KR100966273B1 - 아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및아제판의 아미드 - Google Patents

아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및아제판의 아미드 Download PDF

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Abstract

아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판의 신규한 아미드, 약학적 조성물로서 이들 화합물의 사용, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들 화합물 및 조성물을 사용한 치료 방법이 개시된다. 본 화합물은 히스타민 H3 수용체에 대해 높은 그리고 선택적인 결합 친화성을 나타내며, 히스타민 H3 수용체 길항 활성, 역작동 활성 또는 작동 활성을 나타낸다. 결과적으로, 이 화합물은 히스타민 H3 수용체에 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
히스타민 H3 수용체, 길항제, 작동제, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아미드

Description

아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판의 아미드{AMIDES OF AMINOALKYL-SUBSTITUTED AZETIDINES, PYRROLIDINES, PIPERIDINES AND AZEPANES}
본 발명은 아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판의 신규한 아미드들, 약학적 조성물로서 이들 화합물의 사용, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 이들 화합물 및 조성물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 히스타민 H3 수용체에 대한 높은 그리고 선택적인 결합 친화성을 나타내며, 히스타민 H3 수용체 길항 활성, 역작동 활성 또는 작동 활성을 나타낸다. 결과적으로, 본 화합물은 히스타민 H3 수용체에 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
히스타민 H3 수용체의 존재가 수년 동안 알려졌으며, 이 수용체는 현재 새로운 의약의 개발을 위한 관심의 대상이다. 최근에, 사람 히스타민 H3 수용체의 클론이 만들어졌다. 히스타민 H3 수용체는 중추신경계 및 말초신경계, 피부, 그리고 폐, 장, 대개는 비장 및 위장관과 같은 기관에 위치한 시냅스전 자가수용체이다. 최근의 증거에 의하면 H3 수용체는 시험관내 뿐만 아니라 생체내에서 고유한 구성성 활성을 나타낸다(즉, 그것은 작동제의 부재하에서 활성이다). 역작동제로서 작 용하는 화합물들은 이런 활성을 억제할 수 있다. 히스타민 H3 수용체가 히스타민 방출과 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절한다는 것이 증명되었다. 그러므로, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역작동제가 뇌에서 이들 신경전달물질의 방출을 증가시킬 것으로 예상되었다. 반대로, 히스타민 H3 수용체 작동제는 히스타민의 생합성을 억제하고, 히스타민의 방출과 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 억제한다. 이들 발견은 히스타민 H3 수용체 작동제, 역작동제 및 길항제가 신경세포 활성의 중요한 매개체일 수 있음을 시사한다. 따라서, 히스타민 H3 수용체는 새로운 치료제를 위한 중요한 표적이다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물이 이전에 제조되었으며, 그들의 생물학적 특성이 조사되었다(WO 00/59880, WO 00/39081 참조). 그러나, 이들 참고자료는 이런 화합물들이 히스타민 H3 수용체 길항 활성 또는 작동 활성을 가질 수 있다는 것을 시사하지 않는다. 몇몇 간행물은 히스타민 H3 작동제 및 길항제의 제조와 사용을 개시한다. 이들 중 대부분은 이미다졸 유도체이다. 그러나, 최근에, 히스타민 H3 수용체의 어떤 이미다졸이 없는 리간드가 설명되었다(예를 들어 Linney 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; US 6,316,475, WO 01/66534 및 WO 01/74810 참조). 그러나, 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 상이하다.
히스타민 H3 수용체 작동제에 대한 본 분야의 관심을 고려하면, 역작동제 및 길항제로서 히스타민 H3 수용체와 상호작용하는 신규한 화합물은 본 분야에 매우 바람직한 기여를 할 것이다. 본 발명은 아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판의 신규한 부류의 아미드가 히스타민 H3 수용체에 대해 높은 그리고 특이적인 친화성을 가진다는 발견에 기초하여서 본 분야에 그러한 기여를 제공한다.
히스타민 H3 수용체와의 상호작용으로 인해서 본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체와의 상호작용이 유리한 광범위한 상태 및 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 화합물은, 예를 들어 충추신경계, 말초신경계, 심혈관계, 폐계통, 위장계통 및 내분비계의 질환의 치료에서 사용할 수 있다.
정 의
본원 명세서 전반에 걸쳐 제공된 구조식에서 다음의 용어들은 나타낸 의미를 가진다:
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 포화, 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 전형적인 Cl-6-알킬기는 제한은 없지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-6-알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자와 적어도 하나의 이중결합을 가지는 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 그러한 기들의 예는 제한은 없지만 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-6-알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자와 적어도 하나의 삼중결합을 가지는 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 그러한 기들의 예는 제한은 없지만 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-6-알킬렌"은 3 내지 6개 탄소 원자를 가지는 포화, 2가, 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 전형적인 C3-6-알킬렌기는 제한은 없지만 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 부틸렌, 이소부틸리딘, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-6-알케닐렌"은 3 내지 6개 탄소 원자와 적어도 하나의 이중결합을 가지는 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 나타낸다. 전형적인 C3-6-알케닐렌기는 제한은 없지만 n-프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알콕시"는 라디칼 -O-C1-6-알킬을 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥소시, 이소헥소시 등이다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알킬티오"는 라디칼 -S-C1-6-알킬을 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, n-프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 등이다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알킬설피닐"은 라디칼 -S(=O)-C1-6-알킬을 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, n-프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알킬설포닐"은 라디칼 -S(=O)2-C1-6-알킬을 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, n-프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "C1-7-알카노일"은 라디칼 -C(=O)H 또는 -C (=O)C1-6-알킬을 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등이다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알킬카르바모일"은 라디칼 -C(=O)NH-C1-6-알킬을 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일,이소프로필카르바모일, n-프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 헥실카르바모일 등이다.
본원에 사용된 용어 "디-C1-6-알킬카르바모일"은 라디칼 -C(=O)N(C1-6-알킬) 2를 말하며, 여기서 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다. C1-6-알킬기는 동일할 수도 상 이할 수도 있다는 것이 이해되어야 한다. 대표적인 예는 디메틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 디-n-프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 디펜틸카르바모일, 디헥실카르바모일 등이다.
본원에 사용된 용어 "C3-8-시클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자를 가지는 단일고리의 탄소고리기를 나타낸다. 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "C5-8-시클로알케닐"은 5 내지 8개 탄소 원자와 적어도 하나의 이중결합을 가지는 단일고리의 탄소고리 비-방향족기를 대표한다. 대표적인 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이다.
본원에 사용된 용어"C3-8-시클로알카노일"은 라디칼 -C(=O)-C3-8-시클로알킬을 말하며, 여기서 C3-8-시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일, 시클로헥사노일, 시클로헵타노일, 시클로옥타노일 등이다.
본원에 사용된 용어 "C3-8-시클로알킬카르바모일"은 라디칼 -C(=O)NH-C3-8-시클로알킬을 말하며, 여기서 C3-8-시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일, 시클로펜틸카르바모일, 시클로헥실카르바모일, 시클로헵틸카르바모일, 시클로옥틸카르바모일 등이다.
본원에 사용된 용어 "C3-8-시클로알킬-옥시카르보닐"은 라디칼 -C(=O)-O-C3-8 - 시클로알킬을 말하며, 여기서 C3-8-시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 시클로헵틸옥시카르보닐, 시클로옥틸옥시카르보닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐일, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐 등과 같은 탄소고리 방향족고리 시스템을 포함한다. 또한, 아릴은 상기 열거된 탄소고리 시스템의 부분 수소화된 유도체를 포함한다. 부분 수소화된 유도체의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 라디칼 -O-아릴을 말하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적 예는 페녹시, 나프톡시, 안트라세닐옥시, 페난트레닐옥시, 플루오레닐옥시, 인데닐옥시 등이다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은 라디칼 -C(=O)-아릴을 말하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적 예는 벤조일, 나프톨, 안트라세닐카르보닐, 페난트레닐카르보닐, 플루오레닐카르보닐, 인데닐카르보닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "아릴티오"는 라디칼 -S-아릴을 말하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적 예는 페녹시, 나프톡시, 안트라세닐티오, 페난트레닐티오, 플루오레닐티오, 인데닐티오 등이다.
본원에 사용된 용어 "아릴설피닐"은 라디칼 -S(=O)-아릴을 말하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적 예는 페닐설피닐, 나프틸설피닐, 안트라세닐설피닐, 페난트레닐설피닐, 플루오레닐설피닐, 인데닐설피닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "아릴설포닐"은 라디칼 -S(=O)2-아릴을 말하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적 예는 페닐설포닐, 나프틸설포닐, 안트라세닐설포닐, 페난트레닐설포닐, 플루오레닐설포닐, 인데닐설포닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로고리 방향족고리 시스템을 포함하며, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 나프티리디닐, 프터리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이다. 헤테로아릴은 상기 열거된 헤테로고리 시스템의 부분 수소화된 유도체를 포함한다. 부분 수소화된 유도체의 비제한적 예는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인다닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은 라디칼 -C(=0)-헤테로아릴을 말하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 라디칼 -O-헤테로아릴을 말하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
상기 정의된 용어 중 어떤 것은 구조식에서 한 번 이상 나타날 수 있으며, 그러한 경우 각 용어는 나머지 용어들과 독립적으로 정의하기로 한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 해당 기가 치환되지 않거나 또는 명시된 치환기들 중 하나 이상으로 치환되는 것을 의미한다. 해당 기가 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 이 치환기들은 동일할 수도 상이할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 상태를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 이 용어는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키는 것, 증상과 합병증의 경감이나 완화, 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치유나 제거를 포함한다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물이며, 특히 사람이다.
본 발명의 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112004034575338-pct00001
상기 식에서,
m 은 1, 2 또는 3 이고,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
R1 과 R2 는 독립적으로
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6 -알키닐, 또는
할로겐, 히드록실, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이거나, 또는
R1 과 R2 는 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하고, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있 으며,
R11 과 R12 는 독립적으로
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-8-알킬, 또는
할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
X는
Figure 112004034575338-pct00002
이며,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 독립적으로
- 수소, 할로겐, 시아노, -NR15R16, 히드록실, 카르바모일, 카르복실, -CF3, -OCF3, 카르복실, 아미디노, 구아니디노 또는 니트로, 또는
- 할로겐, 히드록실, 시아노 및 -NR15R16 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-7-알카노일, C 1-6-알킬카르바모일, 디-C1-6-알킬카르바모일, C1-6-알킬옥시카르보닐, C1-6-알킬티오, C 1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬설포닐, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴티오, 아릴설피닐 또는 아릴설포닐이고,
R15 와 R16 은 독립적으로
수소 또는 카르바모일,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, 또는
할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, C1-6-알킬카르바모일, 디-C1-6-알킬카르바모일 또는 C1-6-알콕시카르보 닐이거나, 또는
R15 와 R16 은 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하고, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
또는
R3 과 R4, R4 와 R5, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, R9 와 R6 그리고 R8 과 R10 중 둘 이상은 함께 -OCH20-, -OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20- 및 C3-5-알킬렌에서 선택된 다리를 형성하거나,
또는
R11 과 R3, R11 과 R7, 또는 R11 과 R10 은 함께 -O-, -S-, -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR13-, -OCH2- 및 -CH20- 에서 선택된 다리를 형성하고,
R13 은
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬,
할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에 서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
-Y- 는 -CH2-, -C(=O)-, -NR14-, -O-, -S-, -CH20-, -OCH2- 또는 -CH(OH)- 이고,
R14 는
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬,
할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
R17 은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
R18 과 R19 는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이다.
한 구체예에서, R17, R18 및 R19 는 모두 수소이다.
다른 구체예에서, m 은 1 이다.
또 다른 구체예에서, n 은 1 이다.
또 다른 구체예에서, R1 과 R2 는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1 과 R2 는 함께 C4-알킬렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
추가 구체예에서, R1 과 R2 는 함께 C4-알킬렌 다리를 형성한다.
추가 구체예에서, R11 은 수소이다.
추가 구체예에서, R12 는 수소이다.
다른 구체예에서, X 는
Figure 112004034575338-pct00003
이며, 상기 식에서 R3, R4, R5, R6 및 R7 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3 및 C1-6-알콕시에서 선택된다.
추가 구체예에서, 치환기 R3, R4, R5, R6 및 R7 중 4개는 수소이며, 나머지 치환기는 할로겐, -CF3 및 C1-6-알콕시에서 선택된다.
n 이 2 또는 3 일 때, R19 기는 동일할 수도 상이할 수도 있다는 것이 이해되어야 한다.
다른 양태로서, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물, 그리고 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112004034575338-pct00004
상기 식에서,
m 은 1, 2 또는 3 이고,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
R1 과 R2 는 독립적으로
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 Cl-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6 -알키닐, 또는
할로겐, 히드록실, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이거나, 또는
R1 과 R2 는 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하고, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
R11 과 R12 는 독립적으로
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, 또는
할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
X 는
Figure 112004034575338-pct00005
이며,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 독립적으로
- 수소, 할로겐, 시아노, -NR15R16, 히드록실, 카르바모일, 카르복실, -CF3, -OCF3, 카르복실, 아미디노, 구아니디노 또는 니트로, 또는
- 할로겐, 히드록실, 시아노 및 -NR15R16 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-7-알카노일, C 1-6-알킬카르바모일, 디-C1-6-알킬카르바모일, C1-6-알킬옥시카르보닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알카노일, C3-8-시클로알킬카르바모일, C3-8-시클로알킬-옥시카르보닐, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설포닐-O-, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴티오, 아릴설파닐, 헤테로아릴, 헤테로아로일, 또는 헤테로아릴옥시이고,
R15 와 R16 은 독립적으로
수소 또는 카르바모일,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, 또는
할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, C1-6-알킬카르바모일, 디-C1-6-알킬카르바모일 또는 C1-6-알킬옥시카르보닐이거나, 또는
R15 와 R16 은 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하고, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
또는
R3 과 R4, R4 와 R5, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, R9 와 R6, 그리고 R8 과 R10 중 둘 이상은 함께 -OCH20-, -0CH2CH 2O-, -0CH2CH2CH2O- 및 -C3-5-알킬렌에서 선택된 다리를 형성하거나,
또는
R11 과 R3, R11 과 R7, 또는 R11 과 R10 은 함께 -O-, -S-, -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR13-, -OCH2- 및 -CH20- 에서 선택된 다리를 형성하고,
R13 은
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬,
할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
-Y- 는 -CH2-, -C(=O)-, -NR14-, -O-, -S-, -CH20-, -OCH2- 또는 -CH(OH)- 이고,
R14 는 수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬,
할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
R17 은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
R18 과 R19 는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이다.
