KR100986531B1 - Liquid aceclofenac containing capsule - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세클로페낙 함유 약학 제제에 관한 것으로서, 아세클로페낙, 바람직하게는 미세분말화된 아세클로페낙; 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물; 및 계면활성제를 포함하는 액상 조성물인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 아세클로페낙 액상 조성물은 시판 제형에 비해 적은 약물 용량으로도 동일한 효력을 기대할 수 있도록 용출 능력이 개선되었으며, 장기간 우수한 안정성을 확보할 수 있고, 경제적이다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to aceclofenac-containing pharmaceutical formulations, comprising aceclofenac, preferably micropowdered aceclofenac; Monoglycerides, triglycerides or mixtures thereof; And it is characterized in that the liquid composition comprising a surfactant. The aceclofenac liquid composition according to the present invention has improved elution ability to expect the same effect even at a lower drug dose compared to a commercial formulation, and can ensure long-term excellent stability and economical.
아세클로페낙, 모노글리세라이트, 트리글리세라이드, 용출률, 안정성, 생체이용률 Aceclofenac, Monoglycerite, Triglycerides, Dissolution Rate, Stability, Bioavailability
Description
본 발명은 아세클로페낙을 함유하는 약학 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 가용화된 아세클로페낙을 함유하며 안정성이 확보된 아세클로페낙 함유 약학 제제에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutical preparations containing aceclofenac, and more particularly, to aceclofenac-containing pharmaceutical preparations containing solubilized aceclofenac and ensuring stability.
아세클로페낙은 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)의 일종으로, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술 후 또는 분만 후 통증에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 아세클로페낙은 나프록센, 디클로페낙 등에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여, 프로스타글란딘(Prostaglandin)의 생성 차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 차단 작용은 미약하여 위장 장애가 비교적 적은 편이나, 장기 복용시에는 위장 장애를 초래할 수 있다.Aceclofenac is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), a phenylacetic acid-based anti-inflammatory that has excellent efficacy against chronic joint diseases of rheumatoid arthritis, osteoarthritis or ankylosing spondylitis, as well as toothache, postoperative or postpartum pain. It is a painkiller. Aceclofenac is easier to penetrate drugs in inflammatory tissues such as joints than naproxen, diclofenac, and the like, and exhibits an excellent therapeutic effect because of its excellent blocking effect on the production of prostaglandin. On the other hand, the normal blockade of prostaglandins in the gastric mucosa is weak, and gastrointestinal disorders are relatively low, but may cause gastrointestinal disorders when taken for a long time.
상기 아세클로페낙은 물에 매우 난용성이어서 생체에 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮아 약물 흡수가 지연되므 로 생체이용율이 낮다는 단점이 있다. 따라서 아세클로페낙을 가용화하거나 아세클로페낙 함유 제제의 용출 속도를 향상시키기 위한 다양한 연구가 수행되어 왔다.The aceclofenac is very poorly soluble in water has a disadvantage in that the bioavailability is low because the solubility and dissolution rate in the digestive fluid is low in the process of being absorbed into the body when the body is administered to the body, delaying drug absorption. Therefore, various studies have been conducted to solubilize aceclofenac or to improve the dissolution rate of aceclofenac-containing formulations.
이러한 아세클로페낙을 가용화하기 위하여 대한민국특허등록 제10-0397349호에서는 아세클로페낙을 폴리에칠렌글리콜류, 에탄올아민류, 아르기닌 등의 염기성 아미노산류, 트윈 및 글리세린의 혼합 용매에 첨가하여 가용화한 후 연질캡슐 제제로 만드는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 알칼리에 의한 가용화 기술은 난용성의 문제점을 해결하기는 하였으나, 장기간 보관 시 안정성을 보장할 수 없다.In order to solubilize such aceclofenac, Korean Patent Registration No. 10-0397349 discloses a method of preparing aceclofenac to polylethylene glycols, ethanolamines, and basic amino acids such as arginine, solubilizing them in a mixed solvent of twin and glycerin, and then making them into soft capsule formulations. It is starting. However, the solubilization technique by alkali has solved the problem of poor solubility, but it cannot guarantee stability during long-term storage.
