KR100983746B1

KR100983746B1 - Somatostatin analogue formulation

Info

Publication number: KR100983746B1
Application number: KR1020077018617A
Authority: KR
Inventors: 프레드릭 좁슨; 마커스 존슨; 안드레아스 놀린; 프레드릭 티버그
Original assignee: 카무러스 에이비
Priority date: 2005-01-14
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2010-09-24
Also published as: EP1843746A1; AU2005324794A1; EP1843746B1; WO2006075124A1; JP2008526933A; AU2005324794C1; AU2005324794B2; CA2594711A1; CA2594711C; KR20070104599A; PL1843746T3; JP5171262B2

Abstract

본 발명은 a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤; b) 적어도 하나의 포스파티딜 콜린; c) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매; d) 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 포함하는 저점도 혼합물의 초기 제형에 관한 것이며, 여기에서 상기 초기 제형은 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상을 형성하거나 또는 형성할 수 있다. 상기 제형은 옥트레오티드와 같은 소마토스타틴 유사체의 방출 제어를 위한 데포 조성물을 생성하는데 유용하다. 사전 충진된 투여 기구 및 상기 제형을 포함하는 키트와 같은 이러한 제형의 투여를 포함하는 치료 방법 또한 제공한다.The present invention provides a composition comprising a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one oxygen containing organic solvent; d) relating to an initial formulation of a low viscosity mixture comprising at least one somatostatin analog, wherein the initial formulation can form or form at least one liquid crystal phase in contact with an aqueous fluid. Such formulations are useful for creating depot compositions for controlled release of somatostatin analogs such as octreotide. Also provided are methods of treatment comprising administration of such formulations, such as prefilled administration devices and kits comprising the formulations.

소마토스타틴 유사체, 저점도, 수성 유체, 액정상, 옥트레오티드, 데포 Somatostatin Analog, Low Viscosity, Aqueous Fluid, Liquid Crystal, Octreotide, Depot

Description

소마토스타틴 유사 제형{SOMATOSTATIN ANALOGUE FORMULATION}SOMATOSTATIN ANALOGUE FORMULATION

본 발명은 소마토스타틴 유사체들(somatostatin analogues)의 방출 제어형(controlled release) 인시츄(in situ) 생성 조성물에 대한 제형 전구체(formulation precursors; 초기 제형(pre-formulation))에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 체액과 같은 수성 유체에 노출되어 상 변화(phase transition)가 일어나방출 제어형 매트리스를 형성하는 비경구 투여용 소마토스타틴 유사체의 초기 제형에 관한 것이다. The invention in-situ (in controlled release (controlled release) of the somatostatin analogue (somatostatin analogues) situ ) relates to formulation precursors (pre-formulation) for the resulting composition. In particular, the present invention relates to initial formulations of somatostatin analogs for parenteral administration in which a phase transition occurs upon exposure to an aqueous fluid, such as a body fluid, to form a release controlled mattress.

약물, 영양제, 비타민 등을 포함하는 많은 생물활성 제제(bioactive agents)들이 "기능 범위(functional window)"를 갖는다. 즉, 여기에는 이 제제들이 어떠한 생물학적 효과를 제공하기 위하여 측정될 수 있는 농도의 범위가 있다. 신체의 특정 부분(예를 들어, 국소적 또는 혈청 농도에 의해 증명되는 것과 같은 부분)에서 농도가 어떤 레벨 이하로 떨어지는 경우, 제제는 유익한 효과를 내지 못한다. 유사하게는, 일반적으로 농도를 증가시킴으로서 얻어지는 이익이 더 이상 없는 더 높은 농도 레벨이 있다. 몇몇의 경우에 있어서, 특정 레벨 이상으로 농도를 증가시키는 것은 바람직하지 못하거나 더욱 위험한 효과를 초래한다.Many bioactive agents, including drugs, nutrients, vitamins, and the like, have a "functional window." That is, there is a range of concentrations in which these agents can be measured to provide any biological effect. If the concentration drops below a certain level in certain parts of the body (eg, as evidenced by local or serum concentrations), the formulation will not have a beneficial effect. Similarly, there are generally higher concentration levels where there is no longer a benefit gained by increasing the concentration. In some cases, increasing the concentration above a certain level results in undesirable or more dangerous effects.

몇몇의 생물활성 제제는 긴 생물학적 반감기 및/또는 넓은 기능 범위를 가지 며, 따라서 이따금씩 투여되어 실질적인 기간(예를 들어, 6시간 내지 수일간)에 걸쳐서 기능적 생물학적 농도를 유지할 수 있다. 다른 경우에 있어서, 제거 속도(rate of clearance)가 높고/높거나 기능 범위가 좁아서 이 범위 내에서 생물학적 농도를 유지하기 위하여 적은 양의 정기적인(또는 지속적인) 투여량이 요구된다. 이것은 비경구적인 투여 경로(예를 들어, 비경구 투여)가 바람직한 경우에 특히 어려운데, 자가 투여가 어렵기 때문에 불편함 및/또는 나쁜 순응도(poor compliance)를 야기하기 때문이다. 그러한 경우에 있어서, 활성이 요구되는 동안 전체 기간에 걸쳐 치료학적 레벨로 활성 성분을 제공해야만 하는 단일 투여가 유리할 것이다.Some bioactive agents have long biological half-lives and / or a wide range of functions, and therefore can be administered occasionally to maintain functional biological concentrations over a substantial period of time (eg, 6 hours to several days). In other cases, the rate of clearance is high and / or the range of functions is narrow and a small amount of regular (or continuous) dose is required to maintain the biological concentration within this range. This is particularly difficult when a parenteral route of administration (eg, parenteral administration) is desired, as self-administration is difficult, causing discomfort and / or poor compliance. In such cases, a single administration that would have to provide the active ingredient at a therapeutic level over the entire period while activity is required would be advantageous.

소마토스타틴은 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys의 서열을 가지는 14개의 잔기를 가지는 시클릭 펩티드 호르몬(cyclic peptide hormone)이며, 여기에서 두개의 시스틴 잔기는 주요 결합 서열인 Phe-Trp-Lys-Thr에서 타입 Ⅱ 베타 턴(type Ⅱ β-turn)을 생성하기 위하여 이황화 결합에 의해 연결된다. 소마토스타틴은 또한 성장 호르몬 방출 저해 인자(Growth Hormone Release Inhibiting Factor)로 알려진 천연 펩티드 호르몬이며, 소마토트로핀(인간 성장 호르몬)의 방출에서 인슐린, 글루코겐 및 어떤 다른 호르몬의 길항제로서의 역할을 한다. 천연 소마토스타틴의 생물학적 반감기는 매우 짧기 때문에(1-3분) 그것은 그 자체로서는 실용적인 치료제라고 할 수 없지만, 소마토스타틴 유사체의 수를 증가시키는 것은 생체 내(in vivo)에서 더욱 높은 활성 및/또는 더욱 긴 제거 시간을 갖게 하는데 알맞다.Somatostatin is a cyclic peptide hormone with 14 residues with the sequence Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys In the two cystine residues are linked by disulfide bonds to produce a type II beta turn in the main binding sequence Phe-Trp-Lys-Thr. Somatostatin is also a natural peptide hormone known as the Growth Hormone Release Inhibiting Factor and serves as an antagonist of insulin, glucogen and some other hormones in the release of somatotropin (human growth hormone). Since the biological half-life of natural somatostatin is very short (1-3 minutes), it is not a practical therapeutic by itself, but increasing the number of somatostatin analogs results in higher activity and / or longer removal in vivo. It's good to have time.

옥트레오티드(octreotide), 란레오티드(lanreotide), 바프레오티드(vapreotide) 및 관련 펩티드와 같은 소마토스타틴 유사체는 장기간 이상 국소적으로 투여될 경우 다양한 조건의 치료에 사용되거나 표시된다.Somatostatin analogs such as octreotide, lanreotide, vapreotide and related peptides are used or indicated for the treatment of various conditions when administered topically for longer periods of time.

예를 들어, 옥트레오티드는 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7 이황화 결합)의 서열을 가지는 합성 옥타-펩티드(octa-peptide)이며, 아세트산 염(acetate salt)으로서 국소적으로 투여된다. 몇몇의 임상 연구는 또한 옥트레오티드 파모에이트(octreotide pamoate)를 나타낸다. 이 유도체는 천연 호르몬과는 대조적으로 주요 Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-턴을 유지하지만, 약 1.7시간의 종말 반감기(terminal half-life)를 가진다. 옥트레오티드는 카르시노이드 종양(carcinoid tumours) 및 말단 비대증(acromegaly)을 포함하는 질환의 치료에 사용되며, 그 후 초기 용량은 1주 또는 더욱 일반적으로는 여러 달 또는 수년간의 지속기간 이상 국소적으로 주어진다. 게다가, 매우 다양한 종양들이 소마토스타틴 수용체를 발현한다는 것이 발견되었기 때문에, 소마토스타틴 유사체들은 많은 암의 치료에서 표시된다. 특히 흥미로운 것은 그것들이 "sst(2)" 및/또는 "sst(5)" 수용체를 발현한다는 것이다.For example, the octreotide is a synthetic octa-peptide having the sequence of D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (2-7 disulfide bonds) , Topically, as an acetate salt. Some clinical studies also show octreotide pamoate. This derivative maintains a major Phe- (D) Trp-Lys-Thr β-turn as opposed to natural hormones, but has a terminal half-life of about 1.7 hours. Octreotide is used for the treatment of diseases including carcinoid tumours and acromegaly, after which the initial dose is topical over a duration of one week or more generally several months or years. Given by In addition, since it has been found that a wide variety of tumors express somatostatin receptors, somatostatin analogs are indicated in the treatment of many cancers. Of particular interest is that they express "sst (2)" and / or "sst (5)" receptors.

옥트레오티드의 가장 일반적인 "간단한(simple)" 제형은 노바티스(Novartis)로부터의 "산도스타틴(Sandostatin)"(RTM)이다. 이것은 피하주사용 용액이며, 100μg의 투약량은 주사 후 0.4시간에 5.2ng/ml의 최고 농도에 도달한다. 작용기간은 12시간 이상일 수 있으나, 피하 투약은 일반적으로 8시간 마다 수행된다. 분명히, 몇달간 또는 몇년간의 일일 3회의 피하 주사는 이상적인 투약 처방이 아니다.The most common "simple" formulation of octreotide is "Sandostatin" (RTM) from Novartis. This is a subcutaneous injection solution with a dose of 100 μg reaching a peak concentration of 5.2 ng / ml 0.4 hours after injection. The duration of action may be more than 12 hours, but subcutaneous administration is generally performed every 8 hours. Clearly, three subcutaneous injections per day for months or years is not an ideal dosage regimen.

옥트레오티드의 매일 다회 주사(multiple daily injections)의 필요성을 피하기 위하여, 그 이상의 제형인 노바티스로부터의 "산도스타틴 LAR"(RTM)을 이용할 수 있다. 이것은 재현탁 후 근육내 주사에 의해 투여될 수 있는 폴리락틱-글리코릭산 공중합체 마이크로스피어(poly lactic co-glycolic acid microspheres) 상태의 옥트레오티드 제형이다.To avoid the need for multiple daily injections of octreotide, one can use the " sandostatin LAR " (RTM) from Novartis. This is an octreotide formulation in the state of poly lactic co-glycolic acid microspheres that can be administered by intramuscular injection after resuspension.

카르시노이드 종양은 측분비 기능(paracrine functions)을 가진 분화 세포(APUD 세포)로부터 생기는 장 종양(intestinal tumors)이다. 원발종양(primary tumor)은 충수(appendix)에서 일반적이며, 임상적으로 양성이다. 2차적이며 전이성인 장 카르시노이드 종양은 세로토닌(serotonin), 브래디키닌(bradykinin), 히스타민(histamine), 프로스타글란딘(prostaglandins) 및 폴리펩티드 호르몬을 포함한 과량의 혈관작용 물질(vasoactive substances)을 분비한다. 임상 결과는 카르시노이드 증후군(판막성 심장질환(valvular heart disease) 및 덜 일반적으로는 천식(asthma) 및 관절증(arthropathy)을 가진 환자에서의 일시적 피부 홍조(episodic cutaneous flushing), 청색증(cyanosis), 복부경련(abdominal cramps) 및 설사(diarrhea) 증후군)이다. 이 종양들은 충수의 대략 90%와 위장관(및 폐)의 어디에서든 자랄 수 있다. 나머지는 회장(ileum), 위(stomach), 결장(colon) 또는 직장(rectum)에 생긴다. 일반적으로, 카르시노이드 신드롬의 치료는 정맥 볼루스 투여(i.v. bolus injection) 후 정맥 점적(i.v. infusion)으로 시작한다. 증상에 대해 충분한 효과가 나타나면, 폴리락틱-글리콜산(PLGA) 공중합체 마이크로스피어 상태로 제형화된 옥트레오티드 데포(depot) 제형을 사용한 치료를 시작하였다. 그러 나, 데포 투여 후 처음 2주간 또는 그 이상의 기간 동안 옥트레오티드의 일일 피하 투여는 PLGA 스피어로부터의 지연 방출(slow release)을 보충하기 위하여 추천된다.Carcinoid tumors are intestinal tumors resulting from differentiated cells (APUD cells) with paracrine functions. Primary tumors are common in the appendix and are clinically benign. Secondary and metastatic intestinal carcinoid tumors secrete excess vasoactive substances, including serotonin, bradykinin, histamine, prostaglandins and polypeptide hormones. Clinical outcomes include episodic cutaneous flushing, cyanosis, in patients with carcinoid syndrome (valvular heart disease and less commonly asthma and arthropathy). Abdominal cramps and dirrhea syndrome). These tumors can grow approximately 90% of the appendix and anywhere in the gastrointestinal tract (and lungs). The rest occurs in the ileum, stomach, colon, or rectum. In general, treatment of carcinoid syndrome begins with intravenous drip (i.v. infusion) following intravenous bolus injection. Once sufficient effects were seen on the symptoms, treatment was started with an octreotide depot formulation formulated in a polylactic-glycolic acid (PLGA) copolymer microsphere. However, daily subcutaneous administration of octreotide during the first two weeks or longer following depot administration is recommended to compensate for slow release from PLGA spheres.

말단 비대증은 뇌하수체(pituitary gland)가 성장 호르몬(growth hormone; GH)을 과다하게 생산할 때 생기는 희귀한 만성(chronic) 및 잠행성(insidious)의 호르몬성 질환이다. 말단 비대증은 가장 일반적으로 중년에 영향을 미치며, 조기 사망(premature death)을 야기할 수 있다.Acromegaly is a rare chronic and insidious hormonal disease that occurs when the pituitary gland produces too much growth hormone (GH). Acromegaly most commonly affects middle age and can lead to premature death.

당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension) 및 혈관 질병의 증가된 위험성은 말단 비대증의 가장 심각한 건강 장해이다. 게다가, 말단 비대증 환자는 암화될 수 있는 결장 용종(colon polyps) 발생의 증가된 위험을 가진다. 말단 비대증의 유행률(prevalence)은 대략 100만명 당 60 사례이며, 발병률(incidence)은 대략 1년에 100만분의 3.3의 새로운 사례이다. 말단 비대증(acromegaly)이라는 단어는 이 질환의 가장 일반적인 증상 중의 하나가 손과 발의 비정상적 성장이기 때문에 그리스어 "사지(extremities)"(acro) 및 "위대한(great)"(megaly)으로부터 유래한다.The increased risk of diabetes mellitus, hypertension and vascular disease is the most serious health disorder of acromegaly. In addition, patients with terminal hypertrophy have an increased risk of developing colon polyps that can become cancerous. The prevalence of acromegaly is approximately 60 cases per million, and the incidence is approximately 3.3 new cases per million. The word acromegaly comes from the Greek "extremities" (acro) and "great" because one of the most common symptoms of the disease is abnormal growth of the hands and feet.

말단 비대증은 성장 호르몬(GH)의 장기간 과잉생산(prolonged overproduction) 및 인슐린 유사 성장 인자-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ; IGF-Ⅰ)의 과다 생산에 의해 야기된다. 98 퍼센트의 사례에서, 성장 호르몬의 과잉생산은 뇌하수체 선종(pituitary adenoma)에 의해 야기된다. 성장 호르몬 생산률 및 종양의 공격성(aggressiveness)은 환자에 따라 달라진다. 일반적으로, 더욱 공격적인 종양은 젊은 환자에게서 나타난다.Acromegaly is caused by prolonged overproduction of growth hormone (GH) and overproduction of insulin-like growth factor-I (IGF-I). In 98 percent of cases, overproduction of growth hormone is caused by pituitary adenoma. Growth hormone production rate and tumor aggressiveness vary from patient to patient. In general, more aggressive tumors appear in young patients.

말단 비대증은 종종 진단이 늦는 심각한 질병이다. 특히, 심혈관(cardiovascular), 뇌혈관(cerebrovascular) 및 호흡기 질환(respiratory disorders) 및 악성 종양(malignancies)과 관련되기 때문에 이환율 및 사망률(morbidity and mortality rate)이 높다.Acromegaly is a serious disease that is often late in diagnosis. In particular, morbidity and mortality rates are high because they are associated with cardiovascular, cerebrovascular and respiratory disorders and malignancies.

말단 비대증의 치료는 하루 세번 피하 주사에 의해 시작된다(최적 일일 투약량 = 300μg 옥트레오티드). 최종 피하 투약 후에 적절한 효과를 제공한다는 것을 관찰하고, 그 후 폴리락틱-글리콜산 공중합체 마이크로스피어 상태로 제형화된 옥트레오티드 데포 제형으로 치료를 시작하였다. 투약량 조절은 전형적으로 약 3개월 후 생체표지(HG 및 IGF-1)의 측정 후에 이루어진다.Treatment of acromegaly is initiated by subcutaneous injection three times a day (optimal daily dose = 300 μg octreotide). It was observed that after the last subcutaneous dosing, it provided an appropriate effect, then treatment was started with an octreotide depot formulation formulated in polylactic-glycolic acid copolymer microspheres. Dosage control typically occurs after measurement of biomarkers (HG and IGF-1) after about 3 months.

현재의 옥트레오티드 서방성 제형은 널리 인정된 분해성-폴리머 타입의 데포 제형에 의존하고 있다. 전형적으로 이러한 제형들은 폴리유산(poly(lactic acid); PLA) 및/또는 폴리락틱-글리콜산 공중합체(PLGA)와 같은 생분해성 폴리머에 기초하고 있으며, 유기 용매, 개시제(initiator)와 혼합된 프리폴리머(pre-polymer), 피막화된 폴리머 입자 또는 폴리머 마이크로스피어(옥트레오티드의 경우에서와 같이) 내에서 용액의 형태일 수 있다.Current octored sustained release formulations rely on the widely accepted degradable-polymer type depot formulation. Typically these formulations are based on biodegradable polymers such as poly (lactic acid) (PLA) and / or polylactic-glycolic acid copolymers (PLGA) and are prepolymers mixed with organic solvents, initiators. (pre-polymer), encapsulated polymer particles or polymer microspheres (as in the case of octreotide).

상기 폴리머 또는 폴리머 입자는 활성 성분을 포함하며, 점진적 확산(slow diffusion)에 의해 성분을 방출 및/또는 매트릭스가 흡수됨으로써 점진적으로 분해된다. 이러한 시스템의 예는 US 4938763, US 5480656 및 US 6113943에 기재되어 있으며, 몇달 이상의 기간 이상으로 활성 성분의 운반을 가능하게 한다. 그러나, 이 시스템들은 제조의 복잡성 및 멸균의 어려움(특히, 마이크로스피어)을 포함하는 다수의 한계를 가진다. 주사 부위에 방출된 유산 및/또는 글리콜산에 의해 야기된 국소 자극(local irritation) 또한 눈에 띄는 결점이다. 또한, 여기에는 종종 분말 전구체로부터 주사 투약량을 제조하기 위한 매우 복잡한 공정이 있다.The polymer or polymer particles comprise the active ingredient and are progressively degraded by releasing the ingredient and / or absorbing the matrix by slow diffusion. Examples of such systems are described in US 4938763, US 5480656 and US 6113943, which enable the transport of the active ingredient over a period of several months or more. However, these systems have a number of limitations, including manufacturing complexity and sterilization difficulties (particularly microspheres). Local irritation caused by lactic acid and / or glycolic acid released at the injection site is also a noticeable drawback. In addition, there are often very complicated processes for preparing injection dosages from powder precursors.

공지의 PLGA 옥트레오티드 데포 시스템의 가장 현저한 결점 중의 하나는 투여자에 대한 제조의 복잡성이다. 데포는 옥트레오티드를 함유하는 마이크로스피어의 파우더 전구체에 이들을 균일하게 현탁시키기 위한 희석제를 더하여 제공된다. 투여를 위한 데포 시스템의 성공적인 제조는 파우더 전구체가 완전히 포화되고, 주사 전에 균일한 현탁액이 되게 하기 위하여 정확하게 수행되어야만 하는 다단계 방법을 필요로 한다. 데포 시스템은 그 후 깊은 둔근(deep gluteal) 근육내 주사 지점까지 균일한 분산을 유지하기 위하여 주사기를 지속적으로 흔드는 것을 포함하는 방법으로 즉시 투여되어야만 한다.One of the most prominent drawbacks of the known PLGA octreotide depot system is the complexity of the preparation for the recipient. Depots are provided by adding a diluent to uniformly suspend powder precursors of the microspheres containing octreotide. Successful manufacture of a depot system for administration requires a multi-step method that must be performed correctly in order for the powder precursor to be completely saturated and in a uniform suspension before injection. The depot system must then be administered immediately in a manner that involves continuously shaking the syringe to maintain a uniform dispersion up to the point of deep gluteal intramuscular injection.

