KR100976380B1 - Novel spiro[chromene-2,4'-piperidine] thiourea derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and pharmaceutical composition for the modulation and treatment of multidrug resistance containing the same as an active ingredient - Google Patents

Novel spiro[chromene-2,4'-piperidine] thiourea derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and pharmaceutical composition for the modulation and treatment of multidrug resistance containing the same as an active ingredient Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제에 대한 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 유도체는 P-당단백질의 과다발현을 억제하여 항암제에 대한 다약제내성을 극복, 치료 또는 조절할 수 있게 하고, 항암제와의 병용투여시 항암활성의 증가시켜 암환자의 생존률을 높일 수 있으며, 병용 투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있는 효과를 제공한다.The present invention relates to a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and an anticancer agent containing the same as an active ingredient The present invention relates to a pharmaceutical composition for controlling or treating drug resistance, wherein the derivative of the present invention inhibits overexpression of P-glycoprotein, thereby overcoming, treating or controlling multi-drug resistance to anticancer drugs, and in combination with an anticancer drug. By increasing the anticancer activity can increase the survival rate of cancer patients, reducing the dose of anticancer drugs administered in combination provides an effect that can reduce the side effects on normal cells.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112008038617647-pat00001
Figure 112008038617647-pat00001

(R1 및 R2는 명세서 내에 정의된 바와 같다)(R 1 and R 2 are as defined in the specification)

다약제내성, 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아, P-당단백질, 악성종양, 항암제 Multidrug resistance, spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea, P-glycoprotein, malignancy, anticancer agent

Description

신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물 {Novel spiro[chromene-2,4'-piperidine] thiourea derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and pharmaceutical composition for the modulation and treatment of multidrug resistance containing the same as an active ingredient}Novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for controlling or treating multi-drug resistance containing the same as an active ingredient {Novel spiro [chromene-2,4'-piperidine] thiourea derivatives or 黄 acceptable salt specifically, preparation method and pharmaceutical composition for the modulation and treatment of multidrug resistance containing the same as an active ingredient}

본 발명은 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention provides a novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same and a pharmaceutical preparation for controlling or treating multi-drug resistance containing the same as an active ingredient It relates to a composition.

현재까지 암을 치료하기 위한 외과적 요법, 방사선 요법 및 화학적 요법 등과 같은 다양한 치료방법이 연구되고 있으나, 아직까지 암의 완전 치료에는 이르지 못하고 있다. 이러한 악성 종양 치료에 있어 주된 실패 원인은 암세포의 다약제내성(multidrug resistance, MDR) 발현에 기인한 것으로 알려져 있다. Until now, various treatment methods such as surgical therapy, radiation therapy, and chemotherapy for treating cancer have been studied, but the treatment of cancer has not yet been completed. The main cause of failure in the treatment of malignant tumors is known to be due to the expression of multidrug resistance (MDR) of cancer cells.

다약제내성은 구조적으로 혹은 작용 기전 상의 공통점이 없는 약물에 대해서 폭넓게 교차내성을 보이는 것을 말한다(Szakacs G 등, Nat . Rev . Drug Discov ., 5, 219-234, 2006). 지금까지 다약제내성의 발현과 관련된 여러 기작들이 밝혀지고 있는데, 주로 암세포의 세포막에 다약제내성 유전자(MDR1)에 의한 P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp)이 과다발현되거나, 다약제내성 관련 단백질(multidrug resistance associated protein, MRP)이 과다발현에 의한 다약제내성이 알려져 있다. 즉, 과도하게 생성된 P-당단백질이 약물과 직접 결합하여 항암 치료약물을 세포 밖으로 배출시킬 뿐만 아니라 세포내 약물축적을 감소시켜 결과적으로 암세포 내부의 약제농도를 감소시키게 되는 것이다(Persidis A. Nat. biotechnol., 17, 94-95, 1999).Refers to the drug resistance is seen a wide range of cross-resistance to structurally or not in common on the mechanism of action drugs (such as G Szakacs, Nat. Rev. Drug Discov . , 5, 219-234, 2006). Many mechanisms related to the expression of multi-drug resistance have been identified, mainly over-expression of P-glycoprotein (Pgp) by multi-drug resistance gene (MDR1) in the cell membrane of cancer cells or related to multi-drug resistance Multidrug resistance associated protein (MRP) is known to be resistant to multidrug due to overexpression. In other words, the excessively produced P-glycoprotein directly binds to the drug, which not only releases the anti-cancer drug out of the cell but also reduces intracellular drug accumulation, thereby reducing the concentration of the drug inside the cancer cell (Persidis A. Nat . biotechnol., 17, 94-95, 1999).

한편, P-당단백질은 MDR1 유전자의 발현에 의해 조절되는 세포막의 당단백질로 ATP를 이용하는 ATP-결합카세트 수송체(ATP-binding cassette transporter; ABC transporter)군에 속하며, 에너지 의존성 배출 펌프(energy-dependent efflux pump)로서 다약제내성 기전에 핵심적인 역할을 한다. P-당단백질에 의해 영향을 받는 항암제로는 콜히친(colchicine), 칼세인-AM(calcein-AM), 에피루비신(epirubicin), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 독소루비신(doxorubicin), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 이마티닙(imatinib), 에토포시드(etoposide), 파클리탁셀(paclitaxel; Taxol) 등이 알려져 있다. On the other hand, P-glycoprotein belongs to the group of ATP-binding cassette transporters (ABC transporters) using ATP as a glycoprotein of a cell membrane regulated by the expression of the MDR1 gene, and is an energy-dependent discharge pump (energy- As a dependent efflux pump, it plays a key role in multidrug resistance mechanisms. Anticancer agents affected by P-glycoprotein include colchicine, calcein-AM, epirubicin, topotecan, vinblastine and doxorubicin ), Vinca alkaloids, imatinib, etoposide, paclitaxel (taxol) and the like are known.

ABC 수송체가 다약제내성과 밀접한 관계가 있기 때문에 내성을 초래하는 각 단백질을 억제하여 항암제 내성을 극복하려는 많은 연구가 이루어지고 있다. 이러한 내성 억제물질은 항암제에 대한 내성을 역전하여 결과적으로 항암제에 대해 감수성을 보이도록 감작한다고 하여 화학감작제(chemosensitizer)라고 불린다. 대장암, 간암, 신장암, 췌장암, 부신피질암 등과 같이 정상적으로도 P-당단백질이 많이 발현되는 암이 있으며 이들은 항암 약물 반응성이 매우 낮은 것으로 알려져 있고, 정상적으로는 발현이 높지 않은 급성 골수성 백혈병(AML), 악성 림프종, 유방암 등에서도 항암제치료에 실패하는 경우가 많은데 이는 P-당단백질이 항암제치료에 의해 유도되거나 발현이 높은 암세포만 선택적으로 살아남기 때문으로 알려져 있다.Since ABC transporters are closely related to multidrug resistance, many studies have been conducted to overcome anticancer drug resistance by inhibiting each protein that causes resistance. Such resistance inhibitors are called chemosensitizers because they reverse the resistance to anticancer drugs and consequently sensitize them to anticancer drugs. Cancers such as colon cancer, liver cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, and adrenal cortex cancer, which normally express high levels of P-glycoprotein, are known to have very low anti-cancer drug reactivity, and acute myeloid leukemia (AML) that is not normally expressed ), Malignant lymphoma, breast cancer, and the like, the chemotherapy often fails because the P-glycoprotein is induced by chemotherapy or only cancer cells with high expression are known to survive.

다약제내성을 극복하기 위하여, 현재까지 P-당단백질 등의 ABC 수송체들의 작용을 억제하는 약물을 이용한 치료제 및 조절제(modulator)의 개발이 지속적으로 진행되고 있다. 제1세대 MDR 조절제로 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)인 베라파밀(verapamil), 아미오다론(amiodarone) 및 면역억제제인 시클로스프로인(cyclosproine) 등 이미 사용되고 있는 약물로 임상시험을 수행하였으나, 효능이 나타나는 투여량에서는 이들이 가진 본래의 작용이 부작용으로 나타나 실패하였다(Wattel, E. 등, Adv . Exp . Med . Biol . 457, 35-46, 1999). 이러한 문제점을 해결한 제2세대 조절제로 R-베라파밀(R-verapamil), PSC-833(Valspdar) 등이 개발되었으나, 이들은 병용 투여한 항암제의 대사와 배설에 영향을 미쳐 혈중 농도를 지나치게 높이므로 용량 조절이 필요했고 용량 조절의 개체차가 심하여 이 또한 실패하였다. 제3세대 조절제들로 ABC 수송체에 대한 친화도(affinity)는 높이고 약동학 적 상호작용(pharmacokinetic(PK) interaction)은 최소화한 비리코다(biricodar), 엘라크리다(elacridar), 타리퀴다(tariquidar) 등 많은 약물들이 임상 3상까지 진행되었으나 아직 임상에서 만족할 만한 효과를 나타내거나 시판단계까지 이른 약물은 없는 현실이다. In order to overcome the multi-drug resistance, the development of therapeutic agents and modulators using drugs that inhibit the action of ABC transporters such as P-glycoprotein has been continuously progressed. The first-generation MDR modulators were used in clinical trials with drugs already in use, including calcium channel blocker verapamil, amiodarone, and immunosuppressant cyclosproine. At doses, their inherent action failed as side effects (Wattel, E. et al . , Adv . Exp . Med . Biol . 457, 35-46, 1999). R-verapamil and PSC-833 (Valspdar) have been developed as second-generation modulators to solve these problems.However, these doses affect the metabolism and excretion of anticancer drugs that are co-administered to increase blood levels. Adjustments were necessary and the individual differences in dose adjustments also failed. Third-generation modulators increase biaffinity, elacridar, and tariquidar to increase affinity for ABC transporters and minimize pharmacokinetic (PK) interactions. Although many drugs have progressed to phase 3 clinical trials, there are no drugs that show satisfactory effects in clinical trials or have not reached the market stage.

