KR100954677B1 - Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality - Google Patents

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조셉 알. 하인젤만
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압헤이 싱 차우한
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Abstract

본 발명은 증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체에 관한 것이다. 이들 수지상 중합체는 수지상 구조를 한 세대 한 세대 신속하고 정밀하게 형성하기 위한 조절형 방식으로 분지 셀(branch cell, BR) 시약의 사용과 함께 고속의 반응성 개환 화학작용(또는 다른 고속 반응)의 사용에 의해 제조되고, 정밀 구조는 더 분명한 화학성질, 전형적으로는 단일 생성물, 더 적은 과량의 시약, 더 낮은 수준의 희석, 더 고용량의 방법, 더 용이한 상업적 크기로의 확대, 신규한 범위의 물질 및 더 낮은 비용을 가져온다. 제조된 덴드리머(dendrimer) 조성물은 신규한 내부 관능기, 더 큰 안정성을 가지고(예컨대, 열안정성을 가지고, 역 마이클 반응을 덜 나타내거나 전혀 나타내지 않음), 더 낮은 세대에서 캡슐화 표면 밀도에 도달한다. 예상외로, 다관능성 코어(core)를 갖는 다관능성 분지 셀 시약의 이러한 반응은 가교결합된 물질을 생성하지 않는다. 이러한 수지상 중합체는 수중유형 유화액의 해유화제, 종이의 제조시 습윤강도 제제, 양성자 소거제, 중합체, 나노규모 단량체, 전자현미경을 위한 측정 기준, 크기 선택적 막의 제조, 및 수성 배합물(예: 도료)에서 점도를 개질하기 위한 제제로서 유용하다. 이들 수지상 중합체가 표면 및(또는) 내부와 회합된 운반 물질을 갖는다면, 이들 수지상 중합체는 그의 독특한 특징으로 인해 운반하는 물질(예: 약물 전달, 형질감염 및 진단)에 대한 추가의 특성을 갖는다.The present invention relates to dendritic polymers with enhanced amplification and internal functionality. These dendritic polymers are suitable for the use of high speed reactive ring-opening chemistry (or other fast reactions) in conjunction with the use of branch cell (BR) reagents in a controlled manner to quickly and precisely form dendritic structures from generation to generation. Precision structures, which are more clearly defined, typically a single product, less excess reagents, lower levels of dilution, higher dose methods, easier expansion to commercial sizes, new ranges of materials and Brings lower costs. The resulting dendrimer compositions have novel internal functionalities, greater stability (eg, thermal stability, less or no reverse Michael reaction) and reach encapsulation surface densities at lower generations. Unexpectedly, this reaction of a multifunctional branch cell reagent with a multifunctional core does not produce crosslinked material. These dendritic polymers are used in the demulsifiers of oil-in-water emulsions, wet strength preparations in the manufacture of paper, proton scavengers, polymers, nanoscale monomers, measurement criteria for electron microscopy, preparation of size selective membranes, and aqueous formulations (e.g. paints). It is useful as a formulation for modifying the viscosity. If these dendritic polymers have a carrier material associated with the surface and / or the interior, these dendritic polymers have additional properties for the material to be transported (eg drug delivery, transfection and diagnosis) due to their unique characteristics.

수지상 중합체, 덴드리머, 코어, 분지 셀, 내부 관능기, 확장기, 말단 관능기 Dendritic polymers, dendrimers, cores, branching cells, internal functional groups, dilators, terminal functional groups

Description

증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체{DENDRITIC POLYMERS WITH ENHANCED AMPLIFICATION AND INTERIOR FUNCTIONALITY}DENDRITIC POLYMERS WITH ENHANCED AMPLIFICATION AND INTERIOR FUNCTIONALITY

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명><Explanation of symbols for the main parts of the drawings>

(C) 코어 (BR) 분지 셀(C) core (BR) branch cell

(IF) 내부 관능기 (EX) 확장기(IF) Internal functional group (EX) expander

(TF) 말단 관능기 (z) 표면기(TF) terminal functional group (z) surface group

(E) 친전자성 잔기 (Nu) 친핵성 잔기(E) Electrophilic residues (Nu) Nucleophilic residues

도 1은 코어(C); 분지 셀(BR), 내부 관능기(IF) 및 확장기(EX)를 가자는 내부; 및 말단 관능기(TF)를 갖는 다수의 표면 기(z)의 성분을 갖는 화학식 1의 덴드리머의 덴드리머 코어-쉘(core-shell) 구조의 3차원 투영도를 나타낸다. 이 도면에서 (EX)로서 피페라진 및 트리아졸은 오직 설명을 위한 것이고 임의의 다른 (EX)일 수 있다.1 shows a core C; Inside the branch cell BR, the internal functional group IF and the expander EX; And a three-dimensional projection of the dendrimer core-shell structure of the dendrimer of formula (I) having a component of a plurality of surface groups (z) having a terminal functional group (TF). Piperazine and triazoles as (EX) in this figure are for illustration only and may be any other (EX).

도 2는 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상으로 이루어질 수 있는 다양한 코어 성분(C)을 나타낸다. 코어의 다중도는 Nc로서 정의된다. 세가지 용어 (E), (Nu) 및 (O)에는, 이들 용어의 통상적인 잔기 이외에, 설명된 바와 같은 초점 관능기(FF)를 갖는 덴 드론과 같은 기가 포함된다.2 shows various core components (C) which may consist of one or more of electrophilic residues (E), nucleophilic residues (Nu) or other reactive residues (O), or mixtures of these residues. The multiplicity of the core is defined as N c . Three terms (E), (Nu) and (O) include groups such as dendrons having focal functional groups (FF) as described, in addition to the usual residues of these terms.

도 3은 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O)(즉, 자유 라디칼 또는 1,3-쌍극성 시클로-부가), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상을 갖는, 분지 셀(BR)을 갖는 화학식 1의 덴드리머의 내부 부분을 나타낸다. 또한, 내부는 임의로는, 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상을 가질 수 있는, 보통 개환 반응으로부터 유도되는 내부 관능기(IF)를 제공하는 기를 가질 수 있다. 또한, 내부에는 임의로는 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상을 갖는 확장 잔기(EX)가 존재한다. 이들 내부 잔기는 덴드리머의 각 세대에서 반복될 수 있다.3 shows one or more of an electrophilic moiety (E), a nucleophilic moiety (Nu) or another reactive moiety (O) (ie, a free radical or 1,3-dipolar cyclo-addition), or a mixture of these moieties. And an inner portion of the dendrimer of formula (I) having branched cell (BR). In addition, an internal functional group usually derived from a ring-opening reaction, which may optionally have one or more of an electrophilic residue (E), a nucleophilic residue (Nu) or another reactive residue (O), or a mixture of these residues It may have a group giving (IF). Also present therein are extension moieties (EX), optionally having one or more of electrophilic moieties (E), nucleophilic moieties (Nu) or other reactive moieties (O), or mixtures of these moieties. These internal residues can be repeated in each generation of dendrimers.

도 4는 (A) 부분에서 Q가 에폭사이드 잔기 또는 아크릴레이트 잔기일 수 있는 분지 셀 또는 코어를 나타낸다. 에폭사이드가 개환되는 경우, 설명된 바와 같이 (BR) 잔기, (IF) 잔기, (EX) 잔기 및 (TF) 잔기가 테트라글리시딜 에테르 분지 셀 시약을 나타내는 분지 셀, 부분 (B)가 형성된다(Nb=3일 경우). 유사하게, Nb가 2일 경우는 도 1에 설명되어 있다. 아크릴레이트가 Q이면, 절단될 수 있는 에스테르가 통합된다.4 shows a branched cell or core in which (A) Q may be an epoxide moiety or an acrylate moiety. When the epoxide is ring-opened, a branched cell, part (B), is formed in which the (BR) residue, (IF) residue, (EX) residue and (TF) residue represent a tetraglycidyl ether branched cell reagent as described. (If N b = 3). Similarly, the case where N b is 2 is described in FIG. 1. If the acrylate is Q, esters that can be cleaved are incorporated.

도 5는 말단 관능기(TF)를 갖는 표면 기(z)의 수를 나타낸다. 이들 (TF)는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, (TF)는 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 비반응성 말단 기(예컨대, 탄화수소), 또는 이들 가능한 잔기의 혼합물중 하나 이상을 갖는다.5 shows the number of surface groups z with terminal functional groups TF. These (TF) may be the same or different. (TF) also has one or more of an electrophilic residue (E), a nucleophilic residue (Nu) or other reactive residue (O), an unreactive end group (eg hydrocarbon), or a mixture of these possible residues.

도 6은 한 세대로부터 다음 세대로의 수지상 중합체의 발산형 성장을 나타낸다(즉, 덴드리머 구조). 수지상 중합체가 성장함에 따라, 수지상 중합체는 수학적으로 증폭되면서 세대수의 함수로서 나노규모 분자 형태 및 분자량을 변화시킨다. 이 도면에서, (IF), (EX) 및 (BR) 잔기의 포함이 의도된다.6 shows divergent growth of dendritic polymers from one generation to the next (ie dendrimer structure). As the dendritic polymer grows, the dendritic polymer amplifies mathematically, changing the nanoscale molecular morphology and molecular weight as a function of generation number. In this figure, inclusion of (IF), (EX) and (BR) residues is intended.

도 7은 (BR)이 (C)보다 크거나 작을 경우의 다양한 잔기의 반응성 및 반응이 가능한 반응성 기의 수에 대한 N-SIS 영향을 나타내는, 화학식 1의 덴드리머/덴드론의 N-SIS 특징을 나타낸다.FIG. 7 shows N-SIS characteristics of the dendrimer / dendron of Formula 1, showing the effect of N-SIS on the reactivity of various moieties and the number of reactive groups capable of reacting when (BR) is greater than or less than (C). Indicates.

도 8은 (BR)이 (C)보다 클 경우의 다양한 잔기의 반응성을 나타내는, 화학식 1의 덴드론/덴드리머의 N-SIS 특징을 나타내는데, 더 작은 반응물에 의한 추가의 반응이 여전히 가능함을 나타낸다.FIG. 8 shows the N-SIS characteristics of the dendron / dendrimer of Formula 1, showing the reactivity of various residues when (BR) is greater than (C), indicating that further reactions with smaller reactants are still possible.

도 9는 (BR), (EX), (C), (FF) 및 (TF)가 1세대의 화학식 1의 덴드론/덴드리머를 형성하는 (Nu), (O) 및 (E) 반응의 반응성 조합을 설명한다. 이들 반응은 더 고차의 세대를 형성하기 위하여 반복되거나 또는 다른 직교 화학 성장 전략에 사용될 수 있다.9 shows the reactivity of (Nu), (O) and (E) reactions in which (BR), (EX), (C), (FF) and (TF) form the first generation dendron / dendrimer Describe the combination. These reactions can be repeated to form higher generations or used in other orthogonal chemical growth strategies.

도 10은 (FF) 티오-관능화된 덴드론으로 코팅된 Au 입자의 PAGE 결과를 나타낸다. 염색하기 전에, 왼쪽 패널(panel)은 코팅된 Au 나노입자의 갈색에 의해 나타나는 반면, 보라색은 부하 염료이다. 쿠마지 블루(Coomassie blue)로 염색한 후, 오른쪽 패널은 Au 나노입자 코어 부위의 청색 덴드론 쉘에 의해 나타난다. 1번 레인(lane)은 과량의 덴드론을 갖는 조생성물을 함유하고, 2 내지 10번 레인은 세 파덱스(Sephadex™) G-50 분리로부터의 분획 1 내지 9를 나타낸다.10 shows PAGE results of Au particles coated with (FF) thio-functionalized dendrons. Before dyeing, the left panel is shown by the brown color of the coated Au nanoparticles, while purple is the load dye. After staining with Coomassie blue, the right panel is shown by a blue dendron shell at the Au nanoparticle core site. Lane 1 contains crude product with excess dendron and lanes 2-10 represent fractions 1-9 from Sephadex ™ G-50 separation.

도 11은 4가지 상이한 농도의 PEHAM 덴드리머내의 전형적인 독소로서 인도메타신의 캡슐화 결과를 나타낸다. PEHAM 덴드리머는 전형적인 독소를 캡슐화하여 용액으로부터 그를 제거할 수 있었다.11 shows the results of encapsulation of indomethacin as a typical toxin in four different concentrations of PEHAM dendrimers. PEHAM dendrimers could encapsulate typical toxins and remove them from solution.

도 12는 PEHAM 덴드리머에 대한 콘쥬게이트화를 위한, FITC의 표면 결합으로부터 얻어진 결과를 나타낸다. 왼쪽 패널(A)은 7번 레인의 대조물 및 5 및 6번 레인의 FITC와 콘쥬게이트화된 PEHAM 덴드리머를 나타낸다. 오른쪽 패널(B)은 겔의 쿠마지 블루 염색을 나타내는데, 형광을 나타낸 모든 밴드는 유리 염료 밴드를 제외하고는 PEHAM 덴드리머를 함유하였다.12 shows the results obtained from surface binding of FITCs for conjugation to PEHAM dendrimers. Left panel (A) shows the control of lane 7 and the PEHAM dendrimer conjugated with FITC of lanes 5 and 6. The right panel (B) shows Coomassie blue staining of the gel, with all fluorescence bands containing PEHAM dendrimers except the free dye bands.

도 13은 FITC에 콘쥬게이트화된 PEHAM, 및 HEK 293 세포내 PEHAM 덴드리머 및 FITC의 대조물 각각을, 2, 5 및 24시간 배양한 후 오른쪽 칼럼의 형광 현미경 결과를 나타낸다. 세포내 형광의 존재는 콘쥬게이트화된 PEHAM 덴드리머의 세포 침투과 가능하였음을 나타낸다. 왼쪽 칼럼 패널은 대조점으로서 상 대조 영상을 나타낸다.FIG. 13 shows fluorescence microscopy results in the right column after 2, 5 and 24 hours of PEHAM conjugated to FITC, and controls of HEK 293 intracellular PEHAM dendrimer and FITC, respectively. The presence of intracellular fluorescence indicates that this was possible with cellular infiltration of conjugated PEHAM dendrimers. The left column panel shows the phase contrast image as the control point.

도 14는 HEK 293 세포 및 MDCK 세포에서 다양한 농도의 siRNA 전달 매체로서 G=1 PEHAM 덴드리머를 시험한 결과를 나타낸다. HEK 293 세포내 PEHAM 덴드리머 농도의 증가가 유전자 생성물 넉다운(knockdown)의 증가를 나타내는 일반적인 경향이 왼쪽 도면에서 보인다. 오른쪽 도면에서 MDCK 세포는 시험된 PEHAM 덴드리머의 최고 투여량에서 시클로필린 B 발현의 적당한 감소를 나타낸다.14 shows the results of testing G = 1 PEHAM dendrimer as various concentrations of siRNA delivery medium in HEK 293 cells and MDCK cells. The general trend in which the increase in HEK 293 intracellular PEHAM dendrimer concentration indicates an increase in gene product knockdown is shown in the left figure. MDCK cells in the right figure show a moderate decrease in cyclophilin B expression at the highest dose of PEHAM dendrimer tested.

도 15는 도 14의 결과를 확인하는 결과를 나타내는데, G=1 PEHAM 덴드리머 50, 100, 200 및 400㎍/㎖를 3번씩 시험하였다. 전과 같이, HEK 293 세포는 PEHAM 덴드리머의 농도가 증가함에 따라 시클로필린 B의 무응답이 증가함을 나타내었다. 그러나, PEHAM 덴드리머는 MDCK 세포의 형질감염제로서 덜 효과적이어서 매우 가변적인 결과를 나타낸다.FIG. 15 shows the results confirming the results of FIG. 14, wherein G = 1 PEHAM dendrimers 50, 100, 200 and 400 μg / ml were tested three times. As before, HEK 293 cells showed no response of cyclophylline B as the concentration of PEHAM dendrimer increased. However, PEHAM dendrimers are less effective as transfectants of MDCK cells, resulting in highly variable results.

도 16은 HEK 293 세포 및 MDCK 세포에서 다양한 농도의 siRNA 전달 매체로서 실시예 82의 G=2 PEHAM 덴드리머를 시험한 결과를 나타낸다. HEK 293 세포 및 MDCK 세포내 G=2 PEHAM 덴드리머 농도의 증가가 유전자 생성물 넉다운의 증가를 나타내는 일반적인 경향 및 두 값은 리포펙타민(Lipofectamine™) 2000의 경우보다 높다.FIG. 16 shows the results of testing the G = 2 PEHAM dendrimer of Example 82 as various concentrations of siRNA delivery media in HEK 293 cells and MDCK cells. Increases in G = 2 PEHAM dendrimer concentrations in HEK 293 cells and MDCK cells are indicative of an increase in gene product knockdown and both values are higher than for Lipofectamine ™ 2000.

도 17은 HEK 293 세포 및 MDCK 세포에서 다양한 농도의 siRNA 전달 매체로서 실시예 84의 G=2 PEHAM 덴드리머를 시험한 결과를 나타낸다. 결과는 HEK 세포내 농도의 범위 및 MDCK 세포내 낮은 농도에서의 시클로필린 B 발현의 효과적인 무응답을 나타내었다.17 shows the results of testing the G = 2 PEHAM dendrimer of Example 84 as various concentrations of siRNA delivery media in HEK 293 cells and MDCK cells. The results showed an effective nonresponse of cyclophylline B expression at a range of concentrations in HEK cells and at low concentrations in MDCK cells.

도 18은 전통적인 PAMAM 덴드리머에 비하여 화학식 1의 덴드리머의 개선된 열안정성을 나타낸다. 도 18에서 번호가 매겨진 선은 이들 덴드리머의 데이터를 나타낸다: 1은 실시예 25B이고, 2는 실시예 76이고, 3은 PAMAM, G=3, (C)=DAB, (TF)=아민이다.FIG. 18 shows improved thermal stability of the dendrimer of Formula 1 over traditional PAMAM dendrimers. The numbered lines in FIG. 18 represent the data of these dendrimers: 1 is Example 25B, 2 is Example 76, and 3 is PAMAM, G = 3, (C) = DAB, (TF) = amine.

도 19는 평균 분자량이 5000(2) 및 8000(1)인 두 관련된 고도분지형 수지상 폴리글리시돌에 비하여 화학식 1의 대표 생성물[즉, 실시예 76(4) 및 77(3)]의 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 나타낸다. 나타난 밴드 폭은 3 및 4의 좁은 다분 산도를 나타낸다.FIG. 19 shows the size of representative products of Formula 1 (ie, Examples 76 (4) and 77 (3)) as compared to two related highly branched dendritic polyglycidol having an average molecular weight of 5000 (2) and 8000 (1) Exclusion chromatography (SEC) is shown. The band widths shown represent narrow polydispersities of 3 and 4.

도 20a는 폴리(에테르히드록실아민)(PEHAM) 덴드리머[(C)=네오펜틸; (IF)=OH; (BR)=PETGE; (EX)=PIPZ; (TF)=NH; G=0.5 내지 6.5]의 수축값(원) 및 확장값(네모)을 나타내는 CPK 모델로부터 얻어진 직경 치수(㎚)를 나타낸다. 검은색 선형 곡선(실선)은 이상적인 확장 행태를 나타낸다. 검은색 지수 곡선(실선)은 수축된 치수를 나타낸다. 수축 치수와 확장 치수의 차는 덴드리머 내부의 이용가능한 빈 공간을 나타낸다. 캡슐화는 약 G1에서 시작함에 주의한다. 그러나, 캡슐화 특성은 도 20b에 나타낸 바와 같은 전형적인 폴리(에테르) 덴드리머에서는 관찰되지 않는다. 약 G=5.5에서의 분기점은 이 덴드리머류의 드젠(deGennes) 치밀 충전점(dense packing point)을 나타낸다.20A shows poly (etherhydroxylamine) (PEHAM) dendrimer [(C) = neopentyl; (IF) = OH; (BR) = PETGE; (EX) = PIPZ; (TF) = NH; G = 0.5 to 6.5] shows the diameter dimension (nm) obtained from the CPK model which shows the shrinkage value (circle) and expansion value (square). Black linear curves (solid lines) represent the ideal extension behavior. Black exponential curves (solid lines) indicate shrunk dimensions. The difference between the shrinkage dimension and the expansion dimension represents the available void space inside the dendrimer. Note that encapsulation starts at about G1. However, encapsulation properties are not observed in typical poly (ether) dendrimers as shown in FIG. 20B. The branch point at about G = 5.5 represents the deGennes dense packing point of this dendrimer.

도 20b는 전형적인 폴리(에테르)(PE) 덴드리머[(C)=네오펜틸; (BR)=네오펜틸; (TF)=OH]의 수축값(원) 및 확장값(네모)을 나타내는 CPK 모델로부터 얻은 직경 치수(㎚)를 나타낸다. 실제 SEC 값(삼각형으로 나타냄)은 CPK 값에 가깝게 상응한다. 이 덴드리머류는 (EX) 및 (IF)를 갖지 않는다. 확장 치수 및 수축 치수가 거의 초부가되는데, 이는 전형적인 폴리(에테르) 덴드리머가 실제로는 내부 빈 공간이 없음을 나타냄에 주의한다. 또한, 전형적인 폴리(에테르) 덴드리머내에 (EX)가 없다는 것은, 도 20b에 나타낸 바와 같이 G=5.5 또는 PEHAM 덴드리머에 비하여 드젠 치밀 충전 분기점을 G=3보다 약 2 내지 3세대 앞으로 옮긴다.20B shows a typical poly (ether) (PE) dendrimer [(C) = neopentyl; (BR) = neopentyl; The diameter dimension (nm) obtained from the CPK model which shows the shrinkage value (circle) and expansion value (square) of (TF) = OH] is shown. The actual SEC value (shown in triangle) corresponds closely to the CPK value. This dendrimer does not have (EX) and (IF). Note that the extended and contracted dimensions are almost at the beginning, indicating that typical poly (ether) dendrimers do not actually have internal void spaces. In addition, the absence of (EX) in typical poly (ether) dendrimers shifts the dense densely packed junction about 2 to 3 generations ahead of G = 3 compared to G = 5.5 or PEHAM dendrimers as shown in FIG. 20B.

도 21은 전형적인 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머[(C)=NH3]; G=1-10의 수 축값(원) 및 확장값(네모)을 나타내는 CPK 모델로부터 얻는 직경 치수(㎚)를 나타낸다. 실제 SEC 값(삼각형으로 나타냄)은 수축 치수값과 확장 치수값 사이에 존재한다. 이 덴드리머류는 (EX) 및 (IF)가 없고, G=10에서 드젠 치밀 충전 분기점을 갖는다. 캡슐화 특성은 도 20a에 나타낸 PEHAM 덴드리머의 G=1-1.5에 비하여 G=4가 되어서야 시작함에 주의한다.21 shows a typical poly (amidoamine) (PAMAM) dendrimer [(C) = NH 3 ]; The diameter dimension (nm) obtained from the CPK model which shows the shrinkage value (circle) and expansion value (square) of G = 1-10. The actual SEC value (shown in triangles) exists between the shrinkage dimension value and the expanded dimension value. This dendrimer is free of (EX) and (IF) and has a dense dense filling branch at G = 10. Note that the encapsulation properties begin with G = 4 compared to G = 1-1.5 of the PEHAM dendrimer shown in FIG. 20A.

도 22는 4-구형 시약에 의해 형성된 사면체의 중앙의 이용가능한 공간에 정합하도록 삽입된 구형 코어와 서로 닿아 있는 동일한 4-구형 분지 셀 시약의 모델을 나타내는데, 코어 및 분지 셀 구의 상대 체적은 N-SIS 문제 및 예상에 대한 공간 경계를 정하는 코어 및 분지 셀 구의 상대 체적(직경)을 나타낸다.FIG. 22 shows a model of the same four-spherical branch cell reagent in contact with each other with the spherical core inserted to match the center available space of the tetrahedron formed by the four-spherical reagent, where the relative volumes of the core and branch cell spheres are N − Relative volumes (diameters) of core and branch cell spheres delimiting spatially for SIS problems and predictions.

도 23은 N-SIS 문제 및 예상을 검사하기 위하여 구형 모양의 코어 및 3-원뿔형 분지 세포 시약을 나타내는 N-SIS 모델의 3면도를 나타낸다. 이 모델에는 3가지의 변수가 있는데, 코어의 크기(반경=R), 코어의 높이(h) 및 원뿔의 밑면 반경(r)이다.FIG. 23 shows three views of an N-SIS model showing spherical core and three-cone branched cell reagents to examine N-SIS problems and expectations. There are three variables in this model: the size of the core (radius = R), the height of the core (h) and the bottom radius of the cone (r).

도 24는 N-SIS 문제 및 예상을 검사하기 위하여 4-원뿔형 분지 세포 시약에 의해 둘러싸인 구형 코어를 나타내는 N-SIS 모델의 4면도를 나타낸다. 4-원뿔형 분지 셀 시약 각각의 밑면은 4면체의 중앙에 위치한 구형 코어 시약을 둘러싸는 사면체의 네 면에 내접한다.24 shows a four-sided view of the N-SIS model showing a spherical core surrounded by four-cone branched cell reagents to examine N-SIS problems and expectations. The underside of each of the four-cone branch cell reagents is inscribed on four sides of the tetrahedron surrounding the spherical core reagent located in the center of the tetrahedron.

도 25는 원뿔형 분지 셀 시약이 없는 사면체의 한 표면이 있을 때, 구형 코어 주위에 조립되는 3-원뿔형 분지 셀 시약의 사용을 나타낸다.FIG. 25 shows the use of a three-cone branch cell reagent assembled around a spherical core when there is a surface of a tetrahedron without conical branch cell reagent.

본 발명은 미국 국방성에 의한 미국 육군연구소 계약에 의해 수여되는 DAAL-01-1996-02-044 및 W911NF-04-2-0030하의 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대하여 임의의 권리가 있다.The present invention was made with government support under DAAL-01-1996-02-044 and W911NF-04-2-0030 awarded by the US Army Research Institute contract by the US Department of Defense. The United States government has any rights in this invention.

본 발명은 덴드리머가 바람직한 중합체의 일례인 수지상 중합체 분야에 관한 것이다. 이들 중합체는 분자를 포획할 수 있는 빈 공간을 가지며 이들의 표면 관능기는 추가로 반응할 수 있다.The present invention relates to the field of dendritic polymers where dendrimers are one example of preferred polymers. These polymers have empty spaces that can trap molecules and their surface functional groups can further react.

분지형 중합체 개환 반응Branched Polymer Opening Reaction

분지형 중합체 시스템을 제조하기 위한 다양한 개환 반응이 공지되어 있다. 이하에 이들 방법중 몇몇을 기술하겠다.Various ring opening reactions are known for producing branched polymer systems. Some of these methods are described below.

개환을 사용한 중합, 특히 음이온성, 양이온성 또는 다른 메카니즘에 의한 환상 에테르, 아미드, 아지리딘, 술파이드, 실록산 등을 사용한 중합이 널리 알려져 있다(조지 오디안(George Odian)의 문헌[Principles of Polymerization, pub. John Wiley and Sons, 1993, Chapter 7]). 그러나, 고도로 분지된 중합체의 합성에 개환 중합을 사용하는 것은 덜 알려져 있다. 다양한 고도분지형 중합체의 합성에서의 개환 중합의 사용에 대하여 연구가 이루어졌다. 대부분의 경우에서, 개환 중합은 전통적인 유형의 것으로서, 넓은 다분산성을 갖는 불규칙한 고도분지형 중합체를 생성한다(토말리아(D. A. Tomalia) 및 프레체트(J. M. J. Frechet)의 문헌[J. Polym . Sci . Part A: Polym . Chem ., 40, 2719-2718(2002)]).Polymerization using ring-opening, in particular polymerization with cyclic ethers, amides, aziridine, sulfides, siloxanes, etc., by anionic, cationic or other mechanisms, is well known (George Odian, Principles of Polymerization). , pub.John Wiley and Sons, 1993, Chapter 7]. However, the use of ring-opening polymerization in the synthesis of highly branched polymers is less known. Research has been made on the use of ring-opening polymerization in the synthesis of various highly branched polymers. In most cases, ring-opening polymerization is of the traditional type, producing irregular polybranched polymers with broad polydispersity (DA Tomalia and JMJ Frechet, J. Polym . Sci . Part A: Polym . Chem ., 40, 2719-2718 (2002)].

고도분지형 중합체를 제조하기 위한 개환 중합의 제1 예중 하나는 오디안 및 토말리아의 연구로서(구나틸레이크(P. A. Gunatillake), 오디안, 토말리아의 문헌[Macromolecules, 21, 1556(1989)]), 고도분지 물질은 옥사졸린으로부터 만들어졌다.One of the first examples of ring-opening polymerizations for the production of highly branched polymers is the study of Odian and Tomali (PA Gunatillake, Odian, Tomali [ Macromolecules , 21 , 1556 (1989)) The highly branched material was made from oxazoline.

개환은 단일 이온 전도체로서 선형 또는 빗-분지형 폴리에테르의 생성에 사용되었다(선(X. G. Sun), 케어(J. B. Kerr), 리더(C. L. Reeder), 리우(G. Liu), 한(Y. Han)의 문헌[Macromolecules, 37(14), 5133-5135(2004)]).Ring opening was used to produce linear or comb-branched polyethers as single ion conductors (XG Sun, JB Kerr, CL Reeder, G. Liu, Y. Han. Macromolecules , 37 (14), 5133-5135 (2004).

염기성 조건하의 2-히드록시메틸옥세탄의 개환 중합은 고도분지형 폴리에테르를 얻으려는 시도였다(김(Y. H. Kim)의 문헌[J. Polym . Sci ., Polym . Chem ., 36, 1685(1998)]).Ring-opening polymerization of 2-hydroxymethyloxetane under basic conditions has been an attempt to obtain highly branched polyethers (YH Kim, J. Polym . Sci ., Polym . Chem ., 36 , 1685 (1998). )]).

옥사졸린의 개환 중합에 관한 토말리아의 연구는 고도분지된 PEOX 또는 PEI 중합체를 달성하였다(미국 특허 제4,690,985호, 제5,631,329호 및 제5,773,527호 참조).Tomalia's study of ring-opening polymerization of oxazolines has achieved highly branched PEOX or PEI polymers (see US Pat. Nos. 4,690,985, 5,631,329 and 5,773,527).

고도분지형 수지상 거대분자는, 예를 들어 옥사지논을 사용하는 개시제의 존재하에 Pd 촉매하의 환상 카르바메이트의 개환 중합을 포함한 개환 중합을 수반하는, 코어에 개시제를 사용하는 다중분지 중합(multibranching polymerization, "MBP") 접근법을 사용하여 제조하였다(스즈키(M. Suzuki), 이이(A. Ii), 사에구사(T. Saegusa)의 문헌[Macromolecules, 25, 7071-7072(1992)] 및 스즈키, 요시다(S. Yoshida), 시라가(K. Shiraga), 사에구사의 문헌[Macromolecules, 31, 1716-19(1998)]).Highly branched dendritic macromolecules are multibranching polymerizations using an initiator in the core, involving ring opening polymerization, including, for example, ring opening polymerization of cyclic carbamates under Pd catalyst in the presence of an initiator using oxazinone. , “MBP”) approach (M. Suzuki, A. Ii, T. Saegusa, Macromolecules, 25, 7071-7072 (1992) and Suzuki). , S. Yoshida, K. Shiraga, Saegusa, Macromolecules, 31, 1716-19 (1998).

AB2형 단량체 중합을 포함하는 에폭사이드 개환은 촉매작용량의 개시제(예: 수산화물 이온)의 첨가에 의해 개시되고, 산-촉매 또는 염기-촉매하의 반응을 포함하는 다른 고도분지형 중합체 방법과 구별되는 신규한 증식 방식을 통해 진행된다(창(H. T. Chang), 프레체트의 문헌[J. Am. Chem . Soc ., 121, 2313-2314(1999)]). AB2 단량체형 글리시돌은 조절성 음이온성 개환 중합에 의해 고도분지형 "폴리글리세롤"로 1.5 미만의 다분산도로 중합된다.(선더(A. Sunder), 한셀만(R. Hanselmann), 프레이(H. Frey), 멀홉트(R. Mulhaupt)의 문헌[Macromolecules, 32, 4240-4246(1999)]). 디언히드로-D-만니톨의 양이온성 환중합을 사용하여 고도분지형 탄수화물 중합체를 생성한다(이마이(T. Imai), 사토(T. Satoh), 가가(H. Kaga), 카네코(N. Kaneko), 가구치(T. Kakuchi)의 문헌[Macromoleculs , 36, 6359-6363(2003)]; 이마이, 사토, 가가, 가네코, 가구치의 문헌[Macromolecules, 37, 3113-3119(2004)]).Epoxide ring opening, including AB 2 type monomer polymerization, is initiated by the addition of a catalytic amount of initiator (eg, hydroxide ions), and is distinguished from other highly branched polymer processes involving reactions under acid-catalysts or base-catalysts. It proceeds through a novel propagation mode (HT Chang , Frechette , J. Am. Chem . Soc ., 121, 2313-2314 (1999)). The AB 2 monomeric glycidol is polymerized in a highly branched "polyglycerol" with a polydispersity of less than 1.5 by controlled anionic ring-opening polymerization (A. Sunder, R. Hanselmann, Frei H. Frey, R. Mulhaupt, Macromolecules, 32, 4240-4246 (1999). Cationic ring polymerization of dianhydro-D-mannitol is used to produce highly branched carbohydrate polymers (T. Imai, T. Satoh, H. Kaga, N. Kaneko). , T. Kakuchi ( Macromoleculs , 36, 6359-6363 (2003)); Imai, Sato, Kaga, Kaneko , Kaguchi , Macromolecules, 37, 3113-3119 (2004)).

고도분지형 중합체는 개환 중합 및 자기축합 비닐 중합(self condensing vinyl polymerization, "SCVP")의 일부 특징, 카프로락톤의 개환 중합을 병용하여 약 3.2의 다분산도를 갖는 고도분지형 폴리에스테르를 얻는다(리우(M. Liu), 블라디미로프(N. Vladimirov), 프레체트의 문헌[Macromolecules, 32, 6881-6884(1999)]).The highly branched polymer combines some features of ring-opening polymerization and self condensing vinyl polymerization ("SCVP"), ring-opening polymerization of caprolactone to obtain a highly branched polyester with a polydispersity of about 3.2 ( M. Liu, N. Vladimirov , Fresette , Macromolecules, 32, 6881-6884 (1999).

비스(히드록시메틸)카프로락톤의 개환 중합은 고도분지형 폴리에스테르를 제공하였다(트롤사스(M. Trollsas), 로웬힐름(P. Lowenhielm), 리(V. Y. Lee), 몰러 (M. Moller), 밀러(R. D. Miller), 헤드릭(J. L. Hedrick)의 문헌[Macromolecules, 32, 9062-9066(1999)]).Ring-opening polymerization of bis (hydroxymethyl) caprolactone provided highly branched polyesters (M. Trollsas, P. Lowenhielm, VY Lee, M. Moller, RD Miller, JL Hedrick, Macromolecules, 32, 9062-9066 (1999).

에틸 히드록시메틸 옥세탄의 양이온성 개환 중합에 의해 1.33 내지 1.61의 다분산도를 갖는 고도분지형 폴리에테르가 생성되었다(마이(Y. Mai), 조우(Y. Zhou), 얀(D. Yan), 루(H. Lu)의 문헌[Macromolecules, 36, 9667-9669(2003)]).Cationic ring-opening polymerization of ethyl hydroxymethyl oxetane yielded highly branched polyethers with polydispersities of 1.33 to 1.61 (Y. Mai, Y. Zhou, D. Yan ), H. Lu, Macromolecules, 36, 9667-9669 (2003).

3-에틸-3-(히드록시메틸)옥세탄 개환을 사용하여 고도분지형 폴리에테르를 생성한다(마그누손(H. Magnusson), 맘스트롬(E. Malmstrom), 헐트(A. Hult)의 문헌[Macromolecules, 34, 5786-5791(2001)]).3-ethyl-3- (hydroxymethyl) oxetane ring opening is used to produce highly branched polyethers (H. Magnusson, E. Malmstrom, A. Hult). Macromolecules, 34, 5786-5791 (2001).

수지상 폴리펩티드는 N-카르복시언히드라이드의 개환 중합에 의해 얻어졌다. 이 방법은 N-카르복시언히드라이드 개환 및 말단-커플링 반응의 반복성 순서를 포함한다. 이 방법은 분지당 통계학적으로 유도된 평균 쇄 길이를 갖는, 정확한 길이를 모르는 중합체 영역을 생성하고, 전형적인 다분산도가 1.2 내지 1.5인 중합체를 생성한다.Dendritic polypeptides were obtained by ring-opening polymerization of N-carboxyhydrides. This method involves a repeatable sequence of N-carboxyhydride ring opening and end-coupling reactions. This method produces polymer regions of unknown length that have statistically derived average chain lengths per branch and produce polymers with typical polydispersities of 1.2 to 1.5.

정밀 detailed 덴드리머Dendrimer 개환 반응 Ring opening reaction

폴리술파이드 덴드리머는 염기성 조건하에 폴리티올과 에피클로로술파이드를 반응시켜 폴리에피술파이드를 형성함으로써 형성할 수 있다(미국 특허 제4,558,120호 및 제4,587,329호 참조). 이들 특허는 또한 폴리아미노 코어와 과량의 에틸렌 술파이드를 반응시켜 폴리술파이드를 형성한 후 과량의 아지리딘과 반응시켜 추가의 세대를 형성하는 반응을 사용하는 폴리아미노술파이드 덴드리머의 제조가 논의되어 있다.Polysulfide dendrimers can be formed by reacting polythiol with epichlorosulfide under basic conditions to form polyepisulfides (see US Pat. Nos. 4,558,120 and 4,587,329). These patents also discuss the preparation of polyaminosulfide dendrimers using reactions in which a polyamino core is reacted with excess ethylene sulfide to form polysulfide and then with excess aziridine to form an additional generation. have.

N-토실 아지리딘의 부가는 부분 보호된 덴드리머 표면을 생성하는 방법으로서 논의되어 있고(미국 특허 제4,361,337호; 제4,587,329호; 및 제4,568,737호) 아제티딘 유도체까지 확장된다.The addition of N-tosyl aziridine is discussed as a method of producing partially protected dendrimer surfaces (US Pat. Nos. 4,361,337; 4,587,329; and 4,568,737) and extends to azetidine derivatives.

표면 기의 결합을 위한 정밀 Precision for the joining of surface groups 덴드리머Dendrimer 개환 반응 Ring opening reaction

개환 반응은 말단 기를 부가하는 방법으로서 논의되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,568,737호에는 옥시란을 사용하여 덴드리머에 폴리올 표면을 생성하는 것이 개시되어 있다.Ring-opening reactions are discussed as a method of adding terminal groups. For example, US Pat. No. 4,568,737 discloses the use of oxirane to produce polyol surfaces in dendrimers.

정밀 detailed 덴드리머Dendrimer 구조를 위한 방법 Method for rescue

다수의 특정한 반응을 사용하여 광범위한 정밀 덴드리머 구조를 생성하였다. 이들 반응은 전형적으로는 코어("C"), 분지 구조 유형("BR") 및 말단 관능기("TF")를 한정한다. 정밀 덴드리머 구조의 합성은 "수렴 합성(convergent synthesis)" 및 "발산 합성(divergent synthesis)"으로서 분류된 두가지 넓은 접근법을 사용하여 수행되었다(프레체트, 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, eds., pub. John Wiley and Sons, (2001)]). 이들 넓은 부류내에서 분지 셀(branch cell) 구성(즉, 동일 반응계 및 사전 형성) 또는 덴드론 고정형 구성에 관한 추가의 변화가 있다.Many specific reactions were used to create a wide range of precision dendrimer structures. These reactions typically define a core ("C"), branch structure type ("BR"), and terminal functional group ("TF"). Synthesis of fine dendritic structure is "converging synthesis (convergent synthesis)" and "divergent synthesis (divergent synthesis)" was carried out using the two kinds of wide approach classified as (Document of the presence Chet, tomal Liao [Dendrimers and other Dendritic Polymers, eds , pub.John Wiley and Sons, (2001)]. Within these broad classes there are further variations regarding branch cell configurations (ie in situ and preform) or dendron fixed configurations.

초기 문헌중 하나에는 분지 셀 시약의 사용이 코어 주위에 미리 형성된 분지 셀을 결합시켜 저분자량의 아르보롤 구조를 형성함을 포함함이 공개되어 있다(뉴콤(G. R. Newkome), 야오(Z. -Q. Yao), 베이커(G. R. Baker), 굽타(V. K. Gupta)의 문헌[J. Org . Chem ., 50, 2003(1985)]). 폴리(티오에테르) 덴드리머는 펜타에리트 리톨 코어; Nc=4 및 4-아세토티오메틸-2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄; Nb=3을 기본으로 하는 보호된, 미리 형성된 분지 셀 시약을 사용하여 합성되었다. 이러한 경우에, 보호된 분지 셀 시약이 덴드리머 분지 구조의 형성에 사용되었지만, 구조를 신속하게 형성하기 위하여 부가된 단계로서 화학적 탈보호가 필요하다. 사용된 시약은 다환상 에테르(즉, 오로토에스테르)이지만, 에테르 환은 변형되지 않고 중합하는 동안 개환되지 않는다.One of the earliest documents discloses that the use of branched cell reagents involves the formation of low molecular weight arborol structures by binding preformed branched cells around the core (GR Newkome, Z.-Q Yao, GR Baker, VK Gupta, J. Org . Chem ., 50, 2003 (1985). Poly (thioether) dendrimers include pentaerythritol cores; N c = 4 and 4-acetothiomethyl-2,6,7-trioxabicyclo [2.2.2] octane; Synthesis was carried out using protected, preformed branched cell reagents based on N b = 3. In this case, protected branched cell reagents were used to form the dendrimer branched structure, but chemical deprotection is needed as an additional step to form the structure quickly. The reagent used is a polycyclic ether (ie orthoester), but the ether ring is not modified and does not ring open during the polymerization.

전통적인 traditional 소분자Small molecule 화학에서의 입체 영향 Steric effect in chemistry

소분자 화학에서 정의되는 바와 같이, 입체 영향은 모든 기본 소분자 "구성 블록 성분"(즉, 원자, 관능기, 탄화수소 골격 등)이 차지하는 나노규모 공간의 크기(즉, 0.05 내지 1㎚) 및 이들의 중요 반응 및 조립 사건에서의 상호 관계로 인한 것이다. 이들의 상대적 크기가 반응성, 변위, 치환, 키랄성, 회합, 조립, 특정 생성물 형성 및 얻을 수 있는 구조물에 대하여 갖는 영향은 항상 학문적 및 상업적 분야에서 매우 높은 중요도를 갖는 문제를 남겼다. 예를 들어, 반응성을 감소시키는 입체 영향을 "입체 장애"라고 부른다(브루스(P. Y. Bruice)의 문헌["Organic Chemistry, 2nd Ed. (1998), p.362, Prentice Hall] 참조). 입체 장애는 반응 부위에서 방해가 되는 기 때문에 일어난다. 전형적인 예로는 "네오펜틸 영향"이 있는데, 이때 증가하는 장애 알킬 할라이드의 SN2 반응에 대한 상대적 반응성은 3급 알킬 할라이드(즉, 네오펜틸 브로마이드)가 측정하기에 너무 느린 수준까지 점차 억제된다. 이것은 단지 반응 속도를 결정하는 친핵성 공격을 받는 탄소에 결합된 알킬 기의 수가 아니라, 알킬 기의 상대적인 크기가 또한 매우 중요하다.As defined in small molecule chemistry, steric effects are the size of the nanoscale space (i.e. 0.05 to 1 nm) occupied by all basic small molecule "building block components" (ie atoms, functional groups, hydrocarbon backbones, etc.) and their critical responses. And interrelationships in assembly events. The influence of their relative size on reactivity, displacement, substitution, chirality, association, assembly, formation of specific products and the structures obtainable has always left a problem of very high importance in the academic and commercial fields. For example, steric hindrance, which reduces reactivity, is called "stereoscopic disorder" (see PY Bruice, " Organic Chemistry , 2nd Ed. (1998), p.362, Prentice Hall). This is due to a disturbing group at the reaction site, a typical example of which is the "neopentyl effect", where the relative reactivity of increasing hindered alkyl halides to the S N2 reaction is determined by tertiary alkyl halides (i.e. neopentyl bromide) It is gradually suppressed to a too slow level, which is not only the number of alkyl groups bound to the carbon subjected to nucleophilic attack, which determines the reaction rate, but the relative size of the alkyl groups is also very important.

크램(Cram)의 법칙은 소분자 입체 영향의 다른 전형적인 예이다. 이론에 결부시키려는 것이 아니라, 입체 영향은 키랄성 도입을 일으키는 카르보닐 산소에서의 입체 선택적 반응성을 조절하는 것으로 생각된다. 크램 법칙은 친핵체가 최소의 치환체 배열을 따라 카르보닐에 접근한다는 것이다. 가장 큰 기는 카르보닐 기에 대하여 그 자신을 반대로 정렬시켜 친핵체가 작은 치환체 쪽으로부터 우선적으로 공격하도록 입체 영향을 최소화한다(크램(D. J. Cram), 엘하페즈(A. Elhafez)의 문헌[J. Am. Chem . Soc . 74, 5828(1952)] 참조).Cram's law is another typical example of small molecule steric effects. Without wishing to be bound by theory, steric effects are believed to regulate steric selective reactivity in carbonyl oxygen leading to chiral incorporation. The law of cram is that nucleophiles access carbonyl along a minimal sequence of substituents. The largest group aligns itself against the carbonyl group to minimize steric effects such that the nucleophile preferentially attacks from the small substituent side (DJ Cram, A. Elhafez, J. Am. Chem . Soc. 74, 5828 (1952 )] reference).

이러한 상기 간단한 예들은 그러한 유사한 "입체 영향"이 나노 수준(즉, 1-100㎚)의 중요 구성 성분에 대하여 발견되고 한정되는 경우에 제공될 수 있다는 가능성 뿐만 아니라 중요성을 나타낸다. 이러한 N-SIS 영향에 대한 나노규모의 법칙은 실질적으로 알려져 있지 않다. N-SIS가 본 발명과 어떤 관계가 있는지는 본 명세서의 발명의 상세한 설명에 기술하겠다.These simple examples illustrate the importance as well as the possibility that such similar "stereoscopic effects" can be provided where they are found and defined for critical components at the nanoscale (ie, 1-100 nm). The nanoscale law of this N-SIS effect is virtually unknown. How N-SIS is related to the present invention will be described in the detailed description of the present invention.

폴리Poly (( 아미도아민Amidoamine ) ) 덴드리머Dendrimer ("(" PAMAMPAMAM ") 합성") synthesis

덴드리머의 합성에서의 몇몇 어려움은 이들을 제조하는데 사용되는 방법에 있다. 예를 들어, 수지상 중합체의 중요 구성 일원중 하나인 폴리(아미도아민)("PAMAM") 덴드리머의 제조는 현재 동일 반응계내 분지 셀 형성에 관한 마이클(Michael) 부가 화학에 집중되어 있다(프레체트, 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub. John Wiley and Sons, (2001), Chapter 25]). 보통의 과정은 느린 화학작용, 장시간의 반응 시간 및 비분화된 2관능성 중간생성물 을 포함하는 아미드화 단계를 포함한다. 이러한 환경에 의해 이 과정은 고도의 희석을 필요로 하게 되어, 특히 더 고차의 세대에서 낮은 용량 및 비싼 비용을 일으킨다. 또한, PAMAM 덴드리머는 이들의 특정 아미드 구조로 인해 마이클 역 부가 반응 및 가수분해 반응을 통한 분해에 이르는 저에너지 경로에 대한 접근법을 갖는다.Some difficulty in the synthesis of dendrimers lies in the method used to prepare them. For example, the production of poly (amidoamine) (“PAMAM”) dendrimers, one of the important constituents of dendritic polymers, is currently focused on Michael addition chemistry on branched cell formation in situ (Prechet , Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub.John Wiley and Sons, (2001), Chapter 25). Common processes involve amidation steps involving slow chemistry, long reaction times and undifferentiated bifunctional intermediates. Due to this environment, this process requires a high degree of dilution, resulting in low capacity and expensive costs, especially in higher generations. In addition, PAMAM dendrimers have an approach to low energy pathways leading to degradation via Michael reverse addition and hydrolysis reactions due to their specific amide structure.

분명하게는, 현재 사용되는 방법보다 더 빠른 반응시간, 부산물이 거의 없는 더 쉬운 분리, 및 더 낮은 제조 비용을 가지고 정밀 덴드리머 구조를 제조하는 방법을 발견하는 것이 바람직하다. 또한, 덴드리머가 더 안정하고 측정하기 더 쉽다면, 그것 또한 바람직하다. 이러한 개선된 특징 및 특성은 또한 달리 얻을 수 없는 이들 수지상 중합체의 추가의 독특한 용도를 제공할 수 있다. 본 발명의 목적은 상기와 같은 요구를 만족시키는, 증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체 및 그의 제조방법 등을 제공하는 것이다. Clearly, it is desirable to find a method for producing precision dendrimer structures with faster reaction times, easier separation with little byproducts, and lower manufacturing costs than currently used methods. In addition, if the dendrimer is more stable and easier to measure, it is also preferred. These improved features and properties can also provide additional unique uses of these dendritic polymers that are not otherwise obtainable. It is an object of the present invention to provide a dendritic polymer having improved amplification and internal functionality, a method for producing the same, and the like, which satisfy the above requirements.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명의 수지상 중합체 구조는 놀라운 특성(전통적인 수지상 구조에 비하여)을 나타내고, 제조에 있어서 독특한 개환 과정을 사용하는 몇몇 독특한 성분을 갖는다.The dendritic polymer structure of the present invention exhibits surprising properties (relative to traditional dendritic structures) and has several unique components that use a unique ring opening process in manufacturing.

이들 수지상 중합체의 구조는 하기 화학식 1로 나타낸다:The structures of these dendritic polymers are represented by the following general formula (1):

Figure 112006094681918-pat00001
Figure 112006094681918-pat00001

상기 식에서,Where

(C)는 코어를 뜻하고;(C) means core;

(FF)는 코어의 초점 관능기 성분을 뜻하고;(FF) refers to the focal functional component of the core;

x는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 Nc-1이고;x is independently 0 or an integer from 1 to N c -1;

(BR)은 분지 셀을 뜻하고, p가 1보다 크면 (BR)은 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;(BR) refers to branched cells, where p is greater than 1 (BR) can be the same or different residues;

p는 덴드리머내 분지 셀(BR)의 총수이고, 식

Figure 112006094681918-pat00002
에 의해 유도되는 정수 1 내지 2000이고; 이때 G는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘(세대)의 수이고; i는 최종 세대수 G이고; Nb는 분지 셀 다중도이고; Nc는 코어 다중도이고 정수 1 내지 1000이고;p is the total number of branch cells (BR) in the dendrimer,
Figure 112006094681918-pat00002
An integer derived from 1 to 2000; Where G is the number of concentric branched cell shells (generations) surrounding the core; i is the last generation number G; N b is branch cell multiplicity; N c is the core multiplicity and is an integer from 1 to 1000;

(IF)는 내부 관능기를 뜻하고, q가 1보다 크면 (IF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;(IF) means an internal functional group and if q is greater than 1 (IF) can be the same or different residues;

q는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 4000이고;q is independently 0 or an integer from 1 to 4000;

(EX)는 확장기를 뜻하고, m이 1보다 크면 (EX)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고; (EX)는 (BR) 잔기 전 또는 후에, 또는 (BR) 잔기 전후에 존재할 수 있고; (EX)는 또한 (IF) 잔기를 가질 수 있고;(EX) means an expanding group, and when m is greater than 1, (EX) can be the same or different residues; (EX) may be present before or after the (BR) residue or before or after the (BR) residue; (EX) may also have an (IF) residue;

m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2000이고;m is independently 0 or an integer from 1 to 2000;

(TF)는 말단 관능기를 뜻하고, z가 1보다 크면 (TF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;(TF) means a terminal functional group and when z is greater than 1 (TF) can be the same or different residues;

z는 1 내지, 주어진 세대(G)의 (C) 및 (BR)에 가능한 이론적 값의 표면 기의 수를 뜻하고, 식 Z=NcNb G(식중, G, Nb 및 Nc는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 유도되며; 단z is from 1 to the number of surface groups of theoretical values possible for (C) and (BR) of a given generation (G), where the formula Z = N c N b G (where G, N b and N c are As defined above; only

(EX) 및 (IF)중 하나 이상이 존재한다.At least one of (EX) and (IF) is present.

본 발명의 일부 덴드리머는 하기 화학식 2로 표현된다:Some dendrimers of the invention are represented by Formula 2:

Figure 112006094681918-pat00003
Figure 112006094681918-pat00003

Figure 112006094681918-pat00004
Figure 112006094681918-pat00004

상기 식에서,Where

코어는 (C)이고;The core is (C);

(TF), G, Nc, Nb, i, z 및 p는 상기 화학식 1에서와 같이 정의되고;(TF), G, N c , N b , i , z and p are defined as in Formula 1 above;

(BR)은 (IF) 잔기를 가지거나 또는 동일 반응계내에서 (IF)를 생성할 수 있어야 한다.(BR) must have an (IF) residue or be capable of producing (IF) in situ.