다른 구체예에서, R1은
수소,
C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는
R1 과 R2 가 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하며, 이것 은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구체예에서, R1 은
C1-6-알킬이거나, 또는
R1 과 R2 가 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구체예에서, R1 은
C1-6-알킬이거나, 또는
R1 과 R2 가 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구체예에서, R1 은
C1-6-알킬이거나, 또는
R1 과 R2 가 함께 C4-5-알킬렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구체예에서, R1 은
C1-6-알킬이거나, 또는
R1 과 R2 가 함께 C4-5-알킬렌 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R1 과 R2 는 함께 C4-5-알킬렌 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R1 과 R2 는 함께 C4-알킬렌 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R1 과 R2 는 함께 C5-알킬렌 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, m 은 1 이다.
다른 구체예에서, n 은 1 또는 2 이다.
다른 구체예에서, n 은 1 이다.
다른 구체예에서, X 는
Figure 112004034575338-pct00006
이며, 상기 식에서 R3, R4, R5, R6 및 R7 은 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, -Y- 는 -O- 또는 -S- 이다.
다른 구체예에서, -Y-는 -0- 이다.
다른 구체예에서, X 는
Figure 112004034575338-pct00007
이며, 상기 식에서 R3, R4, R5, R6 및 R7 은 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
- 수소, 할로겐, 시아노, -NR15R16, -CF3, -OCF3, 또는 니트로, 여기서 R15 와 R16 은 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다
- 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, C3-6-시클로알킬-카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알카노일, C1-8-알킬설포닐 또는 C 1-6-알킬설포닐-O-
에서 선택되거나, 또는
R4 와 R5 가 함께 -OCH20- 다리를 형성하거나, 또는
R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 로부터 선택된 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
- 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3
- 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, 1,2,4-트리아졸릴, 시클로프로파노일 또는 C1-6-알킬설포닐-O-
에서 선택되거나, 또는
R4 와 R5 가 함께 -OCH20- 다리를 형성하거나, 또는
R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 에서 선택된 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
- 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3
- 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 -O-CH3, 1,2,4-트리아졸릴, -O-CH2CH3 또는 CH3-설포닐-O-
에서 선택되거나, 또는
R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 에서 선택된 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
- 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3
- -O-CH3, -O-CH2CH3 또는 CH3-설포닐-O- 또는 CF3-설포닐-O-
에서 선택되거나, 또는
R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 에서 선택된 다리를 형성한다.
다른 구체예에서, R11 은 수소이다.
다른 구체예에서, R12는 수소 또는 C1-6-알킬이다.
다른 구체예에서, R12 는 수소 또는 메틸이다.
다른 구체예에서, R15 는 수소이다.
다른 구체예에서, R16 은 수소이다.
다른 구체예에서, R17, R18 및 R19 는 모두 수소이다.
본 발명의 화합물은 키랄성일 수 있으며, 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 거울상 이성질체인 어떤 거울상 이성질체 또는 그의 라세미 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
더욱이, 이중결합 또는 완전 또는 부분 포화된 고리 시스템 또는 하나 이상의 비대칭 중심 또는 회전성이 제한된 결합이 분자에 존재할 때는 부분입체 이성질체가 형성될 수 있다. 분리된, 순수한 또는 정제된 부분입체 이성질체인 어떤 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
더욱이, 본 발명 화합물의 일부는 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 본 화합물이 형성될 수 있는 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염은 제약학적으로 허용되는 산 부가 염, 약학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산 , 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크린산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가 염의 더 이상의 예는 본원에 참고문헌으로 수록된 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 기재된 약학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메닐암모늄 염 등을 포함한다.
또한, 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 본 화합물이 형성될 수 있는 수화물이다.
산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 획득될 수 있다. 또는 달 리, 유리 염기가 적합한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해될 수 있으며, 이 염은 용매를 증발시키거나 그렇지 않다면 염과 용매를 분리함에 의해서 분리된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 용매화합물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화합물도 본 발명의 범위 내이다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 전구약물을 포함하며, 이 전구약물은 투여 시에 대사 과정에 의한 화학적 전환을 겪은 후 활성의 약학적 물질로 된다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 본 발명 화합물의 기능적 유도체일 것이며, 화학식 I을 갖는 필수 화합물로 생체내에서 쉽게 전환될 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 종래의 과정이, 예를 들어 "Design of Prodrugs", 편저 H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명된다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체와 상호작용하며, 따라서 히스타민 H3 수용체 상호작용이 유리한 폭 넓은 다양한 상태 및 장애의 치료에 유용하다.
따라서, 다른 양태로서, 본 발명은 약학적 조성물로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 그리고 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 활성 성분으로서 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 히스타민 H3 수용체에 관련된 장애 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 그리고 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 그리고 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 그것을 포함하는 약학적 조성물을 유효량으로 필요한 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H3 수용체에 관련된 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양태로서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 길항 활성 또는 역작동 활성을 가지며, 따라서 히스타민 H3 수용체 차단이 유리한 광범위한 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
다른 양태로서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 작동 활성을 가지며, 따라서 히스타민 H3 수용체 활성화가 유리한 광범위한 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 체중감량용 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 과체중 또는 비만 치료 용 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 식욕억제 또는 포만감 유도를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 더 이상의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 과체중 또는 비만에 관련된 장애 및 질환, 예를 들어 죽상경화증, 고혈압, IGT(내당능장애), 당뇨병, 특히 2형 당뇨병(NIDDM(비-인슐린 의존 당뇨병)), 이상지질혈증, 관상동맥 심장질환, 담낭 질환, 골관절염, 그리고 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암과 같은 다양한 종류의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 더 이상의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병적과식 및 폭식과 같은 섭식 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 더 이상의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IGT 치료용의 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
본 발명의 더 이상의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2형 당뇨병 치료용의 약학적 조성물의 제조에 사용된다. 그러한 치료는 특히, IGT에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연하거나 예방할 목적의 치료와, 비-인슐린 요구 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 2형 당뇨병으로의 진행을 지연하거나 예방할 목적의 치료를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 천식과 같은 기도 장애의 치료에, 지사제로서, 그 리고 위산 분비 조절에 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 수면 및 각성 조절에 관련된 질환의 치료와 기면증 및 주의결핍 장애의 치료에 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 CNS 자극제 또는 진정제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 간질에 관련된 상태의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 멀미와 현기증의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 그들은 시상하부뇌하수체 분비 조절제, 항우울제, 뇌순환 조절제로서, 그리고 과민성 대장증후군의 치료에서 유용할 수 있다.
더 이상으로, 본 발명의 화합물은 치매와 알쯔하이머 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 알레르기 비염, 궤양 또는 식욕부진의 치료에 유용할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 편두통의 치료(McLeod 등, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998), 43-50 참조) 및 심근경색의 치료(Mackins 등, Expert Opinion, on Investigational Drugs 9(2000), 2537-2542 참조)에 유용할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태로서, 본 발명의 화합물을 사용한 환자의 치료는 식이요법 및/또는 운동과 조합된다.
본 발명의 추가의 양태로서, 본 발명의 화합물은 어떤 적합한 비율(들)로 하나 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여된다. 그러한 추가의 활성제는 항비만 제, 항당뇨병제, 항이상지질혈증제, 항고혈압제, 당뇨병으로 인하거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료제, 그리고 비만으로 인하거나 비만과 관련된 합병증 및 장애의 치료제에서 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태로서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕조절제와 조합하여 투여된다.
그러한 제제는 CART(코카인 암페타민 조절 전사체) 작동제, NPY(신경펩티드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 작동제, MC3(멜라노코르틴 3) 작동제, 오렉신 길항제, TNF(종양괴사인자) 작동제, CRF(부신피질자극호르몬 방출인자) 작동제, CRF BP(부신피질자극호르몬 방출인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 작동제, β3 아드레날린 작동제, 예를 들어 CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작동제, MCH(멜라닌세포-농축 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 작동제, 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 플루옥세틴, 세록사트 또는 시탈로프람, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌과 노르아드레날린 화합물, 5HT(세로토닌) 작동제, 봄베신 작동제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 프로락틴 또는 태반 락토겐과 같은 성장인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 작동제, UCP 2 또는 3(미결합 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 작동제, DA 작동제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR(퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체) 조절제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절제, TR β 작동제, AGRP(아구티(Agouti) 관련 단백질) 억제제, 오피오이드 길항제(날트렉손 같은), 엑센딘-4, GLP-1, 그리고 섬모 향신경성 인자 로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 렙틴이다.
다른 구체예에서, 항비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
다른 구체예에서, 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 구체예에서, 항비만제는 시부트라민이다.
더 이상의 구체예에서, 항비만제는 오릴리스타트이다.
다른 구체예에서, 항비만제는 마진돌 또는 펜터민이다.
또 다른 구체예에서, 항비만제는 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트 또는 에코피팜이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항당뇨병제와 조합하여 투여된다.
적합한 항당뇨병제는 EP 0 792 290(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들과 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 예를 들어 NεB29-테트라데카노일 데스(B30) 사람 인슐린, EP 0 214 826 및 EP 0 705 275(Novo Nordisk A/S)에 개시된 예를 들어 AspB28 사람 인슐린, US 5,504,188(Eli Lilly)에 개시된 예를 들어 LysB28 ProB29 사람 인슐린, EP 0 368 187(Aventis)에 개시된 예를 들어 Lantus®, WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들과 같은 GLP-1 유도체, 그리고 경구 활성 저혈당제를 포함하며, 상기 공보들은 모두 참고자료로서 본원에 수록된다.
경구 활성 저혈당제는 바람직하게 이미다졸린, 설포닐유레아, 비구아나이드, 메그리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 증감제, α-글루코시다제 억제제, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 작용제, 예를 들어 본원에 참고자료로서 수록된 WO 97/26265, WO99/03861 및 WO 00/37474(Novo NordiskA/S)에 개시된 것들과 같은 칼륨 채널 개방제, 또는 미티그리나이드, 또는 칼륨 채널 차단제, 예를 들어 BTS-67582, 네이트글리나이드, 본원에 참고자료로서 수록된 WO 99/01423 및 WO 00/39088(Novo Nordisk A/S와 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 개시된 것들과 같은 글루카곤 길항제, 본원에 참고자료로 수록된 WO 00/42026(Novo Nordisk A/S와 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 개시된 것들과 같은 GLP-1 작동제, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 억제제, PTPase(단백질 티로신 포스파타제) 억제제, 글루코스 신생합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 연루된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, GSK-3(글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 항지질혈증제와 같은 지질 대사를 변형시키는 화합물, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, PPAR(퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체), 그리고 RXR(레티노이드 X 수용체) 작동제, 예를 들어 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린이나 인슐린 유사체 또는 유도체, 예를 들어 NεB29-테트라데카노일 데스(B30) 사람 인슐린, AspB28 사람 인슐린, LysB28ProB29 사람 인슐린, Lantus®, 또는 이들 중 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 더 이상의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 설포닐유레아, 예를 들어 톨부타미드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드, 글리메피라이드, 글리카자이드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비구아니드, 예를 들어 메프로민과 조합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 메그리티나이드, 예를 들어 레파그리나이드 또는 네이트글리나이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 증감제, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037, 또는 T 174 또는 본원에 참고자료로서 수록된 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/ 45292(Dr. Reddy's Research Foundation)에 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 증감제, 예를 들어 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, 또는 본원에 참고자료로서 수록된 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) 및 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO00/63189(Novo Nordisk A/S)에 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 더 이상의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 α-글루코시다아제 억 제제, 예를 들어 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 작용제, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드, 글리카자이드, BTS-67582 또는 레파그리나이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 네이트글리나이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항지질혈증제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 화합물들 중 하나 이상과 조합하여 투여되며, 예를 들어 메트포민과 글리부라이드 같은 설포닐유레아; 설포닐유레아와 아카보스; 네이트글리나이드와 메트포민; 아카보스와 메트포민; 설포닐유레아, 메트포민 및 트로글리타존; 인슐린과 설포닐유레아; 인슐린과 메트포민; 인슐린, 메트포민 및 설포닐유레아; 인슐린과 트로글리타존; 인슐린과 로바스타틴; 등과 조합하여 투여된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여된다. 항고혈압제의 예는 β-차단제, 예를 들어 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 니페디핀, 펠로디핀, 니카디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 그리고 α-차단제, 예를 들어 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신이다. 더 이상으로, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(19판, Gennaro 편저, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)을 참고할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물과 식이요법 및/또는 운동, 하나 이상의 상기 언급된 화합물, 그리고 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질의 어떤 적합한 조합이 본 발명의 범위 내라는 것이 이해되어야 한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 1회 또는 복수 투약으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(19판, Gennaro 편저, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)에 개시된 것과 같은 종래 기술에 따라서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 어떤 다른 공지된 애쥬번트 및 부형제와 함게 조제될 수 있다.
약학적 조성물은 구체적으로 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(볼과 혀밑을 포함함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내) 경로와 같은 적합한 경로에 의한 투여에 맞게 조제되며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 피험자의 일반적 상태와 나이, 치료될 상태의 성질, 및 선택된 활성 성분에 좌우될 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 마름모꼴 정제, 가루 및 과립과 같은 고상 제형을 포함한다. 적합하다면, 그들은 장용 코팅과 같은 코팅을 가지도록 제조될 수 있거나, 또는 본 분야에 잘 공지된 방법에 따라서 지속-방출이나 연장-방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
경구 투여용 액상 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘리시르제를 포함한다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균된 수성 및 비-수성의 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 그리고 사용 전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액 중에서 복원될 수 있는 멸균 가루를 포함한다. 또한, 저장 주사용 제제가 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등을 포함한다.