종래, 이와 관련되어 특허등록된 기술을 살펴보면, 다약제 내성 억제 효과를 갖는 퀴놀린 유도체 및 이의 약제학적 조성물(대한민국 특허등록 제10-0639163호), 세포장애성 약물에 대항하는 암세포의 다약제내성의 역전을 위한 화합물 및 그를 포함하는 제약학적 조성물(대한민국 특허등록 제10-0171893호), 신규한 p-당단백질 저해제(대한민국 특허등록 제10-0516075호) 등이 있었다. 하지만, 이들 역시 아직 만족할 만한 수준의 효과를 나타내지는 못하였고, 따라서 보다 다양한 종류의 다약제내성 조절제 또는 치료제의 개발이 요구된다 할 것이다. Conventionally, the patented technology related to this, quinoline derivatives having a multi-drug resistance inhibitory effect and its pharmaceutical composition (Korean Patent Registration No. 10-0639163), multi-drug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs Compounds for reversal and pharmaceutical compositions comprising them (Korean Patent Registration No. 10-0171893), novel p-glycoprotein inhibitors (Korean Patent Registration No. 10-0516075), and the like. However, they have not yet shown a satisfactory level of effect, and thus, more various types of multi-drug resistance modulators or therapeutic agents are required.

이에 본 발명자들은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현을 억제하여 기존 항암제의 치료 효율을 증가시킬 수 있는 화합물을 탐색하기 위하여 각고의 노력을 거듭한 결과, 다양한 벤조피란 유도체를 이용하여 신규한 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체를 합성하고, 이들 화합물이 P-당단백질 발현 억제활성을 나타내어 다약제내성 유발을 치료하고 조절하는 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다. Therefore, the present inventors made various efforts to search for compounds that can increase the therapeutic efficiency of existing anticancer drugs by inhibiting overexpression of P-glycoprotein, which is the main cause of multidrug resistance, and using various benzopyran derivatives. Novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivatives were synthesized, and these compounds exhibited inhibitory activity of P-glycoprotein expression and were found to be effective in treating and regulating multidrug resistance induction. This invention was completed.

본 발명의 목적은 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다. An object of the present invention is to provide a novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 다른 목적은 상기 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다. Another object of the present invention is to provide a method for preparing the novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.Still another object of the present invention is to provide pharmaceutical preparations for the regulation or treatment of multi-drug resistance containing the novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. To provide a composition.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 본 발명은 이소티오시아네이트 유도체를 이용하는 2단계로 구성된 상기 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method for preparing the spiro [chromen-2,4′-piperidine] thiourea derivative, which is composed of two steps using an isothiocyanate derivative.

나아가, 본 발명은 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for controlling or treating multi-drug resistance, which comprises the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명은 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현에 대한 억제활성 및 항암제와의 병용투여시 항암활성의 증가를 나타내어 항암제에 대한 다약제내성 극복제제, 치료제 또는 조절제로 이용될 수 있으며, 항암제의 효과를 증진시켜 암환자의 생존률을 높일 수 있고, 병용 투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있으며 경제적으로도 이득을 제공하는 바, 의약 및 제약 분야에서 매우 뛰어난 발명이라 할 것이다. The present invention provides a novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical preparation for controlling or treating multi-drug resistance containing the same as an active ingredient. The present invention relates to a composition, wherein the compound exhibits an inhibitory activity against overexpression of P-glycoprotein, which is a major cause of multi-drug resistance, and an increase in anti-cancer activity upon co-administration with an anti-cancer agent, thereby overcoming a multi-drug resistance over-the-counter, therapeutic or modulating agent. It can be used as a drug, improve the efficacy of anticancer drugs, increase the survival rate of cancer patients, reduce the dose of anticancer drugs administered in combination, reduce side effects on normal cells, and provide economic benefits. It is an excellent invention in the pharmaceutical field.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체를 제공한다.The present invention provides a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative represented by the following formula (1).

Figure 112008038617647-pat00002
Figure 112008038617647-pat00002

상기 화학식 1에서,In Chemical Formula 1,

R1과 R2는 각각 독립적으로 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C4~C10의 사이클로 알킬; 헤테로아릴; C1~C5의 알킬 카보닐; C1~C5의 알콕시 카보닐; 5 내지 7원의 헤테로사이클; 비치환 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C5의 알킬티오, C1~C5의 알콕시, 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬 카보닐 및 C1~C5의 알콕시 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비치환 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C5의 알킬티오, C1~C5의 알콕시, 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬 카보닐 및 C1~C5의 알콕시 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 벤조일이다. R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 10 straight or branched alkyl; Cycloalkyl of C 4 to C 10 ; Heteroaryl; C 1 -C 5 alkyl carbonyl; C 1 -C 5 alkoxy carbonyl; 5 to 7 membered heterocycle; Unsubstituted or C 1 to C 5 straight or branched alkyl, C 1 to C 5 alkylthio, C 1 to C 5 alkoxy, halogen, nitro, C 1 to C 5 alkyl carbonyl and C 1 to C 5 Phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy carbonyl; Unsubstituted or C 1 to C 5 straight or branched alkyl, C 1 to C 5 alkylthio, C 1 to C 5 alkoxy, halogen, nitro, C 1 to C 5 alkyl carbonyl and C 1 to C 5 Benzoyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy carbonyl.

바람직하게는, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C3의 알킬 카보닐; C1~C3의 알콕시 카보닐; 비치환 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C3의 알킬티오, C1~C3의 알콕시, 할로겐, 니트로, C1~C3의 알킬 카보닐 및 C1~C3의 알콕시 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비치환 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C3의 알킬티오, C1~C3의 알콕시, 할로겐, 니트로, C1~C3의 알킬 카보닐 및 C1~C3의 알콕시 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 벤조일일 수 있다. Preferably, R 1 and R 2 are each independently C 1 ~ C 10 linear or branched alkyl; C 1 -C 3 alkyl carbonyl; C 1 -C 3 alkoxy carbonyl; Unsubstituted or C 1 to C 3 straight or branched alkyl, C 1 to C 3 alkylthio, C 1 to C 3 alkoxy, halogen, nitro, C 1 to C 3 alkyl carbonyl and C 1 to C 3 Phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy carbonyl; Unsubstituted or C 1 to C 3 straight or branched alkyl, C 1 to C 3 alkylthio, C 1 to C 3 alkoxy, halogen, nitro, C 1 to C 3 alkyl carbonyl and C 1 to C 3 It may be benzoyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy carbonyl.

더욱 바람직하게는, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 n-노닐, 에톡시 카보닐, 비치환된 벤조일, 비치환된 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2-에톡시카보닐페닐, 3-메틸티오페닐, 2-니트로페닐 및 4-메틸-2-니트로페닐로 이루어지는 군부터 선택되는 것일 수 있고,More preferably, R 1 and R 2 are each independently n-nonyl, ethoxy carbonyl, unsubstituted benzoyl, unsubstituted phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxy Phenyl, 2-fluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 5-chloro-2-methylphenyl, 2-in It may be selected from the group consisting of oxycarbonylphenyl, 3-methylthiophenyl, 2-nitrophenyl and 4-methyl-2-nitrophenyl,

가장 바람직하게는, 상기 R1은 n-노닐, 에톡시 카보닐, 비치환된 벤조일, 비치환된 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 5-클로로-2-메틸페닐 또는 4-메틸-2-니트로페닐이고; R2는 n-노닐, 에톡시 카보닐, 비치환된 벤조일, 비치환된 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2-에톡시카르보닐페닐, 3-메틸티오페닐, 2-니트로페닐 또는 4-메틸-2-니트로페닐일 수 있다. Most preferably, R 1 is n-nonyl, ethoxy carbonyl, unsubstituted benzoyl, unsubstituted phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-fluoro Phenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl, 5-chloro-2-methylphenyl or 4-methyl-2-nitrophenyl; R 2 is n-nonyl, ethoxy carbonyl, unsubstituted benzoyl, unsubstituted phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 2,6- Difluorophenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 5-chloro-2-methylphenyl, 2-ethoxycarbonylphenyl, 3-methylthiophenyl, 2 -Nitrophenyl or 4-methyl-2-nitrophenyl.

본 발명의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체의 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다. Preferred compounds of the spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of the present invention are specifically as follows.

(1)N-페닐-6-(3-페닐티오유레이도)스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르 보티오아미드; (1) N -phenyl-6- (3-phenylthioureido) spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(2)N-(4-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(2) N- (4-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(3)N-(3-메톡시)페닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(3) N- (3-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(4)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(4) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(5)N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐-6-{3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(5) N- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenyl-6- {3- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenylthioureido} spiro [ Chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(6)N-벤조일-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(6) N -benzoyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(7)N-(2,6-디플루오로)페닐-6-{3-(2,6-디플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(7) N- (2,6-difluoro) phenyl-6- {3- (2,6-difluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(8)N-노닐-6-{3-노닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(8) N -nonyl-6- {3-nonylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(9)N-(2-플루오로)페닐-6-{3-(2-플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(9) N- (2-fluoro) phenyl-6- {3- (2-fluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(10)N-(5-클로로-2-메틸)페닐-6-{3-(5-클로로-2-메틸)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(10) N- (5-chloro-2-methyl) phenyl-6- {3- (5-chloro-2-methyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(11)N-(4-메틸-2-니트로)페닐-6-{3-(4-메틸-2-니트로)페닐티오유레이도}스파 이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(11) N- (4-methyl-2-nitro) phenyl-6- {3- (4-methyl-2-nitro) phenylthioureido} spyro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(12)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(12) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(13)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(13) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-pi Ferridine] -1'-carbothioamide;

(14)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2,6-디플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(14) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2,6-difluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1 'Carbothioamide;

(15)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(3,4-디클로로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(15) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (3,4-dichloro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carr Bothioamide;

(16)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(16) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(17)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(5-클로로-2-메틸)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(17) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (5-chloro-2-methyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1 'Carbothioamide;

(18)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(1-에톡시-1-옥소로-2-메틸)티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(18) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (1-ethoxy-1-oxoro-2-methyl) thioureido} spiro [chromen-2,4'-piperi Din] -1'-carbothioamide;

(19)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2-에톡시카르보닐)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(19) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2-ethoxycarbonyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'- Carbothioamide;

(20)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(4-메틸-니트로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(20) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methyl-nitro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carr Bothioamide;

(21)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(3-메틸티오)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘- 2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(21) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methylthio) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(22)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(22) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(23)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2-니토로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(23) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2-nitoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide;

(24)N-페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(24) N -phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(25)N-페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(25) N -phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(26)N-페닐-6-{3-(3,4-디클로로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(26) N -phenyl-6- {3- (3,4-dichloro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(27)N-(2,6-디플루오로)페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(27) N- (2,6-difluoro) phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide;

(28)N-(2,6-디플루오로)페닐-6-{3-(4-메틸-2-니토로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(28) N- (2,6-difluoro) phenyl-6- {3- (4-methyl-2-nitoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine ] -1'-carbothioamide;

(29)N-노닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드; 및(29) N -nonyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; And

(30)N-(1-에톡시-1-옥소)메틸)-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드(30) N- (1-ethoxy-1-oxo) methyl) -6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine]- 1'-carbothioamide

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.The present invention is not only a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative represented by Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, but also possible solvates, hydrates, and the like which can be prepared therefrom. It includes both racemates or stereoisomers.