또한, 대한민국특허등록 제10-0425226호에서는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카보머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제 및 계면활성제를 이용하여 아세클로페낙 고체분산체를 제조함으로써 아세클로페낙을 가용화하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 방법의 경우 기존 시판 제제에 비해 가용화 측면에서 양호한 결과를 나타내기는 하나, 아세클로페낙과 고분자의 고체분산체 제조 시 매우 과량의 고분자 물질과 아세클로페낙을 함께 용해하기 위한 유기용매 및 계면활성제가 대량 사용되어 제조가 복잡해지고, 제조비용이 증가하는 단점이 있다.In addition, Korean Patent Registration No. 10-0425226 is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, glycerol monostearate, carbomer and poloxamer A method for solubilizing aceclofenac is disclosed by preparing aceclofenac solid dispersion using a polymer base and a surfactant. In this case, the solubilization results are better than those of commercially available formulations.However, when the solid dispersion of aceclofenac and polymer is prepared, a large amount of an organic solvent and a surfactant for dissolving aceclofenac together are used. Is complicated, and manufacturing costs increase.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 난용성 약물인 아세클로페낙이 가용화되어 양호한 생체이용률을 나타내며, 안정성이 확보되고, 제조가 간단하고 비용적 측면에서 경제성이 확보된 아세클로페낙 함유 약학 제제를 제공하는 것이다.Therefore, the technical problem to be achieved by the present invention is to provide aceclofenac-containing pharmaceutical formulation solubilizing a poorly soluble drug aceclofenac, so that it shows a good bioavailability, secured, easy to manufacture and economical in terms of cost.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 아세클로페낙; 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물; 및 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물을 제공하며, 본 발명은 또한 이러한 액상 조성물이 충진된 연질 캡슐 또는 경질 캡슐을 제공한다.In order to achieve the above technical problem, the present invention is aceclofenac; Monoglycerides, triglycerides or mixtures thereof; And aceclofenac-containing liquid composition comprising a surfactant, and the present invention also provides a soft capsule or a hard capsule filled with such a liquid composition.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 조성물에 있어 아세클로페낙의 평균 입자 직경이 5 내지 50 um인 미세분말인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 액상 조성물을 제공한다. 이러한 미세분말 아세클로페낙은 원료를 제트밀이나 통상의 분쇄기를 통해 분쇄함으로써 제조할 수 있다.More preferably, the present invention provides an aceclofenac-containing liquid composition, characterized in that the fine powder having an average particle diameter of 5 to 50 um in the composition. Such fine powder aceclofenac can be prepared by pulverizing the raw material through a jet mill or a conventional mill.
본 발명은 주성분인 난용성의 아세클로페낙을 제트밀과 같은 통상의 분쇄기를 사용하여 물리적으로 분쇄하고 미세분말화함으로써 약물의 표면적을 극대화시켜 습윤성을 증대시키고, 여기에 아세클로페낙의 가용화와 아세클로페낙 제제의 안정성 확보에 효과적인 가용화제 및 계면활성제를 첨가함으로써 아세클로페낙의 용출성, 안정성 등이 우수한 아세클로페낙 함유 액상 제제를 제조할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.The present invention maximizes the surface area of the drug by physically pulverizing and pulverizing poorly soluble aceclofenac, which is a main component, using a conventional mill such as a jet mill, to increase wettability, and to secure solubilization of aceclofenac and stability of aceclofenac formulation. It is based on the surprising discovery that by adding effective solubilizers and surfactants, aceclofenac-containing liquid formulations excellent in the elution, stability and the like of aceclofenac can be prepared.
본 발명의 액상 조성물은 아세클로페낙을 가용화하고, 액상을 형성할 목적으로 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물인 매질을 포함한다.The liquid composition of the present invention comprises a medium which is monoglyceride, triglyceride or mixtures thereof for the purpose of solubilizing aceclofenac and forming a liquid phase.