상기 화학식 1 및 화학식 2의 여러 용어[(C), (FF), (IF), (BR), (EX), (TF)]는 이하 발명의 상세한 설명에 더 충분히 설명된다. 바람직하게는 화학식 1의 화합물은 아자이드의 1,3-시클로-부가에 의한 아세틸렌 형성으로부터 유도되는 피페라진 또는 트리아졸이거나, 또는 절단가능한 잔기(예: 에스테르)인 하나 이상의 (EX)를 갖는다. 또한, (EX) 및 (IF)가 둘다 존재하고 (BR) 및 (IF)를 각각 하나보다 많이 가질 수 있는 화학식 1의 화합물이 바람직하다.The various terms [(C), (FF), (IF), (BR), (EX), (TF)] in the above formulas (1) and (2) are more fully described in the detailed description below. Preferably the compound of formula 1 has at least one (EX) which is piperazine or triazole derived from acetylene formation by the 1,3-cyclo-addition of azide, or is a cleavable moiety (eg an ester). Also preferred are compounds of formula 1, wherein both (EX) and (IF) are present and may have more than one (BR) and (IF), respectively.

화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법Process for preparing dendritic polymer of formula (1)

상기 화학식 1의 수지상 중합체는 본 명세서에서 나중에 기술되고 흐름도 1 및 2에 의해 설명되는 방법에 의해 제조된다.The dendritic polymer of Formula 1 is prepared by the method described later in this specification and described by flowcharts 1 and 2.

본 발명의 하나의 실시양태는 분지 셀 시약을 분지 셀 시약과 반응성인 디아민과 접촉시켜 분지 셀 시약 및 디아민을 용매(예컨대, 알콜)의 존재하에, 바람직하게는 불활성 분위기(예컨대, 질소)에서 충분한 시간동안(예컨대, 0.5 내지 30시간) 충분한 온도(예컨대, 20℃ 내지 150℃)에서 반응시켜, 폴리(에스테르-아크릴레이트) 덴드리머 및 폴리(에스테르-에폭사이드) 덴드리머로 이루어진 군에서 선택되는 덴드리머를 형성하는, 덴드리머의 제조 방법을 제공한다. 덴드론도 또한 이 방법에 의해 제조된다. 개시제 코어 및 분시 셀 시약은 알콜 또는 극성/비극성 용매 의 존재하에 서로 접촉된다.One embodiment of the present invention provides a method of contacting a branched cell reagent with a diamine that is reactive with the branched cell reagent so that the branched cell reagent and the diamine are sufficient in the presence of a solvent (eg alcohol), preferably in an inert atmosphere (eg nitrogen). Reacting at a sufficient temperature (eg, 20 ° C. to 150 ° C.) for a period of time (eg, 0.5 to 30 hours) to form a dendrimer selected from the group consisting of poly (ester-acrylate) dendrimers and poly (ester-epoxide) dendrimers. It provides the manufacturing method of a dendrimer to form. Dendrons are also produced by this method. The initiator core and the minute cell reagent are contacted with each other in the presence of an alcohol or a polar / nonpolar solvent.

아크릴레이트-아민 반응 시스템에 의해 상기 정의된 화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법은 하기 A 및 B 단계를 포함한다:The process for preparing the dendritic polymer of Formula 1 as defined above by the acrylate-amine reaction system comprises the following A and B steps:

A. 하기 나타낸 바와 같은, 아크릴레이트 관능성 코어와 아민 관능성 확장기를 반응시키는 단계:A. Reacting an acrylate functional core with an amine functional expander, as shown below:

(C)+(EX)→(C)(EX)(TF)(C) + (EX) → (C) (EX) (TF)

상기 식에서,Where

(C)는 아크릴레이트 관능성 코어(예: TMPTA)이고;(C) is an acrylate functional core (eg TMPTA);

(EX)는 아민 관능성 확장기(예: PIPZ)이고;(EX) is an amine functional expander (eg PIPZ);

(TF)는 아민이다.(TF) is an amine.

B. 하기 나타낸 바와 같은, 아민 관능성 확장 코어 시약 (C)(EX)(TF1)과 아크릴레이트 관능성 분지 셀 시약(BR)을 반응시키는 단계:B. Reacting the amine functional expansion core reagent (C) (EX) (TF1) with the acrylate functional branched cell reagent (BR), as shown below:

(C)(EX)(TF1)+(BR)→(C)(EX)(BR)(TF2)(C) (EX) (TF1) + (BR) → (C) (EX) (BR) (TF2)

상기 식에서,Where

(C)는 TMPTA이고;(C) is TMPTA;

(EX)는 PIPZ이고;(EX) is PIPZ;

(TF1)은 아민이고;(TF1) is an amine;

(BR)은 TMPTA이고;(BR) is TMPTA;

(TF2)는 아크릴레이트이다.(TF2) is an acrylate.

상기 단계 A 및 B에 있어서, 코어에 대한 확장기(EX)의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼(super) 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (EX)가 사용되고; 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 분지 셀(BR)의 부가 반응에서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (BR)이 사용되고; 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀(BR) 또는 확장기(EX)의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 입체 유도성 화학양론(N-SIS)에 의해 조절될 수 있다.In the above steps A and B, in the addition reaction of the expander (EX) to the core, the molar ratio of (EX) / (C) is the mole of the expander molecule (EX) to the simple core, the skeleton core, the super core or Defined as the moles of reactive functional groups of the current generation's structure (ie, N c ), where excess (EX) is used if it is desired that the surface be completely covered; In addition reactions of branched cells (BR) to simple core, skeletal core, super core or current generation structures, (BR) / (C) is the moles of branched cell molecules (BR) vs. simple core, skeletal core, super core Or moles of reactive functional groups of the structure of the current generation (ie, N c ), where excess (BR) is used if it is desired that the surface be completely covered; The level of addition of branched cells (BR) or dilators (EX) to cores, backbone cores, super cores or current generation products can be controlled by the molar ratios added or steric inducible stoichiometry (N-SIS).

개환 반응 시스템에 의해 상기 정의된 화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법은 하기 A 및 B 단계를 포함한다:The process for preparing the dendritic polymer of Formula 1 as defined above by the ring-opening reaction system comprises the following steps A and B:

A. 하기 나타낸 바와 같은, 에폭시 관능성 코어와 아민 관능성 확장기를 반응시키는 단계:A. Reacting an epoxy functional core with an amine functional expander, as shown below:

(C)+(EX)→(C)(IF1)(EX)(TF1)(C) + (EX) → (C) (IF1) (EX) (TF1)

상기 식에서,Where

(C)는 에폭시 관능성 코어(예: PETGE)이고;(C) is an epoxy functional core (eg PETGE);

(IF1)은 내부 히드록실(OH)이고;(IF1) is internal hydroxyl (OH);

(EX)는 피페라진(PIPZ)이고;(EX) is piperazine (PIPZ);

(TF1)은 아민이다.(TF1) is an amine.

B. 하기 나타낸 바와 같은, 아민 관능성 확장 코어 시약(C)(IF1)(EX)(TF1)과 에폭시 관능성 분지 셀 시약을 반응시키는 단계:B. Reacting the amine functional expansion core reagent (C) (IF1) (EX) (TF1) with the epoxy functional branched cell reagent, as shown below:

(C)(IF1)(EX)(TF1)+(BR)→(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(TF2)(C) (IF1) (EX) (TF1) + (BR) → (C) (IF1) (EX) (IF2) (BR) (TF2)

상기 식에서,Where

(C)는 PETGE이고;(C) is PETGE;

(IF1)은 청구항 1에 정의된 바와 같은 내부 관능성 잔기(예: OH)이고;(IF1) is an internal functional moiety (eg OH) as defined in claim 1;

(EX)는 청구항 1에 정의된 바와 같은 확장기 잔기(예: PIPZ)이고;(EX) is an expander residue (eg PIPZ) as defined in claim 1;

(TF1)은 아민이고;(TF1) is an amine;

(BR)은 에폭시 관능성 분지 셀 시약(예: PETGE)이고;(BR) is an epoxy functional branch cell reagent (eg PETGE);

(IF2)는 청구항 1에 정의된 바와 같은 내부 관능성 잔기(예: OH)이고;(IF2) is an internal functional moiety (eg OH) as defined in claim 1;

(TF2)는 아민이다.(TF2) is an amine.

상기 단계 A 및 B에 있어서, 코어에 대한 확장기(EX) 기의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (EX)가 사용되고; 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 분지 셀의 부가 반응에서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (BR)이 사용되고; 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대 의 생성물에 대한 분지 셀(BR) 또는 확장기(EX)의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 N-SIS에 의해 조절될 수 있다.In steps A and B above, in the addition reaction of the expander (EX) group to the core, the molar ratio of (EX) / (C) is the mole of expander molecule (EX) to the simple core, skeletal core, super core or current generation. Defined as the mole of the reactive functional group of the structure (ie, N c ), where excess (EX) is used if it is desired that the surface be completely covered; In addition reactions of branched cells to the structure of simple cores, skeletal cores, super cores or current generations, (BR) / (C) is the moles of branched cell molecules (BR) vs. simple cores, skeletal cores, super cores or current generations. Defined as the mole of the reactive functional group of the structure (ie, N c ), where excess (BR) is used if it is desired that the surface be completely covered; The addition level of branching cell (BR) or dilator (EX) to core, backbone core, super core or current generation of product can be controlled by the molar ratio added or N-SIS.

화학식 1의 수지상 중합체의 용도Use of Dendritic Polymer of Formula 1

상기 화학식 1의 수지상 중합체는 본 명세서에서 이후 언급되고 더 기술되는 바와 같이 사용될 수 있다. 이들 물질 및 유사 수지상 중합체에 대한 지식을 기본으로 하여 수지상 중합체는 상기 언급된 모든 용도 및 다수의 다른 용도를 나타낼 수 있다고 생각된다. 매우 다양한 용도에 있어서 수지상 중합체(예: PAMAM)가 다수 언급된다.The dendritic polymer of Formula 1 may be used as mentioned and further described herein. Based on knowledge of these materials and similar dendritic polymers, it is contemplated that dendritic polymers can represent all of the above mentioned uses and many other uses. A large number of dendritic polymers (such as PAMAM) are mentioned in a wide variety of applications.

본 발명의 화학식 1의 수지상 중합체는 전에 논의된 그들의 독특한 특성 때문에 이전에 알려진 PAMAM 및 덴드리머의 대부분(전부는 아님)의 용도 및 더욱 더 많은 용도에 사용될 수 있다고 생각된다. 이러한 용도의 비제한적인 몇몇 예로는 다음과 같은 것이 있다. 에너지 및 전자공학 시장에서, 이들 수지상 중합체는 연료 전지(예컨대, 막, 촉매), 에너지 저장(수소), 고체형 조명, 장치의 열관리, 발광 다이오드, 표시장치, 전자 잉크, 층간절연막, 포토레지스트, 분자 전자공학, 전기통신 장치(도파관), 포토닉스(photonics), 사진 재료, 및 물질의 스텔스(stealth) 강화에서 유용할 수 있다. 토너 조성물은 이들 화학식 1의 수지상 중합체를 수지 분말과 혼합하고, 가열한 다음, 용액내 토너 수지 입자를 적합한 계면활성제로 압출하거나 분산함으로써 제조될 수 있다. 이들 화학식 1의 수지상 중합체를 염료(예: 음이온성 염료), 염, 계면활성제, 산화방지제, 용매(예: 물) 또는 무용매 및 다른 바람직한 성분과 혼합하여, 종이 또는 다른 인쇄 표면에 침적될 수 있는 침전물-비함유 잉크를 생성할 수 있다. 합성 및 천연 섬유를 코팅하거나 침투하는 염료의 능력이 개선됨으로써 이들 수지상 중합체는 천, 천의 패턴, 카페트 및 이러한 기타 물품을 위한 다수의 용도에서 유용해진다. 화학식 1의 수용성 수지상 중합체는 종이-코팅 배합물에 첨가되어 종이-코팅 기계의 생산능력을 증가시키면서 종이 품질을 개선시킬 수 있다. 분리 또는 여과에 사용하기 위한 크로마토그래피 지지체는 화학식 1의 수지상 중합체를 실리카 또는 알루미나와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 화학식 1의 수지상 중합체는 치과용 조성물에 사용되어 성능을 증가시키고, 수축성을 감소시키고(감소시키거나) 접착성을 개선시킬 수 있다. 저점도, 최적의 식각 행태, 및 조정가능한 유리전이온도는 이들 수지상 중합체를 컴퓨터 기억 시스템의 제조에 유용하게 만드는 특성들이다. 다른 용도도 또한 가능한데, 이러한 나노규모 수지상 분자는 그 자체로 또는 금속 이온 또는 금속의 운반체로서 기능하고 있다. 오일 첨가제 및 윤활제로서 이들 화학식 1의 수지상 중합체는 분산제 및 산화방지제 특성을 나타낼 수 있고, SAE-30 자동차용 오일에 대한 첨가제로서 슬러지, 광택 및 막힘을 감소시킬 수 있다.It is contemplated that the dendritic polymers of Formula 1 of the present invention can be used for many (but not all) of the previously known PAMAM and dendrimers and even more because of their unique properties discussed previously. Some non-limiting examples of such uses include: In the energy and electronics markets, these dendritic polymers are used in fuel cells (eg, membranes, catalysts), energy storage (hydrogen), solid state lighting, thermal management of devices, light emitting diodes, displays, electronic inks, interlayer dielectrics, photoresists, It may be useful in molecular electronics, telecommunication devices (waveguides), photonics, photo materials, and stealth enhancement of materials. The toner composition may be prepared by mixing these dendritic polymers with the resin powder, heating, and extruding or dispersing the toner resin particles in solution with a suitable surfactant. These dendritic polymers of formula (1) may be mixed with dyes (e.g. anionic dyes), salts, surfactants, antioxidants, solvents (e.g. water) or solvent-free and other preferred components to deposit on paper or other printed surfaces. Precipitate-free ink can be produced. The improved ability of dyes to coat or penetrate synthetic and natural fibers makes these dendritic polymers useful in numerous applications for fabrics, cloth patterns, carpets, and other such articles. The water soluble dendritic polymer of formula 1 may be added to the paper-coating blend to improve paper quality while increasing the production capacity of the paper-coating machine. Chromatographic supports for use in separation or filtration can be prepared by mixing the dendritic polymer of formula 1 with silica or alumina. Dendritic polymers of Formula 1 can be used in dental compositions to increase performance, reduce shrinkage (or reduce) and improve adhesion. Low viscosity, optimal etching behavior, and adjustable glass transition temperatures are properties that make these dendritic polymers useful in the manufacture of computer memory systems. Other uses are also possible, such nanoscale dendritic molecules functioning by themselves or as carriers of metal ions or metals. As oil additives and lubricants these dendritic polymers of formula (1) can exhibit dispersant and antioxidant properties, and can reduce sludge, gloss and clogging as additives for SAE-30 automotive oils.

환경 분야에서, 이들 수지상 중합체는 화학약품 및 바이오센서(biosensor), 전자 코(electronic nose)(어레이-이용 센서), 랩-온-어-칩(lab-on-a-chip), 환경 추적 및 소스(source) 확인을 위한 물질의 나노암호화, 환경 센서의 증폭 기법, 살생 물질, 환경 감지, 개선, 수질오염 방지(예컨대, 이온 교환), 대기오염 방지(예컨대, 초흡수제) 및 촉매로서 유용할 수 있다.In the environmental field, these dendritic polymers include chemical and biosensors, electronic noses (array-enabled sensors), lab-on-a-chip, environmental tracking and Nanoencoding of materials to identify sources, amplification techniques of environmental sensors, biocides, environmental sensing, improvement, water pollution prevention (eg ion exchange), air pollution prevention (eg superabsorbents) and catalysts Can be.

개인/가정 분야에서, 이들 수지상 중합체는 연료, 코팅제 및 표면 개질제( 예: 긁힘저항성, 항균 표면, 색변화, 텍스쳐(texture) 개질, 오염방지성, 방수성을 제공하는 것)의 환경적 등급상승, 세척제 및 로션, 화장품, 안료 및 염료, 자외선 흡수제, 흡착제, 반사재, 영양물 담체, 계면활성제 및 색을 부가하지 않는 기능성 첨가제로서 유용할 수 있다.In the personal / home sector, these dendritic polymers can be used to increase the environmental ratings of fuels, coatings and surface modifiers (e.g., to provide scratch resistance, antimicrobial surfaces, color changes, texture modifications, antifouling, water resistance), It may be useful as detergents and lotions, cosmetics, pigments and dyes, ultraviolet absorbers, adsorbents, reflectors, nutrient carriers, surfactants and functional additives that do not add color.

화학약품 및 제조 시장에서, 이들 수지상 중합체는 개선된 결합제, 용액으로부터 중금속 또는 불순물을 제거하거나 또는 물을 정제하기 위한 포접 화합물, 화학 촉매, 화학 분리 물질, 여과 시스템, 석유화학 가공(나노촉매) 및 독 유출 센서로서 유용할 수 있다. 또한 이들 수지상 중합체는 공중합체 또는 단독중합체의 제조를 포함한 다양한 화학 용도에서의 단량체로서, 또는 중합 개질제 또는 개시제로서(예: 나일론 6의 경우에서 사출성형을 더 용이하게 하고 가공 압력을 더 낮추기 위하여 점도를 낮춤으로써) 사용될 수 있다.In the chemical and manufacturing markets, these dendritic polymers include improved binders, inclusion compounds to remove heavy metals or impurities from solution or to purify water, chemical catalysts, chemical separation materials, filtration systems, petrochemical processing (nanocatalysts) and It may be useful as a poison outflow sensor. These dendritic polymers can also be used as monomers in various chemical applications, including the preparation of copolymers or homopolymers, or as polymerization modifiers or initiators (e.g. in the case of nylon 6, to facilitate injection molding and to lower processing pressures). By lowering).

또한 화학식 1의 수지상 중합체는 그의 내부 빈 공간에 존재하는 다양한 운반 물질을 가질 수 있다. 이들 수지상 중합체는 약학 및 농업 분야의 제제로서 다양한 용도를 가질 수 있다.The dendritic polymer of Formula 1 may also have a variety of carrier materials present in its internal void space. These dendritic polymers can have a variety of uses as preparations in the pharmaceutical and agricultural fields.

인간 및 동물 의학 및 보건 분야에서, 이들 수지상 중합체는 생체내 진단 영상화(예컨대, 콘트라스트(contrast)가 증가된 표적화 조절), 진단 감지(예컨대, 신호 증폭 동시 표적화), 약물전달(예컨대, 경구, 정맥, 피부, 비강 등에서의 증진), 약물전달(예컨대, 소형화, 바이오어레이(bioarray)), 시험관내 및 생체외 진단 및 치료법, 의료 장치용 단백질 저항 코팅제(예컨대, 생체내 및 생체외), 장치의 생물오손 방지 코팅제 및 표면, 경피 전달, 종양학 화학요법, 원격 및 생체내 장치, 다 가 약학 용도, 근적외선 흡수제, 비침습성 영상화 및 감지, 표적화 치료법, 자기 생물반응기(예컨대, 세포 생육 및 수획), 약물방출 스텐트(stent), 표면 코팅제 및 조절형 방출(예컨대, 치료학, 영양학 등)에 유용할 수 있다. 약물, 선구약물, 항바이러스제, 항세균제, 항기생충제, 단백질, 호르몬, 효소, 올리고뉴클레오타이드, 유전 물질(예컨대, DNA, RNA의 입자, 바이러스 입자 또는 단편, 또는 합성 유전 입자)의 용도가 포함된다.In the field of human and veterinary medicine and health, these dendritic polymers can be used for diagnostic imaging in vivo (eg, targeting targeting with increased contrast), diagnostic detection (eg, simultaneous targeting of signal amplification), drug delivery (eg, oral, intravenous). , Enhancement in skin, nasal cavity, etc.), drug delivery (e.g. miniaturization, bioarray), in vitro and ex vivo diagnosis and treatment, protein resistance coatings for medical devices (e.g. in vivo and ex vivo), devices Biofouling coatings and surfaces, transdermal delivery, oncology chemotherapy, remote and in vivo devices, multi-pharmaceutical applications, near-infrared absorbers, noninvasive imaging and detection, targeted therapy, magnetic bioreactors (eg, cell growth and harvesting), drugs It may be useful for release stents, surface coatings, and controlled release (eg, therapeutics, nutrition, etc.). Includes the use of drugs, prodrugs, antiviral agents, antibacterial agents, antiparasitic agents, proteins, hormones, enzymes, oligonucleotides, genetic material (eg, DNA, RNA particles, viral particles or fragments, or synthetic genetic particles) do.

따라서, 알려진 기존의 수지상 중합체 및 본 발명의 화학식 1의 수지상 중합체를 근거로 하여, 이들은 존재하는 다양한 표면 기(T)에 의해 추가로 개질될 수 있는 표면 콘쥬게이트화되거나 표면 회합된 운반체(예: 타원체, 구, 막대, 불규칙 고도분지, 덴드리그라프트(dendrigraft), 코어-쉘 텍토(tecto) 덴드리머의 다양한 모양으로부터 가능한 것); 일단 투여되면 지속 방출 및 pH 또는 다른 바람직한 변화를 위한 수지상 중합체 구조에 절단가능한 연결기를 갖는, 지효성 약물 전달에 사용하기 위한 캡슐화된 담체(운반되는 물질이 단순 포획된 내부와 회합되어 있든지 아니든지); 및 크기의 정밀함으로서 사용할 수 있는 본 발명의 화학식 1의 수지상 중합체에 대하여 수행된 시험은 분자 크기 기준, 구경측정 제제 및 기공-형성 주형으로서 사용할 수 있음이 분명하다.Thus, on the basis of known existing dendritic polymers and dendritic polymers of formula (I) of the present invention, they are surface conjugated or surface associated carriers (e.g., which may be further modified by the various surface groups (T) present). Ellipsoids, spheres, rods, irregular altitude branches, dendrigrafts, possible from various shapes of core-shell tetodendrimers); Once administered, an encapsulated carrier for use in sustained drug delivery, with or without cleavable linkages to the dendritic polymer structure for sustained release and pH or other desired changes, whether or not the carrier material is associated with a simple captured interior. ; And the tests performed on the dendritic polymers of formula (1) of the present invention which can be used as precision of size, can be used as molecular size criteria, calibration preparations and pore-forming templates.

식품 및 농업 시장에서, 이들 수지상 중합체는 고선택성 조절 센서, 감각 증폭 물질(예컨대, 미각, 후각, 청각, 시각 및 촉각), 표적화 무독성 생분해성 농약, 제초제, 시간에 따라 방출되는 비료 및 농약, 포장재(예컨대, 항균 플라스틱), 신선도, 오염 및(또는) 강제 개방 센서, 및 식물 및 동물에 대한 약물 전달에서 유용 할 수 있다.In the food and agricultural markets, these dendritic polymers are highly selective control sensors, sensory amplifying substances (eg taste, smell, hearing, sight and touch), targeted non-toxic biodegradable pesticides, herbicides, fertilizers and pesticides released over time, packaging materials (Eg, antibacterial plastic), freshness, contamination and / or forced open sensors, and drug delivery to plants and animals.

또한, 이들 수지상 중합체는 본원에서 더 논의되는 바와 같이 다른 바람직한 물질을 운반할 수 있다.In addition, these dendritic polymers may carry other desirable materials, as discussed further herein.

상기 용도를 위한 화학식 1의 수지상 중합체의 배합물도 또한 본원에서 이후에 기술된다.Combinations of dendritic polymers of formula 1 for this use are also described herein later.

용어Terms

본 출원에 사용되는 하기 용어는 이하에 기술되는 바와 같이 정의되고, 이들 용어에 있어서 단수는 복수를 포함한다.The following terms used in the present application are defined as described below, in which the singular encompasses the plural.

AEEA는 N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민을 뜻한다.AEEA means N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine.

AEP는 1-(2-아미노에틸)피페라진을 뜻한다.AEP means 1- (2-aminoethyl) piperazine.

AFM은 원자간력 현미경을 뜻한다.AFM stands for Atomic Force Microscope.

AIBN은 2,2'-아조-비스(이소부틸니트릴)을 뜻한다.AIBN stands for 2,2'-Azo-bis (isobutylnitrile).

알킬은 전형적으로 C1-C100, 바람직하게는 C1-C50, 가장 바람직하게는 C1-C25중에서, 선형 또는 분지형이든지, 단독으로 또는 다른 용어의 일부이든지(예: 알킬 치환된, 알킬아릴, 시클로알킬, 헤테로환상 잔기 등), 그 용어에 사용된 임의의 수의 탄소원자를 뜻한다. 유사하게, 알켄 및 알킨은 전형적으로 C2-C200중에서 광범위하게 한정되고, C2-C100이 바람직하다.Alkyl is typically linear or branched, alone or as part of another term, such as C 1 -C 100 , preferably C 1 -C 50 , most preferably C 1 -C 25 (eg alkyl substituted , Alkylaryl, cycloalkyl, heterocyclic moiety, etc.), and any number of carbon atoms used in the term. Similarly, alkenes and alkynes are typically broadly defined among C 2 -C 200 , with C 2 -C 100 being preferred.

AMTS는 아크릴옥시메틸트리메틸실란을 뜻한다.AMTS stands for acryloxymethyltrimethylsilane.

APS는 암모늄 퍼옥시디술페이트를 뜻한다.APS stands for ammonium peroxydisulfate.

압타머(aptamer)는 단백질 또는 대사산물과 같은 특정한 표적 분자에 결합할 수 있는 특이한 합성 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오타이드를 뜻한다.Aptamers refer to specific synthetic DNA or RNA oligonucleotides capable of binding to specific target molecules such as proteins or metabolites.

아릴은 방향족 잔기를 함유하는 임의의 수의 탄소원자를 뜻하는데, C5-C100일 수 있고, 하나 이상의 알킬(임의로는 치환된), 알켄(임으로는 치환된), 알킨(임의로는 치환된), 할로, 고리내 헤테로원자(예: N, O, S, P, B), 아자이드, 및 그외의 것(예: 본 발명의 실시예에 기술되고 본 명세서에 교시되어 있는 것)에 의해 치환될 수 있다.Aryl refers to any number of carbon atoms containing aromatic moieties, which may be C 5 -C 100 and may include one or more alkyl (optionally substituted), alkenes (optionally substituted), alkyne (optionally substituted) , Halo, substituted by heteroatoms in the ring (e.g., N, O, S, P, B), azide, and others (e.g., those described in the embodiments of the present invention and taught herein) Can be.

BAA는 비스(알릴)아민 또는 디알릴아민을 뜻한다.BAA means bis (allyl) amine or diallylamine.

BGPM은 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄을 뜻한다.BGPM stands for bis (4-glycidyloxyphenyl) methane.

BOC는 3급-부톡시카르보닐을 뜻한다.BOC means tert-butoxycarbonyl.

BPEDS는 비스(2-피페라지닐에틸)디술파이드를 뜻한다.BPEDS means bis (2-piperazinylethyl) disulfide.

BSA는 소 혈청 알부민을 뜻한다.BSA stands for bovine serum albumin.

셀라이트(Celite)는 규조토(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 뜻한다.Celite stands for diatomaceous earth (Fisher Scientific).

CPK는 코리-폴링-콜툰(Corey-Pauling-Koltun) 분자 모델을 뜻한다.CPK stands for Corey-Pauling-Koltun molecular model.

DAB는 디아미노부탄을 뜻한다.DAB stands for diaminobutane.

DBA는 디벤질아민을 뜻한다.DBA stands for dibenzylamine.

DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 뜻한다.DCC means dicyclohexylcarbodiimide.

DCM은 디클로로메탄을 뜻한다.DCM stands for dichloromethane.

DEA는 디에탄올아민을 뜻한다.DEA means diethanolamine.

DEIDA는 디에틸이미노디아세테이트를 뜻한다.DEIDA means diethyliminodiacetate.

DETA는 디에틸렌트리아민을 뜻한다.DETA means diethylenetriamine.

DGGA는 N,N'-디글리시딜-4-글리시딜옥시아날린을 뜻한다.DGGA means N, N'-diglycidyl-4-glycidyloxyanaline.

DIA는 디이미노아민을 뜻한다.DIA stands for diiminoamine.

DI는 탈이온수를 뜻한다.DI stands for deionized water.

디글림은 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 뜻한다.Diglyme means diethylene glycol dimethyl ether.

DMDTB는 디메틸디티오부티레이트를 뜻한다.DMDTB stands for dimethyldithiobutyrate.

DME는 디메톡시에탄을 뜻한다.DME stands for dimethoxyethane.

DMF는 디메틸포르아미드를 뜻한다.DMF stands for dimethylformamide.

DMI는 디메틸이타코네이트를 뜻한다.DMI stands for dimethylitaconate.

DMSO는 디메틸술폭사이드를 뜻한다(아크로스 오가닉스(Acros organics) 제품, 사용하기 전에 더 증류됨).DMSO stands for dimethyl sulfoxide (Acros organics product, further distilled before use).

DNA 또는 RNA 또는 핵산은 합성 또는 천연의 단일가닥 또는 이중가닥 DNA 또는 RNA 또는 PNA(핵산 인) 또는 이들의 혼합물, 또는 압타머를 뜻하는데, 바람직하게는 4 내지 9000 염기쌍 또는 500D 또는 150kD이다.DNA or RNA or nucleic acid refers to synthetic or natural single- or double-stranded DNA or RNA or PNA (nucleic acid phosphorus) or mixtures thereof, or aptamers, preferably 4 to 9000 base pairs or 500D or 150kD.

DO3A는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)을 뜻한다.DO3A stands for 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-tris (acetic acid).

DOTA는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)을 뜻한다.DOTA means 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid).

DTPA는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 뜻한다.DTPA stands for diethylenetriaminepentaacetic acid.

DTT는 디티오트레이톨을 뜻한다.DTT stands for dithiothreitol.

EA는 에탄올아민을 뜻한다.EA stands for ethanolamine.

EDA는 에틸렌디아민을 뜻한다(알드리흐(Aldrich)).EDA stands for ethylenediamine (Aldrich).

EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산을 뜻한다.EDTA means ethylenediaminetetraacetic acid.

EPC는 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 뜻한다.EPC stands for ethyl-N-piperazinecarboxylate.

EPI는 에피클로로히드린을 뜻한다(아크로스 오가닉스 제품, 사용하기 전에 더 증류됨).EPI stands for epichlorohydrin (across organics product, more distilled before use).

equiv.는 당량을 뜻한다.equiv. means equivalents.

Et는 에틸을 뜻한다.Et stands for ethyl.

EtOH는 에탄올을 뜻한다.EtOH stands for ethanol.

FBS는 소 태아 혈청을 뜻한다.FBS stands for fetal bovine serum.

FITC는 플루오레신 이소티오시아네이트를 뜻한다.FITC means fluorescein isothiocyanate.

FT-IR은 푸리어 변환 적외선 분광법을 뜻한다.FT-IR stands for Fourier Transform Infrared Spectroscopy.

G는 덴드리머의 세대수를 뜻하는데, 이는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘의 수로 표시된다(보통 코어로부터 순차적으로 계수됨).G is the number of generations of dendrimers, which is expressed as the number of concentric branch cell shells surrounding the core (usually counted sequentially from the core).

g는 그램을 뜻하고,g stands for gram,

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자, 이온 또는 라디칼을 뜻한다.Halo means fluoro, chloro, bromo or iodo atoms, ions or radicals.

HCl은 염산을 뜻한다.HCl stands for hydrochloric acid.

HEDA는 (2-히드록시에틸)에틸렌디아민을 뜻한다.HEDA stands for (2-hydroxyethyl) ethylenediamine.

HEK 세포는 인간 배아 신장세포를 뜻한다.HEK cells refer to human embryonic kidney cells.

헥산은 이성질성 헥산의 혼합물을 뜻한다(피셔 사이언티픽).Hexane refers to a mixture of isomeric hexanes (Fisher Scientific).

HMDA는 헥사메틸렌디아민을 뜻한다.HMDA stands for hexamethylenediamine.

HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 뜻한다.HPLC stands for high pressure liquid chromatography.

HSEt는 디오에탄올 또는 메르캅토에탄올을 뜻한다.HSEt means diethanol or mercaptoethanol.

IDAN은 3,3-이미노디아세토니트릴을 뜻한다.IDAN stands for 3,3-iminodiacetonitrile.

IMAE는 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄을 뜻한다.IMAE means 2-imidazolidyl-1-aminoethane.

IMPA는 이미노 비스(메틸포스폰산)을 뜻한다.IMPA stands for imino bis (methylphosphonic acid).

IR은 적외선 분광법을 뜻한다.IR stands for Infrared Spectroscopy.

KOH는 수산화칼륨을 뜻하는데, 알드리흐의 85% 펠렛으로서 사용되고, 사용하기 전에 분말화한다.KOH means potassium hydroxide, used as 85% pellet of Aldrich and powdered before use.

L은 리터를 뜻하고,L stands for liters,

리포펙타민은 리포펙타민(Lipofectamin™) 2000(인비트로젠(Invitrgen))을 뜻한다.Lipofectamine means Lipofectamin ™ 2000 (Invitrgen).

㎃는 밀리암페어를 뜻한다.㎃ means milliampere.

MALDI-TOF는 매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형 질량분석법(matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectroscopy)을 뜻한다.MALDI-TOF stands for matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectroscopy.

MBDGA는 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)을 뜻한다.MBDGA stands for 4,4'-methylene bis (N, N'-diglycidyl aniline).

MBP는 다중분지 중합을 뜻한다.MBP stands for multibranched polymerization.

m-CPDA는 메타-클로로퍼옥시 벤조산을 뜻한다. m- CPDA means meta-chloroperoxy benzoic acid.

MDCK 세포는 마딘-다비(Madin-Darby) 개 신장세포를 뜻한다.MDCK cells refer to Madin-Darby dog kidney cells.

MEM은 최소 필수 배지를 뜻한다.MEM stands for minimum essential medium.

MeOH는 메탄올을 뜻한다.MeOH stands for methanol.

MES는 2-(4-모르폴리노)에탄 술폰산을 뜻한다.MES stands for 2- (4-morpholino) ethane sulfonic acid.

㎎는 밀리그램을 뜻한다.Mg means milligrams.

MIA는 2-메틸-2-이미다졸린을 뜻한다.MIA stands for 2-methyl-2-imidazoline.

MIBK는 메틸이소부틸케톤을 뜻한다.MIBK stands for methyl isobutyl ketone.

mins는 분을 뜻한다.mins means minutes.

MIPIEP는 메틸이소프로필이미노에틸피페라진을 뜻한다.MIPIEP means methylisopropyliminoethylpiperazine.

㎖은 밀리리터를 뜻한다.Ml means milliliters.

NMR은 핵자기 공명을 뜻한다.NMR stands for nuclear magnetic resonance.

N-SIS는 나노규모 입체 유도성 화학양론을 뜻한다.N-SIS stands for nanoscale stereoinductive stoichiometry.

올리고뉴클레오타이드는 합성 또는 천연의, 단일가닥 또는 이중가닥 DNA 또는 RNA 또는 PNA(펩티드 핵산) 또는 이들의 혼합물, 또는 압타머를 뜻한다(바람직하게는 4 내지 100염기쌍).Oligonucleotides mean synthetic or natural, single- or double-stranded DNA or RNA or PNA (peptide nucleic acid) or mixtures thereof, or aptamers (preferably 4 to 100 base pairs).

직교 화학은 반응물의 다른 성분에 의한 교차반응 또는 방해 없이 다관능성의 시약 또는 기질에서 동시에 또는 순서대로 수행될 수 있는 화학 변환을 뜻한다.Orthochemistry refers to chemical transformations that can be performed simultaneously or in sequence on a multifunctional reagent or substrate without cross-reaction or interference by other components of the reactants.

PAGE는 폴리(아크릴아미드) 겔 전기영동을 뜻한다.PAGE stands for poly (acrylamide) gel electrophoresis.

PAMAM은 1급 아민 말단 기를 갖는 선형 및 분지형 중합체 또는 덴드리머를 포함한, 폴리(아미도아민)을 뜻한다.PAMAM means poly (amidoamine), including linear and branched polymers or dendrimers having primary amine end groups.

PBS는 인산염 완충된 식염수를 뜻한다.PBS stands for phosphate buffered saline.

PCR은 중합효소 연쇄반응을 뜻한다.PCR stands for polymerase chain reaction.

PEA는 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진을 뜻한다.PEA means methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine.

PEHAM은 폴리(에테르히드록실아민); 화학식 1의 덴드리머를 뜻한다.PEHAM is poly (etherhydroxylamine); It means the dendrimer of the formula (1).

PEI는 폴리(에틸렌이민)을 뜻한다.PEI stands for poly (ethyleneimine).

PEOX는 부분 가수분해 및 완전 가수분해된 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)을 뜻한다.PEOX stands for partially hydrolyzed and fully hydrolyzed poly (2-ethyl-2-oxazoline).

백분율 또는 %는 달리 기술하지 않는 한 중량 기준이다.Percentages or percentages are by weight unless otherwise stated.

PETAE는 펜타에리트리톨 테트라알릴 에테르를 뜻한다.PETAE means pentaerythritol tetraallyl ether.

PETAZ는 펜타에리트리톨 테트라아자이드를 뜻한다.PETAZ stands for pentaerythritol tetraazide.

PETGE는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르를 뜻한다.PETGE means pentaerythritol tetraglycidyl ether.

PETriAE는 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르를 뜻한다.PETriAE means pentaerythritol triallyl ether.

PETriGE는 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르를 뜻한다.PETriGE means pentaerythritol triglycidyl ether.

PGA는 폴리(글리시딜) 아닐린을 뜻한다.PGA stands for poly (glycidyl) aniline.

PGE는 폴리(글리시딜) 에테르를 뜻한다.PGE stands for poly (glycidyl) ether.

PIPZ는 피페라진 또는 디에틸렌디아민을 뜻한다.PIPZ means piperazine or diethylenediamine.

PPI는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머를 뜻한다.PPI stands for poly (propyleneimine) dendrimer.

피롤(Pyrrol)은 2-피롤리돈을 뜻한다.Pyrrol means 2-pyrrolidone.

Rf는 TLC에서 상대적인 흐름을 뜻한다.R f means relative flow in TLC.

RT는 약 20 내지 25℃의 주위 온도 또는 실온을 뜻한다.RT means ambient temperature or room temperature of about 20-25 ° C.

SCVP는 자기축합 비닐 중합을 뜻한다.SCVP stands for self-condensation vinyl polymerization.

SDS는 나트륨 도데실술페이트를 뜻한다.SDS stands for Sodium Dodecyl Sulfate.

SEC는 크기 배제 크로마토그래피를 뜻한다.SEC stands for size exclusion chromatography.

SIS는 입체 유도성 화학양론을 뜻한다.SIS stands for stereoinductive stoichiometry.

TBAB는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 뜻한다.TBAB stands for tetrabutyl ammonium bromide.

TBE 완충제는 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 붕산 및 EDTA 디나트륨 완충제를 뜻한다.TBE buffer refers to tris (hydroxymethyl) amidomethane, boric acid and EDTA disodium buffer.

TBS는 TRIS-완충된 식염수를 뜻한다.TBS stands for TRIS-buffered saline.

TEA는 트리에틸아민을 뜻한다.TEA means triethylamine.

TEMED는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 뜻한다.TEMED stands for N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine.

TEPC는 테트라(에폭시프로필)시아누레이트를 뜻한다.TEPC means tetra (epoxypropyl) cyanurate.

TES는 테트라에피술파이드 또는 테트라티오란을 뜻한다.TES means tetraepisulfide or tetrathiorane.

TETA는 트리에틸렌트테르라아민을 뜻한다.TETA means triethyleneteraamine.

TGA는 열무게 분석을 뜻한다.TGA stands for thermogravimetric analysis.

TGIC는 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트를 뜻한다.TGIC stands for tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate.

THF는 테트라히드로푸란을 뜻한다.THF means tetrahydrofuran.

TLC는 박층 크로마토그래피를 뜻한다.TLC stands for thin layer chromatography.

TMPTA는 트리메틸올프로판 트리아세테이트를 뜻하고,TMPTA means trimethylolpropane triacetate,

TMPTGE는 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(알드리흐)를 뜻하고, 먼저 증류되고 실리카겔(200-400 메쉬)상에서 용출물로서 1:2:2 비의 헥산, 에틸 아세테이트 및 클로로포름을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(1.75'×10')에 의해 정제된다. TMPTGE 5g을 정제하면 순수한(>98%) 물질 3.2g(수율 64%)이 얻어졌다. 반응은 60시간동안 유지시키거나 밤새 행하였다.TMPTGE stands for trimethylolpropane triglycidyl ether (Aldrich), which is first distilled and column chromatographed using a 1: 2: 2 ratio of hexane, ethyl acetate and chloroform as eluent on silica gel (200-400 mesh). It is purified by chromatography (1.75 'x 10'). Purification of 5 g TMPTGE gave 3.2 g (64% yield) of pure (> 98%) material. The reaction was maintained for 60 hours or run overnight.

TMS는 테트라메틸실란을 뜻한다.TMS stands for tetramethylsilane.

TPEGE는 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르를 뜻한다.TPEGE means tetraphenylolethane glycidyl ether.

TPMTGE는 트리페닐메탄 트리글리시딜 에테르를 뜻한다.TPMTGE stands for triphenylmethane triglycidyl ether.

TREN은 트리스(2-아미노에틸)아민을 뜻한다.TREN means tris (2-aminoethyl) amine.

TRIS는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 뜻한다.TRIS stands for tris (hydroxymethyl) aminomethane.

트윈(Tween)은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트를 뜻한다.Tween means polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate.

UF는 한외여과를 뜻한다.UF stands for ultrafiltration.

UV-vis는 자외선 및 가시광선 분광법을 뜻한다.UV-vis means ultraviolet and visible light spectroscopy.

화학 구조Chemical structure

본 발명의 수지상 중합체 구조는 놀라운 특성(전통적인 수지상 구조에 비하여)을 나타내는 몇몇 독특한 성분을 가지며 그의 제조에 독특한 개환 과정을 사용한다. 이러한 수지상 중합체의 구조는 하기 화학식 1로 나타낸다:The dendritic polymer structure of the present invention has some unique components that exhibit surprising properties (relative to traditional dendritic structures) and uses a unique ring opening process for its preparation. The structure of this dendritic polymer is represented by the following general formula (1):

화학식 1Formula 1

Figure 112006094681918-pat00005
Figure 112006094681918-pat00005

상기 식에서,Where

(C)는 코어를 뜻하고;(C) means core;

(FF)는 코어의 초점 관능기 성분을 뜻하고;(FF) refers to the focal functional component of the core;

x는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 Nc-1이고;x is independently 0 or an integer from 1 to N c -1;

(BR)은 분지 셀을 뜻하고, p가 1보다 크면 (BR)은 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;(BR) refers to branched cells, where p is greater than 1 (BR) can be the same or different residues;

p는 덴드리머내 분지 셀(BR)의 총수이고, 식

Figure 112006094681918-pat00006
에 의해 유도되는 정수 1 내지 2000이고; 이때 G는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘(shell)(세대)의 수이고; i는 최종 세대수 G이고; Nb는 분지 셀 다중도이고; Nc는 코어 다중도이고 정수 1 내지 1000이고;p is the total number of branch cells (BR) in the dendrimer,
Figure 112006094681918-pat00006
An integer derived from 1 to 2000; Where G is the number of concentric branched cell shells (generations) surrounding the core; i is the last generation number G; N b is branch cell multiplicity; N c is the core multiplicity and is an integer from 1 to 1000;

(IF)는 내부 관능기를 뜻하고, q가 1보다 크면 (IF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;(IF) means an internal functional group and if q is greater than 1 (IF) can be the same or different residues;

q는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 4000이고;q is independently 0 or an integer from 1 to 4000;

(EX)는 확장기를 뜻하고, m이 1보다 크면 (EX)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;(EX) means an expanding group, and when m is greater than 1, (EX) can be the same or different residues;

m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2000이고;m is independently 0 or an integer from 1 to 2000;

(TF)는 말단 관능기를 뜻하고, z가 1보다 크면 (TF)는 동일하거나 상이한 잔 기일 수 있고;(TF) means a terminal functional group, and if z is greater than 1, (TF) can be the same or different residue;

z는 1 내지, 주어진 세대(G)의 (C) 및 (BR)에 가능한 이론적 값의 표면 기의 수를 뜻하고, 식 Z=NcNb G(식중, G, Nb 및 Nc는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 유도되며; 단z is from 1 to the number of surface groups of theoretical values possible for (C) and (BR) of a given generation (G), where the formula Z = N c N b G (where G, N b and N c are As defined above; only

(EX) 및 (IF)중 하나 이상이 존재한다.At least one of (EX) and (IF) is present.

상기 화학식 1의 바람직한 화합물은 Nc가 정수 1 내지 20이고; q가 0 또는 정수 1 내지 250이고; p가 정수 1 내지 250이고; m이 0 또는 정수 1 내지 250이고; 하나의 q 또는 m이 1 이상이어야 하고; q와 m이 둘다 1보다 크면, (BR) 및 (EX)는 다른 잔기와 번갈아 존재하거나 또는 연속하여 존재하는 (BR) 또는 (EX)의 다수 기에 순차적으로 존재할 수 있다.Preferred compounds of Formula 1 are those wherein N c is an integer of 1 to 20; q is 0 or an integer from 1 to 250; p is an integer from 1 to 250; m is 0 or an integer from 1 to 250; One q or m must be at least 1; If both q and m are greater than 1, (BR) and (EX) may be present in sequence in multiple groups of (BR) or (EX), which are alternately present or in succession with other residues.

화학식 1의 다른 바람직한 수지상 중합체는 다음과 같은 잔기중 하나 이상이 존재하는 것이다: (C)가 PETriGE, PETAZ, TPEGE 또는 TPMTGE인 경우; 또는 (BR)이 IDAN, IMEA, IMPA, BAA, DETA, PEA, TREN, AEEA 또는 MIA인 경우; 또는 (TF)가 TMS인 경우; 또는 (EX)가 트리아졸인 경우.Other preferred dendritic polymers of Formula 1 are those in which one or more of the following residues are present: (C) when PETriGE, PETAZ, TPEGE or TPMTGE; Or (BR) is IDAN, IMEA, IMPA, BAA, DETA, PEA, TREN, AEEA or MIA; Or (TF) is TMS; Or (EX) is triazole.

상기 화학식 1에서 사용된 용어를 다음과 같이 추가로 설명한다.The terms used in Chemical Formula 1 will be further described as follows.

(C)는 다음을 포함한다.(C) includes the following:

코어는 단순 코어, 골격 코어 및 슈퍼 코어를 포함한다. 이들 코어는 이전 및 이후에 기술되는 바와 같이 친전자성(E), 친핵성(N) 또는 기타(O) 잔기일 수 있다. 코어는 추가의 반응이 가능하여야 한다. 경우에 따라, 코어는 산 또는 염기 에 의해 절단가능할 수 있고, 더 낮은 코어 Nc 값의 덴드론 또는 수지상 중합체를 생성한다. 또한, 하나 이상의, 그러나 모든 코어 관능기(Nc) 보다는 적은 코어 관능기(Nc)는 비반응성 기(예컨대, t-BOC, 에스테르, 아세탈, 케탈 등)로 일시적으로 또는 영구적으로 보호될 수 있다.Cores include simple cores, skeletal cores and super cores. These cores may be electrophilic (E), nucleophilic (N) or other (O) residues as described before and after. The core must be capable of further reaction. If desired, the core may be cleavable by acid or base, resulting in a dendron or dendritic polymer of lower core N c value. In addition, one or more but less core functional groups (N c ) than all core functional groups (N c ) may be temporarily or permanently protected with non-reactive groups (eg, t-BOC, esters, acetals, ketals, etc.).

단순 코어는 당업계에 널리 공지되어 있다. 단순 코어의 비제한적인 몇몇 예로는 폴리(글리시딜 에테르)[예컨대, 비스-페놀 글리시딜 에테르, PETGE, TPEGE, TMPTGE, BGPM, 트리스(2-아크릴로일옥시에틸)이소시아누레이트 TGIC, MBDGA, 디글리시딜 아닐린, DGGA, 소르비톨, 글리세롤, 네오펜틸, 올리고네오펜틸 디글리시딜 에테르, 3급부틸글리시딜에테르, 알릴글리시딜 에테르], 아미노에탄올, 암모니아, 폴리아민[예컨대, EDA, PAMAM, HMDA, 디에틸렌트리아민, 메틸이소프로필리딘, 알킬렌 비스(2-할로에틸아민), 아릴메틸 할라이드(예컨대, 벤질 할라이드), 피페라진, 아미노에틸피페라진, 고도분지(예컨대, 폴리리신, 폴리에틸렌이민, 폴리(프로필렌이민), 트리스-2-(아미노에틸아민))], 선형 폴리(에틸렌이민), 물, 황화수소, 알킬렌/아릴렌 디티올, BPEDS, 시스타민, 4,4'-디티오디부티르산, DMDTB, 메르캅토알킬아민, 티오에테르 알킬아민, 이소시아누레이트, 헤테로환(예컨대, DO3A, DOTA), 거대환(예컨대, 크라운 에테르), 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 폴리글리시딜메타크릴레이트, 폴리(관능성 아크릴레이트)(예컨대, TMPTA, 디알릴 아민), 디에틸아미노디아세테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스핀, 포르핀(예컨대, 포르피린), 옥시란, 티오란(예컨대, TES), 옥세탄, 아지리딘, 아제티딘, 다중아자이도 관능기, 실록산, 옥사졸린(예컨대, PEOX), 카르바메이트, 또는 카프라락톤이 있다. 바람직한 코어는 디술파이드 함유 구조(예컨대, 시스타민, 및 디술파이드 잔기를 갖는 다른 디아민, 예: 디아자이도 디술파이드, 디술파이드 디아세틸렌), 이소시아누레이트, 헤테로환, 프로파르길 PETAE, 프로파르길 PETriGE, 펜타에리트리톨 테트라아자이드, PETGE, 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르, 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르, PETAZ, TMPTGE, TGIC, TMPTA, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 포스핀, 하나 또는 다수의 관능성 에폭사이드, 다관능성 알켄, 알킨 또는 아릴을 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기, 또는 다중아자이도 관능기(예컨대, PETGE로부터 유도되는 테트라아자이도 부가물)이다. 단순 코어는 미국 특허 제4,568,77호; 제4,587,329호, 제4,631,337호; 제4,558,120호; 제5,714,166호; 제5,338,532호, 및 프레체트 및 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub. John Wiley and Sons, (2001)]에 논의된 것에 의해 설명된다. 실질적으로, 둘 이상의 반응성 말단을 갖는 임의의 코어가 사용될 수 있으며, 단 이러한 두 반응성 말단만이 있고, (BR) 기가 수지상 중합체를 형성하는 동안 임의의 시점에서 반응하고, (IF) 또는 (EX) 또는 둘다가 또한 최종 수지상 중합체에 존재하여야 한다.Simple cores are well known in the art. Some non-limiting examples of simple cores include poly (glycidyl ether) [eg, bis-phenol glycidyl ether, PETGE, TPEGE, TMPTGE, BGPM, tris (2-acryloyloxyethyl) isocyanurate TGIC , MBDGA, diglycidyl aniline, DGGA, sorbitol, glycerol, neopentyl, oligoneopentyl diglycidyl ether, tert-butylglycidyl ether, allylglycidyl ether], aminoethanol, ammonia, polyamine [such as , EDA, PAMAM, HMDA, diethylenetriamine, methylisopropylidine, alkylene bis (2-haloethylamine), arylmethyl halides (eg benzyl halides), piperazine, aminoethylpiperazines, highly branched (eg , Polylysine, polyethyleneimine, poly (propyleneimine), tris-2- (aminoethylamine))], linear poly (ethyleneimine), water, hydrogen sulfide, alkylene / arylene dithiol, BPEDS, cystamine, 4 , 4'-dithiodibutyric acid, DMDTB, mercaptoalkylamine, thio Ter alkylamines, isocyanurates, heterocycles (eg DO3A, DOTA), macrocycles (eg crown ethers), multicarbon cores (ethylene, butane, hexane, dodecane), polyglycidyl methacrylate, Poly (functional acrylate) (eg TMPTA, diallyl amine), diethylaminodiacetate, tris (hydroxymethyl) aminomethane, phosphine, porphine (eg porphyrin), oxirane, thioran (eg , TES), oxetane, aziridine, azetidine, multiazido functional groups, siloxanes, oxazolines (eg, PEOX), carbamate, or caphralactone. Preferred cores include disulfide containing structures (e.g. cystamine, and other diamines with disulfide residues such as diazaido disulfide, disulfide diacetylene), isocyanurate, heterocycle, propargyl PETAE, pro Pargill PETriGE, pentaerythritol tetraazide, PETGE, tetraphenylolethane glycidyl ether, triphenylolmethane triglycidyl ether, PETAZ, TMPTGE, TGIC, TMPTA, poly (2-ethyl-2-oxazoline) , Linear, branched or cyclic moieties having a multicarbon core (ethylene, butane, hexane, dodecane), phosphine, one or multiple functional epoxides, polyfunctional alkenes, alkynes or aryls, or multi-azido functional groups ( For example, tetraazide adducts derived from PETGE). Simple cores are described in US Pat. No. 4,568,77; 4,587,329, 4,631,337; No. 4,558,120; 5,714,166; 5,714,166; No. 5,338,532, and Prechet and Tomalia, Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub. John Wiley and Sons, (2001). Substantially, any core having two or more reactive ends can be used, provided there are only these two reactive ends, and the (BR) group reacts at any time while forming the dendritic polymer, and (IF) or (EX) Or both must also be present in the final dendritic polymer.