현재의 PLGA 옥트레오티드 데포 시스템의 또 다른 한계는 투약량을 각 환자에 적합하도록 쉽게 맞출 수 없다는 것이다. 혈장의 농도가 피험자의 체중에 의한 현저한 가변성을 보여주었기 때문에, 이 소마토스타틴 유사체의 투약량은 피험자의 체중에 비례하여야만 한다는 것이 최근에 제안되었다. 그러나 상당한 범위의 미리 측정된 투약량이 제공되지 않는 한, 주입 비히클 안에 불안정하게 현탁되어 있는 미리 칭량된(pre-weighted) 건조 파우더를 포함하는 데포 시스템은 그러한 제어를 허용하지 않는다. 현탁액은 입자가 균일하게 현탁되어 있지 않기 때문에 부분적으로 투여될 수 없다. 따라서, 투여시 투여량이 피험자 특이적으로 결정되는 것을 허용하는 균질한 데포 전구체를 가지는 것은 상당한 이점이 된다.Another limitation of the current PLGA octored depot system is that the dosage cannot be easily adjusted to suit each patient. Since plasma concentrations have shown significant variability by subject weight, it has recently been suggested that the dose of this somatostatin analog should be proportional to the subject weight. However, unless a significant range of pre-measured dosages are provided, depot systems comprising pre-weighted dry powders that are unstablely suspended in the injection vehicle do not allow such control. Suspensions cannot be administered in part because the particles are not uniformly suspended. Thus, having a homogeneous depot precursor that allows the dosage to be specifically determined for a subject upon administration is a significant advantage.

약물 운반의 관점에서, 폴리머 데포 조성물은 일반적으로 상대적으로 낮은 약물 충전(drug loads)만을 받아들이며 "버스트/래그(burst/lag)" 방출 프로필을 갖는다는 결점을 가진다. 천연의 고분자 매트릭스가 특히, 용액 또는 프리폴리머로서 사용될 때, 조성물이 처음으로 투여되는 경우 약물 방출의 초기 버스트를 야기한다. 그 뒤에는 지연 방출 단계와 동시에 매트릭스의 분해가 시작되고, 최종적으로 그 후에는 바람직한 지속 프로파일을 위하여 방출률이 증가된다. 이 버스트/래그 방출 프로필은 투여 후 즉시 기능 범위를 넘는 버스트에 대하여 활성 성분의 생체 내 농축을 야기할 수 있으며, 그 후 지속 기능 농도에 도달하기 전 래그 단계(lag period) 동안 기능 범위의 아래로 떨어진다. 분명히 기능 및 독성의 관점에서, 이 버스트/래그 방출 프로필은 바람직하지 못하며 위험할 수 있다. 그것은 또한 극점(peak point)에서 역효과(adverse effect)의 위험 때문에 제공될 수 있는 평형 농도를 제한할 수 있다.In terms of drug delivery, polymer depot compositions generally have the drawback that they only accept relatively low drug loads and have a "burst / lag" release profile. Natural polymer matrices, especially when used as solutions or prepolymers, cause an initial burst of drug release when the composition is administered for the first time. Subsequently, the decomposition of the matrix begins at the same time as the delayed release step, and finally the release rate is increased for the desired sustained profile. This burst / lag release profile can cause in vivo enrichment of the active ingredient for bursts beyond the functional range immediately after administration, and then down the functional range during the lag period before reaching a sustained functional concentration. Falls. Clearly in terms of function and toxicity, this burst / lag release profile is undesirable and can be dangerous. It can also limit the equilibrium concentrations that can be provided because of the risk of adverse effects at the peak point.

옥트레오티드의 경우에 있어서, 기능 범위는 약 0.8 내지 20+ ng/ml이다. 최근의 임상 연구는 더욱 높은 값이 중장(mid-gut) 카르시노이드 종양 환자에게 효과적임을 나타내며, 고용량 치료는 진행성 중장 카르시노이드 종양 환자에 대한 현재의 치료 축적과 더불어 중요할 것이다(Welin et al, European Journal of Endocrinology 151(2004) 107-112). 비록 그렇다 하더라도, 상기에 나타낸 것과 같이, PLGA 마이크로스피어의 사용은 "경막외강(top-up)" 주입을 해야만 하는 동안에 몇 주간의 지연을 야기한다. 분명히 그것은 더욱 빠르게 "플라토(plateau)" 레 벨을 달성하는 데포 시스템을 제공하는 것은 이점이 될 것이다. PLGA 마이크로스피어 제품으로부터 토끼 내에서의 옥트레오티드의 방출은 예를 들어, 코메트 등에 의해서 연구되었으며(Comets et al., J. Controlled Release 59(1999) 197-05), 이것은 85% 이상의 활성 성분의 "제 3단계(third phase)" 방출이 투여 후 15일 이후에 시작되었음을 나타내었다.In the case of octreotide, the functional range is about 0.8-20 + ng / ml. Recent clinical studies indicate that the higher the value of Lieutenant (mid-gut) Karshi effective against carcinoid cancer patients, high-dose therapy is important, with the current treatments for the progressive accumulation of heavy Karshi carcinoid tumors (Welin et al , European Journal of Endocrinology 151 (2004) 107-112). Even so, as indicated above, the use of PLGA microspheres causes several weeks of delay while having to do "top-up" injection. Clearly it would be an advantage to provide a depot system that achieves a "plateau" level faster. Release of octreotide in the rabbit from a PLGA microsphere product, for example, has been studied by the like kometeu (Comets et al ., J. Controlled Release 59 (1999) 197-05), which indicated that "third phase" release of at least 85% of the active ingredient began 15 days after administration.

고분자 데포 제품 뿐만 아니라 천연 마이크로입자의 낮은 충전량(loading capacity)은 투여시 부가적인 문제를 야기한다. 특히, 약 5ml의 상대적으로 많은 량이 마이크로입자 현탁액을 운반하기 위하여 주사되어야만 하며, 상기 현탁액은 주사 바늘을 쉽게 막히게 할 수 있기 때문에 상대적으로 넓은(예를 들어, 19-게이지) 바늘을 사용할 필요가 있다. 이 요인들 모두 뿐만 아니라 깊은 근육내 주사의 필요성에 의해 투여시 환자에게 상당한 불쾌함을 준다. 만일 데포 시스템이 더욱 가는 게이지의 바늘을 통하여 투여 가능하고/가능하거나, 그러한 깊은 주입을 필요로 하지 않는 더욱 적은 량의 투여를 필요로 하는 것을 제공할 수 있다면 매우 큰 이점이 될 것이다.The low loading capacity of the natural microparticles as well as the polymer depot products cause additional problems when administered. In particular, a relatively large amount of about 5 ml must be injected to transport the microparticle suspension, and it is necessary to use a relatively wide (eg 19-gauge) needle as the suspension can easily clog the needle. . All of these factors, as well as the need for deep intramuscular injection, cause significant discomfort to the patient upon administration. It would be a great advantage if the depot system could provide what is administrable through the needle of the thinner gauge and / or requires a smaller amount of administration that does not require such deep infusion.

PLGA 마이크로비즈의 제조는 소마토스타틴 유사체 데포 시스템의 경우에 부가적으로 상당한 어려움이 있다. 특히, 비즈가 미립자(particulate)이기 때문에 멸균-여과를 할 수 없으며, 게다가 PLGA 공중합체가 약 40℃에서 용해되기 때문에 멸균을 위한 열처리를 할 수 없다. 그 결과, 복합체 제조 공정은 모두 높은 멸균 조건 하에서 수행되어야만 한다.The preparation of PLGA microbeads additionally has significant difficulty in the case of somatostatin analog depot systems. In particular, sterilization-filtration is not possible because the beads are particulate, and further, heat treatment for sterilization is not possible because the PLGA copolymer is dissolved at about 40 ° C. As a result, the composite manufacturing process must all be performed under high sterilization conditions.

본 발명의 발명자들은 현재 특정 양친매성 성분, 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체 및 낮은 점성 상(viscosity phase)에서 생물학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 초기 제형을 확립하였으며, 상기 초기 제형은 생성되어 종래의 소마토스타틴 유사 데포 제형의 많은 단점들을 처리할 수 있다. 특히, 초기 제형은 제조하기 쉬우며, 멸균-여과할 수 있으며, 낮은 점성을 가지고(국소적으로 가는 바늘을 통하여 쉽고 고통이 덜한 투여를 가능하게 함), 고농도의 생물활성제를 포함할 수 있게 하며(따라서, 더욱 적은량의 조성물을 사용할 수 있음), 더욱 얕은 주사를 필요로 하고/하거나 조절가능한 "버스트" 또는 "비-버스트(non-burst)" 방출 프로필을 가지는 생체 내에서 바람직한 비층상(non-lamellar) 데포 조성물을 형성한다. 상기 초기 제형은 우수한 저장성 및 장시간 작용하는(long-acting) 제품에 중요한 생체 내 안정성을 보인다. 상기 조성물은 또한 비독성, 생물학적으로 허용 가능하며 생분해가 가능한 물질로부터 형성된다.The inventors of the present invention have now established an initial formulation comprising a particular amphiphilic component, at least one somatostatin analog and a biologically acceptable solvent in a low viscosity phase, the initial formulation being produced to produce a conventional somatostatin-like depot. Many disadvantages of the formulation can be addressed. In particular, the initial formulations are easy to prepare, sterile-filtered, have low viscosity (allowing easy and painless administration via locally fine needles), and can contain high concentrations of bioactive agents. (Thus smaller compositions may be used), non-preferred non-burst release profiles in vivo that require shallower injections and / or have an adjustable “burst” or “non-burst” release profile. -lamellar) to form a depot composition. The initial formulation shows good shelf life and stability in vivo which is important for long-acting products. The composition is also formed from a nontoxic, biologically acceptable and biodegradable material.

첫번째 양상에서, 본 발명은 따라서In a first aspect, the present invention thus

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

b) 적어도 하나의 포스파티딜 콜린;b) at least one phosphatidyl choline;

c) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매;c) at least one oxygen containing organic solvent;

d) 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체;d) at least one somatostatin analog;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형을 제공하며, 여기에서 초기 제형은 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상(liquid crystal phase) 구조를 형성하거나 형성할 수 있다.An initial formulation comprising a low viscosity mixture of is provided, wherein the initial formulation may form or form at least one liquid crystal phase structure in contact with an aqueous fluid.

일반적으로, 수성 유체는 체액, 특히 혈관외(extra-vascular) 체액, 세포외(extracellular) 체액/세포간(interstitial) 체액 또는 혈장일 수 있으며, 상기 초기 제형은 이러한 유체(예를 들어, 생체 내)와 접촉할 때 액정상 구조를 형성할 수 있다. 본 발명의 초기 제형은 일반적으로 투여 전에 어떠한 의미있는 양(significant quantity)의 물도 포함하지 않을 수 있다.Generally, the aqueous fluid may be body fluids, in particular extra-vascular fluids, extracellular fluids / interstitial fluids or plasma, and the initial formulation may be such a fluid (eg, in vivo). When in contact with the can form a liquid crystal phase structure. Initial formulations of the present invention may generally not contain any significant quantity of water prior to administration.

본 발명의 두번째 양상에서, 본 발명은 또한 인간 또는 비인간 동물(바람직하게는, 포유동물)의 신체에 소마토스타틴 유사체를 운반하는 방법을 제공하며, 이 방법은In a second aspect of the invention, the invention also provides a method of delivering somatostatin analogs to the body of a human or non-human animal (preferably a mammal), the method comprising

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형을 비경구적으로 (예를 들어, 근육내 주사 또는 바람직하게는 피하 주사) 투여하고, 투여 후에 생체 내에서 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상 구조를 형성하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 방법으로 투여된 초기 제형은 본원에 기재된 것과 같은 본 발명의 초기 제형이다.An initial formulation comprising a low viscosity mixture of is administered parenterally (eg, intramuscularly or preferably subcutaneously), and in contact with an aqueous fluid in vivo after administration to form at least one liquid crystalline structure. It includes. Preferably, the initial formulation administered in this way is the initial formulation of the invention as described herein.

본 발명의 세번째 양상에 있어서, 본 발명은 또한 인간 또는 비인간 동물(바람직하게는, 포유동물)의 신체에 소마토스타틴 유사체를 국소 운반하는 방법을 제공하며, 이 방법은In a third aspect of the invention, the invention also provides a method for topically delivering somatostatin analogs to the body of a human or non-human animal (preferably a mammal).

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형을 환부에 근접투여(예를 들어, 원치 않는 전신적인 효과(systemic effects)가 나타날 경우 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)의 치료를 위하여 유리체내(intravitreal)로 운반하는 것)하고, 투여 후에 생체 내에서 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상 구조를 형성하는 것을 포함한다.An initial formulation containing a low viscosity mixture of is administered in close proximity to the affected area (eg, intravitreal for the treatment of diabetic retinopathy in case of unwanted systemic effects). And contacting the aqueous fluid in vivo after administration to form at least one liquid crystalline structure.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 또한 In another aspect, the invention also

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형을 생체 내에서 수성 유체에 노출시키는 것을 포함하는 액정상 데포 조성물의 제조를 위한 방법을 제공한다.A method for the preparation of a liquid crystal phase depot composition comprising exposing an initial formulation comprising a low viscosity mixture of to an aqueous fluid in vivo.

바람직하게는, 투여된 초기 제형은 본원에 기재된 것과 같은 본 발명의 초기 제형이다.Preferably, the initial formulation administered is the initial formulation of the invention as described herein.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 피험자(바람직하게는, 포유동물)에 생물활성제의 투여에 적합한 초기 제형의 형성을 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은In another aspect, the invention provides a process for the formation of an initial formulation suitable for administration of a bioactive agent to a subject (preferably a mammal), the process comprising

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 저점도 혼합물을 형성하고, 저점도 혼합물 또는 저점도 혼합물을 형성하기 전에 적어도 하나의 성분 a, b 또는 c에서 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 용해시키거나 분산시키는 것을 포함한다. 바람직하게는 이렇게 형성된 상기 초기 제형은 본원에 기재된 것과 같은 본 발명의 제형이다.Forming a low viscosity mixture of and dissolving or dispersing at least one somatostatin analog in at least one component a, b or c prior to forming the low viscosity mixture or low viscosity mixture. Preferably said initial formulation so formed is a formulation of the invention as described herein.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 소마토스타틴 유사체의 지속 투여에 사용하기 위한 초기 제형의 제조에서In another aspect, the invention relates to the preparation of an initial formulation for use in the sustained administration of somatostatin analogs.

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 저점도 혼합물의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 초기 제형은 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상 구조를 형성할 수 있다. The use of low viscosity mixtures of the above, wherein the initial formulation can be contacted with an aqueous fluid to form at least one liquid crystalline structure.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 소마토스타틴 유사체를 사용하여 그것을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류 피험자의 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은In another aspect, the invention provides a method for the treatment of a human or non-human mammalian subject in need thereof using a somatostatin analog.

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.Administering to said subject an initial formulation comprising a low viscosity mixture of.

바람직하게는, 상기 치료 방법은 말단 비대증, 암(암종(carcinomas) 및 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, sst(2)-양성 종양, sst(5)-양성 종양, 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine; GEP NE) 종양 및 특히 카르시노이드 종양, 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide; VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas)과 같은 암), 증가된 성장 호르몬, 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding; 특히, 식도 출혈), 설사와 같은 위장문제에 의해 유도된 화학요법, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 및 관련 질환으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료를 위한 방법이다.Preferably, the method of treatment is acromegaly, cancer (carcinomas and melanoma), tumors expressing at least one somatostatin receptor, sst (2) -positive tumors, sst (5) -positive tumors, Prostate cancers, gastro-entero-pancreatic neuroendocrine (GEP NE) tumors, and in particular carcinoid tumors, insulin species, gastrinoma, vasoactive intestinal peptide VIP) cancers such as tumors and glucagonomas), increased growth hormones, increased insulin-like growth factor I (IGF-I), varicose bleeding (especially esophageal bleeding), and gastrointestinal problems such as diarrhea. At least one disease selected from chemotherapeutic therapy, lymphorrhea, diabetic retinopathy, thyroid eye disease, obesity, pancreatitis and related diseases induced by Chi A method for.

또 다른 양상에서, 본 발명은 말단 비대증, 암(암종(carcinomas) 및 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, sst(2)-양성 종양, sst(5)-양성 종양, 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine; GEP NE) 종양 및 특히 카르시노이드 종양, 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide; VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas)과 같은 암), 증가된 성장 호르몬, 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding; 특히, 식도 출혈), 설사와 같은 위장문제에 의해 유도된 화학요법, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 및 관련 질환의 치료를 위한 데포의 생체 내 형성에 사용하기 위한 저점도 초기 제형 약제의 제조에서In another aspect, the invention provides acromegaly, cancer (carcinomas and melanoma), tumors expressing at least one somatostatin receptor, sst (2) -positive tumors, sst (5) -positive tumors, Prostate cancers, gastro-entero-pancreatic neuroendocrine (GEP NE) tumors, and in particular carcinoid tumors, insulin species, gastrinoma, vasoactive intestinal peptide VIP) cancers such as tumors and glucagonomas), increased growth hormones, increased insulin-like growth factor I (IGF-I), varicose bleeding (especially esophageal bleeding), and gastrointestinal problems such as diarrhea. In vivo of depots for the treatment of chemotherapy, lymphorrhea, diabetic retinopathy, thyroid eye disease, obesity, pancreatitis and related diseases induced by Using to shaping A low viscosity at the preparation of the initial drug formulation

a) 적어도 하나의 디아실 글리세롤;a) at least one diacyl glycerol;

의 용도를 제공한다.Serves the purpose of.

본 발명의 초기 제형은 그것의 최종적인 "즉시 투여가능한(administration ready)" 형태로 장기 저장에 안정하다는 점에서 매우 유용하다. 그 결과, 의료 종사자에 의하거나, 충분히 숙달된 의료 종사자일 필요가 없고 복잡한 조제품을 만들기 위한 경험 또는 기술을 가지지 않은 환자 또는 그들의 보호자에 의하여 투여를 위해 즉시 공급될 수 있다.The initial formulation of the present invention is very useful in that it is stable for long term storage in its final "administration ready" form. As a result, it can be supplied immediately for administration by a healthcare practitioner or by a patient or their caregiver who does not need to be a sufficiently skilled medical practitioner and does not have the experience or skills to make complex preparations.

또 다른 양상에서, 본 발명은 적절한 량의 본 발명의 초기 제형으로 미리 충전된(pre-loaded) 1회용 투여 기구(기구의 구성 요소를 포함)를 제공한다. 이러한 기구는 전형적으로 투여준비가 된 단일 투여제를 포함할 수 있으며, 일반적으로 투여할 때까지 기구 안에 준비된 조성물과 같이 멸균포장 될 수 있다. 적당한 기구는 카트리지(cartridges), 앰플(ampoules) 및 특히 주사기 및 주사기 외통(syringe barrels), 적절한 1회용 바늘을 사용하기 위하여 개조된 내부 바늘(integral needles)이나 표준(예를 들어, 루어(luer)) 기구를 포함할 수 있다.In another aspect, the present invention provides a disposable dosage device (including components of the device) pre-loaded with an appropriate amount of the initial formulation of the present invention. Such devices typically comprise a single dosage form that is ready for administration, and may generally be sterile packaged as a composition prepared in the device until administration. Suitable instruments include cartridges, ampoules and in particular syringes and syringe barrels, internal needles or standards (e.g. luer) adapted for use with suitable disposable needles. ) May comprise a mechanism.

본 발명의 사전 충진된(pre-filled) 기구는 또한 본 발명의 다른 양상을 형성하는 투여 키트 안에 적절하게 포함될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 따라서 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체의 투여를 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 본 발명의 적절한 량의 제형 및 선택적으로 투여 기구 또는 그들의 구성 요소를 포함한다. 바람직하게는, 상기 용량은 근육내 주사 또는 바람직하게는 피하 주사에 알맞은 기구 또는 구성요소 안에 담길 수 있다. 상기 키트는 바늘, 면봉(swabs) 등과 같은 부가적인 투여 구성요소 및 바람직하게는 선택적으로 투여를 위한 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 사용 설명서는 전형적으로 본원에 기재된 것과 같은 방법 및/또는 상기에 나타낸 질병의 치료에 관한 것일 수 있다.Pre-filled instruments of the present invention may also be suitably included in dosage kits that form other aspects of the present invention. In another aspect, the present invention thus provides a kit for the administration of at least one somatostatin analog, wherein the kit comprises an appropriate amount of a formulation of the invention and optionally an administration device or component thereof. Preferably, the dose may be contained in a device or component suitable for intramuscular injection or preferably subcutaneous injection. The kit may comprise additional administration components, such as needles, swabs, and the like, and preferably instructions for administration, optionally. Such instructions for use may typically relate to methods as described herein and / or to treatment of the diseases indicated above.