본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부 티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.The derivative of formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful. Acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxyalkanoates, Dioleate, aromatic acid, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodide. Id, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suverate , Sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, meth Oxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesul Nate, Xylene Sulfonate, Phenyl Acetate, Phenylpropionate, Phenyl Butyrate, Citrate, Lactate, β-hydroxybutyrate, Glycolate, Maleate, Tartrate, Methanesulfonate, Propanesulfonate, Naphthalene- 1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate or mandelate.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.The acid addition salts according to the invention are dissolved in conventional methods, for example, by dissolving a derivative of formula 1 in an excess of aqueous acid solution and using the water miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. It can be prepared by precipitation.

동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.Equivalent amounts of the derivative of formula 1 and the acid or alcohol in water may be heated and then the mixture is evaporated to dryness or prepared by suction filtration of the precipitated salt.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.In addition, bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt. Corresponding silver salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method for preparing a novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of the formula (1).

본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, The production method of the present invention, as shown in Scheme 1 below,

출발물질인 화학식 2의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민을 화학식 3 의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트 유도체과 반응시켜 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트를 도입시키는 단계(단계 1); 및The starting material spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine of formula (2) is reacted with an isothiocyanate derivative substituted with R 1 of formula (3) to the compound of formula (2) introducing an isothiocyanate substituted with 1 (step 1); And

R1으로 치환된 이소티오시아네이트가 도입된 상기 단계 1의 반응결과물을 화학식 4의 R2로 치환된 이소티오시아네이트 유도체와 반응시켜 반응결과물에 화학식 4의 R2로 치환된 이소티오시아네이트를 도입시키는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어진다. An isothiocyanate substituted with the reaction product of an isothiocyanate of carbonate is introduced into the step 1 substituted by R 1 in the isothiocyanate derivative and reacting the reaction resultant was substituted with R 2 of formula (IV) with R 2 of formula (IV) Introducing (step 2).

Figure 112008038617647-pat00003
Figure 112008038617647-pat00003

(상기 반응식에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)(Wherein R 1 and R 2 are the same as defined in Formula 1).

본 발명에 따른 상기 제조방법의 단계 1 및 단계 2는 각 단계의 반응 종료 후 하기 화학식 5의 스캐빈저 레진을 첨가하는 단계를 각각 더 포함할 수 있다. Step 1 and step 2 of the preparation method according to the present invention may further comprise the step of adding each of the scavenger resin of the formula (5) after the completion of the reaction of each step.

<화학식 5><Formula 5>

Figure 112008038617647-pat00004
Figure 112008038617647-pat00004

(상기 식에서, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산으로 이루어진 군에서 선택되는 고분자 중합체 형태의 고체 지지체이다.)(Wherein ⓟ is a solid support in the form of a polymer polymer selected from the group consisting of polystyrene-divinylbenzene, methacrylic acid-dimethylacrylamide and hydroxyl methacrylic acid.)

상기 화학식 5의 스캐빈저 레진을 투입하여 여과함으로써 미반응된 화학식 3 또는 4의 이소티오시아네이트 유도체를 용이하게 제거할 수 있으며, 동시에 많은 티오유레아계 스파이로벤조피란 유도체를 단기간에 합성할 수 있다. By adding and filtering the scavenger resin of Formula 5, unreacted isothiocyanate derivatives of Formula 3 or 4 can be easily removed, and at the same time, many thiourea-based spirobenzopyran derivatives can be synthesized in a short time. have.

이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다. Hereinafter, the manufacturing method according to the present invention will be described in detail step by step.

단계 1Step 1

먼저, 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 2의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민을 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트 유도체과 반응시켜 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트를 도입하는 단계이다.First, in the preparation method according to the present invention, step 1 iso-substituted with R 1 of Chemical Formula 3 to spiro [chromen-2,4′-piperidin] -6-amine of Chemical Formula 2 as a starting material. Reacting with a thiocyanate derivative to introduce isothiocyanate substituted with R 1 of formula (3) to the compound of formula (2).

상기 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민(2)을 적절한 용매를 사용하여 정량 또는 과량의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트 유도체(3)과 반응시켜 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트를 도입할 수 있다. The spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine (2) is reacted with an isothiocyanate derivative (3) substituted with a quantitative or excess of R 1 using a suitable solvent to An isothiocyanate substituted with R 1 of Formula 3 may be introduced into the compound of Formula 2.

이때, 반응용매는 최종단계에 화학식 5의 고체상 스캐빈저 레진을 사용할 것을 고려하여 고체상 레진의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용할 수 있으며, 대표적으로 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름(CHCl3), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다. In this case, the reaction solvent may be an organic solvent having excellent swelling effect of the solid resin in consideration of using the solid phase scavenger resin of the formula (5) in the final step, typically dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), Chloroform (CHCl 3 ), tetrahydrofuran (THF) and the like. Preferably dichloromethane can be used.

또한, 상기 단계에서 사용하는 화학식 3의 이소티오시아네이트 유도체는 출발물질인 화학식 2의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민 1 당량에 대하여 1.2 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 경제성을 고려하여 1.2 내지 1.5 당량으로 사용할 수 있다. In addition, the isothiocyanate derivative of the general formula (3) used in the step is 1.2 to 2.0 equivalents based on 1 equivalent of the spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine of the starting material (2) It is preferable to use, and most preferably, it can be used in 1.2 to 1.5 equivalent in consideration of economics.

구체적으로, 상기 화학식 2의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민을 디클로로메탄으로 상온에서 5~20분간 교반시켜 용해시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 용해된 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민 화합물에 화학식 3의 이소티오시아네이트 유도체를 가하고 상온에서 6 내지 24시간동안 교반시켜 반응시키는 것이 바람직하다. Specifically, it is preferable to dissolve the spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine of the formula (2) by stirring for 5-20 minutes at room temperature with dichloromethane. In addition, it is preferable to add the isothiocyanate derivative of formula 3 to the dissolved spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine compound and react by stirring at room temperature for 6 to 24 hours. .

상기 반응물은 여과하고, 여과물을 클로로포름(CHCl3)으로 반복세척하고 여과액을 합하여 감압농축시켜 R1으로 치환된 이소티오시아네이트가 도입된 반응결과물을 얻을 수 있다. 이 때, 미반응된 화학식 3의 이소티오시아네이트 유도체를 제거하기 위해 화학식 5의 고체상 스캐빈저 레진을 첨가하여 여과할 수 있다.The reaction product was filtered, and the filtrate was repeatedly washed with chloroform (CHCl 3 ), and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure to obtain a reaction product in which isothiocyanate substituted with R 1 was introduced. At this time, in order to remove the unreacted isothiocyanate derivative of the formula (3) may be filtered by the addition of a solid scavenger resin of the formula (5).

단계 2Step 2

본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트가 도입된 반응결과물을 화학식 4의 R2로 치환된 이소티오시아네이트 유도체와 재반응시켜 반응결과물에 화학식 4의 R2로 치환된 이소티오시아네이트를 도입하는 단계이다.In the preparation method according to the present invention, the step 2 is a reaction product by reacting the reaction product introduced with isothiocyanate substituted with R 1 of Formula 3 with the isothiocyanate derivative substituted with R 2 of Formula 4 Introducing isothiocyanate substituted with R 2 of formula (4).

상기 단계에서 사용하는 화학식 4의 이소티오시아네이트 유도체는 출발물질인 화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민 1 당량에 대하여 1.2 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 경제성을 고려하여 1.2 내지 1.5 당량으로 사용할 수 있다. The isothiocyanate derivative of the general formula (4) used in the above step is used in an amount of 1.2 to 2.0 equivalents based on 1 equivalent of spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine of the general formula (1). It is preferable that it can be used in an amount of 1.2 to 1.5 equivalents in consideration of economic efficiency.

상기 단계에서 사용하는 용매, 반응조건(온도 및 시간)과, 추가적으로 고체상 스캐빈저 사용은 단계 1과 동일하게 수행한다.The solvent used in the step, the reaction conditions (temperature and time), and additionally the use of a solid phase scavenger is carried out in the same manner as in step 1.

상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체들은 제조 후, 고속 액체크로마토그래피로 분리 정제한 후 핵자기 공명 스펙트럼 및 질량 분광법에 의해 분자구조를 확인할 수 있다. As described above, the novel spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivatives prepared according to the present invention are separated and purified by high-performance liquid chromatography, followed by nuclear magnetic resonance spectra and mass spectroscopy. The molecular structure can be confirmed.

나아가, 본 발명은 화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for controlling or treating multi-drug resistance, which contains a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. To provide.

본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항암제에 대한 다약제내성을 유발하는 단백질의 과발현을 억제함으로써 다약제 내성을 조절 또는 치료할 수 있으며, 바람직하게는 상기 단백질은 암세포에서 발현되는 P-당단백질을 그 대상으로 한다. Compounds of Formula 1 of the present invention can control or treat multi-drug resistance by inhibiting overexpression of a protein that induces multi-drug resistance to anti-cancer drugs, and preferably the protein is a P-glycoprotein expressed in cancer cells. It is done.

