KR100975774B1 - 고성능 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용한항생제의 동시분석방법 - Google Patents

고성능 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용한항생제의 동시분석방법 Download PDF

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Abstract

액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용하여 두 종 이상의 항생제를 동시에 분석하는 방법으로서, pH 2 내지 5 의 산성 조건에서 시료를 고체상으로 추출하는 고체상 추출단계; 상기 추출된 고정상의 시료로부터 분석물질을 용출하는 용출단계; 상기 용출된 분석물질을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리시키는 분리단계; 및 상기 액체크로마토그래피를 통과한 분석물질을 질량분석기를 이용하여 분석하는 분석단계를 포함하며, 상기 항생제는 퀴놀린, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 트리메토프림으로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 종 이상인 것을 특징으로 하는 두 종 이상의 항생제의 동시분석 방법이 개시된다. 상기 동시분석 방법은 간편하면서도 재현성, 정확성이 뛰어나고, 분석시간, 비용 측면에서 효율적이라는 장점이 있다.
액체크로마토그래피, 이중질량분석기, 고체상 추출, 항생제, 동시분석

Description

고성능 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용한 항생제의 동시분석방법 {Determination of Antibiotics by High Performance Liquid Chromatography and Mass Spectrometry}
본 발명은 두 종 이상의 항생제를 동시에 분석할 수 있는 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, pH 2 내지 5의 산성 조건에서 시료를 고체상으로 추출하는 고체상 추출단계; 상기 추출된 고정상의 시료로부터 분석물질을 용출하는 용출단계; 상기 용출된 분석물질을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리시키는 분리단계; 및 상기 액체크로마토그래피를 통과한 분석물질을 질량분석기를 이용하여 분석하는 분석단계를 포함하며, 상기 항생제는 퀴놀린, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 트리메토프림으로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 종 이상인 것을 특징으로 하는 두 종 이상의 항생제의 동시분석 방법에 관한 것이다.
항생제는 미생물이 생산하는 2 차 대사산물로서, 낮은 농도로 다른 미생물의 발육을 억제하거나 사멸시키는 효과가 있다. 지난 수십 년 동안, 항생제는 사람이 나 가축의 치료 또는 농작물의 경작 등의 다양한 분야에서 사용되어 왔으며, 특히 제약분야에서 중요한 부분을 차지하는 물질이다. 항생제는 약물로 사용된 후, 일부는 비활성물질로 대사되지만, 대부분이 활성을 가진 대사체로 배출되면서 주변환경에 영향을 미치게 된다.
최근에는 항생제로 인한 환경오염 문제가 대두되고 있으며, 특히 항생제의 오용과 남용, 병원이나 축산농가 등지에서 항생제의 무단방류 또는 양식장에서의 항생제 과량사용 등으로 인한 수질 오염 문제가 심각한 수준에 이르고 있다. 강이나 하천에서 항생제가 축적되면, 내성을 가진 세균이 증가되고 수중 생물에게 독성을 주는 등 많은 위험이 뒤따르게 된다.
이와 관련하여, 하천 등지에서 지속적으로 항생제를 검출하고 모니터링하기 위한 연구가 진행되고 있다. 수질 중 항생제를 분석방법은 고체상 추출법으로 분석물질을 추출한 후, 액체크로마토그래피로 분리시켜 질량분석기로 분석하는 방법이 알려져 있다. 상기의 분석방법은 유도체화 방법이 필요 없기 때문에 비교적 간단하고 정확하게 항생제를 분석할 수 있다는 장점이 있다.
그러나, 상기 분석방법은 다양한 종류의 항생제들 중에서 하나 또는 두 종의 항생제만을 검출할 수 있다는 한계가 있다. 따라서, 수질 내의 다양한 항생제들을 전체적으로 모니터링하기 위해서는, 여러 기능기를 가진 항생제들에 대한 동시 분석방법이 요구되는 실정이다.