골격 코어는 단순 코어가 제1 세대에 수지상 중합체 성장을 위한 기반으로서 작용하는, 결합된 다른 잔기 또는 실재물을 갖는 것이다. 골격 코어의 비제한적인 예로는 피페라진으로 캡핑(capping)된 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 하나 이상의 아미노에틸피페라진, 아자이드, 프로파르길 관능기, 피페라진, 디-이미노디 아세트산으로 캡핑된 PETGE, TMPTGE, TPEGE 또는 TPMTGE, 또는 에폭사이드 표면 PEHAMS 또는 이들의 혼합물과 같은 캡핑된 물질이 있다.Skeletal cores are those in which the simple core has other residues or entities bound, which serve as a basis for dendritic polymer growth in the first generation. Non-limiting examples of skeletal cores include trimethylolpropane triacrylate capped with piperazine, one or more aminoethylpiperazines, azide, propargyl functional groups, piperazine, PET-capped with di-iminodiacetic acid And capped materials such as TMPTGE, TPEGE or TPMTGE, or epoxide surface PEHAMS or mixtures thereof.

슈퍼 코어는, 덴드리머가 코어 관능기로서 작용하고 다른 수지상 구조가 결합하거나 또는 그의 표면으로부터 성장할 수 있거나 또는 0가의 금속 입자(예컨대, Au, Ag, Cu, Pd, Pt)인 경우에, 금 나노입자, 금 나노로드(nanorod), 콜로이드, 라텍스 입자, 금속 산화물, 마이셀(micelle), 소포체, 리포솜, 버키볼(buckyball), 탄소 나노튜브(nanotube)(단일 및 이중 벽), 탄소섬유, 실리카 또는 벌크상 금속 표면이고, 코어 표면에 다른 구조가 결합되어 있거나 코어 표면에서 성장되는 것이다. 슈퍼 코어의 몇몇 예는 PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 PAMAM; PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 PEHAM; PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 PEHAM; PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 PAMAM; PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 PEHAM; PEHAM이 그 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 폴리리신 수지상 중합체; PEHAM이 그 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 PPI; 또는 PEHAM이 그 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어로서 폴리올이다. 이들 다양한 코어가 이들로부터 성장되거나 이들에 결합된 다른 수지상 중합체를 가지게 된 후, 이들은 슈퍼 코어이다.Super cores are gold nanoparticles, where the dendrimer acts as a core functional group and other dendritic structures can bond or grow from its surface or are zero-valent metal particles (eg, Au, Ag, Cu, Pd, Pt), Gold nanorods, colloids, latex particles, metal oxides, micelles, endoplasmic reticulum, liposomes, buckyballs, carbon nanotubes (single and double walls), carbon fiber, silica or bulk metals It is a surface, and other structures are bonded to or grown on the core surface. Some examples of super cores include PAMAM as the core on which PEHAM is grown or bonded to the surface; PEHAM as a core wherein PEHAM is grown on or bonded to a surface; PEHAM and PEHAM as cores on which surfaces are grown or bonded to surfaces; PAMAM as a core wherein PEHAM and PAMAM are grown on or bonded to a surface; PEHAM as a core where PAMAM is grown on or bonded to a surface; Polylysine dendritic polymer as a core on which PEHAM is grown or bonded to the surface; PPI as a core wherein PEHAM is grown on or bonded to the surface; Or PEHAM is a polyol as core grown on or bonded to the surface. After these various cores have grown from them or have other dendritic polymers bound to them, they are super cores.

코어는 하나 이상의 친핵성(Nu) 잔기 또는 하나의 친전자성(E) 잔기; 또는 둘 이상의 순서화된 수지상 분지에 결합된 다가 코어(O); 또는 임의의 1가 또는 1관능성 잔기 또는 임의의 다가 또는 다관능성 잔기, 바람직하게는 수지상 분지와 결합하는데 이용할 수 있는 관능 부위의 2 내지 2300가의 결합을 갖는 다관능성 잔기일 수 있는 코어 원자 또는 분자를 갖는다.The core may comprise one or more nucleophilic (Nu) residues or one electrophilic (E) residue; Or a multivalent core (O) bonded to two or more ordered dendritic branches; Or a core atom or molecule which may be any monovalent or monofunctional moiety or any multivalent or multifunctional moiety, preferably a multifunctional moiety having from 2 to 2300 valent bonds of the functional moiety available for binding to the dendritic branch Has

친핵성 코어의 예로는 암모니아, 물, 황화수소, 포스핀, 폴리(알킬렌디아민)(예: EDA, HMDA, 도데실 디아민) 폴리알킬렌 폴리아민(예: DETA, TETA, 테트라에틸렌펜타아민, 펜타에틸렌헥사아민), 폴리(프로필렌이민), 선형 및 분지형 폴리(에틸렌이민) 및 폴리(아미도아민), 1급 아민(예: 메틸아민, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민), 폴리(메틸렌디아민), 거대환상/크립탄드 폴리아민, 폴리(아미노알킬아렌), 트리스(아미노알킬)아민, 메틸이소프로필리딘, 알킬렌 비스(2-할로에틸아민), 아릴메틸 할라이드(예컨대, 벤질 할라이드), 고도분지(예컨대, 폴리리신), 폴리(프로필렌이민), 트리스-2-(아미노에틸아민), 헤테로환상 아민, 별/빗 분지형 폴리아민, 피페라진 및 그의 유도체(예컨대, 아미노알킬 피페라진), 및 다른 다양한 아민이 있다. 다른 친핵성 코어는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아민, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올, 폴리알킬렌 폴리메르캅탄, 티오페놀 및 페놀이다. 이들중 임의의 코어는 1가 이상의 Nc가 캡핑되지 않은 캡핑된 코어로서 존재할 수 있다(예컨대, 3급-부톡시카르보닐(BOC)).Examples of nucleophilic cores include ammonia, water, hydrogen sulfide, phosphine, poly (alkylenediamine) (e.g. EDA, HMDA, dodecyl diamine) polyalkylene polyamines (e.g. DETA, TETA, tetraethylenepentaamine, pentaethylene Hexaamine), poly (propyleneimine), linear and branched poly (ethyleneimine) and poly (amidoamine), primary amines (e.g. methylamine, hydroxyethylamine, octadecylamine), poly (methylenediamine ), Macrocyclic / cryptand polyamines, poly (aminoalkylarene), tris (aminoalkyl) amine, methylisopropylidine, alkylene bis (2-haloethylamine), arylmethyl halides (e.g. benzyl halides), highly Branched (eg polylysine), poly (propyleneimine), tris-2- (aminoethylamine), heterocyclic amines, star / comb branched polyamines, piperazine and derivatives thereof (eg aminoalkyl piperazine), and There are various other amines. Other nucleophilic cores are polyvinyl alcohol, polyvinyl amine, ethylene glycol, polyalkylene polyols, polyalkylene polymercaptans, thiophenols and phenols. Any of these cores may be present as a capped core without monovalent or more than N c capped (eg, tert-butoxycarbonyl (BOC)).

친핵성 코어의 예로는 코어가 브뢴스테드산/루이스산 또는 알킬화제/아실화제에 의해 (E)로 변환되는 것이 있고, 환상 에테르(예컨대, 에폭사이드), 옥시란, 환상 술파이드(에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시 무수물, 티오락톤, 술톤, β-락 탐, α,β-에틸렌성 불포화 카르복실산 에스테르(예: 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, (C2-C18 알킬)메타크릴레이트 에스테르, 아크릴로니트릴, 메틸 이타코네이트, 디메틸 푸마레이트, 말레산 무수물, 및 아미드(예: 아크릴아미드), 또는 1가 이상의 Nc가 캡핑되지 않은 캡핑된 코어로서 이들중 임의의 코어이다.Examples of nucleophilic cores are those in which the core is converted to (E) by Bronsted acid / Lewis acid or alkylating agent / acylating agent, and cyclic ethers (eg epoxides), oxiranes, cyclic sulfides (epichlorosulphate) Fide), aziridine, azetidine, siloxane, oxetane, oxazoline, oxazine, carbamate, caprolactone, carboxy anhydride, thiolactone, sultone, β-lactam, α, β-ethylenically unsaturated carboxyl Acid esters such as methyl acrylate, ethyl acrylate, (C 2 -C 18 alkyl) methacrylate esters, acrylonitrile, methyl itaconate, dimethyl fumarate, maleic anhydride, and amides such as acrylamide ), Or at least one monovalent N c is an uncapped capped core, any of these cores.

또한, 다가 코어 또는 자유 라디칼 수용체 기(예컨대, 올레핀), 또는 1,3-쌍극성 시클로-부가 잔기(예컨대, 폴리알킨 및 폴리아자이드)를 생성할 수 있는 화합물인 (C)로서 (O)를 위한 다관능성 개시제 코어(코어 화합물)이다. 또한 별/빗 분지형 폴리아민이 포함된다.(O) is also a compound (C) which is a compound capable of producing polyvalent core or free radical acceptor groups (e.g. olefins) or 1,3-dipolar cyclo-addition moieties (e.g. polyalkynes and polyazides). Polyfunctional initiator core (core compound). Also included are star / comb branched polyamines.

코어는 미국 특허 제4,507,466호; 제4,558,120호; 및 제4,641,337호, 및 다수의 기타 문헌 및 인용 특허에 기술된 수지상 중합체로부터 알려져 있다.Cores are described in US Pat. No. 4,507,466; No. 4,558,120; And dendritic polymers described in US Pat. No. 4,641,337, and many other documents and cited patents.

이들 코어의 바람직한 잔기는 또한 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리아지리딘, 테트라아지리딘, 트리아자이드, 테트라아자이드, 트리티오란, 테트라티오란, 트리옥사졸린, 테트라옥사졸린, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 디글리시딜 아닐린, 아미노알킬올(예: 아미노에탄올), 알킬렌디아민(예: 에틸렌디아민), 트리페닐메탄, 네오펜틸 알콜, 트리글리시딜에테르, 트리아릴메탄, 테트라아릴메탄, 테트라글리시딜에테르, 비스(글리시독시페닐)알칸, 메틸렌 비스(디글리시딜아닐린), 테트라에피술파이드, 트리스글리시딜이소시아누레이트, 트리스(2,3-에폭시프로필)시아누레이트이다.Preferred residues of these cores are also triacrylates, tetraacrylates, triaziridines, tetraaziridines, triazides, tetraazides, trithioranes, tetrathioranes, trioxazolins, tetraoxazolines, triepoxides , Tetraepoxide, diglycidyl aniline, aminoalkylols (e.g. aminoethanol), alkylenediamines (e.g. ethylenediamine), triphenylmethane, neopentyl alcohol, triglycidyl ether, triarylmethane, tetra Arylmethane, tetraglycidyl ether, bis (glycidoxyphenyl) alkane, methylene bis (diglycidylaniline), tetraepisulfide, trisglycidyl isocyanurate, tris (2,3-epoxypropyl Cyanurate.

도 2는 이들 코어를 설명한다.2 illustrates these cores.

(FF)는 다음을 뜻한다.(FF) means

초점 관능기(FF) 잔기는 덴드론을 코어로서 사용될 수 있게 하여 코어가 나중에 추가로 반응할 수 있게 하는데, 그의 비제한적인 예는 둘 이상의 덴드론을 함께 결합시킴 또는 다른 (C), (BR), 또는 (EX) 및 (BR)과 반응시킴을 포함한다. 화학식 1이 완전 반응성의 코어를 갖는(예컨대, 모든 Nc 가가 수지상임) 덴드리머이면, (FF)는 코어의 일부가 되어 (FF)가 따로 관찰되지 않는다(따라서, x=0이고 덴드리머가 형성됨). 가능한 최대 (FF) 잔기는 Nc-1이다. 모든 코어 반응성 실재물이 반응하지 않으면, (FF)가 존재하고 관찰된다(덴드론이 형성됨). 바람직하게는 x는 1 내지 3개의 (FF) 잔기이고, 더 바람직하게는 x는 1개의 (FF) 잔기이다. 코어의 일부이고 눈에 띄게 존재하지 않는(따라서, x=0임) 임의의 완전 수지상 중합체(FF)가 특히 바람직하다.Focal functional group (FF) residues allow the dendron to be used as a core, allowing the core to react further later, non-limiting examples of combining two or more dendrons together or other (C), (BR) Or reacting with (EX) and (BR). If Formula 1 is a dendrimer with a fully reactive core (eg, all N c is dendritic), (FF) becomes part of the core so that (FF) is not observed separately (thus x = 0 and dendrimers are formed) . The maximum possible (FF) residue is N c -1. If all core reactive entities do not react, (FF) is present and observed (dendron is formed). Preferably x is one to three (FF) residues, more preferably x is one (FF) residue. Particular preference is given to any fully dendritic polymer (FF) that is part of the core and is not noticeably present (and therefore x = 0).

바람직한 (FF) 잔기는 수소, 티올, 아민, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 환상 에테르(예컨대, 크라운 에테르, 크립탄드), 포르피린, 히드록실, 말레이미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 포스피노, 포스핀, 보란, 알콜, 알데히드, 아크릴레이트, 환상 무수물, 아지리딘, 피리딘, 니트릴, 이타코네이트, 환상 티오락톤, 티오란, 아제티딘, 환상 락톤, 거대환상 화합물(예컨대, DOTA, DO3A), 킬레이트화 리간드(예컨대, DTPA), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 올리고뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드, 시클로펩티드, 단백질, 항체 또는 단편, 압타머, 이미다졸, 아자이드, 메르캅토아민, 실란, 옥사졸린, 옥시란, 옥세 탄, 옥사진, 이민, 토실레이트, 금속, 비오틴, 스트렙트아비딘, 아비딘, 보호기(예컨대, BOC 또는 보호돈 케톤 용매), 실록산 또는 이들의 유도체, 또는 치환 유도체 또는 그의 혼합물, 또는 클릭(click) 화학에 적합한 기(예컨대, 폴리아자이도 또는 폴리알킨 관능기)이다. 각각의 이들 탄화수소 잔기에 존재하는 탄소의 수는 존재한다면 1 이상 내지 25이고, 할로는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 뜻하고, 헤테로는 S, N, O, Si, B 또는 P를 뜻한다. 메르캅토, 아미노, 카르복실 및 카르복실 에스테르, 옥사졸린, 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 히드록실, 에폭시 오르토에스테르, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스티레닐 및 비닐벤질 잔기가 바람직하다.Preferred (FF) moieties are hydrogen, thiols, amines, carboxylic acids, esters, ethers, cyclic ethers (eg crown ethers, kryptands), porphyrins, hydroxyls, maleimides, alkyls, alkenyls, alkynyls, alkyl halides , Arylalkyl halide, phosphino, phosphine, borane, alcohol, aldehyde, acrylate, cyclic anhydride, aziridine, pyridine, nitrile, itaconate, cyclic thiolactone, thioran, azetidine, cyclic lactone, macrocyclic Compounds (eg DOTA, DO3A), chelating ligands (eg DTPA), isocyanates, isothiocyanates, oligonucleotides, amino acids, peptides, cyclopeptides, proteins, antibodies or fragments, aptamers, imidazoles, azides, Mercaptoamine, silane, oxazoline, oxirane, oxetane, oxazine, imine, tosylate, metal, biotin, streptavidin, avidin, protecting groups (e.g., BOC or protected ketone solvents), seals Is an acid or a derivative thereof, or a substituted derivative thereof or a mixture thereof, or a click (click) group suitable for chemical (e. G., FIG. Polyamic Xi or poly alkynyl functionalities). The number of carbons present in each of these hydrocarbon moieties is from 1 to 25, if present, halo means chloro, bromo, fluoro or iodo and hetero is S, N, O, Si, B or P It means. Preference is given to mercapto, amino, carboxyl and carboxyl esters, oxazolines, isothiocyanates, isocyanates, hydroxyls, epoxy orthoesters, acrylates, methacrylates, styrenyl and vinylbenzyl moieties.

도 2는 이들 (FF) 잔기를 설명한다.2 illustrates these (FF) residues.

(BR)은 다음을 뜻한다.(BR) means

(C), 확장기(EX), 다른 분지 셀 또는 분지 셀 시약(BR) 또는 말단 관능기(TF)와 반응할 수 있는 임의의 친핵성(Nu) 또는 친전자성(E) 또는 기타(O) 시약이다. 또한, (BR) 시약은 (BR)의 선구체로부터 동일 반응계내 형성될 수 있다. 이들 (BR) 잔기는 이러한 반응을 할 수 있어야 하고, 다음 세대(G)를 위하여 존재하는 다수의 또는 증폭된 반응성 기의 공유가 생성된다. (BR)은 하위 세대 생성물의 (C), 확장기(EX) 또는 (BR)과 결합하여 덴드리머를 다음 세대로 성장시킨다(미국 특허 제4,737,550호 참조). (BR)은 공반응물과 반응하여 코어 부가물을 형성할 수 있고, 제2의 공반응물과 추가로 반응할 수 있다. 공반응물은 (C), (FF), (BR) 또는 (EX)일 수 있다. 또한, (BR)은 선택되어, 선행 하위 세대 덴드리머의 코어 또 는 말단 관능기(TF)와 반응하여 결합을 형성할 수 있고, 이제 선행 하위 세대 덴드리머는 다음 상위 세대를 성장시키도록 추가 반응한다. 따라서, 임의의 다관능기(C)는 또한 (BR)로서 작용할 수 있다. (BR)이 1세대 후에 존재하는 경우, (BR) 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다.(C), any nucleophilic (Nu) or electrophilic (E) or other (O) reagent capable of reacting with a dilator (EX), another branched cell or branched cell reagent (BR) or a terminal functional group (TF) to be. In addition, the reagent (BR) may be formed in situ from the precursor of (BR). These (BR) residues must be able to do this reaction, resulting in the sharing of multiple or amplified reactive groups present for the next generation (G). (BR) combines (C), dilator (EX) or (BR) of the lower generation product to grow the dendrimer to the next generation (see US Pat. No. 4,737,550). (BR) may react with the co-reactant to form a core adduct and further react with the second co-reactant. The co-reactant may be (C), (FF), (BR) or (EX). In addition, (BR) can be selected to react with the core or terminal functional group (TF) of the preceding lower generation dendrimer to form a bond, and the preceding lower generation dendrimer further reacts to grow the next higher generation. Thus, any polyfunctional group (C) can also act as (BR). When (BR) is present after one generation, the (BR) residues may be the same or different.

친전자성 코어와 결합하기 위한 공반응물의 예로는 친핵성 잔기(예: 분지형 및 선형, 비보호 및 부분 보호된 폴리아민, 1급 및 2급, DETA, IMAE, DEA, DBA, TETA, 테트라에틸렌펜타아민, 폴리(에틸렌이민), 메틸아민, BAA, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민, DEIDA, 폴리(메틸렌디아민)(예: HMDA), 폴리아미노알킬아렌, 트리스(아미노알킬)아민(예: TREN), TRIS, 선형 및 분지형 폴리(에틸렌이민), 선형 및 분지형 폴리(아미도아민), 헤테로환상 아민(예: 이미다졸린), 피페리딘, 아미노알킬 피페라진, PEA, PETGE, 및 다양한 기타 아민(예: 히드록시에틸아미노에틸아민), HEDA, 메르캅토알킬아민, 메르캅토에틸아민, 이미노디알킨, 이미노디아켄, 치환된 피페라진, 폴리비닐벤질 클로라이드의 아미노 유도체 및 기타 벤질 아민(예: 트리스(1,3,5-아미노메틸)벤젠)이 있다. 다른 적합한 친핵성 반응물로는 폴리올, 예를 들어 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올(예: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 1,2-디메르캅토에탄 및 폴리알킬렌 폴리메르캅탄; 티오페놀 및 페놀이 있다. 또한 아세틸렌 폴리에폭사이드, 히드록시알킬 아자이드, 알킬 아자이드, 트리- 및 테트라-아지리딘, 트리- 및 테트라-옥사졸린, 티올 알킬, 티올 (FF) 덴드론, 알릴 기, 아크릴레이트, 메타크릴레이트가 적합하다. 트리아크릴레이트, 테트라아크리레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 디알릴 아민, 디에탄올 아민, 디에틸이미노디아세테이트, 비스(2-할로알킬)아민, 트리스(히드록시메틸아민), 보호된 DETA, 또는 메틸 아크릴레이트가 사용될 수 있다(동일 반응계내를 포함하여). 또한, 환상 에테르(에폭사이드), 옥시란, 술파이드(에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 오고사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시 무수물, 티오락톤, β-락탐 또는 이들의 유도체가 바람직하다. 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 트리아자이드, 테트라아자이드, BAA, DEA, DEIDA, PETGE, PETriGE, PETriAE, HEDA, PEA, TREN, TRIS, 디메틸이미노디아세테이트, 보호된 DETA(케톤성 용매에 의해), 또는 메틸 아크릴레이트가 더 바람직하다(동일 반응계내를 포함하여).Examples of co-reactants for binding an electrophilic core include nucleophilic moieties (e.g., branched and linear, unprotected and partially protected polyamines, primary and secondary, DETA, IMAE, DEA, DBA, TETA, tetraethylenepenta Amines, poly (ethyleneimine), methylamine, BAA, hydroxyethylamine, octadecylamine, DEIDA, poly (methylenediamine) (e.g. HMDA), polyaminoalkylarene, tris (aminoalkyl) amine (e.g. TREN ), TRIS, linear and branched poly (ethyleneimines), linear and branched poly (amidoamines), heterocyclic amines (e.g. imidazolines), piperidine, aminoalkyl piperazine, PEA, PETGE, and Various other amines such as hydroxyethylaminoethylamine, HEDA, mercaptoalkylamine, mercaptoethylamine, iminodialkin, iminodiakene, substituted piperazine, amino derivatives of polyvinylbenzyl chloride and other benzyls Amines, such as tris (1,3,5-aminomethyl) benzene. Nuclear reactants include polyols such as pentaerythritol, ethylene glycol, polyalkylene polyols (e.g. polyethylene glycol, polypropylene glycol), 1,2-dimercaptoethane and polyalkylene polymercaptans; thiophenols and Phenols, acetylene polyepoxides, hydroxyalkyl azides, alkyl azides, tri- and tetra-aziridines, tri- and tetra-oxazolines, thiol alkyls, thiol (FF) dendrons, allyl groups, Acrylate, methacrylate are suitable: triacrylate, tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, diallyl amine, diethanol amine, diethyliminodiacetate, bis (2-haloalkyl) Amine, tris (hydroxymethylamine), protected DETA, or methyl acrylate can be used (including in the same reaction system), as well as cyclic ethers (epoxides), oxiranes, sulfides (epicles) Rosulfide), aziridine, azetidine, siloxane, oxetane, oxazoline, ogozine, carbamate, caprolactone, carboxy anhydride, thiolactone, β-lactam or derivatives thereof. Tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, triazide, tetraazide, BAA, DEA, DEIDA, PETGE, PETriGE, PETriAE, HEDA, PEA, TREN, TRIS, dimethyliminodiacetate, protected DETA ( Ketone solvents), or methyl acrylate is more preferred (including in the same reaction system).

또 다르게는, 친핵성 잔기를 친전자성 잔기와 반응하여 코어 부가물을 형성할 수 있고, 그 다음 코어 부가물은 적합한 제2 공반응물과 반응하여 덴드리머를 형성한다.Alternatively, the nucleophilic moiety can be reacted with an electrophilic moiety to form a core adduct, which is then reacted with a suitable second co-reactant to form a dendrimer.

(BR)이 기타(O) 잔기이면, 몇몇 적합한 시약은 자유 라디칼 부가반응을 하거나 1,3-시클로-부가반응에 참여할 수 있는 것(즉, "클릭" 화학, 비제한적인 예: 아세틸렌 폴리에폭사이드, 히드록시알킬 아자이드, 알킬 아자이드, 트리아졸, 티올 알킬, 티오 (FF) 덴드론, 알릴 기, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 올레핀성 관능기)이다.If (BR) is an other (O) residue, some suitable reagents are capable of free radical addition reactions or participate in 1,3-cyclo-addition reactions (ie, "click" chemistry, non-limiting examples such as acetylene poly Podside, hydroxyalkyl azide, alkyl azide, triazole, thiol alkyl, thio (FF) dendron, allyl group, acrylate, methacrylate, or olefinic functional group).

(BR) 잔기가 개환 반응의 일부일 경우, 이러한 (BR)은 환상 에테르(에폭사이드), 옥시란, 술파이드(에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시무수물, 티오락톤 및 베타-락탐일 수 있다. 이 반응이 일어나면, 분지 기능 이외에 (BR)은 또한 (BR)에 남겨진 반응하지 않은 기의 결과로서 동일 반응계내에 (IF)를 형성할 수 있다.(BR) When the residue is part of a ring opening reaction, such (BR) is a cyclic ether (epoxide), oxirane, sulfide (epichlorosulfide), aziridine, azetidine, siloxane, oxetane, oxazoline, ox Photo, carbamate, caprolactone, carboxyanhydride, thiolactone and beta-lactam. When this reaction occurs, in addition to the branching function, (BR) can also form (IF) in situ as a result of unreacted groups left in (BR).

바람직한 (BR) 잔기는 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 디알릴 아민(BAA), 디에탄올 아민(DEA), 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 트리스(히드록시메틸아민), PETGE, HEDA, PEA, TREN, TRIS, 디메틸이미노디아세테이트, 및 보호된 DETA(케톤성 용매에 의해)이다. 또한, 아민 또는 티올에 첨가됨으로써 (BR)을 동일 반응계내 생성하는 친전자성 시약으로서 메틸 아크릴레이트가 사용될 수 있다.Preferred (BR) residues are triacrylate, tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, diallyl amine (BAA), diethanol amine (DEA), diethyliminodiacetate (DEIDA), tris (hydr) Oxymethylamine), PETGE, HEDA, PEA, TREN, TRIS, dimethyliminodiacetate, and protected DETA (by ketone solvent). In addition, methyl acrylate may be used as an electrophilic reagent that adds (BR) in situ by addition to an amine or thiol.

도 3 및 도 4는 이들 (BR) 잔기를 설명한다.3 and 4 illustrate these (BR) residues.

(IF)는 다음을 뜻한다.(IF) means

이 내부 관능기(IF)는 세대로부터 세대로 성장하는 (BR)을 생성하는 적당한 분지 셀 시약의 반응에 의해 생성되는 덴드리머의 독특한 임의의 특징이다. 내부 반응성 부위(즉, 히드록실, 술프히드릴, 아민, 포스핀, 알킬실란, 실란, 보란, 카르복실, 카르복실 에스테르, 클로로, 브로모, 알켄, 알킨, 또는 알킬- 또는 아릴-아미드 등)는 개환 반응으로부터 생성된다. 이는 추가로 반응할 수 있는 내부 공유 화학작용 수단을 제공하지만, 킬레이트화 또는 캡슐화에 적합한 내부 아민 관능성은 유지한다. (IF)는 또한 수지상 중합체의 내부의 소수성/친수성 특징을 조절하거나, 중합 개시제 또는 부위를 도입하거나 또는 선구약물로서 결합된 치료 물질과 결합거나 회합하기 위한 독특한 결합 부위를 제공한다.This internal functional group (IF) is a unique optional feature of the dendrimer produced by the reaction of a suitable branched cell reagent that produces (BR) growing from generation to generation. Internal reactive sites (ie, hydroxyl, sulfhydryl, amine, phosphine, alkylsilane, silane, borane, carboxyl, carboxyl ester, chloro, bromo, alkene, alkyne, or alkyl- or aryl-amide, etc.) Is generated from the ring-opening reaction. This provides an internal covalent means of reaction that can further react, but maintains internal amine functionality suitable for chelating or encapsulating. (IF) also provides unique binding sites for controlling the hydrophobic / hydrophilic character of the interior of the dendritic polymer, for introducing a polymerization initiator or site, or for binding or associating with a therapeutic agent bound as a prodrug.

바람직한 (IF) 잔기는 히드록실, 티올, 알킬렌 에스테르 및 아민이다.Preferred (IF) residues are hydroxyl, thiol, alkylene esters and amines.

도 3은 이러한 (IF) 잔기를 설명한다.3 illustrates this (IF) residue.

(EX)는 다음을 뜻한다.(EX) means

확장기(EX)는 임의로는 덴드리머의 내부에 존재할 수 있다. 이들은 거리를 늘려서 코어(C)와 덴드리머의 후속 세대(G) 사이의 공간을 증가시키는 수단을 제공하고, 둘 이상의 반응성 부위를 가져야 하고, (EX)가 최종 G가 아니면, (EX)는 하나의 반응성 부위를 가져서 추가의 G 성장을 효과적으로 종결시키고 (TF)를 위하여 수지상 중합체를 캡핑하거나 또는 중합체를 부분적으로만 캡핑한다. 이러한 부가된 공간 내부 체적은 덴드리머가 담체 물질(M)(이후 추가로 기술됨)을 캡슐화하는 능력을 증가시킨다. 이들 (EX)는 (BR) 잔기 앞 또는 뒤에, 또는 (BR) 잔기 앞뒤에 존재할 수 있다. 이들 (EX)는 또한 (IF) 잔기를 가질 수 있다. 이들 (EX)는 둘 이상의 반응성 부위를 가지고, 임의로는 (IF)를 함유하거나 또는 (IF)를 동일 반응계내 형성할 것이다. 임의의 G에서 임의의 다른 반응이 일어나기 전에 (EX) 연속 반응시키는 것이 가능하고, 이 경우 (EX)는 동일하거나 상이할 수 있다.The dilator EX may optionally be present inside the dendrimer. They provide a means to increase the distance to increase the space between the core (C) and the subsequent generation (G) of the dendrimer, must have two or more reactive sites, and if (EX) is not the final G, (EX) is one Having a reactive site effectively terminates further G growth and caps the dendritic polymer for (TF) or only partially caps the polymer. This added space internal volume increases the ability of the dendrimer to encapsulate the carrier material M (described further below). These (EX) may be present before or after the (BR) residue, or before or after the (BR) residue. These (EX) may also have an (IF) residue. These (EX) will have two or more reactive sites, optionally contain (IF) or will form (IF) in situ. It is possible to carry out (EX) continuous reaction before any other reaction at any G takes place, in which case (EX) may be the same or different.

바람직한 확장기(EX)는 폴리(아미노산)(예: 폴리리신), 기타 폴리(아미노산), 리신, 기타 아미노산, 올리고에틸렌글리콜, 디에틸렌테트라아민 및 고급 아민 유사체, 5원 이미다졸리딜 유도체로서 보호된 올리고알킬렌아민(아라키(Araki) 등의 문헌[21(7), 1995-2001(1988)] 참조), 2 이상의 불균일 또는 균일 관능기를 갖는 지방산, 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기, EA, 모르폴린, 디카르복실산, EPC, 1,2,3-트리아졸, IMAE, 아릴 디메르캅탄, 디메르캅토알칸, DMI, 디아자이드, 디아세틸렌, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 아미노알킬 이미다졸 린, 이미다졸린, 폴리(알킬렌디이미다졸리딘), 메르캅토알킬아민, 히드록시알킬아민, 및 불균일 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기(예컨대, 이미다졸리딜 잔기)이다.Preferred dilators (EX) are protected as poly (amino acids) (e.g. polylysine), other poly (amino acids), lysine, other amino acids, oligoethylene glycols, diethylenetetraamines and higher amine analogues, 5-membered imidazolidyl derivatives Oligoalkyleneamines (see Araki et al., 21 (7), 1995-2001 (1988)), fatty acids, unsaturated aliphatic and aromatic difunctional or polyfunctional residues having two or more heterogeneous or homogeneous functional groups. , EA, morpholine, dicarboxylic acid, EPC, 1,2,3-triazole, IMAE, aryl dimercaptan, dimercaptoalkane, DMI, diazide, diacetylene, pyrrolidone, pyrrolidone ester , Aminoalkyl imidazolines, imidazolines, poly (alkylenedimidazolidines), mercaptoalkylamines, hydroxyalkylamines, and heterogeneous unsaturated aliphatic and aromatic di- or polyfunctional moieties (e.g. imidazolines) Dill residues).

추가의 바람직한 (EX)는 디아미노알칸, 디페놀, 디티오페놀, 방향족 폴리(카르복실산), 메르캅토아민, 메르캅토에탄올, 알릴아민, PEA, 피페라진, 폴리피페라진, AEP, EPC, 환상 피롤리딘 유도체, EDA, DEIDA, 및 고도분지형 수지상 중합체(예: 폴리리신, 폴리(에스테르아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(에틸렌이민) 또는 폴리(프로필렌이민) 잔기로부터 유도된 것)이다. PEA, DMI, 메틸 아크릴레이트, EPC, 1,2,3-트리아졸, IMAE, PIPZ, 아미노알킬 피페라진, 폴리(알킬렌피페라진), 디아민을 갖는 디술파이드 잔기, MIPIEP, 비스(피페라지노알킬) 디술파이드, 및 피페라진 유도체가 더 바람직하다.Further preferred (EX) are diaminoalkane, diphenol, dithiophenol, aromatic poly (carboxylic acid), mercaptoamine, mercaptoethanol, allylamine, PEA, piperazine, polypiperazine, AEP, EPC, Derived from cyclic pyrrolidine derivatives, EDA, DEIDA, and highly branched dendritic polymers such as polylysine, poly (esteramide), poly (amidoamine), poly (ethyleneimine) or poly (propyleneimine) residues. will be. PEA, DMI, methyl acrylate, EPC, 1,2,3-triazole, IMAE, PIPZ, aminoalkyl piperazine, poly (alkylenepiperazine), disulfide residues with diamine, MIPIEP, bis (piperazino) Alkyl) disulfide, and piperazine derivatives are more preferred.

도 3은 이들 (EX) 잔기를 설명한다.3 illustrates these (EX) residues.

(TF)는 다음을 뜻한다.(TF) means

부가 또는 치환반응, 또는 개환 반응을 하기에 충분히 반응성인 말단 관능기(TF), 또는 수지상 분지를 다음 세대로 증식시키는데 사용될 수 있는 임의의 관능활성 잔기 (비제한적인 예: 자유 라디칼 및 1,3-쌍극성 시클로-부가 반응성 잔기)이다. 전부가 아닌 일부 (TF) 잔기는 반응하여 다음 세대(G) 덴드리머를 형성할 수 있고, (TF) 기는 동일하거나 상이할 수 있다. (TF)는 중합체 개시 기일 수 있다. (TF) 잔기가 최종 G이면, (TF)는 비반응성일 수 있다. 용어 (z)는 G에 의해 수학적으로 한정되는 표면 기의 수를 가리킨다.Terminal functional groups (TF) that are sufficiently reactive to undergo addition or substitution, or ring opening, or any functional moieties that can be used to propagate dendritic branches to the next generation (including but not limited to free radicals and 1,3- Dipolar cyclo-addition reactive moieties). Some but not all (TF) residues may react to form next generation (G) dendrimers, and the (TF) groups may be the same or different. (TF) may be a polymer initiator group. If the (TF) residue is the final G, (TF) may be unreactive. The term (z) refers to the number of surface groups mathematically defined by G.

이러한 말단 기의 일부 비제한적인 예로는, 아미노 기[캡핑될 수 있지만 캡핑되지 않은 아미노 기를 하나 이상 갖는 1급 및 2급 아미노 기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드라지노 기, 벤질아미노, 글루코사민, 아미노산, 메르캅토에틸아미노), 3급 아미노(예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스(히드록시에틸)아미노), 4급 아미노 기, 트리알킬 암모늄, 비스(히드록시에틸)아미노, 비스(2-할로에틸)아미노, N-알킬화, N-아릴화, N-아실화 유도체 포함]; 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 알케닐, 알릴, 아릴, 메타알킬, 비닐, 아미도, 할로, 우레아, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥사졸리닐, 아자락톤, 락탐, 락톤, 이미다졸리닐, 술포네이토, 포스포네이토, 보로네이토, 유기실란, 이소시아네이토, 이소티오시아네이트, 히드록시 알킬아자이도 및 α-할로아실 기가 있다. 이들 탄화수소 기에 존재하는 탄소의 수는 1 내지 25이다. 말단 기는 통상의 과정을 사용하여 다른 기로 치환될 수 있다(미국 특허 제4,507,466호; 제4,558,120호; 제4,631,337호 참조).Some non-limiting examples of such terminal groups include amino groups [primary and secondary amino groups having at least one amino group that may be capped but not capped (eg, methylamino, ethylamino, hydroxyethylamino, hydrazino groups). , Benzylamino, glucosamine, amino acid, mercaptoethylamino), tertiary amino (e.g. dimethylamino, diethylamino, bis (hydroxyethyl) amino), quaternary amino group, trialkyl ammonium, bis (hydroxyethyl ) Amino, bis (2-haloethyl) amino, N-alkylated, N-arylated, N-acylated derivatives; Hydroxyl, mercapto, carboxyl, alkenyl, allyl, aryl, metaalkyl, vinyl, amido, halo, urea, oxiranyl, aziridinyl, oxazolinyl, azalactone, lactam, lactone, imidazoli Nil, sulfonato, phosphonato, boronate, organosilane, isocyanato, isothiocyanate, hydroxy alkylazido and α-haloacyl groups. The number of carbons present in these hydrocarbon groups is 1-25. Terminal groups can be substituted with other groups using conventional procedures (see US Pat. Nos. 4,507,466; 4,558,120; 4,631,337).

바람직한 표면 기(TF)는 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 카르복시피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 치환된 피페라진, 아미노알킬 피페라진, 헥실아미드, 알데히드, 아자이드, 옥세탄, 염료(예컨대, 근적외선 형광발색단(예: 시아닌 유도체, FITC)), 비색분석 물질(예컨대, 나일 레드(Nile red)), 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 광발색성 잔기(예컨대, 시드논, 포르핀), 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 아미노산, 보호된 아미노산, 항체 및 단편, 단백질, 펩티드, 시클로펩티드, 양이온성 스테로이드, 거대환 상 기, 아자크라운 에테르, 항생제/항세균제[예컨대, 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐(예: 페니실린, 세팔로스포린, 세파마이신, 옥사세펨, 카르바페넴), 테트라사이클린, 매크롤라이드, 리노사미드, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론, 술폰아미드, 술폰], 항종양 물질[예컨대, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에폭사이드, 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 질소 머스터드(nitrogen mustard), 니트로우레아, 퓨린 유사체, 안드로젠, 항아드레날, 항안드로젠, 항에스트로젠, 에스트로젠, LH-RH 유사체, 프로게스토젠 등], 폴산 및 유사체, 에폭사이드, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온성, 음이온성, 중성, 방향족, 글루코사민 또는 다른 아미노당, 비오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 성장 인자, 호르몬, 압타머, DOTA, DTPA, 금속 킬레이트, 나프틸 술포네이트, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 표적화 기(예컨대, CD19, CD22, 압타머), 히알우론산, 폴리옥소메탈레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브, 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 및 이들의 킬레이트화 유사체, 형광 물질(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 광에너지 또는 전자기 에너지 흡수성 또는 방출성 분자(예: 자외선(UV), 가시광선(VIS), 적외선(IR) 및 극초단파), 약물 또는 진단 제제의 방사성 유사체, 실란, 실록산, 실세스퀴옥산, 폴리(아릴-알킬) 폴리(요오다이드), 양자점, 나노결정(예컨대, Au, Ag, Cu 등), 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머, 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리이미드(예컨대, 말레이미드), 제초제(예컨대, 트리플루랄린, 2-포스포노메틸아미노 아세트산), 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 및 분지, 지질, 전분, 단순당(예컨대, 만노즈, 덱스트로즈), 올리고뉴클레오타이드, 복합당, 약물(예: 항암제, 예컨대 독소루비신, 메토트렉세이트 등), 아세틸살리실산, 살리실산, 비타민(예컨대, 비타민 E, C), 보조인자(예컨대, NADH), 또는 산화방지제이다. (TF)는 (TF) 실재물과 회합될 수 있는 임의의 운반되는 물질(M)과 추가로 반응할 수 있고, 하나의 (M) 내지 표면에 존재하는 가능한 최대의 z일 수 있다(이는 오직 N-SIS에 의해 제한됨). 또한 몇몇 (TF)는 (BR) 또는 (EX)와 추가로 반응하여 표면을 더 성장시킬 수 있다.Preferred surface groups (TF) are polyethyleneglycol, pyrrolidone, pyrrolidone ester, carboxypiperidine, piperidine, piperazine, substituted piperazine, aminoalkyl piperazine, hexylamide, aldehydes, azide, ox Cetane, dye (e.g. near infrared fluorophore (e.g. cyanine derivative, FITC)), colorimetric material (e.g. Nile red), tris (hydroxymethyl) amidomethane, photochromic moiety (e.g. seed Paddy, porpin), amidoethylethanolamine, carbomethoxypyrrolidinone, succinic acid, amidoethanol, amino acids, protected amino acids, antibodies and fragments, proteins, peptides, cyclopeptides, cationic steroids, macrocyclic phases Groups, azacrown ethers, antibiotics / antibacterial agents [e.g. aminoglycosides, amphenicols, ansamycins, β-lactams (e.g. penicillin, cephalosporins, cephamycins, oxasefems, carbapenems), tetracyclines , Macro Ride, linosamide, 2,4-diaminopyrimidine, nitrofuran, quinolone, sulfonamide, sulfone], antitumor materials [eg, alkyl sulfonates, aziridine, epoxides, ethyleneimines and methylmelamines, nitrogen mustards (nitrogen mustard), nitrolea, purine analogs, androgens, antiadrenals, antiandrogens, antiestrogens, estrogens, LH-RH analogs, progestogens, etc.], folic acid and analogs, epoxides, acrylates, methacrylates , Amine, carboxylate, cationic, anionic, neutral, aromatic, glucosamine or other amino sugars, biotin, avidin, streptavidin, growth factor, hormone, aptamer, DOTA, DTPA, metal chelate, naphthyl sulfonate , Alkyl sulfonates, aryl sulfonates, targeting groups (e.g., CD19, CD22, aptamers), hyaluronic acid, polyoxometalates, organic chromophores, polyvalent bonded compounds, carbon nanotubes, fuller , Nanocomposites, all metal nanoparticles, all semiconductor nanoparticles with all kinds of cores and shells, radioactive materials and chelated analogs thereof, fluorescent materials (metal salts, organic compounds), electrically conductive molecules, light energy or electromagnetic energy Absorbing or emitting molecules (e.g. ultraviolet (UV), visible (VIS), infrared (IR) and microwave), radioactive analogues of drugs or diagnostic agents, silanes, siloxanes, silsesquioxanes, poly (aryl-alkyl) Poly (iodide), quantum dots, nanocrystals (e.g. Au, Ag, Cu, etc.), polyfluorinated molecules, surfactants, dendrons, differentiated dendrons, dendrimers, methoxy ethoxy ethoxy, polyimides (e.g. , Maleimides), herbicides (e.g., trituraline, 2-phosphonomethylamino acetic acid), polyazo compounds, polyphosphazines, polyfluorinated sulfonates, heteroatom chains and branches, lipids, starches, simple sugars (e.g. , Mannose, Dextrose), oligonucleotides, complex sugars, drugs (e.g., anticancer agents such as doxorubicin, methotrexate, etc.), acetylsalicylic acid, salicylic acid, vitamins (e.g. vitamins E, C), cofactors (e.g., NADH), or antioxidants to be. (TF) may further react with any transported material (M) that may be associated with the (TF) entity, and may be from one (M) to the largest possible z present on the surface (this is only N -Limited by SIS). Some (TF) may also react further with (BR) or (EX) to further grow the surface.

또한, 바람직한 (TF) 기는 피페라진 및 그의 유도체, 알킬 피페라진, 아미노알킬 피페라진, 1,2,3-트리아졸, IMEA, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 알킨, 히드록실, 에폭사이드, 옥사졸린, 알킬렌이민, 락톤, 아자락톤, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노, 에틸 이민, 카르복실레이트, 알킬, 아지리딘, 아자이드, 에틸 이민, 알킬 에스테르, 에폭사이드, 알콜 기, 알킬티올, 티올, 티오란, 모르폴린, 아민, 히드라지닐, 카르복실, 알릴, 아자이딜, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬아미노, 보호된 DETA, 카르복시알킬, 피롤리돈 (및 그의 에스테르), 및 숙시미딜 에스테르이다. 피페리딘, 아미노알킬 피페라진, 알킬 피페라진, 피페라진 유도체 및 트리아졸이 특히 바람직하다.In addition, preferred (TF) groups include piperazine and derivatives thereof, alkyl piperazine, aminoalkyl piperazine, 1,2,3-triazole, IMEA, acrylates, methacrylates, acrylamides, alkynes, hydroxyls, epoxides , Oxazoline, alkyleneimine, lactone, azalactone, polyethylene oxide, amino, ethyl imine, carboxylate, alkyl, aziridine, azide, ethyl imine, alkyl esters, epoxides, alcohol groups, alkylthiols, thiols , Thiolane, morpholine, amine, hydrazinyl, carboxyl, allyl, azaidyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkylamino, protected DETA, carboxyalkyl, pyrrolidone (and esters thereof), and succinyl Dill esters. Particular preference is given to piperidine, aminoalkyl piperazine, alkyl piperazine, piperazine derivatives and triazoles.

도 5는 이러한 (TF) 기를 설명한다.5 illustrates this (TF) group.

잔기 (C), (BR), (IF), (FF) 및 (EX)는 경우에 따라 방사성 동위원소인 원자 를 함유할 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C를 사용하여 생합성 경로내의 덴드리머 또는 덴드론의 위치, 또는 수지상 중합체의 부산물 또는 대사산물의 위치를 추적할 수 있다.Residues (C), (BR), (IF), (FF) and (EX) may optionally contain atoms which are radioisotopes. For example, 3 H or 14 C can be used to track the location of the dendrimer or dendron in the biosynthetic pathway, or the byproduct or metabolite of the dendritic polymer.

화학식 1의 수지상 중합체는 그의 바람직한 구조내에 하나 이상의 (EX) 또는 (IF)를 가져야 한다. (EX) 및 (IF) 둘다를 하나보다 많이 갖는 것이 가능하다.The dendritic polymer of formula 1 should have at least one (EX) or (IF) in its preferred structure. It is possible to have more than one of both (EX) and (IF).

이렇게 제조된 화학식 1의 덴드리머는 광범위한 화합물과 반응하여 독특한 특징을 갖는 다관능성 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 말단 아민 잔기를 갖는 덴드리머는 불포화 니트릴과 반응하여 폴리니트릴을 생성하거나, 또는 알파, 베타 에틸렌성 불포화 아미드와 반응하여 폴리아미드를 형성하거나, 알파, 베타 에틸렌성 불포화 에스테르와 반응하여 에스테르 말단 덴드리머를 형성하거나, 옥시란과 반응하여 폴리올을 형성하거나, 에틸렌성 불포화 술파이드와 반응하여 티올 말단 덴드리머를 형성할 수 있다. 말단 히드록실 잔기를 갖는 덴드리머는 카르복실산과 반응하여 에스테르 말단 덴드리머를 형성하고, 알콜 또는 알킬할라이드와 반응하여 에테르 말단 덴드리머를 형성하고, 이소시아네이트와 반응하여 우레탄 말단 덴드리머를 형성하고, 티오닐 클로라이드와 반응하여 클로라이드 말단 덴드리머를 형성하고, 토실레이트와 반응하여 토실 말단 덴드리머를 형성할 수 있다. 일례로서, 바람직한 일반화된 구조는 하기 화학식 3으로 나타낸다:The dendrimers of Formula 1 thus prepared may react with a wide range of compounds to produce multifunctional compounds having unique characteristics. For example, dendrimers with terminal amine residues react with unsaturated nitriles to produce polynitriles, or with alpha, beta ethylenically unsaturated amides to form polyamides, or with alpha, beta ethylenically unsaturated esters The terminal dendrimers may be formed, or reacted with the oxirane to form polyols, or the ethylenically unsaturated sulfides to form thiol terminal dendrimers. Dendrimers with terminal hydroxyl moieties react with carboxylic acids to form ester terminal dendrimers, with alcohols or alkyl halides to form ether terminal dendrimers, with isocyanates to form urethane terminal dendrimers, and with thionyl chloride To form a chloride terminal dendrimer and react with tosylate to form a tosyl terminal dendrimer. As an example, the preferred generalized structure is represented by Formula 3:

Figure 112006094681918-pat00007
Figure 112006094681918-pat00007

Nc는 코어 다중도이고;N c is core multiplicity;

Nb는 분지 다중도이고;N b is branched multiplicity;

Figure 112006094681918-pat00008
이다.
Figure 112006094681918-pat00008
to be.

덴드리머의 각 세대를 성장시키는 방법은 널리 공지되어 있다. 도 6은 (Z) 기 수의 이러한 성장 및 증폭과 증가되는 분자량을 설명한다.Methods of growing each generation of dendrimers are well known. 6 illustrates this growth and amplification of the (Z) group and the increased molecular weight.

본 발명의 일부 덴드리머는 하기 화학식 2로 표현된다:Some dendrimers of the invention are represented by Formula 2:

화학식 2Formula 2

Figure 112006094681918-pat00009
Figure 112006094681918-pat00009

Figure 112006094681918-pat00010
Figure 112006094681918-pat00010

상기 식에서,Where

코어는 (C)이고;The core is (C);

(TF), G, Nc, Nb, i, z 및 p는 상기 화학식 1에서와 같이 정의되고;(TF), G, N c , N b , i , z and p are defined as in Formula 1 above;

(BR)은 (IF) 잔기를 가지거나 또는 동일 반응계내에서 (IF)를 생성할 수 있어야 한다.(BR) must have an (IF) residue or be capable of producing (IF) in situ.

화학식 1의 몇몇 바람직한 실시양태는 x가 1인 덴드론, 또는 x가 0이고; (C)가 3 내지 4의 Nc 다중도를 가지고; (IF)가 OH, NH 또는 SH이고; (EX)가 PIPZ이고; (BR)이 2 내지 4의 Nb 다중도를 가지고; (TF)가 상기 정의된 바와 같은 덴드리머를 형성하는 (FF)를 갖는다. 화학식 1의 수지상 중합체의 또 다른 실시양태는 폴리(에스테르-아크릴레이트) 및 폴리(에스테르-에폭사이드) 덴드리머이다.Some preferred embodiments of Formula 1 are dendrons where x is 1, or x is 0; (C) has an N c multiplicity of 3 to 4; (IF) is OH, NH or SH; (EX) is PIPZ; (BR) has an N b multiplicity of 2 to 4; (TF) has (FF) forming a dendrimer as defined above. Another embodiment of the dendritic polymer of Formula 1 is poly (ester-acrylate) and poly (ester-epoxide) dendrimers.

나노규모 입체 유도성 화학양론("N-SIS")Nanoscale stereoinductive stoichiometry ("N-SIS")

간단하게는, N-SIS는 본 발명에서 나노규모 시약 또는 반응성 기질의 반응성 (즉, 원자가/화학양론)을 변화시키거나 또는 일으키는 특정한 나노규모 입체 영향으로서 정의될 수 있다. 이러한 N-SIS 특성은 사실상 알려져 있지 않으며, 기껏해야 나노규모 분야에서 불명확하게 정의되어 있다. 이것은 나노규모 시약, 나노규모 기질, 나노규모 미만 시약 또는 나노규모 미만 기질의 특정 혼합물 또는 치환물이 함께 화학 결합을 형성하거나 초분자 회합 또는 조립체를 형성할 때에는 언제든지 나타나는 것으로 보인다. 또한, 미크론-크기의 기질 및 나노규모 시약은 유사한 영향을 제공할 수 있다. 이러한 개념의 본 발명의 예비 견해는 임의의 나노규모 반응 성분 체적의 합이 반응 부위를 둘러싸는 이용가능한 나노규모 공간에 근접하거나 그를 초과함에 따라, N-SIS 영향이 나타나기 시작한다고 추정한다. 예를 들어, 임의의 덴드리머 표면 기 체적 및 들어오는 시약 체적이 반응성 덴드리머 표면 기(TF)의 집합물을 둘러싸는 이용가능한 외부 체적에 근접할 때, 반응 속도가 매우 억제되고, 임의의 기의 반응성이 실질적으로 영향받는다(토말리아; 네일러(A. M. Naylor); 고다드 III세(W. A. Goddard III)의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 29, 138-175(1990)]). 따라서, 이들 구조에 사용되는 특정 나노규모 및 나노규모 미만의 시약 및 기질의 상대적 크기, 부피감, 전자/친수성/소수성 특징 등을 기본으로 하여 다양한 코어, 분지 셀 시약, 덴드론, 덴드리머 및 기타 수지상 중합체 구조를 합성하는데 관계되는 반응 변수에 영향을 주기 위하여 이러한 N-SIS 영향을 사용하는 것이 가능할 것이다.For simplicity, N-SIS can be defined herein as a particular nanoscale stereoscopic effect that changes or causes the reactivity (ie valence / stoichiometry) of the nanoscale reagent or reactive substrate. These N-SIS properties are virtually unknown and, at best, are unclearly defined in the nanoscale field. This appears to occur whenever a particular mixture or substituent of nanoscale reagents, nanoscale substrates, sub-nanoscale reagents or sub-nanoscale substrates together form a chemical bond or form a supramolecular association or assembly. In addition, micron-sized substrates and nanoscale reagents can provide similar effects. The preliminary view of the present invention of this concept assumes that as the sum of any nanoscale reaction component volumes approaches or exceeds the available nanoscale space surrounding the reaction site, N-SIS effects begin to appear. For example, when any dendrimer surface gas volume and incoming reagent volume are close to the available external volume surrounding a collection of reactive dendrimer surface groups (TF), the reaction rate is very suppressed and the reactivity of any group is Substantially affected (Tomalia; AM Naylor; WA Goddard III, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 29, 138-175 (1990)). Thus, various cores, branched cell reagents, dendrons, dendrimers, and other dendritic polymers based on the relative size, volume, electron / hydrophilic / hydrophobic character, etc. of the specific nanoscale and sub-nanoscale reagents and substrates used in these structures. It would be possible to use these N-SIS effects to influence the response variables involved in synthesizing the structure.