상기 모노글리세라이드로는 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노리놀레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 및 에틸 올리에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, 상기 트리글리세라이드로는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride)이 바람직하다.The monoglyceride is preferably at least one selected from the group consisting of glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate and ethyl oleate, and the triglycol The ceride is preferably caprylic / capric triglyceride.
보다 구체적으로, 시판되고 있는 여러 모노글리세라이드 및 트리글리세라이드 중 아세클로페낙 가용화 성능이 우수함과 동시에 아세클로페낙 제제의 안정성에 영향을 주지 않는 것으로서, 미글리올(Miglyol, Caprylic/Capric Triglyceride) 812의 상품명으로 시판되는 중쇄지방산을 포함하여 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트와 같은 지방산 1가 알칸올과 올레산의 모노 글리세라이드류가 바람직하며, 그 중에서도 글리세릴모노올레이트(상품명: PECEOL / Gattefosse社(프랑스)), 글리세릴모노리놀레이트(상품명: MAISINE / Gattefosse社(프랑스))가 발명의 목적에 적합하였다. More specifically, among the various monoglycerides and triglycerides on the market that are excellent in the aceclofenac solubilization performance and does not affect the stability of the aceclofenac formulation, commercially available under the trade name of Miglyol (Miglyol, Caprylic / Capric Triglyceride) 812 Monoglycerides of fatty acid monovalent alkanols and oleic acids, such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate or ethyl oleate, including medium chain fatty acids, are preferred, among which glyceryl monooleate ( : PECEOL / Gattefosse (France) and glyceryl monolinoleate (trade name: MAISINE / Gattefosse (France)) were suitable for the purpose of the invention.
이러한 모노글리세라이류는 그 사용량이 주성분 대비 150 내지 300중량%인데, 150중량%미만으로 모노글리세라이드류를 사용할 경우 목적한 가용화를 달성하기 어려웠고, 300중량%초과로 모노글리세라이드류를 사용할 경우 연질 또는 경질 캡슐로의 충전이 용이하지 않다.The amount of such monoglycerides is 150 to 300% by weight compared to the main component, it is difficult to achieve the desired solubilization when using monoglycerides less than 150% by weight, when using monoglycerides in excess of 300% by weight Filling into soft or hard capsules is not easy.
본 발명에 따른 아세클로페낙 액상 조성물은 또한 계면활성제를 포함하며, 이러한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류(폴리소르베이트), 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌피마자유유도체(크레모포어)류 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있고, 상기 계면활성제들 중에서 아세클로페낙의 가용화, 안정성 등을 고려할 때 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류가 바람직하다. 이러한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류로 폴리소르베이트 80(상품명: Tween80 : Uniquema社 / 미국)이 사용될 수 있다.Aceclofenac liquid composition according to the present invention also includes a surfactant, such surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbate), sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene castor derivatives (cremophores) Etc. may be used alone or in combination, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are preferred in view of solubilization, stability, and the like of aceclofenac among the surfactants. As such polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polysorbate 80 (trade name: Tween80: Uniquema / USA) may be used.
이러한 폴리소르베이트의 사용량은 주성분인 아세클로페낙 중량 대비 5 내지 20중량%인 것이 바람직하다.The amount of such polysorbate is preferably 5 to 20% by weight based on the weight of aceclofenac as a main component.
본 발명에 따른 아세클로페낙 함유 액상 조성물은 또한 아세클로페낙의 안정성 확보를 위한 항산화제를 포함할 수 있는데, 친유성인 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등과 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨이 함유될 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 조성물 총 중량 대비 0.001 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.The aceclofenac-containing liquid composition according to the present invention may also include an antioxidant for securing the stability of aceclofenac, ascorbic acid, sodium sulfite, hydrophilic tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like. Sodium pyrosulfite and sodium bisulfite may be contained, each of which may comprise 0.001 to 5% by weight relative to the total weight of the composition, alone or as a mixture of two or more.