본 발명의 하나의 목적은 두 종 이상의 항생제를 동시에 분석할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 환경분야에서 전체적인 항생제에 대한 효율적인 모니터링 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 고성능 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용하여 두 종 이상의 항생제를 동시에 분석하는 방법으로서, pH 2 내지 5 의 산성 조건에서 시료를 고체상으로 추출하는 고체상 추출단계; 상기 추출된 고정상의 시료로부터 분석물질을 용출하는 용출단계; 상기 용출된 분석물질을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리시키는 분리단계; 및 상기 액체크로마토그래피를 통과한 분석물질을 질량분석기를 이용하여 분석하는 분석단계를 포함하며, 상기 항생제는 퀴놀린, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 트리메토프림으로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 종 이상인 것을 특징으로 하는 두 종 이상의 항생제의 동시분석 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 동시분석 방법은, 두 종 이상의 항생제를 동시에 분석할 수 있으며, 이를 실제 환경분야에서 다양한 항생제에 대한 효율적인 모니터링 방법으 로 활용이 가능하다.
본 발명은 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용하여 두 종 이상의 항생제를 동시에 분석하는 방법으로서,
pH 2 내지 5의 산성 조건에서 시료를 고체상으로 추출하는 고체상 추출단계;
상기 추출된 고정상의 시료로부터 분석물질을 용출하는 용출단계;
상기 용출된 분석물질을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리시키는 분리단계; 및
상기 액체크로마토그래피를 통과한 분석물질을 질량분석기를 이용하여 분석하는 분석단계를 포함하는 것으로 구성되며,
상기 항생제는 퀴놀린, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 트리메토프림으로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 예에서, 상기 항생제에 대하여 구체적으로 살펴보면, 다음과 같다.
먼저, 상기 퀴놀린 항생제에는 피페미딕 산(pipemidic acid), 노르플로사신(norfloxacin), 로메플로사신(lomefloxacin), 엔로플로사신(enrofloxacin) 또는 시플로프로사신(ciprofloxacin), 오플로사신(ofloxacin) 등이 있다. 다음으로, 상기 설폰아미드 항생제에는 설파다이어졸(sulfathiazole), 설파메타진(sulfamethazine) 또는 설파메토사졸(sulfamethoxazole) 등이 있으며, 상기 테트 라사이클린 항생제에는 테트라사이클린(tetracycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 독시사이클린(doxycycline) 또는 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 등이 있다. 마지막으로, 트리메토프림 항생제로는 트리메토프림(trimethoprim) 등이 있다.
하기 표 1에서는 상기 항생제의 종류 및 그 화학적 구조식, 그리고 pKa 값을 나타내었다.
이름 구조 pKa
1 2
퀴놀린 피페미딕 산
Figure 112008022581202-pat00001
 4.2 8.1
노르플로사신
Figure 112008022581202-pat00002
 6.3 8.8
로메플로사신
Figure 112008022581202-pat00003
 5.1 8.1
엔로플로사신
Figure 112008022581202-pat00004
 6.0 6.9
시플로프로사신
Figure 112008022581202-pat00005
 5.8 8.0
오플로사신
Figure 112008022581202-pat00006
 6.1 8.2
설폰아미드 설파다이어졸
Figure 112008022581202-pat00007
 7.2
설파메타진
Figure 112008022581202-pat00008
 7.4
설파메톡사졸
Figure 112008022581202-pat00009
 5.8
테트라사이클린 테트라사이클린
Figure 112008022581202-pat00010
 8.3
클로르테트라시이클린
Figure 112008022581202-pat00011
 8.1
독시사이클린
Figure 112008022581202-pat00012
 8.0
옥시테트라사이클린
Figure 112008022581202-pat00013
 8.5
트리메토프림 트리메토프림
Figure 112008022581202-pat00014
 6.6
하나의 예에서, 본 발명에 따른 두 종 이상의 항생제의 동시분석 방법에 대하여 구체적으로 살펴보면, 다음과 같다.