본 발명의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 항암제와 병용투여함으로써 다약제 내성의 유발을 억제하여 항암제의 항암효과를 증진시키고, 또한 병용투여되는 항암제의 용량을 감소시켜 항암제 단독 투여시 유발되는 정상세포에 대한 부작용을 감소시킨다(Persidis A. Nat . biotechnol., 17, 94-95, 1999).The pharmaceutical composition containing the spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used in combination with an anticancer agent to induce multidrug resistance. inhibition to promote the antitumor activity of the anticancer agent, and reduces the side effects on normal cells is to reduce the dose of anticancer drugs administered in combination are caused when an anticancer agent administered alone (Persidis A. Nat. biotechnol., 17, 94-95, 1999 ).

다약제내성은 주로 암세포의 세포막에 다약제내성 유전자(MDR1)에 의한 P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp)이 과다발현되어 항암 치료약물과 직접 결합하여 상기 약물을 세포 밖으로 배출시킬 뿐만 아니라 세포내 약물축적을 감소시켜 결과적으로 암세포 내부의 약제농도를 감소된다.Multidrug resistance is mainly due to overexpression of P-glycoprotein (Pgp) by MDR1 in the cell membrane of cancer cells, which binds directly to anticancer drugs and releases the drug out of cells. This reduces the drug accumulation in the drug and consequently reduces the drug concentration inside the cancer cells.

따라서, P-당단백질의 과다발현을 억제하는 화합물은 다약제내성을 억제하는 효과를 갖게 된다. Therefore, compounds that inhibit the overexpression of P-glycoprotein have the effect of inhibiting multi-drug resistance.

본 발명의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 자궁암 세포인 MES-SA 세포를 독소루비신(doxorubicin)으로 처리해 P-당단백질을 과발현시킨 MES-SA/DX5 세포에서의 P-당단백질의 발현을 억제하며(실험예 1 및 도 2 참조), 기존 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 독소루비신(doxorubicin)과 병용 투여시 항 암제 단독처리시 측정된 IC50 값과 비교하여볼 때, 1.2 내지 2.5배의 항암활성의 증가를 나타낸다(실험예 2 및 표 1 참조). 따라서, 본 발명의 화합물들은 다약제내성을 유발하는 P-당단백질을 효과적으로 억제하므로, 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 유용하게 사용할 수 있다. The derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits expression of P-glycoprotein in MES-SA / DX5 cells overexpressing P-glycoprotein by treating MES-SA cells, uterine cancer cells, with doxorubicin. (See Experimental Examples 1 and 2), 1.2-2.5 times as anticancer activity as compared to the IC 50 value measured when the anticancer agent alone treatment with paclitaxel or doxorubicin in combination with an existing anticancer agent, paclitaxel or doxorubicin. Increase (see Experimental Example 2 and Table 1). Therefore, the compounds of the present invention effectively inhibit P-glycoprotein that causes multi-drug resistance, and thus can be usefully used to treat or modulate multi-drug resistance.

한편, 본 발명의 화합물들은 대장암, 간암, 신장암, 췌장암, 부신 피질암 등과 같이 정상적으로도 P-당단백질이 많이 발현되는 암 뿐만 아니라 정상적으로도 P-당단백질의 발현이 높지 않은 급성골수성 백혈병(AML), 악성 림프종, 유방암 등에서의 항암제에 의한 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 사용될 수 있다.Meanwhile, the compounds of the present invention are not only cancers in which P-glycoprotein is normally expressed, such as colon cancer, liver cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and adrenal cortical cancer, but also acute myeloid leukemia in which the expression of P-glycoprotein is not high. AML), malignant lymphoma, breast cancer, and the like.

특히, 본 발명의 화합물들은 콜히친(colchicine), 칼세인-AM(calcein-AM), 에피루비신(epirubicin), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 독소루비신(doxorubicin), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 이마티닙(imatinib), 에토포시드(etoposide), 파클리탁셀(paclitaxel; Taxol) 등의 항암제에 대한 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 사용될 수 있다.In particular, the compounds of the present invention are colchicine, calcein-AM, epirubicin, topotecan, topblastcan, vinblastine, doxorubicin, vinca alkaloid ( vinca alkaloids), imatinib, etoposide, paclitaxel (Paclitaxel; Taxol) and the like can be used to treat or control the drug resistance.

본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the case of using the composition of the present invention as a medicine, a pharmaceutical agent containing a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Appropriate compositions may be formulated and administered in a variety of oral or parenteral dosage forms as described below, but are not limited thereto.

경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, and the like. Rose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols. Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt. Disintegrant or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.

상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. The pharmaceutical composition comprising the derivative represented by Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and the parenteral administration may be by injection of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.

이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. In this case, the piperidine derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral formulation, and prepared as a solution or suspension, which is administered in ampoules or vials. It can be manufactured in a mold. The compositions may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.

또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.In addition, the dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and generally based on an adult patient having a weight of 70 kg. It is 0.1-1,000 mg / day, Preferably it is 1-500 mg / day, It can also divide and administer once a day to several times at regular time intervals according to a decision of a doctor or a pharmacist.

이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through Examples and Experimental Examples. However, the following Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the following Examples.

실시예Example 1:  One: NN -- 페닐Phenyl -6-(3--6- (3- 페닐티오유레이도Phenylthioureido )스파이로[Spiro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

단계 1Step 1

화학식 2로 표시되는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민(100 mg, 0.462 mmol)을 디클로로메탄(CH2Cl2; 5 mL)에 녹인 후 상온에서 10분간 교반시켰다. 상기 교반된 화합물을 화학식 3으로 표시되는 페닐이소티오시아네이트(C6H5NCS; 75 mg, 0.554 mmol, 1.2 eq)를 가하고, 상온에서 12시간동안 교반하여 반응시켰다. 상기 반응 종결 후 스캐빈저 레진 화합물인 화학식 5로 표시되는 폴리스타이렌 디아민(3.0 mmol/g, 0.34 g, 1 mmol)을 반응물에 가한 후 30분간 교반하여 반응시켰다. 상기 반응혼합물을 여과하고 여과물을 클로로포름(CHCl3)으로 반복세척한 후 여과액을 합하여 반응결과물을 감압 농축시켰다. After dissolving spiro [chromen-2,4'-piperidine] -6-amine (100 mg, 0.462 mmol) represented by Formula 2 in dichloromethane (CH 2 Cl 2 ; 5 mL), the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Stirred. Phenylisothiocyanate (C 6 H 5 NCS; 75 mg, 0.554 mmol, 1.2 eq) represented by Chemical Formula 3 was added thereto, followed by reaction for 12 hours at room temperature. After completion of the reaction, a polystyrene diamine (3.0 mmol / g, 0.34 g, 1 mmol) represented by Chemical Formula 5, a scavenger resin compound, was added to the reaction mixture, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with chloroform (CHCl 3 ), the filtrates were combined, and the reaction product was concentrated under reduced pressure.

단계 2Step 2

상기 반응물을 다시 한번 화학식 4의 구조를 갖는 페닐이소티오시아네이트(C6H5NCS; 75 mg, 0.554 mmol, 1.2 eq)을 가하고, 상온에서 12시간 교반하여 반응시켰다. 상기 반응 종결 후 스캐빈저 레진 화합물인 화학식 5로 표시되는 폴리스타이렌 디아민(3.0 mmol/g, 0.34 g, 1 mmol)을 반응물에 가한 후 30분간 교반하여 반응시켰다. 상기 반응혼합물을 여과하고 여과물을 클로로포름(CHCl3)으로 반복세척한 후 여과액을 합하여 반응물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(Quad3+; 미국 Biotage사 제품)로 분리 정제하여 목적화합물(135 mg, 61%)을 얻었다. Phenylisothiocyanate (C 6 H 5 NCS; 75 mg, 0.554 mmol, 1.2 eq) having the structure of Chemical Formula 4 was added once again, and the reaction was stirred for 12 hours at room temperature. After completion of the reaction, a polystyrene diamine (3.0 mmol / g, 0.34 g, 1 mmol) represented by Chemical Formula 5, a scavenger resin compound, was added to the reaction mixture, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with chloroform (CHCl 3 ), the filtrates were combined, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by column chromatography on silica gel (Quad 3+ ; Biotage, USA) under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (4/1, v / v ) to give the title compound (135 mg, 61%). .

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 8H), 7.46-7.01 (m, 6H), 6.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.12 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 8H), 7.46-7.01 (m, 6H), 6.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.67 ( d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 487 m / z ([M + 1] + ) 487

실시예 2: Example 2: NN -(4-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조Preparation of-(4-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00005
Figure 112008038617647-pat00005

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메톡시페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(162 mg, 64%)을 얻었다. Except for using 4-methoxyphenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 4-methoxyphenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 In the same manner as in Example 1, the target compound (162 mg, 64%) was obtained.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.56 (m, 4H), 7.31-6.96 (m, 9H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.46 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.56 (m, 4H), 7.31-6.96 (m, 9H), 6.49 ( d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.46 (m, 2H ), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 547 m / z ([M + 1] + ) 547

실시예 3: Example 3: NN -(3-메톡시)페닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Preparation of-(3-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00006
Figure 112008038617647-pat00006

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3-메톡시페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3-메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(149 mg, 59%)을 얻었다. Except for using 3-methoxyphenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 3-methoxyphenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 In the same manner as in Example 1, the target compound (149 mg, 59%) was obtained.

m/z ([M+1]+) 547 m / z ([M + 1] + ) 547

실시예 4: Example 4: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-(2-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Preparation of-(2-methoxy) phenyl-6- {3- (2-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00007
Figure 112008038617647-pat00007

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(131 mg, 52%)을 얻었다. Except for using 2-methoxyphenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in Step 1 of Example 1 and 2-methoxyphenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in Step 2 In the same manner as in Example 1, the target compound (131 mg, 52%) was obtained.