본 발명의 제형은 투여 후에 비층상 액정상을 생성한다. 생물활성제의 운반에서 액정상과 같은 비층상 구조의 사용은 현재 상대적으로 잘 확립되어 있다. 양친매성 물질은 극성(polar) 및 무극성(apolar) 영역을 형성하기 위한 클러스터인 극성 및 무극성기를 가지기 때문에, 양친매성 성분이 용매에 노출될 때 이러한 구조가 형성된다. 이 영역들은 극성 및 무극성 화합물 모두에 효과적으로 가용화될 수 있다. 게다가, 극성 및/또는 무극성 용매에서 양친매성 물질에 의해 형성된 많은 구조들은 다른 양친매성 화합물들이 흡착되고 고정될 수 있는 매우 많은 부위의 극성/무극성 경계를 가진다. 양친매성 물질들은 또한 효소를 포함하는 공격적인 생물학적 환경으로부터 적어도 어느 정도까지는 활성 성분을 보호하기 위하여 제형화될 수 있으며, 그것에 의하여 활성 성분의 안정성 및 방출에 대한 유리한 제어를 제공한다.The formulation of the present invention produces a non-laminar liquid crystalline phase after administration. The use of non-layered structures such as liquid crystal phases in the transport of bioactive agents is currently relatively well established. Amphiphilic materials have polar and nonpolar groups that are clusters for forming polar and apolar regions, so this structure is formed when the amphiphilic component is exposed to a solvent. These regions can be solubilized effectively in both polar and nonpolar compounds. In addition, many of the structures formed by amphiphilic materials in polar and / or nonpolar solvents have a very large number of polar / nonpolar boundaries where other amphiphilic compounds can be adsorbed and immobilized. Amphiphiles can also be formulated to protect the active ingredient to some extent from an aggressive biological environment involving enzymes, thereby providing advantageous control over the stability and release of the active ingredient.

양친매성물질/물, 양친매성물질/오일 및 양친매성물질/오일/물의 상태도(phase diagram)에서 비층상 부분의 형성은 잘 알려져 있는 현상이다. 이러한 상은 분자 수준에서는 유동성이지만 현저한 장거리 질서(long-range order)를 나타내는 입방정 P, 입방정 D, 입방정 G 및 육방정상(hexagonal phases)과 같은 액정상 및 비층상이지만 액정상의 장거리 질서가 결여된 이중층 시트(bilayer sheets)의 다중 연결된 불연속 네트워크(multiply interconnected bicontinuous network)를 포함하는 L3 상을 포함한다. 양친매성물질 시트의 곡률(curvature)에 따라서, 이 상들은 정상(무극성 부위를 향한 곡률을 의미함) 또는 역상(극성 부위를 향한 곡률을 의미함)과 같이 묘사될 수 있다.The formation of non-laminar portions in the phase diagram of amphiphiles / water, amphiphiles / oil and amphiphiles / oil / water is a well known phenomenon. These phases are bilayer sheets that are liquid- and non-laminar but lack the long-range order of liquid crystals, such as cubic P, cubic D, cubic G, and hexagonal phases, which are fluid at the molecular level but exhibit a significant long-range order. It includes an L3 phase that includes a multiply interconnected bicontinuous network of bilayer sheets. Depending on the curvature of the amphiphile sheet, these phases may be depicted as normal (meaning curvature towards the nonpolar region) or reversed (meaning curvature towards the polar region).

비층상의 액정상 및 L3상은 열역학적으로 안정한 시스템이다. 즉, 그것들은 층(layers), 판(lamellar) 상 등으로 분리 및/또는 재형성될 수 있는 단순한 준안정 상태(meta-stable state)가 아니라, 지질(liquid)/용매 혼합물의 안정한 열역학적 형태이다.The non-layered liquid crystal phase and the L3 phase are thermodynamically stable systems. That is, they are not just meta-stable states that can be separated and / or reformed into layers, lamellar phases, etc., but are stable thermodynamic forms of a lipid / solvent mixture. .

본 발명의 초기 제형은 벌크(bulk) 액정상이 일반적으로 점성이 높기 때문에 투여 전에는 액정이 아니라는 점이 중요하다. 따라서, 초기 제형은 투여시에 액정의 덩어리(mass)를 형성하는 상 변형을 일으키는 저점도, 비액정 제형이다. 특히 저점도 혼합물의 바람직한 예는 분자 용액 및/또는 L2 및/또는 L3 상과 같은 등방상(isotropic phases)이다. 상기에 기재한 것과 같이, 상기 L3는 어떠한 상 구조를 가지지만 액정상의 장거리 질서가 결여된 비층상(non-lamellar phase)의 상호연결된 시트이다. 일반적으로 점도가 높은 액정상과는 달리, L3 상은 더 낮은 점도를 가진다. 분명히 L3 상과 분자 용액의 혼합물 및/또는 하나 이상의 성분을 가지는 벌크 분자 용액에 현탁된 L3 상의 입자는 또한 알맞다. L2 상은 소위 "역상 교질입자(reversed micellar)" 상 또는 마이크로에멀젼이다. 가장 바람직한 저점도 혼합물은 분자 용액, L3 상 및 그들의 혼합물이다. L2 상은 하기에 기재된 것과 같은 팽창된(swollen) L2 상의 경우를 제외하고는 덜 바람직하다. It is important that the initial formulation of the present invention is not liquid crystal before administration because the bulk liquid crystal phase is generally highly viscous. Thus, the initial formulation is a low viscosity, non-liquid crystalline formulation which causes a phase transformation which forms a mass of liquid crystal upon administration. Particularly preferred examples of low viscosity mixtures are molecular solutions and / or isotropic phases such as the L2 and / or L3 phases. As described above, L3 is a non-lamellar phase interconnected sheet having any phase structure but lacking the long-range order of the liquid crystal phase. In general, unlike the high viscosity liquid crystal phase, the L3 phase has a lower viscosity. Clearly particles of the L3 phase suspended in bulk molecular solutions having a mixture of the L3 phase and the molecular solution and / or one or more components are also suitable. The L2 phase is the so-called "reversed micellar" phase or microemulsion. Most preferred low viscosity mixtures are molecular solutions, L3 phases and mixtures thereof. The L2 phase is less preferred except in the case of the swollen L2 phase as described below.

본원에서 사용된 것으로서, 용어 "저점도 혼합물(low viscosity mixture)"은 피험자에게 즉시 투여, 특히 표준 주사기 및 바늘로 구성된 수단에 의해 즉시 투여될 수 있는 혼합물을 나타내기 위하여 사용되었다. 이것은 예를 들어, 작은 게이지의 바늘을 통하여 1ml의 1회용 주사기로부터 투여될 수 있음을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 상기 저점도 혼합물은 용수압(manual pressure)으로 19 awg, 바람직하게는 19 게이지 보다 더 작고, 더욱 바람직하게는 23 awg(또는 가장 바람직하게는 27 게이지)의 바늘을 통하여 투여될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 저점도 혼합물은 0.22μm 주사기 필터와 같은 표준 멸균 여과막을 통과할 수 있는 혼합물이어야 한다. 적절한 점도의 대표적인 범위는 예를 들어, 20℃에서 0.1 내지 5000mPas, 바람직하게는 1 내지 1000mPas일 수 있다.As used herein, the term “low viscosity mixture” is used to refer to a mixture that can be administered to a subject immediately, in particular by means of a standard syringe and needle. This may indicate, for example, that it may be administered from a 1 ml disposable syringe via a small gauge needle. Preferably, the low viscosity mixture may be administered at 19 awg, preferably less than 19 gauge, more preferably 23 awg (or most preferably 27 gauge) needles at manual pressure. have. In a particularly preferred embodiment, the low viscosity mixture should be a mixture capable of passing through a standard sterile filtration membrane, such as a 0.22 μm syringe filter. An exemplary range of suitable viscosities can be, for example, 0.1 to 5000 mPas, preferably 1 to 1000 mPas, at 20 ° C.

본원에 나타낸 것과 같이, 적은량의 저점도 용매의 첨가에 의하여 점도에 매우 현저한 변화를 줄 수 있다. 도 1에 나타낸 것과 같이, 예를 들어 액체 혼합물에 단지 5%의 용매만을 첨가해도 점도를 100배 감소시킬 수 있고, 10%의 첨가는 점도를 10,000배 이상 감소시킬 수 있다. 낮은 점도에서 이 비선형의 상승효과를 얻기 위해서는, 알맞은 저 점도 및 적합한 극성의 용매를 사용하는 것이 중요하다. 이러한 용매들은 본원에서 아래에 기재한 것들을 포함한다.As shown herein, the addition of a small amount of low viscosity solvent can make a very significant change in viscosity. As shown in FIG. 1, for example, adding only 5% of the solvent to the liquid mixture can reduce the viscosity by 100 times, and addition of 10% can reduce the viscosity by more than 10,000 times. In order to obtain this nonlinear synergistic effect at low viscosity, it is important to use solvents of suitable low viscosity and suitable polarity. Such solvents include those described below herein.

본 발명은 본원에 나타낸 것과 같이 성분 a, b, c 및 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 포함하는 초기 제형을 제공한다. 이 성분들의 양은 전형적으로 0.1 내지 10%로 존재하는 소마토스타틴 유사체와 함께 40-70%의 a), 30-60%의 b) 및 0.1-10%의 c)의 범위일 수 있다. 별도로 언급하지 않는 한, 모든 %는 본원 전체에서 중량에 의한 것이다. 상기 제형은 본질적으로 단지 이 성분들만으로 구성될 수 있으며, 하나의 양상은 전적으로 이러한 성분들로 이루어져 있다. 성분 a)의 바람직한 범위는 43-60%, 바람직하게는 45-55%이며, 성분 b)의 바람직한 범위는 35-55%, 바람직하게는 40-50%이다.The present invention provides an initial formulation comprising components a, b, c and at least one somatostatin analog as shown herein. The amount of these components may range from 40-70% a), 30-60% b) and 0.1-10% c) with somatostatin analogs typically present at 0.1-10%. Unless stated otherwise, all percentages are by weight throughout this application. The formulation may consist essentially of only these ingredients, and one aspect consists entirely of these ingredients. The preferred range of component a) is 43-60%, preferably 45-55% and the preferred range of component b) is 35-55%, preferably 40-50%.

a:b의 비는 전형적으로 40:60 내지 70:30, 바람직하게는 45:55 내지 60:40 및 더욱 바람직하게는 48:52 내지 55:45이다. 약 50:50의 비가 매우 효과적이다.The ratio of a: b is typically 40:60 to 70:30, preferably 45:55 to 60:40 and more preferably 48:52 to 55:45. The ratio of about 50:50 is very effective.

초기 제형에서 용매 성분 c)의 양은 몇몇 특징에 의해 매우 큰 효과를 가질 수 있다. 특히, 점도 및 방출율(및 지속기간)은 용매 농도에 의해 현저하게 달라질 수 있다. 따라서, 용매의 양은 적어도 저점도 혼합물을 제공하기에 충분한 것일 수 있지만, 부가적으로 바람직한 방출율을 제공하기 위하여 결정된 것일 수 있다. 이것은 하기의 예시의 관점에서 일반적인 방법에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로 0.1 내지 10% 용매의 수준이 알맞은 방출 및 점도 특성을 제공할 것이다. 용매의 정도는 바람직하게는 2 내지 8%이며, 약 5%의 양이 매우 효과적이다.The amount of solvent component c) in the initial formulation can have a very large effect by several features. In particular, the viscosity and release rate (and duration) can vary significantly with solvent concentration. Thus, the amount of solvent may be at least sufficient to provide a low viscosity mixture, but may additionally be determined to provide the desired release rate. This may be determined by a general method in view of the following examples. Typically levels of 0.1 to 10% solvent will provide adequate release and viscosity properties. The degree of solvent is preferably 2 to 8% and an amount of about 5% is very effective.

제형에서 용매의 비율은 방출의 처음 몇일 동안의 활성 성분의 방출 프로필을 "조정(tune)"하기 위하여 사용될 수 있다는 것이 본 발명자들의 놀라운 발견이다. 특히, 비록 본 발명의 모든 제형이 놀랄만큼 낮은 "버스트/래그" 효과를 가지고(사실, 지연기를 전혀 가지지 않을 수도 있다), 주사 후 몇일 안에(예를 들어, 5일, 바람직하게는 3일, 더욱 바람직하게는 1일) 플라토 방출 레벨에 도달하며, 만일 처음 1-2일 안에 활성 성분의 제어된 "버스트"/초기 방출이 필요하다면 그 후 상기 주어진 범위 보다 더 높은 범위로 용매 비율을 증가시킴으로써 제공될 수 있다. 그와는 대조적으로, 중간 내지 더 낮은 범위에서는 플라토 방출 레벨에 대하여 본질적으로 버스트 및 급격한 감소가 없는 데포를 제공하는 제형이 제공된다.It is a surprising finding of the present inventors that the proportion of solvent in the formulation can be used to "tune" the release profile of the active ingredient during the first few days of release. In particular, although all formulations of the present invention have a surprisingly low "burst / lag" effect (in fact, may not have any delays), within a few days after injection (eg 5 days, preferably 3 days, More preferably 1 day) to the Plato release level, and if a controlled “burst” / initial release of the active ingredient is required within the first 1-2 days, thereafter by increasing the solvent ratio to a higher range than given above Can be provided. In contrast, formulations are provided that provide a depot that is essentially free of bursts and abrupt reductions to the Plato release level in the mid to lower range.

따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 약 0.1 내지 6 중량%의 성분 c)를 포함하며, 투여 후 첫째 날 동안 활성 화합물의 낮은 방출("비-버스트 프로필(non-burst profile)")을 가지는 제형 및 데포를 제공한다. 대안적인 실시예에서, 본 발명은 약 6.5 내지 10 중량%의 성분 c)를 포함하며, 투여 후 첫째 날 동안 활성 화합물의 높은 초기 방출("버스트 프로필(burst profile)")을 가지는 제형 및 데포를 제공한다.Thus, in one embodiment, the present invention comprises from about 0.1 to 6% by weight of component c) and provides a low release of the active compound ("non-burst profile") during the first day after administration. Eggplants provide formulations and depots. In an alternative embodiment, the invention comprises about 6.5 to 10% by weight of component c) and comprises a formulation and depot having a high initial release of the active compound (“burst profile”) during the first day after administration. to provide.

활성 성분의 낮은 초기 방출("비-버스트 프로필")은 처음 24시간 동안의 곡선에서 시간에 대한 혈장 농도 아래에 있는 영역이 전체 곡선(0 내지 무한대의 시간 또는 0 내지 마지막 샘플링 시점으로부터 측정되거나 외삽됨)에 대하여 그 곡선 아래 영역의 15%, 더욱 바람직하게는 10%, 가장 바람직하게는 7%보다 작은 것으로 정의된다. 게다가, 플라토는 48시간, 바람직하게는 24시간 및 가장 바람직하게는 12시간 내에 도달되는 것과 같이 초기 피크(initial peak) 후에 플라토 혈장 농도 레벨로의 감소는 급격해야만 한다. 그와는 반대로, 높은 초기 방출("버스트 프로필")은 활성 성분의 15% 이상이 24시간 내에 방출되고, 더욱 바람직하게는 20% 이상이 첫 24시간 동안에 방출된다. 플라토로의 감소는 36시간, 더욱 바람직하게는 48시간 및 가장 바람직하게는 72시간 후까지는 일어나지 않을 것이다. 각각의 이 프로필들은 "플라토" 레벨로의 혈장 활성 성분 농도의 빠른 안정화(rapid settling)와 조합되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 10일 후의 혈장 농도는 5 내지 20일의 평균 농도 보다 높거나 작거나 간에 50% 보다 크지 않아야 한다. 이것은 바람직하게는 30% 보다 크지 않아야 하고, 더욱 바람직하게는 20% 보다 크지 않아야 한다.Low initial release of the active ingredient (“non-burst profile”) means that the area below the plasma concentration over time in the curve for the first 24 hours is measured or extrapolated from the entire curve (from 0 to infinity time or from 0 to last sampling time point). Is defined as less than 15%, more preferably 10% and most preferably 7% of the area under the curve. In addition, the reduction to the Plato plasma concentration level after the initial peak must be abrupt as the plato is reached within 48 hours, preferably 24 hours and most preferably 12 hours. In contrast, high initial release (“burst profile”) results in at least 15% of the active ingredient released in 24 hours, more preferably at least 20% in the first 24 hours. The reduction to Plato will not occur until 36 hours, more preferably 48 hours and most preferably after 72 hours. Each of these profiles is preferably combined with rapid settling of plasma active ingredient concentrations to the "plato" level. For example, the plasma concentration after 10 days should not be higher than 50% or less than the mean concentration of 5-20 days. It should preferably not be greater than 30%, more preferably not greater than 20%.

상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 초기 제형에서 성분 c의 양은 적어도 성분 a, b 및 c의 저점도 혼합물(예를 들어, 분자 용액, 상기 참조)을 제공하는데 충분한 양일 수 있으며, 표준 방법에 의한 성분의 어떤 특정 조합으로 쉽게 결정될 수 있다. 상거동(phase behaviour) 그 자체는 용액, L2 또는 L3 상 또는 액정상을 찾기 위하여 편광 현미경(polarized light microscopy), 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance) 및 초저온 전자현미경(cryotransmission electron microscopy; cryo-TEM)을 조합한 육안 관찰(visual observation)과 같은 기술에 의해 분석될 수 있다. 점도는 표준 방법에 의하여 즉시 측정될 수 있다. 상기에 기재한 바와 같이, 적절한 실제적인 점도는 효과적으로 주사될 수 있으며 각각 멸균 여과될 수 있는 것이다. 이것은 본원에 나타낸 것과 같이 쉽게 평가될 수 있다.As indicated above, the amount of component c in the initial formulation of the present invention may be an amount sufficient to provide a low viscosity mixture (eg, molecular solution, see above) of at least components a, b and c, by standard methods. It can easily be determined by any particular combination of ingredients. Phase behaviour itself is characterized by polarized light microscopy, nuclear magnetic resonance and cryotransmission electron microscopy (cryo-TEM) to find solutions, L2 or L3 phases or liquid crystalline phases. Can be analyzed by techniques such as visual observation combined. Viscosity can be measured immediately by standard methods. As described above, suitable actual viscosities are those that can be injected effectively and each can be sterile filtered. This can be easily evaluated as shown herein.

본원에 나타낸 것과 같은 성분 "a"는 적어도 하나의 디아실 글리세롤(DAG)이고, 두개의 비극성 "꼬리(tail)" 그룹을 가진다. 상기 두개의 무극성 그룹은 동일하거나 다른 갯수의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 각각 독립적으로 포화되거나 불포화될 수 있다. 무극성 그룹의 예는 전형적으로 장쇄 카르복시산의 에스테르로서 존재하는 C₆-C₃₂ 알킬 및 알케닐 그룹을 포함한다. 이것들은 종종 탄소 사슬에서 탄소 원자의 숫자 및 불포화지방산(unsaturation)의 숫자에 대하여 참고로 기재된다. 따라서, CX:Z는 X개의 탄소 원자 및 Z개의 불포화를 가지는 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예는 각각 카프로일(C6:0), 카프릴로일(C8:0), 카프릴(C10:0), 라우로일(C12:0), 미리스토일(C14:0), 팔미토일(C16:0), 피타노일(C16:0), 팔미톨레오일(C16:1), 스테아로일(C18:0), 올레오일(C18:1), 엘라이도일(C18:1), 리놀레오일(C18:2), 리놀레노일(C18:3), 아라키도노일(C20:4), 베헤노일(C22:0) 및 리그노세로일(C24:9) 그룹을 포함한다. 따라서, 전형적인 무극성 사슬은 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic aicd), 카프릭산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 피탄산(phytanic acid), 팔미톨산(palmitolic acid), 스테아르산(stearic acid), 올레익산(oleic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 베헨산(behenic acid) 또는 리그노세릭산(lignoceric acids) 또는 그에 상응하는 알콜을 포함하는 천연 에스테르 리피드의 지방산에 기초하고 있다.Component "a" as shown herein is at least one diacyl glycerol (DAG) and has two nonpolar "tail" groups. The two nonpolar groups may have the same or different number of carbon atoms, and each may be saturated or unsaturated independently. Examples of nonpolar groups include C ₆ -C ₃₂ alkyl and alkenyl groups, which are typically present as esters of long chain carboxylic acids. These are often described by reference to the number of carbon atoms and the number of unsaturation in the carbon chain. Thus, CX: Z represents a hydrocarbon chain having X carbon atoms and Z unsaturation. Examples include caproyl (C6: 0), capryloyl (C8: 0), capryl (C10: 0), lauroyl (C12: 0), myristoyl (C14: 0) and palmitoyl (C16), respectively. : 0), phytanoyl (C16: 0), palmitoleyl (C16: 1), stearoyl (C18: 0), oleoyl (C18: 1), elidoyl (C18: 1), linoleo One (C18: 2), linolenoyl (C18: 3), arachidonoyl (C20: 4), behenoyl (C22: 0) and lignoseroyl (C24: 9) groups. Thus, typical nonpolar chains include caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, and palmitic acid. acid, phytanic acid, palmitolic acid, stearic acid, oleic acid, eleidic acid, linoleic acid, linolenic acid , Based on fatty acids of natural ester lipids, including arachidonic acid, behenic acid or lignoceric acids or the corresponding alcohols.