본 발명에 따른 아세클로페낙 함유 액상 조성물은 또한 제제의 실시 형태에 따라 약제학적으로 사용할 수 있는 부형제, 예를 들면 경질무수규산 등을 포함할 수 있다.The aceclofenac-containing liquid composition according to the present invention may also include excipients that can be used pharmaceutically according to embodiments of the formulation, such as hard silicic anhydride and the like.
본 발명의 아세클로페낙 경질 캡슐 제제는 한국콜마의 LIDCAP 제조방법을 통하여 간편하게 제조할 수 있다.Aceclofenac hard capsule formulation of the present invention can be easily prepared through the LIDCAP manufacturing method of Kolmar Korea.
본 발명은 난용성 약물인 아세클로페낙이 가용화되어 생체이용률이 뛰어나며, 저장 안정성이 확보되고, 경제성을 갖춘 액상형 아세클로페낙 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a liquid aceclofenac formulation and a method for preparing the aceclofenac, solubilizing poorly soluble drug having excellent bioavailability, ensuring storage stability and economical efficiency.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples and the like will be described in detail to help understand the present invention. However, embodiments according to the present invention can be modified in many different forms, the scope of the invention should not be construed as limited to the following examples. Embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<실시예 1>≪ Example 1 >
미세분말화된 아세클로페낙 70g에 글리세릴모노올레이트(NF) 140g, 폴리소르베이트 80(NF) 7g 및 경질무수규산(KP) 10g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.70 g of finely powdered aceclofenac, 140 g of glyceryl monooleate (NF), 7 g of polysorbate 80 (NF), and 10 g of hard silicic anhydride (KP) were prepared to prepare a uniform liquid composition, followed by butylhydroxyani, an antioxidant. 0.2 g of sol was completely dissolved, and then filled into a hard capsule containing 100 mg of aceclofenac to prepare a capsule containing liquid aceclofenac.
미세분말화된 아세클로페낙은 아세클로페낙 원료를 제트밀이나 통상의 분쇄기를 통해 분쇄하여 제조하였으며, 아세클로페낙 입자의 크기는 5 내지 35 마이크로미터였고, 평균 입자의 크기는 17 마이크로미터였으며, 원료의 성상은 결정이 없 는 매우 미세한 분말이었다. 이하 실시예 2-6에서도 동일한 미세분말화된 아세클로페낙을 사용하였다.Finely powdered aceclofenac was prepared by pulverizing the aceclofenac raw material through a jet mill or a conventional mill, the size of the aceclofenac particles was 5 to 35 micrometers, the average particle size was 17 micrometers, and the properties of the raw material were crystallized. Very fine powder. The same micropowdered aceclofenac was also used in Example 2-6 below.
<실시예 2><Example 2>
미세분말화된 아세클로페낙 80g에 글리세릴모노올레이트(NF) 160g, 폴리소르베이트 80(NF) 8g 및 경질무수규산(KP) 12g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시톨루엔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.80 g of finely powdered aceclofenac, 160 g of glyceryl monooleate (NF), 8 g of polysorbate 80 (NF), and 12 g of hard silicic anhydride (KP) were added to prepare a uniform liquid composition, and then butylhydroxytoluene, an antioxidant, was used. 0.2g was added and completely dissolved, and then filled into hard capsules containing 100 mg of aceclofenac to prepare a capsule containing liquid aceclofenac.
<실시예 3><Example 3>
미세분말화된 아세클로페낙 70g에 글리세릴모노리놀레이트(NF) 140g, 폴리소르베이트 80(NF) 7g 및 경질무수규산(KP) 10g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 토코페롤 5g을 넣어 완전히 용해하고, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.70 g of finely powdered aceclofenac, 140 g of glyceryl monolinoleate (NF), 7 g of polysorbate 80 (NF), and 10 g of hard silicic anhydride (KP) were added to prepare a uniform liquid composition, and then 5 g of tocopherol was completely dissolved. Then, the hard capsules were filled to contain 100 mg of aceclofenac to prepare a capsule containing liquid aceclofenac.