m/z ([M+1]+) 547 m / z ([M + 1] + ) 547

실시예Example 5:  5: NN -(2,3,4,5,6--(2,3,4,5,6- 펜타플루오로Pentafluoro )) 페닐Phenyl -6-{3-(2,3,4,5,6--6- {3- (2,3,4,5,6- 펜타플루오로Pentafluoro )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00008
Figure 112008038617647-pat00008

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,3,4,5,6-펜타플루오로-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,3,4,5,6-펜타플루오로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(136 mg, 44%)을 얻었다. 2,3,4,5,6-pentafluoro-phenylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1, 2,3,4 instead of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (136 mg, 44%) was obtained by the same method as Example 1 except for using, 5,6-pentafluoro-phenylisothiocyanate.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.87 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 667 m / z ([M + 1] + ) 667

실시예Example 6:  6: NN -- 벤조일Benzoyl -6-{3--6- {3- 벤조일티오유레이도Benzoylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조  Produce

Figure 112008038617647-pat00009
Figure 112008038617647-pat00009

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(140 mg, 56%)을 얻었다. Except for using benzoylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and benzoylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 2, Compound (140 mg, 56%) was obtained.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 12.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 4H), 7.70-7.39 (m, 8H), 6.88 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 3H), 2.27-2.00 (m, 4H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 12.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 4H), 7.70-7.39 (m, 8H), 6.88 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 3H), 2.27-2.00 (m, 4H);

m/z ([M+1]+) 543 m / z ([M + 1] + ) 543

실시예Example 7:  7: NN -(2,6--(2,6- 디플루오로Difluoro )) 페닐Phenyl -6-{3-(2,6--6- {3- (2,6- 디플루오로Difluoro )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00010
Figure 112008038617647-pat00010

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,6-디플루오로-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,6-디플루오로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(132 mg, 51%)을 얻었다. 2,6-difluoro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 2,6-difluoro-phenylisothio in place of phenylisothiocyanate in step 2 Except for using cyanate, the target compound (132 mg, 51%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 4H), 7.03-6.87 (m, 6H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 4H), 7.03-6.87 (m, 6H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 559 m / z ([M + 1] + ) 559

실시예Example 8:  8: NN -노닐-6-{3--Nonyl-6- {3- 노닐티오유레이도Nonyl Thioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조  Produce

Figure 112008038617647-pat00011
Figure 112008038617647-pat00011

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 노닐이소티오시아네 이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 노닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(171 mg, 63%)을 얻었다. In the same manner as in Example 1, except that nonylisothiocyanate was used instead of phenylisothiocyanate in Step 1 of Example 1, and nonylisothiocyanate was used in place of phenylisothiocyanate in Step 2. The target compound (171 mg, 63%) was obtained.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H), 1.34 (s, 24H), 0.96 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.52 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.90-1.68 (m , 6H), 1.34 (s, 24H), 0.96 (t, J = 6.4 Hz, 6H);

m/z ([M+1]+) 587 m / z ([M + 1] + ) 587

실시예Example 9:  9: NN -(2--(2- 플루오로Fluoro )) 페닐Phenyl -6-{3-(2--6- {3- (2- 플루오로Fluoro )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'-카-2,4'-piperidine] -1'-ca 르보티오아미드Lebothioamide 의 제조 Manufacture

Figure 112008038617647-pat00012
Figure 112008038617647-pat00012

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-플루오로-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-플루오로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합 물(121 mg, 50%)을 얻었다. Except for using 2-fluoro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 2-fluoro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 And the target compound (121 mg, 50%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.27 (m, 2H), 7.21-6.89 (m, 9H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.27 (m, 2H), 7.21-6.89 (m, 9H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 523 m / z ([M + 1] + ) 523

실시예Example 10:  10: NN -(5--(5- 클로로Chloro -2--2- 메틸methyl )) 페닐Phenyl -6-{3-(5--6- {3- (5- 클로로Chloro -2--2- 메틸methyl )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00013
Figure 112008038617647-pat00013

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 5-클로로-2-메틸-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 5-클로로-2-메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(154 mg, 57%)을 얻었다. 5-chloro-2-methyl-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 5-chloro-2-methyl-phenylisothio in place of phenylisothiocyanate in step 2 Except for using cyanate, the target compound (154 mg, 57%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.50-6.86 (m, 12H), 6.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50-6.86 (m, 12H), 6.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H) , 3.64-3.51 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 584 m / z ([M + 1] + ) 584

실시예 11: Example 11: NN -(4-메틸-2-니트로)페닐-6-{3-(4-메틸-2-니트로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조-(4-methyl-2-nitro) phenyl-6- {3- (4-methyl-2-nitro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'- Preparation of Carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00014
Figure 112008038617647-pat00014

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메틸-2-니트로-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메틸-2-니트로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(137 mg, 49%)을 얻었다. 4-methyl-2-nitro-phenylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 4-methyl-2-nitro-phenylisothio instead of phenylisothiocyanate in step 2 Except for using cyanate, the target compound (137 mg, 49%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.20 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 9.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.69 ( m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.20 (m, 2H), 1.83 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 605 m / z ([M + 1] + ) 605

실시예 12: Example 12: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Preparation of-(2-methoxy) phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00015
Figure 112008038617647-pat00015

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(108 mg, 43%)을 얻었다. Example 1 except that 2-methoxy-phenylisothiocyanate is used in place of phenylisothiocyanate in Step 1 of Example 1 and benzoylisothiocyanate is used in place of phenylisothiocyanate in Step 2 In the same manner as the target compound (108 mg, 43%) was obtained.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.00-7.48 (m, 9H), 7.17-6.96 (m, 4H), 6.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.99-1.72 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 12.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.00-7.48 (m, 9H), 7.17-6.96 (m, 4H), 6.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.99-1.72 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 545 m / z ([M + 1] + ) 545

실시예 13: Example 13: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조-(2-methoxy) phenyl-6- {3- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine]- Preparation of 1'-Carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00016
Figure 112008038617647-pat00016

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,3,4,5,6-펜타플루오로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(101 mg, 36%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 2,3,4,5,6-pentafluoro- in place of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (101 mg, 36%) was obtained by the same method as Example 1 except for using phenylisothiocyanate.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-6.92 (m, 7H), 6.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-6.92 (m, 7H), 6.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.01-1.85 (m , 2H);

m/z ([M+1]+) 607 m / z ([M + 1] + ) 607

실시예 14: Example 14: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-(2,6-디플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조-(2-methoxy) phenyl-6- {3- (2,6-difluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothio Preparation of Amides

Figure 112008038617647-pat00017
Figure 112008038617647-pat00017

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,6-디플루오로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(107 mg, 42%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 2,6-difluoro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (107 mg, 42%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-6.97 (m, 10H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-6.97 (m, 10H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 553 m / z ([M + 1] + ) 553

실시예 15: Example 15: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-(3,4-디클로로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Of-(2-methoxy) phenyl-6- {3- (3,4-dichloro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide Produce

Figure 112008038617647-pat00018
Figure 112008038617647-pat00018

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3,4-디클로로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(138 mg, 51%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 3,4-dichloro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 Except for the target compound (138 mg, 51%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.38 (m, 5H), 7.20-6.95 (m, 6H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.38 (m, 5H), 7.20-6.95 (m, 6H), 6.48 ( d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H ), 1.99-1.85 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 586 m / z ([M + 1] + ) 586

실시예 16: Example 16: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조Preparation of-(2-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00019
Figure 112008038617647-pat00019

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3-메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(144 mg, 57%)을 얻었다. Except for using 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 3-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 And the target compound (144 mg, 57%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.27 (m, 5H), 7.18-6.83 (m, 9H), 6.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74-7.27 (m, 5H), 7.18-6.83 (m, 9H), 6.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H) ;

m/z ([M+1]+) 547 m / z ([M + 1] + ) 547

실시예 17: Example 17: NN -(2-메톡시)페닐-6-{3-(5-클로로-2-메틸)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조-(2-methoxy) phenyl-6- {3- (5-chloro-2-methyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothio Preparation of Amides

Figure 112008038617647-pat00020
Figure 112008038617647-pat00020

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 5-클로로-2-메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(120 mg, 46%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 5-chloro-2-methyl-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (120 mg, 46%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.14-6.86 (m, 8H), 6.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.14-6.86 (m, 8H), 6.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H) , 1.89-1.74 (m, 2 H);

m/z ([M+1]+) 566 m / z ([M + 1] + ) 566

실시예Example 18:  18: NN -(2--(2- 메톡시Methoxy )) 페닐Phenyl -6-{3-(1--6- {3- (1- 에톡시Ethoxy -1--One- 옥소로In oxo -2--2- 메틸methyl )) 티오유레이 도Thiourei dildo }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00021
Figure 112008038617647-pat00021

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 1-에톡시-1-옥소메틸이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(121 mg, 51%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 1-ethoxy-1-oxomethylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (121 mg, 51%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 2H), 7.12-6.84 (m, 4H), 6.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 11.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 2H), 7.12- 6.84 (m, 4H), 6.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

m/z ([M+1]+) 513 m / z ([M + 1] + ) 513

실시예Example 19:  19: NN -(2--(2- 메톡시Methoxy )) 페닐Phenyl -6-{3-(2--6- {3- (2- 에톡시카르보닐Ethoxycarbonyl )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00022
Figure 112008038617647-pat00022

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-에톡시카르보닐-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(125 mg, 46%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 2-ethoxycarbonyl-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 Except for obtaining the target compound (125 mg, 46%) in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.01-7.47 (m, 4H), 7.37-6.88 (m, 7H), 6.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H), 2.28-2.04 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.40 (m, 3H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.01-7.47 (m, 4H), 7.37-6.88 (m, 7H), 6.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H ), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H), 2.28-2.04 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.40 (m, 3H);

m/z ([M+1]+) 589 m / z ([M + 1] + ) 589

실시예Example 20:  20: NN -(2--(2- 메톡시Methoxy )) 페닐Phenyl -6-{3-(4--6- {3- (4- 메틸methyl -니트로)-Nitro) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00023
Figure 112008038617647-pat00023

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메틸-2-니트로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(117 mg, 44%)을 얻었다. 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 4-methyl-2-nitro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (117 mg, 44%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93-7.70 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.15-6.87 (m, 6H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93-7.70 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.15- 6.87 (m, 6H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (m, 2H ), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 576 m / z ([M + 1] + ) 576

실시예Example 21:  21: NN -(2--(2- 메톡시Methoxy )) 페닐Phenyl -6-{3-(3--6- {3- (3- 메틸티오Methylthio )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'-카-2,4'-piperidine] -1'-ca 르보티오아미드Lebothioamide 의 제조Manufacture

Figure 112008038617647-pat00024
Figure 112008038617647-pat00024

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3-메틸티오-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(104 mg, 40%)을 얻었다. Except for using 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 3-methylthio-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 Then the target compound (104 mg, 40%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.26 (m, 5H), 7.24-6.85 (m, 9H), 6.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.56 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73-7.26 (m, 5H), 7.24-6.85 (m, 9H), 6.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.56 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H) ;

m/z ([M+1]+) 563 m / z ([M + 1] + ) 563

실시예Example 22:  22: NN -(2--(2- 메톡시Methoxy )) 페닐Phenyl -6-{3-(4--6- {3- (4- 메톡시Methoxy )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조Preparation of -2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00025
Figure 112008038617647-pat00025

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(144 mg, 57%)을 얻었다. Except for using 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 4-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 And the target compound (144 mg, 57%) was obtained in the same manner as in Example 1.