전형적인 경구 용량은 하루 당 약 0.001 내지 약 100mg/kg체중, 바람직하게는 하루 당 약 0.01 내지 약 50mg/kg체중, 더 바람직하게는 하루 당 약 0.05 내지 약 100mg/kg체중의 범위이며, 1회 이상의 용량, 예를 들어 1 내지 3회 용량으로 투여된다. 정확한 용량은 투여 빈도와 방식, 치료될 피험자의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 상태의 성질 및 심각도, 그리고 치료되어야 하는 부수적인 질환과 당업자에게 자명한 다른 요인들에 좌우될 것이다.
제제는 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있다. 하루 당 1회 이상, 예를 들어 하루 당 1 내지 3회의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 제형은 0.05 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500㎎, 더 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여 등의 비경구 경로를 위한 전형적인 투약량은 경구 투여에서 사용된 투약량의 약 반 정도이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리된 물질이나 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서 이용된다. 한 예는 유리 염기를 갖는 화합물의 산 부가 염이다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유할 때, 그러한 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액이나 현탁액을 화학적 등가의 약학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 무기산 및 유기산으로 처리하는 종래의 방식으로 제조된다. 대표적인 예들이 상기 언급되어 있다. 히드록실기를 가진 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 나트륨이나 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
비경구 투여에 대해서, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름이나 땅콩기름 중에 용해된 화학식 I의 신규한 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요에 따라 적합하게 완충되어야 하며, 이 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장액으로 만들어야 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 본 분야에 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 입수할 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기용매를 포함한다. 고상 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 시클로덱 스트린, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액상 담체의 예는 시럽, 땅콩기름 , 올리브기름, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 본 분야에 공지된 어떤 지속-방출 재료, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 화학식 I의 신규한 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성된 약학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 여러 가지 제형으로 쉽게 투여된다. 제제는 제약 분야에 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐이나 정제 같은 분리된 단위로 제공될 수 있으며, 각 단위는 정해진 양의 활성 성분을 함유하고 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제제는 가루 또는 과립의 형태로, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액이나 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 있을 수 있다.
고상 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제조물은 가루나 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 담아진 정제로 만들어질 수 있거나, 또는 알약 또는 마름모꼴 정제의 형태일 수 있다.
고상 담체의 양은 광범위하게 변할 것이지만, 통상은 약 25mg 내지 약 1g일 것이다.
액상 담체가 사용된다면, 제조물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸 균 주사용액, 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유할 수 있다:
중심:
활성 화합물 (유리 화합물 또는 그것의 염) 5.0mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8mg
셀룰로오스, 미세결정. (Avicel) 31.4mg
Amberlite® IRP88* 1.0mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q. s.
코팅:
히드록실프로필 메틸셀룰로오스 약. 9mg
Mywacett 9-40 T** 약. 0.9mg
* Polacrillin 칼륨 NF, 정제 붕해제, Rohm and Haas.
** 막 코팅용 가소제로서 사용된 아크릴화 모노글리세리드.
원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은 앞서 설명된 것들과 같은 추가의 약학적 활성 물질과 조합하여 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
NMR 스펙트럼은 Bruker 300MHz와 400MHz 기기에서 기록되었다. HPLC-MS는 Perkin Elmer 기기(API 100)에서 수행되었다.
HPLC (방법 A)
역상 분석은 218TP54 4.6mm x 150mm C-18 실리카 컬럼 상에서 214 및 254nm에서 UV 검출을 사용하여 수행하였으며, 컬럼은 42℃에서 1mL/분으로 용출되었다. 컬럼은 5% 아세토니트릴, 85% 물 및 0.5% 트리플루오로아세트산의 10% 수용액으로 평형이 유지되었으며, 15분에 걸쳐서 5% 아세토니트릴, 85% 물 및 0.5% 트리플루오로아세트산 10% 수용액에서 90% 아세토니트릴 및 0.5% 트리플루오로아세트산 10% 수용액까지 선형 구배로 용출되었다.
HPLC (방법 B)
RP-분석은 Waters 2487 이중밴드 검출기가 설치된 Alliance Waters 2695 시스템을 사용하여 수행하였다. UV 검출치는 Symmetry C18, 3.5um, 3.0mm x 100mm 컬럼을 사용하여 수집하였다. 5-90% 아세토니트릴, 90-0% 물 및 5% 트리플루오로아세트산의 1.0% 수용액의 선형 구배로 8분에 걸쳐서 1.0mL/분의 유속으로 용출되었다.
일반적 과정 (A)
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적 과정 (A)에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004034575338-pct00008
단계 A:
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 N-보호된 아미노 알코올로부터 제조된다. 보호기는 본 분야에 공지된 문헌(예를 들어, T.W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2판, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991)에 설명된 보호기들에서 선택될 수 있다. 화학식 II의 아미노 알코올을 본 분야에 알려진 적합한 방법에 의해서, 예를 들어 염화옥살릴과 디메틸설폭사이드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 디메틸설폭사이드를 사용하여 산화시켜 화학식 III의 알데히드를 수득한다.
단계 B:
화학식 III의 알데히드를 나트륨 아세톡시수소화붕소 또는 나트륨 시아노수 소화붕소 같은 환원제와 함께 산성 또는 중성 조건하에서 화학식 IV의 아민과 반응시켜 화학식 V의 아민을 수득한다.
단계 C:
본 분야에 공지된 문헌(예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2판, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991)에 설명된 방법에 의해서 보호기를 제거하여 유리 염기나 염으로서 화학식 VI의 아민을 수득한다.
단계 D:
화학식 VI의 아민 -유리 염기나 염으로서- 을 화학식 VII의 산과 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록실-7-아자벤조트리아졸과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염의 조합이나 3-히드록실-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염의 조합과, 선택적으로는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 아민 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는 화학식 VII의 산의 활성화 유도체, 예를 들어 산 염화물, 산 이미다졸리드 또는 페놀계 에스테르와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
일반적 과정 (B)
또, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적 과정 (B)에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004034575338-pct00009
단계 A:
화학식 I의 화합물은 화학식 VIII의 N-보호된 아미노산으로부터 합성된다. 보호기는 본 분야에 공지된 문헌(예를 들어, T. W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2판, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991)에 설명된 보호기들에서 선택될 수 있다. 화학식 IV의 아민 -유리 염기나 염으로서- 을 화학식 VIII의 N-보호된 아미노산과 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록실-7-아자벤조트리아졸과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염의 조합 또는 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염의 조합과, 선택적으로는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 아민 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는 화학식 VIII의 산의 활성화 유도체, 예를 들어 산 염화물, 산 이미다졸리드 또는 페놀계 에스테르와 반응시켜 화학식 IX의 아미드를 수득한다.
단계 B:
화학식 IX의 아미드를 보란, 나트륨 수소화붕소와 요오드의 조합 또는 나트륨 수소화붕소와 황산의 조합과 같은 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 V의 아민을 수득한다.
단계 C 및 단계 D:
이 단계들은 일반적 과정 (A)의 단계 C 및 D와 동일하다.
일반적 과정 (C)
Figure 112004034575338-pct00010
단계 A:
이 단계는 일반적 과정 (B)의 단계 A와 동일하다.
단계 B:
본 분야에 공지된 방법(예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2판, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991)에 의해 아민의 보호기를 제거하여 유리 염기나 염으로서 화학식 X의 아민을 수득한다.
단계 C:
화학식 X의 아미드를 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 VI의 아민을 수득한다.
단계 D:
이 단계는 일반적 과정 (A)의 단계 D와 동일하다.
일반적 과정 (D)
Figure 112004034575338-pct00011
단계 A:
금속화 지시기 DG(예를 들어, 2-테트라히드로피라닐기)를 당업자에게 공지되거나 문헌(예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic chemistry, 2판, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991)에 설명된 바와 같이 화학식 XI 종류의 페놀에 부착시켜 화학식 XII 종류의 화합물을 제공한다.
단계 B:
화학식 XII 종류의 화합물을 -78℃ 내지 실온의 적합한 온도에서 적합한 시간(5분-16시간) 동안 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 킬레이트제와 함께 또는 킬레이트제 없이 n-부틸리튬, 2차-부틸리튬 또는 3차-부틸리튬 같은 알킬금속 시약으로 처리한다. N,N-디메틸포름아미드 같은 적합한 친전자체를 가한다. 당업자에게 공지되거나 문헌(예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic chemistry, 2판, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991)에 설명된 방법을 사용하여 지시기를 워크업 중이나 단계 중에 제거하여 화학식 XIII 종류의 알데히드를 수득한다.
단계 C:
화학식 XIII 종류의 알데히드를 적합한 온도(예를 들어, 0℃ 내지 200℃)에서 에틸 메틸 케톤과 같은 적합한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 디에틸브로모말로네이트와 같은 적합한 2-할로에스테르와 반응시켜 화학식 XIV 종류의 에스테르를 수득한다.
단계 D:
화학식 XIV 종류의 에스테르를 당업자에게 공지되거나 문헌(예를 들어, T.W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic chemistry, 2판, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991)에 설명된 방법으로, 예를 들어 메탄올에 용해된 수산화칼륨 또는 디옥산과 물의 혼합물에 용해된 수산화리튬으로 비누화하여 화학식 XV 종류의 산을 수득한다.
단계 E:
이 단계는 일반적 과정 (A)의 단계 D와 동일하다.
일반적 과정 (E)
Figure 112004034575338-pct00012
단계 A:
화학식 XVI의 브롬 또는 요오드 화합물과 같은 적합한 할로겐아렌을, 적합한 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀과 적합한 염기, 예를 들어 아민 염기, 예를 들 어 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에, 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에, 화학식 XVII의 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XVIII의 알킬 아크릴레이트를 수득한다.
단계 B:
화학식 XVIII 종류의 에스테르를 당업자에게 공지되거나 문헌(예를 들어, T. W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic chemistry, 2판, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991)에 설명된 방법으로, 예를 들어 메탄올에 용해된 수산화칼륨 또는 디옥산과 물의 혼합물에 용해된 수산화리튬으로 비누화하여 화학식 XIX 종류의 산을 수득한다.
단계 C:
이 단계는 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 일반적 과정 (A)의 단계 D와 동일하다.
실시예 1 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00013
단계 A: (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
Figure 112004034575338-pct00014
-78℃에서 디클로로메탄(10ml)에 용해된 디메틸설폭사이드(7.06ml,0.099mol) 용액을 디클로로메탄(15ml)에 용해된 염화옥살릴(6.40ml, 0.075mol) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78 ℃에서 혼합한다. 디클로로메탄(50ml)에 용해된 (S)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올(10g, 0.050mol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 혼합한다. 트리에틸아민(27.7ml, 0.199mol)을 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 혼합하고 실온까지 가온한다. 10% 황산수소나트륨 수용액(60ml)으로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄(30ml)으로 추출한다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 11.2g의 조 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 얻었고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.50(m, 9H); 1.75-2.20(m, 4H); 3.20-4.00 (m, 3H); 4.05 및 4.20(모두 t, 함께 1H); 9.50 및 9.60(모두 s, 함께 1H).
단계 B: (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스 테르
Figure 112004034575338-pct00015
나트륨 트리옥시수소화붕소(35.7g, 0.168mol)를 디클로로메탄(100ml)에 용해된 조 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(11.2g,0.056mol), 피롤리딘(5.16ml, 0.062mol) 및 분자체(10g)의 혼합물에 가한다. 아세트산(6.42g, 0.112mol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 혼합한다. 침전물을 여과하여 제거한다. 여과물을 수산화나트륨(100ml)과 3차-부틸 메틸에테르(100ml)의 1N 수용액으로 희석한다. 상을 분리하고, 수성상을 3차-부틸 메틸에테르(3 x 80ml)로 추출한다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민(1:1, 5%)을 용출제로서 사용하여 실리카(90g) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 9.23g의 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(s, 9H); 1.80-2.10(m, 8H); 2.50-3.70 (m, 8H); 3.90 및 4.00(모두 m, 함께 1H); HPLC (방법 A): 10.70분에 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 255; 실측치: 255.
단계 C: (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘
Figure 112004034575338-pct00016
에틸 아세테이트(470ml, 1.5mol)에 용해된 3.2M 염산 용액을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해된 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(9.23g, 0.036mol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 혼합한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 10.30g의 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘의 이염산염을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.60-2.30(m, 8H); 3.10(m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.55(m, 1H); 3.70(m, 3H); 3.90(m, 1H); 9.80(br, 2H); 11.20(br, 1H).
단계 D:
0℃에서 디클로로메탄(6ml)과 N,N-디메틸포름아미드(6ml)의 혼합물에 용해된 (E)-4-브로모신남산(0.50g, 2.20mmol)과 3-히드록실-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(0.36g, 2.20mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한다. N,N-디메틸포름아미드(8ml)에 용해된 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘(0.50g, 2.20mmol) 이염산염 용액을 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 실온까지 가온한다. 이것을 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하고 염수(100ml)로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아를 용출제로서 사용하여 실리카(40g) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 340mg의 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.70-2.20(m, 8H); 2.45-2.80(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.20 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 7.70 및 7.90(모두 d, 함께 1H); 7.40(m, 2H); 7.50(m, 2H); 7.65 (d, 1H); HPLC (방법 A): 9.19분에서 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 363; 실측치: 363.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
C18H23BrN20ㆍHClㆍ3H20(363.30ㆍ36.46ㆍ318.02)
이론치: C 47.64; H 6.66; N 6.17;
실측치: C 47.41; H 6.68; N 7.39.
실시예 2 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1- 일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00017
300mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-5-브로모-2-에톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(t, 3H); 1.80-2.20(m, 8H); 2.45-2.80 (m, 6H); 1.60 및 1.70(모두 m, 함께 2H); 4.05(q, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75(d, 1H); 6.85 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 7.35(d, 1H); 7.60(dd, 1H); 7.85 및 7.95(모두 d, 함께 1H); HPLC (방법 A): 9.89분에 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 407; 실측치: 407.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
C20H27BrN202 ㆍHClㆍH20(407.35·36.46·18.02)
이론치: C 52.02; H 6.55; N 6.07;
실측치: C 51.55; H 6.42; N 6.60.
실시예 3 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00018
310mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-클로로신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
HPLC(방법 A): 9.04분에 용출; MS:[M+H]+에 대한 이론치: 319; 실측치: 319.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
1H NMR(DMSO-d6, 2세트의 신호) δ 1.80-2.15(m, 8H); 3.10, 3.20, 3.30, 3.45, 및 3.55-3.85(m, 함께 8H); 4.40 및 4.75(모두 m, 함께 1H); 7.05 및 7.15(모두 d, 함께 1H); 7.50(m, 3H); 7.80 및 7.90(모두 d, 함께 2H); 10.2(br, 1H).