바람직하게는 무극성 사슬은 팔미트산, 스테아르산, 올레익산 및 리놀레산, 바람직하게는 올레익산이다.Preferably the nonpolar chains are palmitic acid, stearic acid, oleic acid and linoleic acid, preferably oleic acid.

많은 디아실 리피드의 혼합물이 성분 a로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이 성분은 적어도 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate; GDO)의 일부를 포함할 수 있다. 매우 바람직한 예는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 80% 그리고 실질적으로 100%의 GDO를 포함하는 DAG이다.Mixtures of many diacyl lipids can be used as component a. Preferably, this component may comprise at least a portion of glycerol dioleate (GDO). Very preferred examples are DAGs comprising at least 50%, preferably at least 80% and substantially 100% GDO.

GDO 및 다른 디아실 글리세롤이 천연원(natural sources)으로부터 유래된 제품이기 때문에, 일반적으로 다른 사슬 길이 등을 가지는 어떤 비율의 "오염된(contamination)" 리피드가 있다. 하나의 양상에서, 본원에서 사용되는 GDO는 따라서 불순물을 수반하는(concomitant impurities) 어떠한 상용 등급의 GDO(즉, 상용 순도의 GDO)를 나타내는 것으로 사용된다. 이 불순물들은 정제에 의하여 분리되고 제거될 수 있지만, 불순물의 정제, 분리가 드물게 필요하기 때문에 그러한 등급을 제공하는 것이 통상적이다. 그러나, 만일 필요하다면 "GDO"는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85% 및 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 순수한 GDO와 같은 본래 화학적으로 순수한 GDO일 수 있다.Since GDO and other diacyl glycerols are products derived from natural sources, there are generally some proportion of "contamination" lipids with different chain lengths and the like. In one aspect, GDO as used herein is therefore used to represent any commercial grade GDO (ie, GDO of commercial purity) that is accompanied by concomitant impurities. These impurities can be separated and removed by purification, but it is common to provide such grades because purification, separation of impurities is rarely necessary. However, if necessary, the "GDO" can be at least 80%, preferably at least 85% and more preferably at least 90% inherently chemically pure GDO such as pure GDO.

본 발명에서 성분 "b"는 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline; PC)이다. 성분 a와 더불어, 이 성분은 극성 머리 그룹(head group) 및 적어도 하나의 무극성 꼬리 그룹(tail group)을 포함한다. 성분 a 및 b 사이의 차이점은 주로 극성 그룹에 있다. 따라서, 무극성 부분은 지방산 또는 성분 a에 대하여 상기에서 고려된 그에 상응하는 알콜로부터 적당하게 유래될 수 있다. 성분 a)와 더불어, 상기 PC는 두개의 무극성 그룹을 포함할 수 있다.Component "b" in the present invention is at least one phosphatidyl choline (PC). In addition to component a, this component comprises a polar head group and at least one nonpolar tail group. The difference between components a and b is mainly in the polar group. Thus, the nonpolar moiety may suitably be derived from fatty acids or the corresponding alcohols considered above for component a. In addition to component a), the PC may comprise two nonpolar groups.

어떠한 디아실 글리세롤 부분 보다 훨씬 더 적절한 포스파티딜 콜린 부분은 천연원으로부터 유래될 수 있다. 포스포리피드의 적절한 소스(sources)는 달걀, 심장(예를 들어, 소과 동물), 뇌, 간(예를 들어, 소과 동물)을 포함하며, 식물원은 콩을 포함한다. 이러한 소스들은 포스포리피드의 혼합물이라면 어떤 것이라도 포함할 수 있는 하나 또는 그 이상의 성분 b의 구성요소를 제공할 수 있다. 단일 PC 또는 이들로부터 유래된 PCs의 혼합물 또는 다른 소스라면 어떠한 것이라도 사용될 수 있지만, 콩 PC 또는 달걀 PC를 포함하는 혼합물이 매우 적합하다. 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 콩 PC가 바람직하며, 또한 비록 콩 & 달걀 PC의 혼합물이 동일한 비율이라 할지라도 매우 효과적이다. Much more suitable phosphatidyl choline moieties than any diacyl glycerol moiety can be derived from natural sources. Suitable sources of phospholipid include eggs, heart (eg bovine), brain, liver (eg bovine) and botanical sources include soybeans. Such sources may provide one or more components of component b, which may comprise any mixture of phospholipids. Any single source or mixture of PCs derived therefrom or any other source can be used, but mixtures comprising soy PC or egg PC are very suitable. Preference is given to at least 50%, more preferably at least 75%, most preferably essentially pure soy PC, and is very effective even if the mixture of soy & egg PCs is in equal proportions.

본 발명의 초기 제형은 소마토스타틴 유사체 활성 성분의 서방성을 위하여 피험자에게 투여되기 때문에, 성분이 생분해성이라는 것이 중요하다. 이에 관련하여, 본 발명의 초기 제형은 PC 및 DAGs가 모두 내약성이 좋으며(well tolerated) 포유류의 신체에 천연으로 존재하는 성분으로 생체 내에서 분해되기 때문에 매우 유용하다.Since the initial formulation of the present invention is administered to a subject for sustained release of the somatostatin analog active ingredient, it is important that the ingredient is biodegradable. In this regard, the initial formulations of the present invention are very useful because both PC and DAGs are well tolerated and degrade in vivo with components that are naturally present in the mammal's body.

성분 a 및 b의 특히 선호되는 조합은 GDO와 PC, 특히 GDO와 콩 PC 및/또는 달걀 PC이다. Particularly preferred combinations of components a and b are GDO and PC, in particular GDO and soybean PC and / or egg PC.

본 발명의 초기 제형의 성분 "c"는 산소 함유 유기용매이다. 이 용매는 초기 제형이 투여 후(예를 들어, 생체 내에서) 수성 유체와 접촉하여 데포 조성물을 생성하기 위한 것이기 때문에, 피험자에게 내성있는 것이고, 수성 유체와 혼합가능하고 그리고/또는 수성 유체 안으로 초기 제형을 분산시키거나 용해시키는 것이 바람직하다. 따라서, 적어도 적당한 수용해도를 가지는 용매가 바람직하다.Component "c" in the initial formulation of the present invention is an oxygen containing organic solvent. This solvent is resistant to the subject because the initial formulation is for contact with the aqueous fluid after administration (eg, in vivo) and is compatible with the aqueous fluid and / or initially into the aqueous fluid. It is desirable to disperse or dissolve the formulation. Therefore, a solvent having at least a moderate water solubility is preferable.

바람직한 변형에서, 상기 용매는 a 및 b를 포함하는 조성물에 대한 상대적으로 적은 양으로, 즉 바람직하게는 10% 미만으로 첨가되어 1차수의 크기 또는 그 이상의 큰 점도 감소를 제공하는 것이다. 본원에 기재한 것과 같이, 비록 그 조성물이 용매를 포함하지 않는 용액 또는 L₂ 상, 또는 물 또는 글리세롤과 같은 부적당한 용매라 할지라도, 10% 용매의 첨가는 용매를 첨가하지 않은 조성물에 비하여 점도에서 2, 3 또는 4차수 크기의 감소를 제공할 수 있다.In a preferred variant, the solvent is added in a relatively small amount to the composition comprising a and b, ie preferably less than 10%, to provide a large viscosity reduction of the order of magnitude or more. As described herein, even if the composition is a solution that does not contain a solvent or an inadequate solvent, such as L ₂ phase or water or glycerol, the addition of 10% solvent is more viscous than the composition without the solvent. Can provide a reduction of 2, 3 or 4 orders of magnitude.

성분 c로서 사용하기에 적절한 전형적인 용매는 알콜, 케톤, (락톤을 포함하는) 에스테르, 에테르, 아미드 및 술폭시드로부터 선택된 적어도 하나의 용매를 포함한다. 알콜은 특히 적절하며, 바람직한 등급의 용매를 형성한다. 적절한 알콜의 예는 에탄올, 이소프로판올 및 글리세롤 포르말을 포함한다. 에탄올이 가장 바람직하다. 모노올은 디올 및 폴리올 보다 바람직하다. 디올 또는 폴리올을 사용하는 경우에, 적어도 동량의 모노올 또는 다른 바람직한 용매와 조합하는 것이 바람직하다. 케톤의 예는 아세톤, n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone; NMP), 2-피롤리돈 및 프로필렌 카보네이트를 포함한다. 적절한 에테르는 디에틸에테르, 글리코퓨롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸이소카바이드 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적절한 에테르는 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 포함하고, 디메틸 설파이드는 설파이드 용매로서 적절하다. 적절한 아미드 및 술폭시드는 각각 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide; DMA) 및 디메틸술폭시드(dimethylsulphoxide; DMSO)이다.Typical solvents suitable for use as component c include at least one solvent selected from alcohols, ketones, esters (including lactones), ethers, amides and sulfoxides. Alcohols are particularly suitable and form solvents of the desired grade. Examples of suitable alcohols include ethanol, isopropanol and glycerol formal. Ethanol is most preferred. Monools are more preferred than diols and polyols. When using diols or polyols, preference is given to combining at least the same amount of monools or other preferred solvents. Examples of ketones include acetone, n-methyl pyrrolidone (NMP), 2-pyrrolidone and propylene carbonate. Suitable ethers include diethyl ether, glycofurol, diethylene glycol monoethyl ether, dimethylisocarbide and polyethylene glycol. Suitable ethers include ethyl acetate and isopropyl acetate, and dimethyl sulfide is suitable as a sulfide solvent. Suitable amides and sulfoxides are dimethylacetamide (DMA) and dimethylsulphoxide (DMSO), respectively.

매우 바람직한 조합은 콩 PC, GDO 및 에탄올이다.Very preferred combinations are soybean PC, GDO and ethanol.

할로겐 치환된 하이드로카본은 낮은 생체 적합성을 가지는 경향이 있기 때문에, 성분 c는 이를 거의 포함하지 않거나 포함하지 않는 것이 바람직하다. 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매의 일부가 필요한 경우, 이에 대한 비율은 일반적으로 최소화될 수 있다.Since halogen substituted hydrocarbons tend to have low biocompatibility, component c preferably contains little or no. If some of the halogenated solvent, such as dichloromethane or chloroform is needed, the ratio to this can generally be minimized.

본원에서 사용된 것과 같은 성분 c는 단일 용매 또는 적절한 용매의 혼합물일 수 있지만, 일반적으로는 저점도일 것이다. 본 발명의 주요한 양상 중의 하나는 저점도의 초기 제형을 제공하며 적절한 용매의 일차적인 역할이 이 점도를 감소시키기 위한 것이기 때문에 중요하다. 이 감소는 용매의 더 낮은 점도의 효과 및 용매와 지질 조성물 사이의 분자적 결합 효과의 조합일 수 있다. 본 발명자들의 발견 중의 하나는 본원에 기재된 저점도의 산소 함유 용매가 매우 유용하며, 조성물의 리피드 부분과 함께 예기치 못한 분자적 결합에 의해 적은량의 용매를 첨가하여 점도에서 비선형 감소를 제공한다는 것이다.Component c as used herein may be a single solvent or a mixture of suitable solvents, but will generally be low viscosity. One of the main aspects of the present invention is important because it provides a low viscosity initial formulation and the primary role of a suitable solvent is to reduce this viscosity. This reduction may be a combination of the effect of the lower viscosity of the solvent and the molecular binding effect between the solvent and the lipid composition. One of the inventors' findings is that the low viscosity oxygen-containing solvents described herein are very useful and add a small amount of solvent by unexpected molecular bonding with the lipid portion of the composition to provide a nonlinear decrease in viscosity.

"저점도(low viscosity)" 용매 성분 c(단일 용매 또는 혼합물)의 점도는 전형적으로 20℃에서 단지 18 mPas이다. 점도는 20℃에서 바람직하게는 단지 15 mPas, 더욱 바람직하게는 단지 10 mPas 및 가장 바람직하게는 단지 7 mPas이다.The viscosity of the "low viscosity" solvent component c (single solvent or mixture) is typically only 18 mPas at 20 ° C. The viscosity is preferably only 15 mPas, more preferably only 10 mPas and most preferably only 7 mPas at 20 ° C.

본 발명의 초기 제형의 또 다른 이점은 더 높은 농도의 생물활성제가 시스템 안에 포함될 수 있다는 것이다. 특히, 성분 a-c(특히 c)의 적절한 선택에 의해서 높은 농도의 활성제는 초기 제형에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 이것은 투여 용량을 감소시키며, 따라서 피험자에 대한 불쾌감을 덜어준다.Another advantage of the initial formulations of the present invention is that higher concentrations of bioactive agent can be included in the system. In particular, high concentrations of the active agent may be dissolved or suspended in the initial formulation by appropriate selection of components a-c (particularly c). This reduces the dosage and therefore lessens the discomfort for the subject.

본 발명의 초기 제형은 전형적으로 다량의 물을 포함하지 않는다. 리피드 조성물로부터 물의 모든 흔적을 제거하는 것은 본질적으로 불가능하기 때문에, 이것은 쉽게 제거할 수 없을 만큼 존재하는 물의 최소한의 흔적만을 나타내는 것으로 받아들일 수 있다. 이러한 양은 일반적으로 초기 제형의 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만이다. 하나의 바람직한 양상에서, 본 발명의 초기 제형은 글리세롤, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함하지 않으며, 방금 기재한 것과 같이 단지 물의 흔적만을 포함한다.Initial formulations of the present invention typically do not contain large amounts of water. Since it is inherently impossible to remove all traces of water from the lipid composition, it can be taken as representing only the minimal traces of water present that are not easily removable. This amount is generally less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight of the initial formulation. In one preferred aspect, the initial formulation of the present invention does not comprise glycerol, ethylene glycol or propylene glycol and only contains traces of water as just described.

본 발명의 초기 제형은 하나 또는 그 이상의 소마토스타틴 유사체(본원에서 "활성 성분(active agents)"에 대한 어떤 참고로서 의도됨)를 포함한다. 소마토스타틴은 펩티드 호르몬이기 때문에 전형적인 소마토스타틴 유사체는 펩티드, 특히 14개 또는 더 적은 수의 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 펩티드들은 시클릭 및/또는 적어도 하나의 분자내 교차 결합을 가짐으로써 구조적으로 제한될 수 있다. 아미드, 에스테르 또는 특히 디술파이드 교차결합이 매우 적절하다. 바람직하게는 제한된 펩티드는 타입-2 베타 턴을 나타낼 수 있다. 이러한 턴(turn)은 소마토스타틴의 주요 영역 안에 존재한다. 펩티드들은 단지 유전암호로 나타낸 20개의 α-아미노산으로부터 선택되는 아미노산만을 포함할 수 있고, 또는 더욱 바람직하게는 그들의 이성체 및 다른 천연물 및 비천연 아미노산(일반적으로 α, β 또는 γ 아미노산) 및 그들의 유사체 및 유도체를 포함할 수 있다.Initial formulations of the present invention comprise one or more somatostatin analogs (which are intended herein as any reference to “active agents”). Since somatostatin is a peptide hormone, typical somatostatin analogs may be peptides, especially 14 or fewer amino acids. Preferably, such peptides may be structurally limited by having cyclic and / or at least one intramolecular cross linkage. Amides, esters or in particular disulfide crosslinks are very suitable. Preferably the restricted peptide may exhibit a type 2 beta turn. This turn is in the main region of somatostatin. Peptides may comprise only amino acids selected from the 20 α-amino acids indicated by the genetic code, or more preferably their isomers and other natural and non-natural amino acids (generally α, β or γ amino acids) and their analogs and Derivatives may be included.

본원에서 언급한 용어 "소마토스타틴 유사체(somatostatin analogues)", "옥트레오티드(octreotide)", "란레오티드(lanreotide)" 및 다른 활성 물질은 분명히 약제학적으로 허용가능한 염 및 그들의 유도체를 포함한다. 전형적으로, 예를 들면, 본원에서 언급한 "옥트레오티드"는 가장 일반적인 염, 옥트레오티드 아세테이트일 수 있지만, 자유 분자(free molecule) 또는 하이드로클로라이드, 파모에이트, 시트레이트 등과 같은 다른 어떤 다른 생물학적으로 허용가능한 염은 또한 문맥상으로 방해가 되지 않는 한 상기 용어에 포함된다.The terms "somatostatin analogues", "octreotide", "lanreotide" and other active substances as mentioned herein clearly include pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof. Typically, for example, “octreotide” referred to herein may be the most common salt, octreotide acetate, but is free molecule or any other biological such as hydrochloride, pamoate, citrate, and the like. Salts are also included in the term unless the context impedes them.

아미노산 유도체들은 말단 아미노 그룹 또는 카르복시산염 그룹이 하이드록시, 알콕시, 카복시, 에스테르, 아미드, 티오, 아미노, 알킬아미노, 디 또는 트리 알킬 아미노, 알킬(본원 전체에서 C₁-C₁₂ 알킬, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso, sec 또는 t-부틸 등을 의미함), 아릴(예를 들어, 페닐, 벤질, 나프틸 등) 또는 바람직하게는 적어도 하나의 헤테로원자 및 바람직하게는 전체에서 단지 10개의 원자, 더욱 바람직하게는 단지 6개의 원자만을 가지는 다른 기능 그룹과 같은 어떤 다른 기능 그룹에 의하여/또는 기능 그룹을 사용하여 치환될 수 있는 경우, 펩티드의 말단에서 특히 유용하다.Amino acid derivatives may be selected from the group consisting of terminal amino groups or carboxylate groups of hydroxy, alkoxy, carboxy, ester, amide, thio, amino, alkylamino, di or trialkyl amino, alkyl (C ₁ -C ₁₂ alkyl, preferably throughout C ₁ -C ₆ alkyl, eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso, sec or t-butyl, etc.), aryl (eg, phenyl, benzyl, naphthyl Etc.) or preferably by use of a functional group by any other functional group, such as another functional group having at least one heteroatom and preferably only 10 atoms in total, more preferably only 6 atoms in total It is particularly useful at the ends of the peptides, if they can be substituted.

특히 바람직한 소마토스타틴 유사체는 6 내지 10 알파 아미노산의 제한된 펩티드이며, 특정 예는 옥트레오티드, 란레오티드(NH₂-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH₂ 서열을 가지며, Cys-Cys 분자내 디설파이드 교차결합을 모두 가지는 NH₂-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH₂의 서열을 가지는 그것의 시클릭 유사체) 및 바프레오티드이다. 가장 바람직한 것은 옥트레오티드이다.Particularly preferred somatostatin analogs are limited peptides of 6 to 10 alpha amino acids, with specific examples being octreotide, lanreotide (NH _2- (D) Naph-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-Thr It has a sequence of -CONH _{2 and a} sequence of NH _2- (D) Naph-Cys-Tyr- (D) Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH ₂ with all Cys-Cys intramolecular disulfide crosslinks Cyclic analogs) and vapretides. Most preferred is octreotide.

상기 소마토스타틴 유사체는 일반적으로 총 제형의 0.1 내지 10 중량%로 제형화될 수 있다. 전형적인 수치는 1 내지 8%, 바람직하게는 2 내지 6% 및 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5%일 수 있다. 약 3%의 소마토스타틴 유사체 함량이 가장 바람직하다.The somatostatin analogs may generally be formulated at 0.1 to 10% by weight of the total formulation. Typical values may be 1 to 8%, preferably 2 to 6% and more preferably 2.5 to 5%. Most preferred is a somatostatin analog content of about 3%.

따라서, 제형에서 봉입(inclusion)에 적절한 소마토스타틴 유사체의 용량과 사용된 제형의 부피는 방출율(예를 들어, 용매 타입 및 사용량에 의해 제어된 것) 및 방출 지속 기간 뿐만 아니라 바람직한 치료 농도, 활성 및 선택된 특정 활성의 제거율에 의존한다. 전형적으로 1회용량 당 1 내지 1000mg(예를 들어 1 내지 500mg)의 양이 7 및 180일 사이(예를 들어, 7 및 90일 사이)에 치료학적 농도를 제공하는데 적절할 수 있다. 상기 양은 바람직하게는 5 내지 300mg일 수 있다. 옥트레오티드에 대하여, 상기 레벨은 전형적으로 약 10 내지 180mg(예를 들어, 30 내지 90 일 동안)일 수 있다. 바람직하게는, 옥트레오티드의 양은 주사 사이에 하루에 약 0.2 내지 3mg일 수 있다. 따라서, 매 30일마다 투여되는 데포는 6 내지 90mg의 옥트레오티드를 포함할 수 있거나, 90일마다 투여되는 데포는 18 내지 270mg의 옥트레오티드를 포함한다. 어떠한 상황, 특히 진행성 종양이 존재하는 경우에 있어서, 1주에 약 40 내지 160mg의 옥트레오티드와 동일한 고용량(예를 들어, 4주 동안 160 내지 640mg의 데포)이 적절할 수 있다. 이러한 데포는 전형적으로 매 2-8주에 한번, 바람직하게는 매 4-6주에 한번 투여용으로 제형화될 수 있다.Thus, the dosage of somatostatin analogs suitable for inclusion in the formulation and the volume of formulation used are determined by the desired therapeutic concentration, activity and selected as well as the release rate (e.g., controlled by solvent type and amount used) and duration of release. It depends on the removal rate of the specific activity. Typically amounts of 1 to 1000 mg (eg 1 to 500 mg) per dose may be suitable to provide therapeutic concentrations between 7 and 180 days (eg between 7 and 90 days). The amount may preferably be 5 to 300 mg. For octreotide, the level may typically be about 10 to 180 mg (eg, for 30 to 90 days). Preferably, the amount of octreotide may be about 0.2 to 3 mg per day between injections. Thus, the depot administered every 30 days may comprise 6 to 90 mg of octreotide, or the depot administered every 90 days may comprise 18 to 270 mg of octreotide. In certain situations, particularly where advanced tumors are present, a high dose equivalent to about 40 to 160 mg octreotide per week (eg, 160 to 640 mg depot for 4 weeks) may be appropriate. Such depots may typically be formulated for administration once every 2-8 weeks, preferably once every 4-6 weeks.