상기 고체상 추출단계는, 수질 시료에서 다양한 기능기를 가진 두 종 이상의 항생제들을 동시에 분석하기 위한 시료의 전처리 과정에 해당하다. 시료 내의 분석물질이 고체상 추출법의 카트리지에 최적으로 상호작용하고, 분석 방해물질들을 제거하기 위하여 수질 시료의 pH를 적절히 조절하는 것이 바람직하다.
상기 시료의 pH는 2 내지 5가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 pH 3.5 내지 4.5이다. 고체상 추출을 위한 카트리지와 분석물질 간의 상호작용은 시료의 pH가 분석물질의 pKa보다 낮을 경우 증가하기 때문이다. 또한, 본 발명의 일실시예에서, 상기 카트리지는 Sep-Pak C18 카트리지가 사용될 수 있다.
상기 용출단계는, 상기 고체상 추출단계를 통해 카트리지에 고정된 분석물질을 용매를 이용해 용출하기 위한 단계이다. 고정된 분석물질을 효과적으로 용출하기 위하여, 상기 용출을 위한 용매로는 메탄올이 사용될 수 있다.
상기 용매는 메탄올 용액 또는 암모니아를 포함한 메탄올 용액이 바람직하며, 분석물질의 회수율은 용매의 이온세기에 의해 영향을 받게 된다. 따라서, 상기 메탄올 용액에 포함된 암모니아의 농도는 전체 용액의 부피를 기준으로 3 내지 7%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5%이다. 암모니아 농도가 상기 범위 내에 속하면 회수율이 높아지게 된다.
다음으로, 상기 분석단계는, 용출된 분석물질을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리하는 단계이다. 먼저, 상기 용출단계를 통해 용출된 용액을 증발건조기를 이용하여 건조시킨 후, 포름산을 이용하여 녹인 용액을 액체크로마토그래피에 주입하게 된다. 상기 액체크로마토그래피에 사용되는 전개용액으로는, 포름산 용액 또는 포름산이 포함된 아세토니트릴 용액이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 분석단계는, 상기 분리단계를 통해 분리된 분석물질을 질량분석기를 이용하여 분석하는 단계이다. 하나의 바람직한 예에서, 상기 질량분석기는 이중질량분석기(Tandom Mass Spectrometry)인 것이 바람직하다. 기존의 질량분석기는 1 차 이온화를 통해서 생성된 이온을 전하대 질량비로 검출하는 데 반하여, 이중질량분석기는 1 차 이온화로 생성된 이온을 CID(collision cell)에서 또 다시 이온화한다는 차이가 있다.
하나의 예에서, 상기 분리단계를 거쳐 분리된 분석물질은 LCQ Advantage 질량분석기(ThermoFinnigan, version 1.0, Scan Jose, CA, USA)를 사용하여 전기분무-이중질량분석기(electrospray-tandem mass spectrometry)를 통해 분석할 수 있다. 　
또한, 본 발명은 상기 분석단계에서, 검출된 분석물질의 정량은 질량분석기의 SRM(Selected Reaction Monitoring) 모드를 사용하여 수행될 수 있다. 분석된 14종의 항생제의 선구이온은 [M+H]+ 값을 선구이온으로 가지며, 각각 최적의 충돌 에너지에서 생성이온을 형성하게 된다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-1. 고체상 추출단계 및 용출단계
수질시료를 채취한 후, 시료를 pH 4.0으로 조절하여, 시료 내의 분석 방해물질을 제거하고 분석물질이 고체상으로 추출되도록 유도하였다. 그런 다음, Sep-Pak C18 카트리지를 사용하여 채취된 시료를 고체상으로 추출하였다.
상기 고체상 추출단계를 통해, 카트리지에 고정된 분석물질을 5% 암모니아를 포함한 메탄올 용액을 이용하여 용출하였다.