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.55 (m, 4H), 7.35-6.92 (m, 11H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75-3.46 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83-7.55 (m, 4H), 7.35-6.92 (m, 11H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75-3.46 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H) ;

m/z ([M+1]+) 547 m / z ([M + 1] + ) 547

실시예Example 23:  23: NN -(2--(2- 메톡시Methoxy )) 페닐Phenyl -6-{3-(2--6- {3- (2- 니토로Nitoro )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Preparation of -2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00026
Figure 112008038617647-pat00026

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-메톡시-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2-니트로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(122 mg, 47%)을 얻었다. Except for using 2-methoxy-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 2-nitro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 2 Was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the target compound (122 mg, 47%).

1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.75-7.48 (m, 3H), 7.23-6.87 (m, 7H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H); 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.75-7.48 (m, 3H), 7.23- 6.87 (m, 7H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.56 (m , 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H);

m/z ([M+1]+) 562 m / z ([M + 1] + ) 562

실시예Example 24:  24: NN -- 페닐Phenyl -6-{3-(4--6- {3- (4- 메톡시Methoxy )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조  Produce

Figure 112008038617647-pat00027
Figure 112008038617647-pat00027

실시예 1의 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(131 mg, 55%)을 얻었다. Except for using 4-methoxy-phenylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 2 of Example 1 to obtain the target compound (131 mg, 55%) in the same manner as in Example 1.

m/z ([M+1]+) 517 m / z ([M + 1] + ) 517

실시예Example 25:  25: NN -- 페닐Phenyl -6-{3--6- {3- 벤조일티오유레이도Benzoylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00028
Figure 112008038617647-pat00028

실시예 1의 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(124 mg, 52%)을 얻었다. Except for using benzoylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in Step 2 of Example 1 to obtain the target compound (124 mg, 52%) in the same manner as in Example 1.

m/z ([M+1]+) 515 m / z ([M + 1] + ) 515

실시예Example 26:  26: NN -- 페닐Phenyl -6-{3-(3,4--6- {3- (3,4- 디클로로Dichloro )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00029
Figure 112008038617647-pat00029

실시예 1의 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3,4-디클로로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(118 mg, 46%)을 얻었다. Except for using 3,4-dichloro-phenylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in Step 2 of Example 1 to obtain the target compound (118 mg, 46%) in the same manner as in Example 1.

m/z ([M+1]+) 556 m / z ([M + 1] + ) 556

실시예Example 27:  27: NN -(2,6--(2,6- 디플루오로Difluoro )) 페닐Phenyl -6-{3--6- {3- 벤조일티오유레이도Benzoylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00030
Figure 112008038617647-pat00030

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,6-디플루오로-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(107 mg, 42%)을 얻었다. Except that 2,6-difluoro-phenylisothiocyanate was used in place of phenylisothiocyanate in Step 1 of Example 1 and benzoylisothiocyanate was used in place of phenylisothiocyanate in Step 2 In the same manner as in Example 1, the target compound (107 mg, 42%) was obtained.

m/z ([M+1]+) 551 m / z ([M + 1] + ) 551

실시예Example 28:  28: NN -(2,6--(2,6- 디플루오로Difluoro )) 페닐Phenyl -6-{3-(4--6- {3- (4- 메틸methyl -2--2- 니토로Nitoro )) 페닐티오유레이도Phenylthioureido }스파이로[} Spyro [ 크로멘Chromen -2,4'-피페리딘]-1'--2,4'-piperidine] -1'- 카르보티오아미드의Carbothioamide 제조 Produce

Figure 112008038617647-pat00031
Figure 112008038617647-pat00031

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 2,6-디플루오로-페닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메틸-2-니트로-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(105 mg, 39%)을 얻었다. 2,6-difluoro-phenylisothiocyanate in place of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 4-methyl-2-nitro-phenylisothio in place of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (105 mg, 39%) was obtained by the same method as Example 1 except for using cyanate.

m/z ([M+1]+) 582 m / z ([M + 1] + ) 582

실시예 29: N-노닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Example 29 Preparation of N -nonyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4′-piperidine] -1′-carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00032
Figure 112008038617647-pat00032

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 노닐이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 3-메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(133 mg, 51%)을 얻었다. Example 1 except that nonylisothiocyanate was used in place of phenylisothiocyanate in Step 1 of Example 1 and 3-methoxy-phenylisothiocyanate was used in place of phenylisothiocyanate in Step 2 In the same manner as the target compound (133 mg, 51%) was obtained.

m/z ([M+1]+) 567 m / z ([M + 1] + ) 567

실시예 30: N-(1-에톡시-1-옥소)메틸)-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드의 제조 Example 30 N- (1-ethoxy-1-oxo) methyl) -6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] Preparation of -1'-Carbothioamide

Figure 112008038617647-pat00033
Figure 112008038617647-pat00033

실시예 1의 단계 1에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 1-에톡시-1-옥소메틸이소티오시아네이트를, 단계 2에서 페닐이소티오시아네이트 대신에 4-메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물(111 mg, 47%)을 얻었다. 1-ethoxy-1-oxomethylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 1 of Example 1 and 4-methoxy-phenylisothiocyanate instead of phenylisothiocyanate in step 2 A target compound (111 mg, 47%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using.

m/z ([M+1]+) 513 m / z ([M + 1] + ) 513

실험예 1: 본 발명 화합물의 과발현된 P-당단백질 억제 활성 측정Experimental Example 1 Determination of Overexpressed P-glycoprotein Inhibitory Activity of Compounds of the Invention

다양한 종류의 항암제들에 대해 내성이 있는 것으로 보고된 바 있는 MES-SA/DX5 세포(Harker G. 등, Cancer Res., 45, 4091-4096, 1985)는 P-당단백질이 과다 발현되어 항암제를 세포 밖으로 능동적으로 배출하여 세포 내의 항암제 축적을 감소시킨다. 따라서, P-당단백질의 발현을 억제하는 물질을 다약제내성 치료제 및 조절제로 개발할 수 있을 것이다. MES-SA / DX5 cells (Harker G. et al . , Cancer Res. , 45, 4091-4096, 1985), which have been reported to be resistant to various types of anticancer agents, are overexpressed with P-glycoprotein. It actively drains out of the cell, reducing the accumulation of anticancer agents in the cell. Therefore, a substance that inhibits the expression of P-glycoprotein may be developed as a multi-drug resistant therapeutic agent and modulator.

본 발명 화합물의 P-당단백질 억제 활성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. In order to determine the P-glycoprotein inhibitory activity of the compounds of the present invention, the following experiment was performed.

자궁암 세포인 MES-SA 세포를 독소루비신(doxorubicin)으로 처리하여 P-당단백질을 과발현시킨 MES-SA/DX5 세포에 Pgp substrate이면서 형광(fluorescence)을 띄는 로다민 123(Rhodamine 123)이나 DiOC2 등의 염료로 처리하면 세포 내로 확산되어 들어간 염료들이 P-당단백질에 의하여 배출되어 세포 안에 거의 존재하지 않게 된다. 하지만, 여기에 베라파밀(verapamil) 등과 같이 종래 알려진 P-당단백질 억 제제를 처리하면 배출이 억제되어 세포 안에 다량의 염료가 남아있게 된다. 본 특허에서는 DiOC2와 1세대 조절제(modulator)로 쉽게 구할 수 있는 베라파밀(verapamil)을 양성 대조구(positive control)로 한 이미지 기초 분석(image based assay)을 수행하여 본 발명 화합물의 활성을 측정하였다. 이하에서 자세히 실험내용을 설명하기로 한다.Uterine cancer cells in MES-SA cells to doxorubicin (doxorubicin) was treated with over-expression of P- glycoprotein in MES-SA / DX5 cells to Pgp substrate while fluorescence (fluorescence) the stand rhodamine 123 (Rhodamine 123) or the like of 2 DiOC When treated with a dye, the dyes diffused into the cell are discharged by the P-glycoprotein so that they are hardly present in the cell. However, treatment of conventionally known P-glycoprotein inhibitors, such as verapamil, inhibits excretion, leaving large amounts of dye in the cells. In the present patent, the activity of the compound of the present invention was measured by performing an image based assay using positive control with verapamil, which can be easily obtained with DiOC 2 and a first generation modulator. The experimental content will be described in detail below.