<실시예 4><Example 4>
미세분말화된 아세클로페낙 80g에 트리글리세라이드(중쇄지방산) 160g, 폴리소르베이트 80(NF) 8g 및 경질무수규산(KP) 12g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.Into 80 g of finely powdered aceclofenac, 160 g of triglyceride (medium chain fatty acid), 8 g of polysorbate 80 (NF), and 12 g of hard silicic anhydride (KP) were prepared to prepare a uniform liquid composition, followed by the antioxidant butylhydroxyanisole 0.2. After the g was completely dissolved, it was filled in a hard capsule containing 100 mg of aceclofenac to prepare a capsule containing liquid aceclofenac.
<실시예 5><Example 5>
미세분말화된 아세클로페낙 70g에 글리세릴모노올레이트(NF) 200g, 폴리소르베이트 80(NF) 7g 및 경질무수규산(KP) 10g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.70 g of finely powdered aceclofenac, 200 g of glyceryl monooleate (NF), 7 g of polysorbate 80 (NF), and 10 g of hard silicic anhydride (KP) were prepared to prepare a uniform liquid composition, followed by butylhydroxyani, an antioxidant. 0.2 g of sol was completely dissolved, and then filled into a hard capsule containing 100 mg of aceclofenac to prepare a capsule containing liquid aceclofenac.
<실시예 6><Example 6>
미세분말화된 아세클로페낙 80g에 글리세릴모노올레이트(NF) 200g, 폴리소르베이트 80(NF) 8g 및 경질무수규산(KP) 12g을 넣어 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 항산화제인 부틸히드록시아니솔 0.2g을 넣어 완전히 녹인 후, 이를 경질캡슐에 아세클로페낙으로 100mg 함유되도록 충전하여 액상 아세클로페낙을 함유하는 캡슐을 제조하였다.Into 80 g of finely powdered aceclofenac, 200 g of glyceryl monooleate (NF), 8 g of polysorbate 80 (NF), and 12 g of hard silicic anhydride (KP) were prepared to prepare a uniform liquid composition, followed by butylhydroxyani, an antioxidant. 0.2 g of sol was completely dissolved, and then filled into a hard capsule containing 100 mg of aceclofenac to prepare a capsule containing liquid aceclofenac.
<비교예 1>Comparative Example 1
시판되는 아세클로페낙 100mg 함유 정제로서 에어탈정(대웅제약)을 사용하였다.Airtal tablet (Daewoong Pharmaceutical) was used as a commercially available tablet containing 100 mg of aceclofenac.
<실험예 1> 용출률 시험 및 비교평가Experimental Example 1 Dissolution Rate Test and Comparative Evaluation
용출률의 비교평가는 실시예 1-6 및 비교예1을 사용하여 수행하였으며, 시험결과는 하기 표 1에 나타내었다.Comparative evaluation of the dissolution rate was performed using Example 1-6 and Comparative Example 1, the test results are shown in Table 1 below.
용출매질로 인산완충액(pH 7.8) 900mL를 사용하였고, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 시험하였으며, 패들의 회전 속도는 분당 100 rpm이었 다. 정해진 시간에 용출액을 채취하고, 이를 0.45 멤브레인필터을 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였다. 따로 아세클로페낙 표준품 100 mg을 정밀히 달아 위의 용출액 900 ml에 녹인 다음 표준액으로 하여 액체크로마토그래프법으로 함량을 측정하였다. Phosphoric acid buffer (pH 7.8) 900mL was used as the elution medium, and it was tested according to the
용출시험 시작 후 5분, 10분, 20분, 30분 및 60분에서 용출액을 채취하고, 0.45 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 액체크로마토그래피법으로 282nm 파장에서 정량하였다. 이동상은 MeOH과 0.02M 인산완충액의 65 대 35 혼합액이었고, 유속은 1 mL/min이었으며, 시료 주입량은 20ul이었다.The eluate was collected at 5, 10, 20, 30, and 60 minutes after the start of the dissolution test. The solution was filtered using a 0.45 membrane filter to obtain a sample solution, which was quantified at 282 nm wavelength by liquid chromatography. The mobile phase was a 65:35 mixture of MeOH and 0.02 M phosphate buffer, flow rate was 1 mL / min, and sample injection volume was 20 ul.