본 발명의 초기 제형은 비경구적으로 투여되도록 제형화되었다. 이 투여는 일반적으로는 혈관내 방법은 아니지만, 바람직하게는 피하, 안구내(예를 들어, 유리체내 또는 결막하(subconjunctival)) 또는 근육내 방법일 수 있다. 전형적으로 상기 투여는 바늘, 카테터 또는 바늘없는 주사기에 의한 것과 같이 제형이 피부를 통과하는 어떠한 방법을 나타내기 위하여 본원에서 사용된 용어인 주사에 의한 것일 수 있다.The initial formulations of the present invention are formulated for parenteral administration. This administration is generally not an intravascular method, but may preferably be a subcutaneous, intraocular (eg intravitreal or subconjunctival) or intramuscular method. Typically the administration may be by injection, the term used herein to refer to any way the formulation passes through the skin, such as by a needle, catheter or needleless syringe.

바람직한 비경구적 투여는 근육내 또는 피하 주사, 가장 바람직하게는 깊은 피하 주사에 의한 것이다. 이것은 현재의 옥트레오티드 데포에 사용되는 (깊은) 근육내 주사보다 피험자에게 덜 깊고 덜 고통스러운 이점을 가지며, 피부 부작용의 낮은 위험성과 주사의 용이성을 결합시킴으로써 현재의 사례에 있어서 기술적으로 가장 적합하다.Preferred parenteral administration is by intramuscular or subcutaneous injection, most preferably by deep subcutaneous injection. This has a deeper and less painful advantage for subjects than the (deep) intramuscular injections used in current octored depots, and is best suited in the present case by combining ease of injection with low risk of skin side effects. .

본 발명의 초기 제형은 특히 생체 내에서 수성 유체에 노출되어 비층상 액정 데포 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "비층상(non-lamellar)"은 정상 또는 역상의 액정상(입방정 또는 육방성상과 같은) 또는 L3 상 또는 그들의 어떠한 조합을 나타내기 위하여 사용된다. 상기 용어 액정은 모든 육방정, 모든 입방정 액정상 및/또는 그들의 모든 혼합물을 나타낸다. 본원에서 사용된 것과 같은 육방정은 "정상" 또는 "역상" 육방정(바람직하게는 역상)을 나타내며, "입방정"은 만약 특정되지 않는 한 어떠한 입방 액정상을 나타낸다.Initial formulations of the present invention are exposed to aqueous fluids, particularly in vivo, to provide a non-layered liquid crystal depot composition. As used herein, the term "non-lamellar" is used to refer to the liquid phase (such as cubic or hexagonal) or the L3 phase or any combination thereof, either normal or reversed. The term liquid crystal denotes all hexagonal crystals, all cubic liquid crystal phases and / or all mixtures thereof. Hexagonal crystals as used herein refer to "normal" or "reverse phase" hexagonal crystals (preferably reversed phase), and "cubic crystal" refers to any cubic liquid crystal phase unless otherwise specified.

리피드의 많은 조합에 대하여, 단지 어떤 비층상만이 존재하거나 또는 어떤 안정한 상태로 존재한다. 본원에 기재된 것과 같은 조성물이 종종 성분들의 많은 다른 조합에서는 존재하지 않는 비층상을 나타낸다는 것이 본 발명의 놀라운 특징이다. 따라서, 하나의 특히 유용한 실시예에서, 본 발명은 수성 유체로 희석되었을 때 I₂ 및/또는 L₂ 상 부위(region)로 존재는 성분들의 조합을 가지는 조성물에 관한 것이다. 이러한 부위의 존재 또는 부재는 수성 유체와 조성물의 간단한 희석에 의한 어떤 특정 조합으로 쉽게 테스트될 수 있고, 상기 방법에 의해 생성된 상 구조의 연구를 본원에 기재하였다.For many combinations of lipids, only some non-stratum is present or in some stable state. It is a surprising feature of the present invention that compositions such as those described herein often exhibit a non-laminar phase which is not present in many other combinations of components. Thus, in one particularly useful embodiment, the present invention relates to a composition having a combination of components present as I ₂ and / or L ₂ phase regions when diluted with an aqueous fluid. The presence or absence of such sites can easily be tested in any particular combination by simple dilution of the aqueous fluid with the composition, and the study of the phase structure produced by the method described herein.

매우 유용한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 I₂ 상 또는 물과 접촉하여 I₂ 상을 포함하는 혼합된 상을 형성할 수 있다. 상기 I₂ 상은 불연속 수성 부위를 가지는 역상의 입방 액정상이다. 이 상은 불연속 극성 도메인이 활성물질의 빠른 확산을 방지하기 때문에, 서방성 활성 성분 특히 수용성 활성 물질과 같은 극성 활성 성분과 연동하여 특히 유용한 것이다. L₂에서 데포 전구체는 I₂ 상 데포 형성과 결합하여 매우 효과적이다. 이는 L₂ 상이 불연속의 극성 코어 주변에 연속적인 소수성 부위를 가지는 소위 "역상 교질입자" 상이기 때문이다. 따라서, L₂는 친수성 활성물질과 유사한 이점을 갖는다. 체액과의 접촉 후 일시적인 단계에서, 특히 내부 데포의 상당한 크기의 투여와 함께 초기 표면상(surface phase)의 형성이 데포의 코어 안으로 용매의 통과를 지연시킬 수 있기 때문에 조성물은 다중상(multiple phases)을 포함할 수 있다. 이론에 의한 제한 없이, 이 표면상(특히, 액정 표면상)의 일시적 형성은 조성물과 주변환경 사이의 교환율(rate of exchange)을 즉시 제한함에 의하여 본 발명의 조성물의 "버스트/래그" 프로필의 놀라울만한 감소를 제공한다. 일시적인 상은 일반적으로 바깥쪽으로부터 데포의 중심 쪽으로 향하는 순서로 H_Ⅱ 또는 L_α, I₂, L₂ 및 액체(용액)을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 생리학적 온도에서 물과 접촉한 후 일시적인 단계에서 동시에 적어도 두개 및 더욱 바람직하게는 적어도 세개의 이 상들을 형성할 수 있는 것이 매우 바람직하다. 특히, 적어도 일시적으로 형성된 상 중 하나가 I₂ 상인 것이 매우 바람직하다.In a very useful embodiment, the compositions of the present invention can form a mixed phase including I ₂ phase in contact with the I ₂ phase, or water. The I ₂ phase is a reversed-phase cubic liquid crystal phase having a discontinuous aqueous site. This phase is particularly useful in conjunction with sustained-release active ingredients, in particular polar active ingredients such as water-soluble active substances, since discontinuous polar domains prevent rapid diffusion of the active material. The depot precursor at L ₂ is very effective in combination with the depo formation on I ₂ . This is because the L ₂ phase is a so-called "reverse colloid" phase with continuous hydrophobic sites around the discontinuous polar core. Thus, L ₂ has similar advantages to hydrophilic actives. In the transient stages after contact with body fluids, the composition is in multiple phases, especially since the formation of an initial surface phase with a significant amount of internal depot administration can delay the passage of solvent into the core of the depot. It may include. Without being bound by theory, the transient formation of this surface phase (especially on the liquid crystal surface) can be attributed to the "burst / lag" profile of the composition of the present invention by immediately limiting the rate of exchange between the composition and the environment. Provides an amazing reduction. The temporary phase may generally comprise H _II or L _α , I ₂ , L ₂ and liquids (solutions) in order from the outside towards the center of the depot. It is highly desirable that the compositions of the present invention can form at least two and more preferably at least three phases simultaneously in a temporary step after contact with water at physiological temperature. In particular, it is very preferred that at least one of the temporarily formed phases is an I ₂ phase.

본 발명의 초기 제형이 저점도라는 것을 인식하는 것이 중요하다. 그 결과, 모든 액정상들은 주사기 또는 스프레이형 디스펜서(spray dispenser)에 의해 투여될 수 있는 것보다 더 현저하게 높은 점도를 가지기 때문에, 이 초기 제형들은 벌크 액정상으로 있어서는 안된다. 따라서, 본 발명의 초기 제형은 용액, L₂ 또는 L₃ 상, 특히 용액 또는 L2와 같은 비액정 상태일 것이다. 본원 전체에서 사용된 것과 같은 L₂ 상은 바람직하게는 점도를 감소시키는 효과를 가지는 10 중량% 이상의 용매(성분 c)를 포함하는 "팽창된(swollen)" L₂ 상이다. 이것은 용매를 포함하지 않거나 또는 더욱 적은량의 용매를 포함하거나 또는 산소를 함유하는 본원에서 상술한 저점도 용매와 관련된 점도의 감소를 제공하지 않는 용매(또는 혼합물)을 포함하는 "농축된(concentrated)" 또는 "비팽창(unswollen)된" L₂ 상과는 대조적이다.It is important to recognize that the initial formulation of the present invention is low viscosity. As a result, these initial formulations should not be in bulk liquid crystal phase because all liquid crystal phases have a significantly higher viscosity than can be administered by syringe or spray dispenser. Thus, the initial formulations of the invention will be in solution, L ₂ or L ₃ phase, in particular in solution or in non-liquid state such as L ₂ . The L ₂ phase as used throughout this application is preferably a “swollen” L ₂ phase comprising at least 10% by weight of solvent (component c) having the effect of reducing viscosity. It is "concentrated" which includes a solvent (or mixture) that does not include a solvent or that contains a smaller amount of solvent or that does not provide a decrease in viscosity associated with the low viscosity solvents described herein above. Or in contrast to the "unswollen" L ₂ phase.

투여에 의해서, 본 발명의 초기 제형은 일반적으로 저점도 혼합물로부터 조직 점착성의 고점도 데포 조성물로 상구조 변화를 일으킨다. 일반적으로 이것은 분자 혼합물, 팽창된 L₂ 및/또는 L₃ 상으로부터 정상 또는 역상 육방 또는 입방 액정상 또는 그들의 혼합물과 같은 하나 또는 그 이상의 (고점도) 액정상으로의 변화일 것이다. 또한, 상기에 나타낸 바와 같이 투여 후에 또 다른 상 변화가 일어날 수 있다. 분명히, 완벽한 상 변화는 본 발명의 기능에 필요하지는 않지만 적어도 투여된 혼합물의 표면 층은 액정 구조를 형성할 것이다. 일반적으로 이 변화는 최소한 투여된 제형의 표면 부위(공기, 신체표면 및/또는 체액과 직접적으로 접촉하는 부위)에서 빨라질 것이다. 이 변화는 몇분 또는 몇초(예를 들어, 30분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 가장 바람직하게는 5분 미만)만에 끝나는 것이 가장 바람직하다. 조성물의 잔여물은 확산 및/또는 표면 부위 분산과 같은 것에 의하여 더욱 느리게 액정상으로 상을 변화시킬 수 있다.By administration, the initial formulations of the present invention generally result in a phase change from the low viscosity mixture to the tissue sticky high viscosity depot composition. Generally this will be a change from the molecular mixture, the expanded L ₂ and / or L ₃ phase to one or more (high viscosity) liquid crystal phases, such as normal or reversed phase hexagonal or cubic liquid crystal phases or mixtures thereof. In addition, another phase change may occur after administration as indicated above. Clearly, a perfect phase change is not necessary for the function of the present invention but at least the surface layer of the administered mixture will form a liquid crystal structure. In general, this change will be faster at least at the surface areas of the administered formulation (sites in direct contact with air, body surface and / or body fluids). Most preferably, this change ends in minutes or seconds (eg, 30 minutes or less, preferably 10 minutes or less, most preferably less than 5 minutes). Residues of the composition may change phase more slowly to the liquid crystal phase, such as by diffusion and / or surface site dispersion.

하나의 바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 수성 유체와 접촉하여 육방 액정상을 형성하는 적어도 하나의 부분을 가지는 본원에 기재된 것과 같은 초기 제형을 제공한다. 이렇게 형성된 육방정상은 점차적으로 분산 및/또는 분해되어 활성 성분을 방출할 수 있고, 또는 그 후 차례로 점차 분산되는 입방 액정상으로 전환될 수 있다. 상기 육방정상은 입방정상 구조, 특히 I₂ 및 L₂ 상보다 활성 성분, 특히 친수성 활성 성분의 더욱 빠른 방출을 제공할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 입방정상 이전에 육방정상이 형성되는 경우에는, 빠르게 효과적인 레벨 이상의 농도에 이르도록 활성 성분의 초기 방출을 야기할 수 있으며, 그 후 입방정상 분해로서 "유지 용량(maintenance dose)"의 점진적인 방출을 야기한다. 이러한 방법으로 방출 프로필이 조절될 수 있다.In one preferred embodiment, the present invention thus provides an initial formulation as described herein having at least one portion in contact with an aqueous fluid to form a hexagonal liquid crystalline phase. The hexagonal phase thus formed may be gradually dispersed and / or degraded to release the active ingredient, or thereafter it may be converted into a cubic liquid crystal phase which is gradually dispersed. It is believed that the hexagonal phase can provide faster release of the active ingredient, in particular the hydrophilic active ingredient, than the cubic phase structure, in particular the I ₂ and L ₂ phases. Thus, if a hexagonal phase is formed before the cubic phase, it can quickly lead to the initial release of the active ingredient to a concentration above the effective level, and then gradually release the "maintenance dose" as cubic phase decomposition. Cause. In this way the release profile can be controlled.

이론에 의한 제한 없이, 예를 들어, 체액에의 노출시에 본 발명의 초기 제형은 예를 들어, 분산에 의하여 거기에 포함된 유기 용매의 일부 또는 전부를 잃고, 신체상의 환경(예를 들어, 생체 내 환경)으로부터 수성 유체를 흡수하여 최소한 한 부분의 제형이 비층상, 특히 액정상 구조를 생성시킨다. 대부분의 경우에 있어서, 이 비층상 구조들은 매우 점도가 높으며 생체 내 환경에 쉽게 용해되거나 분산되지 않는다. 그 결과 단지 체액에 노출된 제한된 영역으로 생체 내에서 모노리식(monolithic) "데포"가 생성된다. 게다가, 비층상 구조는 큰 극성, 무극성 및 경계 영역을 가지기 때문에, 펩티드와 같은 활성 성분의 용해도를 높이고 안정화시키는데 매우 효과적이며 분해 메카니즘으로부터 이들을 보호하는데도 매우 효과적이다. 초기 제형으로부터 형성된 데포 조성물이 일일, 1주 또는 한달에 걸쳐 점차적으로 분해되기 때문에, 상기 활성 성분은 조성물로부터 점차적으로 방출 및/또는 분산된다. 데포 조성물 안의 환경이 상대적으로 보호되기 때문에, 본 발명의 초기 제형은 상대적으로 낮은 생물학적 반감기(상기 참조)를 가지는 활성 성분에 매우 적절하다.Without wishing to be bound by theory, for example, upon exposure to body fluids, the initial formulations of the present invention lose some or all of the organic solvent contained therein, for example, by dispersion, and the body's environment (eg, Absorption of aqueous fluid from the in vivo environment) results in at least one portion of the formulation producing a non-laminar, in particular liquid crystalline structure. In most cases, these non-laminar structures are very viscous and do not readily dissolve or disperse in the in vivo environment. The result is a monolithic "depot" in vivo with only limited areas exposed to body fluids. In addition, because the non-laminar structure has large polarity, nonpolarity and boundary regions, it is very effective in increasing and stabilizing the solubility of active ingredients such as peptides, and is also very effective in protecting them from degradation mechanisms. Since the depot composition formed from the initial formulation gradually degrades over a day, week or month, the active ingredient is gradually released and / or dispersed from the composition. Since the environment in the depot compositions is relatively protected, the initial formulations of the present invention are very suitable for active ingredients having a relatively low biological half-life (see above).

본 발명의 제형에 의하여 형성된 데포 시스템은 분해로부터 활성 성분을 보호하는데 매우 효과적이기 때문에 확장 방출(extended release)을 가능하게 한다. 공지의 PLGA 서방형 제품과 GDO, 콩 PC, 에탄올 및 옥트레오티드를 포함하는 본 발명의 제형의 비교 실험을 수행하였다. 이 실험은 본 발명의 제형이 모의 생체 내 환경 하에서 PLGA 마이크로 스피어를 포함한 옥트레오티드의 공지의 조성물보다 덜 분해됨을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제형은 매 20 내지 90일, 바람직하게는 30 내지 60일, 더욱 바람직하게는 35 내지 48일에 단지 한번의 투여만를 요구하는 소마토스타틴 아날로그의 생체 내 데포를 제공할 수 있다. 분명히, 더욱 길고 안정한 방출기는 환자의 편안함 및 순응 뿐만 아니라 의료 종사자들의 시간을 보다 줄이는데 바람직하다.Depot systems formed by the formulations of the present invention allow extended release because they are very effective in protecting the active ingredient from degradation. Comparative experiments were performed with known PLGA sustained release products and formulations of the invention comprising GDO, soybean PC, ethanol and octreotide. This experiment shows that the formulations of the present invention degrade less than known compositions of octreotide including PLGA microspheres under simulated in vivo environment. Accordingly, the formulations of the present invention may provide in vivo depots of somatostatin analogs requiring only one administration every 20 to 90 days, preferably 30 to 60 days, more preferably 35 to 48 days. Clearly, longer and more stable emitters are desirable to further reduce the time for medical practitioners as well as patient comfort and compliance.

본 발명의 데포 전구체의 중요한 이점은 그들이 안정한 균질상(homogeneous phase)라는 점이다. 즉, 그들은 상의 분리 없이 오랜 기간(바람직하게는, 최소 6개월) 저장될 수 있다. 이것은 유용한 저장성을 제공할 뿐만 아니라, 선택된 용량을 주사함으로써 종(species), 연령, 성별, 체중 및/또는 개개의 피험자의 물리적 환경을 참고하여 선택되는 소마토스타틴 유사체의 투약을 가능하게 한다.An important advantage of the depot precursors of the present invention is that they are a stable homogeneous phase. That is, they can be stored for long periods of time (preferably at least 6 months) without separation of the phases. This not only provides useful storage, but also allows the administration of somatostatin analogs selected by reference to the species, age, sex, weight and / or individual subject's physical environment by injecting selected doses.

게다가, 본 발명의 발명자는 놀랍게도 활성 성분의 초기 방출량(C_max로 측정됨)이 샘플량의 주사에서 적어도 10배 범위에서는 1회 투약량에는 비례하지 않지만(하기의 실시예 및 도면을 참조), 총 약물 노출(AUC 또는 평균 플라토 혈장 농도로 측정됨)은 주사량에 비례한다는 것을 발견하였다. 이에 반하여, C_max는 주사된 1회 투약량의 표면적과 서로 관련될 수 있음을 나타내었다. 즉, C_max는 주사된 1회 투약량의 2/3 제곱(two-third power)에 비례한다. 1회 투약량을 10 배수 증가시키는 것으로 C_max를 10배 증가시킬 수는 없으며, 따라서 C_max와 총 약물 노출(AUC 또는 평균 플라토 혈장 농도 레벨)간의 상관은 1회 투약량이 증가함에 따라 감소될 수 있다. 비록 총 투약량이 현저하게 증가할지라도, 이 특성은 잠재적으로 독성의 혈장 약물 농도에 도달하는 위험을 감소시키기 때문에 매우 유용하다. 그것은 또한 독립적인 제어의 정도가 제형 및 주사량에서 활성 농도를 바꿈으로써 플라토 농도 및 피크 농도에 대하여 발휘되도록 허용한다. 이 경우에서도 투약이 즉시 주사량에 비례하지는 않지만, 데포 전구체의 균질한 특성은 미리 측정된 투약량의 부분 투여를 고려하는 것이 중요하며, 이 투여는 몇몇 또는 모든 관련 피험자의 변수를 고려할 수 있는 투약표, 차트, 계산 소프트웨어 등을 참고하여 투여될 수 있다.In addition, the inventors of the present invention surprisingly found that the initial release amount (measured by C _max ) of the active ingredient is not proportional to one dose in the range of at least 10 times the injection of the sample amount (see Examples and Figures below), but Drug exposure (measured by AUC or average Plato plasma concentration) was found to be proportional to the dose injected. In contrast, C _max was shown to correlate with the surface area of the single dose injected. That is, C _max is proportional to the two-third power of the single dose injected. Increasing a single dose 10-fold does not increase C _max 10 times, so the correlation between C _max and total drug exposure (AUC or average Plato plasma concentration level) may decrease as the single dose increases. . Although the total dosage is significantly increased, this property is very useful because it reduces the risk of potentially reaching toxic plasma drug concentrations. It also allows a degree of independent control to be exerted for the plato concentration and the peak concentration by varying the active concentration in the formulation and the dosage. Even in this case, although the dosage is not directly proportional to the dosage, the homogeneous nature of the depot precursor is important to consider partial administration of a pre-measured dosage, which is a dosage table that can take into account variables of some or all relevant subjects, Administration with reference to charts, calculation software, and the like.