1-2. 분리단계
상기 1-1의 단계를 통해 용출된 용액을 증발건조기를 이용하여 건조하였다. 건조된 시료를 0.1% 포름산 0.5 ml를 사용하여 녹인 후, 30 ㎕를 고성능 액체 크로마토크래피에 주입하였다.
상기 액체크로마토그래피는 시세이도사의 Shiseido nanospace SI-2 고성능 액체크로마토그래피(Shiseido Co., Tokyo, Japan)을 사용하였다. 사용된 분석컬럼은, 길이 15 cm, 내경 2.0 mm 및 입자크기 3 ㎛인 워터스사의 Atlantis C18 컬럼을 사용하였다.
주입된 용액에 대하여 0.1% 포름산이 포함된 아세토니트릴 용액을 전개용액으로 사용하여 분리를 실시하였다. 분리과정에서 전개용액의 농도는 4%에서 시작하여, 8 분에는 30%, 15 분에는 50%로 올린 후, 5 분간 유지하였다. 그런 다음, 20 분에 다시 4%로 내린 후 10 분간 유지하였다. 전개용액의 유속은 200 ㎕/분으로 하였다.
1-3. 분석단계
상기 1-2의 분리단계를 통해 분리된 분석물질은 이중질량분석기(Tandem Mass Spectrometry)를 사용하여 분석하였다. LCQ Advantage 질량분석기(ThermoFinnigan, version 1.0, Scan Jose, CA, USA)를 사용하여 전기분무-이중질량분석기(electrospray-tandem mass spectrometry)를 통해 분석을 실시하였다.　 상기 질량분석기의 전기분무 이온화기의 조건은, 보조(질소) 가스의 속도는 50 a.u.(arbitary unit), 이온스프레이 전압은 4.5 kV, 모세관 전압은 40 V, 튠 렌즈 오프셋(tune lens offset)은 8 V, 및 모세관 온도는 280℃로 설정하였다.
1-4. 정량단계
분석된 시료의 정량은 질량분석기의 SRM (selected reaction monitoring) 모드를 사용하여 분석하였다. 분석된 14종의 항생제의 선구이온은 [M+H]+ 값을 선구이온으로 가지며, 각각 최적의 충돌 에너지에서 생성이온을 형성한다.
상기와 같이 얻어진 항생제의 선구이온, 충돌에너지, 생성이온 값은 하기 표 2에 나타내었다. 하기 도 1에는, 상기 SRM 모드를 이용하여 분석한 항생제의 크로마토그램을 도시하였다.
항생제 선구이온
[M+H]+ 		충돌에너지
(%)		 생성이온
피페미딕 산 304 50 217
노르플로사신 320 34 276
로메플로사신 352 36 308
엔로플로사신 360 38 316
사이프로플로사신 332 36 288
오플로사신 362 34 318
설파다이어졸 256 32 156
설파메타진 279 38 204
설파메톡사졸 254 32 188
테트라사이클린 445 24 427
클로르테트라사이클린 479 26 462
독시사이클린 445 52 428
옥시테트라시이클린 461 24 443
트리메토프림 291 46 230
또한, 수질 시료에서 14종의 항생제의 농도를 정량하기 위하여, 하기 표 2의 내부표준법을 사용하여 도출한 검량곡선을 이용하였다. 이 검량곡선은 R2=0.991 이상의 좋은 선형성을 보였고, 변동계수(Cofficient Variation) 값도 20% 이내로 나타내어 좋은 반복성을 보였다.