이론에 결부시키려는 것이 아니라, 이러한 N-SIS 결과 및 화학식 1의 수지상 중합체의 형성에 대한 예상에 대한 추가의 논의는 이후 로마숫자가 매겨진 비교예 에 제공된다.Without wishing to be bound by theory, further discussion of these N-SIS results and expectations for the formation of dendritic polymers of Formula 1 is provided in the Roman Numerical Comparative Examples.

화학식 1의 수지상 중합체의 제조 방법Process for preparing dendritic polymer of formula (1)

상기 논의된 대부분의 참조문헌은 분지 셀 증폭을 위한 시약의 조절 부가를 위한 매우 강력한 개환 반응의 사용이 아니라, 고도분지형 중합체로의 중합을 일으키는 개환 반응에 관한 것이다. 이제 본 발명에 의해 보고되는 바와 같이 고관능성 분지 셀 시약과의 반응성 개환 반응의 사용은 상기 참조문헌에 의해 교시된 바 없다. 상기 참조문헌들은 분지 셀 시약의 단계식 조절 부가를 위한, 개환 반응 또는 다른 매우 반응성인 정밀 화학작용의 사용을 교시하고 있지 않다.Most of the references discussed above relate to ring-opening reactions that result in polymerization to highly branched polymers, rather than the use of very powerful ring-opening reactions for the controlled addition of reagents for branched cell amplification. The use of reactive ring opening reactions with highly functional branched cell reagents as reported by the present invention has not been taught by the above references. The references do not teach the use of ring-opening reactions or other highly reactive fine chemistry for stepwise controlled addition of branched cell reagents.

PAMAM 덴드리머를 위한 전통적인 과정은 비분화된 2관능성 중간생성물(즉, 에틸렌 디아민 및 메틸 아크릴레이트)을 포함하는 장시간의 반응시간을 수반하는 열역학적으로 유도된, 더 느린 반응 속도의 느린 화학작용을 포함하는 아미드화 단계를 포함한다. 이들 과정의 특징은 반응기 체적당 낮은 생산능 및 그에 따른 높은 비용(특히 더 고차 세대에서)을 가져오는, 매우 과량의 시약 및 고도 희석을 필요로 한다.Traditional processes for PAMAM dendrimers include thermodynamically induced, slower reaction rate slow chemistry involving long reaction times involving undifferentiated bifunctional intermediates (ie ethylene diamine and methyl acrylate). To an amidation step. The nature of these processes requires very large amounts of reagent and high dilution, resulting in low production capacity per reactor volume and hence high cost (especially in higher generations).

본 발명은 전형적인 발산형 PAMAM 합성 과정에 기술되어 있는 더 작은 시약(즉, 에틸렌 디아민 및 메틸 아크릴레이트)에 비하여 전형적으로 부피가 크고 다관능성 분자인 분지 셀 시약을 사용하여 덴드리머 분지 구조를 형성하는 것을 포함한다.The present invention is directed to forming dendrimer branch structures using branched cell reagents, which are typically bulky and multifunctional molecules, as compared to the smaller reagents described in typical divergent PAMAM synthesis processes (ie ethylene diamine and methyl acrylate). Include.

본 발명은 본원에서 덴드리머 구조를 한 세대 한 세대 신속하고 정밀하게 형성하기 위한 조절 방식으로 더 부피가 크고 다관능성인 분지 셀 시약(BR)의 사용과 함께 더 빠른, 동역학적으로 유도된 반응성 개환 화학작용(즉, "클릭형" 또는 다른 빠른 반응)의 사용을 포함한다. 본 발명의 방법은 더 분명한 화학성질을 갖는 정밀한 구조, 전형적으로는 단일 생성물을 제공하고, 더 적은 과량의 시약, 더 낮은 수준의 희석을 필요로 하며, 따라서 상업적인 크기로 더 쉽게 확대되는 더 큰 용량의 방법, 신규한 범위의 물질 및 더 낮은 비용을 제공한다. 제조된 덴드리머 조성물은 신규한 내부 관능기, 더 큰 안정성(예컨대, 열안정성)을 가지고, 역 마이클 반응을 덜 나타내거나 전혀 나타내지 않는다(전통적인 PAMAM 덴드리머 구조에 비하여). 또한, 이들은 전통적인 덴드리머 구조보다 낮은 세대에서(따라서 비용이 더 적게 듬) 캡슐화 표면 밀도에 도달한다(즉, 나노-용기 특성을 획득함)(실시예 20A 및 21 참조). 예상외로, 고도로 관능화된 표면을 갖는 다관능성 분지 셀 시약(BR)의 본 반응은 전통적인 PAMAM 덴드리머 시스템에 일반적으로 요구되는 것보다 낮은 화학양론/과량에서도 겔화된, 가교된 시스템/물질을 생성하지 않는다.The present invention provides a faster, kinetic-derived reactive ring opening chemistry with the use of more bulky and multifunctional branched cell reagents (BR) in a controlled manner for the rapid and precise formation of dendrimer structures from generation to generation. Action (ie, “click type” or other rapid response). The process of the present invention provides a precise structure with clearer chemical properties, typically a single product, requires less excess reagents, lower levels of dilution, and therefore larger doses that more easily scale to commercial size. Method, new range of materials and lower cost. The prepared dendrimer compositions have novel internal functionalities, greater stability (eg, thermal stability) and show less or no reverse Michael response (relative to traditional PAMAM dendrimer structures). In addition, they reach encapsulation surface densities (ie, obtain nano-vessel properties) at a lower generation (and therefore less expensive) than traditional dendrimer structures (see Examples 20A and 21). Unexpectedly, this reaction of a multifunctional branched cell reagent (BR) with a highly functionalized surface does not produce a gelled, crosslinked system / material even at lower stoichiometry / excess than is typically required for traditional PAMAM dendrimer systems. .

화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법은 (C)로부터의 반응에 관한 하기 논의에 의해 더 기술될 수 있다.The process for preparing the dendritic polymer of formula 1 can be further described by the following discussion regarding the reaction from (C).

원-포트(one-pot) 반응은 공정 속도 및 바람직한 생성물의 분리에 상업적으로 바람직하다. 공정은 반응이 끝날 때까지 약 0 내지 100℃에서 용매내에 반응성 (BR) 선구물질(예를 들어, 이미노이산, 1급 아민 보호된 DETA, 이미노디알킬 니트릴, 이미노디알킬 포스폰산, 이미노 디알킬 할라이드(예컨대, 비스(2-클로로에틸)아민), 디에탄올 아민, 2급 디아민(예: 디알킬아민, 디알릴아민, 디아릴아민, 이미노알킬렌아민(예컨대, 비스(헥사메틸렌트리아민)) 또는 미리 형성된 (BR) 시약(예 를 들어, TREN, TRIS, 아세틸렌 디- 또는 트리-에폭시 잔기)과 혼합된 반응성 (C)를 사용하여, (EX) 잔기의 존재 없이 화학식 1의 수지상 중합체를 형성한다. 하기 화학식 4는 이러한 수지상 중합체를 설명한다:One-pot reactions are commercially preferred for process speed and separation of the desired product. The process is carried out in the solvent at about 0-100 ° C. until the end of the reaction (eg, iminoic acid, primary amine protected DETA, iminodialkyl nitrile, iminodialkyl phosphonic acid, imino Dialkyl halides (e.g. bis (2-chloroethyl) amine), diethanol amines, secondary diamines (e.g. dialkylamines, diallylamines, diarylamines, iminoalkyleneamines (e.g. bis (hexamethylene Triamine)) or a reactive (C) mixed with a preformed (BR) reagent (e.g., TREN, TRIS, acetylene di- or tri-epoxy moiety), without the presence of (EX) moiety Form a dendritic polymer Formula 4 illustrates this dendritic polymer:

Figure 112006094681918-pat00011
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상기 식에서, (C), (FF), (IF), (BR), (TF), q, p, x, z 및 Nc는 상기 정의된 바와 같다.Wherein (C), (FF), (IF), (BR), (TF), q, p, x, z and N c are as defined above.

상기 화학식 4로부터의 원-포트 반응의 생성물은 (TF)에 대한 직교 화학을 사용하여 추가로 반응하여 제조된 제1 수지상 구조에 추가의 (BR) 잔기를 부가할 수 있다. 이로써 (EX)를 갖거나 갖지 않을 수 있는 화학식 1의 수지상 중합체를 함유하는 더 고차 세대의 균일/불균일 조성의 (BR)이 합성된다. (EX)가 존재하면, 이들은 직교 화학을 필요로 하는 제2 단계에 도입된다. 하기 화학식 5는 (EX)가 없이 제조된 수지상 중합체를 나타내고, 식중 (C), (FF), (IF), (BR), (TF), q, p, x, z 및 Nc는 상기 정의된 바와 같다. "n"의 아래첨자는 (BR) 잔기가 전술된 전체 반응의 상이한 단계에 첨가되었음과, 다수의 제1 (BR) 시약과 반응하기에 충분한 제2 (BR)이 존재하여야 함을 구별할 뿐이다. 이는 존재하는 양에 맞는 모든 (BR) 반응의 방법이다.The product of the one-pot reaction from Formula 4 may add additional (BR) residues to the first dendritic structure prepared by further reaction using orthogonal chemistry for (TF). This synthesizes a higher generation of homogeneous / heterogeneous composition (BR) containing a dendritic polymer of formula (1) which may or may not have (EX). If (EX) is present, they are introduced into the second stage, which requires orthogonal chemistry. Formula 5 below represents a dendritic polymer prepared without (EX), wherein (C), (FF), (IF), (BR), (TF), q, p, x, z and N c are the above definitions As it is. The subscript of “n” only distinguishes that the (BR) residue was added at different stages of the overall reaction described above, and that there must be enough second (BR) to react with the plurality of first (BR) reagents. . This is the method of all (BR) reactions for the amounts present.

Figure 112006094681918-pat00012
Figure 112006094681918-pat00012

하나의 직교 화학 접근방법은 반응성 (BR) 선구물질 또는 (BR) 가공성 2급 및(또는) 1급 아민의 케톤 용매 보호를 사용하는 것이다(예컨대, 프레데릭 라두론(Frederic Laduron) 등의 문헌[Org. Proc. Res. & Devel., 9, 102-104(2005)]). 이러한 식으로, 1급 아민은 2급 아민의 존재하에 보호될 수 있어서, 2급 아민 부위가 반응성 (C) 또는 반응성 (IF)와 반응할 수 있다. 미리 형성된 (BR)에 오직 1급 아민만이 존재하는 경우, 이들 1급 아민 잔기중 하나 이상은 케톤 용매로 보호할 수 있고, 보호되지 않은 다른 1급 아민은 적당한 (C) 또는 (IF)와 반응할 수 있다.One orthogonal chemistry approach is to use ketone solvent protection of reactive (BR) precursors or (BR) processable secondary and / or primary amines (eg, Frederic Laduron et al., Org Proc. Res. & Devel., 9 , 102-104 (2005)]. In this way, the primary amine can be protected in the presence of a secondary amine so that the secondary amine moiety can react with reactive (C) or reactive (IF). If only primary amines are present in the preformed (BR), one or more of these primary amine residues may be protected with a ketone solvent, and other unprotected primary amines may be combined with suitable (C) or (IF) Can react.

다른 직교 화학 접근방법은 알킬아민과 알킬 아크릴레이트(예: 메틸 아크릴레이트)를 친핵성 반응(마이클 부가반응)시켜서 아미노 에틸 에스테르 연결을 형성한 후, 에스테르와 알킬렌아민 또는 (EX) 또는 다른 (BR)을 반응시킴을 포함할 수 있다.Another orthogonal chemistry approach is to nucleophilically react (alkyl addition) an alkylamine with an alkyl acrylate (such as methyl acrylate) to form an amino ethyl ester linkage, followed by ester and alkyleneamine or (EX) or other ( Reacting BR).

또 하나의 직교 화학 접근방법은 1급 아민 (TF) 기를 갖는 (C) 또는 (BR)을 DMI와 반응시킴으로써 피롤리돈 에스테르 기로 변환시킴을 포함할 수 있다. 이 에스테르를 기를 1급 아민 또는 부분 보호된 1급 폴리아민과 후속 반응시키면 새로운 (BR) 또는 (TF) 잔기에 대한 연결이 생성될 수 있다.Another orthogonal chemistry approach may include converting (C) or (BR) having a primary amine (TF) group to a pyrrolidone ester group by reacting with DMI. Subsequent reaction of this ester with a primary amine or partially protected primary polyamine can result in linkage to a new (BR) or (TF) residue.

다른 직교 화학 접근방법은 알릴 또는 올레핀 기를 갖는 (C) 또는 (BR)에 대한, 미리 형성된 (BR) 시약 또는 반응성 (BR) 선구물질을 함유하는 티올의 자유 라디칼 부가반응이다.Another orthogonal chemical approach is free radical addition of thiols containing preformed (BR) reagents or reactive (BR) precursors to (C) or (BR) with allyl or olefin groups.

다른 직교 화학 접근방법은 알킨을 함유하는 (C) 및 (BR)에 대한, 아자이드를 함유하는 (C) 및 (BR)의 1,3-쌍극성 시클로-부가반응이다. 알킨 함유 (C)는 1 내지 Nc개의 알킨 잔기를 가질 수 있고, 알킬 함유 (BR)은 1 내지 Nb-1개의 알킨 잔기를 가질 수 있다. (C) 또는 (BR)에 존재하는 다른 반응성 기는 앞서 기재된 임의의 (BR) 기일 수 있다. 아자이드를 함유하는 (C) 및 (BR)은 에폭시 고리를 아자이드 이온으로 친핵성 개환시킴으로써 생성된다. 이들 반응성 기의 후속 반응은 마이클 말코흐(Michael Malkoch) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 127, 14942-14949(2005)]에 기술된 바와 같은 "클릭" 화학을 사용하여 새로운 (BR) 또는 (TF) 잔기에 대한 트리아졸 연결을 제공할 수 있다.Another orthogonal chemistry approach is the 1,3-dipolar cyclo-addition of (C) and (BR) containing azide to (C) and (BR) containing alkyne. Alkyne containing (C) may have 1 to N c alkyne residues, and alkyl containing (BR) may have 1 to N b-1 alkyne residues. Other reactive groups present in (C) or (BR) can be any of the (BR) groups described above. (C) and (BR) containing azide are produced by nucleophilic ring opening of an epoxy ring with an azide ion. Subsequent reactions of these reactive groups are described by Michael Malkoch et al ., J. Am. Chem. Soc. 127 , 14942-14949 (2005), can be used to provide triazole linkages to new (BR) or (TF) residues as described in "click" chemistry.

(EX)가 바람직한 경우, 상기 직교 화학 접근방법의 임의의 반응을 변형시켜 임의의 (BR) 또는 (C) 다음에 (EX)를 삽입할 수 있다. 이러한 (EX)의 부가는 본원에 논의된 접근방법에 의해 행해진다.If (EX) is desired, any reaction of the orthogonal chemistry approach can be modified to insert (EX) after any (BR) or (C). The addition of this (EX) is made by the approach discussed herein.

말단 표면 기(TF)는 다양한 방식으로 반응할 수 있다. 예를 들어, (TF)가 아민 잔기일 경우, 이는 불포화 니트릴과 반응하여 니트릴-말단 덴드리머를 생성하거나; α,β-에틸렌성 불포화 아미드와 반응하여 아미드-말단 덴드리머를 형성하거나; α,β-에틸렌성 불포화 에스테르와 반응하여 에스테르-말단 덴드리머를 형성하 거나; 옥시란과 반응하여 히드록실-말단 덴드리머를 형성하거나; 또는 에틸렌성 불포화 술파이드와 반응하여 티올-말단 덴드리머를 형성할 수 있다. 또한, 덴드리머 말단 기는 2관능성 또는 3관능성 화합물(예: 알킬 디할라이드 또는 방향족 디이소시아네이트)과 반응하여, 폴리할라이드 또는 폴리이소시아네이트의 잔기에 의해 함께 연결되는 다수의 덴드리머를 갖는 폴리(덴드리머) 또는 가교된 덴드리머를 형성할 수 있다. 가교된 덴드리머는 또한 친전자성 표면의 덴드리머와 친핵성 표면의 덴드리머의 반응(예: 아민-말단 표면과 에스테르-말단 표면의 반응)에 의해 형성될 수 있다. 이 반응이 일어나는 경우, 연결기가 임의로 존재하여 덴드리머들을 이격시킬 수 있다. 따라서, 결합되는(서로 회합되는) 덴드리머의 시이트 또는 응집물이 제조될 수 있다.Terminal surface groups (TF) can react in a variety of ways. For example, when (TF) is an amine moiety, it reacts with unsaturated nitriles to produce nitrile-terminated dendrimers; react with an α, β-ethylenically unsaturated amide to form an amide-terminated dendrimer; react with α, β-ethylenically unsaturated esters to form ester-terminated dendrimers; React with oxirane to form a hydroxyl-terminated dendrimer; Or react with ethylenically unsaturated sulfide to form thiol-terminated dendrimers. In addition, the dendrimer end groups are poly (dendrimers) having a plurality of dendrimers which are reacted with di- or trifunctional compounds (e.g. alkyl dihalides or aromatic diisocyanates) to be linked together by residues of polyhalides or polyisocyanates or Crosslinked dendrimers can be formed. Crosslinked dendrimers can also be formed by the reaction of a dendrimer on an electrophilic surface with a dendrimer on a nucleophilic surface (eg, a reaction of an amine-terminated surface with an ester-terminated surface). If this reaction occurs, a linker may optionally be present to space the dendrimers. Thus, sheets or aggregates of bound dendrimers can be produced.

마이클 부가 반응은, 덴드리머 합성에 사용되는 경우, 다관능성 친핵성 시약(즉, 불포화 마이클 수용체에 대하여 아민)의 열역학적 유도성 부가 반응의 일례이다. 이들은 온화한 조건하에서도 가역성인 것으로 알려져 있고, 내부 측관능기를 생성하지 않는다. 따라서, 이들은 열무게 분석(TGA)에 의해 결정되는 바와 같이 높은 열강인성 및 열안정성이 결여된 덴드리머 구조 연결성을 생성한다(본 발명에 의해 얻어지는 PEHAM과의 비교를 위하여 도 18을 참조함). 다른 한편으로는, 동일하거나 유사한 다관능성 시약과의 작은 긴장성 개환 반응은 동역학적으로 조절되는 과정에 의해 유도되어 열분해 및 열재배열에 더 저항성인 열강인성 수지상 구조를 생성한다. 이러한 동역학 조절성 개환 반응을 사용하는 추가의 이점은 이들이 마이클 부가 반응의 경우에는 존재하지 않는 내부 측관능기(IF)를 생성한다는 것이 다.Michael addition reactions are an example of thermodynamically induced addition reactions of polyfunctional nucleophilic reagents (ie, amines to unsaturated Michael acceptors) when used for dendrimer synthesis. They are known to be reversible under mild conditions and do not produce internal side functional groups. Thus, they produce dendrimer structure connectivity lacking high thermal toughness and thermal stability as determined by thermogravimetric analysis (TGA) (see FIG. 18 for comparison with PEHAM obtained by the present invention). On the other hand, small tonic ring-opening reactions with the same or similar multifunctional reagents are induced by a kinetically controlled process to produce a thermostable dendritic structure that is more resistant to pyrolysis and thermal rearrangement. An additional advantage of using these kinetic controlled ring opening reactions is that they produce internal side functional groups (IF) which do not exist in the case of Michael addition reactions.

N-SIS는 관련 반응물의 상대적 크기 및 관련 치수 때문에 (C)와 (BR) 또는 초점 관능화(FF) 덴드론의 반응성에 영향을 미치는 것으로 보인다. (BR)이 (C)보다 크면, 더 적은 (BR)이 화학 결합을 일어나는 공간을 물리적으로 찾을 수 있고, 한정가능한 큰 N-SIS 영향이 생긴다. 다른 한편으로는, (C)가 (BR)보다 실질적으로 더 크면, N-SIS 영향이 더 작아지고, 코어 주위의 공간이 증가하여 SIS 효과가 적어지기 때문에 더 많은 (BR)이 (C)와 결합할 수 있을 것이다. N-SIS의 영향을 완화시키기 위하여, 본 발명은 (EX)를 사용한다. 이러한 (EX)는 N-SIS 영향이 줄어들도록 (C)와 (BR) 사이에 더 많은 물리적 공간을 허용한다.N-SIS appears to affect the reactivity of (C) and (BR) or focal functionalization (FF) dendrons because of the relative size and relative dimensions of the relevant reactants. If (BR) is greater than (C), then less (BR) can physically find the space where the chemical bonds occur, resulting in a definable large N-SIS effect. On the other hand, if (C) is substantially larger than (BR), then more (BR) and (C) and (C) Will be able to combine. In order to mitigate the effects of N-SIS, the present invention uses (EX). This (EX) allows more physical space between (C) and (BR) to reduce the N-SIS impact.

도 9는 화학식 1의 덴드리머를 제조하기 위한, 본 발명의 일부인 다양한 반응을 설명한다.9 illustrates various reactions that are part of the present invention for preparing dendrimers of formula (I).

N-SIS의 다른 용도는 분화된 수지상 중합체(즉, 덴드론/덴드리머)를 형성하는 것이다. 예를 들어, N-SIS를 사용하여 하나의 초점 관능성(FF) 덴드론과 다관능기 (C), 분지 셀(BR), 확장기(EX), 덴드론 또는 덴드리머 말단 기(TF)의 반응을 조절하여, 직교 반응성의 분화된 수지상 구조를 형성할 수 있다. 따라서, (FF)를 갖는 덴드론은 코어, 및 (BR)에 결합되는 (EX)와 반응할 수 있다. (BR)은 추가로 반응할 수 있고, 덴드론은 그 자신의 표면 말단 기(TF)를 갖는다.Another use of N-SIS is to form differentiated dendritic polymers (ie dendron / dendrimers). For example, using N-SIS to react a single focal functional (FF) dendron with a multifunctional (C), branched cell (BR), expander (EX), dendron or dendrimer end group (TF) By adjusting, an orthogonal reactive differentiated dendritic structure can be formed. Thus, a dendron with (FF) can react with the core and (EX) bound to (BR). (BR) can further react and the dendron has its own surface terminal group (TF).

발산형 수지상 성장은, 적어도 초기 몇몇 세대의 성장을 통해, 수학식을 따르는 이상적인 수지상 중합체를 형성하도록 정밀하게 조절될 수 있다. 그러나, 덴드리머 분자의 반경은 이상적인 발산형 성장중에 세대수의 함수로서 선형적으로 증 가하지만 표면 세포는 기하학적 진행 법칙에 따라 증폭하기 때문에, 이상적인 수지상 성장은 불확정성을 증가시키지 않는다. 덴드리머 표면의 반응이 수학적으로 요구되는 모든 신규 단위의 도입을 수용하기에 충분한 공간을 갖는 임계 세대가 있다. 이상적인 수지상 성장의 지엽적인 이 단계를 드젠(deGennes) 치밀-충전(dense-packed) 단계라고 부른다. 이 단계에서, 표면은 말단 관능기로 채워지게 되어, 말단 기는 화학적으로 반응성이지만 이상적인 수지상 성장에 더 참여하지 못하도록 입체적으로 방해된다. 달리 말하자면, 드젠 치밀-충전 단계는 반응성 말단 기에 이용가능한 평균 자유 체적이 다음 세대로의 성장을 확대시키는 바람직한 반응의 전이 상태에 필요한 분자 체적 미만으로 감소할 때 발산형 합성에 도달된다. 그럼에도 불구하고, 발산형 합성에서의 드젠 치밀-충전 단계의 출현은 이 수준 너머로의 추가의 수지상 성장을 방해하지 않는다. 질량 분광사진술 연구에 의해, 분자량의 추가의 증가가 드젠 치밀-충전 단계를 넘어서 일어날 수 있음이 증명되었다. 그러나, 이는 수지상 수학에 의해 예상되는 값에 더 이상 충실하지 않는 비이상적인 방식으로 일어난다.The divergent dendritic growth can be precisely controlled to form the ideal dendritic polymer following the equation, through at least the initial few generations of growth. However, the ideal dendritic growth does not increase the uncertainty because the radius of the dendrimer molecule increases linearly as a function of the number of generations during the ideal divergent growth, but the surface cells amplify according to the laws of geometric progression. There is a critical generation with enough space to accommodate the introduction of all new units where the reaction of the dendrimer surface is mathematically required. This local step of ideal dendritic growth is called the deGennes dense-packed step. In this step, the surface is filled with terminal functional groups such that the terminal groups are chemically reactive but steric hindrance to prevent further participation in ideal dendritic growth. In other words, the dense dense-filling step reaches divergent synthesis when the average free volume available for reactive end groups decreases below the molecular volume required for the transition state of the desired reaction to expand growth to the next generation. Nevertheless, the emergence of dzen dense-filling steps in the divergent synthesis does not prevent further dendritic growth beyond this level. Mass spectroscopy studies have demonstrated that further increases in molecular weight can occur beyond dense-filling steps. However, this happens in a non-ideal way that is no longer true to the values expected by dendritic mathematics.

치밀-충전 단계를 넘는 수지상 연속 성장에서 생성되는 생성물은, 선구 세대의 표면 기중 일부가 추가의 반응을 겪지 않도록 입체적으로 방해되기 때문에, 구조상 "불완전"하다. 드젠 치밀-충전 단계를 지나 성장한 덴드리머상의 관능기의 수는 그 세대에 이상적인, 수학적으로 예상되는 값에 일치하지 않을 것이다. 이러한 불연속성은 드젠 치밀-충전 단계의 특징으로서 생각된다.The product resulting from dendritic continuous growth beyond the dense-filling phase is structurally “incomplete” since some of the surface groups of the precursor generation are stericly disturbed to avoid further reactions. The number of functional groups on the dendrimer that has grown beyond the dense-filling phase will not match the mathematically expected value ideal for that generation. This discontinuity is thought to be characteristic of the dense-filling step.

반응성 차이Reactivity difference

하기 반응식에서, 다양한 반응물의 행태 및 반응성을 간단하게 살펴본다:In the following schemes, briefly look at the behavior and reactivity of the various reactants:

Figure 112006094681918-pat00013
Figure 112006094681918-pat00013

폴리글리시딜Polyglycidyl 에테르 ether

Figure 112006094681918-pat00014
Figure 112006094681918-pat00014

분지 셀 시약Branch cell reagents

하기 논의에서, 진한 숫자는 상기 반응식내의 구조를 가리킨다.In the following discussion, the dark numerals refer to the structures in the scheme.

1. 개환 반응에 대한 전자 밀도의 영향1. Effect of Electron Density on Ring Opening Reaction

아민 시약(IIe-IIg)과 폴리(글리시딜) 에테르(Ia & Ic-d)(PGE)의 반응은 아민 시약과 폴리(글리시딜) 아닐린(Ib)(PGA)의 반응보다 빨랐다. 글리시딜 아닐린(Ib)에 대한 TRIS(II-e)의 부가는 60℃에서 3일이 지난 후에도 끝나지 않았고, 관 찰된 생성물은 상당량의 비스- 및 트리-부가물을 함유하였다. 장시간의 가열은 출발 물질의 광범위한 분해를 초래하였다. 디에탄올아민(II-f)과의 반응은 테트라- 및 트리-부가물을 제공하였고; II-g와의 반응은 테트라-부가물을 제공하였지만, 장시간의 반응은 생성물의 분해를 가져 왔다.The reaction of the amine reagent ( IIe-IIg ) with the poly (glycidyl) ether ( Ia & Ic-d ) (PGE) was faster than the reaction of the amine reagent with the poly (glycidyl) aniline ( lb ) (PGA). The addition of TRIS ( II-e ) to glycidyl aniline ( lb ) did not end after 3 days at 60 ° C. and the observed product contained significant amounts of bis- and tri-adducts. Prolonged heating resulted in extensive decomposition of the starting material. Reaction with diethanolamine ( II-f ) provided tetra- and tri-adducts; The reaction with II-g gave tetra-adducts, but long reactions resulted in degradation of the product.

이론에 결부시키려는 것은 아니지만, PGE 및 PGA의 이러한 반응성 차이는 각각 산소와 질소 치환체의 상대적인 전기음성에 근거하여 설명할 수 있다. 산소는 질소보다 더 전기음성이기 때문에, 에폭사이드 고리(PGE내)의 전자 밀도는 에폭사이드(PGA)보다 작으므로(즉, 유도성 영향에 의해), PGA에 비하여 PGE의 친핵성 개환을 촉진한다. 따라서, PGE는 더 빠른 반응 시간을 갖는다. 이러한 데이터는 화학식 1의 덴드리머가 더 전기음성이고 더 빠른 반응 시간을 가짐을 나타낸다.Without wishing to be bound by theory, these reactivity differences of PGE and PGA can be explained based on the relative electronegativity of oxygen and nitrogen substituents, respectively. Since oxygen is more electronegative than nitrogen, the electron density of the epoxide ring (in PGE) is less than that of epoxide (PGA) (i.e. by inductive effects), which promotes nucleophilic ring opening of PGE compared to PGA. . Thus, PGE has a faster reaction time. These data indicate that the dendrimer of formula 1 is more electronegative and has a faster reaction time.

2. 아민의 반응성에 대한 pKa의 영향2. Effect of pKa on Reactivity of Amine

분지 셀 시약(IIe-IIg)의 PGE 및 PGA에 대한 반응성도 또한 상이한 것으로 밝혀졌다. 관찰된 반응성은 IIf>IIg>IIe이었다. 세가지 분지 셀 시약의 반응성 차이는 이들의 pKa 값에 근거하여 설명될 수 있다. 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄(TRIS)의 pKa 값은 8.10이고, 디에탄올아민(DEA)의 pKa 값은 8.88이다. pKa 값이 클수록 더 강한 염기이다. DEA는 TRIS보다 강한 염기성 특징을 갖기 때문에, DEA와의 반응이 더 빠르다. 이러한 원리는 실험에 의한 증거에 의해 지지되었다. 따라서, (BR)의 pKa가 클수록 반응이 더 빠르다.The reactivity of branched cell reagents ( IIe-IIg ) to PGE and PGA was also found to be different. The observed reactivity was IIf > IIg > IIe . The reactivity differences of the three branched cell reagents can be explained based on their pKa values. The pKa value of tris (hydroxymethyl) amino methane (TRIS) is 8.10 and the pKa value of diethanolamine (DEA) is 8.88. The higher the pKa value, the stronger the base. Because DEA has stronger basic characteristics than TRIS, the reaction with DEA is faster. This principle was supported by experimental evidence. Therefore, the larger the pKa of (BR), the faster the reaction.

3. 양성자성 용매 및 온도의 영향3. Effect of protic solvent and temperature

PGE 및 PGA와 다양한 친핵체 분지 셀(BR) 시약의 반응성에는 차이가 있다. 다양한 용매 및 온도에서 반응을 연구하였다. 처음에, 기질 Ia 트리(글리시딜 에테르)와의 반응을 실온의 메탄올내에서 연구하였고, 반응 시간이 10일까지 걸릴 정도로 느린 것으로 밝혀졌다. 이들 반응을 다양한 용매 및 더 높은 온도에서 재검사하였다. 모든 글리시딜 에테르에 대한 분지 셀 시약(IIe-g)(BR)의 부가는 60℃에서 소규모로(3g 이하) 연구되었다. 놀랍게도, 모든 반응은 60℃의 메탄올내에서 12 내지 24시간이면 끝난다. 그러나, 반대로 폴리(글리시딜 아닐린)(Ib)과의 반응은 60℃에서도 매우 느렸다. 따라서, (BR)은 속도 결정 인자가 아니었지만, 기질의 전기음성은 속도 결정 인자였고 PGE가 가장 빨랐다.There is a difference in the reactivity of PGE and PGA with various nucleophile branched cell (BR) reagents. The reaction was studied in various solvents and temperatures. Initially, the reaction with the substrate Ia tree (glycidyl ether) was studied in methanol at room temperature and found to be slow enough to take up to 10 days. These reactions were retested in various solvents and at higher temperatures. The addition of branched cell reagent ( IIe-g ) (BR) to all glycidyl ethers was studied on a small scale (up to 3 g ) at 60 ° C. Surprisingly, all reactions are completed in 12 to 24 hours in 60 ° C. methanol. However, on the contrary, the reaction with poly (glycidyl aniline) ( lb ) was very slow even at 60 ° C. Thus, (BR) was not a rate determinant, but the electronegative of the substrate was a rate determinant and the PGE was the fastest.

이들 반응을 다양한 용매, 즉 메탄올, 디클로로메탄(DCM)/메탄올(MeOH) 혼합물 및 디메톡시에탄(DME)에서 연구하였다. 반응은 DCM 및 DME에서 느렸고, 실온의 MeOH에서 느렸다. 이러한 결과는 신속한 친핵성 개환 반응을 촉진하는데 양성자성 용매의 사용이 바람직함을 나타낸다.These reactions were studied in various solvents: methanol, dichloromethane (DCM) / methanol (MeOH) mixtures and dimethoxyethane (DME). The reaction was slow in DCM and DME and slow in MeOH at room temperature. These results indicate that the use of protic solvents is desirable for promoting rapid nucleophilic ring opening reactions.

크램 법칙Cram law

이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 입체 영향은 키랄 도입을 일으키는 카르보닐 산소에서 입체선택성 반응성을 조절하는 것으로 생각된다. 크램 법칙은 친핵체가 최소의 치환체 배열을 따라 카르보닐에 접근한다는 것이다. 가장 큰 기는 자신을 카르보닐 기에 대하여 반대로 정렬시켜 입체 영향을 최소화하여, 친핵체가 작은 치환체 쪽으로부터 우선적으로 공격하도록 한다(크램(D. J. Cram), 엘하페즈의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 74, 5828(1952)] 참조).Without wishing to be bound by theory, steric effects are believed to modulate the stereoselective reactivity in the carbonyl oxygen causing chiral introduction. The law of cram is that nucleophiles access carbonyl along a minimal sequence of substituents. The largest group aligns itself against the carbonyl group to minimize steric effects such that the nucleophile preferentially attacks from the small substituent side (DJ Cram, J. Am. Chem. Soc. 74). , 5828 (1952).

전형적인 반응 조건Typical reaction conditions

본 발명은 (1) 친핵성 부가 반응 및 (2) 친핵성 개환 반응, (3) 아자이드 및 아세틸렌을 필요로 하는 1,3-시클로-부가 반응 유형, 및 (4) 올레핀에 대한 티오의 자유 라디칼 부가 반응을 포함하는 몇가지 주요 반응 유형을 비제한적으로 포함한다. 부가 반응의 비제한적인 예로는 아크릴레이트가 아민과 반응되는 마이클 부가 반응이 있다. 개환 반응의 비제한적인 예로는 아민이 에폭시, 티오란, 아지리딘 또는 옥사졸린 관능기와 반응하는 개환 반응이 있다. 이러한 모든 경우에서 아민, 아크릴레이트, 에폭시, 티오란, 아지리딘 또는 옥사졸린 기는, 단순 코어, 골격 코어 또는 슈퍼 코어를 포함한 코어(C)의 관능기 일부, 확장기(EX), 분지 셀 시약(BR) 또는 말단 관능기(TF)일 수 있다. 이러한 두 부류의 반응, 부가 반응 및 개환 반응의 반응 조건은 탄소-탄소 이중결합에 부가하기 위한, 문헌에서 정해진 범위의 조건에 의해 기술될 수 있다(예를 들어, 모리슨(R. T. Morrison), 보이드(R. N. Boyd)의 문헌[Organic Chemistry, Chapter 6, pub. Allyn and Bacon, Inc., New York, NY(1966)] 또는 Chapter 6의 일반적인 친핵성 개환 반응 참조). 반응 조건의 전형적인 범위를 추가로 기술하겠다.The present invention relates to (1) nucleophilic addition reactions and (2) nucleophilic ring opening reactions, (3) types of 1,3-cyclo-addition reactions requiring azide and acetylene, and (4) free thio to olefins. Some major reaction types include, but are not limited to, radical addition reactions. Non-limiting examples of addition reactions include Michael addition reactions in which acrylates are reacted with amines. Non-limiting examples of ring-opening reactions include ring-opening reactions in which amines react with epoxy, thioran, aziridine or oxazoline functional groups. In all such cases, the amine, acrylate, epoxy, thioran, aziridine or oxazoline groups may be a part of the functional group of the core (C), including the simple core, skeletal core or super core, dilator (EX), branched cell reagent (BR). Or a terminal functional group (TF). The reaction conditions of these two classes of reactions, addition reactions and ring-opening reactions can be described by a range of conditions defined in the literature for addition to carbon-carbon double bonds (e.g., Morris Morris, Void ( RN Boyd), Organic Chemistry , Chapter 6, pub.Allyn and Bacon, Inc., New York, NY (1966) or Chapter 6, general nucleophilic ring opening reaction. A typical range of reaction conditions will be further described.

아크릴레이트-아민 반응 시스템Acrylate-amine reaction system

아크릴레이트-아민 반응 시스템의 일례는 하기 (1)과 같은, 아크릴레이트 관능성 코어와 아민 관능성 확장기의 반응이다:One example of an acrylate-amine reaction system is the reaction of an acrylate functional core with an amine functional expander, such as (1):

(C)+(EX)→(C)(EX)(TF) (1)(C) + (EX) → (C) (EX) (TF) (1)

상기 식에서,Where

(C)는 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)이고;(C) is trimethylolpropane triacrylate (TMPTA);

(EX)는 피페라진(PIPZ)이고;(EX) is piperazine (PIPZ);

(TF)은 2급 아민이다.(TF) is a secondary amine.

아크릴레이트-아민 반응의 다른 예는 하기 (2)와 같은, 아민 관능성 확장 코어 시약(C)(EX)(TF1)과 아크릴레이트 관능성 분지 셀 시약의 반응이다:Another example of an acrylate-amine reaction is the reaction of an amine functional expansion core reagent (C) (EX) (TF1) with an acrylate functional branched cell reagent, such as (2):

(C)(EX)(TF1)+(BR)→(C)(EX)(BR)(TF2) (2)(C) (EX) (TF1) + (BR) → (C) (EX) (BR) (TF2) (2)

상기 식에서,Where

(C)는 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)이고;(C) is trimethylolpropane triacrylate (TMPTA);

(EX)는 피페라진(PIPZ)이고;(EX) is piperazine (PIPZ);

(TF1)은 2급 아민이고;(TF1) is a secondary amine;

(BR)은 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)이고;(BR) is trimethylolpropane triacrylate (TMPTA);

(TF2)는 아크릴레이트이다.(TF2) is an acrylate.

흐름도 1Flowchart 1

Figure 112006094681918-pat00015
Figure 112006094681918-pat00015

단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 반응성 분지 셀(BR), 확장기(EX) 또는 말단 관능기(TF)의 부가 반응에 있어서, 첨가되는 분자의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 반응성 관능기의 몰의 몰비는 중요한 변수이다. 예를 들어, 코어에 대한 확장기의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 유사하게는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 반응성 분지 셀의 부가에 있어서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 바람직한 구조에 따라, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀 또는 확장기의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 입체 유도성 화학양론(예컨대, N-SIS)에 의해 조절될 수 있다. 이러한 반응에 바람직한 것은, 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어에 첨가되는 기의 분자(예: 확장기 또는 분지 셀 시약)를 과량으로 사용하는 것이다.In addition reactions of reactive branched cells (BR), dilators (EX) or terminal functional groups (TF) to simple cores, skeletal cores, super cores or current generation products, the moles of molecules added versus simple cores, skeletal cores, The molar ratio of the moles of reactive functional groups of the super core or current generation of the product is an important variable. For example, in the addition reaction of the expander to the core, the molar ratio of (EX) / (C) is the molar ratio of the expander molecule (EX) to that of the simple core, skeletal core, super core or current generation structure (ie, N c ). It is defined as the moles of reactive functional groups. Similarly, in the addition of reactive branched cells to simple core, skeletal core, super core or current generation structures, (BR) / (C) is the moles of branched cell molecules (BR) versus simple core, skeletal core, super It is defined as the moles of reactive functional groups of the structure of the core or current generation (ie, N c ). Depending on the desired structure, the addition level of branched cells or dilators to simple cores, skeletal cores, super cores or current generations of products can be controlled by the molar ratios added or steric inducible stoichiometry (eg N-SIS). . Preference for this reaction is to use an excess of molecules (eg, dilators or branched cell reagents) of groups added to the simple core, the backbone core, the super core, if the surface is desired to be completely covered.

이들 다양한 반응물의 부가 순서는 분지 셀 또는 확장기에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가, 또는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에의 분지 셀 또는 확장기의 부가일 수 있다. 바람직한 단계는 확장기 또는 분지 셀에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가이다.The order of addition of these various reactants is the addition of simple cores, backbone cores, super cores or current generation products to branched cells or expanders, or of branched cells or expanders to simple cores, backbone core, super cores or current generation products. May be additional. A preferred step is the addition of simple cores, backbone cores, super cores or current generation products to dilators or branched cells.

반응 시간은 반응 조건, 용매, 온도, 시약의 활성 및 기타 조건에 따라 다양하지만, 일반적으로 불포화 유기 관능기에 대한 부가 반응을 달성하기에 충분한, 당업계에 공지된 전형적인 반응 조건에 의해 분류될 수 있다. 반응 시간은 1분 내지 수일일 수 있고, 입체적으로 더 부피가 큰 기의 반응 또는 밀집된 표면에의 반응(예: 더 고차 세대의 생성물에 대한 표면 기의 부가)에 필요한 반응 시간은 더 길다.The reaction time varies depending on the reaction conditions, the solvent, the temperature, the activity of the reagents and other conditions, but can be classified by typical reaction conditions known in the art, which are generally sufficient to achieve an addition reaction to unsaturated organic functional groups. . The reaction time can be from 1 minute to several days and the reaction time required for the reaction of three-dimensionally bulkier groups or to dense surfaces (eg, the addition of surface groups to higher generation products) is longer.

반응 온도는 탄소-탄소 이중결합 부가 반응 또는 친핵성 에폭시 개환 반응에 전형적인 범위일 수 있다. 온도 범위는 반응내 시약의 열안정성 및 반응에 필요한 그 온도에서의 시간의 길이에 의해 제한된다. 전형적인 반응 온도는 이하에 나타낸다.The reaction temperature may be in a range typical for carbon-carbon double bond addition reactions or nucleophilic epoxy ring opening reactions. The temperature range is limited by the thermal stability of the reagents in the reaction and the length of time at that temperature required for the reaction. Typical reaction temperatures are shown below.

탄소-탄소 이중결합에 대한 부가 반응, 아세틸렌데 대한 에폭시, 아지리딘, 옥사졸린, 1,3-시클로-부가의 친핵성 개환 반응 또는 올레핀에 대한 티올의 자유 라디칼 부가에 적합한 조건에 전형적인 용매를 포함하여, 상기 부가 반응에 적합한 임의의 유기 용매 또는 물을 사용할 수 있다. 시약을 반응을 허용하기에 적합한 농도로 용해시키기에 충분한 임의의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 극성, 양성자성 용매이다. 극성 및 비극성 용매, 및 양성자성 및 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하는 용매의 혼합물이 또한 유용하다. 용매 혼합물은 주로 반응을 촉진하기에 충분한 촉매작용량의 양성자성 용매를 갖는 비양성자성 용매일 수 있다. 이는 덜 극성이거나 비극성인 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어, 확장기 또는 분지 셀 시약의 용해 및 반응을 허용하는 조건에 있어서, 예를 들 어 폴리(글리시딜)에테르 및 폴리(글리시딜)아닐린과 다양한 친핵성 분지 셀 시약의 반응성 차이를 제공한다. 반응을 다양한 용매 및 온도에서 연구하였다. 처음에, 기질 Ia 트리(글리시딜 에테르)와의 반응을 실온의 메탄올에서 연구하였고, 반응 시간이 10일까지 걸리는 정도로 느린 것으로 밝혀졌다. 다양한 용매 및 더 높은 온도에서 이들 반응을 재검사하였다. 모든 글리시딜 에테르에 대한 분지 셀 시약(IIe-g)의 부가 반응을 60℃에서 소규모로(3g 이하) 연구하였고, 흥미롭게도 모든 반응은 60℃의 메탄올에서 12 내지 24시간이면 끝난다. 그러나, 대조적으로 폴리(글리시딜 아닐린)(Ib)과의 반응은 60℃에서도 상당히 더 느렸다.Solvents typical for conditions suitable for addition reactions to carbon-carbon double bonds, epoxy to acetylene, aziridine, oxazoline, 1,3-cyclo-addition nucleophilic ring-opening reactions or free radical addition of thiols to olefins Thus, any organic solvent or water suitable for the addition reaction can be used. Any solvent mixture sufficient to dissolve the reagent at a concentration suitable to allow the reaction can be used. Preferred solvents are polar, protic solvents. Mixtures of polar and nonpolar solvents and solvents containing protic and aprotic solvents or mixtures thereof are also useful. The solvent mixture may be primarily an aprotic solvent having a protonic solvent in a catalytic amount sufficient to catalyze the reaction. It may be used for example in poly (glycidyl) ether and poly (glycidyl) aniline in conditions that allow dissolution and reaction of less polar or nonpolar simple cores, skeletal cores, super cores, dilators or branched cell reagents. And the reactivity difference of various nucleophilic branched cell reagents. The reaction was studied in various solvents and temperatures. Initially, the reaction with the substrate Ia tree (glycidyl ether) was studied in methanol at room temperature and found to be slow enough to take up to 10 days. These reactions were retested in various solvents and at higher temperatures. The addition reaction of branched cell reagent ( IIe-g ) to all glycidyl ethers was studied on a small scale (up to 3 g ) at 60 ° C., and interestingly all reactions finished in 12 to 24 hours in methanol at 60 ° C. In contrast, the reaction with poly (glycidyl aniline) ( lb ) was significantly slower even at 60 ° C.

부가 반응을 촉진하기 위하여 촉매를 첨가할 수 있다. 적합한 촉매로는 탄소-탄소 이중결합에 대한 부가 반응을 촉진하기 위하여 흔히 사용되는 임의의 것이 있다. 전형적인 촉매는, 자유 라디칼 개시제, 예를 들어 AIBN, 금속 염, 티탄, 마그네슘, 아연, 구리 및 리튬 염, 및 유기 부가 반응, 3원, 4원, 5원의 헤테로환상 고리의 친핵성 개환 반응 또는 아세틸렌에 대한 아자이드의 1,3-시클로 부가 반응, 및 올레핀에 대한 티올의 자유 라디칼 부가 반응에 적합한 임의의 다른 촉매이다.A catalyst can be added to promote the addition reaction. Suitable catalysts are any commonly used to promote addition reactions to carbon-carbon double bonds. Typical catalysts include free radical initiators such as AIBN, metal salts, titanium, magnesium, zinc, copper and lithium salts, and organic addition reactions, nucleophilic ring opening reactions of three, four and five membered heterocyclic rings, or 1,3-cyclo addition reaction of azide to acetylene, and any other catalyst suitable for free radical addition reaction of thiol to olefins.

아민 관능성 성분과 아크릴레이트 관능성 성분의 반응을 포함하는 상기 반응 및 기타 반응에 있어서, 전형적인 반응 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다:For the above reactions and other reactions involving the reaction of the amine functional component with the acrylate functional component, typical reaction conditions can be summarized as shown in the table below:

아민-아크릴레이트 반응Amine-acrylate reaction 아민/아크릴레이트 또는 아크릴레이트/아민의 몰비 범위Mole ratio range of amine / acrylate or acrylate / amine 유용함Useful 0.1/1 내지 20,000/10.1 / 1 to 20,000 / 1 바람직함Desirable 1/1 내지 100/11/1 to 100/1 가장 바람직함Most desirable 1/1 내지 6/11/1 to 6/1 반응 시간Reaction time 유용함Useful 1분 내지 수일1 minute to several days 바람직함Desirable 1분 내지 24시간1 minute to 24 hours 가장 바람직함Most desirable 1분 내지 6시간1 minute to 6 hours 반응 온도Reaction temperature 유용함Useful 0℃-180℃0 ℃ -180 ℃ 바람직함Desirable 0℃-80℃0 ℃ -80 ℃ 가장 바람직함Most desirable 0℃-35℃0 ℃ -35 ℃ 용매menstruum 유용함Useful 몇몇 양성자성 및 극성 용매를 함유하는 용매 혼합물Solvent mixture containing some protic and polar solvents 바람직함Desirable 양성자성, 극성 용매 및 혼합물Protic, polar solvents and mixtures 가장 바람직함Most desirable 알콜, 메탄올, 에탄올, 프로판, 부탄올, 글리콜, 알콜 함유 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올, 클로로포름/메탄올, DME/메탄올Alcohol, Methanol, Ethanol, Propane, Butanol, Glycol, Alcohol Containing Mixture, Methylene Chloride / Methanol, Chloroform / Methanol, DME / Methanol 촉매catalyst 유용함Useful 전형적인 유기 부가 반응을 위한 촉매Catalysts for Typical Organic Addition Reactions 바람직함Desirable 금속 염Metal salt 가장 바람직함Most desirable 티탄, 마그네슘 및 리튬 염Titanium, magnesium and lithium salts

친핵성 개환 반응 시스템Nucleophilic ring-opening reaction system

개환 반응 시스템의 일례는 하기 (3)과 같은, 에폭시 관능성 코어와 아민 고관능성 확장기의 반응이다:One example of a ring opening reaction system is the reaction of an epoxy functional core with an amine high functional expander, such as (3):

(C)+(EX)→(C)(IF1)(EX)(TF1) (3)(C) + (EX) → (C) (IF1) (EX) (TF1) (3)

상기 식에서,Where

(C)는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)이고;(C) is pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE);

(IF1)은 내부 히드록실(OH)이고;(IF1) is internal hydroxyl (OH);

(EX)는 피페라진(PIPZ)이고;(EX) is piperazine (PIPZ);

(TF1)은 2급 아민이다.(TF1) is a secondary amine.

에폭시-아민 반응의 다른 예는 하기 (4)와 같은, 아민 관능성 확장 코어 시약(C)(IF1)(EX)(TF1)과 에폭시 관능성 분지 셀 시약의 반응이다:Another example of an epoxy-amine reaction is the reaction of an amine functional expansion core reagent (C) (IF1) (EX) (TF1) with an epoxy functional branch cell reagent, such as (4):

(C)(IF1)(EX)(TF1)+(BR)→(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(TF2) (4)(C) (IF1) (EX) (TF1) + (BR) → (C) (IF1) (EX) (IF2) (BR) (TF2) (4)

상기 식에서,Where

(C)는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)이고;(C) is pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE);

(IF1)은 내부 히드록실(OH)이고;(IF1) is internal hydroxyl (OH);

(EX)는 피페라진(PIPZ)이고;(EX) is piperazine (PIPZ);

(IF2)는 내부 히드록실(OH)이고;(IF2) is internal hydroxyl (OH);

(BR)은 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)이고;(BR) is pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE);

(TF2)는 에폭시이다.(TF2) is an epoxy.