MES-SA/DX5 세포를 384 웰 플레이트에 분주한 후 하루 동안 배양하고 여기에 베라파밀을 각각 다양한 농도로 처리하였다. 30분 정도 상온에서 배양한 후 DiOC2 또는 로다민 123(Rhodamine 123)을 여러 농도로 처리하고 30분간 배양하였다. 웰 안에 남아있는 배지와 염료를 마이크로플레이트 왓셔(microplate washer)를 이용하여 세척한 후 형광현미경을 이용하여 세포에 남아있는 DiOC2를 측정하였다. 상기 측정 결과는 도 1에 나타내었다. MES-SA / DX5 cells were dispensed into 384 well plates and incubated for one day, and Verapamil was treated at various concentrations, respectively. After incubation at room temperature for 30 minutes, DiOC 2 or Rhodamine 123 was treated at various concentrations and incubated for 30 minutes. The medium and dye remaining in the wells were washed with a microplate washer, and then DiOC 2 was measured in the cells using a fluorescence microscope. The measurement results are shown in FIG. 1.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 베라파밀을 처리하지 않았을 때는 세포에 형광이 전혀 거의 보이지 않았으나 베라파밀을 처리했을 때는 선명하게 세포들을 확인할 수 있었고 8 μM을 처리했을 때 가장 선명한 차이를 얻어 이를 양성 대조구(positive control)로 하였다.As can be seen in Figure 1, when not treated with verapamil, almost no fluorescence was seen in the cells, but when treated with verapamil, the cells were clearly identified, and when treated with 8 μM, the clearest difference was obtained and the positive control ( positive control).

한편, 베라파밀 대신 본 발명의 화합물(1-1부터 1-30)들을 동일한 방법으로 처리한 후 공초점 마이크로플레이트 이미지 리더(Confocal microplate image reader)를 이용하여 빠른 속도와 정확한 분석능으로 고효율 약리검색 (High-Throughput/content Screening, HTS/HCS)을 수행할 수 있는 OPERA라는 장비를 이용 하여 384 웰 플레이트를 고속 촬영한 결과 티오유레아계 스파이로벤조피란 유도체를 처리한 웰과 처리하지 않은 웰 사이의 차이가 재현성 있게 나타났고, 이로부터 OPERA를 이용하여 빠르고 손쉽게 1차 검색을 할 수 있음을 알 수 있었다. 상기 1차 검색 결과를 바탕으로 형광현미경을 이용하여 2차 검색을 하였으며, 그 결과 중 일부를 도 2에 나타내었다. Meanwhile, instead of verapamil, compounds of the present invention (1-1 to 1-30) were treated in the same manner, and then high-efficiency pharmacological search with fast speed and accurate analysis using a confocal microplate image reader ( The difference between the wells treated with thiourea-based spirobenzopyran derivatives and the untreated wells as a result of high-speed imaging of 384 well plates using a device called OPERA capable of high-throughput / content screening (HTS / HCS) Was reproducible, and from this, it was found that OPERA can be used to quickly and easily perform a primary search. On the basis of the first search result, a second search was performed using a fluorescence microscope, and some of the results are shown in FIG. 2.

도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 다양한 티오유레아 유도체 중 실시예 2, 6, 12, 17 및 30 화합물이 베라파밀에 비하여 동일한 농도에서 P-당단백질 억제 활성이 훨씬 뛰어난 것으로 판단되었다. 이로부터, 본 발명의 화합물은 P-당단백질의 과발현을 억제하여 다약제내성 유발을 치료 또는 조절하는 효과가 있음을 알 수 있다.As can be seen in FIG. 2, it was determined that the compounds of Examples 2, 6, 12, 17 and 30 among the various thiourea derivatives had much superior P-glycoprotein inhibitory activity at the same concentration as compared to verapamil. From this, it can be seen that the compound of the present invention has the effect of inhibiting over-expression of P-glycoprotein to treat or regulate the induction of multi-drug resistance.

실험예 2: 본 발명 화합물과 항암제의 병용시의 유효성 시험Experimental Example 2: Effectiveness test when the compound of the present invention and an anticancer agent are used together

실험예 1의 과발현된 P-당단백질 억제활성 시험에서 도출된 P-당단백질의 발현을 억제하는 화합물을 기존의 알려진 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel; taxol) 또는 독소루비신(doxorubicin)을 병용 투여하여 상기 화합물의 P-당단백질 발현 억제 활성의 유효성을 분석하였다. A compound that inhibits the expression of P-glycoprotein derived from the overexpressed P-glycoprotein inhibitory activity test of Experimental Example 1 was administered in combination with a known anticancer agent, paclitaxel (taxol) or doxorubicin, The effectiveness of P-glycoprotein expression inhibitory activity was analyzed.

MES-SA/DX5 세포를 384 웰 플레이트 또는 96 웰 플레이트에 옮겨 24동안 배양하였다. 배양된 세포에 P-당단백질 억제 화합물을 넣고 항암제 (택솔 또는 독소루비신)를 다양한 농도로 투여하였다. 3일간 배양한 후 도진도(Dojindo) 사의 세포 증식 분석 및 독성 분석 키트(cell proliferation assay and cytotoxicity assay kit)인 세포 카운팅 키트-8(Cell Counting Kit-8)을 이용하여 항암제의 세포독성에 대한 IC50 값을 측정하였다. P-당단백질 억제 화합물과 병용 투여된 항암제의 IC50 값이 항암제 단독처리시 측정된 IC50 값과 비교하여 얼마나 증가하였는지를 관찰하여 P-당단백질 억제제의 다약제내성을 갖는 암세포에 대한 유효성을 확인하였고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. MES-SA / DX5 cells were transferred to 384 well plates or 96 well plates and incubated for 24 hours. P-glycoprotein inhibitory compounds were added to the cultured cells and anticancer agents (taxol or doxorubicin) were administered at various concentrations. IC for the cytotoxicity of anticancer drugs after 3 days culture using Cell Counting Kit-8, Dojindo's cell proliferation assay and cytotoxicity assay kit 50 values were measured. The effect of P-glycoprotein inhibitors on multi-drug-resistant cancer cells was observed by observing how the IC 50 values of anticancer drugs administered in combination with the P-glycoprotein inhibitor compound increased compared to the IC 50 values measured upon treatment with anticancer drugs. The results are shown in Table 1 below.

다약제내성 세포주에 대한 항암제 병용시의 P-당단백질 억제제의 효능Efficacy of P-glycoprotein Inhibitors in Combination with Anticancer Agents on Multidrug-Resistant Cell Lines 실시예 (1 μM)Example (1 μM) 파클리탁셀Paclitaxel 독소루비신Doxorubicin IC50 (nM)IC 50 (nM) 증가정도(단위:배)Increase (unit: times) IC50 (nM)IC 50 (nM) 증가정도(단위:배)Increase (unit: times) 항암제 단독Anticancer agent alone 1500 1500 1.0 1.0 2400 2400 1.0 1.0 실시예 1Example 1 >1500> 1500 <1.0<1.0 >2400> 2400 <1.0<1.0 실시예 2Example 2 1308 1308 1.2 1.2 2136 2136 1.1 1.1 실시예 5Example 5 >1500> 1500 <1.0<1.0 >2400> 2400 <1.0<1.0 실시예 6Example 6 763 763 2.0 2.0 974 974 2.5 2.5 실시예 12Example 12 1178 1178 1.3 1.3 1085 1085 2.2 2.2 실시예 17Example 17 11561156 1.31.3 2471 2471 1.0 1.0 실시예 30Example 30 852 852 1.8 1.8 1479 1479 1.6 1.6

표 1에서 알수 있는 바와 같이, 파클리탁셀 및 독소루비신을 각각 단독 처리한 경우 IC50 값이 1500 nM과 2400 nM로 나타났다. 이에 비하여 상기 항암제와 본 발명의 화합물을 혼합하여 투여한 경우, 실시예 2의 화합물은 각각 1.2배 및 1.1배의 활성증가를 나타내었으며, 실시예 6의 화합물은 각각 2.0배 및 2.5배의 활성증가를, 실시예 12의 화합물은 각각 1.3배 및 2.2배의 활성증가를, 실시예 17의 화합물은 각각 1.3배 및 1.0배의 활성증가를, 실시예 30의 화합물은 각각 1.8배 및 1.6배의 활성증가를 나타내었다. As can be seen from Table 1, IC 50 values were 1500 nM and 2400 nM when paclitaxel and doxorubicin were treated alone. In contrast, when the anticancer agent was mixed with the compound of the present invention, the compound of Example 2 showed 1.2-fold and 1.1-fold increase in activity, respectively, and the compound of Example 6 showed 2.0-fold and 2.5-fold increase in activity, respectively. The compound of Example 12 increased 1.3-fold and 2.2-fold, respectively, the compound of Example 17 increased 1.3- and 1.0-fold, respectively, and the compound of Example 30 increased 1.8-fold and 1.6-fold, respectively. An increase was shown.

이로부터, 본 발명의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체는 기존 항암제와 혼합 투여시 기존 항암제의 단독 투여에 비하여 기존 항암제의 효과를 증진 시키는 효과를 가짐을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 항암제와 병용 투여하는 경우, 병용 투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있고 경제적으로도 이득을 얻을 수 있다. From this, it can be seen that the spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of the present invention has the effect of enhancing the effect of the existing anticancer agent compared with the administration of the existing anticancer agent when mixed with the existing anticancer agent. Can be. Therefore, when the compound of the present invention is administered in combination with an anticancer agent, the dose of the anticancer agent administered in combination may be reduced to reduce side effects on normal cells and to obtain economic benefits.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.The spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose. The following are some examples of formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.

제제예Formulation example 1 : 정제(직접 가압) 1: tablet (direct pressure)

화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 5.0mg을 체로 친 후, 락토스 14.1mg, 크로스포비돈 USNF 0.8mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1mg을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다. After sifting 5.0 mg of spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of Formula 1, 14.1 mg of lactose, 0.8 mg of crospovidone USNF, and 0.1 mg of magnesium stearate were mixed and pressed into tablets. Prepared.

제제예Formulation example 2 : 정제(습식 조립) 2: tablet (wet assembly)

화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 5.0mg을 체로 친 후, 락토스 16.0mg과 녹말 4.0mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다. 5.0 mg of spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of Formula 1 was sieved, and 16.0 mg of lactose and 4.0 mg of starch were mixed. 0.3 mg of polysorbate 80 was dissolved in pure water, then an appropriate amount of this solution was added and then atomized. After drying, the fine particles were sieved and mixed with 2.7 mg of colloidal silicon dioxide and 2.0 mg of magnesium stearate. The granules were pressed to make tablets.