항생제 회귀 방정식 선형성 (R2)
피페미딕 산 Y=0.793X + 0.341 0.997
노르플로사신 Y=0.228X + 0.075 0.991
로메플로사신 Y=2.645X + 0.669 0.996
엔로플로사신 Y=0.687X + 0.177 0.993
사이프로플로사신 Y=0.628X + 0.015 0.996
오플로사신 Y=0.432X + 0.186 0.999
설파다이어졸 Y=6.024X + 1.253 0.992
설파메타진 Y=3.432X + 0.278 0.992
설파메톡사졸 Y=1.875X + 0.372 0.994
테트라사이클린 Y=4.345X + 0.875 0.995
클로르테트라사이클린 Y=6.724X + 0.488 0.996
독시사이클린 Y=2.506X + 0.398 0.994
옥시테트라시이클린 Y=2.811X + 1.213 0.997
트리메토프림 Y=1.616X + 0.254 0.991
[실험예 1] 시료의 pH 변화에 따른 회수율 비교
상기 실시예 1-1과 비교하여, 시료의 pH 값을 달리하였다는 점을 제외하고는, 동일한 방법으로 고정상 추출을 실시하였다. pH 값의 변화에 따른 분석물질의 회수율을 측정하여 하기 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 수질 시료를 산성조건으로 설정하여 회수율을 측정하였으며, 그 중에서 pH 4의 조건에서 회수율의 가장 우수함을 확인할 수 있다.
[실험예 2] 용출 용매의 이온세기 변화에 따른 회수율 비교
상기 실시예 1-1과 비교하여, 사용되는 용매의 암모니아 농도를 달리하였다는 점을 제외하고는, 동일한 방법으로 분석물질을 용출하였다. 용매의 이온세기에 따른 회수율을 비교 측정하여 하기 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, 메탄올 보다는 암모니아가 포함된 메탄올을 용매로 사용할 경우에 회수율이 우수하다는 것을 알 수 있다. 나아가, 암모니아의 농도는 5%일 때 가장 뛰어난 회수율을 보인다는 점을 확인하였다.
도 1은 14종 항생제에 대하여 고성능 액체크로마토그래피-이중질량분석기를 이용하여 분석한 이온 크로마토그램이다.
도 2는 고체상 추출단계에서 시료의 pH변화에 따른 회수율을 비교 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 고체상 시료를 용출하기 위한 용매의 이온세기 변화에 따른 회수율을 비교 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (8)

  1. 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용하여 항생제를 동시에 분석하는 방법으로서,
    pH 3.5 내지 4.5의 산성 조건에서 시료를 고체상으로 추출하는 고체상 추출단계;
    상기 추출된 고정상의 시료로부터 3 내지 7%(v/v) 농도의 암모니아를 포함하는 메탄올 용액을 추출용매로 사용하여 분석물질을 용출하는 용출단계;
    상기 용출된 분석물질을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리시키는 분리단계; 및
    상기 액체크로마토그래피를 통과한 분석물질을 질량분석기를 이용하여 분석하는 분석단계를 포함하며,
    상기 항생제는 피페미딕 산(pipemidic acid), 노르플로사신(norfloxacin), 로메플로사신(lomefloxacin), 엔로플로사신(enrofloxacin), 시플로프로사신(ciprofloxacin), 오플로사신(ofloxacin), 설파다이어졸(sulfathiazole), 설파메타진(sulfamethazine), 설파메토사졸(sulfamethoxazole), 테트라사이클린(tetracycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 및 트리메토프림(trimethoprim)인 항생제의 동시분석방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 분리단계에서,
    고성능 액체크로마토그래피 분석시 사용되는 시료의 전개용액은 포름산 용액 또는 포름산이 포함된 아세토니트릴 용액인 것을 특징으로 하는 항생제의 동시분석방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 분석단계에서,
    상기 질량분석기는 이중질량분석기(Tandom Mass Spectrometry)인 것을 특징으로 하는 항생제의 동시분석방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 분석단계는 SRM(Selective Reaction Monitoring) 모드에서 정량하는 것을 특징으로 하는 항생제의 동시분석방법.
KR1020080028858A 2008-03-28 2008-03-28 고성능 액체크로마토그래피와 질량분석기를 이용한항생제의 동시분석방법 KR100975774B1 (ko)

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