흐름도 2Flowchart 2

Figure 112006094681918-pat00016
Figure 112006094681918-pat00016

단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 반응성 분지 셀(BR), 확장기(EX) 또는 말단 관능기(TF)의 부가 반응에 있어서, 첨가되는 분자의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 반응성 관능기의 몰의 몰비는 중요한 변수이다. 예를 들어, 코어에 대한 확장기의 부가 반 응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 유사하게는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 반응성 분지 셀의 부가에 있어서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 바람직한 구조에 따라, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀 또는 확장기의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 입체 유도성 화학양론(예컨대, N-SIS)에 의해 조절될 수 있다. 이러한 반응에 바람직한 것은, 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어에 첨가되는 기의 분자(예: 확장기 또는 분지 셀 시약)를 과량으로 사용하는 것이다.In addition reactions of reactive branched cells (BR), dilators (EX) or terminal functional groups (TF) to simple cores, skeletal cores, super cores or current generation products, the moles of molecules added versus simple cores, skeletal cores, The molar ratio of the moles of reactive functional groups of the super core or current generation of the product is an important variable. For example, in the addition reaction of the expander to the core, the molar ratio of (EX) / (C) is the molar ratio of the expander molecule (EX) to the simple core, skeletal core, super core or current generation structure (ie, N c ). It is defined as the mole of the reactive functional group of. Similarly, in the addition of reactive branched cells to simple core, skeletal core, super core or current generation structures, (BR) / (C) is the moles of branched cell molecules (BR) versus simple core, skeletal core, super It is defined as the moles of reactive functional groups of the structure of the core or current generation (ie, N c ). Depending on the desired structure, the addition level of branched cells or dilators to simple cores, skeletal cores, super cores or current generations of products can be controlled by the molar ratios added or steric inducible stoichiometry (eg N-SIS). . Preference for this reaction is to use an excess of molecules (eg, dilators or branched cell reagents) of groups added to the simple core, the backbone core, the super core, if the surface is desired to be completely covered.

부가 순서는 분지 셀 또는 확장기에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가, 또는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에의 분지 셀 또는 확장기의 부가일 수 있다. 분지 셀 또는 확장기에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가가 바람직하다.The order of addition may be the addition of simple cores, framework cores, super cores or current generation products to branching cells or expanders, or the addition of branch cells or expanders to simple cores, framework core, super core or current generation products. . Addition of simple cores, backbone cores, super cores or current generation products to branching cells or expanders is preferred.

반응 시간은 반응 조건, 용매, 온도, 시약의 활성 및 기타 조건에 따라 다양하지만, 일반적으로 긴장 에폭시, 아지리딘 또는 다른 고리 관능기에 대한 친핵성 개환 반응을 달성하기에 충분한 폭의 반응 조건에 의해 분류될 수 있다. 반응 시간은 1분 내지 수일일 수 있고, 입체적으로 더 부피가 큰 기의 반응 또는 밀집된 표면에의 반응(예: 더 고차 세대의 생성물에 대한 표면 기의 부가)에 필요한 반응 시간은 더 길다.The reaction time varies depending on the reaction conditions, solvents, temperatures, reagent activity and other conditions, but is generally classified by reaction conditions wide enough to achieve nucleophilic ring-opening reactions for tonic epoxy, aziridine or other ring functional groups. Can be. The reaction time can be from 1 minute to several days and the reaction time required for the reaction of three-dimensionally bulkier groups or to dense surfaces (eg, the addition of surface groups to higher generation products) is longer.

반응 온도는 긴장 개환 부가 반응에 전형적인 범위일 수 있다. 온도 범위는 반응내 시약의 열안정성 및 반응시간에 의해 제한된다. 전형적인 반응 온도는 이하에 나타낸다.The reaction temperature may be in a range typical for tension ring opening addition reactions. The temperature range is limited by the thermal stability and reaction time of the reagents in the reaction. Typical reaction temperatures are shown below.

긴장 개환 반응에 전형적인 용매를 포함하여, 개환 반응에 적합한 임의의 유기 용매 또는 물을 사용할 수 있다. 시약을 반응을 허용하기에 적합한 농도로 용해시키기에 충분한 임의의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 극성, 양성자성 용매이다. 극성 및 비극성 용매, 및 양성자성 및 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하는 용매의 혼합물이 또한 유용하다. 용매는 반응을 허용하기에 충분한 촉매작용량의 양성자성 용매를 갖는 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 경우에서, 용매로서 반응을 위한 과량의 시약을 사용할 수 있다. 용매 혼합물은 주로 반응을 촉진하기에 충분한 촉매작용량의 양성자성 용매를 갖는 비양성자성 용매일 수 있다. 이는 덜 극성이거나 비극성인 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어, 확장기 또는 분지 셀 시약의 용해 및 반응을 허용하는 조건을 제공한다. 예를 들어, 폴리(글리시딜)에테르 및 폴리(글리시딜)아닐린과 다양한 친핵성 분지 셀 시약의 반응성 차이는 다양한 용매 및 온도의 조사를 필요로 하였다. 더 높은 온도를 필요로 하는 반응의 경우, 덜 휘발성인 용매가 필요할 수 있다.Any organic solvent or water suitable for the ring-opening reaction can be used, including solvents typical for tension-opening reactions. Any solvent mixture sufficient to dissolve the reagent at a concentration suitable to allow the reaction can be used. Preferred solvents are polar, protic solvents. Mixtures of polar and nonpolar solvents and solvents containing protic and aprotic solvents or mixtures thereof are also useful. The solvent may be an aprotic solvent having a protonic solvent in a catalytic amount sufficient to allow reaction. In some cases, excess reagents for the reaction may be used as the solvent. The solvent mixture may be primarily an aprotic solvent having a protonic solvent in a catalytic amount sufficient to catalyze the reaction. This provides conditions that allow dissolution and reaction of less polar or nonpolar simple cores, backbone cores, super cores, dilators or branched cell reagents. For example, the difference in reactivity of poly (glycidyl) ether and poly (glycidyl) aniline with various nucleophilic branch cell reagents required investigation of various solvents and temperatures. For reactions requiring higher temperatures, less volatile solvents may be needed.

이들 반응을 다양한 용매, 즉 메탄올, 디클로로메탄(DCM)/메탄올 혼합물 및 디메톡시에탄(DME)에서 연구하였다. 반응은 DCM 및 DME에서 그리고 실온의 메탄올에서 느렸다. 이러한 결과는 친핵성 부가 반응을 촉진하기 위하여 양성자성 용매 의 사용이 필요함을 나타낸다.These reactions were studied in various solvents: methanol, dichloromethane (DCM) / methanol mixture and dimethoxyethane (DME). The reaction was slow in DCM and DME and in methanol at room temperature. These results indicate that the use of a protic solvent is necessary to promote the nucleophilic addition reaction.

부가 반응, 1-시클로-부가 반응 또는 개환 반응을 촉진하기 위하여 촉매를 첨가할 수 있다. 적합한 촉매로는 개환 반응을 촉진하기 위하여 흔히 사용되는 임의의 것이 있다. 전형적인 촉매는 루이스산 및 루이스산 염(예: LiBF4, BF3, 아연 염) 또는 이 부류의 다른 촉매이다. 1,3-시클로-부가 반응에 적합한 촉매로는 또한 구리 및 아연 염이 있다.Catalysts may be added to promote addition reactions, 1-cyclo-addition reactions or ring opening reactions. Suitable catalysts are any commonly used to promote ring opening reactions. Typical catalysts are Lewis acids and Lewis acid salts such as LiBF 4 , BF 3 , Zinc salts or other catalysts of this class. Suitable catalysts for the 1,3-cyclo-addition reaction also include copper and zinc salts.

아민 관능성 성분과 아크릴레이트 관능성 성분의 반응을 포함하는 상기 반응 및 기타 반응에 있어서, 전형적인 반응 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다:For the above reactions and other reactions involving the reaction of the amine functional component with the acrylate functional component, typical reaction conditions can be summarized as shown in the table below:

친핵성 아민-개환 반응Nucleophilic amine-opening reaction 아민/고리 또는 고리/아민의 몰비 범위Mole ratio range of amine / ring or ring / amine 유용함Useful 0.1/1 내지 20,000/10.1 / 1 to 20,000 / 1 바람직함Desirable 1/1 내지 100/11/1 to 100/1 가장 바람직함Most desirable 1/1 내지 6/11/1 to 6/1 반응 시간Reaction time 유용함Useful 1분 내지 수일1 minute to several days 바람직함Desirable 1분 내지 24시간1 minute to 24 hours 가장 바람직함Most desirable 1분 내지 6시간1 minute to 6 hours 반응 온도Reaction temperature 유용함Useful 0℃-300℃0 ℃ -300 ℃ 바람직함Desirable 0℃-120℃0 ℃ -120 ℃ 가장 바람직함Most desirable 0℃-60℃0 ℃ -60 ℃ 용매menstruum 유용함Useful 몇몇 양성자성 및 극성 용매를 함유하는 용매 혼합물Solvent mixture containing some protic and polar solvents 바람직함Desirable 양성자성, 극성 용매 및 혼합물Protic, polar solvents and mixtures 가장 바람직함Most desirable 알콜, 메탄올, 에탄올, 프로판, 부탄올, 글리콜, 알콜 함유 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올, 클로로포름/메탄올, DMSO/MeOHAlcohol, Methanol, Ethanol, Propane, Butanol, Glycol, Alcohol Containing Mixture, Methylene Chloride / Methanol, Chloroform / Methanol, DMSO / MeOH 촉매catalyst 유용함Useful 전형적인 긴장 개환 반응을 위한 촉매Catalyst for Typical Strain Opening Reaction 바람직함Desirable 루이스산 및 루이스산 염Lewis acid and Lewis acid salt 가장 바람직함Most desirable LiBF4, BF3 아연 염 및 이 부류의 다른 촉매LiBF 4 , BF 3 zinc salts and other catalysts of this class

상기 부류의 두 반응에 있어서 생성물의 단리 및 정제 방법은 탄소-탄소 이중결합 부가 반응 및 긴장 개환 부가 반응에 전형적인 단리 방법을 포함한다. 또한, 전형적인 덴드리머 분자의 공지의 단리 방법이 사용된다. 한외여과, 투석, 실 리카 겔 또는 세파덱스를 사용하는 칼럼 분리, 침전, 용매 분리 또는 증류가 바람직하다. 단리의 방법은 생성물의 크기 및 세대에 따라 다를 수 있다. 중합체 입자의 크기가 성장하므로, 덴드리머 분리의 더 바람직한 방법은 한외여과 및 투석을 포함한다. 몇몇 경우에서, 반응 종 및 미반응 종 사이의 용해도 차를 사용하여 생성물의 분리 및 단리를 도울 수 있다. 예를 들어, 상당히 비극성인 에폭사이드와 더 극성인 개환된 폴리올 사이의 용해도 차를 분리 과정에 이용할 수 있다.Isolation and purification methods of the products in both of these classes of reactions include isolation methods typical for carbon-carbon double bond addition reactions and strain-opening addition reactions. In addition, known isolation methods of typical dendrimer molecules are used. Preference is given to column separation, precipitation, solvent separation or distillation using ultrafiltration, dialysis, silica gel or Sephadex. The method of isolation may vary depending on the size and generation of the product. As the size of the polymer particles grows, more preferred methods of dendrimer separation include ultrafiltration and dialysis. In some cases, differences in solubility between reactive and unreacted species can be used to aid in the separation and isolation of the product. For example, differences in solubility between highly non-epoxide and more polar ring-opened polyols can be used in the separation process.

반응을 가속화하는 방법은 극초단파 이용 반응 또는 초음파 이용 반응의 사용을 포함할 수 있다.Methods for accelerating the reaction may include the use of microwave-assisted or ultrasonically-assisted responses.

알킨에 대한 아자이드의 1,3-쌍극성 시클로 부가에 의한 화학식 1의 덴드리머/덴드론의 형성Formation of Dendrimers / Dendrons of Formula 1 by 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azides to Alkynes

일찍이 1968년에, 휴이스젠(Huisgen) 등(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 7, 321-329(1968)])은 공유 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 연결기를 함유하는 구조를 형성하기 위하여 일반적으로 Cu+1 염에 의해 촉진되는, 유기 아자이드의 알킨으로의 손쉬운, 고수율의 화학선택성 시클로 부가반응을 보고하였다. 이러한 반응의 높은 화학선택성 때문에, 이들 반응은 광범위한 경쟁 또는 동시 반응/관능성의 존재하에 방해없이 선택적으로 수행될 수 있다. 이들 반응은, (a) 폴리아자이드, 말단 관능화(TF) 코어, 내부 관능기(IF)(예컨대, 히드록실 및 이전에 기재된 기타)를 갖는 덴드론 또는 덴드리머와 모노-알킨(TF) 관능화 폴리에폭시 분지 셀 시약/덴드론의 혼합; (b) 폴리아자이드, 말단 관능화(TF) 코어, 내부 관능기(IF)를 갖는 덴 드론 또는 덴드리머와 약간 과량의 폴리알킨 말단 관능화(TF) 분지 셀 시약(즉, 알킨 당량:아자이드 당량의 비가 1보다 클 때)의 직접 혼합에 의해 화학식 1 유형의 덴드리머/덴드론의 합성을 허용한다는 점에서, 본 발명의 수지상 중합체를 제조하는데 있어서 중요하다. 아자이드와 알킨의 혼합은 공정중에서 동시에 또는 순차적으로 행해질 수 있다. N-SIS 효과 이점으로 인하여, 전술된 바와 같은 약간 과량의 당량으로는 가교결합 또는 겔 형성이 일어나지 않는다. 또 다르게는, 다양한 "직교 화학" 전략(c)(이후 더 충분히 논의됨)을 사용하여, 상기 접근법 (a) 및 (b)에 동시에 또는 순차적으로 상기 덴드론/덴드리머를 구성할 수 있다. 하기 흐름도 3은 이러한 방법에 의한 일련의 가능한 공정 단계를 나타낸다.As early as 1968, Huisgen et al. ( Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 7 , 321-329 (1968)) described a shared 1,4-disubstituted 1,2,3-tria. An easy, high yield chemoselective cycloaddition of organic azide to alkyne, generally promoted by Cu +1 salts, to form structures containing sol linkages has been reported. Because of the high chemoselectivity of these reactions, these reactions can be carried out selectively without interruption in the presence of extensive competition or simultaneous reaction / functionality. These reactions include (a) a dendron or dendrimer with a polyazide, terminal functionalized (TF) core, internal functional group (IF) (e.g., hydroxyl and others previously described) and mono-alkyne (TF) functionalized poly Mixing of epoxy branch cell reagents / dendrons; (b) a dendrone or dendrimer with a polyazide, terminal functionalized (TF) core, internal functional group (IF) and a slight excess of polyalkyne terminal functionalized (TF) branched cell reagent (ie, alkyne equivalents: azide equivalents) It is important in the preparation of the dendritic polymers of the present invention in that it allows the synthesis of dendrimers / dendrons of the general formula (1) by direct mixing). Mixing azide and alkyne can be done simultaneously or sequentially in the process. Due to the N-SIS effect advantages, a slight excess of equivalents as described above does not result in crosslinking or gel formation. Alternatively, various “orthogonal chemistry” strategies (c) (discussed more fully below) can be used to construct the dendron / dendrimer simultaneously or sequentially in the above approaches (a) and (b). Flowchart 3 below shows a series of possible process steps by this method.

흐름도 3Flowchart 3

Figure 112006094681918-pat00017
Figure 112006094681918-pat00017

더 최근에는, 샤프리스(Sharpless)(우(P. Wu) 등의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3928-2932(2004)]), 프레체트(헬름스(B. Helms) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 126, 15020-15021(2004)]) 및 호커(Hawker)(조랄레몬(M. J. Joralemon) 등의 문헌[Macromolecules, 38, 5436(2005)])는 폴리알킨 기질에 모노아자이드 시약을 부가함으로써 내부 관능기(즉, (IF) 잔기)를 갖지 않는 덴드리머를 제조하였다. 이 합성 전략을 "클릭 화학" 접근법으로 불렀다. 그러나, 상기 참조문헌에서 어느 경우에서도 상기 (a), (b) 또는 (c)에 기술된 시약 유형의 용도, 반응 순서 또는 전략이 보고되어 있지 않았다.More recently, Sharpless (P. Wu et al., Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3928-2932 (2004)) , Frechette (B. Helms) J. Am. Chem. Soc., 126, 15020-15021 (2004) and Hawker (MJ Joralemon et al. Macromolecules, 38, 5436 (2005)). Dendrimers without internal functional groups (ie, (IF) residues) were prepared by adding monoazide reagent to the polyalkyne substrate. This synthesis strategy was called the "click chemistry" approach. However, none of the references mentioned above reported the use, reaction sequence or strategy of the reagent types described in (a), (b) or (c) above.

경로 (a): 화학식 1 유형의 수지상 구조를 형성하기 위한, (A Nc )형 코어 및 (B-C Nb )형 분지 셀 시약을 사용하는 "이중 클릭" 화학(이때, (A)는 (B)와 반응성이고 (C)와는 반응성이 아니지만, (C)는 (A)로 변환될 수 있음) Route (a): "double-click" chemistry using (A Nc ) -type core and (BC Nb ) -type branched cell reagents to form dendritic structures of Formula 1 type , wherein (A) reactivity and (C), but different from the reactivity, (C) is may be converted to (a))

경로 (a)에 의한 화학식 1의 수지상 구조의 합성은 다양한 에폭시 코어 시약, 즉 (C), (TF)(이때, Nc=2-1000임)와 무기 아자이드 염(예컨대, NaN3)의 개환 반응에 의해 (C); (IF); (TF)를 갖는 구조(1)로 표시된 상응하는 다관능성 유기 아자이드를 생성함을 필요로 한다. 이러한 변환된 코어 시약 구조를 AB3형 아세틸렌-에폭사이드 관능화된 분지 셀(BR) 시약(구조(2); (TF1); (BR); (TF2))과 반응시켰다. 이 반응은 매우 높은 수율로 일어나서 1,2,3-트리아졸 구조(3)를 갖는 1,3-시클로-부가 유형을 생성하였다. 이 구조는 성분 (C); (IF1); (EX); (BR); (TF)를 가지며, 이때 (EX)는 1,2,3-트리아졸 고리이다. 이러한 생성물에 대한 나트륨 아자이드의 후속 부가는 구조(4)를 갖는 개환된 폴리아자이드 생성물을 생성하였고, 하기 성분을 갖는다: (C); (IF1); (EX); (BR); (IF2); (TF). 이들 단계를 반복하면, 전통적인 덴드리머에 대하여 이전에 공개된 전통적인 수학적 표현에 따라 상기 수지상 구조의 말단 관능기를 성장 및 증폭된다(프레체트, 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub. John Wiley and Sons, (2001)]).Synthesis of the dendritic structure of formula (I) by route (a) involves the synthesis of various epoxy core reagents, namely (C), (TF) (where N c = 2-1000) and inorganic azide salts (eg, NaN 3 ). By ring-opening reaction (C); (IF); It is necessary to produce the corresponding polyfunctional organic azide represented by structure (1) having (TF). This converted core reagent structure was reacted with an AB 3 acetylene-epoxide functionalized branched cell (BR) reagent (structure (2); (TF 1 ); (BR); (TF 2 )). This reaction occurred in very high yields, resulting in 1,3-cyclo-addition type having 1,2,3-triazole structure (3). This structure comprises component (C); (IF 1 ); (EX); (BR); (TF), wherein (EX) is a 1,2,3-triazole ring. Subsequent addition of sodium azide to this product produced a ring-opened polyazide product having structure (4), having the following components: (C); (IF 1 ); (EX); (BR); (IF 2 ); (TF). Repeating these steps results in growth and amplification of the terminal functional groups of the dendritic structure according to traditional mathematical expressions previously published for traditional dendrimers ( Dendrimers and other Dendritic Polymers , pub.John Wiley and Sons, (2001)].

경로 (b): 화학식 1의 수지상 구조를 형성하기 위한, (ARoute (b): for forming the dendritic structure of formula (1), (A NcNc ) 코어 및 (B-C) Core and (B-C Nb-1Nb-1 ) 분지 셀 시약을 사용하는 "이중 클릭" 화학(이때, (A)는 (B)와 반응성이지만, N-SIS가 겔 형성을 억제함)) "Double click" chemistry using branched cell reagents, where (A) is reactive with (B) but N-SIS inhibits gel formation)

경로 (b)에 의한 화학식 1의 수지상 구조의 합성은 고도로 과밀한 코어 및 분지 셀 시약의 N-SIS 효과로 인해, 폴리아세틸렌 관능화된 분지 셀 시약과 다관능성 폴리아자이드 코어의 1,3-시클로 부가반응에 의해 겔 형성 없이 바람직한 구조를 생성함을 포함한다.Synthesis of the dendritic structure of Formula 1 by route (b) is due to the N-SIS effect of highly dense core and branched cell reagents, resulting in 1,3-cyclo of polyacetylene functionalized branched cell reagents and polyfunctional polyazide cores. Addition reaction to produce the desired structure without gel formation.

기타 직교 합성 전략(c)Other Orthogonal Synthesis Strategies (c)

전술된 1,3-쌍극성 시클로 부가형 "클릭 화학" 성장/개질 단계 이후에, 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있는 기타 직교 합성 전략은 하기 (1) 내지 (3)을 포함할 수 있다.Other orthogonal synthesis strategies that can be performed concurrently or sequentially after the 1,3-dipolar cycloaddition “click chemistry” growth / modification step described above can include the following (1) to (3).

(1) 2급 아민 관능기의 존재하에 스키프(Schiff) 염기형 부가물을 형성함으로써 1급 아민을 선택적으로 보호하는 케톤 용매 보호 시약(예컨대, 메틸 이소프로필 케톤)의 사용에 의한, 1급 아민 잔기의 존재하에 2급 아민 잔기에 의한 선택적 에폭시 개환(프레데릭 라두론 등의 문헌[Org. Proc. Res. & Devel., 9, 102-104(2005)]).(1) Primary amines by use of ketone solvent protection reagents (e.g. methyl isopropyl ketone) which selectively protect primary amines by forming a Schiff base type adduct in the presence of a secondary amine functional group. Selective epoxy ring opening with secondary amine residues in the presence of residues (Frederic Raduron et al ., Org. Proc. Res. & Devel., 9, 102-104 (2005)).

(2) 올레핀성 2급 아민(예컨대, 디알릴 아민)에 의한 추가의 에폭시 개환 반응에 이어서, 단일부위 티올 관능화 시약, 분지 셀 시약 또는 덴드론의 자유 라디칼에 의한 부가.(2) Further epoxy ring opening reactions with olefinic secondary amines (e.g., diallyl amines), followed by addition by free radicals of single site thiol functionalization reagents, branched cell reagents or dendrons.

(3) 다른 직교 전략은 1급 및 2급 아민 잔기를 둘다 갖는 확장기/분지 셀 시약/덴드론의 1급 아민 성분과 선택적으로 반응하는, 에스테르 관능화된 피롤리디논으로 덴드론/덴드리머, 1급 아민 말단 기(TF)를 변환시킴을 포함한다.(3) Another orthogonal strategy is an ester functionalized pyrrolidinone, dendron / dendrimer, which selectively reacts with the primary amine component of the dilator / branch cell reagent / dendron having both primary and secondary amine residues. Converting a tertiary amine end group (TF).

본 발명의 이론Theory of the invention

이론에 결부시키려는 것이 아니라, N-SIS가 임의의 주어진 세대 수준에서 특정한 크기의 코어 또는 덴드리머 골격과 반응할 수 있는 분지 셀 시약(BR), 확장기(EX) 또는 말단 관능기(TF)의 수를 조절하기 때문에, 본 발명의 몇몇 유리한 결과가 얻어진다고 생각된다. 이들 반응의 화학양론은 나노 기질(즉, 코어 또는 다양한 덴드리머/덴드론 세대 표면)의 상대적 크기(즉, S1 대 S2) 및 반응 시약(즉, 분지 셀 시약(BR) 또는 초점(FF) 반응성 덴드론)의 입체 크기에 의해 나노-입체적으로 조절되는 것으로 보인다. 본 발명에 사용되는 부피가 큰 분지 셀 시약(BR) 및 이들의 부가 생성물은 예상외의 행태를 나타내기 때문에, N-SIS가 본 발명에 관련될 수 있다. 가장 두드러지게는, 이들은 매우 반응성인 다관능성 물질이라는 사실에도 불구하고 반응중에 인접 잔기를 가교시키지 않는다. 이는 반직관적이지만, 분지 셀 시약 반응성(이들은 전통적이 PAMAM 덴드리머 반응에 전형적인 아민 아크릴레이트 반응 또는 아미드화 반응보다 훨씬 더 반응성임)과 이동성(예를 들어, 큰 분지 셀 시약은 작은 아민 시약보다 더 느리게 이동함(즉, 더 느린 확산상수)) 사이의 균형 변화에 관련될 수 있다. 이 이론의 추가 설명은 하기 로마숫자의 비교예 아래에서 찾을 수 있다.Without wishing to be bound by theory, it regulates the number of branch cell reagents (BR), dilators (EX) or terminal functional groups (TF) that N-SIS can react with at any given generation level with a core or dendrimer backbone of a particular size. Therefore, it is believed that some advantageous results of the present invention are obtained. The stoichiometry of these reactions is based on the relative size (ie S 1 vs. S 2 ) of the nano substrate (ie core or various dendrimer / dendron generation surfaces) and reaction reagents (ie branch cell reagent (BR) or focal point (FF)). It seems to be controlled nano-stereoscopically by the steric size of the reactive dendron). Since the bulky branched cell reagents (BR) and their adducts thereof used in the present invention exhibit unexpected behavior, N-SIS may be relevant to the present invention. Most notably, they do not crosslink adjacent moieties during the reaction despite the fact that they are highly reactive multifunctional materials. While this is counterintuitive, branch cell reagent reactivity (which is much more reactive than the amine acrylate or amidation reactions traditionally typical of PAMAM dendrimer reactions) and mobility (e.g., large branch cell reagents are slower than smaller amine reagents). The balance change between shifting (ie, slower diffusion coefficients). Further explanation of this theory can be found under the comparative examples of the following Roman numerals.

유용성Usefulness

화학식 1의 덴드리머의 용도는 전통적인 PAMAM 덴드리머 및 다른 수지상 중합체만큼 많다. 다음에 기재된 용도는 모두 포함되는 것이 아니라 단지 예시적인 것이다. 화학식 1의 덴드리머는 정밀한 나노규모의 치수(즉, 크기)를 나타내기 때문에, 이들은 크기 선택적 막, 고효율의 양성자 소거제, 및 전자현미경의 측정 기준 및 더 복잡한 나노장치/구조의 구성을 위한 정량화된 나노규모 구성물로서 사용될 수 있다. 이러한 화학식 1의 덴드리머는 수중유형 유화액의 해유화제, 종이의 제조시 습윤강도 제제 및 수성 배합물(예: 도료) 및 다른 유사 용액, 현탁액 및 유화액에서 점도를 개질하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.The use of dendrimers of formula (1) is as many as traditional PAMAM dendrimers and other dendritic polymers. The uses described below are not intended to be all inclusive but merely illustrative. Because dendrimers of formula (1) exhibit precise nanoscale dimensions (ie, sizes), they are size selective membranes, highly efficient proton scavengers, and quantified for measurement of electron microscopy and for the construction of more complex nanodevices / structures. It can be used as a nanoscale construct. Such dendrimers of formula (1) can be used as demulsifiers in oil-in-water emulsions, wet strength formulations and aqueous formulations (eg paints) in the manufacture of paper, and as agents for modifying the viscosity in other similar solutions, suspensions and emulsions.

이러한 화학식 1의 덴드리머가 나타내는 독특한 특성은 다음과 같다: 이들은 가수분해, 열분해에 대하여 더 안정하다. 이들은 친핵성 개환 반응으로부터 유도되는 경우 역 마이클 반응하지 않고, 이들은 추가로 반응하여 (M)을 추가로 결합시키거나 (M)과 회합할 수 있는 (IF) 잔기(개환 반응으로부터)를 갖는다. 또한, 이들은 낮은 다분산도 범위를 나타내고; 단순화된 가공때문에 제조 비용이 더 낮다(예컨대, 필요 시약이 더 적고 단계가 더 적으면서 빠른 반응시간 때문에).The unique properties of these dendrimers of formula (1) are as follows: they are more stable against hydrolysis and pyrolysis. They do not reverse Michael reactions when derived from nucleophilic ring opening reactions and they have (IF) residues (from ring opening reactions) that can be further reacted to further bind (M) or associate with (M). In addition, they exhibit a low polydispersity range; Lower production costs due to simplified processing (eg due to faster reaction times with fewer reagents and fewer steps).

상기 주어진 화학식 1의 덴드리머를 위한 용도 이외에, 화학식 1의 덴드리머는 물질(M)의 특별한 전달이 바람직한 다양한 용도에 사용하기에 적합하다.In addition to the use for dendrimers of formula (1) given above, the dendrimers of formula (1) are suitable for use in a variety of applications where a particular delivery of the substance (M) is desired.

이러한 화학식 1의 덴드리머는 물질(M)을 캡슐화하는데 사용될 수 있는 내부 빈 공간을 갖는다. 이러한 운반 물질(M)의 예는 미국 특허 제5,338,532호에 제공되어 있다. 이들 물질은 농업 첨가제, 약학 첨가제, 생물학적 첨가제 또는 기타 첨가제를 가질 수 있다.This dendrimer of Formula 1 has an internal void space that can be used to encapsulate the material (M). Examples of such carrier materials (M) are provided in US Pat. No. 5,338,532. These materials may have agricultural additives, pharmaceutical additives, biological additives or other additives.

반응성 분지 셀의 충분한 세대가 지난 후, 표면 기(Z)의 드젠 치밀-충전이 일어나고, 표면이 과밀해지고, 내부 덴드리머의 안으로 또는 밖으로의 물질의 확산을 조절하는데 사용될 수 있는 분자 수준의 차단벽을 제공할 수 있는 내부 빈 공간을 둘러싼다. 이들 덴드리머의 증가된 관능기 밀도는 덴드리머당 더 많은 양의 물질이 운반되도록 할 수 있다. 표면 덴드리머의 관능기(Z) 및 내부 관능기(IF)의 수는 조절할 수 있기 때문에, 이 또한 예를 들어 덴드리머당 전달되는 물질(M)의 양 및 그 물질(M)의 방출 프로필을 조절하는 수단을 제공한다. 예를 들어, 이들 덴드리머는 생물활성 제제를 특정 표적 부위(즉, 질환 또는 암 부위), 또는 표적 유기체(예: 동물, 인간, 식물 또는 해충)내 특정 결정소(수용체) 또는 유전자좌에 전달할 수 있는 생물활성 제제의 표적화된 담체일 수 있다.After sufficient generation of reactive branched cells, a dense densely-filling of the surface groups (Z) occurs, the surface becomes dense, and a molecular level barrier wall can be used to control the diffusion of material into or out of the internal dendrimer. Surround the interior empty space that can be provided. Increased functional group densities of these dendrimers may allow higher amounts of material to be transported per dendrimer. Since the number of functional groups (Z) and internal functional groups (IF) of the surface dendrimer can be controlled, this also provides a means for regulating the amount of substance M delivered per dendrimer and the release profile of the substance M, for example. to provide. For example, these dendrimers can deliver bioactive agents to specific target sites (ie, disease or cancer sites), or to specific determinants (receptors) or loci in target organisms (eg, animals, humans, plants, or pests). It may be a targeted carrier of a bioactive agent.

표면 기(TF)는 바람직한 화학 관능성을 함유하는 반복 단위를 선택하거나, 또는 이들 (TF) 기의 전부 또는 일부분을 화학적으로 개질시켜 새로운 표면 관능기를 생성함으로써 소정의 방식으로 조절되는 화학적 성질을 가질 수 있다. 이러한 표면은 특정 부위에 대하여 표적화되거나 또는 특정 세포, 예컨대 세망내피계 세포에 의한 흡수에 저항하도록 만들어질 수 있다. 존재하는 (TF) 기의 수는 z이다.Surface groups (TF) may have chemical properties that are controlled in a predetermined manner by selecting repeat units containing the desired chemical functionality, or by chemically modifying all or a portion of these (TF) groups to create new surface functionality. Can be. Such surfaces can be targeted to specific sites or made to resist uptake by certain cells, such as reticuloendothelial cells. The number of (TF) groups present is z.

또한, 화학식 1의 하나 이상의 덴드리머를 함유하는 가교 덴드리머가 제조되는 경우, 이들 다중수지상 잔기가 또한 이러한 바람직한 물질(M)의 담체로서 적합하다.In addition, when crosslinked dendrimers containing one or more dendrimers of the formula (1) are prepared, these polyresin residues are also suitable as carriers of this preferred material (M).

본 발명의 덴드리머의 내부는 가능한 내부 관능기(IF)를 가지고, 이때 이들 내부 기는 물질과 반응하는 능력을 가지며 물질을 운반하기 위한 더 강하게 결합된 시스템으로서 작용한다. 또 다르게는, 폴리아크릴레이트-아민 부가 생성물로부터 유도된 2-아미노에틸 에스테르 연결은 낮은 pH 도메인, 예를 들어 엔도좀 도메인에서 선택적으로 절단되어, 덴드리머 내부로부터의 조절 전달을 위한 방출 메카니즘으로서 바람직한 약물 또는 다른 물질을 방출할 수 있다. 이 물질은 이들 덴드리머의 내부, 표면 또는 내부와 표면 둘다와 회합되고, 기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "회합되어 있다"라는 것은 운반 물질(들)(M)이 덴드리머의 내부에 물리적으로 캡슐화되거나 포획되어 있거나, 덴드리머 전체에 걸쳐 부분적으로 또는 완전히 분산되어 있거나, 덴드리머 또는 그의 임의의 혼합물에 결합 또는 연결되어 있을 수 있음을 뜻하고, 결합 또는 연결은 공유 결합, 수소 결합, 흡착, 흡수, 금속 결합, 반 델 발스력 또는 이온 결합, 또는 이들의 임의의 혼합 형태에 의한 것이다. 운반 물질(들) 및 덴드리머(들)의 회합은 임의로는 연결기 및(또는) 스페이서(spacer) 또는 킬레이트제를 사용하여 이러한 콘쥬게이트(conjugate)의 제조 또는 사용을 촉진할 수 있다. 적합한 연결기는 지시기의 효능 또는 혼합 덴드리머 및 물질("콘쥬게이트")에 존재하는 임의의 다른 운반 물질(들)(즉, M)의 효능에 거의 손상을 주지 않으면서 표적화 지시기(즉, T)를 덴드리머(즉, D)에 연결하는 기이다. 이러한 연결기는 절단성 또는 비절단성일 수 있고, 전형적으로는 표적 지시기와 덴드리머 사이의 입체 장애를 피하기 위하여 사용되고, 바람직하게는 연결기는 전달 부위가 연결기를 절단할 수 있는 능력을 갖지 않으면 안정하다(즉, 비절단성)(예컨대, 세포 표면에 방출하거나 엔도좀 분획에서 방출하 기 위한 산-절단성 연결기). 이들 덴드리머의 크기, 모양 및 관능기 밀도는 엄격하게 조절될 수 있기 때문에, 운반 물질을 덴드리머와 회합시킬 수 있는 다수의 방법이 있다. 예를 들어, (a) 운반 물질(들)과 실재물, 전형적으로는 덴드리머 표면에 또는 표면 근처에 위치하는 관능기 사이의 공유성, 쿨롱성, 소수성 또는 킬레이트형 회합이 있을 수 있거나; (b) 운반 물질(들)과 덴드리머의 내부에 위치하는 잔기 사이의 공유성, 쿨롱성, 소수성 또는 킬레이트형 회합이 있을 수 있거나; (c) 덴드리머는 내부(공극 체적)에 운반 물질의 물리적 포획을 허용하는, 주로 속이 빈 내부(즉, 용매 충전된 빈 공간)를 갖도록 제조될 수 있는데, 이때 운반 물질의 방출은 임의로는 덴드리머의 표면을 확산조절 잔기로 충만하게 함으로써 조절될 수 있거나; (d) 덴드리머는 담체 물질과 또한 회합할 수 있는 내부 관능기(IF)를 갖는 경우, 덴드리머 내부로부터의 탈출을 조절할 수 있는(즉, pH 의존성) 절단성 (IF)를 갖거나; 또는 (e) 전술한 현상의 다양한 혼합 현상이 사용될 수 있다.The interior of the dendrimer of the present invention has possible internal functional groups (IF), where these internal groups have the ability to react with the material and act as a more tightly coupled system for transporting the material. Alternatively, 2-aminoethyl ester linkages derived from polyacrylate-amine adducts are selectively cleaved in low pH domains, such as endosome domains, so that the drug is preferred as a release mechanism for controlled delivery from within the dendrimer. Or other substances. This material is associated with the interior, surface or both interior and surface of these dendrimers, and the groups may be the same or different. As used herein, “associated” means that the carrier material (s) M are physically encapsulated or captured within the dendrimer, partially or fully dispersed throughout the dendrimer, or the dendrimer or its Meaning that it may be bonded or linked to any mixture, wherein the bond or linkage is by covalent bond, hydrogen bond, adsorption, absorption, metal bond, van der Waals force or ionic bond, or any mixed form thereof . Association of the carrier material (s) and dendrimer (s) may optionally facilitate the preparation or use of such conjugates using linking groups and / or spacers or chelating agents. Suitable linkers provide for targeting indicators (i.e., T) with little impact on the efficacy of the indicators or the efficacy of the mixed dendrimers and any other carrier material (s) (i.e., M) present in the material ("conjugate"). Group connected to the dendrimer (ie, D). Such linkers may be cleavable or non-cleavable and are typically used to avoid steric hindrance between the target indicator and the dendrimer, preferably the linker is stable if the delivery site does not have the ability to cleave the linker (ie , Non-cleavable) (eg, an acid-cleavable linker for release at the cell surface or at the endosomal fraction). Since the size, shape and functional group density of these dendrimers can be tightly controlled, there are a number of ways to associate the carrier material with the dendrimer. For example, (a) there may be covalent, coulomb, hydrophobic or chelate associations between the carrier material (s) and the entities, typically functional groups located at or near the dendrimer surface; (b) there may be covalent, coulomb, hydrophobic or chelate associations between the carrier material (s) and residues located within the dendrimer; (c) Dendrimers can be made to have a predominantly hollow interior (i.e., solvent filled void space) that allows physical capture of the carrier material therein (void volume), wherein release of the carrier material optionally Can be controlled by filling the surface with a diffusion control moiety; (d) dendrimers have cleavability (IF) that can control escape from the interior of the dendrimer (ie, pH dependent) when they have an internal functional group (IF) that can also associate with the carrier material; Or (e) various mixing phenomena of the above-described phenomenon can be used.

덴드리머로 캡슐화되거나 덴드리머와 회합되는 물질(M)은 바람직한 목적을 충족시키는 가능한 잔기의 매우 큰 기일 수 있다. 이러한 물질의 비제한적인 예로는 동물 또는 식물 또는 미생물, 바이러스 및 임의의 살아있는 시스템의 진단적 또는 치료적 치료로서 생체내 또는 시험관내 또는 생체외 사용하기 위한 약학 물질이 있고, 이 물질은 덴드리머의 물리적 보전성을 현저히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있다.The substance (M) encapsulated with or associated with the dendrimer may be a very large group of possible moieties that fulfill the desired purpose. Non-limiting examples of such substances include pharmaceutical substances for use in vivo or in vitro or ex vivo as diagnostic or therapeutic treatments of animals or plants or microorganisms, viruses and any living systems, which are the physical materials of dendrimers. It can be associated with a dendrimer without significantly disrupting its integrity.

바람직한 실시양태에서, 본원에서 "M"으로 표현되는 운반 물질은 약학 물질이다. 본 발명의 덴드리머 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한 이러한 물질은 덴드리 머의 물리적 보전성을 현저히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 포유동물의 진단적 치료 또는 치료적 치료에 생체내 또는 시험관내 사용하기 위한 임의의 물질을 포함하고, 그 예는 약물, 예를 들어 항생제, 진통제, 혈압상승제, 강심제, 스테로이드 등(예: 아세트아미나펜, 아실클로버, 알케란, 아미카신, 암피실린, 아스피린, 비산트렌, 블레오마이신, 네오카디오스타틴, 클로로암부실, 클로람페니콜, 시타라빈, 다우노마이신, 독소루비신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 플루오로우라실, 탁솔, 젬시타빈, 젠타마이신, 이부프로펜, 카나마이신, 메프로바메이트, 메토트렉세이트, 노반트론, 니스타틴, 온코빈, 페노바르비탈, 폴리믹신, 프로부콜, 프로카르바비진, 리팜핀, 스트렙토마이신, 스펙티노마이신, 심메트렐, 티오구아닌, 토브라마이신, 트리메톡프림 및 발반); 독소(예: 디프테리아 독소, 겔로닌, 엑소톡신 A, 아브린, 모데신, 리신 또는 이들의 독성 단편); 금속 이온(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속); 방사핵종(예: 악티늄족 또는 란탄족 원소 또는 다른 유사한 전이원소 또는 다른 원소로부터 생성된 것, 예를 들어 47Sc, 67Cu, 67Ga, 82Rb, 89Sr, 88Y, 90Y, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 115mIn, 125I, 131I, 140Ba, 140La, 149Pm, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 194Ir 및 199Au, 바람직하게는 88Y, 90Y, 99mTc, 125I, 131I, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 67Ga, 111In, 115mIn, 및 140La); 그의 존재로 인해 시스템에 검출가능하고 측정가능한 혼란을 일으키는 임의의 것을 포함하는 신호 생성체(예: 형광체, 인광체 및 방사선); 신호 반사체(예: 상자성체, 예를 들어 Fe, Gd 또 는 Mn); 킬레이트화 금속(예: 방사능이든지 아니든지, 킬레이트화제와 회합될 때, 상기 주어진 임의의 금속); 신호 흡수체(예: 근적외선, 조영제(예: 영상화제 및 MRI제) 및 전자선 불투명화제, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 단클론성 항체 및 항요오드형 항체를 포함한 항체; 항체 단편; 압타이머; 호르몬; 생물학적 반응 개질제(예: 인터류킨, 인터페론, 바이러스 및 비아러스 단편); 진단용 불투명화제; 및 형광 잔기이다. 운반되는 약학 물질로는 치료제 또는 진단제를 선택적으로 소거할 수 있는 킬레이트화제, 항원, 항체, 압타머 또는 임의의 잔기와 같은 소거제를 포함한다.In a preferred embodiment, the carrier material represented by "M" herein is a pharmaceutical material. Such materials suitable for use in the dendrimer conjugates of the present invention can be used in vivo or in vitro for diagnostic or therapeutic treatment of mammals, which can be associated with the dendrimer without significantly disrupting the physical integrity of the dendrimer. And any substance for example, such as drugs, for example, antibiotics, analgesics, blood pressure raising agents, cardiovascular agents, steroids, etc. Tren, bleomycin, neocardiostatin, chloroambucil, chloramphenicol, cytarabine, daunomycin, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, fluorouracil, taxol, gemcitabine, gentamicin, ibuprofen, kanamycin, meprobamate, Methotrexate, novantron, nystatin, oncovin, phenobarbital, polymyxin, probucol, procarbazine, rifampin, Bit repto erythromycin, spectinomycin, the center meth mozzarella, thioguanine, tobramycin, tri methoxy Supreme and balban); Toxins such as diphtheria toxin, gelonin, exotoxin A, abrin, modesin, lysine or toxic fragments thereof; Metal ions such as alkali metals and alkaline earth metals; Radionuclides, for example from actinium or lanthanide elements or other similar transition or other elements, for example 47 Sc, 67 Cu, 67 Ga, 82 Rb, 89 Sr, 88 Y, 90 Y, 99m Tc , 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 115m In, 125 I, 131 I, 140 Ba, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 159 Gd, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 194 Ir and 199 Au, preferably 88 Y, 90 Y, 99 m Tc, 125 I, 131 I, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu, 186 Re, 67 Ga, 111 In, 115 m In, and 140 La); Signal generators (eg, phosphors, phosphors, and radiation), including any that, due to their presence, cause detectable and measurable confusion in the system; Signal reflectors (eg paramagnetic, such as Fe, Gd or Mn); Metal chelating (eg, any metal given above, when associated with a chelating agent, whether radioactive or not); Signal absorbers (e.g., near infrared, contrast agents (e.g., imaging agents and MRI agents) and electron beam opaque agents, such as Fe, Gd or Mn); Antibodies, including monoclonal antibodies and antiiodoid antibodies; Antibody fragments; Apt timer; hormone; Biological response modifiers such as interleukin, interferon, virus and viarus fragments; Diagnostic opaque agents; And fluorescent residues. Pharmaceutical substances to be delivered include scavengers such as chelating agents, antigens, antibodies, aptamers or any residues capable of selectively erasing therapeutic or diagnostic agents.

다른 실시양태에서, 본원에서 "M"으로 나타낸 운반 물질은 농업용 물질이다. 상기 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한 이러한 물질로는 덴드리머의 물리적 보전성을 상당히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 식물 또는 비포유동물(미생물 포함)에 대한 생체내 또는 시험관내 치료, 진단 또는 적용하기 위한 임의의 물질이 있다. 예를 들어, 운반 물질은 독소(예: 디프테리아 독소, 겔로닌, 엑소톡신 A, 아브린, 모데신, 리신 또는 이들의 독성 단편); 금속 이온(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속); 방사핵종(예: 악티늄족 또는 란탄족 원소 또는 다른 유사한 전이원소 또는 다른 원소로부터 생성된 것, 예를 들어 47Sc, 67Cu, 67Ga, 82Rb, 89Sr, 88Y, 90Y, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 115mIn, 125I, 131I, 140Ba, 140La, 149Pm, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 194Ir 및 199Au); 그의 존재로 인해 시스템에 검출가능하고 측정가능한 혼란을 일으키는 임의의 것을 포함하는 신호 생성체(예: 형광 체, 인광체 및 방사선); 신호 반사체(예: 상자성체, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 신호 흡수체(예: 조영제 및 전자선 불투명화제, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 호르몬; 생물학적 반응 개질제(예: 인터류킨, 인터페론, 바이러스 및 비아러스 단편); 살균제, 살조제, 아리텔메틱(arithelmetic), 살비제, II형 살충제, 유인제, 반발제, 제초제 및(또는) 살진균제를 포함하는 농약(예: 아세페이트, 아시플루오르펜, 알라클로르, 아트라진, 베노밀, 벤타존, 캅탄, 카르보푸란, 클로로피크린, 클로르피리포스, 클로르술푸론 시아나진, 시헥사틴, 시페르미트린, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 달라폰, 디캄바, 디클로폽 메틸, 디플루벤주론, 디노셉, 엔도탈, 페르밤, 플루아지포프, 글리포세이트, 할록시포프, 말라티온, 나프탈람; 펜디메탈린, 페르메트린, 피클로람, 프로파클로르, 프로파닐, 세톡시딘, 테메포스, 테르부포스, 트리플루랄린, 트리포린, 지넵 등)이다. 운반되는 농업용 물질로는 킬레이트화제, 킬레이트화 금속(이들이 방사성이든지 아니든지) 또는 치료제 또는 진단제를 선택적으로 소거할 수 있는 임의의 잔기와 같은 소거제가 있다.In other embodiments, the carrier material denoted herein as "M" is an agricultural material. Such materials suitable for use in the conjugate include in vivo or in vitro treatment, diagnosis or application for plants or non-mammalians (including microorganisms), which can be associated with the dendrimer without significantly disrupting the physical integrity of the dendrimer. There is any material for. For example, the carrier material may be a toxin (eg, diphtheria toxin, gelonin, exotoxin A, abrin, modesin, lysine or a toxic fragment thereof); Metal ions such as alkali metals and alkaline earth metals; Radionuclides, for example from actinium or lanthanide elements or other similar transition or other elements, for example 47 Sc, 67 Cu, 67 Ga, 82 Rb, 89 Sr, 88 Y, 90 Y, 99m Tc , 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 115m In, 125 I, 131 I, 140 Ba, 140 La, 149 Pm, 153 Sm, 159 Gd, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 194 Ir and 199 Au); Signal generators (eg, phosphors, phosphors, and radiation), including any that, due to their presence, cause detectable and measurable confusion in the system; Signal reflectors (eg paramagnetic such as Fe, Gd or Mn); Signal absorbers such as contrast agents and electron beam opacifiers such as Fe, Gd or Mn; hormone; Biological response modifiers such as interleukin, interferon, virus and viarus fragments; Pesticides, including fungicides, agicides, arithelmetics, acaricides, type II insecticides, attractants, repellents, herbicides and / or fungicides (e.g. acetate, acifluorfen, alachlor, atrazine, Benomil, Ventazone, Captan, Carbofuran, Chloropicrine, Chlorpyriphos, Chlorsulfuron Cyanazine, Cyhexatin, Cipermitrin, 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid, Dalapon, Dicamba, Diclopop Methyl , Diflubenzuron, dinocept, endortal, ferbam, fluazifop, glyphosate, haloxop, malathion, naphthalam; pendimethalin, fermethrin, picloram, propachlor, propanyl , Cetoxydine, temephos, terbufos, trituralin, tripolin, geneb, etc.). Agricultural materials to be transported include scavengers such as chelating agents, chelating metals (whether or not they are radioactive), or any residue capable of selectively erasing therapeutic or diagnostic agents.

다른 실시양태에서, 본원에서 (M)으로 표현되는 운반 물질은 면역강화제이다. 상기 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한 이러한 물질로는 덴드리머의 물리적 보전성을 상당히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 임의의 항원, 합텐, 면역-반응을 일으킬 유기 잔기 또는 유기 또는 무기 화합물이 있다. 예를 들어, 운반 물질은 말라리아(미국 특허 제4,735,799호), 콜레라(미국 특허 제4,751,064호) 및 요도감염(미국 특허 제4,740,585호)에 대한 백신 생성에 사용되는 합성 펩티드, 항세균 백신의 생성을 위한 세균성 폴리사카라이드(미국 특허 제4,695,624 호) 및 AIDS 및 간염과 같은 질환의 예방을 위한 항바이러스성 백신의 생성을 위한 바이러스 단백질 또는 바이러스 입자일 수 있다.In other embodiments, the carrier material represented by (M) herein is an immunopotentiator. Such materials suitable for use in the conjugates include any antigen, hapten, organic moiety or organic or inorganic compound that can be associated with the dendrimer without significantly disrupting the physical integrity of the dendrimer. For example, the carrier material may produce synthetic peptides, antibacterial vaccines used to produce vaccines against malaria (US Pat. No. 4,735,799), cholera (US Pat. No. 4,751,064) and urethral infections (US Pat. No. 4,740,585). Viral protein or viral particles for the production of bacterial polysaccharides (US Pat. No. 4,695,624) and antiviral vaccines for the prevention of diseases such as AIDS and hepatitis.

면역강화제용 담체로서 상기 콘쥬게이트를 사용하면, 보조 담체에 거대분자 구조를 제공하는데 사용되는 통상적으로 공지된 전형적인 중합체 구조물 또는 합성 중합체 콘쥬게이트와 회합되는 용량 및 구조가 애매하다는 단점을 피한다. 면역강화제용 담체로서 이들 덴드리머를 사용할 때, 콘쥬게이트의 크기, 모양 및 표면 조성의 조절을 고려한다. 이러한 선택사항은 유기체에 항원 제시의 최적화를 일으키므로, 통상의 보조제를 사용할 때보다 더 큰 선택성 및 더 높은 친화성을 갖는 항체가 생성된다. 덴드리머에 다수의 항원 펩디드 또는 기를 연결시키는 것 또한 바람직하다(예: T세포 및 B세포 항원결정기의 결합). 이러한 설계에 의해 개선된 백신을 얻을 것이다.The use of such conjugates as carriers for immunopotentiators avoids the drawbacks of the obscurity of the capacity and structure associated with conventional polymer structures or synthetic polymer conjugates commonly known to be used to provide macromolecular structures to auxiliary carriers. When using these dendrimers as carriers for immunopotentiators, control of the size, shape and surface composition of the conjugates is considered. These options result in optimization of antigen presentation to the organism, resulting in antibodies with greater selectivity and higher affinity than with conventional adjuvants. It is also desirable to link multiple antigenic peptides or groups to the dendrimer (eg, binding of T cell and B cell epitopes). This design will yield improved vaccines.

면역 반응을 이끌어 낼 수 있는 농약 또는 오염원(예: 카르바메이트, 트리아진 또는 유기포스페이트 성분을 함유하는 것)을 덴드리머에 콘쥬게이트화하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 바람직한 농약 또는 오염원으로 생성되는 항체는 표준의 과정에 의해 정제되고, 적합한 기재상에 고정화되고, 환경 또는 유기체에서 농약 또는 오염원의 후속 검출에 사용될 수 있다.It may also be desirable to conjugate pesticides or contaminants that may elicit an immune response, such as those containing carbamate, triazine or organophosphate components, to the dendrimer. Antibodies resulting from preferred pesticides or contaminants can be purified by standard procedures, immobilized on a suitable substrate, and used for subsequent detection of pesticides or contaminants in the environment or organism.