실시예 4 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메 틸)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00019
160mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-(트리플루오로-메틸)신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
HPLC(방법 A): 9.58분에 용출; MS:[M+H]+에 대한 이론치: 353; 실측치: 353.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
1H NMR(DMSO-d6, 2세트의 신호) δ 1.80-2.15(m, 8H); 3.10, 3.25, 3.30, 3.45, 및 3.55-3.80(모두 m, 함께 8H); 4.40 및 4.80(모두 m, 함께 1H); 7.20 및 7.30(모두 d, 함께 1H); 7.70 및 7.75 (모두 d, 함께 1H); 7.75 및 7.80(모두 d, 함께 2H); 7.95 및 8.10(모두 d, 함께 2H); 10.25(br, 1H).
실시예 5 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로 페논
Figure 112004034575338-pct00020
290mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-브로모신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.70-1.85(m, 4H); 1.90-2.20(m, 5H); 2.40 -2.75(m, 6H); 3.60(t, 1H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 7.45(m, 2H); 7.60(d, 1H); 7.80(t, 1H); HPLC(방법 A): 9.10분에 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 363; 실측치: 363.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 6 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(2-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00021
250mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-2-브로모신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.50-1.90(m, 4H); 1.90-2.20(m, 4H); 2.50 -2.85(m, 6H); 3.55-3.80(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.65 및 6.85(모두 d, 함께 1H); 7.10-7.40(m, 2H); 7.50-7.70(m, 2H); 8.05(d, 1H); HPLC (방법 A): 8.89분에 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 363; 실측치: 363.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 7 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00022
340mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3; 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.90-2.10(m, 3H); 2.20(m, 2H); 2.45-2.80(m, 5H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 3.85(s, 3H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.60 및 6.75(모두 d, 함께 1H); 6.90(m, 2H); 7.48(d, 2H); 7.64 및 7.65(모두 d, 함께 1H); HPLC (방법 A): 7.91분에서 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 315; 실측치: 315.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 8 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3-메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00023
420mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3; 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.90-2.20(m, 5H); 2.45-2.80 (m, 5H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 3.85(s, 3H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함 께 1H); 6.70 및 6.85(모두 d, 함께 1H); 6.90(dd, 1H); 7.05(s, 1H); 7.15(d, 1H); 7.30(m, 1H); 7.70(d, 1H); HPLC (방법 A): 7.99분에 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 315; 실측치: 315.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 9 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-브로모페닐)-1-((R)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00024
520mg의 표제 화합물을 (S)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올 대신에 (R)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.70-2.20(m, 8H); 2.45-2.80(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 7.70 및 7.90(모두 d, 함께 1H); 7.40(m, 2H); 7.50(m, 2H); 7.65(d, 1H); HPLC (방법 A): 9.05분에서 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 363; 실측치: 363.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 10 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((R)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00025
352mg의 표제 화합물을 (S)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올 대신에 (R)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올을 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-트리플루오로메틸신남산을 사용하여, (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.90-2.20(m, 4H); 2.45-1.85 (m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.65(AB, 4H); 7.70(d, 1H); HPLC (방법 A): 9.33분에 용출; MS: [M+H]+에 대한 이론치: 353; 실측치: 353.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 11 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3-클로로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00026
340mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-클로로신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.40-2.75 (m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.20-7.40(m, 3H); 7.50(s, 1H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 8.82분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 319; 실측치: 319.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 12 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3-플루오로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프 로페논
Figure 112004034575338-pct00027
210mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-플루오로신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.90-2.10(m, 4H); 2.45-2.75 (m, 7H); 3.60 및 3.67 (t 및 d, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.05(dt, 1H); 7.20(d, 1H); 7.25-7.40(m, 2H); 7.65 (d, 1H).
HPLC (방법 A): 8.07분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 303; 실측치: 303.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 13 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프 로페논
Figure 112004034575338-pct00028
280mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-플루오로신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.75 (m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.65 및 6.80(모두 d, 함께 1H); 7.05(m, 2H) ; 7.50(m, 2H) ; 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 8.05분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 303; 실측치: 303.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 14 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1- 일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00029
340mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.90-2.30(m, 4H); 2.45-2.80 (m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15-4.40(모두 m, 함께 1H); 6.00(s, 2H); 6.55 및 6.70(모두 d, 함께 1H); 6.80(dd, 1H); 7.00(d, 1H), 7.02(s, 1H); 7.60(d, 1H).
HPLC (방법 A): 7.86분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 329; 실측치: 329.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 15 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프 로페논
Figure 112004034575338-pct00030
240mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3,4-디메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.45-2.75 (m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 3.90(s, 6H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.55 및 6.70(모두 d, 함께 1H); 6.85(dd,1H); 7.05(d, 1H); 7.10(dd, 1H); 7.55(d, 1H).
HPLC (방법 A): 7.60분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 345; 실측치: 345.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 16 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(2,4-디메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프 로페논
Figure 112004034575338-pct00031
320mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-2,4-디메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.45-2.75 (m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 3.82(s, 3H); 3.85(s, 3H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.45(m, 2H); 6.75 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.45(dd, 1H); 7.85 및 7.90(모두 d, 함께1H).
HPLC (방법 A): 8.47분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 345; 실측치: 345.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 17 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘- 1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00032
390mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-보르모-2-플루오로신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.35-2.75 (m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.85 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.25-7.45(m, 3H); 7.65 및 7.70(모두 d, 함께 1H).
HPLC (방법 A): 9.27분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 381; 실측치: 381.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 18 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡 시)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00033
98mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-트리플루오로메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.80 (m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.85(모두 d, 함께 1H); 7.20(d, 2H); 7.55(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 9.75분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 369; 실측치: 369.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 19 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1- 일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00034
74mg의 표제 화화물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-(디메틸아미노)신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.50-2.15(m, 8H); 2.45-2.80(m, 6H); 3.00 (s, 6H); 3.60 및 3.65(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.45(모두 m, 함께 1H); 6.50 및 6.65(모두 d, 함께 1H); 6.67(m, 2H); 7.40(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 7.23분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 328; 실측치: 328.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 20 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페 논
Figure 112004034575338-pct00035
단계 1:
1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘
Figure 112004034575338-pct00036
8.3g의 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 피롤리딘 대신에 피페리딘을 사용해 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 유리 염기) δ 1.30(m, 1H); 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.75 (m, 2H); 1.90(m, 1H); 2.30(m, 2H); 2.35(m, 2H); 2.50(m, 2H); 2.65(br, 1H); 2.90(m, 1H); 3.00(m, 1H); 3.25(m, 1H).
단계 2:
520mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 2.85-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 7.40(d, 2H); 7.50(d, 2H); 7.60(d, 1H).
HPLC (방법 A): 9.48분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 377; 실측치: 377.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 21 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-((2-피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논
Figure 112004034575338-pct00037
220mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-클로로신남산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.80-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.35(d, 2H); 7.45(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 9.37분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 333; 실측치: 333.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 22 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00038
130mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을, 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-(트리플루오로메틸)신남산을 사용해서 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.80-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.60(m, 4H); 7.70(d, 1H).
HPLC (방법 A): 9.87분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 367; 실측치: 367.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 23 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3-브로모페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논
Figure 112004034575338-pct00039
140mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-브로모신남산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.60(m, 4H); 1.80-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 7.25(m, 1H); 7.45(m, 1H); 7.60 및 7.61 (모두 d, 함께 1H); 7.70(m, 1H).
HPLC (방법 A): 9.60분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 377; 실측치: 377.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 24 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-메톡시페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논
Figure 112004034575338-pct00040
160mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸) 피페리딘을, 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.85-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 3.85(s, 3H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.60 및 6.75(모두 d, 함께 1H); 6.90(m, 2H); 7.50(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 8.61분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 329; 실측치: 329.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 25 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논
Figure 112004034575338-pct00041
190mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3,4-디메톡시신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.80-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 3.90(s, 6H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.55 및 6.75(모두 d, 함께 1H); 6.85(m, 1H); 7.10(AB, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 8.00분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 359; 실측치. 359.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 26 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논
Figure 112004034575338-pct00042
200mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을, 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-클로로-3- 니트로신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.85-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.50-7.70(m, 2H); 8.00 및 8.05(모두 s, 함께 1H).
HPLC (방법 A): 9.19분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 377; 실측치: 377.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨 다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 27 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로페논
Figure 112004034575338-pct00043
370mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을, 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-(트리플루오로메톡시)신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.85-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.20(d, 2H); 7.55(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 10.11분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 383; 실측치: 383.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 28 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(비페닐-4-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00044
180mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(비페닐-4-일)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.70-2.20(m, 8H); 2.45-2.80(m, 6H); 3.60 및 3.70(t 및 m, 함께 2H); 4.20 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.30-7.50(m, 3H); 7.60(m, 6H); 7.75(d, 1H).
HPLC (방법 A): 10.26분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 361; 실측치: 361.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 29 (일반적 과정 (A))
4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴
Figure 112004034575338-pct00045
180mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-시아노신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.75 (m, 6H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.55-7.70(m, 5H).
HPLC (방법 A): 7.46분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 310; 실측치: 310.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 30 (일반적 과정 (A))
(3-클로로벤조[b]티엔-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메 타논
Figure 112004034575338-pct00046
130mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 3-클로로벤조[b]티오펜-2카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 11.35-2.15(m, 8H); 2.20-3.00(m, 6H); 3.30 -3.80(m, 2H); 4.5-4.55(m, 1H); 7.45(m, 2H); 7.80(m, 2H).
HPLC (방법 A): 8.82분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 349; 실측치: 349.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 31 (일반적 과정 (A))
(3-메톡시벤조[b]티엔-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메 타논
Figure 112004034575338-pct00047
310mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 3-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.40-2.95(m, 14H); 3.45-3.75(m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.25-4.55(m, 1H); 7.40(m, 2H); 7.75(m, 2H).
HPLC (방법 A): 8.55분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 345; 실측치: 345.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 32 (일반적 과정 (A))
(벤조[b]티엔-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00048
130mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 벤조[b]티오펜-2카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.55-1.85(m, 4H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.60 (m, 5H); 2.80(m, 1H); 3.85(m, 2H); 4.55(m, 1H); 7.40(m, 2H); 7.70(m, 1H); 7.85(m, 2H).
HPLC (방법 A): 8.35분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 315; 실측치: 315.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 33 (일반적 과정 (A))
(5-클로로벤조푸란-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘-1-일)메타 논
Figure 112004034575338-pct00049
400mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 5-클로로벤조[b]푸란-2-카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.70(m, 4H); 1.85-2.90(m, 10H); 3.65-4.10 (m, 2H); 4.50 및 4.85(모두 m, 함께 1H); 7.30-7.50(m, 3H); 7.65(s, 1H).
HPLC (방법 A): 8.62분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 333; 실측치 : 333.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 34 (일반적 과정 (A))
(7-(에톡시)벤조푸란-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메 타논
Figure 112004034575338-pct00050
340mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 7-(에톡시)벤조[b]푸란-2-카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.50(t, 3H); 1.60-1.85(m, 4H); 1.85-2.15 (m, 4H); 2.15-2.90(m, 6H); 3.70(m, 1H); 3.90 및 4.05(모두 m, 함께 1H); 4.20 (m, 2H); 4.50 및 5.00(모두 m, 함께 1H); 6.85(d, 1H); 7.10-7.30(m, 2H); 7.30-7. 55(m, 1H).
HPLC (방법 A): 8.67분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 343; 실측치: 343.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 35 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00051
단계 1:
(E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112004034575338-pct00052
테트라히드로푸란(60ml)에 용해된 칼륨 3차-부톡시드(10.96g, 98mmol)를 테트라히드로푸란(150ml)에 용해된 트리에틸 포스포아세테이트(21.91g, 98mmol) 용액에 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 테트라히드로푸란(60ml)에 용해된 4-(메틸설포닐)벤즈알데히드(Acros no.: 42490-0025; 10.0g, 54 mmol) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이것을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고, 1N 염산(300ml)으로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출한다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화에 의해 정제하여 4.3g의 (E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)아크릴산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.35(t, 3H); 3.10(s, 3H); 4.30(q, 2H); 6.55(d, 1H); 7.70(m, 3H); 7.95(d, 2H).
단계 2:
(E)-4-메틸설포닐신남산
Figure 112004034575338-pct00053
디옥산/물(100ml/100ml)에 용해된 (E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)아크릴산 에틸 에스테르와 수산화리튬의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 이것을 3차-부틸 메틸 에테르(200ml)로 세척한다. 수성상을 pH 2까지 10% 황산나트륨 수용액으로 산성화한다. 침전물을 여과하여 분리하고 진공에서 건조한다. 잔류물을 에탄올(100ml)에 현탁하고 용매를 제거한다. 후자의 과정을 한번 반복하여 2.74g의 조 (E)-4-메틸설포닐신남산을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.25(s, 3H); 6.70(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.95(AB, 4H); 12.60(br, 1H).
단계 3:
340mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-메틸설포닐신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프 로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2-45-2.80 (m, 6H); 3.05(s, 3H); 3.55-3.80(m, 2H); 4.10 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.85 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.65(m, 3H); 7.95(d, 1H).
HPLC (방법 A): 6.58분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 363; 실측치: 363.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 36 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로페논
Figure 112004034575338-pct00054
140mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-클로로신남산을, 그리고 (S)-2-포밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 대신 2-포르밀피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.35-1.95(m, 10H); 2.40-2.90 및 3.20(모두 m, 함께 7H); 3.90 및 4.25(모두 m, 함께 1H); 4.60 및 5.05(모두 m, 함께 1H); 6.90(d, 1H); 7.35(d, 2H); 7.45(d, 2H); 7.55(d, 1H).
HPLC (방법 A): 12.39분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 333, 실측치: 333.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 37 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00055
90mg의 표제 화합물을 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 대신에 2-포밀피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.35-1.90(m, 10H); 2.40-2.90(m, 7H); 3.90 및 4.25(모두 m, 함께 1H); 4.60 및 5.05(모두 m, 함께 1H); 6.95(d, 1H); 7.35(d, 2H); 7.45-7.65(m, 3H).