따라서, 본 발명은 개개의, 특히 피험자의 중량 또는 체표면적(body surface area)에 의한 특정 투약량의 선별을 포함하는 방법을 제공한다. 이 1회 투약량의 선별은 투여량을 의미하는 것이다.Accordingly, the present invention provides a method comprising screening for a particular dosage by individual, in particular by the weight or body surface area of the subject. Selection of this single dose refers to the dosage.

본 발명자들은 초기 제형이 활성제 방출 프로필에서 매우 적은 "버스트" 효과를 가지는 데포 조성물을 만든다는 예상치 못한 발견을 하였다. 전-조성물(pre-composition)의 저점도 혼합물(특히, 용액일 경우)은 물에 노출되어 활성제를 빠르게 잃을 수 있다는 것을 예상할 수 있기 때문에 이것은 예상치 못한 것이었다. 사실, 본 발명의 초기 제형은 표면 결합(surface-bound) 활성제의 초기 "워시 오프(wash off)"를 가지는 경향이 있는 종래의 공지된 폴리머계(polymer-base) 데포 조성물보다 상당히 적은 초기 "버스트"를 나타낸다. 이것을 하기의 실시예 및 본원에 첨부한 도면에 나타내었다. 한 실시예에서, 본 발명은 따라서 주사가능한 초기 제형 및 결과 데포 조성물을 제공하며, 여기에서 투여 후 활성의 가장 높은 혈장 농도는 투여 후 24시간 및 5일 사이의 평균 농도의 10배 미만이다. 이 비율은 바람직하게는 평균 농도의 8배 미만, 가장 바람직하게는 5배 미만이다.We have unexpectedly found that the initial formulation produces a depot composition with very little "burst" effect in the active agent release profile. This was unexpected because low viscosity mixtures of pre-composition (particularly in the case of solutions) can be expected to lose active agent quickly when exposed to water. In fact, the initial formulation of the present invention is significantly less initial "burst" than conventionally known polymer-base depot compositions that tend to have an initial "wash off" of surface-bound active agents. ". This is shown in the following examples and the accompanying drawings. In one embodiment, the present invention thus provides an injectable initial formulation and the resulting depot composition, wherein the highest plasma concentration of activity after administration is less than 10 times the mean concentration between 24 hours and 5 days after administration. This ratio is preferably less than 8 times, most preferably less than 5 times the average concentration.

본 발명의 조성물은 또한 투여 후에 매우 적은 "래그" 효과를 가지는 데포 조성물의 생성을 가능하게 한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 따라서 주사가능한 초기 제형 및 결과 데포 조성물을 제공하며, 여기에서 단일 투여 후 7일째의 활성 혈장 농도는 투여 후 21일째의 활성 혈장 농도 보다 더 낮지 않다. 유사하게는, 활성 농도는 투여 후 30일로부터의 어떠한 농도보다도 처음의 21일째에서의 농도가 언제나 더 높아야만 한다. 소마토스타틴 유사체 제형의 이 점진적인 분해 방출 프로필은 이전에 증명된 적이 없다.The compositions of the present invention also enable the production of depot compositions having very little "lag" effect after administration. In another embodiment, the present invention thus provides an injectable initial formulation and the resultant depot composition, wherein the active plasma concentration on day 7 after a single dose is not lower than the active plasma concentration on day 21 after the dose. Similarly, the active concentration should always be higher at the first 21 days than any concentration from 30 days after administration. This gradual degradation release profile of the somatostatin analog formulation has not been previously demonstrated.

PLGA계 데포를 능가하는 본 발명의 초기 제형에 의하여 형성된 데포 조성물의 또 다른 중요한 이점은 본 발명의 조성물이 주사 부위에 더욱 적은 손상을 준다는 점이다. PLGA는 분해되어 젖산 및 글리콜산을 생성하는 생분해성 폴리머이기 때문에, 활성제 방출 전체 기간(및 어쩌면 더 긴 기간 동안) 동안 이러한 자극성 부산물을 방출한다. 이는 "캡슐(capsule)" 형성 및 투여 후 긴 시간동안 남아있을 수 있는 반흔조직(scar tissue)의 생성을 초래할 수 있다. 이와는 대조적으로, 본 발명의 조성물은 어떠한 산성 부산물도 생성하지 않으며, 일반적으로 주사 부위에 단지 경미하며(minor) 가역적인(reversible) 효과를 야기할 뿐이다. 이것은 동물에서 부검시 육안 검사에 의해 명백히 관찰되었다. 데포의 모든 흔적은 예를 들어, 근육내 또는 피하 주사 후 8-12주째에 사라진다. 게다가, 제형의 비자극성 특성 때문에 안구에의 직접 투여가 가능하며, 토끼 동물 모델에서 어떠한 자극도 야기하지 않음을 관찰하였다.Another important advantage of the depot compositions formed by the initial formulations of the invention over PLGA based depots is that the compositions of the invention do less damage to the injection site. Because PLGA is a biodegradable polymer that degrades to produce lactic acid and glycolic acid, it releases these irritating byproducts over the entire period of active agent release (and possibly even longer). This can result in the formation of "capsule" and the generation of scar tissue that may remain for a long time after administration. In contrast, the compositions of the present invention do not produce any acidic byproducts and generally only cause minor and reversible effects at the injection site. This was clearly observed by visual inspection at necropsy in animals. All traces of depots disappear, for example, 8-12 weeks after intramuscular or subcutaneous injection. In addition, it has been observed that due to the non-irritating nature of the formulation, direct administration to the eye is possible and does not cause any irritation in rabbit animal models.

하기의 내용은 옥트레오티드 제형의 특정 실시예들이다. 본 발명의 한 실시예에서, 그와 같은 초기 제형들은 하기의 표에 나타낸 것들 중의 하나가 아니다. 대안적인 실시예에서, 이것들은 본 발명의 조성물의 매우 바람직한 실시예 및 특히 사전 충진된 제품(pre-filled articles), 키트와 같은 본 발명의 양상에서의 용도, 의학적 치료의 방법 및 약물의 제조에서 조성물의 용도를 구성한다.The following are specific examples of octreotide formulations. In one embodiment of the invention, such initial formulations are not one of those shown in the table below. In alternative embodiments, these are highly preferred embodiments of the compositions of the present invention and especially in the use of aspects of the present invention such as pre-filled articles, kits, methods of medical treatment and in the manufacture of drugs. Configure the use of the composition.

중량비Weight ratio 제형Formulation OCTOCT EtOHEtOH PCPC GDOGDO X1X1 2.4 2.4 1010 3636 5454 X2X2 66 1010 3636 5454 X3X3 0.50.5 1010 3636 5454

중량%weight% 제형Formulation OCTOCT EtOH EtOH PCPC GDO1GDO1 GDO2GDO2 GDO3GDO3 TPTP DOPGDOPG EE 22 1010 35.235.2 -- -- 52.852.8 -- -- FF 22 1010 35.235.2 52.852.8 -- -- -- -- GG 22 1010 35.235.2 -- 52.852.8 -- -- -- HH 22 1010 26.426.4 -- -- -- 61.661.6 -- II 1One 1010 35.635.6 53.453.4 -- -- -- -- JJ 22 55 37.237.2 -- -- 55.855.8 -- -- KK 33 55 36.836.8 -- -- 55.255.2 -- -- LL 66 55 35.635.6 -- -- 53.553.5 -- -- MM 33 55 35.835.8 -- -- 55.255.2 -- 1One NN 33 55 33.833.8 -- -- 55.255.2 -- 33 OO 33 55 30.830.8 -- -- 55.255.2 -- 66 PP 33 55 4646 -- -- 46.46. -- -- QQ 33 1010 43.543.5 -- -- 43.543.5 -- -- RR 66 1010 4242 -- -- 4242 -- -- SS 33 77 4545 -- -- 4545 -- -- TT 66 77 43.543.5 -- -- 43.543.5 -- --

OCT는 옥트레오티드, EtOH는 에탄올, PC는 LIPOID S100 콩 포스파티딜콜린, GDO는 글리세롤 디올레이트, TP는 α-토코페롤, DOPG는 디올레오일 포스파티딜글리세롤이다.OCT is octreotide, EtOH is ethanol, PC is LIPOID S100 soybean phosphatidylcholine, GDO is glycerol dioleate, TP is α-tocopherol, DOPG is dioleoyl phosphatidylglycerol.

GDO의 품질(AC에 따른)GDO quality (according to AC)

모노글리세라이드Monoglycerides 디글리세라이드Diglycerides 트리글세라이드Triglyceride GDO1GDO1 10.9%10.9% 87.5%87.5% 1.4%1.4% GDO2GDO2 4.2%4.2% 92.1%92.1% 3.5%3.5% GDO3GDO3 0.5%0.5% 95.3%95.3% 4.0%4.0%

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 초기 제형은 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다.In the combinations of the properties and preferred properties shown herein, the initial formulations of the invention may have one or more of the following preferred properties independently or in combination.

그것들은 표 1 또는 2에 나타낸 것과 같은 제형이 아니다;They are not formulations as shown in Table 1 or 2;

그것들은 표 1 또는 2에 나타낸 것과 같은 조성물이다.They are compositions such as shown in Table 1 or 2.

성분 a)는 필수적으로 또는 바람직하게는 GDO로 이루어지는 것을 포함한다;Component a) consists essentially or preferably of GDO;

성분 b)는 필수적으로 또는 바람직하게는 콩 PC로 이루어지는 것을 포함한다;Component b) essentially or preferably comprises one consisting of soybean PC;

성분 c)는 필수적으로 또는 바람직하게는 1,2,3 또는 4 탄소 알콜, 바람직하게는 이소프로판올 또는 더욱 바람직하게는 에탄올로 이루어지는 것을 포함한다;Component c) consists essentially or preferably of 1,2,3 or 4 carbon alcohols, preferably of isopropanol or more preferably of ethanol;

상기 제형은 본원에 나타낸 것들로부터 선택되는 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체, 바람직하게는 옥트레오티드, 란레오티드 또는 바프레오티드를 포함한다;The formulation comprises at least one somatostatin analogue selected from those shown herein, preferably octreotide, lanreotide or vapreotide;

상기 제형은 본원에 나타낸 것과 같이 저점도를 갖는다;The formulation has a low viscosity as shown herein;

상기 제형은 생체 내 투여로 본원에서 나타낸 것과 같은 액정상을 형성한다;The formulation forms a liquid crystalline phase as shown herein by in vivo administration;

상기 제형은 최소 30일, 바람직하게는 최소 40일, 더욱 바람직하게는 최소 60일의 기간 이상 치료학적 농도로 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 방출하는 생체 내 투여에 따른 데포를 생성한다;The formulation produces a depot following in vivo administration that releases at least one somatostatin analog at therapeutic concentrations over a period of at least 30 days, preferably at least 40 days, more preferably at least 60 days;

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 치료 방법은 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다;In the combinations of the properties and preferred properties shown herein, the treatment methods of the invention may have one or more of the following preferred properties independently or in combination;

상기 방법은 적어도 하나의 표 1 또는 2에 나타낸 것과 같은 제형의 투여를 포함한다;The method comprises administration of a formulation as shown in at least one of Tables 1 or 2;

상기 방법은 적어도 하나의 상기에 나타낸 것과 같은 하나 또는 그 이상의 바람직한 특성을 가진 제형의 투여를 포함한다;The method comprises administering at least one formulation having one or more desirable properties as indicated above;

상기 방법은 근육내, 피하 또는 바람직하게는 깊은 피하 주사에 의한 적어도 하나의 본원에 나타낸 것과 같은 제형의 투여를 포함한다;The method comprises administration of at least one formulation as shown herein by intramuscular, subcutaneous or preferably deep subcutaneous injection;

상기 방법은 본원에 나타낸 것과 같은 사전 충진된 투여 기구를 사용한 투여를 포함한다;The method includes administration using a prefilled administration device as shown herein;

상기 방법은 19 게이지보다 크지 않은, 바람직하게는 19 게이지보다 더 작은, 더욱 바람직하게는 23 게이지인 바늘을 통한 투여를 포함한다;The method comprises administration via a needle that is no larger than 19 gauge, preferably smaller than 19 gauge, more preferably 23 gauge;

상기 방법은 매 20일 내지 90일, 바람직하게는 30일 내지 60일, 더욱 바람직하게는 35일 내지 48일의 단일 투여를 포함한다;The method comprises a single dose every 20 to 90 days, preferably 30 to 60 days, more preferably 35 to 48 days;

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 약물의 제조에서 본원에 나타낸 초기 제형의 용도는 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다;In the combination of the properties shown herein and the preferred properties, the use of the initial formulations shown herein in the manufacture of a medicament may have one or more of the following preferred properties independently or in combination;

상기 용도는 적어도 하나의 표 1 또는 2에 나타낸 것과 같은 제형의 용도를 포함한다;The use includes the use of a formulation as shown in at least one of Tables 1 or 2;

상기 용도는 적어도 하나의 상기에 나타낸 것과 같은 하나 또는 그 이상의 바람직한 특성을 가진 제형의 용도를 포함한다;The use includes the use of a formulation having at least one or more desirable properties as indicated above;

상기 용도는 근육내, 피하 또는 바람직하게는 깊은 피하 주사에 의하여 적어도 하나의 본원에 나타낸 것과 같은 제형의 투여를 위한 약물의 제조를 포함한다;Such uses include the manufacture of a medicament for the administration of at least one formulation as shown herein by intramuscular, subcutaneous or preferably deep subcutaneous injection;

상기 용도는 본원에 나타낸 것과 같은 사전 충진된 투여 기구를 사용한 투여를 위한 약물의 제조를 포함한다;Such uses include the manufacture of a medicament for administration using a prefilled administration device as shown herein;

상기 용도는 19 게이지 보다 크지 않은, 바람직하게는 19 게이지 보다 작은, 가장 바람직하게는 23 게이지 또는 그보다 작은 바늘을 통한 투여를 위한 약물의 제조를 포함한다;Said use comprises the preparation of a medicament for administration via a needle that is no larger than 19 gauge, preferably smaller than 19 gauge, most preferably 23 gauge or smaller;

상기 용도는 매 20일 내지 90일, 바람직하게는 30일 내지 60일, 더욱 바람직하게는 35일 내지 48일에 한번 투여하기 위한 약물의 제조를 포함한다;Said use comprises the preparation of a medicament for administration once every 20 to 90 days, preferably 30 to 60 days, more preferably 35 to 48 days;

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 사전 충진된 기구는 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다;In the combination of the properties and preferred properties shown herein, the prefilled instrument of the invention may have one or more of the following preferred properties independently or in combination;

그것들은 적어도 하나의 표 1 또는 2에 나타낸 것과 같은 제형을 포함한다;They include formulations as shown in at least one of Tables 1 or 2;

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 바람직한 제형을 포함한다;They include preferred formulations as shown herein;

그것들은 19 게이지 보다 작은, 바람직하게는 23 게이지 보다 크지 않은 바늘을 포함한다;They include needles smaller than 19 gauge, preferably not larger than 23 gauge;

그것들은 1 내지 500mg, 바람직하게는 5 내지 300mg의 소마토스타틴 유사체의 단일 투약량을 포함한다;They comprise a single dose of somatostatin analog of 1 to 500 mg, preferably 5 to 300 mg;

그것들은 약 10 내지 180mg의 옥트레오티드를 포함한다;They comprise about 10 to 180 mg of octreotide;

그것들은 예정된 투여 사이 하루에 약 0.2 내지 3mg의 옥트레오티드를 포함한다;They comprise about 0.2 to 3 mg of octreotide per day between scheduled administrations;

그것들은 5ml 미만, 바람직하게는 3ml 미만, 더욱 바람직하게는 2ml 미만의 총 투여량을 포함한다;They comprise a total dosage of less than 5 ml, preferably less than 3 ml, more preferably less than 2 ml;

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 키트는 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다;In the combinations of the properties and preferred properties shown herein, the kits of the invention may have one or more of the following preferred properties independently or in combination;

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 사전 충진된 기구를 포함한다;They include prefilled instruments as shown herein;

그것들은 19 게이지 보다 크지 않은, 바람직하게는 23 게이지 보다 크지 않은 바늘을 포함한다;They include needles no larger than 19 gauge, preferably no larger than 23 gauge;

그것들은 예정된 투여 사이 하루에 약 0.2 내지 3mg의 옥트레오티드를 포함할 수 있다;They may include about 0.2 to 3 mg of octreotide per day between scheduled administrations;

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 방법 및/또는 빈도로 투여하기 위한 사용 설명서를 포함한다;They include instructions for administration in a manner and / or frequency as indicated herein;

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 치료 방법으로 사용하기 위하여 투여에 대한 사용 설명서를 포함한다;They include instructions for administration for use in a method of treatment as shown herein;

본 발명은 하기의 제한이 없는 실시예 및 첨부된 도면을 참고로 하여 더 설명할 것이다.The invention will be further described with reference to the following non-limiting examples and the accompanying drawings.

도 1은용매의 첨가에 대한 데포 전구체의 점도 감소 즉, N-메틸 피롤리디논(NMP) 및 EtOH의 첨가에 의한 초기 제형의 비선형 감소를 나타낸 것이다. PC/GDO(6/4)는 역상 육방정 H_Ⅱ상에 대한 전구체이며, PC/GDO(3/7)은 역상 입방 I₂ 상에 대한 전구체이다.FIG. 1 shows the decrease in viscosity of the depot precursor relative to the addition of solvent, ie the nonlinear decrease in initial formulation by the addition of N-methyl pyrrolidinone (NMP) and EtOH. PC / GDO (6/4) is the precursor for the reversed phase hexagonal H _II phase and PC / GDO (3/7) is the precursor for the reversed phase cubic I ₂ phase.

도 2는 0.5%의 약물 충전에 상응하는 5mg OCT/g 제형을 함유하는 PC/GDO/EtOH(36/54/10 중량%)를 포함하는 데포 제형(1ml/kg 제형 J(1wt% OCT))의 피하 주사에 따라 28일 이후 흰쥐(n=3)에서의 옥트레오티드(OCT)의 혈장 농도를 나타낸다.FIG. 2 shows a depot formulation (1 ml / kg Formulation J (1 wt% OCT)) comprising PC / GDO / EtOH (36/54/10 wt%) containing a 5 mg OCT / g formulation corresponding to 0.5% drug filling. Plasma concentrations of octreotide (OCT) in rats (n = 3) after 28 days following subcutaneous injection of.

도 3은 3%의 약물 충전에 상응하는 30mg OCT/g 제형을 함유하는 PC/GDO/EtOH(47.5/47.5/5.0 중량%)를 포함하는 데포 제형(1ml/kg 제형 P(3wt% OCT))의 피하 주사에 따라 5일 이후 흰쥐(n=6)에서의 옥트레오티드(OCT)의 혈장 농도를 나타낸다.FIG. 3 shows a depot formulation (1 ml / kg Formulation P (3 wt% OCT)) comprising PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5.0 wt%) containing 30 mg OCT / g formulation corresponding to 3% drug filling. Plasma concentrations of octreotide (OCT) in rats (n = 6) after 5 days following subcutaneous injection of.

도 4는 비글(beagle dogs)(n=6)에서 15mg(약 1.7mg/kg) 옥트레오티드(3% 약물 충전)를 포함한 0.5ml의 P 데포 제형 전구체(PC/GDO/EtOH (47.5/47.5/5))의 피하 투약 후 1시간 내지 42일의 사이에 초과된 혈장 옥트레오티드를 나타낸다.4 shows 0.5 ml of P depot formulation precursor (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5) containing 15 mg (about 1.7 mg / kg) octreotide (3% drug filled) in beagle dogs (n = 6) / 5)) shows excess plasma octreotide between 1 hour and 42 days after subcutaneous dosing.

도 5는 비글(n=6)에서 15mg(약 1.7mg) 옥트레오티드(3% 약물 충전)를 포함한 0.5ml의 P 데포 제형의 피하 투약 후 1시간 내지 42일 사이에 초과된 기준의 %로서 혈장 IGF-1 농도를 나타낸다.FIG. 5 is the percentage of baseline exceeded between 1 hour and 42 days after subcutaneous administration of 0.5 ml P depot formulation with 15 mg (about 1.7 mg) octreotide (3% drug filled) in beagle (n = 6) Plasma IGF-1 concentration.

