en) 2013-01-16
EP2106804A2 (en) 2009-10-07
KR20090104461A (ko) 2009-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Granov et al. Positron emission tomography
Sisson et al. Theranostics: evolution of the radiopharmaceutical meta-iodobenzylguanidine in endocrine tumors
Morcillo et al. MT1‐MMP as a PET imaging biomarker for pancreas cancer management
Stahl et al. Positron emission tomography as a tool for translational research in oncology
Ueda et al. Rapid detection of hypoxia-inducible factor-1-active tumours: pretargeted imaging with a protein degrading in a mechanism similar to hypoxia-inducible factor-1α
Marenco et al. Evidence of 68Ga-DOTA-NT-20.3 uptake in pancreatic adenocarcinoma AsPC-1 cell line–In vitro study
Lu et al. Synthesis and preliminary evaluation of a novel 18F-labeled 2-nitroimidazole derivative for hypoxia imaging
KR100998569B1 (ko) 암 또는 전이암 진단 및 치료용 방사면역접합체，및 이를이용한 암 또는 전이암 억제제 개발
Tsuji et al. Comparison of conventional and novel PET tracers for imaging mesothelioma in nude mice with subcutaneous and intrapleural xenografts
JP2017214308A (ja) 放射性医薬組成物、及び、放射能標識抗体のスクリーニング方法
Scopinaro et al. Use of radiolabeled bombesin in humans
KR20210012263A (ko) 신규 암 치료 및 진단용 방사성 화합물이 결합된 인간 EphA2 특이적 모노바디 제조법 및 그의 용도
CA3085067A1 (en) Radiolabeled progastrin in cancer diagnosis
TWI580434B (zh) 追蹤組織蛋白去乙醯酶抑制劑之造影化合物及其合成方法
Fu et al. Clinical applications of fibroblast activation protein‐targeted theranostics in oncologic and nononcologic disease: Current status and future directions
TWI803688B (zh) 一種psma靶向放射診療藥物備製方法
Lu et al. Synthesis Evaluation and of a Preliminary Novel 18F-Labeled 2-Nitroimidazole Derivative for Hypoxia Imaging
JP2014037395A (ja) 放射性ヨウ素により標識された標識化合物
Morcillo et al. MT1-MMP as a PET imaging biomarker for cancer pancreas management.
Wagner Jr 2003 SNM highlights lecture from proof of principle to proof of value
Lu et al. Development and preliminary evaluation of an integrin α2β1-targeted PET probe as a supplement and alternative of PSMA imaging for prostate cancer
Han et al. Development of a novel SPECT tracer to image c-Met expression in non-small cell lung cancer in a human tumor xenograft
TW202313120A (zh) 膽囊收縮素b受體靶向複合體及其造影劑
Mahapane Evaluation of a novel 68Ga radiolabeled ligand targeting glutamate carboxypeptide II in an animal model of breast cancer
CN117653755A (zh) 一种基于氨基酸代谢通路的肿瘤诊断分子影像探针及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130923

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141008

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190510

Year of fee payment: 9