HPLC (방법 B): 4.28분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 377; 실측치: 377.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 38 (일반적 과정 (A))
(E)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00056
130mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-(트리플루오로메틸)신남산을, 그리고 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 대신 포르밀피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.40-1.95(m, 10H); 2.45-2.85(m, 7H); 3.90 -4.25(모두 m, 함께 1H); 4.60 및 5.00(모두 m, 함께 1H); 7.00(d, 1H); 7.55-7.65 (m, 5H).
HPLC (방법 B): 4.44분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 367; 실측치: 367.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 39 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-메톡시페닐)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00057
100mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-클로로신남산을, 그리고 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 대신 2-포르밀피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.30-1.95(m, 10H); 2.40-3.20(m, 7H); 3.85 (s, 3H); 4.00 및 4.25(모두 m, 함께 1H); 4.60 및 5.00(모두 m, 함께 1H); 6.80 (d, 1H); 6.90(d, 2H); 7.45(d, 2H); 7.60(d, 1H).
HPLC (방법 B): 3.79분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 329; 실측치: 329.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 40 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-((2-피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(티엔-2-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00058
160mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(티엔-2-일)아크릴산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.35-2.75 (m, 6H); 3.50-3.70(m, 2H); 4.10 및 4.35(모두 m, 함께 1H); 6.52 및 6.65(모두 d, 함께 1H); 7.05(m, 1H); 7.20(m, 1H); 7.30(m, 1H); 7.80(d, 1H).
HPLC (방법 A): 7.34분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 291; 실측치: 291.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 41 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(티엔-3-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00059
100mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(티엔-3-일)아크릴산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.80 (m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.55 및 6.70(모두 d, 함께 1H); 7.20-7.35(m, 2H); 7.45(m, 1H); 7.70(dd, 1H).
HPLC (방법 A): 7.32분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 291; 실측치: 291.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 42 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(퓨란-2-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00060
78mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.70(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.80 (m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.45(m, 1H); 6.55 (m, 1H); 6.65 및 6.75(모두 d, 함께 1H); 7.45(m, 2H).
HPLC (방법 A): 6.78분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 275; 실측치: 275.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 43 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(퓨란-3-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00061
190mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(푸란-3-일)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐))-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.75 (m, 6H); 3.45-3.70(m, 2H); 4.10 및 4.35(모두 m, 함께 1H); 6.45 및 6.55(d 및 m, 함께 2H); 7.40(s, 1H); 7.55-7.65(m, 함께 2H).
HPLC (방법 A): 6.66분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 275; 실측치: 275.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 44 (일반적 과정 (A))
메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프 로페닐] 페닐 에스테르
Figure 112004034575338-pct00062
단계 1: 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르
Figure 112004034575338-pct00063
0 ℃에서 염화 메탄설포닐(9.51ml, 0.123mol)을 피리딘(12.91ml, 0.160mol)에 용해된 4-히드록실벤즈알데히드(15g, 0.123mol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 방치한다. 이것을 진한 염산/얼음(200ml/200ml)에 둔다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 300ml)로 추출한다. 합친 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액(3 x 200ml)과 염수(100ml)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 진공에서 제거하여 22.87g의 조 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르를 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 13.22(s, 3H); 7.45(d, 2H); 8.00(d, 2H); 10.02(s, 1H).
단계 2:
(E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산
Figure 112004034575338-pct00064
말론산(7.80g, 74. 92 mmol)을 피리딘(50ml)에 용해된 전단계에서 합성된 조 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르(10g, 49.95mmol)와 피페리딘(0.7ml, 7.09mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 이것을 실온까지 냉각한다. 진한 염산/얼음(400ml/100ml)을 가한다. 침전물을 여과하고 10% 아세트산 수용액(200ml)으로 세척한다. 이것을 진공에서 건조하여 6.95g의 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산을 얻는다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.40(s, 3H); 6.55(d, 1H); 7.40(d, 2H); 7.60(d, 1H); 7.80(d, 2H).
단계 3:
150mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.80 (m, 5H); 3.15(s, 3H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(m, 1H); 6.70 및 6.85(모 두 d, 함께 1H); 7.30(m, 2H); 7.55(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 7.50분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 379; 실측치: 379.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 45 (일반적 과정 (A))
트리플루오로메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐] 페닐 에스테르
Figure 112004034575338-pct00065
단계 1:
(E)-3-(4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)아크릴산
13.4g의 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)아크릴산을 무수 트리플루오로메탄술폰산 염화 메탄설포닐을 사용하여 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.60(d, 1H); 7.55(d, 2H); 7.65(d, 1H); 7.90(d, 2H).
단계 2:
130mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)아크릴산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.15(m,4H); 2.40-2.80 (m, 5H); 3.55-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.30(d, 2H); 7.60(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 A): 9.97분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 433; 실측치: 433.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 46 (일반적 과정 (A))
3-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴
Figure 112004034575338-pct00066
단계 1:
(E)-3-(3-시아노페닐)아크릴산
11.3g의 (E)-3-(3-시아노페닐)아크릴산을 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르 대신에 3-시아노벤즈알데히드(Aldrich에서 구매가능한)를 사용하여 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산에 대해 설명된 바와 같이 합성한다
1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.70(d, 1H); 7.60(m, 2H); 7.85(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.25(s, 1H); 12.50(br, 1H).
단계 2:
220mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(3-시아노페닐)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(트리플루오로아세트산 염으로서, CDCl3) δ 1.90(m, 1H); 2.00-2.30 (m, 7H); 3.05-3.20(m, 2H); 3.25(m, 1H); 3.65(m, 1H); 3.70-3.90(m, 3H); 4.15 (m, 1H); 4.50(m, 1H); 6.75(d, 1H); 7.55(t, 1H); 7.65(d, 1H); 7.70(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.85(s, 1H).
HPLC (방법 A): 7.37분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 310; 실측치:. 310.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 47 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00067
310mg의 표제 화합물을 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을, 그리고 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(트리플루오로메틸)신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.80-2.15(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.45-7.85(m, 함께 5H).
HPLC (방법 A): 9.73분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 367; 실측치: 367.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 48 (일반적 과정 (A))
3-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴
Figure 112004034575338-pct00068
370mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(3-시아노페닐)아크릴산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신에 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.15-2.55(m, 5H); 2.65(m, 1H); 3.60 및 3.75(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.50(t, 1H); 7.60-7.75 (m, 4H); 7.85(d, 1H).
HPLC (방법 B): 3.10분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 324; 실측치: 324.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 49 (일반적 과정 (A))
4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴
Figure 112004034575338-pct00069
150mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-시아노신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신에 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.30-1.65(m, 6H); 1.95-2.15(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.50-7.70(m, 5H).
HPLC (방법 B): 3.05분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 324; 실측치: 324.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 50 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00070
190mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-메틸설포닐신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신에 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.50-1.70(m, 4H); 1.85-2.15 (m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.10(s, 3H); 3.65 및 3.75 (모두 m, 함께 2H); 4.20 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.85 및 7.10(모두 d, 함께 1H); 7.70(m, 3H); 7.95(d, 2H).
HPLC (방법 B): 2.60분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 377; 실측치: 377.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 51 (일반적 과정 (A))
메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프 로페닐] 페닐 에스테르
Figure 112004034575338-pct00071
230mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여서 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.70-2.15(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.15(s, 3H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.35(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.30(d, 2H); 7.55(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 B): 3.17분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 393, 실측치: 393.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 52 (일반적 과정 (A))
트리플루오로메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤 리딘-1-일)프로페닐] 페닐 에스테르
Figure 112004034575338-pct00072
190mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)아크릴산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.30-2.70(m, 16H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 7.30 (d, 2H); 7.60(d, 2H); 7.65 (d, 1H).
HPLC (방법 B): 4.45분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 447; 실측치: 447.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 53 (일반적 과정 (A))
2-플루오로-5-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프 로페닐]벤조니트릴
Figure 112004034575338-pct00073
단계 1:
(E)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)아크릴산
Figure 112004034575338-pct00074
5.52g의 (E)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)아크릴산을 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르 대신에 4-플루오로-3-시아노벤즈알데히드(Aldrich에서 구매가능한)을 사용하여 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.60(d, 1H); 7.55(m, 2H); 8.15(m, 1H); 8.35(dd, 1H); 12.50(br, 1H).
단계 2:
300mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)아크릴산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸) 피페리딘을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 2.85-2.10(m, 4H); 2.15-2.55(m, 5H); 2.65(m, 1H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.20(m, 1H); 7.60(dd, 1H); 7.70(m, 1H); 7.80(m, 1H).
HPLC (방법 B): 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 342; 실측치: 342.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 54 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00075
단계 1:
(E)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)신남산
Figure 112004034575338-pct00076
5.12g의 (E)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)신남산을 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르 대신에 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(Aldrich에서 구매가능한)을 사용하여 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.70(d, 1H); 7.65(m, 2H); 7.80(d, 1H); 8.10(t, 1H); 12.00(br, 1H).
단계 2:
220mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.75-2.15(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.95 및 7.15(모두 d, 함께 1H); 7.30-7.45(m, 2H); 7.60(m, 1H); 7.65-7.80(m, 2H).
HPLC (방법 B): 4.54분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 385; 실측치: 385.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 55 (일반적 과정 (A))
(일반적 과정 (C)): (E)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00077
단계 1:
(S)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
Figure 112004034575338-pct00078
0℃에서 디클로로메탄(150ml)과 N,N-디메틸포름아미드(150ml)의 혼합물에 용해된 (S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산(20.0g, 93mmol)과 3-히드록실-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(15.2g, 93mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프 로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(17.81g, 93mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한다. 피롤리딘(7.76ml, 93mmol)과 트리에틸아민(91ml, 650 mmol)을 연속하여 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 16시간 동안 교반한다. 이것을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고 물과 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물(250ml/250ml)로 세척한다. 이 수용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아(100:10:1)을 용출액으로 사용하여 실리카(90g) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5.9g의 (S)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.40 및 1.45(모두 s, 함께 9H); 1.75-2.25 (m, 8H); 3.35-3.80(m, 6H); 4.35 및 4.50(모두 dd, 함께 1H).
HPLC (방법 A): 9.35분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 269; 실측치: 269.
단계 2:
(피롤리딘-1-일)-((S)-피롤리딘-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00079
디클로로메탄(50ml)에 (S)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(5.90g, 22mmol)를 용해시킨다. 트리플루오로아세트산(30ml)을 가한다. 반응 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 탄산칼륨 포화 수용액(200ml)에 용해시킨다. 이것을 디클로로메탄(3 x 100ml)에 용해시킨다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출한다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 4.89g의 조 (피롤리딘-1-일)-((S)-피롤리딘-2-일)메타논을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.90(m, 7H); 2.25(m, 1H); 3.10-3.70(m, 6H); 4.10(m, 1H); 4.60(br, 1H).
단계 3:
(S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘
Figure 112004034575338-pct00080
테트라히드로푸란(87ml, 87mmol)에 용해된 1.0M 리튬 알루미늄 수소화물 용액을 테트라히드로푸란(90ml)에 용해된 조 (피롤리딘-1-일)-((S)-피롤리딘-2-일)메타논(4.89g, 29mmol) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 이것을 실온까지 냉각한다. 물(3.6ml)을 주의깊게 가한다. 1N 수산화나트륨(3.6ml, 3.6mmol) 용액을 주의깊게 가하고, 물(10.7ml)을 가한다. 혼합물을 1시 간 동안 실온에서 교반하고 침전물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 2.67g의 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.25-2.00(m, 8H); 2.30-2.70(m, 6H); 2.85(m, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.20(m, 1H).
단계 4:
220mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논의 제조에 대해 단계 4에서 설명된 것과 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45-1.85(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40 -2.75(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.95 및 7.15(모두 d, 함께 1H); 7.40(m, 2H); 7.60(m, 1H); 7.75 (m, 1H).
HPLC (방법 B): 4.31분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 371; 실측치: 371.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 56 (일반적 과정 (A))
2-플루오로-5-[(E)-3-옥소-3-((S)2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴
Figure 112004034575338-pct00081
250mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.55-2.15(m, 8H); 2.40-2.75(m, 6H); 3.65 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 7.25(t, 1H); 7.60(d, 1H); 7.70(m, 1H); 7. 80(m, 1H).
HPLC (방법 B): 3.59분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 328; 실측치: 328.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 57 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(트리플루오로메 틸)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00082
320mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(티플루오로메틸)신남산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.25(m, 4H); 2.45-2.80 (m, 6H); 3.60 및 3.75(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.45-7.80(m, 5H).
HPLC (방법 B): 4.16분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 353; 실측치: 353.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 58 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-3차-부틸페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로 페논
Figure 112004034575338-pct00083
340mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-4-3차-부틸신남산(예를 들어, Emkachem에서 구입가능한)을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(s, 9H); 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.75(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.85(모두 d, 함께 1H); 7.40(m, 2H); 7.50(d, 2H); 7.70(d, 1H).
HPLC (방법 B): 4.76분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 341; 실측치: 341.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 59 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(트리플루오로메톡 시)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00084
340mg의 표제 화합물을 (E)-4- 브로모신남산 대신에 (E)-3-(트리플루오로메톡시)신남산(예를 들어, Lancaster에서 구입가능한)을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.80 (m, 6H); 3.65 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.20(m, 1H); 7.40(m, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 B): 4.30분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 369; 실측치: 369.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 60 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00085
210mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)신남산(예를 들어, Interchim(프랑스)에서 구입가능한)을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.40-2.75 (m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 6.95(모두 d, 함께 1H); 74.5-7.60(m, 2H); 7.65(d, 1H); 7.85(m, 1H).
HPLC (방법 B): 4.50분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 387; 실측치: 387.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 61 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메 틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00086
290mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)신남산(예를 들어, Interchim(프랑스)에서 구입가능한)을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.,
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.75(m, 4H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.45-2.75 (m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 7.80 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.30(d, 1H); 7.40(d, 1H); 7.55(m, 1H); 7.65(dd, 1H).
HPLC (방법 B): 4.29분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 371; 실측치: 371.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 62 (일반적 과정 (C))
(E)-1-((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00087
단계 1: N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민
Figure 112004034575338-pct00088
N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민을 피롤리딘 대신 N,N-디에틸아민을 출발 물질로 하여 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00(t, 6H); 1.35(m, 1H); 1.75(m, 2H); 1.85(m, 1H); 2.35(m, 2H); 2.55(m, 4H); 2.85(m, 1H); 3.00(m, 1H); 3.20(m, 1H).