도 6은 흰쥐에서 30mg/kg의 옥트레오티드를 포함한 1mg/kg의 P, Q 및 S의 피하 투약 후 5일 이후의 초과된 혈장 옥트레오티드를 나타낸다. 모든 제형은 3wt%의 OCT를 포함한다.FIG. 6 shows excess plasma octreotide 5 days after subcutaneous administration of 1 mg / kg P, Q and S with 30 mg / kg octreotide in rats. All formulations contain 3 wt% OCT.

도 7은 흰쥐에서 9, 30 및 90mg/kg의 옥트레오티드를 포함한 0.3, 1 및 3ml/kg의 서로 다른 투약량으로 주어진 제형 P(3wt% OCT)의 피하 투약 후, 28일 이후의 혈장 옥트레오티드 농도를 나타낸 것이다. 모든 치료에서 N=6이다.FIG. 7 shows plasma octreo after 28 days after subcutaneous administration of Formulation P (3 wt% OCT) at different dosages of 0.3, 1 and 3 ml / kg including 9, 30 and 90 mg / kg octreotide in rats. Shows the concentration. N = 6 in all treatments.

도 8은 강아지에서(n=6) 0.5mg 제형 P(3wt% OCT)의 피하 및 근육 내 투약 후, 6일 이후의 혈장 옥트레오티드 농도를 나타낸 것이다.FIG. 8 shows plasma octreotide concentration 6 days after subcutaneous and intramuscular dosing of 0.5 mg Formulation P (3 wt% OCT) in puppies (n = 6).

실시예Example 1 : 조성물의 선택에 의한 1: by selection of composition 데포에서At depot 다양한 variety 액정상의Liquid crystal 유용성 Usefulness

과량의 물과 데포 전구체 제형의 평형을 유지시킨 후 다양한 액정상이 이용될 수 있음을 보여주기 위하여, 용매로서 EtOH를 사용하고 서로 다른 비율의 포스파티딜 콜린("PC" - Epikuron 200) 및 글리세롤 디올레이트(GDO)를 포함하는 주사가능한 제형을 제조하였다.To show that various liquid crystal phases can be used after equilibrating excess water and depot precursor formulations, use EtOH as a solvent and use different proportions of phosphatidyl choline ("PC"-Epikuron 200) and glycerol dioleate ( Injectable formulations containing GDO) were prepared.

적절한 양의 PC 및 EtOH를 유리 바이알 안에 칭량하고, 맑은 용액을 형성하도록 PC가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 진탕기에 놓아두었다. 그 후, 주사가능한 균질한 용액을 형성하도록 GDO를 첨가하였다.Appropriate amounts of PC and EtOH were weighed into glass vials and the mixture was left in the shaker until the PC was completely dissolved to form a clear solution. Thereafter, GDO was added to form an injectable homogeneous solution.

각각의 제형을 바이알 안에 넣고 과량의 물을 사용하여 평형화시켰다. 상 거동을 25℃의 교차 편광사이에서 눈으로 측정하였다. 그 결과를 하기의 표에 나타내었다.Each formulation was placed in a vial and equilibrated with excess water. Phase behavior was measured visually between cross polarizations at 25 ° C. The results are shown in the table below.

제형Formulation PC(wt%)PC (wt%) GDO(wt%)GDO (wt%) EtOH(wt%)EtOH (wt%) H₂O에서의 상Phase in H ₂ O AA 22.522.5 67.567.5 10.010.0 L2L2 BB 28.828.8 61.261.2 10.010.0 I2I2 CC 45.045.0 45.045.0 10.010.0 H_Ⅱ H _II DD 63.063.0 27.027.0 10.010.0 H_Ⅱ/L_α H _Ⅱ / L _α

L₂ = 역상 교질입자상L ₂ = inverse colloidal phase

I₂ = 역상 입방 액정상I ₂ = inverse cubic liquid crystal phase

H_Ⅱ = 역상 육방 액정상H _Ⅱ = reversed phase hexagonal liquid crystal phase

L_α = 층상L _α = layered

실시예Example 2 : 용매( 2: solvent ( EtOHEtOH , , PGPG 및 And NMPNMP )의 첨가에 따른 By the addition of PCPC /Of GDOGDO (6:4) 또는 PC/GDO(3:7)에서의 점도Viscosity at (6: 4) or PC / GDO (3: 7)

실시예 1의 방법에 따라 PC/GDO/EtOH 혼합물을 제조하였다. 회전 증발기(진공, 40℃, 1시간)를 사용하여 혼합물로부터 모든 또는 거의 모든 EtOH를 제거하고, 그 결과 얻어진 고체 혼합물을 유리 바이알 안에 칭량한 후, 2, 5, 10 또는 20%의 용매(EtOH, 프로필렌 글리콜(PG) 또는 n-메틸 피롤리돈(NMP))를 첨가하였다. 상기 샘플들을 몇일간 평형화시키고, 25℃에서 피지카 UDS 200 유량계(Physica UDS 200 rheometer)를 사용하여 0.1s^-1의 전단율(shear rate)로 점도를 측정하였다.A PC / GDO / EtOH mixture was prepared according to the method of Example 1. A rotary evaporator (vacuum, 40 ° C., 1 hour) is used to remove all or almost all EtOH from the mixture, and the resulting solid mixture is weighed into a glass vial, followed by 2, 5, 10 or 20% of solvent (EtOH , Propylene glycol (PG) or n-methyl pyrrolidone (NMP)) was added. The samples were equilibrated for several days and the viscosity was measured at a shear rate of 0.1 s ⁻¹ using a Physica UDS 200 rheometer at 25 ° C.

이 실시예는 주사가능한 제형을 얻기 위하여 어떤 데포 전구체와 함께 용매가 필요함을 명확하게 나타낸다(도 1을 참조). 무용제(solvent-free) PC/GDO 혼합물의 점도는 PC의 비율이 증가함에 따라 증가한다. 낮은 PC/GDO 비를 가지는 시스템은 더욱 낮은 농도의 용매로 주사가능하다.This example clearly shows the need for a solvent with some depot precursor to obtain an injectable formulation (see FIG. 1). The viscosity of the solvent-free PC / GDO mixture increases with increasing proportion of PC. Systems with low PC / GDO ratios are injectable with lower concentrations of solvent.

실시예Example 3 : 펩티드 3: peptide 옥트레오티드를Octreotide 포함하는 Containing 데포Depot 조성물의 제조 Preparation of the composition

옥트레오티드는 전형적으로 아세트산염으로서 제공되는 합성 옥타-펩티드(octa-peptide)이며, 호르몬 소마토스타틴과 유사하다. 옥트레오티드는 성장 호르몬, 인슐린 및 글루카곤과 같은 물질의 생산을 감소시킨다. 옥트레오티드는 말단 비대증의 치료, 대사성 악성 종양에 의해 유발되는 홍조 및 수성 설사(watery diarrhoea)(카르시노이드 신드롬) 또는 혈관 작용 소장 펩티드 종양(VIPomas)라고 불리는 종양의 감소를 위하여 사용된다.Octreotide is a synthetic octa-peptide, typically provided as an acetate and is similar to the hormone somatostatin. Octreotide reduces the production of substances such as growth hormones, insulin and glucagon. Octreotide is used for the treatment of terminal hypertrophy, for the reduction of redness caused by metabolic malignant tumors and tumors called watery diarrhoea (carcinoid syndrome) or vascular acting small intestinal peptide tumors (VIPomas).

0.1g EtOH, 0.36g PC 및 0.54g GDO에 용해시킨 24mg 또는 60mg의 옥트레오티드를 그 후에 이 용액에 용해시켜 데포 제형 전구체를 얻었다. 상기 제형 전구체 를 과량의 수상(aqueous phase) 안으로 주입하여(주사기 23G; 0.6mm x 30mm) 모노리식 액정상(I₂ 구조)을 형성하였다. 즉, 옥트레오티드(2.4% 또는 6.0%)는 모노리스(monolith)의 형성 및 수성 환경에 대한 노출 후에 상 거동을 변화시키지 않는다.24 mg or 60 mg of octreotide dissolved in 0.1 g EtOH, 0.36 g PC and 0.54 g GDO was then dissolved in this solution to obtain a depot formulation precursor. The formulation precursor was injected into an excess aqueous phase (syringe 23G; 0.6 mm × 30 mm) to form a monolithic liquid crystal phase (I ₂ structure). That is, octreotide (2.4% or 6.0%) does not change the phase behavior after the formation of the monolith and exposure to the aqueous environment.

저장하는 동안의 결정화에 대한 안정성에 대하여 이 실시예에서의 옥트레오티드 데포 전구체 제형을 실험하였다. 각각의 제형은 적어도 2주간 4-8℃에서 안정하였다.The octreotide depot precursor formulation in this example was tested for stability to crystallization during storage. Each formulation was stable at 4-8 ° C. for at least two weeks.

실시예Example 4 : 피하 주사된 4: subcutaneously injected 옥트레오티드를Octreotide 포함하는 Containing 데포Depot 제형으로부터의 생체 내 방출 연구 In vivo release study from formulation

흰쥐 동물 모델의 생체 내에서, 28일 동안 옥트레오티드의 약물 방출을 연구하였다. 상기 흰쥐는 외과적으로 경정맥 안으로 실리콘 카테터를 삽입하여 제작하였다. 수술 후에, 상기 제형을 주사기를 사용하여(23G, 0.6mm x 25mm) 견갑골 약간 뒤쪽의 배측(dorsal region) 안으로 피하 투여하였다. 옥트레오티드의 투약량은 10mg/kg이고, 부피 1ml/kg은 데포 제형 전구체(PC/GDO/EtOH(36/54/10))에서 1%의 옥트레오티드 약물 충전에 상응한다. 28일 동안 카테터를 통하여 혈액 샘플을 수집하고(도 2를 참조), EDTA를 사용하여 안정화시켰다. 수집하는 동안 옥트레오티드의 효소적 분해를 방지하기 위하여 샘플에 아프로티닌(500KIE/ml 혈액), 프로테아제 저해제를 첨가하였다. 흰쥐 혈장에서 효소 결합 면역흡착제 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)을 사용하여 옥트레오티드의 농도를 측정하였 다.In vivo in the rat animal model, the drug release of octreotide was studied for 28 days. The rats were prepared by surgically inserting a silicone catheter into the jugular vein. After surgery, the formulation was administered subcutaneously using a syringe (23G, 0.6 mm x 25 mm) into the dorsal region slightly behind the scapula. The dose of octreotide is 10 mg / kg and the volume 1 ml / kg corresponds to a 1% octetide drug fill in the depot formulation precursor (PC / GDO / EtOH (36/54/10)). Blood samples were collected through the catheter for 28 days (see FIG. 2) and stabilized using EDTA. Aprotinin (500 KIE / ml blood) and protease inhibitors were added to the sample to prevent enzymatic degradation of octreotide during collection. In rat plasma, the concentration of octreotide was measured using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

도 2에 연구된 제형은 본질적으로 버스트 효과를 가지지 않는 방출 프로필(10% 보다 적은 OCT를 24시간 안에 방출함)을 제공함을 나타내었다.The formulations studied in FIG. 2 were shown to provide a release profile (relative of less than 10% OCT in 24 hours) which is essentially free of burst effects.

따라서 도 2는 10mg/kg의 옥트레오티드(1% 약물 충전)를 포함한 1ml/kg의 데포 제형 전구체(PC/GDO/EtOH(36/54/10))의 피하 투약 후, 흰쥐(n=3)에서의 시간에 대한 혈장 옥트레오티드를 나타낸다.Thus, FIG. 2 shows that rats (n = 3) after subcutaneous administration of 1 ml / kg of depot formulation precursor (PC / GDO / EtOH (36/54/10)) containing 10 mg / kg of octreotide (1% drug filled) Plasma octreotide versus time in.

혈장 옥트레오티드 농도는 빠르게 최대치에 도달하며, 그 후 몇일 안에 플라토 레벨에 도달하기 위하여 혈장 레벨은 느리게 감소한다. "버스트"(처음 24시간에 걸친 초기 방출)는 10% 미만이다. 데이터는 평균과 표준 편차(means±standard deviation)로서 나타내었다.Plasma octreotide concentrations quickly reach their maximum, and within a few days plasma levels slowly decrease to reach the Plato level. "Burst" (initial release over the first 24 hours) is less than 10%. Data are expressed as mean and standard deviation.

실시예Example 5 : 흰쥐 5: rat 에서in 데포Depot 제형의 분해 Degradation of the Formulation

다양한 양(1, 2, 6ml/kg)의 데포 전구체(36%wt PC, 54%wt GDO 및 10%wt EtOH)를 흰쥐에 주사하고, 데포의 크기를 14일간에 걸쳐 슬라이드 캘리퍼(slide-calliper)를 사용하여 두개의 수직 방향으로 측정하였다. 데포의 크기는 피부의 두께에 대하여 보정된 사이즈로서 추측하였다. 기준 크기를 주사 후 3일 이내에 측정하고, 그 후 제형과 피하 조직을 안정화시켰다. 데포의 평균 지름은 14일에 걸쳐 약 20%로 감소하였으며, 이후에 상당량의 제형은 여전히 흰쥐의 피하에 존재하였다(하기의 표를 참고).Various amounts (1, 2, 6 ml / kg) of depot precursors (36% wt PC, 54% wt GDO and 10% wt EtOH) were injected into rats and the size of the depot was slide-calliper over 14 days. ) Were measured in two vertical directions. The size of the depot was estimated as the size corrected for the thickness of the skin. Baseline size was measured within 3 days after injection, after which the formulation and subcutaneous tissue were stabilized. The average diameter of the depot was reduced to about 20% over 14 days, after which a significant amount of formulation was still present subcutaneously in rats (see table below).

데포 모노리스의 평균 지름 Average diameter of depot monolith

1일 투약량(ml/kg)Daily Dose (ml / kg) 3일째 평균 지름(mm)Day 3 Average Diameter (mm) 14일째 평균 지름(mm)Average Diameter on Day 14 (mm) 1(n=3)1 (n = 3) 15.815.8 12.512.5 2(n=3)2 (n = 3) 18.518.5 15.315.3 6(n=3)6 (n = 3) 23.323.3 19.319.3

실시예Example 6 : 6: 공용매의Co-solvent 첨가에 의한 By addition PCPC /Of GDOGDO 혼합물에서의 점도에 대한 For viscosity in mixtures 추가예Additional example

하기의 표에 나타낸 비율로 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 따라 PC/GDO 및공용매의 혼합물을 제조하였다. 샘플들을 몇일간 평형화시키고, 점도 측정을 25℃에서 피지카 UDS 200 유량계를 사용하여 수행하였다.A mixture of PC / GDO and a cosolvent was prepared according to the methods of Examples 1 and 2 in the proportions shown in the table below. Samples were equilibrated for several days and viscosity measurements were performed at 25 ° C. using a Fijika UDS 200 flow meter.

샘플Sample PC/GDO
(wt/wt)PC / GDO
(wt / wt) EtOH/
wt%EtOH /
wt% 글리세롤/
wt%Glycerol /
wt% H₂O/
wt%H ₂ O /
wt% 점도/
mPasViscosity/
mPas 1One 50/5050/50 33 -- -- 19001900 22 50/5050/50 55 -- -- 780780 33 50/5050/50 77 -- -- 430430 44 50/5050/50 88 -- -- 300300 55 50/5050/50 1010 -- -- 210210 66 50/5050/50 1515 -- -- 100100 77 45/5545/55 33 -- -- 13501350 88 45/5545/55 55 -- -- 540540 99 45/5545/55 77 -- -- 320320 1010 45/5545/55 88 -- -- 250250 1111 45/5545/55 1010 -- -- 150150 1212 45/5545/55 1515 -- -- 8585 1313 40/6040/60 33 -- -- 740740 1414 40/6040/60 55 -- -- 400400 1515 40/6040/60 77 -- -- 240240 1616 40/6040/60 88 -- -- 200200 1717 40/6040/60 1010 -- -- 130130 1818 40/6040/60 1515 -- -- 5757 1919 40/6040/60 -- 1010 -- 8*10⁶ 8 * 10 ⁶ 2020 40/6040/60 -- -- 33 2.5*10⁸ 2.5 * 10 ⁸ 2121 40/6040/60 -- -- 55 4*10⁷ 4 * 10 ⁷

이 실시예는 주사가능한 제형을 얻기 위한 비율을 낮춘 점도를 가지는 공용매에의 필요성을 추가로 나타낸다. 글리세롤(샘플 19) 또는 물(샘플 20 및 21)을 포함하는 혼합물은 EtOH를 포함하는 샘플과 같은 용매 농도로 주사하기에는 너무 점도가 높다(샘플 13, 14 및 17에 비하여).This example further illustrates the need for cosolvents with lowered viscosity to obtain injectable formulations. Mixtures comprising glycerol (sample 19) or water (samples 20 and 21) are too viscous to be injected at the same solvent concentration as the sample comprising EtOH (relative to samples 13, 14 and 17).

실시예Example 7 : 7: 옥트레오티드Octreotized 제형 조성물 Formulation Composition

제형을 하기의 비율(중량%)로 GDO(몇가지 순도 레벨 중 하나) 또는 토코페롤, PC, 에탄올 및 선택적으로 디올레오일 PG의 혼합물과 펩티드 활성 옥트레오티드를 혼합하여 실시예 1과 같이 제조하였다.The formulations were prepared as in Example 1 by mixing GDO (one of several purity levels) or a mixture of tocopherol, PC, ethanol and optionally dioleoyl PG with peptide active octreotide in the following proportions (wt%).

제형Formulation OCTOCT EtOHEtOH PCPC GDO1GDO1 GDO2GDO2 GDO3GDO3 TPTP DOPGDOPG EE 22 1010 35.235.2 -- -- 52.852.8 -- -- FF 22 1010 35.235.2 52.852.8 -- -- -- -- GG 22 1010 35.235.2 -- 52.852.8 -- -- -- HH 22 1010 26.426.4 -- -- -- 61.661.6 -- II 1One 1010 35.635.6 53.453.4 -- -- -- -- JJ 22 55 37.237.2 -- -- 55.855.8 -- -- KK 33 55 36.836.8 -- -- 55.255.2 -- -- LL 66 55 35.635.6 -- -- 53.553.5 -- -- MM 33 55 35.835.8 -- -- 55.255.2 -- 1One NN 33 55 33.833.8 -- -- 55.255.2 -- 33 OO 33 55 30.830.8 -- -- 55.255.2 -- 66 PP 33 55 4646 -- -- 4646 -- -- QQ 33 1010 43.543.5 -- -- 43.543.5 -- -- RR 66 1010 4242 -- -- 4242 -- -- SS 33 77 4545 -- -- 4545 -- -- TT 66 77 43.543.5 -- -- 43.543.5 -- --

여기에서, OCT는 옥트레오티드 아세테이트, EtOH는 에탄올, PC는 LIPOID S100 콩 포스파티딜콜린, GDO는 글리세롤 디올레이트, TP는 α-토코페롤, DOPG는 디올레오일 포스파티딜글리세롤이다.Here, OCT is octreotide acetate, EtOH is ethanol, PC is LIPOID S100 soybean phosphatidylcholine, GDO is glycerol dioleate, TP is α-tocopherol, DOPG is dioleoyl phosphatidylglycerol.

제형Formulation OCTOCT EtOHEtOH PCPC GDO3GDO3 UU 3.53.5 55 45.7545.75 45.7545.75 VV 4.684.68 55 45.1645.16 45.1645.16 XX 55 55 4545 4545 YY 5.845.84 55 44.5844.58 44.5844.58

여기에서, OCT는 옥트레오티드 아세테이트, EtOH는 에탄올, PC는 LIPOID S100 콩 포스파티딜콜린, GDO는 글리세롤 디올레이트이다.Here, OCT is octreotide acetate, EtOH is ethanol, PC is LIPOID S100 soybean phosphatidylcholine, and GDO is glycerol dioleate.

제형Formulation OCTOCT EtOHEtOH PCPC GDO3GDO3 ZZ 3.53.5 55 45.7545.75 45.7545.75 AAAA 4.684.68 55 45.1645.16 45.1645.16 BBBB 5.5. 55 4545 4545 CCCC 5.845.84 55 44.5844.58 44.5844.58

여기에서, OCT는 옥트레오티드 아세테이트, EtOH는 에탄올, PC는 LIPOID E80 달걀 포스파티딜콜린, GDO는 글리세롤 디올레이트이다.Wherein OCT is octreotide acetate, EtOH is ethanol, PC is LIPOID E80 egg phosphatidylcholine, and GDO is glycerol dioleate.

모노글리세라이드Monoglycerides 디글리세라이드Diglycerides 트리글리세라이드Triglyceride GDO1GDO1 10.9%10.9% 87.5%87.5% 1.4%1.4% GDO2GDO2 4.2%4.2% 92.1%92.1% 3.5%3.5% GDO3GDO3 0.5%0.5% 95.3%95.3% 4.0%4.0%

30mg/kg의 옥트레오티드에 상응하는 체중 1kg 당 1ml의 제형 레벨로 제형 P(상기 제형을 참조)를 흰쥐에 피하 주사로 투여하였다. Formulation P (see above formulation) was administered subcutaneously to rats at a formulation level of 1 ml per kg of body weight corresponding to 30 mg / kg octreotide.