(분)Elution time
(minute)
상기 표 1에서 알 수 있는 것과 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 액상의 아세클로페낙 함유 캡슐 제제는 시판 제제와 유사한 용출률을 나타내었으며, 특히 실시예 5 및 6은 시판 제제인 비교예 1보다 우수한 용출률을 나타내었다.As can be seen in Table 1, the liquid aceclofenac-containing capsule formulation prepared by the method of the present invention showed a similar dissolution rate as the commercial formulation, in particular Examples 5 and 6 has a better dissolution rate than Comparative Example 1 a commercial formulation Indicated.
<실험예 2> 아세클로페낙 제제의 쥐에서의 혈중농도 양상 비교실험Experimental Example 2 Comparison of Plasma Concentration in Aceclofenac Formulations in Rats
실시예 중 용출 성능이 좋은 실시예 5와 6 및 시판 제제의 흡수 후 혈중 농도 양상을 비교평가하였다. 260-300g의 수컷 흰쥐를 2주간 적응시킨 후, 본 실험에 사용하였다. 약물의 투여량은 아세클로페낙 20mg/kg의 용량으로 하였으며, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분에 혈액을 채취하였다. 약물의 투여 방식은 경구로 하되, 경구 액상 경질 캡슐 제제는 내용액을 취하여 투여하였고, 시판 제제는 분쇄한 후 정제수에 현탁시킨 다음 투여하였다. 분석은 액체크로마토그래피법을 이용하였으며, 그 결과는 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.Among the examples, the blood concentrations after the absorption of Examples 5 and 6 with good dissolution performance and commercially available formulations were compared and evaluated. 260-300 g of male rats were acclimated for two weeks and used in this experiment. Drug dose was 20 mg / kg of aceclofenac and blood was drawn at 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 and 180 minutes. The method of administration of the drug is oral, but the oral liquid hard capsule formulation is administered by taking the contents solution, and commercially available formulations are ground and suspended in purified water and then administered. The analysis was performed using liquid chromatography, and the results are shown in Table 2 and FIG. 1.
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 실시예 5와 6의 방법으로 제제화한 액상 아세클로페낙 함유 캡슐은 시판 제제와 거의 동일한 생체이용률을 나타내었다.As shown in Table 2, the liquid aceclofenac-containing capsules formulated by the methods of Examples 5 and 6 showed almost the same bioavailability as the commercial formulation.
<실험예 3> : 아세클로페낙 함유 액상 경질 캡슐의 안정성 시험Experimental Example 3 Stability Test of Aceclofenac-Containing Liquid Hard Capsule
실시예 중 가장 용출 성능이 우수한 실시예 6을 방습제와 함께 병포장 한 다음, 가속안정성 시험 챔버(40℃/75%RH) 내에 두고, 개시일, 2개월, 4개월 및 6개월 후의 아세클로페낙 함량을 측정하였다. 함량 시험은 아세클로페낙 정제의 함량 시험(별규)에 따라 실시하였으며, 시험 결과는 아래 표 3과 같다.Example 6, which had the highest elution performance, was bottled together with the desiccant and then placed in an accelerated stability test chamber (40 ° C./75% RH) to determine the aceclofenac content after the start date, 2 months, 4 months and 6 months. It was. Content test was carried out according to the content test (specification) of aceclofenac tablets, the test results are shown in Table 3 below.
상기 표 3의 결과와 같이, 본 발명에 따른 액상의 아세클로페낙을 함유하는 캡슐은 안정성이 매우 우수하였다.As shown in Table 3, the capsule containing the liquid aceclofenac according to the present invention was very excellent in stability.
도 1은 본 발명에 따른 액상의 아세클로페낙 함유 캡슐 및 시판 제제를 투여한 후 쥐에서의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing blood concentrations in rats after administration of a liquid aceclofenac-containing capsule and a commercial preparation according to the present invention.
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Patent Citations (2)
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