단계 2:
170mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-트리플루오로메톡시신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.05(m, 6H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.15-2.80 (m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.10 및 4.30(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.20(d, 2H); 7.55(d, 2H); 7.65 및 7.66(모두 d, 함께 1H).
HPLC (방법 B): 4.54분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 371; 실측치: 371.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 63 (일반적 과정 (C))
(E)-1-((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00089
310mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-트리플루오로메틸신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.00(m, 6H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.20-2.80 (m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.10 및 4.30(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.60(AB, 2H); 7.70 및 7.71(모두 d, 함께 1H).
HPLC (방법 B): 4.39분에 용출.
MS:[M+H]+에 대한 이론치: 355; 실측치: 355.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 64 (일반적 과정 (C))
(E)-1-((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00090
190mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3,4-디메톡시신남산과 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신에 N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.05(m, 6H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.15-2.80 (m, 6H); 3.60 및 3.75(모두 m, 함께 2H); 3.90(s, 6H); 4.10 및 4.35(모두 m, 함께 1H); 6.60 및 6.75(모두 d, 함께 1H); 6.85(d, 1H); 7.03 및 7.05(모두 s, 함께 1H); 7.10(d, 1H); 7.65 및 7.66(모두 d, 함께 1H).
HPLC (방법 B): 3.47분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 347; 실측치: 347.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 65 (일반적 과정 (C))
(E)-1-((R)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00091
단계 1:
1-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸) 피페리딘
Figure 112004034575338-pct00092
1-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸) 피페리딘을 (S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 대신에 (R)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산을 시작으로 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.30(m, 1H); 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.70(m, 3H); 1.85(m, 1H); 2.25-2.60(m, 6H); 2.80(m, 1H); 3.00(m, 1H); 3.25(m, 1H).
단계 2:
185mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-트리플루오로메톡시신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.60(m, 4H); 1.80-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.70 및 6.90(모두 d, 함께 1H); 7.20(d, 2H); 7.55(d, 2H); 7.65(d, 1H).
HPLC (방법 B): 4.61분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 383; 실측치: 383.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 66 (일반적 과정 (C))
(E)-1-((R)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00093
479mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-트리플루오로메틸신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘 대신 1-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.45(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.85-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 7.05 (모두 d, 함께 1H); 7.65(AB, 4H); 7.70(d, 1H).
HPLC (방법 B): 4.44분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 367; 실측치: 367.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 67 (일반적 과정 (D))
((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00094
단계 1: 2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로피란
Figure 112004034575338-pct00095
디클로로메탄(10ml)에 용해된 3,4-디히드로-2H-피란(4.10ml, 45mmol) 용액과 3.6M 염산 에틸 아세테이트(0.015 ml, 0.05mmol) 용액에 디클로로메탄(5ml)에 용해된 4-(트리플루오로메틸)페놀(2.44g, 15mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(100ml)와 탄산수소나트륨 포화 수용 액(100ml)으로 희석한다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 30ml)로 추출한다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:10을 용출제로서 사용하여 실리카(90g) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3.09g의 2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로피란을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.65(m, 3H); 1.85(m, 2H); 2.00(m, 1H); 3.60(m, 1H); 3.85(m, 1H); 5.45(t, 1H); 7.15(d, 2H); 7.55(d, 2H).
단계 2: 2-히드록실-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
Figure 112004034575338-pct00096
-15℃에서 N,N,N',N-테트라메틸에틸렌디아민(1.72ml, 11.4mmol)에 헥산에 용해된 1.6N n-부틸리튬 용액(7.20ml, 11.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한다. 2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로피란(2.0g, 8.12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -10℃에서 교반한다. N,N-디메틸포름아미드(0.88ml, 11.4mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 -10℃에서 교반한다. 이것을 6M 염산에 둔다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한다. 조 혼합물로부터 에틸 아세테이트/헵탄 1:10을 용출제로서 사용하여 실리카(90g) 플래시 크로마토그래 피로 분리하여 659mg의 2-히드록실-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.10(d, 1H); 7.80(d, 1H); 7.90(s, 1H); 9.90(s, 1H); 11.30(s, 1H).
단계 3: 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112004034575338-pct00097
탄산칼륨(4.00g, 8.6mmol) 디에틸브로모말로네이트(1.43ml, 8.4 mmol), 2-히드록실-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(638mg,3.40mmol) 및 메틸에틸케톤(15ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한다. 이것을 실온까지 냉각한다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한다. 용매를 여과물로부터 제거한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:5를 용출제로서 사용하여 실리카(40g) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 747mg의 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.45(t, 3H); 4.50(q, 2H); 7.60(s, 1H); 7.70(s, 2H); 8.00(s, 1H).
단계 4: 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112004034575338-pct00098
물(6ml)에 용해된 수산화리튬(78mg, 3.7mmol) 용액을 1,4-디옥산(6ml)에 용해된 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르(705mg, 2.73mmol) 용액에 가한다. 1,4-디옥산을 투명한 용액이 얻어질 때까지 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 이것을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고 3차-부틸메틸 에테르(2 x 30ml)로 세척한다. 수용액을 10% 황산수소나트륨 수용액으로 pH 3이 얻어질 때까지 산성화한다. 이것을 에틸 아세테이트(3 x 40ml)로 추출한다. 합친 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 조 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.80(s, 1H); 7.85(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.25(s, 1H); 13.80(br, 1H).
180mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40-1.80(br, 6H); 2.00(br, 2H); 2.30(br, 2H); 2.55 (br, 2H); 3.60-4.10(br, 2H); 4.50 및 4.85(모두 br, 함께 1H); 7.35-7.70(br, 3H); 8.00(s, 1H).
HPLC (방법 A): 9.55분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 381; 실측치: 381.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 68 (일반적 과정 (E))
(E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00099
단계 1:
(E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112004034575338-pct00100
뚜껑을 닫은 반응 바이엘에서 (4-브로모페닐)-(시클로프로필)메타논(0.450g, 2.00mmol), 팔라듐 아세테이트(49mg,0.220mmol), 트리페닐포스핀(55mg, 0.21mmol), 메틸 아실레이트(0.43g, 2.50mmol) 및 트리에틸아민(10 ml, 72mmol)의 혼합물을 48시간 동안 100℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한다. 고체를 여과하여 제거한다. 얼음과 1N 염산의 혼합물을 액체에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이것을 에틸 아세테이트(2 x 150ml)로 추출한다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트/헵탄(1:1:1) 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카(40g) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 217mg의 (E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)아크릴산 메틸 에스테르를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.05(m, 2H); 1.25(m, 2H); 2.65(m, 1H); 3.85(s, 3H); 6.55(d, 1H); 7.62(d, 2H); 7.75(d, 1H); 8.05(d,2H).
단계 2:
(E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)아크릴산
Figure 112004034575338-pct00101
물(2.00ml)에 용해된 수산화리튬(27mg, 1.1mmol) 용액을 1,4-디옥산(2.00ml)에 용해된 (E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)아크릴산 메틸 에스테르(217mg, 0.94mmol) 용액에 가한다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 1,4-디옥산을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이것을 1N 수산화나트륨 수용액(50ml)으로 희석하고 3차-부틸메틸 에테르(2 x 40ml)로 세척한다. 수용액을 10% 황산수소나트륨 수용액으로 pH 3이 얻어질 때까지 산성화한다. 이것을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출한다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 진공에서 제거하여 170mg의 조 (E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)아크릴산을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.05(m, 4H); 2.95(m, 1H); 6.70(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.85(d, 2H); 8.05(d, 2H); 12.60(br, 1H).
단계 3:
130mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호)δ 1.05(m, 2H); 1.25(m, 2H); 1.80(m, 4H); 1.90-2.15(m, 4H); 2.40-2.80(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.85 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.40(d, 2H); 7.75(d, 1H); 8.00(m, 2H).
HPLC (방법 A): 8.48분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 353; 실측치: 353.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 69 (일반적 과정 (D))
((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00102
단계 1:
5-(트리플루오로메톡시)벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112004034575338-pct00103
93mg의 5-(트리플루오로메톡시)벤조푸란-2-카르복실산을 4-(트리플루오로메틸)페놀 대신 4-(트리플루오로메톡시)페놀을 사용하여 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산에 대해 설명된 바와 같이 제조한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.50(d, 1H); 7.70(s, 1H); 7.85(m, 2H); 13.80(br, 1H).
69mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 5-(트리플루오로메톡시)벤조프란-2-카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호)δ 1.75(m, 5H); 1.90-2.30(m, 5H); 2.30-2.90(m, 6H); 3.60-4.10(m, 2H); 4.50 및 4.85(모두 m, 함께 1H); 7.30(m, 1H); 7.35-7.60(m, 2H).
HPLC (방법 A): 9.51분에 용출.
MS:[M+H]+에 대한 이론치: 383; 실측치: 383.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 70 (일반적 과정 (D))
((S)-2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-(6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00104
단계 1: 6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112004034575338-pct00105
93mg의 6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을 4-(트리플루오로메틸)페놀 대신 3-(트리플루오로메틸)페놀을 사용하여 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산에 대해 설명된 바와 같이 제조한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.70(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.05(d, 1H); 8.20(s, 1H); 13.90(br, 1H).
220mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2- ((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 0.90 및 1.05(모두 m, 함께 6H); 1.90-2.15 (m, 4H); 2.20-2.90(m, 6H); 3.75, 3.90, 및 4.05(모두 m, 함께 2H); 4.50 및 4.85 (모두 m, 함께 1H); 7.40-7.60(m, 2H); 7.70-7.85(m, 2H).
HPLC (방법 A): 10.18분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 369; 실측치: 369.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 71 (일반적 과정 (D))
((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00106
71mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘 -1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호)δ 1.20-1.70(m, 6H); 1.90-2.20(m, 4H); 2.20-2.85(m, 6H); 3.60-3.95 및 3.95-4.15(모두 m, 함께 2H); 4.55 및 4.85(모두 m, 함께 1H); 7.40-7.60(m, 2H); 7.65-7.90(m, 2H).
HPLC (방법 A): 9.74분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 381; 실측치: 381.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 72 (일반적 과정 (D))
((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00107
150mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.70(m, 4H); 1.90-2.20(m, 4H); 2.20-2.90 (m, 6H); 3.60-4.10(m, 2H); 4.55 및 4.85(모두 m, 함께 1H); 7.40-7.60(m, 2H); 7.70-7.90(m, 2H).
HPLC (방법 A): 9.39분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 367; 실측치: 367.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 73 (일반적 과정 (C))
(E)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00108
220mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.30-1.70(m, 6H); 1.80-2.15(m, 4H); 2.15 -2.75(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.45-7.70(m, 3H); 7.80 및 7.85(모두 s, 함께 1H).
HPLC (방법 A): 10.41분에 용출.
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 401; 실측치: 401.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 74 (일반적 과정 (C))
(E)-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00109
210mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)신남산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.25-1.70(m, 6H); 1.80-2.15(m, 4H); 2.15 -2.70(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.15 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 7.05(모두 d, 함께 1H); 7.20-7.45(m, 2H); 7.45-7.70(m, 2H).
HPLC (방법 A): 9.74분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 385; 실측치: 385.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 75 (일반적 과정 (D))
((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00110
210mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.
HPLC (방법 A): 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치:
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 76 (일반적 과정 (D))
((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논
Figure 112004034575338-pct00111
110mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-카르복실산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 N,N-디에틸-N-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)아민을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호)δ 0.80-1.20(m, 6H); 1.65 및 2.00(모두 m, 함께 4H); 2.20-2.90(m, 6H); 3.75, 3.90 및 4.05(모두 m, 함께 2H); 4.45 및 4.80(모두 m, 함께 1H); 7.40-7.70(m, 3H); 8.00(s, 1H).
HPLC (방법 A): 9.31분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 369; 실측치: 369.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 77 (일반적 과정 (A))
(E)-1-(((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔-1-온
Figure 112004034575338-pct00112
단계 1:
(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔산
Figure 112004034575338-pct00113
2.85g의 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔산을 4-(메틸설포닐)벤즈알데히드 대신에 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온을 사용하여 (E)-4-메틸설포닐신남산에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.50(s, 3H); 6.20(s, 1H); 7.80(s, 4H).
단계 2:
240mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔산을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호) δ 1.65-1.85(m, 4H); 1.85-2.15(m, 4H); 2.35-2.80(m, 6H); 2.50(s, 3H); 3.40-3.70(m, 2H); 4.05 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.25 및 6.50(모두 s, 함께 1H); 7.55(m, 2H); 7.65(d, 2H).
HPLC (방법 A): 10.43분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 367; 실측치: 367.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 78 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메 틸)페닐)부트-2-엔-1-온
Figure 112004034575338-pct00114
110mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신에 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호) δ 1.30-1.65(m, 6H); 2.80-2.10(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 2.45(s, 3H); 3.40-3.70(m, 2H); 4.00 및 4.35(모두 m, 함께 1H); 6.25 및 6.50(모두 s, 함께 1H); 7.50-7.65(m, 4H).
HPLC (방법 A): 10.69분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 381 ; 실측치: 381.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 79 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-(이소부틸)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부 트-2-엔-1-온
Figure 112004034575338-pct00115
단계 1:
(E)-3-(4-(이소부틸)페닐)부트-2-엔산
Figure 112004034575338-pct00116
0.91g의 (E)-3-(4-(이소부틸)페닐)부트-2-엔산을 4-(메틸설포닐)벤즈알데히드 대신에 1-(4-(이소프로필)페닐)에탄온을 사용하여 (E)-4-메틸설포닐신남산에 대해 설명된 바와 같이 제조한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.90(d, 6H); 1.85(m, 1H); 2.50(m, 5H); 6.10(s, 1H); 7.20(d, 2H); 7.45(d, 2H); 12.15(br, 1H).
단계 2:
250mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(이소부틸)페닐)부트-2-엔산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호) δ 0.95(d, 6H); 1.65-1.80 (m, 4H); 1.80-2.15(m, 5H); 2.40-2.80(m, 6H); 2.45(s, 3H); 2.50(d, 2H), 3.45-3.60(m, 2H); 4.05 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.25 및 6.45(모두 s, 함께 1H); 7.15(d, 2H); 7.40(m, 2H).