제제예Formulation example 3: 분말과  3: powder and 캡슐제Capsule

활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.After sifting 5.0 mg of the active ingredient, it was mixed with 14.8 mg of lactose, 10.0 mg of polyvinyl pyrrolidone, and 0.2 mg of magnesium stearate. The mixture was prepared using a suitable apparatus. Filled in 5 gelatin capsules.

제제예Formulation example 4: 주사제 4: injection

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.Injectables were prepared by containing 100 mg as active ingredient, as well as 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 12H 2 O and 2974 mg of distilled water.

도 1은 베라파밀(verapamil)의 P-당단백질 억제 활성을 나타낸 형광 현미경 사진이다.1 is a fluorescence micrograph showing the P-glycoprotein inhibitory activity of verapamil.

도 2는 베라파밀 및 본 발명 화합물의 P-당단백질 억제활성을 나타낸 형광 현미경 사진이다.Figure 2 is a fluorescence micrograph showing the P-glycoprotein inhibitory activity of verapamil and the compound of the present invention.

Claims (9)

하기 화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:A spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [화학식 1][Formula 1]
Figure 112010048548161-pat00034
Figure 112010048548161-pat00034
 상기 화학식 1에서,In Chemical Formula 1, R1과 R2는 각각 독립적으로 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C5의 알콕시 카보닐; 비치환 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C5의 알킬티오, C1~C5의 알콕시, 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬 카보닐 및 C1~C5의 알콕시 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비치환 벤조일이다. R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 10 straight or branched alkyl; C 1 -C 5 alkoxy carbonyl; Unsubstituted or C 1 to C 5 straight or branched alkyl, C 1 to C 5 alkylthio, C 1 to C 5 alkoxy, halogen, nitro, C 1 to C 5 alkyl carbonyl and C 1 to C 5 Phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy carbonyl; Unsubstituted benzoyl. 제1항에 있어서, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1~C3의 알콕시 카보닐; 비치환 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C3의 알킬티오, C1~C3의 알콕시, 할로겐, 니트로, C1~C3의 알킬 카보닐 및 C1~C3의 알콕시 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비치환 벤조일인 것을 특징으로 하는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.The method according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are each independently C 1 ~ C 10 linear or branched alkyl; C 1 -C 3 alkoxy carbonyl; Unsubstituted or C 1 to C 3 straight or branched alkyl, C 1 to C 3 alkylthio, C 1 to C 3 alkoxy, halogen, nitro, C 1 to C 3 alkyl carbonyl and C 1 to C 3 Phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy carbonyl; A spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is unsubstituted benzoyl. 제1항에 있어서, 상기 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체는 The method of claim 1, wherein the spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative (1)N-페닐-6-(3-페닐티오유레이도)스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드; (1) N -phenyl-6- (3-phenylthioureido) spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (2)N-(4-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(2) N- (4-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (3)N-(3-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘- 2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(3) N- (3-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (4)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(4) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (5)N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐-6-{3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(5) N- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenyl-6- {3- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenylthioureido} spiro [ Chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (6)N-벤조일-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(6) N -benzoyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (7)N-(2,6-디플루오로)페닐-6-{3-(2,6-디플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(7) N- (2,6-difluoro) phenyl-6- {3- (2,6-difluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (8)N-노닐-6-{3-노닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(8) N -nonyl-6- {3-nonylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (9)N-(2-플루오로)페닐-6-{3-(2-플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(9) N- (2-fluoro) phenyl-6- {3- (2-fluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (10)N-(5-클로로-2-메틸)페닐-6-{3-(5-클로로-2-메틸)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(10) N- (5-chloro-2-methyl) phenyl-6- {3- (5-chloro-2-methyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (11)N-(4-메틸-2-니트로)페닐-6-{3-(4-메틸-2-니트로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(11) N- (4-methyl-2-nitro) phenyl-6- {3- (4-methyl-2-nitro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (12)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(12) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (13)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐티오유레이도}스파 이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(13) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2,3,4,5,6-pentafluoro) phenylthioureido} spyro [chromen-2,4'-P Ferridine] -1'-carbothioamide; (14)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2,6-디플루오로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(14) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2,6-difluoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1 'Carbothioamide; (15)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(3,4-디클로로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(15) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (3,4-dichloro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carr Bothioamide; (16)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(16) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (17)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(5-클로로-2-메틸)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(17) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (5-chloro-2-methyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1 'Carbothioamide; (18)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(1-에톡시-1-옥소로-2-메틸)티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(18) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (1-ethoxy-1-oxoro-2-methyl) thioureido} spiro [chromen-2,4'-piperi Din] -1'-carbothioamide; (19)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2-에톡시카르보닐)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(19) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2-ethoxycarbonyl) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'- Carbothioamide; (20)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(4-메틸-니트로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(20) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methyl-nitro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carr Bothioamide; (21)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(3-메틸티오)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(21) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (3-methylthio) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (22)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(22) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (23)N-(2-메톡시)페닐-6-{3-(2-니토로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘- 2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(23) N- (2-methoxy) phenyl-6- {3- (2-nitoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbo Thioamide; (24)N-페닐-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(24) N -phenyl-6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (25)N-페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(25) N -phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (26)N-페닐-6-{3-(3,4-디클로로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(26) N -phenyl-6- {3- (3,4-dichloro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (27)N-(2,6-디플루오로)페닐-6-{3-벤조일티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(27) N- (2,6-difluoro) phenyl-6- {3-benzoylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; (28)N-(2,6-디플루오로)페닐-6-{3-(4-메틸-2-니토로)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드;(28) N- (2,6-difluoro) phenyl-6- {3- (4-methyl-2-nitoro) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine ] -1'-carbothioamide; (29)N-노닐-6-{3-(3-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드; 및(29) N -nonyl-6- {3- (3-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine] -1'-carbothioamide; And (30)N-(1-에톡시-1-옥소)메틸)-6-{3-(4-메톡시)페닐티오유레이도}스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-카르보티오아미드(30) N- (1-ethoxy-1-oxo) methyl) -6- {3- (4-methoxy) phenylthioureido} spiro [chromen-2,4'-piperidine]- 1'-carbothioamide 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. A spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that any one selected from the group consisting of. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 As shown in Scheme 1 below 출발물질인 화학식 2의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘]-6-아민을 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트 유도체과 반응시켜 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 R1으로 치환된 이소티오시아네이트를 도입시키는 단계(단계 1); 및The starting material spiro [chromen-2,4'-piperidin] -6-amine of formula (2) is reacted with an isothiocyanate derivative substituted with R 1 of formula (3) to the compound of formula (2) introducing an isothiocyanate substituted with 1 (step 1); And R1으로 치환된 이소티오시아네이트가 도입된 상기 단계 1의 반응결과물을 화학식 4의 R2로 치환된 이소티오시아네이트 유도체와 반응시켜 반응결과물에 화학식 4의 R2로 치환된 이소티오시아네이트를 도입시키는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 제1항의 화학식 1의 R1 및 R2가 도입된 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체의 제조방법.An isothiocyanate substituted with the reaction product of an isothiocyanate of carbonate is introduced into the step 1 substituted by R 1 in the isothiocyanate derivative and reacting the reaction resultant was substituted with R 2 of formula (IV) with R 2 of formula (IV) A method for preparing a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative having R 1 and R 2 of the general formula (1) introduced therein comprising a step (step 2). <반응식 1><Scheme 1>
Figure 112008038617647-pat00035
Figure 112008038617647-pat00035
 (상기 반응식에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)(Wherein R 1 and R 2 are the same as defined in Formula 1). 제 4항에 있어서,The method of claim 4, wherein 상기 단계 1 및 단계 2는 하기 화학식 5의 스캐빈저 레진을 첨가하여 미반응된 화학식 3 또는 화학식 4의 이소티오시아네이트 유도체를 제거하는 단계를 각각 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1의 R1 및 R2가 도입된 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체의 제조방법. Step 1 and step 2 further comprises the step of removing the unreacted isothiocyanate derivative of Formula 3 or Formula 4 by adding a scavenger resin of Formula 5 A method for preparing a spiro [chromen-2,4'-piperidine] thiourea derivative having R 1 and R 2 introduced therein. <화학식 5><Formula 5>
Figure 112008038617647-pat00036
Figure 112008038617647-pat00036
 (상기 식에서, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산으로 이루어진 군에서 선택되는 고분자 중합체 형태의 고체 지지체이다.)(Wherein ⓟ is a solid support in the form of a polymer polymer selected from the group consisting of polystyrene-divinylbenzene, methacrylic acid-dimethylacrylamide and hydroxyl methacrylic acid.) 항암제인 독소루비신 또는 파클리탁셀에 대한 다약제내성을 유발하는 P-당단백질의 과발현을 억제함으로써 다약제내성을 조절 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1의 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물.The spiro [Chromen-2,4 ′ of Formula 1 of claim 1, wherein the anti-cancer drug modulates or treats the multi-drug resistance by inhibiting overexpression of the P-glycoprotein that causes multi-drug resistance against doxorubicin or paclitaxel. -Piperidine] A pharmaceutical composition for controlling or treating multi-drug resistance, containing a thiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 삭제delete 제6항에 있어서, 상기 약학적 조성물을 항암제와 병용투여함으로써 다약제내성의 유발을 억제하여 항암제의 항암 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물.The pharmaceutical composition for controlling or treating multi-drug resistance according to claim 6, wherein the pharmaceutical composition is administered in combination with an anti-cancer agent to inhibit the induction of multi-drug resistance, thereby enhancing the anti-cancer effect of the anti-cancer agent. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물을 항암제와 병용투여함으로써 병용투여되는 항암제의 용량을 감소시켜 항암제 단독 투여시 유발되는 정상세포에 대한 부작용을 감소시키는 것을 특징으로 하는 다약제내성 조절 또는 치료용 약학적 조성물.The method of claim 8, wherein the pharmaceutical composition is coadministered with an anticancer agent to reduce the dose of the anticancer agent coadministered to reduce side effects on normal cells caused when the anticancer agent is administered alone. Pharmaceutical compositions.
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