또 하나의 실시양태에서, 상기 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한, 본원에서 "M"으로 표현되는 운반 물질로는 덴드리머의 물리적 보전성을 상당히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 농업용 또는 약학 물질이 아닌 임의의 물질이 있고, 그 예는 금속 이온(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속); 그의 존재로 인해 시 스템에 검출가능하고 측정가능한 혼란을 일으키는 임의의 것을 포함하는 신호 생성체(예: 형광체, 인광체, 적외선, 근적외선 및 방사선); 신호 반사체(예: 상자성체, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 신호 흡수체(예: 조영제 및 전자선 불투명화제, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 페로몬 잔기; 향기 잔기; 염료 잔기 등이다. 운반 물질로는 다양한 제제를 선택적으로 소거할 수 있는 킬레이트화제 또는 임의의 잔기와 같은 소거제가 있다.In another embodiment, a carrier material represented herein as “M”, suitable for use in the conjugate, is not an agricultural or pharmaceutical material that can be associated with the dendrimer without significantly disrupting the physical integrity of the dendrimer. Any material, examples of which include metal ions such as alkali metals and alkaline earth metals; Signal generators (eg, phosphors, phosphors, infrared rays, near infrared rays, and radiation), including any that, due to their presence, cause detectable and measurable confusion in the system; Signal reflectors (eg paramagnetic such as Fe, Gd or Mn); Signal absorbers such as contrast agents and electron beam opacifiers such as Fe, Gd or Mn; Pheromone residues; Fragrance residues; Dye residues; Carrier materials include scavengers such as chelating agents or any moiety that can selectively scaveng various agents.

바람직하게는 운반 물질(M)은 생물활성 제제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "생물활성"이란 표적화된 실재물(예: 단백질, 당단백질, 지단백질, 지질, 표적화된 질환 부위 또는 표적화된 세포, 표적화된 기관, 표적화된 유기체[예를 들어, 미생물, 식물 또는 동물(인간과 같은 포유동물 포함)] 또는 다른 표적화된 잔기를 검출하거나, 확인하거나, 저해하거나, 치료하거나, 촉진하거나, 제어하거나, 사멸하거나, 증진시키거나 개질시킬 수 있는 분자, 원자, 이온 및(또는) 기타 실재물과 같은 활성체를 가리킨다. 유전자 치료, siRNA, 진단, 분석, 개질, 활성화, 안티쎈스(anti-sense), 무응답, 특질 및 서열 등의 진단의 분야에서 넓은 응용성을 갖는 유전 물질(올리고뉴클레오타이드, 단편 또는 합성 서열이든지 아니든지, 임의의 종류의 물질)이 생물활성 제제로서 포함된다. 이들 콘쥬게이트는 수지상 중합체 및 유전 물질의 착체를 포함하는 유전 물질의 세포 형질감염 및 생체이용을 행하고 이 착체를 형질감염된 세포에 이용가능하게 만드는 것을 포함한다.Preferably the carrier material (M) is a bioactive agent. As used herein, “bioactive” means a targeted entity (eg, protein, glycoprotein, lipoprotein, lipid, targeted disease site or targeted cell, targeted organ, targeted organism [eg, microorganism, Plants or animals (including mammals such as humans)] or other targeted moieties that can detect, identify, inhibit, treat, promote, control, kill, enhance, or modify, Refers to an activator such as ions and / or other entities, such as gene therapy, siRNA, diagnostics, analysis, modification, activation, anti-sense, nonresponse, features and sequences. Genetic materials having any (materials of any kind, whether or not oligonucleotides, fragments or synthetic sequences) are included as bioactive agents. Subjected to cell transfection and bioavailability of genetic material comprising a complex of a substance involves making available to the infected cells transfected with the complex.

이들 콘쥬게이트는 다양한 생체내, 생체외 또는 시험관내 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다. 몇몇 예는 질환(예: 암, 자가면역 질환, 유전적 결함, 중추 신경계 장애, 전염병 및 심장 장애)의 치료, 진단 용도(예: 방사면역검정, 전자현미경, PCR, 효소 결합 면역흡착검정, 핵자기 공명 분광법, 대조 영상화, 면역스킨토그래피(immunoscintography)), 및 농약(예: 제초제, 살진균제, 반발제, 유인제, 항균제 또는 다른 독소)의 전달이다. 인터류킨, 인터페론, 종양괴사인자, 과립구 군락 촉진인자, 및 임의의 이들 항바이러스제의 다른 단백질 또는 단편과 같은 비유전적 물질이 또한 포함된다.These conjugates can be used for a variety of in vivo, ex vivo or in vitro diagnostic or therapeutic uses. Some examples include the treatment of diseases (eg cancer, autoimmune diseases, genetic defects, central nervous system disorders, infectious diseases and heart disorders), diagnostic uses (eg radioimmunoassays, electron microscopy, PCR, enzyme-linked immunosorbent assays, nuclear) Magnetic resonance spectroscopy, contrast imaging, immunoscintography, and delivery of pesticides (eg, herbicides, fungicides, repellents, attractants, antibacterial agents or other toxins). Also included are non-genetic materials such as interleukin, interferon, tumor necrosis factor, granulocyte colony, and other proteins or fragments of any of these antiviral agents.

이들 콘쥬게이트는 당업계에 공지된 결합제를 사용하여 정제로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, pub. Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기술되어 있다. 적합한 정제로는 압축 정제, 당의정, 필름-코팅 정제, 장용 코팅 정제, 다중압축 정제, 조절 방출형 정제 등이 있다. 적합한 배합물로서 앰풀, 연고, 겔, 현탁액, 유화액, 주사액(근육내, 정맥내, 복막내), 경피 배합물(예컨대, 피부 표면에 대한 패치 또는 도포, 좌제 조성물), 비강내 배합물(예컨대, 점적약, 스프레이, 흡입기, 에어로졸 스프레이, 체스트 럽(chest rub)), 안구 적용(예컨대, 멸균 점적약, 스프레이, 연고), 또는 수술 절개 부위, 가까운 흉터 형성 부위, 또는 종양 성장 또는 제거 부위의 가제, 와이프(wipe), 스프레이 또는 기타 수단도 또한 적합한 배합물로서 사용될 수 있다. 검정을 위한 기타 시약 및 이들의 사용 지시를 함께 포함하는, 생물표지, 분자 프로브(probe)와 같은 생물검정을 위한 키트가 가능하다. 이들 배합물에 통상적인 약학적으로 허용가능한 염, 보조제, 결합제, 건조제, 희석제 및 부 형제가 사용될 수 있다. 농업 용도에 있어서, 이들 콘쥬게이트는 통상의 적합한 부형제, 및 하나 이상의 활성 제제와 혼합되어 있는, 농업적으로 허용가능한 담체 또는 희석제(예: 과립 배합물, 유화성 농축액, 용액 및 현탁액)와 함께 제형화될 수 있다.These conjugates can be formulated into tablets using binders known in the art. Such dosage forms are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed. 1990, pub. Mack Publishing Company, Easton, PA. Suitable tablets include compressed tablets, dragees, film-coated tablets, enteric coated tablets, multicompressed tablets, controlled release tablets and the like. Suitable formulations include ampoules, ointments, gels, suspensions, emulsions, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), transdermal formulations (e.g. patches or application to the skin surface, suppository compositions), intranasal formulations (e.g. drops Gauze, wipes, sprays, inhalers, aerosol sprays, chest rubs, ocular applications (eg, sterile drops, sprays, ointments), or surgical incisions, nearby scarring sites, or tumor growth or removal sites Wipes, sprays or other means can also be used as suitable formulations. Kits for bioassays, such as biomarkers, molecular probes, are also included, including other reagents for the assay and instructions for their use. Conventional pharmaceutically acceptable salts, adjuvants, binders, desiccants, diluents and minor brothers can be used in these combinations. For agricultural use, these conjugates are formulated with conventional suitable excipients and agriculturally acceptable carriers or diluents (eg, granule combinations, emulsifiable concentrates, solutions and suspensions) in admixture with one or more active agents. Can be.

하기 실시예를 위하여, 후술되는 실시예에 보고된 결과에 대하여 기술된 다양한 시험을 실행하기 위하여 다양한 장치 및 방법을 사용하였다.For the following examples, various apparatuses and methods were used to run the various tests described for the results reported in the examples that follow.

장치 및 방법Device and method

크기 배제 크로마토그래피(SEC)Size Exclusion Chromatography (SEC)

세파덱스(파마시아(Pharmacia)) 정제된 덴드리머의 메탄올 용액을 증발시키고 SEC 실험에 사용되는 이동상으로 재구성시켰다(1㎎/㎖ 농도). 모든 샘플은 새로 제조하자마자 바로 SEC에 사용하였다.A methanol solution of Sephadex (Pharmacia) purified dendrimer was evaporated and reconstituted with the mobile phase used in the SEC experiment (1 mg / ml concentration). All samples were used for SEC immediately after fresh preparation.

덴드리머는 굴절률 검출기(워터스(Waters) 2400) 및 워터스 717 플러스 오토 샘플러(Waters 717 Plus Auto Sampler)에 의해 등용매 방식으로 작동되는 SEC 시스템에 의해 정성분석되었다. 분석은 연속 정렬된 두 TSK 겔 칼럼(슈펠코(Supelco)), G3000PW 및 G2500PW(입도 10㎛, 30㎝×7.5㎜)에서 실온에서 수행되었다. 아세테이트 완충제(0.5M)의 이동상은 1㎖/분의 유속으로 펌핑되었다. 덴드리머의 용리 체적은 덴드리머의 세대에 따라 11 내지 16㎖인 것으로 관찰되었다.The dendrimer was qualitatively analyzed by a SEC system operated in an isocratic manner by a refractive index detector (Waters 2400) and Waters 717 Plus Auto Sampler. The analysis was performed at room temperature on two serially aligned TSK gel columns (Supelco), G3000PW and G2500PW (particle size 10 μm, 30 cm × 7.5 mm). The mobile phase of acetate buffer (0.5M) was pumped at a flow rate of 1 ml / min. The elution volume of the dendrimer was observed to be 11-16 ml depending on the generation of the dendrimer.

고압/고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)High Pressure / High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 굴절률 및 자외선 검출기 및 워터스 시미 트리(Waters Symmetry, 등록상표) C18(5㎛) 칼럼(직경 4.6㎜, 길이 150㎜)이 장착된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer™) 시리즈 200 장치를 사용하여 수행하였다. 전형적인 분리 프로토콜은 용리액으로서 0.1% 수성 아세트산 및 아세토니트릴(75:25%, v/v) 및 검출기로서 λ=480㎚의 자외선으로 이루어졌다.High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) is a Perkin Elmer ™ series equipped with a refractive index and ultraviolet detector and a Waters Symmetry® C 18 (5 μm) column (4.6 mm diameter, 150 mm length). 200 devices were used. A typical separation protocol consisted of 0.1% aqueous acetic acid and acetonitrile (75: 25%, v / v) as eluent and ultraviolet with λ = 480 nm as detector.

박층 크로마토그래피(TLC)Thin layer chromatography (TLC)

박층 크로마토그래피를 사용하여 화학 반응의 진행을 감시할 수 있었다. 일반적으로 유기 용매내 0.05M 내지 0.4M 용액인 1방울의 물질을 실리카겔 플라이트에 첨가하고, 용매 챔버에 넣고, 일반적으로 10 내지 15분동안 전개시켰다. 용매가 용출된 후, TLC 플레이트를 일반적으로 건조시킨 다음, 염색시켰다(이하 기술되는 바와 같이). 실리카 겔은 극성 중합체 지지체이기 때문에, 덜 극성인 분자는 플레이트 위로 멀리 이동할 것이다. "Rf"값을 사용하여 물질이 TLC 플레이트에서 얼마나 멀리 이동하였는지를 확인한다. 그 후, 용매 조건을 바꾸면 Rf값이 변할 것이다. 이러한 Rf는 생성물의 이동 거리 대 용매의 이동 거리의 비로 측정된다.Thin layer chromatography can be used to monitor the progress of the chemical reaction. One drop of material, typically a 0.05M to 0.4M solution in organic solvent, was added to the silica gel flight, placed in a solvent chamber, and generally run for 10-15 minutes. After the solvent was eluted, the TLC plate was generally dried and then stained (as described below). Since the silica gel is a polar polymer support, less polar molecules will migrate farther onto the plate. The “R f ” value is used to determine how far the material has moved in the TLC plate. Thereafter, changing the solvent conditions will change the R f value. This R f is measured as the ratio of the moving distance of the product to the moving distance of the solvent.

물질: 사용된 TLC 플레이트는 (1) "박층 크로마토그래피 플레이트-와트만(Whatman, 등록상표)" PK6F 실리카겔 유리 배면, 크기 20×20㎝, 층 두께: 250㎛, 또는 (2) "박층 크로마토그래피 플레이트 플라스틱 시이트-EM 사이언스" 알루미나 배면, 크기 20×20㎝, 층 두께: 200㎛이었다.Material: The TLC plate used was (1) "Thin Layer Chromatography Plate-Whatman®" PK6F silica gel glass backing, size 20 × 20 cm, layer thickness: 250 μm, or (2) “Thin layer chromatography Plate plastic sheet-EM Science " alumina backing, size 20 × 20 cm, layer thickness: 200 μm.

염색 조건은 다음과 같았다: (1) 닌히드린: 용액은 닌히드린 1.5g, 아세트산 5㎖ 및 95% 에탄올 500㎖로 만든다. 플레이트를 닌히드린 용액에 담그고, 건조시 키고, 색 변화가 일어날 때까지 열풍기로 가열한다(분홍색 또는 보라색 스폿은 아민의 존재를 나타냄). (2) 요오드 챔버: I2 2 내지 3g을 폐쇄된 용기안에 넣는다. TLC 플레이트를 이 챔버에 15분동안 두면 생성물의 스폿이 갈색으로 염색될 것이다. (3) KMnO4 염색: 용액은 KMnO4 1.5g, K2CO3 10g, 5% NaOH 2.5㎖ 및 H2O 150㎖로 제조한다. TLC 판을 KMnO4 용액에 담그면 생성물 스폿이 황색으로 변한다. (4) UV 검사: 자외선 등을 사용하여 생성물의 스폿을 조사한다. 생성물의 확인에 단파장(254㎚) 및 장파장(365㎚)을 둘다 사용한다.The staining conditions were as follows: (1) Ninhydrin: The solution was made with 1.5 g of ninhydrin, 5 ml of acetic acid and 500 ml of 95% ethanol. The plate is immersed in ninhydrin solution, dried and heated with a hot air until color change occurs (pink or purple spots indicate the presence of amines). (2) Iodine chamber: 2-3 g of I 2 are placed in a closed container. Leave the TLC plate in this chamber for 15 minutes and the spot of the product will stain brown. (3) KMnO 4 staining: The solution is prepared from 1.5 g of KMnO 4 , 10 g of K 2 CO 3 , 2.5 ml of 5% NaOH and 150 ml of H 2 O. Dip the TLC plate into KMnO 4 solution and the product spot turns yellow. (4) UV inspection: The spot of the product is irradiated using ultraviolet rays or the like. Both short wavelength (254 nm) and long wavelength (365 nm) are used for identification of the product.

MALDI TOF 질량 스펙트럼MALDI TOF Mass Spectrum

질량 스펙트럼은 펄스화 이온 추출(Pulsed Ion Extraction)이 장착된 브루커 오토플렉스(Bruker Autoflex) LRF MALDI-TOF 질량 분광계에서 얻었다. 19㎸ 샘플 전압 및 20㎸ 반사기 전압을 사용하여 반사기 방식에서 20kDa 미만의 질량 범위가 얻어졌다. 폴리에틸렌 옥사이드 기를 보정을 위해 사용하였다. 20㎸ 샘플 전압을 사용하여 선형 방식에서 더 높은 질량 범위가 얻어졌다. 더 높은 질량 범위는 소 혈청 알부민으로 보정하였다.Mass spectra were obtained on a Bruker Autoflex LRF MALDI-TOF mass spectrometer equipped with Pulsed Ion Extraction. A mass range of less than 20 kDa was obtained in the reflector mode using a 19 kV sample voltage and a 20 kV reflector voltage. Polyethylene oxide groups were used for calibration. Higher mass ranges were obtained in a linear fashion using a 20 mA sample voltage. The higher mass range was corrected with bovine serum albumin.

전형적으로, 샘플은 분석 대상물 5㎎/㎖ 용액의 1㎕ 분취량 및 매트릭스 용액 10㎕를 혼합하여 제조하였다. 달리 나타내지 않는 한, 매트릭스 용액은 3:7 아세토니트릴:물내 2,5-디히드록시벤조산 10㎎/㎖이었다. 샘플/매트릭스 용액의 분취량(2㎕)을 표적 플레이트상에 스포팅(spotting)하고 실온에서 공기 건조시켰다.Typically, samples were prepared by mixing 1 μl aliquots of the 5 mg / ml solution of the analyte and 10 μl of the matrix solution. Unless indicated otherwise, the matrix solution was 10 mg / ml of 2,5-dihydroxybenzoic acid in 3: 7 acetonitrile: water. An aliquot (2 μl) of sample / matrix solution was spotted onto the target plate and air dried at room temperature.

투석 분리Dialysis Separation

전형적인 투석 실험에서 생성물 약 500㎎을 적당한 기공 크기의 투석막을 통해 투석하여 생성물은 보유시키고 불순물을 보유시키지 않는다. 투석은 투석물을 2번 바꾸면서 약 21시간동안 물(사용되는 다른 적당한 투석물은 아세톤 및 메탄올이었음)에서 행한다. 회적식 증발기에서 잔류물로부터 물(또는 다른 투석물)을 증발시키고, 생성물을 고진공하에 건조시켜 고체를 얻는다.In a typical dialysis experiment, about 500 mg of the product is dialyzed through a dialysis membrane of appropriate pore size to retain the product and not retain impurities. Dialysis is carried out in water (other suitable dialysates used were acetone and methanol) for about 21 hours, changing the dialysate twice. Water (or other dialysate) is evaporated from the residue in a batch evaporator and the product is dried under high vacuum to give a solid.

한외여과 분리(UF)Ultrafiltration Separation (UF)

전형적인 한외여과 분리 프로토콜은 다음과 같았다: 생성물과 바람직하지 않은 화합물의 혼합물을 이 혼합물에 대한 적당한 체적의 용매(예컨대, MeOH 125㎖)에 용해시키고, 25℃, 20psi(137.9㎪)의 압력에서 3K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 UF 장치에서 한외여과시켰다. 플라스크에 표시된 잔류물 체적을 1500㎖의 투과물이 모이는 동안(~5시간) 100 내지 125㎖로 유지시켰다. 투과물의 처음 1ℓ로부터 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거한 후 고진공 증발시켜, 정제된 생성물을 얻었다. 특수한 분리 문제에 따라, 막의 컷-오프(cut-off) 크기(예컨대, 3K, 2K 또는 1K) 및 투과물 및 잔류물의 체적은 변하였다.A typical ultrafiltration separation protocol was as follows: A mixture of product and undesirable compound was dissolved in an appropriate volume of solvent (e.g., 125 mL MeOH) for this mixture and 3K at 25 ° C., 20 psi (137.9 kPa). Ultrafiltration was performed in a tangential flow type UF apparatus containing regenerated cellulose membranes. The residue volume indicated in the flask was maintained between 100 and 125 mL during the 1500 mL permeate collection (-5 hours). From the first 1 liter of the permeate, the volatiles were removed in a rotary evaporator followed by high vacuum evaporation to obtain the purified product. Depending on the particular separation problem, the cut-off size of the membrane (eg 3K, 2K or 1K) and the volume of permeate and residues have changed.

세파덱스 분리Sephadex Separation

생성물을 최소량의 용매(물, PBS, 또는 MeOH)에 용해시키고, 용매내 세파덱스 LH-20(파마시아)을 통해 정제한다. 체적의 공극 체적을 용출시킨 후, 관련되는 개개의 분리에 따라 약 2 내지 20㎖ 분취량의 분획이 모아졌다. 절술된 적당한 용매를 사용하는 TLC를 사용하여 유사 생성물 혼합물을 함유하는 분획을 확인한다. 유사 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 고체 생성물을 얻는다.The product is dissolved in a minimum amount of solvent (water, PBS, or MeOH) and purified through Sephadex LH-20 (Pharmacia) in solvent. After eluting the volume of void volume, about 2-20 ml aliquots were collected according to the individual separations involved. TLC using appropriate solvents as outlined is used to identify fractions containing analogous product mixtures. Analogous fractions are mixed and the solvent is evaporated to give a solid product.

핵 자기 공명(NMR)-1H 및 13CNuclear magnetic resonance (NMR) -1 H and 13 C

샘플 제조: 무수 샘플 50 내지 100㎎에 중수소화 용매 800 내지 900㎕를 첨가하여 용해시켰다. 전형적인 기준 표준물질, 즉 트리메틸실란이 사용된다. 전형적인 용매는 CDCl3, CD3OD, DMSO-d6 및 아세톤-d6이다. 용해된 샘플을 NMR 관으로 관내 약 5.5㎝ 높이까지 옮겼다.Sample Preparation: To 50 to 100 mg of anhydrous sample was added 800 to 900 μl of deuterated solvent and dissolved. Typical reference standards, ie trimethylsilane, are used. A typical solvent is CDCl 3, CD 3 OD, DMSO -d 6 and acetone -d 6. The dissolved sample was transferred to an NMR tube to a height of about 5.5 cm in the tube.

장치: (1) 오토메이션 트리플 레조넌스 브로드밴드(Automation Triple Resonance Broadband, ATB) 프로브, H/X(X는 15N으로부터 31P로 조율가능함)를 사용하여 300㎒ 2-채널 배리언 머큐리 플러스(Varian™ Mercury Plus) NMR 분광계 시스템에서 300㎒ NMR 데이터를 얻었다. 데이터 수집은 선 블레이드(Sun Blade™) 150 컴퓨터에서 솔라리스(Solaris™) 9 운영 시스템으로 얻어졌다. 사용된 소프트웨어는 VNMR v6.1C였다. (2) 500㎒ NMR 데이터는 변환가능한 프로브, H/X((X는 15N으로부터 31P로 조율가능함)를 사용하여 500㎒ 3-채널 배리언 이노바(Varian Inova) 500㎒ NMR 분광계 시스템에서 얻어졌다. 데이터 수집은 선 블레이드 150 컴퓨터에서 솔라리스 9 운영 시스템으로 얻어졌다. 사용된 소프트웨어는 VNMR v6.1C였다.Devices: (1) 300 MHz 2-channel Varian Mercury Plus (Varian ™) using Automation Triple Resonance Broadband (ATB) probe, H / X (X is adjustable from 15 N to 31 P) Mercury Plus) 300 MHz NMR data were obtained on an NMR spectrometer system. Data collection was obtained with a Solaris ™ 9 operating system on a Sun Blade ™ 150 computer. The software used was VNMR v6.1C. (2) 500 MHz NMR data in a 500 MHz 3-channel Varian Inova 500 MHz NMR spectrometer system using a convertible probe, H / X (where X can be tuned from 15 N to 31 P). Data collection was obtained with a Solaris 9 operating system on a Sun Blade 150 computer, using VNMR v6.1C.

원자간력 현미경(AFM) 또는 주사 탐침 현미경(SPM)Atomic Force Microscopy (AFM) or Scanning Probe Microscopy (SPM)

모든 영상은 다목적 대형 스캐너 및 MAC 모드 팁(MAC mode Tip)[II형 맥클레버(MAClever), 두께: 3㎛, 길이: 225㎛, 폭: 28㎛, 공명 주파수: 약 45㎑ 및 힘 상수: 약 2.8N/m(미국 소재의 몰레큘러 이미징(Molecular Imaging))]을 사용하여 탈 이온수내에서 Pico-SPM™ LE AFM(미국 소재의 몰레큘러 이미징)으로 태핑(tapping) 방식으로 얻었다. 전형적으로, 상이한 구역을 스캐닝하는데 3줄/초의 주사 속도를 사용하였고, 자유 상태에서 캔틸레버(cantilever) 진동 진폭의 설정값은 0.90이다. 얇은 에어 갭(air gap)의 유체역학 효과를 방지하기 위하여, 작은 팁-샘플 거리에서 공명을 조심스럽게 측정하였다.All images are a versatile large scanner and MAC mode Tip [MAClever II type, thickness: 3 μm, length: 225 μm, width: 28 μm, resonance frequency: about 45 Hz and power constant: about 2.8 N / m (Molecular Imaging, USA) was used to tapping with Pico-SPM ™ LE AFM (Molecular Imaging, USA) in deionized water. Typically, a scanning speed of 3 joules / sec was used to scan different zones, and the setting value of the cantilever vibration amplitude in the free state is 0.90. In order to prevent the hydrodynamic effects of thin air gaps, resonances were carefully measured at small tip-sample distances.

용해도 및 물성Solubility and Physical Properties

화학식 1의 덴드리머는 일반적으로 고체 물질이다(겔처럼 보이는 고체인 PAMAM 덴드리머에 비하여). 이들 덴드리머는 일반적으로 PAMAM 덴드리머와 같이 쉽게 물을 흡수하지 않는다. 일반적으로 덴드리머는 고체 형태로 또는 용액으로서 MeOH내에 보관된다. 이들 두 보관 방법 사이에서 덴드리머의 용해도 차이는 관찰되지 않았다. 일반적으로, 화학식 1의 덴드리머는 PAMAM 덴드리머보다 더 빨리 물에 용해된다. PAMAM 덴드리머는 모두 물에 가용성이지만, 일반적으로 그의 겔상 상태로 인해 용해되기가 더 어렵다. 화학식 1의 덴드리머는 또한 다수의 유기 용매(비제한적인 예: MeOH, EtOH, 이소프로판올, DME, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 메톡시프로판올, MIBK 및 DMSO)에 용해된다.Dendrimers of formula 1 are generally solid materials (relative to PAMAM dendrimers, which are solids that look like gels). These dendrimers generally do not absorb water as easily as PAMAM dendrimers. Generally dendrimers are stored in MeOH in solid form or as a solution. No difference in dendrimer solubility was observed between these two storage methods. Generally, the dendrimers of formula 1 dissolve in water faster than the PAMAM dendrimers. PAMAM dendrimers are all soluble in water, but are generally more difficult to dissolve due to their gelled state. Dendrimers of formula 1 are also dissolved in a number of organic solvents (including but not limited to MeOH, EtOH, isopropanol, DME, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, methoxypropanol, MIBK and DMSO).

열무게 분석(TGA)Thermogravimetric Analysis (TGA)

열무게 분석은 유니버설(Universal) V3.9A™(TA 인스트루먼트(TA Instrument))에서 얻어졌다. 온도 주사 범위는 20 내지 520℃이거나, 또는 이 범위내에서 상승 속도는 전형적으로 분당 10도였다. 샘플 크기는 전형적으로 고체 생성물 약 10㎎이었다.Thermogravimetric analysis was obtained on Universal V3.9A ™ (TA Instrument). The temperature scan range is 20-520 ° C., or within this range the rate of rise is typically 10 degrees per minute. Sample size was typically about 10 mg of solid product.

폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE)Polyacrylamide Gel Electrophoresis (PAGE)

용매에 보관된 덴드리머를 진공하에 건조시킨 다음, 물 4㎖내 약 100㎎의 농도로 물에 용해 또는 희석하였다. 이 수용액을 무수 얼음을 사용하여 동결시키고, 약 -47℃ 및 60×10-3밀리바에서 동결건조기(랩콘코 코포레이션(LABCONCO Corp.) 모델 번호는 프리 존(Free Zone) 4.5리터, 프리즈 드라이 시스템(Freeze Dry System) 77510임)를 사용하여 건조시킨다. 동결건조된 덴드리머(1-2㎎)는 물로 1㎎/㎖의 농도로 희석한다. 각각의 덴드리머 샘플에 추적 염료를 10%(v/v)의 농도로 첨가하고, (1) 염기성 화합물의 경우에는 메틸렌 블루 염료(1% w/v); (2) 산성 화합물의 경우에는 브로모페놀 블루 염료(0.1% w/v); (3) 중성 화합물의 경우에는 브로모페놀 블루 염료(0.1% w/v) 및 0.1% SDS를 포함한다.The dendrimer stored in the solvent was dried under vacuum and then dissolved or diluted in water at a concentration of about 100 mg in 4 ml of water. The aqueous solution was frozen using anhydrous ice and freeze-dried at approximately −47 ° C. and 60 × 10 −3 millibars (LABCONCO Corp. model number 4.5 liters Free Zone, freeze dry system ( Freeze Dry System) 77510). Lyophilized dendrimer (1-2 mg) is diluted with water to a concentration of 1 mg / ml. To each dendrimer sample a tracer dye was added at a concentration of 10% (v / v), (1) for a basic compound methylene blue dye (1% w / v); (2) bromophenol blue dye (0.1% w / v) for acidic compounds; (3) for neutral compounds, bromophenol blue dye (0.1% w / v) and 0.1% SDS.

예비 주조된 4 내지 20% 구배 겔을 ISC 바이오엑스프레스(ISC BioExpress)로부터 구입하였다. 겔 크기는 100㎜(W)×80㎜(H)×1㎜(두께)였고, 카세트에 사전에 번호 붙인 10개의 샘플 웰을 형성하였다. 샘플 웰의 체적은 50㎕이다. 상업적으로 얻지 않은 겔은 30% 아크릴아미드(3.33㎖), 4×TBE 완충제(2.5㎖), 물(4.17㎖), 10% APS(100㎕), TEMED(3.5㎕)를 사용하여 10% 균질 겔로서 제조하였다. 겔 전기영동에 사용되는 TBE 완충제는 물 1ℓ내 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(43.2g), 붕산(22.08g), 디나트륨 EDTA(3.68g)를 사용하여 제조하여 pH 8.3의 용액을 형성한다. 완충제는 사용하기 전에 1:4로 희석한다.Precast 4-20% gradient gels were purchased from ISC BioExpress. The gel size was 100 mm (W) x 80 mm (H) x 1 mm (thickness), and ten sample wells were previously numbered in the cassette. The volume of the sample well is 50 μl. Commercially obtained gels were 10% homogenized gels using 30% acrylamide (3.33 mL), 4 × TBE buffer (2.5 mL), water (4.17 mL), 10% APS (100 μL), TEMED (3.5 μL) It was prepared as. TBE buffer used for gel electrophoresis was prepared using tris (hydroxymethyl) aminomethane (43.2 g), boric acid (22.08 g), disodium EDTA (3.68 g) in 1 L of water to form a solution at pH 8.3. . Buffer is diluted 1: 4 before use.

전기영동은 파워팩(PowerPac™) 300 165-5050 전원장치 및 바이오라드 (BIORAD™) 미니 프로티언 3 일렉트로포레시스 셀(Mini Protean 3 Electrophoresis Cell)을 사용하여 행한다. 제조된 덴드리머/염료 혼합물(각각 5㎕)을 별개의 샘플 웰에 부하하고 전기영동 실험을 실행한다. 아민 표면을 갖는 덴드리머를 1시간동안 글루탈데히드 용액으로 고정시킨 다음, 약 1시간동안 쿠마지 블루(Coomassie Blue) R-250으로 염색한다. 그 다음, 빙초산 용액을 사용하여 겔을 약 1시간동안 탈색시킨다. hp 스캔제트(Scanjet) 5470C 스캐너를 사용하여 영상을 기록한다.Electrophoresis is performed using a PowerPac ™ 300 165-5050 power supply and a BioRad ™ Mini Protean 3 Electrophoresis Cell. The prepared dendrimer / dye mixture (5 μl each) is loaded into separate sample wells and electrophoresis experiments are performed. Dendrimers with an amine surface are fixed in glutaraldehyde solution for 1 hour and then stained with Coomassie Blue R-250 for about 1 hour. The gel is then decolorized for about 1 hour using glacial acetic acid solution. Record images using the hp Scanjet 5470C scanner.

적외선 분광측정(IR 또는 FTIR)Infrared Spectroscopy (IR or FTIR)

니콜레트 푸리어 트랜스폼 인프라레드 스펙트로미터(Nicolet Fourier™ Transform Infrared Spectrometer), 모델 G 시리즈 오믹(Omnic), 시스템 20 DXB에서 적외선 스펙트럼 데이터를 얻었다. 생성물은 칼륨 브로마이드 염 플레이트(알드리흐)를 사용하여 순수하게 실행되었다.Infrared spectral data were obtained from a Nicolet Fourier Transform Infrared Spectrometer, Model G Series Ohmic, and System 20 DXB. The product was run neat using potassium bromide salt plate (Aldrich).

자외선/가시광선 분광측정(UV/Vis)Ultraviolet / Visible Spectroscopy (UV / Vis)

개개의 샘플의 높은 흡광도를 보이는 빛 파장, 예를 들어 480 또는 320㎚를 사용하여 퍼킨 엘머 람바다 2 UV/VIS 분광광도계에서 UV-Vis 분광 데이터를 얻었다.UV-Vis spectroscopic data were obtained on a Perkin Elmer Lambda 2 UV / VIS spectrophotometer using light wavelengths showing high absorbance of the individual samples, for example 480 or 320 nm.

유도 결합 플라즈마(ICP) 방출 분광법Inductively Coupled Plasma (ICP) Emission Spectroscopy

순차적, 방사상 검시형 배리언 리버티 시리즈 II(Varian Liberty Series II) ICPOES 유도 결합 플라즈마 방출 분광광도계에서 샘플의 Gd(III) 함량을 결정하였다.The Gd (III) content of the samples was determined in a sequential, radially examined Varian Liberty Series II ICPOES inductively coupled plasma emission spectrophotometer.

양성자 이완성(Proton Relaxivity)Proton Relaxivity

가변 전계 T1-T2 분석기를 사용하여 이완성 분석을 수행하였다. 전계 강도는 1 내지 64㎒로 변하였다.Relaxation analysis was performed using a variable electric field T1-T2 analyzer. Electric field strength varied from 1 to 64 MHz.

형광 현미경 및 상 대조 현미경Fluorescence Microscopy and Phase Contrast Microscopy

결과를 포착하기 위하여 니콘(Nikon™) 쿨픽스(CoolPix) 990 디지털 카메라와 함께, 형광용 니콘 TMD-EF가 장착된 니콘 디아포트(Diaphot™) TMD 현미경을 사용하여 형광 현미경 및 상 대조 현미경 실험을 수행하였다.Perform fluorescence microscopy and phase contrast microscopy experiments using a Nikon Diapot ™ TMD microscope equipped with a fluorescent Nikon TMD-EF with a Nikon ™ CoolPix 990 digital camera to capture the results It was.

본 발명은 하기 실시예를 고려함으로써 더 분명해질 것이고, 실시예는 본 발명을 순수하게 예시하려는 것이다. 글자가 붙은 실시예는 출발물질의 합성예이고(단, 실시예 G 및 H는 본 발명의 실시예임), 숫자가 붙은 실시예는 본 발명의 실시예이고, 로마 숫자가 붙은 실시예는 비교예이다.The present invention will become more apparent by considering the following examples, which are intended to purely illustrate the invention. Examples with letters are synthetic examples of starting materials (Examples G and H are examples of the present invention), and examples with numbers are examples of the present invention, and examples with Roman numerals are comparative examples. to be.

출발물질Starting material

출발물질로서 사용되는 TMPTGE는 알드리흐로부터 얻을 수 있지만, 이들은 약 70%의 낮은 순도 수준을 갖는다. 테트라글리시딜 에테르의 합성 및(또는) 정제는 에피클로로히드린, KOH 및 DMSO를 사용하여 문헌["Synthesis" 1993, p.487]에 있는 과정을 기본으로 하였다.TMPTGE used as starting materials can be obtained from Aldrich, but they have a low purity level of about 70%. Synthesis and / or purification of tetraglycidyl ethers was based on the procedure in Synthesis 1993, p. 487 using epichlorohydrin, KOH and DMSO.

실시예 A: 펜타에리트리톨 및 에피클로로히드린(EPI)으로부터의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르의 제조 Example A Preparation of Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether from Pentaerythritol and Epichlorohydrin (EPI)

[(C)=PETGE; (TF)=에폭시][(C) = PETGE; (TF) = Epoxy]

큰 교반 막대를 함유하는 100㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨(30.1밀리몰, OH 120밀리몰)(알드리흐) 4.1g 및 DMSO(15.85g)와 KOH(13.47g)(240밀리몰, OH당 2당량)의 혼합물 30㎖를 첨가하였다. 실온의 수욕에서 고속 교반되는 이 혼합물에 에피클로르히드린(34.0g, 367.0밀리몰, OH당 3당량)(알드리흐)을 60 내지 90분에 걸쳐 적가하였다(10 내지 15초당 약 1방울). 온도는 매 10분마다 감시하여 35℃ 미만으로 온도를 유지시켰다. 추가의 1시간이 지난 후, 발열이 가라앉으면, 혼합물을 5 내지 6시간동안 35℃로 가열하였다. 반응을 톨루엔-아세톤(7:3)을 사용하여 TLC에 의해 감시하였다. 스폿은 KMnO4 염색에 의해 가시화하였다. 에테르-염수 혼합물에 분취량을 첨가하여 DMSO를 제거하고, 에테르층을 Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물의 TLC 결과, 첨가가 끝난 후 5개의 스폿이, 7시간 후에는 2개의 스폿이 나타났다. 혼합물을 거친 프릿(ftitted) 깔때기를 통해 여과하고 디에틸 에테르 60㎖로 2회 세척하였다. 여과된 액체를 디에틸 에테르 150㎖와 혼합하고 세척물을 합하였다. 에테르층을 염수 80㎖로 세척하였다. 염수층을 추가의 디에틸 에테르 150㎖로 세척하였다. 에테르 층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조생성물 12g을 얻었다. 이 조생성물을 9:1 톨루엔-아세톤의 혼합물에 용해시키고, 동일한 용매내 실리카 겔(140g, 60옹스트롬, 230-400메쉬)상에서 정제하였다. 처음 두 분획은 각각 200㎖였고, 매우 높은 Rf의 물질을 함유하였다(TLC). 다음 30개의 분획은 각각 50㎖였고, 분획 7 내지 10에 순수한 생성물을 함유하였다. 생성물 분획을 합하여 배기시켜 원하는 생성물(4.0g; 수율 37%)을 얻었고, 이들은 하기 스펙트럼을 나타낸다:In a 100 ml round bottom flask containing large stir bar, 4.1 g pentaerythritol (30.1 mmol, 120 mmol OH) (Aldrich) and DMSO (15.85 g) and KOH (13.47 g) (240 mmol, 2 equivalents per OH) 30 ml of a mixture of was added. Epichlorohydrin (34.0 g, 367.0 mmol, 3 equivalents per OH) (Aldrich) was added dropwise over 60-90 minutes (about 1 drop per 10-15 seconds) to this mixture, which was stirred at high temperature in a water bath at room temperature. The temperature was monitored every 10 minutes to keep the temperature below 35 ° C. After an additional hour, when the exotherm subsides, the mixture was heated to 35 ° C. for 5-6 hours. The reaction was monitored by TLC using toluene-acetone (7: 3). Spots were visualized by KMnO 4 staining. An aliquot was added to the ether- brine mixture to remove DMSO and the ether layer was dried over Na 2 SO 4 . TLC of the reaction mixture showed 5 spots after the addition was complete and 2 spots after 7 hours. The mixture was filtered through a coarse fritted funnel and washed twice with 60 mL diethyl ether. The filtered liquid was mixed with 150 ml of diethyl ether and the washes were combined. The ether layer was washed with 80 ml brine. The brine layer was washed with 150 ml additional diethyl ether. The ether layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to afford 12 g of crude product. This crude product was dissolved in a mixture of 9: 1 toluene-acetone and purified on silica gel (140 g, 60 angstroms, 230-400 mesh) in the same solvent. The first two fractions were 200 ml each and contained very high R f material (TLC). The next 30 fractions were 50 ml each and fractions 7-10 contained the pure product. The product fractions were combined and evacuated to give the desired product (4.0 g; 37% yield), which showed the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00018
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실시예 B: 펜타에리트리톨 및 에피클로로히드린(EPI)으로부터의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르의 합성 Example B Synthesis of Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether from Pentaerythritol and Epichlorohydrin (EPI)

[(C)=PETGE; (TF)=에폭시][(C) = PETGE; (TF) = Epoxy]

이 방법은 미쓰오(Mitsuo) 등의 문헌[Synthesis, 487(1993)]에 따라 수행하였다.This method was performed according to Mitsuo et al. Synthesis, 487 (1993).

1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 I(13.6g, 400밀리몰, OH밀리몰) 및 DMSO(100㎖)를 넣은 다음, KOH(800밀리몰, OH당 2당량) 52.7g을 한꺼번에 다 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 기계적 교반기로 격렬하게 교반하고 열음욕으로 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 압력-균등 깔때기내 에피클로로히드린 II(110.4g 또는 93.55㎖, 1.2몰, OH당 3당량)를 150분에 걸쳐 적가하였다. 에피클로로히드린을 첨가하는 동안 온도는 15 내지 20℃로 유지시켰다. 반응 혼합물의 색은 무색으로부터 연황색으로 변하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 계속 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 감시하였다. 3시간 후, TLC는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE) III 및 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르 IV에 해당하는 스폿을 나타내었다. 반응을 계속하면 트리글리시딜 에테르 IV 가 생성물 III으로 변환될 것으로 예상되었지만, 생성물 V를 제공하는, III의 일부 이량체화가 관찰되었다.In a 1 L three-necked round bottom flask, pentaerythritol I (13.6 g, 400 mmol, OH mmol) and DMSO (100 mL) were added, and then 52.7 g KOH (800 mmol, 2 equivalents per OH) were added all at once. The reaction mixture was vigorously stirred with a mechanical stirrer and cooled to 15-20 ° C. with a hot bath. Epichlorohydrin II (110.4 g or 93.55 mL, 1.2 moles, 3 equivalents per OH) in a pressure-equal funnel was added dropwise over 150 minutes. The temperature was maintained at 15-20 ° C. during the addition of epichlorohydrin. The color of the reaction mixture changed from colorless to light yellow. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirring continued overnight. The progress of the reaction was monitored by TLC. After 3 hours, TLC showed spots corresponding to pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) III and pentaerythritol triglycidyl ether IV. Continuing the reaction was expected to convert triglycidyl ether IV to product III, but some dimerization of III, providing product V, was observed.

반응 혼합물을 뷔흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과시키고, 고체를 DCM 100㎖로 세척하였다. 회전식 증발기에서 DCM의 휘발성 분획을 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 포화 염수(2×100㎖)로 처리하고 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 에테르층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 회전식 증발기상에서 농축시켜, 어두운 황색/연갈색 액체를 얻었다. 조질의 물질을 2개의 분량으로 똑같이 나누어 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 실리카 겔(300g)을 칼럼(높이 25㎝×폭 5.5㎝)에 부하하였다. 용매 500㎖를 용출시킨 후, 분획 40㎖가 모였다. 처음 나온 분획은 에피클로로히드린에 이어서 PETGE(III)(Rf=0.62)이고, 그 다음은 이량체(V)(Rf=0.44)이고, 마지막에 트리글리시딜 에테르(IV)(Rf=0.33)이었다. 단리된 순수한 PETGE 수율은 45 내지 60%였다(일부 양은 다른 부산물로 오염되어 있을 것임). 스펙트럼 분석은 III에 대한 보고된 데이터와 일치하였고, 생성물 IV 및 V에 대한 분석도 또한 만족스러웠다.The reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the solid was washed with 100 mL of DCM. The volatile fraction of DCM was removed in a rotary evaporator. The crude reaction mixture was treated with saturated brine (2 × 100 mL) and extracted with diethyl ether (2 × 100 mL). The combined ether layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated on a rotary evaporator to give a dark yellow / light brown liquid. The crude material was equally divided into two portions and subjected to column chromatography on silica gel. Silica gel (300 g) was loaded on a column (25 cm high x 5.5 cm wide). After eluting 500 ml of solvent, 40 ml of fractions were collected. The first fraction is epichlorohydrin followed by PETGE (III) (R f = 0.62), then dimer (V) (R f = 0.44), and finally triglycidyl ether (IV) (R f = 0.33). The isolated pure PETGE yield was 45-60% (some amount would be contaminated with other byproducts). The spectral analysis was consistent with the reported data for III, and the analysis for products IV and V was also satisfactory.

하기 반응식 A는 상기 반응을 설명한다.Scheme A below illustrates the reaction.

[반응식 a]Scheme a

Figure 112006094681918-pat00019
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실시예 C: 알릴브로마이드 및 m-클로로페리옥시 벤조산(m-CPBA)을 사용한, 펜타에리트리톨로부터의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르의 합성 Example C : Synthesis of pentaerythritol tetraglycidyl ether from pentaerythritol using allylbromide and m -chloroperoxyoxy benzoic acid ( m- CPBA)

[(C)=PETGE; (TF)=에폭시][(C) = PETGE; (TF) = Epoxy]

1ℓ들이 환저 플라스크에서 펜타에리트리톨 I(15.03g, 110밀리몰)(아크로스 오가닉스) 및 THF 250㎖를 혼합하였다. KOH(85.93g, 1.35몰, OH당 3.0당량) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB)(0.460g, 1.23몰%)(아크로스 오가닉스)를 분말 깔때기를 통해 첨가한 후, 알릴 브로마이드 II(106.6g, 1.35몰, OH당 3.0당량)를 125㎖들이 부가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 즉시 70℃의 오일욕에 24시간동안 두었다. 반응을 TLC(10:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 감시한 결과, Rf=0.4에서 생성물 스폿이 있었고, 트리-, 디- 또는 모노-알릴-치환된 펜타에리트리톨의 스폿은 없었다. 반응 혼합물은 150㎖들이 거친 소결유리의 뷔흐너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 유기 층을 디에틸 에테르(2×250㎖)로 희석하였다. 유기층을 5% K2CO3(5×300㎖)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 회전식 증발기(욕 온도 40℃)에 의해 휘발성 물질을 제거하여 펜타에리트리톨 테트라알릴 에테르 III(30.07g; 수율 92%)을 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:In a 1 L round bottom flask, pentaerythritol I (15.03 g, 110 mmol) (across organics) and 250 ml of THF were mixed. KOH (85.93 g, 1.35 mol, 3.0 equivalents per OH) and tetrabutyl ammonium bromide (TBAB) (0.460 g, 1.23 mol%) (across organics) were added via a powder funnel followed by allyl bromide II (106.6 g , 1.35 moles, 3.0 equivalents per OH) were added over 10 minutes through a 125 ml addition funnel. The reaction was then immediately placed in an oil bath at 70 ° C. for 24 hours. The reaction was monitored by TLC (10: 1 hexanes: ethyl acetate) and there was a product spot at R f = 0.4 and no spot of tri-, di- or mono-allyl-substituted pentaerythritol. The reaction mixture was vacuum filtered through a Buchner funnel of 150 ml coarse sintered glass. The organic layer was diluted with diethyl ether (2 x 250 mL). The organic layer was washed with 5% K 2 CO 3 (5 × 300 mL) and dried over MgSO 4 . The volatiles were removed by a rotary evaporator (bath temperature 40 ° C.) to give pentaerythritol tetraallyl ether III (30.07 g; yield 92%), the spectrum of which is as follows:

Figure 112006094681918-pat00020
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자기 교반 막대가 장착된 500㎖들이 환저 플라스크에 PETAE III(3.29g, 11.0밀리몰) 및 클로로포름 50㎖를 첨가하였다. 그 다음, m-CPBA IV(70%)(12.51g, 51.0밀리몰, 알켄당 1.14당량)(아크로스 오가닉스)를 부가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 플라스크는 과산 부가한 지 30분 이내에 따뜻해졌다. 반응물을 22℃에서 72시간동안 교반한 다음, DCM 100㎖로 희석하고, 500㎖들이 분리 깔때기에 옮겼다. 유기층을 3% Na2S2O5(3×150㎖) 및 3% NaHCO3(3×150㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 회전식 증발기(욕 온도 40℃)에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 실리카겔상에서 TLC(7:3 톨루엔:아세톤)한 결과 Rf=0.48에서 하나의 스폿이 나타났다. 생성물을 고진공하에 밤새 추가로 건조시키면 투명한 무색의 점성 액체(3.86g; 수율 92%)로서 PETGE V가 얻어졌고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 500 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added PETAE III (3.29 g, 11.0 mmol) and 50 ml of chloroform. Then m- CPBA IV (70%) (12.51 g, 51.0 mmol, 1.14 equiv per alkene) (Across Organics) was added over 10 minutes via an addition funnel. The reaction flask warmed up within 30 minutes of the addition of peracid. The reaction was stirred at 22 ° C. for 72 hours, then diluted with 100 mL of DCM and transferred to 500 mL separation funnel. The organic layer was washed with 3% Na 2 S 2 O 5 (3 × 150 mL) and 3% NaHCO 3 (3 × 150 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the volatiles were removed by rotary evaporator (bath temperature 40 ° C.). TLC (7: 3 toluene: acetone) on silica gel showed one spot at R f = 0.48. Further drying of the product under high vacuum overnight afforded PETGE V as a clear, colorless viscous liquid (3.86 g; yield 92%), the spectrum of which is as follows:

Figure 112006094681918-pat00021
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상기 반응을 하기 반응식 b에 나타낸다:The reaction is shown in Scheme b below:

[반응식 b]Scheme b

Figure 112006094681918-pat00022
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실시예 D: PETGE로부터의 테트라(에피술파이드): 에피술파이드 분지 셀의 제조 Example D Preparation of Tetra (Episulfide): Episulfide Branch Cells from PETGE

[(C)=테트라티오란; (TF)=티오란][(C) = tetrathiolan; (TF) = thiorane]

오븐 건조된, 100㎖들이 환저 플라스크에 PETGE 1(1.8g, 5밀리몰) 및 무수 아세토니트릴 40㎖를 투입하였다. 이 반응 혼합물에 티오우레아(3.04g, 40밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가한 후, LiBF4(0.372g)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고 60℃로 가열하였다. 5시간동안 가열한 후, TLC한 결과, 미량의 PETGE 1 및 더 높은 Rf를 갖는 다른 두 새로운 스폿이 나타났다. N2 분위기하에 밤새 계속 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 50㎖로 급냉시키고, CHCl3(3×50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수(2×30㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 회전식 증발기상에서 농축시켜 액체를 얻었다. 조질의 반응 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트:클로로포름(1:2:2)을 가지고 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 무색 액체로서 순수한 테트라(에피술파이드) 0.610g(수율 29%)을 얻었다(테트라에피술파이드는 메탄올에 불용성이지만, 클로로포름에는 가용성임). 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into an oven-dried, 100 ml round bottom flask was added PETGE 1 (1.8 g, 5 mmol) and 40 ml of anhydrous acetonitrile. Thiourea (3.04 g, 40 mmol) was added to the reaction mixture all at once, followed by LiBF 4 (0.372 g). A reflux condenser was placed in the flask and heated to 60 ° C. After heating for 5 hours, TLC showed two new spots with traces of PETGE 1 and higher R f . Heating was continued overnight under N 2 atmosphere. The reaction mixture was then quenched with 50 mL of water and extracted with CHCl 3 (3 × 50 mL). The combined extracts were washed with brine (2 x 30 mL), dried over Na 2 S0 4 and concentrated on a rotary evaporator to give a liquid. The crude reaction mixture was purified by column chromatography using silica gel with hexane: ethyl acetate: chloroform (1: 2: 2) and 0.610 g (29% yield) of pure tetra (episulfide) as colorless liquid. (Tetraepisulphide is insoluble in methanol but soluble in chloroform). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00023
Figure 112006094681918-pat00023

하기 반응식 c는 상기 반응을 설명한다:Scheme c illustrates the reaction:

[반응식 c]Scheme c

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Figure 112006094681918-pat00024

실시예 E: 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르(PETriAE)와 m-클로로퍼벤조산(m- CPBA)의 반응 Example E : Reaction of pentaerythritol triallyl ether (PETriAE) with m -chloroperbenzoic acid ( m -CPBA)

[(C)=PETriGE; (FF)=OH; (TF)=에폭사이드][(C) = PETriGE; (FF) = OH; (TF) = epoxide]

100㎖들이 환저 플라스크에 PETriAE(2.56g, 10.0밀리몰, 30밀리몰 올레핀) 및 클로로포름(피셔 사이언티픽) 50㎖를 투입하였다. 이 용액에 기계적 교반하에 실온에서 m-CPBA(8.84g, 36.0밀리몰)(아크로스 오가닉스)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 3일동안 교반한 다음, 먼저 3% 나트륨 메타비술파이트(Na2S2O5) 수용액(3×100㎖)(알드리흐)에 이어서 3% 나트륨 수소 카르보네이트(NaHCO3) 수용액(3×100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발에 의해 농축시켜, 연황색의 액체(2.58g, 수율 84.8%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 100 ml round bottom flask, 50 ml of PETriAE (2.56 g, 10.0 mmol, 30 mmol olefin) and chloroform (Fisher Scientific) were charged. To this solution was added small portions of m- CPBA (8.84 g, 36.0 mmol) (across organics) at room temperature under mechanical stirring. The mixture was stirred for 3 days, firstly an aqueous 3% sodium metabisulfite (Na 2 S 2 O 5 ) solution (3 × 100 mL) (Aldrich) followed by an aqueous 3% sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ) solution Washed with (3 x 100 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation to give a pale yellow liquid (2.58 g, yield 84.8%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00025
Figure 112006094681918-pat00025

하기 반응식 d는 상기 반응을 설명한다:Scheme d illustrates the reaction:

[반응식 d]Scheme d

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Figure 112006094681918-pat00026

실시예 F: 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriAE)와 프로파르길 브로마이드의 반응 Example F : Reaction of pentaerythritol triglycidyl ether (PETriAE) with propargyl bromide

[(C)=펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE); (FF)=알킨; (TF)=에폭사이드][(C) = pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE); (FF) = alkyne; (TF) = epoxide]

250㎖들이 오븐-건조된 환저 플라스크에 PETriAE(실시예 E에서 제조됨) 및 무수 DMF(알드리흐) 120㎖를 첨가하였다. 반응 플라스크를 N2 기체로 플러싱(flushing)하고, 격벽으로 폐쇄하고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 기계적 교반하에 20분에 걸쳐 수소화나트륨(1.35g, 33.8밀리몰, 무기유내 60% 분산액)을 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 40분동안 추가로 교반한 후, 프로파르길 브로마이드(3.73㎖, 톨루엔내 90중량%)를 첨가하였다. 90분동안 계속 냉각시킨 다음, 혼합물을 실온으로 점차 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 얼음욕을 사용하여 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 70㎖로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×70㎖)로 추출하고, 포화 염수 용액(2×50㎖)으로 세척하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발에 의해 농축시 켜, 암갈색의 액체를 얻었고, 이를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였는데, 처음에는 헥산내 에틸 아세테이트(20:80%, v/v)를 사용하고, 점차 헥산내 에틸 아세테이트(40:60%, v/v)로 변화시켰다. Rf=0.31에서의 TLC(에틸 아세테이트:헥산 1:1) 스폿을 제공하는 분획을 합하였고, 이들은 순수한 프로파르길화 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(3.79g, 수율 82%)인 것으로 나타났다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml oven-dried round bottomed flask was added 120 ml of PETriAE (prepared in Example E) and anhydrous DMF (Aldrich). The reaction flask was flushed with N 2 gas, closed with a septum and cooled to 0 ° C. with an ice bath. To this solution was added small amounts of sodium hydride (1.35 g, 33.8 mmol, 60% dispersion in inorganic oil) over 20 minutes under mechanical agitation. After an additional 40 minutes of stirring at 0 ° C., propargyl bromide (3.73 mL, 90% by weight in toluene) was added. After cooling for 90 minutes, the mixture was gradually warmed to room temperature. The mixture was stirred at this temperature overnight. The reaction mixture was then cooled to 10 ° C. using an ice bath, diluted with 70 mL of water, extracted with ethyl acetate (3 × 70 mL) and washed with saturated brine solution (2 × 50 mL). The combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation to give a dark brown liquid, which was purified by column chromatography on silica gel, initially ethyl acetate (20: 80%, v / v) in hexanes. And gradually changed to ethyl acetate (40: 60%, v / v) in hexanes. Fractions giving TLC (ethyl acetate: hexane 1: 1) spots at R f = 0.31 were combined and found to be pure propargylated pentaerythritol triglycidyl ether (3.79 g, 82% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00027
Figure 112006094681918-pat00027

하기 반응식 e는 상기 반응을 설명한다:Scheme e illustrates the reaction:

[반응식 e]Scheme e

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Figure 112006094681918-pat00028

실시예 G: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)와 나트륨 아자이드의 반응: 변형된 코어 Example G : Reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) with sodium azide: modified core

[(C)=펜타에리트리톨 테트라아자이드(PETAZ); (IF)=OH; (TF)=아자이드][(C) = pentaerythritol tetraazide (PETAZ); (IF) = OH; (TF) = Azide]

50㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(3.6g, 10.0밀리몰)(실시예 C에 의해 제조됨), DMF 27㎖ 및 물 3㎖를 투입하였다. 이 용액에 나트륨 아자이드(7.8g, 120밀리몰, 에폭사이드당 3당량)에 이어서 염화암모늄(6.36g, 3당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 교반 막대 및 환류 응축기를 장착하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 뷔흐너 깔때기를 통해 고체 물질을 여거하고, 고체를 에틸 아세테이트(1×50㎖)로 세척하였다. 여액을 물 70㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔 상을 통해 여과하였다. 여액을 회전식 증발에 의해 농축시켜, 무색의 액체(5.1g, 수율 95%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 50 ml round bottom flask was added PETGE (3.6 g, 10.0 mmol) (prepared by Example C), 27 ml of DMF and 3 ml of water. To this solution was added sodium azide (7.8 g, 120 mmol, 3 equiv per epoxide) followed by ammonium chloride (6.36 g, 3 equiv). The reaction flask was equipped with a stir bar and reflux condenser and heated at 50 ° C. overnight. The progress of the reaction was monitored by TLC. The reaction mixture was then cooled to room temperature, then the solid material was filtered off through a Buchner funnel and the solid was washed with ethyl acetate (1 x 50 mL). The filtrate was diluted with 70 mL of water and washed with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated by rotary evaporation to give a colorless liquid (5.1 g, 95% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00029
Figure 112006094681918-pat00029

하기 반응식 f는 상기 반응을 설명한다:Scheme f illustrates the reaction:

[반응식 f]Scheme f

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Figure 112006094681918-pat00030

실시예 H: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)와 이미노디아세토 니트릴(IDAN)의 반응. 이 물질은 옥사졸린계 PEHAM 덴드리머의 생성을 위한 출발 코어로서 사용될 것임. Example H : Reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) with iminodiacetonitrile (IDAN). This material will be used as the starting core for the production of oxazoline-based PEHAM dendrimers.