어떠한 버스트 파일을 시험하기 위하여 투여 후 옥트레오티드의 혈장 레벨을 5일간 관찰하였다. 가장 높은 혈장 농도는 처음 5일에 대한 3배나 더 큰 평균 혈장 농도보다 더 작다는 것을 관찰하였다.The plasma levels of octreotide were observed for 5 days after administration to test any burst pile. It was observed that the highest plasma concentration was smaller than the mean plasma concentration three times larger than for the first five days.

연구에 대한 결과를 도 3에 나타내었다.Results for the study are shown in FIG. 3.

실시예Example 8 : 개에서의 8 in the dog 옥트레오티드Octreotized 데포에Depot 대한 6주간의 연구 6 week study

이 연구의 목적은 옥트레오티드의 기초 약물동력학적 데이터를 평가하기 위한 것이다. 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 비글 강아지(대략 5개월)로 연구를 수행하였다. 옥트레오티드를 포함하는 제형(0.5mL의 투약량, mL 당 30mg의 옥트레오티드)을 강아지 목의 피하에 투약하였다.The purpose of this study is to evaluate the basic pharmacokinetic data of octreotide. The study was conducted with three male and three female beagle puppies (approximately 5 months). Formulations containing octreotide (dosage of 0.5 mL, 30 mg of octreotide per mL) were administered subcutaneously in the dog's neck.

42일 동안 분석을 위하여 양 경정맥(bijugular trunk)으로부터 혈액을 수집하고(총 20개의 샘플), EDTA로 안정화시켰다. 연구중에 옥트레오티드의 분해를 방지하기 위하여 아프로티닌(500 KIE/mL 혈액)을 샘플에 첨가하였다.Blood was collected from bijugular trunks for a total of 42 days (20 samples in total) and stabilized with EDTA. Aprotinin (500 KIE / mL blood) was added to the sample to prevent degradation of octreotide during the study.

옥트레오티드(OCT)의 혈장 레벨 및 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1)을 효소 결합 면역 흡착 검정법을 사용하여 각각의 시점에서 측정하고, 그 결과를 도 4 및 5에 나타내었다. 6주 전체에 걸친 실험에 대한 잠재적 치료 투약량을 나타내는 옥 트레오티드 레벨이 연구의 종료일인 42일을 넘어서도 1ng/ml의 레벨 이상으로 남아있음을 관찰하였다. 1일째에 혈장 IGF-1 농도는 현저하게 감소하였고, 연구 전체 기간동안 감소된 채로 남아있었다.Plasma levels of octreotide (OCT) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) were measured at each time point using an enzyme linked immunosorbent assay, and the results are shown in FIGS. 4 and 5. It was observed that the ox threotide level, representing a potential therapeutic dose for the experiment over the entire six weeks, remained above the level of 1 ng / ml beyond 42 days, the end of the study. At day 1, plasma IGF-1 concentrations decreased significantly and remained reduced throughout the study.

따라서, 도 4는 비글 강아지에서의 15mg(대략 1.7mg/kg)의 옥트레오티드(3%의 약물 충전)를 포함하는 0.5ml의 P 데포 제형 전구체(PC/GDO/EtOH(47.5/47.5/5))의 피하 투약 후 시간에 대한 혈장 옥트레오티드를 나타낸다. 혈장 옥트레오티드 농도는 빠르게 최대치에 도달하였으며, 그 후 몇일 안에 플라토 레벨에 도달하기 위하여 혈장 레벨은 천천히 감소하였다. "버스트"(처음 24시간에 걸친 초기 방출)는 10% 미만이며, 플라토는 24시간 내에 도달하였다. 데이터를 평균과 표준 편차로서 나타내었다.Thus, FIG. 4 shows 0.5 ml of P depot formulation precursor (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5) containing 15 mg (approximately 1.7 mg / kg) octreotide (3% drug filled) in beagle pups. Plasma octreotide versus time after subcutaneous dosing of)). Plasma octreotide concentrations quickly reached their maximum, and within a few days plasma levels slowly decreased to reach plato levels. The "burst" (initial release over the first 24 hours) was less than 10% and Plato reached within 24 hours. Data are shown as mean and standard deviation.

도 5는 비글 강아지(3마리의 수컷 + 3마리의 암컷)에서 15mg(대략1.7mg/kg)의 옥트레오티드(3%의 약물 충전)을 포함하는 0.5ml의 P 데포 제형 전구체(PC/GDO/EtOH(47.5/47.5/5))의 피하 투약 후 시간에 대한 기준선의 %로서 혈장 IGF-1 농도를 나타낸다. IGF-1은 5일 안에 최저치에 도달하고, 그 후 이 호르몬의 합성/방출을 지속적으로 저하시키는 옥트레오티드를 나타내는 실험기간의 잔여물에 대하여 기초값 이하로 잔존하였다. 데이터를 평균과 표준 편차로 나타내었다.FIG. 5 shows 0.5 ml of P depot formulation precursor (PC / GDO) containing 15 mg (approximately 1.7 mg / kg) octreotide (3% drug filled) in a beagle puppy (3 males + 3 females) Plasma IGF-1 concentration is expressed as% of baseline over time after subcutaneous dosing of / EtOH (47.5 / 47.5 / 5). IGF-1 reached its lowest level within 5 days and then remained below baseline for the remainder of the experimental period showing octreotide, which consistently degrades the synthesis / release of this hormone. Data is expressed as mean and standard deviation.

PLGA 제형과는 달리 주사 중에 지연기는 관찰되지 않았으며, 옥트레오티드 & IGF-1 레벨상의 효과가 관찰되었다. 초기 방출은 10% 미만이었으며, 옥트레오티드의 플라토 혈장 레벨은 24시간 이내에 도달하였다.Unlike the PLGA formulation, no retardation was observed during injection, and effects on octreotide & IGF-1 levels were observed. Initial release was less than 10% and the plato plasma level of octreotide reached within 24 hours.

실시예Example 9 : "버스트" 프로필의 변화 9: change in the "burst" profile

실시예 7에서 생성된 조성물 Q, S 및 P를 사용하여 세개의 그밖의 다른 데포 전구체의 초기 방출 프로필을 시험하였다. 각각의 제형을 실시예 4에 기재한 프로토콜에 의하여 흰쥐 모델에 주사하였다. 상기 실험을 28일간 수행하였다.The initial release profiles of three other depot precursors were tested using the compositions Q, S and P produced in Example 7. Each formulation was injected into a rat model by the protocol described in Example 4. The experiment was performed for 28 days.

세가지 제형으로부터의 방출은 처음 5일째에 현저하게 변하였으며, 이를 도 6에 나타내었다. 따라서, 이 도면은 흰쥐에서 30mg/kg의 옥트레오티드(3%의 약물 충전)를 포함한 1ml/kg의 P(PC/GDO/EtOH(47.5/47.5/5), Q(PC/GDO/EtOH(45/45/10)) 및 S(PC/GDO/EtOH(46.5/46.5/7)) 제형 전구체를 각각 피하 투약한 후 시간에 대한 혈장 옥트레오티드를 나타낸다. 모든 그룹에서 N=6이다.Release from the three formulations changed significantly on the first 5 days, which is shown in FIG. 6. Thus, this figure shows that 1 ml / kg of P (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5), Q (PC / GDO / EtOH () containing 30 mg / kg octreotide (3% drug filled) in rats. 45/45/10)) and S (PC / GDO / EtOH (46.5 / 46.5 / 7)) formulation precursors are shown plasma octreotide over time after subcutaneous dosing, respectively, N = 6 in all groups.

조성물, 특히 EtOH(성분 c)는 옥트레오티드의 초기 방출 프로필을 조정하기 위하여 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. P 제형(5% EtOH)에 대하여, 초기 방출은 10% 미만이며 플라토는 12시간 이내에 도달하였다. Q 및 S에 대하여, 초기 방출은 10% 초과이며, 플라토는 48시간 이후까지도 도달하지 못했다. 도면에서의 데이터는 평균과 표준 편차로 나타내었다.It was found that the composition, in particular EtOH (component c), can be used to adjust the initial release profile of octreotide. For P formulation (5% EtOH), initial release was less than 10% and plato reached within 12 hours. For Q and S, the initial release is greater than 10% and Plato has not reached even after 48 hours. Data in the figures are expressed as mean and standard deviation.

상기 세가지 조성물은 연구의 5일 내지 종료일에 본질적으로 동일한 방출 프로필을 나타내었다.The three compositions showed essentially the same release profile from day 5 to day of study.

실시예Example 10 : 주사량의 변화 10: change in injection amount

혈장 농도에 대한 1일 투약량의 관계를 연구하기 위하여 실시예 7에서 생성된 조성물 P를 세가지 투여량으로 투여하였다. 흰쥐 모델에서 투여를 위한 프로토콜은 실시예 4에서와 같고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.Composition P produced in Example 7 was administered in three doses to study the relationship of daily dosage to plasma concentration. The protocol for administration in the rat model is the same as in Example 4 and the results are shown in FIG. 7.

따라서, 도 7은 흰쥐에서 9, 30 및 90mg/kg의 옥트레오티드(3%의 약물 충전) 을 포함한 0.3, 1 및 3ml/kg의 P 제형 전구체(PC/GDO/EtOH(47.5/47.5/5))를 각각 피하 투약한 후의 시간에 대한 혈장 옥트레오티드를 나타낸다. 모든 그룹에서 N=8이다.Thus, FIG. 7 shows 0.3, 1 and 3 ml / kg P formulation precursors (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5) including 9, 30 and 90 mg / kg octreotide (3% drug filled) in rats. Plasma octreotide versus time after subcutaneous dosing respectively)). N = 8 in all groups.

초기 방출은 10% 미만이며, 플라토는 모든 투약량에 대하여 48시간 안에 도달하였다. 투약량(1일 투약량)과 혈장 옥트레오티드 농도(및 시간 곡선 위의 혈장 농도 아래 영역)간에 관찰된 비율은 예상치 못한 것이었다. 도면에서의 데이터는 평균과 표준편차로 나타내었다.Initial release was less than 10% and Plato reached within 48 hours for all doses. The observed ratio between the dose (daily dose) and the plasma octreotide concentration (and the area below the plasma concentration above the time curve) was unexpected. Data in the figures are expressed as mean and standard deviation.

Claims

a) 디아실 글리세롤;a) diacyl glycerol;

b) 포스파티딜 콜린;b) phosphatidyl choline;

c) 알콜, 케톤, (락톤을 포함하는) 에스테르, 에테르, 아미드 및 술폭시드로부터 선택된 유기 용매; c) organic solvents selected from alcohols, ketones, esters (including lactones), ethers, amides and sulfoxides;

d) 14개 또는 더 적은 수의 아미노산을 포함하는 펩티드;d) peptides comprising 14 or fewer amino acids;

의 저점도 혼합물을 포함하며, 체액과 접촉하여 입방정 P, 입방정 D, 입방정 G, 육방정상 형태의 하나 또는 그 이상의 상 구조를 형성하거나 형성할 수 있고, 상기 저점도 혼합물의 점도 범위는 0.1 내지 5000mPas인 것을 특징으로 하는 초기 제형.And a low viscosity mixture of to form or form one or more phase structures in contact with body fluids in cubic P, cubic D, cubic G, hexagonal form, the viscosity range of which is from 0.1 to 5000 mPas. Initial formulation, characterized in that.

제1항에 있어서,The method of claim 1,

상기 제형은 하기의 표 1 또는 표 2에 나타낸 것과 같은 것임을 특징으로 하는 초기 제형.Initial formulation, characterized in that the formulation is as shown in Table 1 or Table 2 below.

[표 1]TABLE 1

중량비Weight ratio

제형Formulation OCTOCT EtOHEtOH PCPC GDOGDO X1X1 2.4 2.4 1010 3636 5454 X2X2 66 1010 3636 5454 X3X3 0.50.5 1010 3636 5454

[표 2]TABLE 2

중량%weight%

제형Formulation OCTOCT EtOH EtOH PCPC GDO1GDO1 GDO2GDO2 GDO3GDO3 TPTP DOPGDOPG EE 22 1010 35.235.2 -- -- 52.852.8 -- -- FF 22 1010 35.235.2 52.852.8 -- -- -- -- GG 22 1010 35.235.2 -- 52.852.8 -- -- -- HH 22 1010 26.426.4 -- -- -- 61.661.6 -- II 1One 1010 35.635.6 53.453.4 -- -- -- -- JJ 22 55 37.237.2 -- -- 55.855.8 -- -- KK 33 55 36.836.8 -- -- 55.255.2 -- -- LL 66 55 35.635.6 -- -- 53.553.5 -- -- MM 33 55 35.835.8 -- -- 55.255.2 -- 1One NN 33 55 33.833.8 -- -- 55.255.2 -- 33 OO 33 55 30.830.8 -- -- 55.255.2 -- 66 PP 33 55 4646 -- -- 46.46. -- -- QQ 33 1010 43.543.5 -- -- 43.543.5 -- -- RR 66 1010 4242 -- -- 4242 -- -- SS 33 77 4545 -- -- 4545 -- -- TT 66 77 43.543.5 -- -- 43.543.5 -- --

GDO의 품질(AC에 따른)GDO quality (according to AC)

제1항에 있어서,The method of claim 1,

상기 성분 a)가 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate; GDO)를 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.Initial formulation, characterized in that component a) comprises glycerol dioleate (GDO).

제1항에 있어서,The method of claim 1,

상기 성분 b)가Component b)

ⅰ) 콩 PC; 또는Iii) soybean PC; or

ⅱ) 달걀 PCIi) egg PC

를 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.Initial formulation comprising a.

제1항에 있어서,The method of claim 1,

상기 성분 c)가 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.Initial formulation, characterized in that component c) comprises ethanol.

제1항에 있어서,The method of claim 1,

상기 초기 제형이 옥트레오티드, 란레오티드 및 바프레오티드로부터 선택되는 소마토스타틴 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.Initial formulation, characterized in that the initial formulation comprises somatostatin analogues selected from octreotide, lanreotide and vapreotide.

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a) 디아실 글리세롤;a) diacyl glycerol;

b) 포스파티딜 콜린;b) phosphatidyl choline;

c) 알콜, 케톤, (락톤을 포함하는) 에스테르, 에테르, 아미드 및 술폭시드로부터 선택된 유기 용매;c) organic solvents selected from alcohols, ketones, esters (including lactones), ethers, amides and sulfoxides;

d) 주 성분으로서, 14개 또는 더 적은 수의 아미노산을 포함하는 펩티드;d) a peptide comprising, as main component, 14 or fewer amino acids;

로부터 생채 내(in vivo)에서 형성된 데포(depot)를 포함하고, 말단 비대증(acromegaly), 암(cancers), 암종(carcinomas), 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, sst(2)-양성 종양, sst(5)-양성 종양, 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine; GEP NE) 종양, 카르시노이드 종양(carcinoid tumours), 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide; VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas), 증가된 성장 호르몬(growth hormone; GH), 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(insulin-like growth factor I; IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding, 식도), 설사와 같은 위장문제에 의해 유도된 화학요법, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 및/또는 관련 질환의 치료를 위한, 혼합물의 점도 범위가 0.1 내지 5000mPas인 것을 특징으로 하는 저점도 초기 제형.Tumors expressing at least one somatostatin receptor, including depots formed in vivo from acromegaly, cancers, carcinomas, melanoma, sst (2) -positive tumors, sst (5) -positive tumors, prostate cancers, gastro-entero-pancreatic neuroendocrine (GEP NE) tumors, carcinoid tumours, insulin species (insullinomas), gastrinoma, vasoactive intestinal peptide (VIP) tumors and glucagonomas, increased growth hormone (GH), and increased insulin-like growth factor I like growth factor I (IGF-I), varicose bleeding (esophagus), chemotherapy induced by gastrointestinal problems such as diarrhea, lymphatic drainage, diabetic retinopathy, and thyroid disease eye disease, obesity, pancreati tis) and / or low viscosity initial formulation, characterized in that the viscosity range of the mixture is from 0.1 to 5000 mPas for the treatment of related diseases.

제18항에 있어서,The method of claim 18,

상기 제형은 주 성분으로서 제2항에 나타낸 것과 같은 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.The initial formulation comprising a formulation as shown in claim 2 as the main component.

제18항에 있어서,The method of claim 18,

상기 제형은 주 성분으로서 제1항에 청구된 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.Initial formulation, characterized in that the formulation comprises the formulation as claimed in claim 1 as a main component.

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a) 디아실 글리세롤;a) diacyl glycerol;

b) 포스파티딜 콜린;b) phosphatidyl choline;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형의 1 내지 1000mg의 측정된 용량으로 미리 충전되고, 상기 저점도 혼합물의 점도 범위는 0.1 내지 5000mPas인 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.A disposable dosage instrument, which is prefilled with a measured dose of 1 to 1000 mg of an initial formulation comprising a low viscosity mixture of wherein the viscosity range of the low viscosity mixture is 0.1 to 5000 mPas.

제25항에 있어서,The method of claim 25,

상기 기구가 주사기 및 주사기 외통인 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable administration device, characterized in that the instrument is a syringe and a syringe barrel.

제25항에 있어서,The method of claim 25,

상기 기구가 제2항에 나타낸 것과 같은 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable administration device, characterized in that the device comprises a formulation as shown in claim 2.

제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 25 to 27,

상기 기구가 제1항의 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable administration device, characterized in that the device comprises the formulation of claim 1.

상기 기구가 19 게이지 보다 크지 않은 바늘을 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable dosing device, characterized in that the device comprises a needle no larger than 19 gauge.

상기 기구가 상기 14개 또는 더 적은 수의 아미노산을 포함하는 펩티드의 1 내지 500mg의 단일 용량을 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable administration device, characterized in that the device comprises a single dose of 1 to 500 mg of the peptide comprising the 14 or fewer amino acids.

상기 기구가 약 10 내지 180mg의 옥트레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable administration device, characterized in that the device comprises about 10 to 180mg of octreotide.

상기 기구가 예정된 투여 사이에 하루당 0.2 내지 3mg의 옥트레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable administration device, characterized in that the device comprises 0.2 to 3mg of octreotide per day between scheduled administrations.

상기 기구가 5ml 미만의 총 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 일회용 투여 기구.Disposable dose device, characterized in that the device comprises a total dose of less than 5ml.

a) 디아실 글리세롤;a) diacyl glycerol;

b) 포스파티딜 콜린;b) phosphatidyl choline;

c) 알콜, 케톤, (락톤을 포함하는) 에스테르, 에테르, 아미드 및 술폭시드로부터 선택된 유기 용매; 및c) organic solvents selected from alcohols, ketones, esters (including lactones), ethers, amides and sulfoxides; And

의 저점도 혼합물을 포함하는 제형의 1 내지 1000mg의 측정된 량을 함유하고, 상기 저점도 혼합물의 점도 범위는 0.1 내지 5000mPas인 것을 특징으로 하는 소마토스타틴 유사체의 투여를 위한 키트.A kit for the administration of somatostatin analogs, comprising a measured amount of 1 to 1000 mg of a formulation comprising a low viscosity mixture of wherein the viscosity range of the low viscosity mixture is 0.1 to 5000 mPas.

제34항에 있어서,The method of claim 34, wherein

상기 키트가 투여 기구를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트. And wherein said kit comprises an administration device.

제34항에 있어서,The method of claim 34, wherein

상기 키트가 제2항에 나타낸 것과 같은 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.A kit, characterized in that the kit comprises a formulation as shown in claim 2.

제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 34 to 36,

상기 키트가 제1항의 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.Kit, characterized in that the kit comprises the formulation of claim 1.

상기 키트가 제25항의 사전 충진(prefilled)된 기구를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.A kit according to claim 25, wherein the kit comprises a prefilled instrument of claim 25.

상기 키트가 29 게이지 보다 크지 않은 바늘을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.And wherein said kit comprises a needle no greater than 29 gauge.

상기 키트가 14개 또는 더 적은 수의 아미노산을 포함하는 펩티드의 1 내지 500mg의 단일 용량을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.And wherein said kit comprises a single dose of 1 to 500 mg of a peptide comprising 14 or fewer amino acids.

상기 키트가 10 내지 180mg의 옥트레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.The kit characterized in that the kit comprises 10 to 180 mg of octreotide.

상기 키트가 예정된 투여 사이에 하루당 약 0.2 내지 3mg의 옥트레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.And wherein said kit comprises about 0.2 to 3 mg of octreotide per day between scheduled administrations.

상기 키트가 5ml 미만의 총 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.And wherein said kit comprises a total dosage of less than 5 ml.

ⅰ) 근육 내 주사;Iii) intramuscular injection;

ⅱ) 피하 주사;Ii) subcutaneous injection;

ⅲ) 깊은 피하 주사;V) deep subcutaneous injection;

ⅳ) 유리체 내 주사;Iii) intravitreal injection;

ⅴ) 결막하 주사;Iii) subconjunctival injection;

ⅵ) 또는 다른 비경구 투여 방법;Iii) or other parenteral administration method;

에 의한 투여에 대한 사용 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.Kits comprising instructions for administration by.

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