HPLC (방법 A): 11.19분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 355; 실측치: 355.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 80 (일반적 과정 (A))
(E)-3-(4-(이소부틸)페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
Figure 112004034575338-pct00117
130mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신 (E)-3-(4-(이소부틸)페닐)부트-2-엔산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용해 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호, 폭이 넓은 신호) δ 0.90(d, 6H); 1.30-1.65 (m, 6H); 1.70-2.10(m, 5H); 2.10-2.70(m, 6H); 2.45(s, 3H); 2.50(d, 2H); 3.35-3.65(m, 2H); 4.05 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.25 및 6.45 (모두 s, 함께 1H); 7.15(d, 2H); 7.35 및 7.45(모두 d, 함께 2H).
HPLC (방법 A): 11.63분에 용출
MS: [M+H]+에 대한 이론치: 369; 실측치: 369.
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 81 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00118
단계 1:
(E)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아크릴산
Figure 112004034575338-pct00119
1.9g의 (E)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐) 아크릴산을 메탄술폰산 4-포르밀페닐 에스테르 대신 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈알데히드를 사용하여 (E)-3-(4-(메탄설포닐옥시)페닐)아크릴산에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.60(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.90(AB, 4H); 8.30(s, 1H); 9.40(s, 1H); 12.50(br, 1H).
단계 2:
74mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아크릴산을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.80(m, 4H); 1.85-2.20(m, 4H); 2.45-2.80 (m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.20 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.80 및 6.95(모두 m, 함께 1H); 7.70(m, 5H); 8.10(s, 1H); 8.60(s, 1H).
HPLC (방법 A): 2.96분에 용출
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨 다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
실시예 82 (일반적 과정 (A))
(E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐) 프로페논
Figure 112004034575338-pct00120
165mg의 표제 화합물을 (E)-4-브로모신남산 대신에 (E)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아크릴산을, 그리고 (S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘 대신에 1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘을 사용하여 (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논에 대해 설명된 바와 같이 합성한다.
1H-NMR(CDCl3, 2세트의 신호) δ 1.40(m, 2H); 1.55(m, 4H); 1.80-2.15(m, 4H); 2.15-2.70(m, 6H); 3.60 및 3.70(모두 m, 함께 2H); 4.20 및 4.40(모두 m, 함께 1H); 6.75 및 7.00(모두 d, 함께 1H); 7.70(m, 5H); 8.10(s, 1H); 8.60(s, 1H).
HPLC (방법 A): 3.15분에 용출
표제 화합물을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시킴으로써 염산염으로 전이시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)에 용해된 3.2M 염산 용액을 가한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올(50ml)에서 용해시키고, 용매를 진공에서 제거한다.
히스타민 H3 수용체와 상호작용하는 화합물의 능력이 다음의 시험관내 결합 분석에 의해 측정될 수 있다.
결합 분석 I
래트 뇌 피질을 얼음 냉각 K-Hepes, 5mM MgCl2 pH 7.1 완충액에서 균질화한다. 2번의 차등 원심분리 후에 최종 펠릿을 1mg/ml 바시트라신을 함유하는 신선한 Hepes 완충액에 재현탁한다. 막 현탁액(400ug/ml)의 알리쿼트를 25℃에서 60분 동안 30pM [125I]-요오드프록시판, 기지의 히스타민 H3 수용체 길항제, 그리고 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 25℃에서 60분 동안 배양한다. 얼음-냉각 배지로 희석하여 배양을 중단한 후, 이어서 0.5% 폴리에틸렌이민으로 1시간 전처리된 Whatman GF/B 필터로 신속히 여과한다. 필터 상에 보유된 방사성을 Cobra II 오토 감마 계수기를 사용하여 계수한다. 필터의 방사성은 시험된 화합물의 결합 친화성에 간접적으로 비례한다. 결과를 비선형 회귀 분석으로 분석한다.
결합 분석 II
H3 수용체 작동제 리간드 R-α-메틸[3H] 히스타민(RAMHA)을 25℃에서 1시간 동안 분리된 래트 피질 세포막과 함께 배양한 후, 이어서 Whatman GF/B 필터를 통해 배양물을 여과한다. 필터 상에 보유된 방사성을 베타 계수기를 사용하여 측정한다. 수컷 Wistar 래트(150-200g)의 목을 베어서 뇌 피질을 빨리 절개하여 드라이아이스에서 즉시 냉동시킨다. 조직을 막을 제조할 때까지 -80℃에서 유지한다. 막을 제조하는 동안 조직은 계속 얼음 위에 둔다. 래트 뇌 피질을 30초간 Ultra-Turrax 조직분쇄기를 사용하여 10부피(w/w)의 얼음-냉각 Hepes 완충액(20mM Hepes, 5mM MgCl2 pH 7.1 (KOH) + 1mg/ml 바시트라신)에서 균질화한다. 균질물을 10분내에 140g에서 원심분리한다. 상청액을 새 시험관으로 옮기고 30분간 23 000g에서 원심분리한다. 펠릿을 5-10ml Hepes 완충액에 재현탁하고 균질화하고 10분간 23 000g에서 원심분리한다. 이 짧은 원심분리 단계를 2번 반복한다. 마지막 원심분리 후 펠릿을 2-4ml Hepes 완충액에 재현탁하고 단백질 농도를 측정한다. 막을 Hepes 완충액을 사용하여 5mg/ml의 단백질 농도로 희석하고, 알리쿼트로 나눈 후 사용할 때까지 -80℃에 저장한다.
50㎕ 시험-화합물, 100㎕ 막(200ug/ml), 300ul Hepes 완충액 그리고 50㎕ R-α-메틸[3H] 히스타민(1nM)을 시험관에서 혼합한다. 시험될 화합물은 DMSO에 용해시키고 원하는 농도까지 H20로 더 희석한다. 방사성리간드와 막을 Hepes 완충액 + 1mg/ml 바시트라신으로 희석한다. 혼합물을 60분간 25℃에서 배양한다. 5ml 얼음-냉각 0.9% NaCl을 첨가하여 배양을 종결한 후, 이어서 0.5% 폴리에틸렌이민으로 1시간 전처리된 Whatman GF/B 필터를 통해 신속히 여과한다. 필터를 2 x 5ml 얼음-냉각 NaCl로 세척한다. 각 필터에 3ml 섬광 칵테일을 가하고 Packard Tri-Carb 베타 계수기로 보유된 방사성을 측정한다.
IC50 값을 윈도우 프로그램 GraphPad Prism(GraphPad software, USA)를 사용한 결합 곡선(최소 6포인트)의 비선형 회귀 분석에 의해 계산한다.
결합 분석 III
사람 H3 수용체를 PCR로 클론하고 pcDNA3 발현 벡터로 서브클론한다. H3 수용체를 안정하게 발현하는 세포를, HEK 293 세포로 H3-발현 벡터를 트랜스펙트하여 생성하고, G418을 사용하여 H3 클론을 선택한다. 사람 H3-HEK 293 클론을 37℃ 및 5% CO2에서 글루타맥스, 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토아비딘 및 1mg/ml G418를 갖는 DMEM(GIBCO-BRL)에서 배양한다. 수집하기 전 합류 세포를 PBS로 세척하고 약 5분간 Versene(프로테이나제, GIBCO-BRL)와 함께 배양한다. 세포를 PBS, DMEM, 튜브에 수집된 세포 현탁액으로 세척하고 Heraeus Sepatech Megafuge 1.0에서 1500rpm에서 5-10분간 원심분리한다. 펠릿을 10-20부피의 Hepes 완충액(20mM Hepes, 5mM MgCl2, pH 7.1 (KOH))에 재현탁하고 Ultra-Turrax 조직분쇄기를 사용하여 10-20초 동안 균질화한다. 균질물을 23 000g에서 30분 동안 원심분리한다. 펠릿을 5-10ml Hepes 완충액에 재현탁하고 Ultra-Turrax로 5-10초 동안 균질화한 후 23 000g에서 10분 동안 원심분리한다. 원심분리 단계 후 막 펠릿을 2-4ml Hepes 완충액에 재현탁하고, 주사기 또는 Teflon 조직분쇄기로 균질화하여 단백질 농도를 측정한다. 막을 Hepes 완충액으로 1-5mg/ml의 단백질 농도로 희석하고, 알리쿼트로 나눈 후 사용할 때까지 -80℃에서 저장한다.
막 현탁액의 알리쿼트를 30pM [125I]요오드프록시판, H3 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 기지의 화합물, 그리고 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 25℃에서 60분 동안 배양한다. 얼음-냉각 배지로 희석하여 배양을 중단한 후, 이어서 0.5% 폴리에틸렌이민으로 1시간 전처리된 Whatman GF/B 필터를 통해 신속히 여과한다. 필터에 보유된 방사성을 Cobra II 오토 감마 계수기를 사용하여 계수한다. 필터의 방사성은 시험된 화합물의 결합 친화성에 간접적으로 비례한다. 결과를 비선형 회귀 분석으로 분석한다. 시험했을 때 화학식 I의 본 발명 화합물은 일반적으로 히스타민 H3 수용체에 대한 높은 결합 친화성을 나타낸다.
바람직하게, 본 발명에 따르는 화합물은, 한 가지 이상의 분석에 의해 측정했을 때, 10uM 미만, 더 바람직하게는 1uM 미만, 그리고 더 바람직하게는 500nM 미만, 예를 들어 100nM 미만의 IC50 값을 가진다.
기능적 분석 I
화합물이 작동제, 역작동제 및/또는 길항제로서 히스타민 H3 수용체와 상호작용하는 능력을 사람 H3 수용체를 발현하는 HEK 293 세포로부터의 막을 사용한 시험관내 기능적 분석으로 측정한다.
H3 수용체를 PCR로 클론하고 pcDNA3 발현 벡터로 서브클론한다. H3 수용체를 안정하게 발현하는 세포를, HEK 293 세포로 H3-발현 벡터를 트랜스펙트하여 생성하고, G418을 사용하여 H3 클론을 선택한다. 사람 H3-HEK 293 클론을 글루타맥스, 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토아비딘 및 1mg/ml G418을 갖는 DMEM에서 37℃, 5% C02에서 배양한다.
세포 발현 H3 수용체를 인산염 완충 식염수(PBS)로 1회 세척하고 versene (GIBCO-BRL)을 사용하여 수집한다. PBS를 가하여 세포를 5분 동안 188g에서 원심 분리한다. 세포 펠릿을 자극 완충액에 1 x 106세포/ml 농도까지 재현탁한다. cAMP 축적을 Flash Plate® cAMP 분석(NENTM Life Science Products)을 사용하여 측정한다. 분석은 일반적으로 제조자가 설명한 바와 같이 수행한다.
간략하게, 50ul 세포 현탁액을 cAMP 생성을 자극하기 위한 25ul 40uM 이소프레날린과 25㎕ 시험 화합물(작동제 또는 역작동제 단독으로, 또는 작동제와 길항제를 조합하여)을 함유하는 Flashplate의 각 웰에 가한다. 분석은 "작동제-방식"으로 수행될 수 있는데, 이것은 시험 화합물이 단독으로 농도 증가하면서 세포에 첨가된다는 의미이며, cAMP가 측정된다. cAMP이 높아지면 이는 역작동제이다; cAMP이 변하지 않으면 이는 중성 길항제이고, cAMP이 내려가면 이는 작동제이다. 또한, 분석은 "길항제-방식"으로 수행될 수 있는데, 이것은 시험 화합물이 농도가 증가하는 기지의 H3 작동제(예를 들어, RAMHA)와 함께 농도 증가하면서 첨가된다는 의미이다. 화합물이 길항제이면, 그것의 농도 증가는 H3-작동제의 용량-반응 곡선을 오른쪽으로 이동시킨다. 각 웰의 최종 부피는 100㎕이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하고 H20로 희석한다. 혼합물을 5분간 흔들고 실온에 25분간 방치한다. 웰 당 100㎕ "Detection Mix"를 사용하여 반응을 중단시킨다. 다음, 플레이트를 플라스틱으로 밀봉하고 30분 동안 흔든 후 하룻밤 방치하고, 마지막으로 Cobra II 오토 감마 탑 계수기로 방사성을 계수한다. EC50 값을 GraphPad Prism을 사용하여 용량-반응 곡선(최소 6포인트)의 비선형 회귀 분석에 의해 계산한다. Schild 곡선 분석 에 의해 Kb 값을 계산한다.
기능적 분석 II
본 화합물이 작동제, 역작동제 및/또는 길항제로서 사람 H3 수용체에 결합하여 상호작용하는 능력을 [35S]GTPγS 분석이라 하는 기능적 분석에 의해 측정한다. 이 분석은 α-서브유닛에서 구아노신 5'-트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매함으로써 G 단백질의 활성화를 측정한다. GTP-결합 G 단백질은 두 개의 서브유닛 GαGTP와 Gβγ로 해리되며, 이들은 차례로 세포내 효소 및 이온 채널을 조절한다. GTP는 Gα-서브유닛(GTPases)으로 빠르게 가수분해되고 G 단백질은 비활성화되어 새로운 GTP 교환 사이클을 준비한다. G 단백질에서 구아닌 뉴클레오티드 교환이 증가함에 따른 리간드 유도 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 활성화의 기능을 연구하기 위해서 GTP의 비-가수분해 유사체인 [35S]-구아노신-5'-0-(3-티오)트리포스페이트[35S] GTPγS의 결합을 측정한다. 이 과정은 GDP 및 [35S]GTPγS와 함께 G 단백질 결합 수용체 H3를 함유하는 세포막을 배양함으로써 시험관내 모니터될 수 있다. 세포막은 사람 H3 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 획득된다. 세포를 PBS로 2번 세척하고, PBS + 1mM EDTA, pH 7.4을 사용하여 수집하고, 5분 동안 1000rpm에서 원심분리한다. 세포 펠릿을 30초간 Ultra-Turrax 조직분쇄기를 사용하여 10ml 얼음냉각 Hepes 완충액(20mM Hepes, 10mM EDTA pH 7.4 (NaOH))에서 균질화하고 15분간 20.000rpm에서 원심분리한다. 이 원심분리 단계 후 막 펠릿을 10ml 얼음-냉각 Hepes 완충액(20mM Hepes, 0.1mM EDTA pH 7.4 (NaOH))에 재현탁하고 상기 기술된 바와 같이 균질화한다. 이 과정을 마지막 균질화 단계를 제외하고 2번 반복하고, 단백질 농도를 측정하고, 막을 2mg/ml의 단백질 농도로 희석하고, 알리쿼트로 나누어서 -80℃에서 저장한다.