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=IDAN; (TF)=CN][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = IDAN; (TF) = CN]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 3,3-IDAN(12.0g, 97.4밀리몰, 에폭사이드당 2.2당량)(알드리흐) 및 MeOH 30㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 MeOH 10㎖내 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(4.0g, 11.1밀리몰, 44.4밀리몰 에폭사이드)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 가열하고, N2 분위기하에 60℃에서 3일동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 휘발성을 물질을 제거하여 조질 물질 16.5g을 얻었다. 200 내지 220℃에서 고진공하에 벌브-투-벌브(bulb-to-bulb) 증류에 의해 과량의 니트릴을 제거하고, 포트(pot) 잔사(10.3g, 이론치 9.45g)를 남겼다. 이러한 조생성물을 MeOH 20㎖에 용해시키고, 용리액으로서 MeOH를 사용하여 실리카 겔(75.0g, 60옹스트롬, 200-430메쉬)의 플러그(plug)를 통과시켰다. 회전식 증발에 의해 용출물로부터 휘발성 물질을 제거하여 바람직한 생성물(8.5g, 수율 90%)을 얻었다. 이 혼합물의 TLC(MeOH) 결과, Rf=0.85에서 강한 스폿이 나타났고, Rf=0.7에서 훨씬 더 엷은 스폿이 나타났다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 mL round bottom flask containing a stir bar was added 3,3-IDAN (12.0 g, 97.4 mmol, 2.2 equiv per epoxide) (Aldrich) and 30 mL of MeOH. To this mixture was added pentaerythritol tetraglycidyl ether (4.0 g, 11.1 mmol, 44.4 mmol epoxide) in 10 mL of MeOH. The flask was equipped with a reflux condenser, the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 3 days under N 2 atmosphere. Volatile material was removed by a rotary evaporator to obtain 16.5 g of crude material. Excess nitrile was removed by bulb-to-bulb distillation under high vacuum at 200-220 ° C., leaving pot residue (10.3 g, theoretical 9.45 g). This crude product was dissolved in 20 mL of MeOH and passed through a plug of silica gel (75.0 g, 60 Angstroms, 200-430 mesh) using MeOH as eluent. Volatile material was removed from the eluate by rotary evaporation to give the desired product (8.5 g, 90% yield). TLC (MeOH) of this mixture showed a strong spot at R f = 0.85 and a much thinner spot at R f = 0.7. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00031
Figure 112006094681918-pat00031

하기 반응식 g는 상기 반응을 설명한다:Scheme g illustrates the reaction:

[반응식 g][Scheme g]

Figure 112006094681918-pat00032
Figure 112006094681918-pat00032

실시예 I: 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMAE)의 합성 Example I Synthesis of 2-imidazolidyl-1-aminoethane (IMAE)

[(EX)=IMEA][(EX) = IMEA]

DI수 5㎖내 DETA(1.037g, 0.01밀리몰)의 얼음 냉각된 수용액에 37% 포름알데히드 0.85㎖를 교반하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 그 다음, KOH 펠렛을 조심스럽게 첨가하여, 2상 용액이 얻어질 때까지 얼음 냉각하에 응축시켰다. 오일상의 상부 상을 CHCl3으로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여, 투명한 오일(1.0g, 수율 95%)로서 원하는 IMAE를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To an ice cooled aqueous solution of DETA (1.037 g, 0.01 mmol) in 5 mL of DI water was added dropwise over 10 minutes with 0.85 mL of 37% formaldehyde. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation. KOH pellets were then carefully added and condensed under ice cooling until a biphasic solution was obtained. The upper phase of the oil phase was extracted with CHCl 3 and dried over Na 2 SO 4 . Volatile material was removed by rotary evaporation to afford the desired IMAE as a clear oil (1.0 g, 95% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00033
Figure 112006094681918-pat00033

하기 반응식 h는 상기 반응을 설명한다:Scheme h illustrates the reaction:

[반응식 h]Scheme h

Figure 112006094681918-pat00034
Figure 112006094681918-pat00034

PIPZ 표면을 갖는 PEHAM 0세대 및 0.5세대(G=0 및 G=0.5)PEHAM generation 0 and 0.5 with PIPZ surface (G = 0 and G = 0.5)

PIPZ 표면은 캡슐화 실험에서 유리한 것으로 밝혀진 바 있으므로, 이후 실시예에서 나타낸 바와 같이 저세대의 덴드리머에 캡슐화 특성을 제공할 것이다. 하기 실시예(실시예 1-3, 4B-8, 10B 및 13A)는 다양한 코어에 대한 다중도 2, 3 및 4의 PIPZ의 결합을 설명한다. 실시예 4A, 7A, 9, 13B 및 14는 다양한 코어, (IF) 및 (EX) 잔기를 갖는 표면으로서 카르복실레이트 또는 그의 에스테르를 설명한다. 그외 표면은 실시예 12 및 15에 설명되어 있다.The PIPZ surface has been found to be advantageous in encapsulation experiments and will therefore provide encapsulation properties to low generation dendrimers as shown in the examples below. The following examples (Examples 1-3, 4B-8, 10B and 13A) illustrate the binding of PIPZs of multiplicity 2, 3 and 4 to various cores. Examples 4A, 7A, 9, 13B and 14 illustrate carboxylates or esters thereof as surfaces having various core, (IF) and (EX) residues. Other surfaces are described in Examples 12 and 15.

실시예 1: 마이클 부가 반응 Example 1: Michael addition reaction

트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)를 피페라진으로 캡핑하여 트리아민 관능성 코어를 생성함Capping trimethylolpropane triacrylate (TMPTA) with piperazine to produce triamine functional core

[(C)=TMPTA; (FF)=Et; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = TMPTA; (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 무수 PIPZ(151밀리몰, 아크릴레이트당 5당량)(알드리흐) 13g 및 메탄올 45g을 첨가하였다. 이 혼합물을 균질하게 만들고 N2하에 4℃로 냉각시켰다. 이 교반되는 혼합물에 적하 깔때기를 사용하여 약 10분에 걸쳐 메탄올 20g내 TMPTA(10.12밀리몰, 30.4밀리몰 아크릴레이 트)(알드리흐) 3g을 첨가하였다. 이 혼합물을 4℃에서 1시간동안 교반한 다음, 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성된 잔기를 클로로포름에 용해시키고, 물(4×20㎖)로 추출하였다. TLC(메탄올내 5% NH4OH) 결과, PIPZ가 완전 제거된 것으로 나타났다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 점성의 무색 고체로서 원하는 생성물 3.2g(수율 60%)을 얻었다.To a 250 mL round bottom flask containing a stir bar was added 13 g of dry PIPZ (151 mmol, 5 equivalents per acrylate) (Aldrich) and 45 g of methanol. The mixture was homogeneous and cooled to 4 ° C. under N 2 . To this stirred mixture was added 3 g of TMPTA (10.12 mmol, 30.4 mmol acrylate) (Aldrich) in 20 g methanol over about 10 minutes using a dropping funnel. The mixture was stirred at 4 ° C. for 1 hour and then at 25 ° C. for 1 hour. The volatiles were evaporated from this mixture on a rotary evaporator. The resulting residue was dissolved in chloroform and extracted with water (4 × 20 mL). TLC (5% NH 4 OH in methanol) showed complete removal of PIPZ. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the volatiles were evaporated to afford 3.2 g (60% yield) of the desired product as a viscous colorless solid.

Figure 112006094681918-pat00035
Figure 112006094681918-pat00035

상기 반응은 하기 반응식 1에 의해 추가로 설명된다:The reaction is further illustrated by Scheme 1 below:

Figure 112006094681918-pat00036
Figure 112006094681918-pat00036

실시예 2: 에폭사이드 개환 반응을 사용한 부가 Example 2: Addition Using Epoxide Opening Reaction

트리에폭사이드 TMPTGE를 피페라진으로 캡핑하여 트리아민 관능성 코어: 트 리메틸올프로판 트리스(2-히드록시프로필-3-피페라진)를 생성함.Triepoxide TMPTGE was capped with piperazine to produce triamine functional core: trimethylolpropane tris (2-hydroxypropyl-3-piperazine).

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 PIPZ(198밀리몰, 에폭사이드당 5당량)(알드리흐) 17g 및 메탄올 50g을 첨가하였다. 이 혼합물을 균질하게 만들었다. 이 혼합물에 메탄올 20g내 TMPTGE(13.2밀리몰, 40밀리몰 에폭사이드) 4.0g을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 50℃에서 20시간동안 가열하였다. 이 조질의 혼합물의 TLC(MeOH내 5% NH4OH) 및 K2MnO4 용액으로 전개시킨 결과, 에폭사이드가 없는 것으로 나타났다. 회전식 증발기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. 혼합물을 고진공하에 140℃에서 30분동안 가열하여 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 생성된 잔사로부터 PIPZ를 증류시켰다. 이 혼합물의 TLC(MeOH내 5% NH4OH)는 혼합물에 남아 있는 잔여 PIPZ를 나타내었다. 잔사를 메탄올 20g에 용해시키고, 톨루엔 60g과 혼합하였다. 이러한 균질 혼합물을 회전식 증발기에서 증류시켜 PIPZ를 공비시켰다. 이 과정을 3회 반복하여 TLC에 의해 PIPZ 비함유 생성물을 얻었다. 25℃에서 밤새 고진공 배기시켜 원하는 생성물 6.8g(92% 수율)을 얻었다.To a 250 ml round bottom flask containing a stir bar was added 17 g of PIPZ (198 mmol, 5 equivalents per epoxide) (Aldrich) and 50 g of methanol. This mixture was made homogeneous. To this mixture was added 4.0 g of TMPTGE (13.2 mmol, 40 mmol epoxide) in 20 g of methanol. This mixture was heated at 50 ° C. for 20 hours under nitrogen. Development of this crude mixture with TLC (5% NH 4 OH in MeOH) and K 2 MnO 4 solution showed no epoxide. The volatiles were evaporated from this mixture on a rotary evaporator. The mixture was heated at 140 ° C. under high vacuum for 30 minutes to distill PIPZ from the resulting residue using a bulb-to-bulb distillation apparatus. TLC of this mixture (5% NH 4 OH in MeOH) showed residual PIPZ remaining in the mixture. The residue was dissolved in 20 g of methanol and mixed with 60 g of toluene. This homogeneous mixture was distilled on a rotary evaporator to azeotropic PIPZ. This process was repeated three times to obtain a PIPZ free product by TLC. High vacuum exhaust at 25 ° C. overnight afforded 6.8 g (92% yield) of the desired product.

Figure 112006094681918-pat00037
Figure 112006094681918-pat00037

하기 반응식 2는 상기 반응을 설명한다:Scheme 2 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00038
Figure 112006094681918-pat00038

실시예 3: 반복 반응 순서를 사용한 발산형 PEHAM 덴드리머 합성: PIPZ 확장기를 갖는 사관능성 PETGE Example 3 Synthetic Divergence PEHAM Dendrimer Synthesis Using Repeated Reaction Sequence: Tetrafunctional PETGE with PIPZ Expander

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

큰 교반 막대를 함유하는 500㎖ 환저 플라스크에 피페라진(310밀리몰, 에폭사이드당 8당량)(알드리흐) 26g 및 에탄올 45g을 첨가하였다. 이러한 균질 혼합물에 메탄올 10g내 PETGE(9.71밀리몰, 에폭사이드 38.8밀리몰)(실시예 A에서 제조됨) 3.5g의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 이 잔사로부터 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 고진공, 140℃에서 30 내지 40분동안 피페라진을 증류시켰다. 생성된 포트(pot) 잔사는 TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 결정된 바와 같이 소량의 피페라진을 함유하였다. 이 잔여 피페라진을 메탄올 30㎖ 및 톨루엔 90㎖을 사용하여 3번 공비 증류시켜 제거하였다. 조생 성물을 25℃에서 밤새 고진공하에 건조시켜 원하는 생성물 6.7g(수율 97%)을 얻었다. 이 혼합물(MeOH내 30% NH4OH)의 TLC는 소량의 올리고머를 나타내었다. 이 혼합물의 분취량(700㎎)을 MeOH내 세파덱스 LH-20을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 공극 체적이 채워진 후, 각각 8㎖의 48개 분획을 모았다. 분획 1 내지 3은 비었고, 분획 4 내지 7은 올리고머만을 함유하였고, 분획 8은 생성물과 올리고머의 혼합물이었다. 분획 9 내지 48은 오직 원하는 생성물만을 함유하였고, 이들을 모아 휘발성 물질을 제거하여 생성물 400㎎을 얻었다.To a 500 ml round bottom flask containing a large stir bar was added 26 g of piperazine (310 mmol, 8 equivalents per epoxide) (Aldrich) and 45 g of ethanol. To this homogeneous mixture was added dropwise a mixture of 3.5 g of PETGE (9.71 mmol, 38.8 mmol of epoxide) (prepared in Example A) in 10 g of methanol over 5 minutes. This mixture was stirred at 25 ° C. for 24 h under N 2 . Volatile material was removed on a rotary evaporator to obtain a white solid residue. Piperazine was distilled from this residue using a bulb-to-bulb distillation apparatus at high vacuum at 140 ° C. for 30 to 40 minutes. The resulting pot residue contained a small amount of piperazine as determined by TLC (30% NH 4 OH in MeOH). This residual piperazine was removed by azeotropic distillation three times using 30 ml of methanol and 90 ml of toluene. The crude product was dried at 25 ° C. under high vacuum overnight to yield 6.7 g (97% yield) of the desired product. TLC of this mixture (30% NH 4 OH in MeOH) showed a small amount of oligomer. An aliquot (700 mg) of this mixture was purified by size exclusion chromatography using Sephadex LH-20 in MeOH. After the void volume was filled, 48 fractions of 8 ml each were collected. Fractions 1 to 3 were empty, fractions 4 to 7 contained oligomers only, and fraction 8 was a mixture of product and oligomers. Fractions 9 to 48 contained only the desired product, which was collected to remove volatiles to give 400 mg of product.

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실시예 4: 에폭사이드 개환 반응에 일보호된 아민을 사용한, 삼관능성 분지를 갖는 사관능성 코어 Example 4 Tetrafunctional Core Having Trifunctional Branches Using Monoprotected Amines for Epoxide Opening Reactions

A. 일보호된 피페라진에 의한 테트라에폭사이드의 캡핑, 코어: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE) 및 에틸-N-피페라진카르복실레이트로부터의 폴리(에테르히드록시아민) 덴드리머, G=0.5A. Capping of tetraepoxide with monoprotected piperazine, core: poly (etherhydroxyamine) dendrimer from pentaerythritol tetraglycidylether (PETGE) and ethyl-N-piperazinecarboxylate, G = 0.5

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = ethyl piperazine carboxylate; (TF) = carboxylate; G = 0.5]

100㎖들이 환저 플라스크에 EPC(6.32g, 40밀리몰, 에폭사이드당 1당량) 및 메탄올 40㎖를 넣고, 플라스크에 교반 막대를 설치하였다. PETGE(3.6g, 10밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨)를 메탄올 10㎖에 용해시키고, 상기 교반되는 용액에 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 2시간동안 교반한 후, TLC한 결과 PETGE가 완전히 소비되었고(Rf=0.80, DCM:MeOH=3:1), 요오드 증기를 사용하여 스폿을 가시화하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하고, 회전식 증발기에서 용매를 증발시켜 무색의 액체를 얻었다. 180℃에서 20분 이내에 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류 장치에 의해 미량의 EPC를 증류시켜, 점성 액체로서 에스테르 표면(G=0.5) 덴드리머 2(9.47g; 95%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 100 ml round bottom flask was placed EPC (6.32 g, 40 mmol, 1 equivalent per epoxide) and 40 ml of methanol, and a stir bar was installed in the flask. PETGE (3.6 g, 10 mmol) (prepared by Example B) was dissolved in 10 ml of methanol and added dropwise over 20 minutes through the dropping funnel to the stirred solution. After stirring for 2 hours, TLC resulted in complete PETGE consumption (R f = 0.80, DCM: MeOH = 3: 1) and the spot was visualized using iodine vapor. Stirring was continued overnight at room temperature and the solvent was evaporated in a rotary evaporator to yield a colorless liquid. A trace amount of EPC was distilled off at 180 ° C. with a Kugelrohr distillation apparatus within 20 minutes to obtain an ester surface (G = 0.5) dendrimer 2 (9.47 g; 95%) as a viscous liquid. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00040
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하기 반응식 3은 상기 반응을 설명한다:Scheme 3 below illustrates the reaction:

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B. 실시예 4A로부터의 캡핑된 테트라에폭사이드 코어의 탈보호, 에스테르 표면, G=0.5, 덴드리머의 KOH에 의한 가수분해B. Deprotection of the capped tetraepoxide core from Example 4A, ester surface, G = 0.5, hydrolysis by KOH of dendrimer

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

250㎖들이 환저 플라스크에 덴드리머 2(9.4g, 9.46밀리몰)(실시예 4A에 의해 제조됨)를 넣고, 메탄올 85㎖에 용해시켰다. 플라스크에 교반 막대를 설치하였다. 수산화칼륨 용액(KOH 28.2g을 물 56.4㎖에 용해시킴)을 실온에서 상기 교반 용액에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고 85 내지 90℃의 예열된 오일욕에 두었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 2시간 후, TLC는 3개의 스폿을 나타내었고, 밤새 계속 가열하였다. 생성물은 닌히드린 용액에 노출되면 분홍색 스폿을 나타내었다(Rf=0.17, MeOH내 50% NH4OH). 회전식 증발기에서 감압하에 용매 및 물을 제거하여 진한 액체를 얻었다. 이 액체를 분리 깔때기로 옮기고, DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. DCM층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트(높이 1㎝)를 통해 여과시키고, DCM으로 셀라이트를 충분히 세척하였다. 회전식 증발기에서 DCM을 제거하여, 무색의 점성 액체(6.01g, 수율 90%)로서 덴드리머 3을 얻었다. 이를 고진공하에 2시간동안 건조시키면 흡습성 고체가 얻어졌다. 이 물질은 그의 분광 데이터로부터 매우 순수한 것으로 나타났고, 추가 정제없이 후속 합성에 사용되었다.In a 250 ml round bottom flask, Dendrimer 2 (9.4 g, 9.46 mmol) (prepared by Example 4A) was added and dissolved in 85 ml methanol. The flask was equipped with a stir bar. Potassium hydroxide solution (dissolved 28.2 g of KOH in 56.4 mL of water) was added to the stirred solution at room temperature. A reflux condenser was placed in the flask and placed in a preheated oil bath at 85-90 ° C. The progress of the reaction was monitored by TLC. After 2 hours, TLC showed three spots and continued heating overnight. The product showed a pink spot when exposed to ninhydrin solution (R f = 0.17, 50% NH 4 OH in MeOH). The solvent and water were removed on a rotary evaporator under reduced pressure to give a thick liquid. The liquid was transferred to a separatory funnel and extracted with DCM (3 × 50 mL). The combined DCM layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered through celite (1 cm in height), and the celite was washed thoroughly with DCM. DCM was removed on a rotary evaporator to give Dendrimer 3 as a colorless viscous liquid (6.01 g, 90% yield). It was dried under high vacuum for 2 hours to obtain a hygroscopic solid. This material appeared to be very pure from its spectral data and was used for subsequent synthesis without further purification.

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하기 반응식 4는 상기 반응을 설명한다:Scheme 4 below illustrates the reaction:

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실시예 5: 테트리페닐올에탄 글리시딜에테르와 피페라진의 반응 Example 5 Reaction of Tetriphenylolethane Glycidyl Ether and Piperazine

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

A. 테트라페닐올에탄 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진-1-에틸 카르복실레이트) 에테르의 합성A. Synthesis of Tetraphenylolethane Tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazin-1-ethyl carboxylate) Ether

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 TPEGE(알드리흐)(2.0g, 3.2밀리몰, 에폭사이드 12.9밀리몰) 및 DME 8㎖를 기계 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물에 EPC(4.5g, 28.4밀리몰, 에폭사이드당 2.2당량) 및 MeOH 4㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 밀폐하여 25℃에서 60시간동안 교반하였다. 이 혼합물의 분취량의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 622amu에서 출발 물질이 완전히 사라졌고, 1255 및 1371amu에서 생성물 신호가 형성되었음을 나타내었다. 이 혼합물의 휘발성 물질을 회전식 증발기에 의해 제거하여 조질의 물질 7.6g을 얻었다. 이 혼합물을 MeOH 125㎖에 용해시키고, 25℃, 20psi(137.9㎪)의 압력에서 3K 컷-오프 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 UF 장치에서 한외여과시켰다. 플라스크에 표시된 잔류물 체적을 1500㎖의 투과물이 모이는 동안(~5시간) 100 내지 125㎖로 유지시켰다. 투과물의 처음 1ℓ로부터 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거한 후 40℃에서 고진공 증발시켜, 물 4.3g을 얻었다. 이 물질의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼 결과, 300-1200amu의 저분자량 물질과 함께 막을 통해 통과한 일부 생성물을 나타내었다. 투과물의 최종 500㎖로부터 휘발성을 물질을 증류하여, TLC에 의해 오직 Rf=0.75 및 원하는 생성물의 피크를 갖는 질량 스펙트럼을 나타내는 물질 500㎎을 얻었다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여, Rf=0.75에서 TLC(에틸 아세테이트-MeOH 1:1) 결과를 갖는 물질 1.9g을 얻었다. 이 생성물의 총 수율은 47%이다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added TPEGE (Aldrich) (2.0 g, 3.2 mmol, 12.9 mmol epoxide) and 8 ml DME under mechanical agitation. To this mixture was added EPC (4.5 g, 28.4 mmol, 2.2 equiv per epoxide) and 4 mL of MeOH. The mixture was sealed under N 2 atmosphere and stirred at 25 ° C. for 60 hours. MALDI-TOF mass spectra of aliquots of this mixture showed that the starting material disappeared completely at 622amu and product signals formed at 1255 and 1371amu. The volatiles of this mixture were removed by rotary evaporator to yield 7.6 g of crude material. This mixture was dissolved in 125 mL of MeOH and ultrafiltered in a tangential flow UF apparatus containing a 3K cut-off regenerated cellulose membrane at 25 ° C., 20 psi (137.9 kPa). The residue volume indicated in the flask was maintained between 100 and 125 mL during the 1500 mL permeate collection (-5 hours). The volatiles were removed in a rotary evaporator from the first 1 liter of the permeate, followed by high vacuum evaporation at 40 ° C. to give 4.3 g of water. The MALDI-TOF mass spectrum of this material showed some product that passed through the membrane with a low molecular weight material of 300-1200 amu. Volatile material was distilled off from the final 500 mL of the permeate to give 500 mg of material showing a mass spectrum with only R f = 0.75 and the peak of the desired product by TLC. The volatiles were removed from the residue to give 1.9 g of material with TLC (ethyl acetate-MeOH 1: 1) results at R f = 0.75. The total yield of this product is 47%. His spectrum is as follows:

MALDI-TOF MS: C67H96N8O16 계산치: 1252.7; 실측치 1277[M+Na]+ amu.MALDI-TOF MS: C 67 H 96 N 8 O 16 calc: 1252.7; Found 1277 [M + Na] + amu.

B. 카르복실레이트 보호기를 가수분해하여 테트라페닐올에탄 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진) 에테르를 얻음B. Hydrolysis of the carboxylate protecting group to give tetraphenylolethane tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazine) ether

교반 막대를 함유하고 응축기가 장착된 50㎖들이 환저 플라스크에 KOH(3.6g, 54.5밀리몰, 카르바메이트당 18당량), DI수 7.5g 및 MeOH 12g을 첨가하였다. 이 균질한 혼합물에 MeOH 4g내 테트라페닐올에탄(2-히드록시프로필-3-피페라진-1-에틸 카르복실레이트) 에테르(1.2g, 0.95밀리몰)(실시예 5A에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기를 사용한 후 고진공하에 휘발성 물질을 제거하여 황색 고체를 얻었다. 이 혼합물을 DCM(5×30㎖)으로 추출하였다. DCM 추출물을 모아서 무수 황사나트륨으로 건조시켰다. 여과된 용매로부터 휘발성 물질을 제거하여 물질 1.2g을 얻었다. 이 물질을 고온 MeOH에 용해시키고 셀라이트의 마개를 통해 여과시켰다. 고진공에 의해 휘발성 물질을 제거하여 고체 800㎎을 얻었고, 이를 최소한의 MeOH에 용해시키고, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에서 정제시켜, 각각 2㎖의 분획 30개를 얻었다. 분획 11-20은 원하는 생성물(440㎎, 수율 55%)을 함유하였고, 이는 MALDI-TOF 질량 분광법 및 13C NMR 분광법에 의해 확인되었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar and equipped with a condenser was added KOH (3.6 g, 54.5 mmol, 18 equivalents per carbamate), 7.5 g DI water and 12 g MeOH. To this homogeneous mixture is added tetraphenylolethane (2-hydroxypropyl-3-piperazine-1-ethyl carboxylate) ether (1.2 g, 0.95 mmol) in 4 g of MeOH (prepared by Example 5A). It was. The mixture was heated at 80 ° C. for 16 h under N 2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, and using a rotary evaporator, the volatiles were removed under high vacuum to give a yellow solid. This mixture was extracted with DCM (5 × 30 mL). The DCM extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The volatiles were removed from the filtered solvent to give 1.2 g of material. This material was dissolved in hot MeOH and filtered through a stopper of celite. The volatiles were removed by high vacuum to give 800 mg of solid, which was dissolved in minimal MeOH and purified on a Sephadex LH-20 column in MeOH to give 30 fractions of 2 ml each. Fractions 11-20 contained the desired product (440 mg, yield 55%), which was confirmed by MALDI-TOF mass spectrometry and 13 C NMR spectroscopy. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00044
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하기 반응식 5는 상기 반응을 설명한다:Scheme 5 below illustrates the reaction:

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실시예 6: 트리페닐올에탄 글리시딜에테르와 피페라진의 반응 Example 6 Reaction of Triphenylolethane Glycidyl Ether with Piperazine

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

A. 트리페닐올메탄 트리(2-히드록시프로필-3-피페라진-1-에틸 카르복실레이트) 에테르의 합성A. Synthesis of Triphenylolmethane Tri (2-hydroxypropyl-3-piperazin-1-ethyl carboxylate) ether

DME 20㎖ 및 MeOH 10㎖내 TPMPGE 1(2.3g, 5.0밀리몰)의 용액에 MeOH 10㎖에 용해시킨 EPC 2(3.55g, 22.5밀리몰, 에폭사이드당 1.5당량)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 마개로 폐쇄하고, 혼합물을 25℃에서 2일동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하고, 165℃에서 쿠겔로어 증류에 의해 과량의 EPC를 제거하여, 매우 점성인 액체(4.56g, 97.6%)로서 생성물 3을 얻었다. 증류 후, TLC(DCM 5㎖내 MeOH 15방울, 과망간산칼륨 염색) 결과, Rf=0.28(주), 0.22 및 0.11(부)에서 3개의 스폿이 나타났다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a solution of TPMPGE 1 (2.3 g, 5.0 mmol) in 20 mL of DME and 10 mL of MeOH, a solution of EPC 2 (3.55 g, 22.5 mmol, 1.5 equivalents per epoxide) dissolved in 10 mL of MeOH was added over 10 minutes. . The flask was closed with a stopper and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 days. Solvent was removed on a rotary evaporator and excess EPC was removed by cougelo distillation at 165 ° C. to give product 3 as a very viscous liquid (4.56 g, 97.6%). After distillation, TLC (15 drops of MeOH in 5 ml of DCM, potassium permanganate staining) showed three spots at R f = 0.28 (Note), 0.22 and 0.11 (part). His spectrum is as follows:

MALDI-TOF MS: C40H70N6O12 계산치: 935.1100; 실측치 935.6[M]+ 및 957.5[M+Na]+ amu.MALDI-TOF MS: C 40 H 70 N 6 O 12 calc .: 935.1100; Found 935.6 [M] + and 957.5 [M + Na] + amu.

B. 카르복실레이트 보호기를 가수분해하여 트리페닐올메탄 트리(2-히드록시프로필-3-피페라진) 에테르를 얻음B. Hydrolysis of the carboxylate protecting group to give triphenylolmethane tri (2-hydroxypropyl-3-piperazine) ether

250㎖들이 환저 플라스크에 트리페닐올메탄 트리(2-히드록시프로필-3-피페라진-1-에틸 카르복실레이트) 에테르(4.46g, 4.77밀리몰)(실시예 6A에 의해 제조됨)를 첨가하고, 기계적 교반하에 MeOH 40㎖에 용해시켰다. 25℃에서 KOH 수용액(90% KOH 13.38g을 물 26.76㎖에 용해시켰음)을 상기 교반 반응 혼합물에 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 환저 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 오일욕에 놓고 85 내지 90℃에서 가열하였다. 24시간동안 가열한 후, 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하였다. 생성된 조질의 반응 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 셀라이트 상을 통해 여과시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. TLC(MeOH내 30% NH4OH) 결과, Rf=0.46 및 0.27에서 2개의 스폿이 나타났다(닌히드린 용액으로 염색되었음). 회전식 증발기에서 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜, 무색 고체(3.37g, 수율 98.3%)로서 원하는 생성물 3을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml round bottom flask was added triphenylolmethane tri (2-hydroxypropyl-3-piperazine-1-ethyl carboxylate) ether (4.46 g, 4.77 mmol) (prepared by Example 6A) It was dissolved in 40 ml of MeOH under mechanical stirring. At 25 ° C., an aqueous KOH solution (13.38 g of 90% KOH was dissolved in 26.76 mL of water) was added dropwise to the stirred reaction mixture. After complete addition, the reflux condenser was mounted in a round bottom flask, placed in an oil bath and heated at 85-90 ° C. After heating for 24 hours, the solvent was removed under reduced pressure in a rotary evaporator. The resulting crude reaction mixture was extracted with DCM (3 × 50 mL). The extracts were combined and filtered through celite and dried over anhydrous sodium sulfate. TLC (30% NH 4 OH in MeOH) showed two spots (stained with ninhydrin solution) at R f = 0.46 and 0.27. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried under high vacuum to afford the desired product 3 as a colorless solid (3.37 g, yield 98.3%). His spectrum is as follows:

MALDI-TOF MS: C40H58N6O6 계산치: 718.9; 실측치 719.5[M]+, 741.5[M+Na]+, 757.5[M+K]+ amu.MALDI-TOF MS: C 40 H 58 N 6 O 6 calc: 718.9; Found 719.5 [M] +, 741.5 [ M + Na] +, 757.5 [M + K] + amu.

하기 반응식 6은 상기 반응을 설명한다:Scheme 6 below illustrates the reaction:

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실시예 7: 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트와 에틸-N-피페라진-카르복실레이트의 반응 Example 7 Reaction of Tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate with Ethyl-N-piperazin-carboxylate

[(C)=TGIC; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = TGIC; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

A. 카르복실레이트 보호된 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트의 합성A. Synthesis of carboxylate protected tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate

MeOH 6㎖내 EPC(1.42g, 9밀리몰)의 교반 용액에 TGIC(0.594g, 2밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가한 다음, DCM 4㎖를 첨가하였다. 약 3시간동안 교반한 후, 이소시아누레이트는 완전히 용해되었다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가의 48시간동안 교반하였다. TLC(헥산:에틸 아세테이트:클로로포름 1:2:2) 결과, 이소시아누레이트가 완전히 소비된 것으로 나타났고, 조생성물에 대한 MALDI-TOF는 오직 최종 생성물의 피크만을 나타내었다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 무색의 투명한 액체를 얻었다. 170℃에서 15분동안 쿠겔로어 증류에 의해 과량의 EPC를 제거하여, 연황색의, 매우 점성인 액체(1.54g, 수율 100%)로서 화합물 2를 얻었다:To a stirred solution of EPC (1.42 g, 9 mmol) in 6 mL of MeOH was added TGIC (0.594 g, 2 mmol) at once, followed by 4 mL of DCM. After stirring for about 3 hours, the isocyanurate was completely dissolved. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. TLC (hexane: ethyl acetate: chloroform 1: 2: 2) showed that isocyanurate was consumed completely, and MALDI-TOF for the crude product showed only the peak of the final product. The solvent was removed using a rotary evaporator to yield a colorless clear liquid. Excess EPC was removed by Kugelroger distillation at 170 ° C. for 15 minutes to afford Compound 2 as a pale yellow, very viscous liquid (1.54 g, 100% yield):

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Figure 112006094681918-pat00047

하기 반응식 7은 상기 반응을 설명한다:Scheme 7 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00048
Figure 112006094681918-pat00048

B. 카르복실레이트 보호기의 가수분해 및 이소시아누레이트 코어의 분해B. Hydrolysis of carboxylate protecting groups and degradation of isocyanurate cores

환저 플라스크에 MeOH 14㎖에 용해된 카르복실레이트-보호된 이소시아누레이트 2(실시예 7A에 의해 제조됨)를 투입하였다. 그 다음, 이 용액에 기계 교반하에 수성 KOH(KOH 4.5g을 물 9㎖에 용해시킴)를 25℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 예열된(85-90℃) 오일욕에 위치시키고, 밤새 교반하였다. TLC(DCM:CH3OH 3:1) 결과, 양성 닌히드린 시험(MeOH내 50% NH4OH에서 Rf=0.41)으로 출발물질의 부재가 나타났다. 회전식 증발기에서 메탄올을 제거하고, 수성층을 DCM(2×30㎖)으 로 추출하고, 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트상을 통해 여과시키고, 회전식 증발기에서 농축시키고, 고진공하에 건조시켜, 투명한 액체를 얻었다. 분석에 의해, 화합물 2는 보호기를 손실하여 원하는 생성물 3을 얻을 뿐만 아니라, 코어가 가수분해 단계중에 염기에 의해 개환되어, 분해 생성물 4가 생성된 것으로 밝혀졌다. MALDI-TOF로부터, 생성물 4는 다중도 2의 우레아 유도체로서 확인되었고, 이는 주생성물이었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To the round bottom flask was added carboxylate-protected isocyanurate 2 (prepared by Example 7A) dissolved in 14 mL of MeOH. To this solution was then added aqueous KOH (4.5 g of KOH dissolved in 9 ml of water) under mechanical agitation at 25 ° C. over 5 minutes. The flask was placed in a preheated (85-90 ° C.) oil bath and stirred overnight. TLC (DCM: CH 3 OH 3: 1) showed a positive ninhydrin test (R f = 0.41 at 50% NH 4 OH in MeOH), indicating the absence of starting material. The methanol is removed in a rotary evaporator, the aqueous layer is extracted with DCM (2 × 30 mL), the extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 , filtered through celite, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum To give a clear liquid. The analysis revealed that Compound 2 lost the protecting group to give the desired product 3, as well as the core was ring-opened by the base during the hydrolysis step, resulting in decomposition product 4. From MALDI-TOF, product 4 was identified as a urea derivative of multiplicity 2, which was the main product. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00049
Figure 112006094681918-pat00049

하기 반응식 8은 상기 반응을 설명한다:Scheme 8 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00050

실시예 8: 트리메틸올프로판 트리글리시딜에테르와 피페라진의 반응 Example 8 Reaction of Trimethylolpropane Triglycidyl Ether with Piperazine

[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

250㎖들이 환저 플라스크에 PIPZ(198밀리몰, 에폭사이드당 5당량)(알드리흐) 17g 및 MeOH 50g을 기계 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물에 MeOH 20g내 TMPTGE(13.2밀리몰, 에폭사이드 40밀리몰) 4.0g을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 50℃에서 20시간동안 가열하였다. 이 조질의 혼합물의 TLC(MeOH내 5% NH4OH, 과망간산칼륨 용액으로 염색함)는 에폭사이드의 부재를 나타냈다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 140℃에서 고진공하에 30분동안 벌브-투-벌브 쿠겔로어 증류에 의해 과량의 PIPZ를 제거하였다. 이 혼합물(MeOH내 5% NH4OH)의 TLC는 혼합물에 PIPZ가 남아 있음을 나타냈는데, 이를 용매로서 MeOH 20g 및 톨루엔 60g을 사용하는 공비 혼합물로서 제거하였다. 이 과정을 3번 반복하여 피페라진-비함유 생성물을 얻었다. 25℃에서 밤새 고진공하에 배기시켜 원하는 생성물(6.8g, 수율 92%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml round bottom flask was added 17 g of PIPZ (198 mmol, 5 equivalents per epoxide) (Aldrich) and 50 g of MeOH under mechanical agitation. To this mixture was added 4.0 g of TMPTGE (13.2 mmol, 40 mmol of epoxide) in 20 g of MeOH over about 5 minutes. The mixture was heated at 50 ° C. for 20 hours under N 2 atmosphere. TLC of this crude mixture (5% NH 4 OH in MeOH, stained with potassium permanganate solution) showed the absence of epoxide. Volatile material was removed by rotary evaporation and excess PIPZ was removed by bulb-to-bulb Kugelloer distillation for 30 minutes under high vacuum at 140 ° C. TLC of this mixture (5% NH 4 OH in MeOH) showed that PIPZ remained in the mixture, which was removed as an azeotrope using 20 g of MeOH and 60 g of toluene as solvent. This process was repeated three times to obtain a piperazine-free product. Exhaust under high vacuum overnight at 25 ° C. gave the desired product (6.8 g, yield 92%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00051
Figure 112006094681918-pat00051

하기 반응식 9는 상기 반응을 설명한다:Scheme 9 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00052
Figure 112006094681918-pat00052

실시예 9: 차단 피페라진에 의한 테트라에피술파이드 분지 셀의 캡핑, 코어 G=0 Example 9 Capping of Tetraepisulfide Branch Cells with Blocking Piperazine, Core G = 0

[(C)=테트라티오란; (IF1)=SH; (EX1)=EPC; (TF)=카르복실레이트; G=0.5][(C) = tetrathiolan; (IF1) = SH; (EX1) = EPC; (TF) = carboxylate; G = 0.5]

교반 막대가 설치된 50㎖들이 환저 플라스크에 에틸-N-피페라진카르복실레이트(0.91g, 5.76밀리몰, 에피술파이드당 1당량) 및 메탄올(5㎖)을 넣고, 4℃로 냉각하였다. 클로로포름 5㎖에 테트라에피술파이드(0.610g, 1.44밀리몰)(실시예 D에 의해 제조됨)를 용해시키고(테트라에피술파이드는 메탄올에 불용성임), 상기 교반 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 36시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 용매를 증발시키고, 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 3:1 비의 DCM 및 메탄올을 가지고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하기 스펙트럼을 갖는 순수한 테트라에스테르 2를 얻었다:Ethyl-N-piperazinecarboxylate (0.91 g, 5.76 mmol, 1 equivalent per episulfide) and methanol (5 mL) were placed in a 50 mL round bottom flask equipped with a stirring bar, and cooled to 4 ° C. Tetra episulfide (0.610 g, 1.44 mmol) (prepared by Example D) was dissolved in 5 ml of chloroform (tetra episulfide was insoluble in methanol) and added dropwise to the stirred solution over 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 36 hours. The solvent was evaporated in a rotary evaporator and the crude reaction mixture was purified by column chromatography with 3: 1 ratio of DCM and methanol on silica gel to give pure tetraester 2 having the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00053
Figure 112006094681918-pat00053

하기 반응식 10은 상기 반응을 설명한다:Scheme 10 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00054
Figure 112006094681918-pat00054

실시예 10: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 에틸-N-피페라진 카르복실레이트의 반응 Example 10 Reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether with ethyl-N-piperazine carboxylate

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 0.5]

A. EPC에 의한 PETGE의 캡핑A. Capping of PETGE by EPC

100㎖들이 환저 플라스크에 기계 교반하에 EPC(6.32g, 40밀리몰, 에폭사이드당 1당량) 및 메탄올 40㎖를 넣었다. PETGE(3.6g, 10밀리몰)를 MeOH 10㎖에 용해시키고, 상기 교반되는 용액에 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 2시간동안 추가 교반한 후, TLC(DCM:MeOH 3:1)한 결과 PETGE가 완전히 소비된 것으로 나타났다(Rf=0.80, 요오드 증기로 염색함). 25℃에서 밤새 교반을 계속하고, 회전식 증발기에서 용매를 증발시켜 무색의 액체를 얻었다. 180℃에서 20분 이내에 쿠겔로어 증류 장치에 의해 남아 있는 미량의 EPC를 증류시켜, 점성 액체(9.47g, 수 율 95%)로서 원하는 일보호된 생성물을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 100 ml round bottom flask was placed EPC (6.32 g, 40 mmol, 1 equivalent per epoxide) and 40 ml of methanol under mechanical agitation. PETGE (3.6 g, 10 mmol) was dissolved in 10 mL of MeOH and added dropwise over 20 minutes through the dropping funnel to the stirred solution. After further stirring for 2 hours, TLC (DCM: MeOH 3: 1) showed complete consumption of PETGE (R f = 0.80, stained with iodine vapor). Stirring was continued at 25 ° C. overnight and the solvent was evaporated in a rotary evaporator to yield a colorless liquid. The remaining amount of EPC was distilled off by the Kugelroger distillation apparatus at 20O &lt; 0 &gt; C at 180 [deg.] C. to obtain the desired sun protected product as a viscous liquid (9.47 g, 95% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00055
Figure 112006094681918-pat00055

B. 카르바메이트-보호된 피페라진 표면의 탈보호B. Deprotection of Carbamate-Protected Piperazine Surfaces

250㎖들이 환저 플라스크에 일보호된 생성물(실시예 10A에 의해 제조됨)을 넣고, 기계 교반하에 MeOH 85㎖에 용해시켰다. KOH 용액(KOH 28.2g을 물 56.4㎖에 용해시킴)을 25℃에서 상기 교반 용액에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고 85 내지 90℃의 예열된 오일욕에 두었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 2시간 후, TLC는 3개의 스폿을 나타내었고, 밤새 계속 가열하였다. 생성물은 닌히드린 용액(MeOH내 50% NH4OH)에 노출되면 Rf=0.17에서 분홍색 스폿을 나타내었다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매 및 물을 제거하여 점성 액체를 얻었다. 이 액체를 분리 깔때기로 옮기고, DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 셀라이트(높이 1㎝)를 통해 여과시켰다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하였다. 남아 있는 무색의 점성 액체를 2시간동안 건조시켜 흡승성 고체(6.01g, 수율 90%)로서 덴드리머 2를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 250 mL round bottom flask the sun-protected product (prepared by Example 10A) was added and dissolved in 85 mL of MeOH under mechanical agitation. KOH solution (dissolved 28.2 g of KOH in 56.4 mL of water) was added to the stirred solution at 25 ° C. A reflux condenser was placed in the flask and placed in a preheated oil bath at 85-90 ° C. The progress of the reaction was monitored by TLC. After 2 hours, TLC showed three spots and continued heating overnight. The product showed a pink spot at R f = 0.17 when exposed to ninhydrin solution (50% NH 4 OH in MeOH). The solvent and water were removed in a rotary evaporator under reduced pressure to give a viscous liquid. The liquid was transferred to a separatory funnel and extracted with DCM (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and filtered through celite (1 cm in height). Solvent was removed on a rotary evaporator. The remaining colorless viscous liquid was dried for 2 hours to obtain Dendrimer 2 as a water-absorbing solid (6.01 g, 90% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00056
Figure 112006094681918-pat00056

하기 반응식 11은 상기 반응을 설명한다:Scheme 11 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00057

실시예 11: 에폭사이드 개환 반응을 사용한 아미노에틸 피페라진 보호 Example 11 Aminoethyl Piperazine Protection Using Epoxide Opening Reaction

아메노에틸 피페라진 보호에 의한 사관능성 에폭사이드의 캡핑: 1급 아민Capping of Tetrafunctional Epoxides with Amenoethyl Piperazine Protection: Primary Amine

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=AEP; (TF)=1급 NH2: G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = AEP; (TF) = 1 class NH 2 : G = 0.5]

딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap) 및 응축기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크내에서 4-메틸-2-펜타논(알드리흐)내 AEP(8.08g, 0.0625밀리몰)(아크로스)의 혼합물을 가열하여 아르곤 분위기하에 환류시켰다. 이론적 양의 물(1.12㎖)을 공비 혼합물로서 유거한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물(4㎖)을 25㎖들이 환저 플라스크에 넣고, 메탄올 4㎖내 실시예 B의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)(에폭사이드당 2급 아민 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤 새 60℃로 가열한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 2-프로판올 20㎖ 및 물 3㎖로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 2.5시간동안 50℃로 가열한 후, 용매를 제거하여, 황색 오일로서 생성물을 제거하였다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Mixture of AEP (8.08 g, 0.0625 mmol) (Across) in 4-methyl-2-pentanone (Aldrich) in 250 ml round bottom flask equipped with Dean-Stark trap and condenser Was heated to reflux under argon atmosphere. The theoretical amount of water (1.12 mL) was distilled off as an azeotropic mixture, then the reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture (4 mL) was placed in a 25 mL round bottom flask and the pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) of Example B (1.5 equivalents of secondary amine per epoxide) in 4 mL methanol was added. After the mixture was heated to 60 ° C. overnight, the solvent was removed in vacuo. The residue was treated with 20 mL 2-propanol and 3 mL water. The mixture was then heated to 50 ° C. for 2.5 hours and then the solvent was removed to remove the product as a yellow oil. His spectrum is as follows:

MALDI-TOF: 877.759(M + H), 899.752(M + Na), 748.621(삼치환 생성물) amu.MALDI-TOF: 877.759 ( M + H), 899.752 ( M + Na), 748.621 (trisubstituted product) amu.

하기 반응식 12는 상기 반응을 설명한다:Scheme 12 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00058
Figure 112006094681918-pat00058

실시예 12: 테트라에폭사이드와 아지리딘의 반응: 2급 아민의 반응 Example 12 Reaction of Tetraepoxide with Aziridine Reaction of Secondary Amines

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (TF)=아지리딘; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (TF) = aziridine; G = 0.5]

메탄올 2㎖내 2-메틸아지리딘(913㎎, 16밀리몰)(알드리흐)의 용액에 MeOH 1㎖내 PETGE(360㎎, 1.0밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여 투명한 무색 오일인 생성물(550㎎, 수율 93%)을 얻었다:To a solution of 2-methylaziridine (913 mg, 16 mmol) (Aldrich) in 2 mL methanol was added a solution of PETGE (360 mg, 1.0 mmol) (prepared by Example B) in 1 mL MeOH. . The mixture was heated at rt overnight. The solvent was then removed to give the product as a clear colorless oil (550 mg, 93% yield):

MALDI-TOF: 계산치 588, 실측치 589.430(M + H), 611.422(M + Na) amu.MALDI-TOF: calcd 588, found 589.430 ( M + H), 611.422 ( M + Na) amu.