역작동제/길항제의 존재와 효능을 연구하기 위해서, H3-수용체 작동제 리간드 R-α-메틸 히스타민(RAMHA)을 첨가한다. 시험 화합물이 RAMHA의 효과를 상쇄하는 능력을 측정하였다. 작동제의 효과를 연구할 때는 RAMHA가 분석 배지에 첨가되지 않는다. 시험 화합물을 다양한 농도로 분석 완충액(20mM HEPES, 120mM NaCl, 10mM MgCl2 pH 7.4 (NaOH))으로 희석한 후, 10-8nM RAMHA(역작동제/길항제가 시험되는 경우에만), 3uM GDP, 2.5㎍ 막, 0.5mg SPA 비드 및 0.1nM [35S]GTPγS 를 첨가하여 실온에서 약간 흔들면서 2시간 동안 배양한다. 플레이트를 1500rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 방사성을 탑-계수기를 사용하여 측정한다. 결과를 비선형 회귀식에 의해 분석하고 IC50 값을 결정한다. RAMHA 및 다른 H3 작동제는 [35S]GTPγS가 H3 수용체를 발현하는 막에 결합하는 것을 자극한다. 길항제/역작동제 시험에서, 10-8M RAMHA에 의한 [35S] GTPγS 결합 증가를 억제하는 증가된 양의 시험 화합물의 능력이 방사성 신호의 감소에 따라 측정된다. 길항제에 대해 측정된 IC50 값은 10-3M RAMHA의 효과를 50%까지 억제하는 이 화합물의 능력이다. 작동제 시험에 서 증가한 양의 시험 화합물의 능력은 방사성 신호의 증가로서 측정된다. 작동제에 대해 결정된 EC50 값은 이 화합물이 10-5M RAMHA에 의해 획득된 최대 신호의 50%까지 신호를 증가시키는 능력이다.
바람직하게, 본 발명에 따르는 길항제와 작동제는 한 가지 이상의 분석에 의해 측정되었을 때, 10uM 미만, 더 바람직하게는 1uM 미만, 그리고 더 바람직하게는 500nM 미만, 예를 들어 100nM 미만의 IC50/EC50 값을 가진다.
개방 우리 일정-사육 래트 모델
본 발명의 화합물이 체중을 줄이는 능력을 생체내 개방 우리 일정-사육 래트 모델을 사용하여 측정한다.
약 한 달 반 내지 두 달 된 체중이 약 200-250g인 Sprague-Dawley(SD) 수컷 래트를 Mllegard Breeding과 Research Centre A/S(Denmark)로부터 구입한다. 도착하면 이들을 며칠 동안 새로운 환경에 적응시킨 다음, 개별적으로 개방된 플라스틱 우리에 둔다. 이들을 한 주간 매일 아침 07.30시부터 14.30시까지 7시간 동안에만 자기 우리에서 먹이(Altromin 펠릿형 래트 먹이)를 제공하여 길들인다. 물은 임의대로 제공한다. 7 내지 9일 후 사료 소비가 안정화되면 동물을 사용할 준비를 한다.
각 동물은 치료 간 잔효를 피하기 위해 한 번만 사용한다. 시험이 중단되는 동안은 중단을 시작하기 30분 전에 시험 화합물을 복막내 또는 경구 투여한다. 한 그룹의 동물에는 상이한 용량으로 시험 화합물이 투여되고, 대조 그룹의 동물에는 부형제가 제공된다. 사료와 물의 섭취를 투여 전 1, 2, 및 3시간에서 모니터한다.
동물을 투명한 플라스틱 우리에 유치함으로써 계속 모니터링할 수 있기 때문에 어떤 역효과(통굴림, 덥수룩한 털 등) 신속히 발견될 수 있다.

Claims (47)

  1. 화학식 Ⅱ의 화합물, 그리고 그것의 어떤 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 토토머 형태, 이들의 혼합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
    (화학식 II)
    Figure 112004034575338-pct00121
    상기 식에서,
    m 은 1, 2 또는 3 이고,
    n 은 0, 1, 2 또는 3 이고,
    R1 과 R2 는 독립적으로
    수소,
    C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 Cl-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6 -알키닐, 또는
    할로겐, 히드록실, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이 거나, 또는
    R1 과 R2 는 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하고, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
    R11 과 R12 는 독립적으로
    수소,
    C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, 또는
    할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
    X 는
    Figure 112004034575338-pct00122
    이며,
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 독립적으로
    - 수소, 할로겐, 시아노, -NR15R16, 히드록실, 카르바모일, 카르복실, -CF3, -OCF3, 카르복실, 아미디노, 구아니디노 또는 니트로, 또는
    - 할로겐, 히드록실, 시아노 및 -NR15R16 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-7-알카노일, C 1-6-알킬카르바모일, 디-C1-6-알킬카르바모일, C1-6-알킬옥시카르보닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알카노일, C3-8-시클로알킬카르바모일, C3-8-시클로알킬-옥시카르보닐, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설포닐-O-, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴티오, 아릴설파닐, 헤테로아릴, 헤테로아로일, 또는 헤테로아릴옥시이고,
    R15 와 R16 은 독립적으로
    수소 또는 카르바모일,
    C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, 또는
    할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, C1-6-알킬카르바모일, 디-C1-6-알킬카르바모일 또는 C1-6-알킬옥시카르보닐이거나, 또는
    R15 와 R16 은 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하고, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
    또는
    R3 과 R4, R4 와 R5, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, R9 와 R6, 그리고 R8 과 R10 중 둘 이상은 함께 -OCH20-, -0CH2CH 2O-, -0CH2CH2CH2O- 및 -C3-5-알킬렌에서 선택된 다리를 형성하거나,
    또는
    R11 과 R3, R11 과 R7, 또는 R11 과 R10 은 함께 -O-, -S-, -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR13-, -OCH2- 및 -CH20- 에서 선택된 다리를 형성하고,
    R13 은
    수소,
    C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬,
    할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
    -Y- 는 -CH2-, -C(=O)-, -NR14-, -O-, -S-, -CH20-, -OCH2- 또는 -CH(OH)- 이고,
    R14 는 수소,
    C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알킬,
    할로겐, 히드록실, 시아노 및 아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8-시클로알킬 또는 C5-8-시클로알케닐이고,
    R17 은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
    R18 과 R19 는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은
    수소,
    C3-8-시클로알킬, C5-8-시클로알케닐, 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는
    R1 과 R2 가 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 은
    C1-6-알킬이거나, 또는
    R1 과 R2 가 함께 C3-6-알킬렌 다리 또는 C3-6-알케닐렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 은
    C1-6-알킬이거나, 또는
    R1 과 R2 가 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1 은
    C1-6-알킬이거나, 또는
    R1 과 R2 가 함께 C4-5-알킬렌 다리를 형성하며, 이것은 할로겐 및 히드록실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 은
    C1-6-알킬이거나, 또는
    R1 과 R2 가 함께 C4-5-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R1 과 R2 는 함께 C4-5-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1 과 R2 는 함께 C4-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R1 과 R2 는 함께 C5-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, m 은 1 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, n 은 1 또는 2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, n 은 1 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, X 는
    Figure 112010003732516-pct00125
    이며, 상기 식에서 R3, R4, R5, R6 및 R7 은 제 1 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, -Y- 는 -O- 또는 -S- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, -Y-는 -0- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, X 는
    Figure 112010003732516-pct00126
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
    - 수소, 할로겐, 시아노, -NR15R16, -CF3, -OCF3, 또는 니트로(여기서, R15 와 R16 은 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다)
    - 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, C3-6-시클로알킬-카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알카노일, C1-8-알킬설포닐 또는 C1-6-알킬설포닐-O-
    에서 선택되거나, 또는
    R4 와 R5 가 함께 -OCH20- 다리를 형성하거나, 또는
    R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 로부터 선택된 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
    - 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3
    - 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, 1,2,4-트리아졸릴, 시클로프로파노일 또는 C1-6-알킬설포닐-O-
    에서 선택되거나, 또는
    R4 와 R5 가 함께 -OCH20- 다리를 형성하거나, 또는
    R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 에서 선택된 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
    - 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3
    - 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 -O-CH3, 1,2,4-트리아졸릴, -O-CH2CH3 또는 CH3-설포닐-O-
    에서 선택되거나, 또는
    R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 에서 선택된 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로
    - 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3
    - -O-CH3, -O-CH2CH3 또는 CH3-설포닐-O- 또는 CF3-설포닐-O-
    에서 선택되거나, 또는
    R11 과 R3 이 함께 -O- 또는 -S- 에서 선택된 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R11 은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R12는 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R12 는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R15 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R16 은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, R17, R18 및 R19 는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, X 는
    Figure 112010003732516-pct00127
    이며,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로
    - 수소, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3,
    - 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6-알콕시, 1,2,4-트리아졸릴, 시클로프로파노일 또는 C1-6-알킬설포닐-O-
    로부터 선택되고, 또는
    R4 및 R5 는 함께 -OCH2O- 다리를 형성하고, 또는
    R11 및 R3 은 함께 -O- 또는 -S-로부터 선택되는 다리를 형성하고,
    m 은 1이고,
    n 은 1이고,
    R12 는 수소 또는 메틸이고,
    R17, R18 및 R19는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((2S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로페논,
    (E)-3-(3-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(2-브로모페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(3-메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((R)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((R)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로페논,
    (E)-3-(3-클로로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(3-플루오로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(2,4-디메톡시페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로페논,
    (E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-((2-피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로페논,
    (E)-3-(3-브로모페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-메톡시페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로페논,
    (E)-3-(비페닐-4-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴,
    (3-클로로벤조[b]티엔-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메타논,
    (3-메톡시벤조[b]티엔-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메타논,
    (벤조[b]티엔-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메타논,
    (5-클로로벤조푸란-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸) 피롤리딘-1-일)메타논,
    (7-(에톡시)벤조푸란-2-일)-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)메타논,
    (E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로페논,
    (E)-3-(4-메톡시페닐)-1-(2-((피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일) 프로페논,
    (E)-1-((S)-((2-피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(티엔-2-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(티엔-3-일)프로페논,
    (E)-3-(푸란-2-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(푸란-3-일)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐] 페닐에스테르,
    트리플루오로메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]페닐에스테르,
    3-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴,
    (E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로페논,
    3-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴,
    4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴,
    (E)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]페닐에스테르,
    트리플루오로메탄술폰산 4-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]페닐에스테르,
    2-플루오로-5-[(E)-3-옥소-3-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴,
    (E)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    2-플루오로-5-[(E)-3-옥소-3-((S)2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페닐]벤조니트릴,
    (E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로페논,
    (E)-3-(4-3차-부틸페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로페논,
    (E)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로페논,
    (E)-1-((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로페논,
    (E)-1-((R)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로페논,
    (E)-1-((R)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로페논,
    ((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논,
    (E)-3-(4-(시클로프로판카르보닐)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    ((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)메타논,
    ((S)-2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-(6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논,
    ((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논,
    ((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(6-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논,
    (E)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로페논,
    (E)-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일) 프로페논,
    ((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논,
    ((S)-2-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일)-(5-(트리플루오로메틸)벤조푸란-2-일)메타논,
    (E)-1-(((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔-1-온,
    (E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔-1-온,
    (E)-3-(4-(이소부틸)페닐)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온,
    (E)-3-(4-(이소부틸)페닐)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온,
    (E)-1-((S)-2-((피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)프로페논, 및
    (E)-1-((S)-2-((피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)프로페논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함께 포함하는, 체중감량용; 식욕억제 또는 포만감 유도용; 내당능 장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방용; 또는 비-인슐린 요구 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방용; 과체중, 비만, 섭식장애, 내당능 장애(IGT), 2형 당뇨병, 알레르기 비염, 궤양, 식욕부진, 알쯔하이머병, 기면증 및 주의결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료용, 약학적 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 화합물을 0.05 내지 1000㎎ 포함하고, 단위 제형의 상태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
UA80573C2 (en) 2002-10-23 2007-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
WO2004103960A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
WO2005082893A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
ATE454372T1 (de) 2004-04-01 2010-01-15 Lilly Co Eli Am histamin-h3-rezeptor wirksame mittel, herstellung und therapeutische anwendungen
CA2567513C (en) 2004-06-02 2013-08-06 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
ATE432926T1 (de) 2004-07-26 2009-06-15 Lilly Co Eli Oxazolderivate als histamin-h3-rezeptor- wirkstoffe, deren herstellung und therapeutische verwendung
WO2006023462A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
CA2602234C (en) 2005-04-01 2014-01-14 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE523488T1 (de) * 2005-07-01 2011-09-15 Lilly Co Eli Histamin-h3-rezeptor-mittel, deren herstellung und therapeutische verwendung
NZ566533A (en) 2005-09-16 2010-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor
KR100967833B1 (ko) * 2008-05-20 2010-07-05 아이디비켐(주) 고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체의 제조방법
SA110310332B1 (ar) * 2009-05-01 2013-12-10 Astrazeneca Ab مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل )
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
AU2017297550B2 (en) * 2016-07-12 2019-07-11 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Pyrrolidine derivative serving as PPAR agonist

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040051A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
WO2001044191A1 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
WO2001094353A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-13 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK118794A3 (en) * 1992-04-01 1995-06-07 Univ Toledo 4(4'-piperidinyl or 3'- pyrrolidinyl) substitutes imidazoles as h3-receptor
DE19618999A1 (de) * 1996-05-10 1997-11-13 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Benzothiazolinone
AU4722197A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel remedies for infectious diseases
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6514969B2 (en) * 2000-08-16 2003-02-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg β-amyloid inhibitors, processes for preparing them, and their use in pharmaceutical compositions
HU227197B1 (en) * 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2243776A1 (en) * 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040051A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
WO2001044191A1 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
WO2001094353A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-13 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents

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