하기 반응식 13은 상기 반응을 설명한다:Scheme 13 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00059
Figure 112006094681918-pat00059

실시예 13: PEHAM 덴드리머의 제조, 디(2-아미노에틸피페라진)-4,4'-디티오부티르아미드 (DMDTB) 코어, Nc=2, Nb=3, G=0.5, 피페라진 표면 Example 13 Preparation of PEHAM Dendrimer, Di (2-Aminoethylpiperazine) -4,4'-Dithiobutyramide (DMDTB) Core, N c = 2, N b = 3, G = 0.5, Piperazine Surface

[(C)=DMDTB; (EX1)=AEP; (IF1)=OH; (BR1)=PETGE; (EX2)=EPC; (TF)=카르복실레이트: G=0.5][(C) = DMDTB; (EX1) = AEP; (IF1) = OH; (BR1) = PETGE; (EX2) = EPC; (TF) = carboxylate: G = 0.5]

A. 교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 AEP(1.0g, 7.75밀리몰, 에스테르당 2당량) 및 MeOH 5g을 첨가하였다. 이 균질한 혼합물에 DMDTB(500㎎, 1.88밀리몰, 에스테르당 3.76밀리몰)를 첨가하였다. 25℃에서 24시간이 지난 후, 이 혼합물의 TLC(MeOH내 10% NH4OH) 결과, 상당한 양의 디에스테가 남아 있었고 약간량의 생성물이 형성되었다. 이 혼합물을 65℃에서 16시간동안 가열하면, TLC에 의해 디에스테르가 하나의 스폿으로 완전히 변환되었다. 이 혼합물을 농축하고, MeOH내 30% NH4OH를 사용한 실리카겔에 의해 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 휘발성 물질을 제거하여, 원하는 디(2-아미도에틸피페라진)- 4,4'-디티오부티르아미드(840㎎, 수율 97%)를 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:A. To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added AEP (1.0 g, 7.75 mmol, 2 equivalents per ester) and 5 g of MeOH. To this homogeneous mixture was added DMDTB (500 mg, 1.88 mmol, 3.76 mmol per ester). After 24 hours at 25 ° C., TLC of this mixture (10% NH 4 OH in MeOH) resulted in a significant amount of diester and a slight amount of product formed. When the mixture was heated at 65 ° C. for 16 hours, the diester was completely converted to one spot by TLC. This mixture was concentrated and chromatographed by silica gel with 30% NH 4 OH in MeOH. Fractions containing product were collected to remove volatiles to afford the desired di (2-amidoethylpiperazine) -4,4'-dithiobutyramide (840 mg, yield 97%), the spectrum of which was as follows. same:

Figure 112006094681918-pat00060
Figure 112006094681918-pat00060

하기 반응식 14는 상기 반응을 설명한다:Scheme 14 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00061
Figure 112006094681918-pat00061

B. 교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(660㎎, 1.83밀리몰, NH당 3당량) 및 MeOH 2g을 첨가하였다. 이 균질한 혼합물에 MeOH 2g내 디(2-아미도에틸피페라진)-4,4'-디티오부티르아미드(140㎎, 0.3밀리몰)(실시예 13A에서 제조됨)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 밀폐하여 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크내의 EPC(1.8g. 11.4밀리몰, 에폭사이드당 1.6당량)의 혼합물에 적가하였다. 이 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 밀폐하여 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하여 조질의 물질 3g을 얻었다. 이 혼합 물의 분취량(900㎎)을 MeOH에 용해시켜 50%(w/w) 용액을 얻고, 공극 체적이 525㎖인, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에 첨가하였다. 공극 체적이 채워진 후, 각각 4㎖의 37개 분획이 모아졌다. 각 분획의 TLC(MeOH내 30% NH4OH) 결과, 분획 2 내지 10에 순수한 생성물이 함유되어 있었다. 이들 분획을 모아서 회전식 증발기에 의해 제거한 후 고진공 처리하여, 원하는 생성물(172㎎; 수율 98%)을 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:B. PETGE (660 mg, 1.83 mmol, 3 equivalents per NH) and 2 g of MeOH were added to a 25 ml round bottom flask containing a stir bar. To this homogeneous mixture was added a mixture of di (2-amidoethylpiperazine) -4,4'-dithiobutyramide (140 mg, 0.3 mmol) (prepared in Example 13A) in 2 g of MeOH over 5 minutes. Added dropwise. The mixture was sealed under N 2 atmosphere and stirred at 25 ° C. for 24 h. This mixture was added dropwise to a mixture of EPC (1.8 g. 11.4 mmol, 1.6 equiv. Per epoxide) in a 25 mL round bottom flask containing a stir bar. The resulting mixture was sealed under N 2 atmosphere and stirred at room temperature for 24 hours. This mixture was concentrated on a rotary evaporator to give 3 g of crude material. An aliquot (900 mg) of this mixture was dissolved in MeOH to give a 50% (w / w) solution and added to a Sephadex LH-20 column in MeOH with a pore volume of 525 ml. After the void volume was filled, 37 fractions of 4 ml each were collected. TLC of each fraction (30% NH 4 OH in MeOH) showed pure products in fractions 2-10. These fractions were collected, removed by rotary evaporator and subjected to high vacuum to give the desired product (172 mg; yield 98%), the spectrum of which is as follows:

Figure 112006094681918-pat00062
Figure 112006094681918-pat00062

하기 반응식 15는 상기 반응을 설명한다:Scheme 15 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00063
Figure 112006094681918-pat00063

실시예 14: 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시-3-피페라진-N-에틸카르복실레이트)의 아세틸화 Example 14 Acetylation of Pentaerythritol Tetra (2-hydroxy-3-piperazine-N-ethylcarboxylate)

[(C)=PETGE; (IF1)=아세틸; (EX1)=EPC; (TF)=카르복실레이트; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = acetyl; (EX1) = EPC; (TF) = carboxylate; G = 0.5]

교반 막대를 함유하는 10㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시-3-피페라진-N-에틸카르복실레이트)(800㎎, 8.1×10-4몰, OH 3.2밀리몰)(실시예 10A에 의해 제조됨), 디메틸아미노피리딘(23㎎, 1.9×10-4몰, 무수물을 기준으로 3몰%)(아크로스) 및 DCM 6㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 균질 혼합물에 아세트산 무수물(550㎎, 5.4밀리몰, OH당 1.7당량)을 2 내지 3분에 걸쳐 적가하였 다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 밀폐하여 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2×3㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 제거하여, 원하는 생성물(930㎎; 수율 99%)을 얻었다:In a 10 ml round bottom flask containing a stir bar, pentaerythritol tetra (2-hydroxy-3-piperazine-N-ethylcarboxylate) (800 mg, 8.1 x 10 -4 mol, 3.2 mmol of OH) Prepared by Example 10A), dimethylaminopyridine (23 mg, 1.9 × 10 −4 mol, 3 mol% based on anhydride) (across) and 6 ml DCM were added. To this homogeneous mixture cooled to 4 ° C. was added dropwise acetic anhydride (550 mg, 5.4 mmol, 1.7 equivalents per OH) over 2-3 minutes. The mixture was sealed under N 2 atmosphere and stirred at 25 ° C. for 16 h. The mixture was diluted with 20 mL of methylene chloride and washed with saturated NaHCO 3 (2 × 3 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the volatiles removed to afford the desired product (930 mg; yield 99%):

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하기 반응식 16은 상기 반응을 설명한다:Scheme 16 below illustrates the reaction:

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실시예 15: 피페라진 표면의 PETGE와 아크릴옥시메틸트리메틸실란(AMTS)의 반응. 이 실시예는 생체적합성 포스폰산 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머의 생성을 개시함. Example 15 Reaction of PETGE and Acryloxymethyltrimethylsilane (AMTS) on Piperazine Surface. This example discloses the production of PEHAM dendrimers having a biocompatible phosphonic acid surface.

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (EX2)=아크릴옥시메틸; (TF)=TMS; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (EX2) = acryloxymethyl; (TF) = TMS; G = 0.5]

교반 막대를 갖는 25㎖ 환저 플라스크에 아크릴옥시메틸트리메틸실란(1.6g, 10.2밀리몰, NH당 1.2당량) 및 MeOH 5g을 첨가하였다. 25℃의 이 혼합물에 MeOH 4g내 피페라진 표면의 PETGE 덴드리머(1.5g, 2.1밀리몰, NH 8.5밀리몰)(실시예 4B에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기의 블랭킷(blanket)하에 밀폐하여 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 한외여과 장치를 사용하여 MeOH내 ~5% 용액으로서 정제하여, 투과물 500㎖를 얻었다(~8회 재순환). 잔류물로부터의 휘발성 물질을 와트만 No.1 여과지를 통해 여과시키고, 생성된 여액을 회전식 증발기를 사용하여 응축한 후 고진공 처리하여, 원하는 생성물(2.7g; 수율 95%)을 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 25 ml round bottom flask with a stir bar was added acryloxymethyltrimethylsilane (1.6 g, 10.2 mmol, 1.2 equiv per NH) and 5 g MeOH. To this mixture at 25 ° C. was added PETGE dendrimer (1.5 g, 2.1 mmol, 8.5 mmol NH) in piperazine surface in 4 g of MeOH (prepared by Example 4B). The mixture was sealed under a blanket of N 2 atmosphere and stirred at 25 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was purified as a ˜5% solution in MeOH using a tangential flow ultrafiltration apparatus containing 1K regenerated cellulose membrane to give 500 ml of permeate (˜8 recycles). The volatiles from the residue were filtered through Whatman No. 1 filter paper and the resulting filtrate was condensed using a rotary evaporator and subjected to high vacuum to give the desired product (2.7 g; yield 95%), the spectrum of which was As follows:

Figure 112006094681918-pat00066
Figure 112006094681918-pat00066

하기 반응식 17은 상기 반응을 설명한다:Scheme 17 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00067
Figure 112006094681918-pat00067

실시예 16: PETGE와 나트륨 메타-비술파이트의 반응. 이 실시예는 항균성 술폰산 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머의 생성을 개시함. Example 16 Reaction of PETGE with Sodium Meta-Bisulfite. This example discloses the production of PEHAM dendrimers with antimicrobial sulfonic acid surfaces.

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (TF)=술폰산; G=0.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (TF) = sulfonic acid; G = 0.5]

교반 막대를 갖는 25㎖ 환저 플라스크에 DI수(15.0g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 용액을 통해 N2 기체를 20분동안 폭기함으로써 탈산소화하였다. 이 용액에 나트륨 메타-비술파이트, Na2S2O5(2.6g, 13.7밀리몰, NaHSO3 27.4밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 균질하게 만들었다. 이 혼합물에 MeOH 1g내 PETGE(1.0g, 2.7밀리몰, 에폭사이드 11밀리몰)를 2 내지 3분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 24시간동안 고속으로 교반하였다. 이 균질한 혼합물의 휘발성 물질을 회전식 증발에 의해 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 30℃에서 고진공하에 추가로 배기시켜, 조생성물(3.8g)을 얻었다. 생성물을 60℃에서 30분동안 95% EtOH 100㎖와 함께 교반한 다음, 와트만 No.1 여과지를 통해 여과시켜, 투명한 무색 용액을 얻었다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거한 후 고진공하에 건조시켜, 정제된 생성물(300.0㎎; 수율 15%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:DI water (15.0 g) was added to a 25 ml round bottom flask with a stir bar. This mixture was deoxygenated by aeration of N 2 gas through the solution for 20 minutes. To this solution was added sodium meta-bisulfite, Na 2 S 2 O 5 (2.6 g, 13.7 mmol, NaHSO 3 27.4 mmol) and the resulting mixture was stirred to homogeneity. To this mixture was added dropwise PETGE (1.0 g, 2.7 mmol, 11 mmol epoxide) in 1 g of MeOH over 2-3 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C. at high speed for 24 hours under N 2 atmosphere. The volatiles of this homogeneous mixture were removed by rotary evaporation to yield a white solid. This solid was further evacuated at 30 ° C. under high vacuum to give a crude product (3.8 g). The product was stirred with 100 mL of 95% EtOH for 30 min at 60 ° C. and then filtered through Whatman No. 1 filter paper to give a clear colorless solution. The volatiles were removed by rotary evaporation and dried under high vacuum to afford the purified product (300.0 mg; yield 15%). His spectrum is as follows:

13C NMR: (125㎒, D2O): δ 47.58, 48.01, 54.47, 72.58, 74.60. 13 C NMR: (125 MHz, D 2 O): δ 47.58, 48.01, 54.47, 72.58, 74.60.

하기 반응식 18은 상기 반응을 설명한다:Scheme 18 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00068

다양한 표면의 PEHAM 1세대 및 1.5세대(G=1 및 G=1.5)PEHAM Generation 1 and Generation 1.5 (G = 1 and G = 1.5) with various surfaces

(EX)로서의 PIPZ는 캡슐화 연구에서 유리한 것으로 밝혀진 바 있으므로, 이후 실시예에서 증명되는 바와 같이 저세대수의 덴드리머에 캡슐화 특성을 제공할 것이다. 이들 실시예 및 다양한 덴드론 (FF) 잔기에 의해 다양한 (BR) 및 (EX)를 설명한다.PIPZ as (EX) has been found to be advantageous in encapsulation studies and will therefore provide encapsulation properties to low generation dendrimers as demonstrated in later examples. These examples and various dendron (FF) residues explain the various (BR) and (EX).

실시예 17: 에틸렌디아민, 2관능성 1급 아민을 사용한 개환: 3 에폭사이드 Example 17 Ring Opening Using Ethylenediamine, Difunctional Primary Amine: 3 Epoxides

[(C)=EDA; (IF1)=OH; (FF)=H; (BR1)=TMPTGE; (TF)=에폭사이드; G=1][(C) = EDA; (IF1) = OH; (FF) = H; (BR1) = TMPTGE; (TF) = epoxide; G = 1]

메탄올 12㎖내 TMPTGE(1.81g; 6밀리몰)의 교반 용액에 메탄올 3㎖내 EDA(0.06g; 1밀리몰)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 24시간동안 교반을 계속하고, MALDI-TOF 질량 분광계 결과, 미량의 덴드리머 IV-a와 함께 덴드리머 III-a를 나타내었다. 총 3일동안 교반을 계속하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여, 무색의 투명한 액체를 얻고, 이를 고진공하에 건조시켰다. 전체 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 15㎖에 용해시키고, 가끔 진탕하면서 헥산 40㎖를 적가하였다. 그동안, 침전물 형성이 관찰되었다. 플라스크를 실온에 2시간동안 두고, 용액을 따라 버려 분리하고, 침전물을 헥산으로 세척하여 연황색 고체(0.716g; 수율은 IIIa 및 IV-a의 알려지지 않은 비로 인해 계산할 수 없었음)를 얻었다. III-a의 스펙트럼은 다음과 같다:To a stirred solution of TMPTGE (1.81 g; 6 mmol) in 12 mL methanol was added dropwise EDA (0.06 g; 1 mmol) in 3 mL methanol over 15 minutes. Stirring was continued for 24 hours at room temperature, and MALDI-TOF mass spectrometry showed dendrimer III-a with trace dendrimer IV-a. Stirring was continued for a total of 3 days. The solvent was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to give a colorless transparent liquid which was dried under high vacuum. The entire reaction mixture was dissolved in 15 ml of ethyl acetate and 40 ml of hexane was added dropwise with occasional shaking. In the meantime, precipitate formation was observed. The flask was left at room temperature for 2 hours, discarded along with the solution, and the precipitate was washed with hexane to give a pale yellow solid (0.716 g; yield could not be calculated due to unknown ratios of IIIa and IV-a). The spectrum of III-a is as follows:

Figure 112006094681918-pat00069
Figure 112006094681918-pat00069

하기 반응식 19는 상기 반응을 설명한다:Scheme 19 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00070

실시예 18: TMPTGE와 아미노 비스(메틸포스폰산)(IMPA)의 반응. 이 실시예는 생체적합성 포스폰산 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머의 생성을 개시함. Example 18 : Reaction of TMPTGE with amino bis (methylphosphonic acid) (IMPA). This example discloses the production of PEHAM dendrimers having a biocompatible phosphonic acid surface.

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=IMPA; (TF)=카르복실레이트; G=1.5][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = IMPA; (TF) = carboxylate; G = 1.5]

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 IMPA(1.0g, 4.9밀리몰, 에폭사이드당 2당량)(알드리흐) 및 DI수 15㎖를 첨가하였다. 이 균질한 혼합물에 ~10% 수성 NaOH를 첨가하여 용액을 pH 계측기에 의해 결정된 pH 8에 의해 조절하였다. 25℃의 이 균질한 혼합물에 순수한 TMPTGE(250㎎, 0.83밀리몰, 에폭사이드 2.5밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기의 블랭킷하에 밀폐하여 25℃에서 3일동안 교반한 다음, 1K 투석 막을 사용하여 13시간, 16시간, 19시간 및 22시간째에 투석물을 4번 바꾸면서 DI수내에서 투석하였다. 잔류물의 휘발성 물질을 회전식 증발기에 의해 제거한 후 고진공 처리하여, 원하는 생성물(290㎎; 수율 33%)을 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 25 mL round bottom flask containing a stir bar was added IMPA (1.0 g, 4.9 mmol, 2 equivalents per epoxide) (Aldrich) and 15 mL of DI water. To this homogeneous mixture was added ˜10% aqueous NaOH to adjust the solution by pH 8 determined by a pH meter. To this homogeneous mixture at 25 ° C. pure TMPTGE (250 mg, 0.83 mmol, 2.5 mmol epoxide) was added. The mixture was sealed under a blanket of N 2 atmosphere, stirred at 25 ° C. for 3 days, and then dialyzed in DI water at 4 hours at 13, 16, 19 and 22 hours using a 1K dialysis membrane. . The volatiles of the residue were removed by rotary evaporator followed by high vacuum treatment to give the desired product (290 mg; yield 33%), the spectrum of which is as follows:

Figure 112006094681918-pat00071
Figure 112006094681918-pat00071

하기 반응식 20은 상기 반응을 설명한다:Scheme 20 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00072
Figure 112006094681918-pat00072

실시예 19: 실시예 1로부터의 삼관능성 피페라진 코어: 폴리(에스테르아민) TMPTA 코어에 대한 아크릴레이트 분지 셀 시약의 부가 Example 19 Trifunctional Piperazine Cores from Example 1: Addition of Acrylate Branch Cell Reagent to Poly (Esteramine) TMPTA Core

[(C)=TMPTA (FF)=Et; (EX1)=PIPZ; (BR1)=TMPTA; (TF)=아크릴레이트; G=1][(C) = TMPTA (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (BR1) = TMPTA; (TF) = acrylate; G = 1]

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 TMPTA(21.7밀리몰, NH당 2당량)(알드리흐) 6.4g 및 메탄올 5g을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 약 5분에 걸쳐 MeOH 2g내 피페라지닐 표면의 TMPTA(3.6밀리몰, NH 10.8밀리몰)(실시예 1에 의해 제조됨) 2.0g을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 20시간동안 암소에서 교반하였다. 이 혼합물을 헥산으로 추출하고(3×30㎖), 회전식 증발기에서 생성된 MeOH 층으로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. 고진공으로 30분동안 배기시켜 생성물 4.9g을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다.To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added 6.4 g of TMPTA (21.7 mmol, 2 equivalents per NH) (Aldrich) and 5 g of methanol. To this mixture cooled to 4 ° C. was added 2.0 g of TMPTA (3.6 mmol, NH 10.8 mmol) (prepared by Example 1) of piperazinyl surface in 2 g of MeOH over about 5 minutes. The mixture was stirred in the dark at 25 ° C. for 20 hours. This mixture was extracted with hexane (3 x 30 mL) and the volatiles were evaporated from the MeOH layer produced in the rotary evaporator. Venting under high vacuum for 30 minutes gave 4.9 g of product. His spectrum is as follows.

생성물의 (TF)는 표면에 6개의 아크릴레이트를 갖는다:(TF) of the product has 6 acrylates on the surface:

Figure 112006094681918-pat00073
Figure 112006094681918-pat00073

하기 반응식 21은 상기 반응을 설명한다:Scheme 21 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00074
Figure 112006094681918-pat00074

실시예 20: 실시예 19로부터의 아크릴레이트 표면을 갖는 폴리(에스테르아민) 코어를 피페라진으로 캡핑하여 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1을 생성함 Example 20 Poly (esteramine) cores having an acrylate surface from Example 19 were capped with piperazine to produce a poly (esteramine) dendrimer, G = 1

[(C)=TMPTA; (FF)=Et; (EX1)=PIPZ; (BR1)=TMPTA; (EX2)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = TMPTA; (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (BR1) = TMPTA; (EX2) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 1.5]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 PIPZ(8.8g, 102밀리몰, 아크릴레이트당 5당량)(알드리흐) 및 MeOH 38g을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 MeOH 10g내 아크릴레이트 표면의 폴리(에스테르아민) 코어(4.9g, 3.4밀리몰, 아크릴레이트 21밀리몰)(실시예 19에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4℃에서 1시간동안 교반한 다음, 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성된 조질의 혼합물을 벌브-투-벌브 증규시켜 고진공하에 PIPZ를 제거하여 조질의 원하는 생성물(5.5g)을 얻 었다. 이 물질 1g을 투석물을 4번 바꾸면서 MeOH내 1K 재생 셀룰로즈 막으로 투석시키고, 휘발성 물질을 배기시켜, 정제된 생성물(400㎎)을 얻었다. 이 물질의 PAGE는 G=1의 트리스-히드록실 표면의 PAMAM 덴드리머에 상응하는 팽팽한 밴드를 나타내었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 mL round bottom flask containing a stir bar was added PIPZ (8.8 g, 102 mmol, 5 equivalents per acrylate) (Aldrich) and 38 g of MeOH. To this mixture cooled to 4 ° C. was added a poly (esteramine) core (4.9 g, 3.4 mmol, 21 mmol acrylate) (produced by Example 19) of the acrylate surface in 10 g of MeOH. The mixture was stirred at 4 ° C. for 1 hour and then at 25 ° C. for 1 hour. The volatiles were evaporated from this mixture on a rotary evaporator. The resulting crude mixture was bulb-to-bulb-extended to remove PIPZ under high vacuum to afford the crude desired product (5.5 g). 1 g of this material was dialyzed with a 1K regenerated cellulose membrane in MeOH, changing the dialysate four times, and the volatiles were evacuated to give a purified product (400 mg). The PAGE of this material showed a tight band corresponding to the PAMAM dendrimer of the tris-hydroxyl surface of G = 1, whose spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00075
Figure 112006094681918-pat00075

하기 반응식 22는 상기 반응의 단계를 나타낸다:Scheme 22 below illustrates the steps of the reaction:

Figure 112006094681918-pat00076
Figure 112006094681918-pat00076

실시예 21: 삼관능성 피페라진 코어에 대한 삼관능성 에폭사이드 분지 셀 TMPTGE의 부가 Example 21 Addition of Trifunctional Epoxide Branched Cell TMPTGE to Trifunctional Piperazine Core

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=TMPTGE; (TF)=OMe; G=1][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = TMPTGE; (TF) = OMe; G = 1]

교반 막대를 함유하는 100㎖들이 환저 플라스크에 TMPTGE(4.4g, 14.6밀리몰, NH당 3.9당량)(알드리흐) 및 MeOH 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 MeOH 10㎖내 트리메틸올프로판 트리스(2-히드록시프로필-3-피페라진)(700㎎, 1.25밀리몰, NH 3.75밀리몰)(실시예 2에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 회전식 증발기에서 고진공하에 휘발성 물질을 증발시켜 조생성물(6.3g)을 얻었다. MeOH내 세파덱스 LH-20에서 600㎎의 분취량을 정제하였다. 분획 1 내지 14를 모아서 휘발성 물질을 제거하여, 정제된 생성물(220㎎; 수율 92%)을 얻었다. 13C 및 1H NMR 분광계에 의해 분석한 결과, 생성물은 MeOH로 개환된 에폭사이드를 갖는 바람직한 생성물이었다. 이 물질의 PAGE는 G=1, [EDA 코어], TRIS 말단의 PAMAM 덴드리머에 상응하는 팽팽한 밴드를 나타내었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 100 ml round bottom flask containing a stir bar was added TMPTGE (4.4 g, 14.6 mmol, 3.9 equivalents per NH) (Aldrich) and 20 ml of MeOH. To this mixture was added trimethylolpropane tris (2-hydroxypropyl-3-piperazine) (700 mg, 1.25 mmol, NH 3.75 mmol) (prepared by Example 2) in 10 mL of MeOH. The crude product (6.3 g) was obtained by evaporating volatiles under high vacuum on a rotary evaporator. An aliquot of 600 mg was purified in Sephadex LH-20 in MeOH. Fractions 1 to 14 were combined to remove volatiles to give a purified product (220 mg; yield 92%). Analysis by 13 C and 1 H NMR spectrometers showed that the product was the preferred product with epoxides ring-opened with MeOH. The PAGE of this material showed a tight band corresponding to G = 1, [EDA core], PAMAM dendrimer at the TRIS terminus, and its spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00077
Figure 112006094681918-pat00077

하기 반응식 23은 상기 반응의 단계를 나타낸다:Scheme 23 shows the stage of the reaction:

Figure 112006094681918-pat00078
Figure 112006094681918-pat00078

실시예 22: 삼관능성 피페라진 코어에 대한 삼관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 후, 피페라진으로의 캡핑 Example 22 Capping to Piperazine After Addition of Trifunctional Epoxide Branched Cell Reagent to Trifunctional Piperazine Core

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=TMPTGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = TMPTGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 1.5]

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 TMPTGE(873㎎, 2.9밀리몰, 에폭사이드당 3당량) 및 메탄올 5g을 첨가하였다. 이 혼합물을 균질하게 만들rh, 4℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 MeOH 3g내 트리메틸올프로판 트리스(2-히드록시프로필-3-피페라진(180㎎, 0.32밀리몰, NH 0.96밀리몰)(실시예 2에 의해 제조됨)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 25℃에서 1시간 후에 반응 혼합물을 TLC(MeOH내 30% NH4OH) 한 결과, Rf= 0.9의 과량의 에폭사이드와 함께 기저선으로부터 Rf 약 0.6까지 줄무늬가 나타났다. 25℃에서 8시간 후, 이 혼합물을 TLC한 결과, 출발 아민이 남아 있지 않았고(기저선 스폿이 없음) Rf= 0.9에 스폿이 있었다. 반응 혼합물을 MeOH 28g내 PIPZ(14.5g, 168밀리몰, 에폭사이드당 20당량)에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 고진공하에 160℃에서 30분동안 벌브-투-벌브 증류 장치에 의해 과량의 PIPZ를 제거하여, 투명한 무색의 생성물(2.2g)을 얻었다. 이 생성물을 1K 재생 셀룰로즈 막을 사용하여 MeOH내 5%(w/w) 용액으로서, 24시간에 걸쳐 MeOH를 3×4ℓ 바꾸면서 투석시킨 후, 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여, 원하는 생성물(508㎎; 수율 80%)을 얻었다. 이 물질의 PAGE는 G=1, [EDA 코어], TRIS 말단의 PAMAM 덴드리머에 상응하는 팽팽한 밴드를 나타내었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added TMPTGE (873 mg, 2.9 mmol, 3 equivalents per epoxide) and 5 g of methanol. The mixture was made homogeneous rh and cooled to 4 ° C. To this mixture was added trimethylolpropane tris (2-hydroxypropyl-3-piperazine (180 mg, 0.32 mmol, NH 0.96 mmol) in 3 g of MeOH (prepared by Example 2) over 5 minutes. the reaction mixture after one hour at ℃ TLC (30% in MeOH NH 4 OH) as a result, R f = with an excess of an epoxide of 0.9 was striped by R f of about 0.6 from the baseline. after 8 hours at 25 ℃, TLC of this mixture showed no starting amine (no baseline spot) and a spot at R f = 0.9 The reaction mixture was poured into PIPZ (14.5 g, 168 mmol, 20 equivalents per epoxide) in 28 g of MeOH. The mixture was stirred for 24 hours under nitrogen at 25 ° C. The volatiles were evaporated in a rotary evaporator to give a white solid, by bulb-to-bulb distillation apparatus at 160 ° C. for 30 minutes under high vacuum. Excess PIPZ was removed to provide a clear, colorless product ( 2.2 g) The product was dialyzed as a 5% (w / w) solution in MeOH using a 1K regenerated cellulose membrane over 3 hours with 3 × 4 L of MeOH followed by removal of volatiles by rotary evaporation. , The desired product (508 mg; yield 80%) showed a tight band corresponding to G = 1, [EDA core], PAMAM dendrimer at the TRIS terminus, and its spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00079
Figure 112006094681918-pat00079

하기 반응식 24는 상기 반응을 설명한다:Scheme 24 illustrates the reaction:

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실시예 23: 분지 셀의 동일 반응계내 형성을 위한 이관능성 시약을 사용하는 PEHAM 덴드리머 합성 Example 23: PEHAM Dendrimer Synthesis Using Bifunctional Reagent for In Situ Formation of Branch Cells

A. 디히드록실 아미노 분지 셀 시약을 사용한 개환: 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르 및 디에탄올아민으로부터의 히드록실 말단 PEHAM 덴드리머(G=1)A. Ring opening with dihydroxyl amino branched cell reagent: hydroxyl terminated PEHAM dendrimer from trimethylolpropane triglycidyl ether and diethanolamine (G = 1)

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH; G=1][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = DEA; (TF) = OH; G = 1]

DEA II(7.82g, 74.47밀리몰)(알드리흐) 및 무수 MeOH(알드리흐) 120㎖(둘다 추가 정제 안함)를 오븐 건조된 250㎖들이 1구 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 교반 막대 및 격벽을 설치하였다. TMPTGE I(5g, 16.55밀리몰)을 무수 MeOH(40 ㎖)에 용해시키고, 압력 균등 깔때기에 의해 상기 교반 용액에 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 깔때기를 환류 응축기로 교체하고 N2 분위기하에 60℃에서 60시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여 무색의 투명 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 옮겼다. 과량의 DEA II을 쿠겔로어 증류 장치에 의해 감압하에 180 내지 190℃에서 분리하였다. 생성물 III(9.76g; 수율 95.53%)은 투명한 점성 액체로서 회수되었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:120 mL of DEA II (7.82 g, 74.47 mmol) (Aldrich) and 120 mL of anhydrous MeOH (Aldrich) (both no further purification) were placed in an oven dried 250 mL one-neck round bottom flask. The flask was equipped with a stirring bar and a partition. TMPTGE I (5 g, 16.55 mmol) was dissolved in anhydrous MeOH (40 mL) and added dropwise to the stirred solution over 1 hour at room temperature by pressure equalization funnel. The funnel was replaced with a reflux condenser and heated at 60 ° C. for 60 hours under N 2 atmosphere. The solvent was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to give a colorless transparent liquid. The entire reaction mixture was transferred to a 100 ml one-neck round bottom flask. Excess DEA II was separated at 180-190 ° C. under reduced pressure by a Kugelor distillation apparatus. Product III (9.76 g; yield 95.53%) was recovered as a clear viscous liquid. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00081
Figure 112006094681918-pat00081

하기 반응식 25는 상기 반응을 설명한다:Scheme 25 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00082
Figure 112006094681918-pat00082

B. 디에스테르 아미노 분지 셀 시약을 사용한 개환: 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE) 및 디에틸 이미노디아세테이트(DEIDA)로부터의 에스테르 말단 PEHAM 덴드리머, G=1B. Ring opening with diester amino branched cell reagents: Ester terminated PEHAM dendrimer from trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE) and diethyl iminodiacetate (DEIDA), G = 1

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=1.5][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 1.5]

DEIDA II(14.07g, 74.47밀리몰)(알드리흐) 및 무수 MeOH 120㎖를 오븐 건조된 250㎖들이 1구 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 교반 막대 및 격벽을 설치하였다. TMPTGE I(5g, 16.55밀리몰)(알드리흐)을 무수 MeOH 40㎖에 용해시킨 다음, 압력 균등 깔때기에 의해 상기 교반 용액에 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 깔때기를 환류 응축기로 교체하고 N2하에 60℃에서 60시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여 무색의 투명 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 옮겼다. 과량의 DEIDA II를 쿠겔로어 증류 장치에 의해 감압하에 150 내지 160℃에서 증류시켰다. 증류되지 않은 생성물 III(12.59g; 수율 87.5%)은 연황색의 점성 액체로서 회수되었다. 화합물 III은 0℃의 에틸 알콜에 보관한다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:DEIDA II (14.07 g, 74.47 mmol) (Aldrich) and 120 mL of anhydrous MeOH were placed in an oven dried 250 mL one-neck round bottom flask. The flask was equipped with a stirring bar and a partition. TMPTGE I (5 g, 16.55 mmol) (Aldrich) was dissolved in 40 mL of anhydrous MeOH and then added dropwise to the stirred solution over 1 hour at room temperature by a pressure equalization funnel. The funnel was replaced with a reflux condenser and heated at 60 ° C. for 60 h under N 2 . The solvent was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to give a colorless transparent liquid. The entire reaction mixture was transferred to a 100 ml one-neck round bottom flask. Excess DEIDA II was distilled off at 150-160 ° C. under reduced pressure by a Kugeloor distillation apparatus. Undistilled product III (12.59 g; yield 87.5%) was recovered as a pale yellow viscous liquid. Compound III is stored in 0 ° C. ethyl alcohol. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00083
Figure 112006094681918-pat00083

(이 스펙트럼은 OC2H5 기 제거의 전형적인 분절화 패턴을 나타냄).(This spectrum shows a typical segmentation pattern of OC 2 H 5 group removal).

하기 반응식 26은 상기 반응을 설명한다:Scheme 26 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00084
Figure 112006094681918-pat00084

C. EDA에 의한 에스테르 말단 PEHAM 덴드리머, G=1의 아미드화에 의한 G=1 헥사아민 덴드리머의 생성C. Production of ester terminated PEHAM dendrimers by EDA, G = 1 hexaamine dendrimer by amidation of G = 1

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (EX1)=EDA; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1) = EDA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

500㎖들이 1구 환저 플라스크에 EDA(180㎖, 메탄올내 77%, 에스테르당 200몰 당량)를 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하고, 교반 막대, 압력 균등 깔대기를 설치하고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. 헥사-에틸에스테르 표면 덴드리머 III-g(0.869g, MeOH 10㎖내 1밀리몰)(실시예 23B에 의해 제조됨)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 압력 균등 깔때기를 제거하고, 환저 플라스크를 격벽으로 폐쇄하고, 4℃에서 40시간동안 보관하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 회전식 증발기에서 과량의 EDA 및 MeOH를 제거하여 무색의 투명 액체, 헥사-아미노 말단(G=1) 덴드리머 V를 얻었고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켰다. 메탄올 및 톨루엔내에서 공비 증류에 의해 잔여 EDA를 분리하여 원하는 생성물(0.95g; 수율 >99%)을 얻었다. 덴드리머 V의 스펙트럼은 다음과 같다:EDA (180 mL, 77% in methanol, 200 molar equivalents per ester) was added to a 500 mL 1-neck round bottom flask. The flask was flushed with N 2 , a stir bar, pressure equalization funnel was installed, and cooled to 0 ° C. with an ice bath. Hexa-ethylester surface dendrimer III-g (0.869 g, 1 mmol in 10 mL MeOH) (prepared by Example 23B) was added over 20 minutes. The pressure equalization funnel was removed and the round bottom flask was closed with a septum and stored at 4 ° C. for 40 hours. The flask was warmed to room temperature and excess EDA and MeOH were removed on a rotary evaporator to yield a colorless clear liquid, hexa-amino terminal (G = 1) dendrimer V, which was further dried under high vacuum. The remaining EDA was isolated by azeotropic distillation in methanol and toluene to give the desired product (0.95 g; yield> 99%). The spectrum of Dendrimer V is as follows:

Figure 112006094681918-pat00085
Figure 112006094681918-pat00085

하기 반응식 27은 상기 반응을 설명한다:Scheme 27 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00086
Figure 112006094681918-pat00086

실시예 24: 미리 형성된 트리스(히드록시메틸아민)(TRIS) 분지 셀 시약을 사용한 개환: TMPTGE 및 TRIS로부터의 노나-히드록실 표면 덴드리머. G=1 Example 24 Ring Opening with Preformed Tris (hydroxymethylamine) (TRIS) Branching Cell Reagent: Nona-hydroxyl surface dendrimer from TMPTGE and TRIS. G = 1

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH; G=1][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G = 1]

TMPTGE I(2.66g, 8.8밀리몰) 및 MeOH 50㎖를 오븐 건조된 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 교반 막대 및 격벽을 설치하였다. 상기 반응 혼합물에 실온에서 TRIS II(4.79g, 39.6밀리몰)(피셔 사이언티픽 캄파니)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, N2하에 60℃에서 60시간동안 가열하였다. TRIS는 약 15분동안 가열하면 완전히 용해될 것이다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 500㎖들이 삼각 플라스크에 옮긴 다음, 클로로포름 120㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 헥산(300㎖)을 주걱으로 일정하게 혼합시키면서 첨가하였다. 헥산을 첨가하는 동안 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 혼합물을 다시 한번 충분히 혼합시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 플라스크의 벽과 바닥에 박편으로서 고체가 보였다. 용액을 서서히 혼합하여 고체를 분리시켰다. 뷔흐너 깔때기를 통해 용액을 여과시켜 원하는 생성물(1.7g)을 얻었다. 고체를 분리한 후에도 플라스크의 바닥에 무색의 페이스트가 남아 있었다. 이 페이스트는 5.2g이었다(1H & 13C NMR은 미량의 TRIS와 함께 덴드리머 III의 신호를 나타냄). 페이스트를 MeOH 5g에 용해시킨 후, 플라스크를 MeOH(2×2㎖)로 헹구었다. 메탄올 용액을 세파덱스 LH-20 칼럼에 부하하였다. MeOH 600㎖를 용출시킨 후, 분획을 15㎖ 분취량으로 모았다. 원하는 덴드리머는 분획 18 내지 47에서 발견되었고, TRIS는 분획 48 내지 58에서 발견되었다. 분획 18 내지 47을 혼합하고, 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시켜, 흡습성 고체(4.2g; 71.82%)(G=1) PEHAM 덴드리머 III을 얻었다. 분획 48 내지 58로부터 용매를 증발시켜, 무색 고체로서 TRIS II(0.592g)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:TMPTGE I (2.66 g, 8.8 mmol) and 50 mL of MeOH were placed in an oven dried 100 mL one-neck round bottom flask. The flask was equipped with a stirring bar and a partition. To the reaction mixture was added TRIS II (4.79 g, 39.6 mmol) (Fisher Scientific Company) all at once at room temperature. A reflux condenser was placed in the flask and heated at 60 ° C. for 60 hours under N 2 . TRIS will dissolve completely after heating for about 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, transferred to a 500 mL Erlenmeyer flask, and then 120 mL of chloroform was added. Hexane (300 mL) was added to this mixture with constant spatula mixing. The formation of a white precipitate was observed during the addition of hexanes. The mixture was once again thoroughly mixed and left overnight at room temperature. Solids appeared as flakes on the walls and bottom of the flask. The solution was mixed slowly to separate the solids. The solution was filtered through a Buchner funnel to afford the desired product (1.7 g). After removing the solid, a colorless paste remained at the bottom of the flask. This paste weighed 5.2 g ( 1 H & 13 C NMR showed signal of dendrimer III with traces of TRIS). After dissolving the paste in 5 g of MeOH, the flask was rinsed with MeOH (2 x 2 mL). Methanol solution was loaded onto a Sephadex LH-20 column. After eluting 600 mL of MeOH, the fractions were collected in 15 mL aliquots. Desired dendrimers were found in fractions 18-47 and TRIS was found in fractions 48-58. Fractions 18 to 47 were mixed and the solvent was evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator to give a hygroscopic solid (4.2 g; 71.82%) (G = 1) PEHAM dendrimer III. The solvent was evaporated from fractions 48 to 58 to give TRIS II (0.592 g) as a colorless solid. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00087
Figure 112006094681918-pat00087

하기 반응식 28은 상기 반응을 설명한다:Scheme 28 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00088
Figure 112006094681918-pat00088

실시예 25: 사관능성 피페라진 코어(G=0.5)에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약 PETGE의 부가 및 피페라진 캡핑: PEHAM 덴드리머 G=1.5 Example 25 Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent PETGE to tetrafunctional piperazine core (G = 0.5) and piperazine capping: PEHAM dendrimer G = 1.5

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=2°아민; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = piperazine; (TF) = 2 ° amine; G = 1.5]

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 MeOH 8㎖내 PETGE(2.45g, 6.8밀리몰, NH당 5.44당량)(실시예 A에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물에 MeOH 3㎖내 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진)(200㎎, 0.31밀리몰, NH 1.25밀리몰)(실시예 3에 의해 제조됨)의 용액을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 8.5시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 교반 막대, PIPZ(35.0g, 406밀리몰, 에폭사이드당 15당량) 및 MeOH 70㎖을 함유하는 250 ㎖들이 환저 플라스크에 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 회전식 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 고진공 및 140℃의 포트 온도에서 벌브-투-벌브 쿠겔로어 증류 장치를 사용하여, 포트내 잔사가 플라스크내에 투명한 균질 막으로 될 때까지 조질의 반응 물질로부터 과량의 PIPZ를 제거하였다. 이러한 조질의 잔사는 5.0g이었다.To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added PETGE (2.45 g, 6.8 mmol, 5.44 equivalents per NH) in 8 ml MeOH (prepared by Example A). To this mixture was added a solution of pentaerythritol tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazine) (200 mg, 0.31 mmol, NH 1.25 mmol) (prepared by Example 3) in 3 mL of MeOH in about 5 minutes. Dropwise over. The mixture was stirred at 25 ° C. for 8.5 h under N 2 atmosphere. This mixture was added dropwise over about 5 minutes to a 250 ml round bottom flask containing a stir bar, PIPZ (35.0 g, 406 mmol, 15 equivalents per epoxide) and 70 ml of MeOH. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 18 h under N 2 atmosphere. From this mixture, volatiles were removed using a rotary evaporator to yield a white solid residue. Using a bulb-to-bulb Kugelloor distillation apparatus at high vacuum and at a pot temperature of 140 ° C., excess PIPZ was removed from the crude reaction mass until the residue in the pot became a transparent homogeneous membrane in the flask. This crude residue was 5.0 g.

이 물질을 MeOH 100g에 용해시키고, 1K 재생 셀룰로즈 막에 넣고, 투석물을 4번 바꾸면서 2ℓ들이 용기에서 48시간동안 투석하였다. TLC(MeOH내 30% NH4OH) 결과, 혼합물내에 더 낮은 분자량의 물질이 약간 존재하였다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 생성물(1.3g, 이론치: 992㎎)을 얻었다. 따라서, 물질을 추가의 24시간동안 투석시켰다. 이 물질의 TLC 결과, 더 낮은 분자량의 잔사가 거의 완전하게 제거되었다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 생성물(900㎎)을 얻었다. 모든 저분자량의 불순물을 완전하게 제거하기 위하여, 생성물을 DI수내에서 24시간동안 추가 투석시켜, 순수한 생성물(360㎎, 수율 365)을 얻었다. 잔류물의 TLC 결과, 하나의 스폿이 나타났는데 이는 저분자량의 잔사가 완전하게 제거됨을 나타내었다. 휘발성 물질이 제거된 수성 투석물의 TLC는 저분자량의 불순물과 함께 막을 통해 이동한 상당량의 생성물을 나타내었고(520㎎; 수율 ~45%); 그의 스펙트럼은 다음과 같다:This material was dissolved in 100 g of MeOH, placed in a 1K regenerated cellulose membrane, and dialyzed for 48 hours in a 2 L vessel, changing the dialysate four times. TLC (30% NH 4 OH in MeOH) showed slightly lower molecular weight material present in the mixture. The volatiles were removed from the residue to give the product (1.3 g, theory: 992 mg). Thus, the material was dialyzed for an additional 24 hours. TLC of this material showed that the lower molecular weight residue was almost completely removed. The volatiles were removed from the residue to give the product (900 mg). To completely remove all low molecular weight impurities, the product was further dialyzed in DI water for 24 hours to give pure product (360 mg, yield 365). TLC of the residue showed one spot, indicating that the low molecular weight residue was completely removed. TLC of the aqueous dialysate depleted of volatiles showed a significant amount of product migrated through the membrane with low molecular weight impurities (520 mg; yield 45%); His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00089
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하기 반응식 29는 상기 반응을 나타낸다:Scheme 29 shows the above reaction:

Figure 112006094681918-pat00090
Figure 112006094681918-pat00090

실시예 26: 피페라진에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 Example 26 Addition of Tetrafunctional Epoxide Branched Cell Reagent to Piperazine

A. 관능성 G=0 및 일보호된 피페라진 캡핑: 폴리(에테르히드록시아민) 덴드리머(G=1.5)A. Functional G = 0 and sunprotected piperazine capping: poly (etherhydroxyamine) dendrimer (G = 1.5)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = piperazine carboxylate; (TF) = carboxylate; G = 1.5]

100㎖들이 1구 환저 플라스크에 PETGE 1(5.05g, 14.04밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨) 및 MeOH 35㎖를 넣고, 교반 막대를 설치하였다. 플라스크를 얼음욕으 로 4℃로 냉각시켰다. 덴드리머(G=0)(1.65g, 2.34밀리몰)(실시예 4B에 의해 제조됨)를 MeOH 10㎖에 용해시키고, 상기 교반 용액에 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. MALDI-TOF는 비스-, 트리- 및 테트라-부가 생성물의 신호를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 한외여과(1K)에 적용하여 과량의 PETGE를 제거하고 온도는 25℃로 유지시켰다. 6회 재순환 후(6×120㎖), TLC는 잔류물과 함께 오직 미량의 PETGE가 남아 있음을 나타내었다. 잔류물을 환저 플라스크(250㎖)로 옮기고, 에틸-N-피페라진카르복실레이트(에폭사이드당 1.5당량)로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 감압하에 최소의 가열(45℃)을 사용하여 50㎖로 농축시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 한외여과(1K)에 의해 과량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 제거하였다(6×120㎖). 회전식 증발기에서 감압하에 잔류물로부터 용매를 제거하고, 고진공하에 건조시켜, 흡습성 고체를 얻었다(5.2g).Into a 100 ml one-necked round bottom flask, PETGE 1 (5.05 g, 14.04 mmol) (prepared by Example B) and 35 ml of MeOH were placed and a stir bar was installed. The flask was cooled to 4 ° C. in an ice bath. Dendrimer (G = 0) (1.65 g, 2.34 mmol) (prepared by Example 4B) was dissolved in 10 mL of MeOH and added dropwise over 20 minutes via dropping funnel to the stirred solution. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at rt for 20 h. MALDI-TOF showed signals of bis-, tri- and tetra-addition products. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. The reaction mixture was then subjected to ultrafiltration (1K) to remove excess PETGE and to maintain the temperature at 25 ° C. After 6 recycles (6 × 120 mL), TLC showed only traces of PETGE remained with the residue. The residue was transferred to a round bottom flask (250 mL) and quenched with ethyl-N-piperazinecarboxylate (1.5 equiv per epoxide). The reaction mixture was concentrated to 50 ml using minimal heating (45 ° C.) under reduced pressure in a rotary evaporator. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Excess ethyl-N-piperazinecarboxylate was removed by ultrafiltration (1K) at room temperature (6 x 120 mL). The solvent was removed from the residue under reduced pressure in a rotary evaporator and dried under high vacuum to give a hygroscopic solid (5.2 g).

B. 캡핑된 카르보에톡시 기의 탈보호: KOH에 의한 에스테르 표면(G=1) 덴드리머의 가수분해B. Deprotection of Capped Carboethoxy Groups: Hydrolysis of Ester Surface (G = 1) Dendrimer with KOH

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 1.5]

250㎖들이 1구 환저 플라스크에 에스테르 표면 덴드리머(5.2g)(실시예 26A에 의해 제조됨)를 넣고, 메탄올 47㎖에 용해시켰다. 플라스크에 교반 막대를 설치하였다. KOH(15.6g)를 물 31㎖에 용해시키고, 상기 교반 용액에 실온에서 5분에 걸 쳐 첨가하였다. 플라스크를 예열된 오일욕(85-90℃)에 두고 22시간동안 가열하였다. 이때 TLC는 에스테르 표면 덴드리머(G=0)가 남아 있지 않음을 나타내었다. 회전식 증발기에서 과량의 MeOH를 제거하고, 수성상을 DCM(3×150㎖)으로 추출하였다. 여액을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트상을 통해 여과시켰다. 셀라이트를 DCM으로 충분히 세척하고, 회전식 증발기상에서 증발시켜, 흡습성 고체를 얻었고, 이를 고진공하에 건조시켜 PIPZ 표면 덴드리머 4(1.7g; 수율 27%)를 얻었다. 또 다른 실행에서, 반응 혼합물을 6N HCl로 산성화한 후, KCl을 여과하고 1K를 통해 한외여과함으로써 상기 후처리를 추가로 개선시켜, 수율을 >90%로 증진시켰다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Ester surface dendrimer (5.2 g) (prepared by Example 26A) was placed in a 250 mL one-neck round bottom flask and dissolved in 47 mL methanol. The flask was equipped with a stir bar. KOH (15.6 g) was dissolved in 31 mL of water and added to the stirred solution over 5 minutes at room temperature. The flask was placed in a preheated oil bath (85-90 ° C.) and heated for 22 hours. TLC showed that no ester surface dendrimer (G = 0) remained. Excess MeOH was removed in a rotary evaporator and the aqueous phase was extracted with DCM (3 × 150 mL). The combined filtrates were dried over Na 2 SO 4 and filtered through celite. The celite was washed well with DCM and evaporated on a rotary evaporator to give a hygroscopic solid which was dried under high vacuum to give PIPZ surface dendrimer 4 (1.7 g; 27% yield). In another run, after the acidification of the reaction mixture with 6N HCl, the post-treatment was further improved by filtration of KCl and ultrafiltration through 1K to improve yield to> 90%. His spectrum is as follows:

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Figure 112006094681918-pat00091

하기 반응식 30은 상기 반응을 설명한다:Scheme 30 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00092

실시예 27: 디에틸렌트리아민의 1급 아민의 보호 및 2급 아민의 사용에 의한 사관능성 에폭사이드의 캡핑: 두 1급 아민 Example 27 Protection of Primary Ethylene of Diethylenetriamine and Capping of Tetrafunctional Epoxides Using Secondary Amines: Two Primary Amines

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=DIA; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DIA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

딘-스탁 트랩이 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 DETA(6.56g, 63.6밀리몰)(아크로스) 및 4-메틸-2-펜타논(알드리흐) 125㎖를 넣고, 140℃에서 아르곤하에 가열하였다. 이론적 양의 물(2.20㎖)을 공비 제거한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 중량은 77.37g이고, 2급 아민 63.6밀리몰을 함유한다. 혼합물(12.16g)을 50㎖들이 환저 플라스크로 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제 거하여 오일을 얻었다. 이 오일에 무수 MeOH 5.5㎖내 PETGE(360㎎, 1.0밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 23시간동안 75℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사에 2-프로판올 25㎖ 및 물 3.0㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 50℃로 가열하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 쿠겔로어 증류(150℃)에 의해 과량의 DETA를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는, 약간 황색의 끈적한 오일로서 생성물을 얻었다:In a 250 ml round bottom flask equipped with a Dean-Stark trap, 125 ml of DETA (6.56 g, 63.6 mmol) (across) and 4-methyl-2-pentanone (Aldrich) were heated at 140 ° C. under argon. It was. After the theoretical amount of water (2.20 mL) was azeotropically removed, the reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture weighs 77.37 g and contains 63.6 mmol of secondary amines. The mixture (12.16 g) was transferred to a 50 ml round bottom flask. The solvent was removed by rotary evaporation to give an oil. To this oil was added a solution of PETGE (360 mg, 1.0 mmol) (prepared by Example B) in 5.5 mL of anhydrous MeOH. The reaction was heated to 75 ° C. for 23 hours. The solvent was removed and 25 ml of 2-propanol and 3.0 ml of water were added to the residue. The mixture was heated to 50 ° C. for 2 hours. Solvent was removed using a rotary evaporator. Excess DETA was removed by Cugelor distillation (150 ° C.) to give the product as a slightly yellow sticky oil with the following spectrum:

MALDI-TOF: 계산치 773, 실측치 795.784(M +Na) amu.MALDI-TOF: calcd 773, found 795.784 ( M + Na) amu.

하기 반응식 31은 상기 반응을 설명한다:Scheme 31 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00093

실시예 28: 에폭시 개환 반응/시약과 마이클 부가 반응/시약의 혼합 Example 28 Mixing Epoxy Ring Opening Reagent / Reagent and Michael Addition Reaction / Reagent

테트라에폭사이드와 디알릴 아민(BAA)의 반응: 표면 알릴화Reaction of tetraepoxide with diallyl amine (BAA): surface allylation

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=BAA; (TF)=알릴; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = BAA; (TF) = allyl; G = 1]

MeOH 4㎖내 BAA(816㎎, 8.40밀리몰)(알드리흐)의 용액에 MeOH 1㎖내 PETGE(360㎎, 1.0밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 64시간동안 60℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는, 투명한 무색의 오일(657㎎, 수율 89%)로서 생성물을 얻었다:To a solution of BAA (816 mg, 8.40 mmol) (Aldrich) in 4 mL MeOH was added a solution of PETGE (360 mg, 1.0 mmol) (prepared by Example B) in 1 mL MeOH. The mixture was heated to 60 ° C. for 64 h. The solvent was then removed to give the product as a clear, colorless oil (657 mg, 89% yield) with the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00094
Figure 112006094681918-pat00094

하기 반응식 32는 상기 반응을 설명한다:Scheme 32 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00095

실시예 29: 다양한 아민과 반응시킨 폴리(에폭사이드)의 페닐 함유 글리시딜에테르 종류 Example 29 Phenyl Containing Glycidyl Ether Types of Poly (Epoxides) Reacted with Various Amines

트리페닐메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE)(I-d)와 트리스(히드록시메틸) 메틸아민(TRIS)(II-e)의 반응Reaction of triphenylmethane triglycidyl ether (TPMTGE) (I-d) with tris (hydroxymethyl) methylamine (TRIS) (II-e)

[(C)=TPMTGE; (FF)=1; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH; G=1][(C) = TPMTGE; (FF) = 1; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G = 1]

100㎖들이 1구 환저 플라스크에 TPMTGE I-d(0.46g, 1밀리몰)(알드리흐) 및 MeOH 30㎖를 넣었다. 이 반응 혼합물에 TRIS(0.726g, 6밀리몰)(알드리흐)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 처음에, 이들 두 출발물질은 완전하게 가용성이지 않았지만, 약 10 내지 15분동안 가열한 후에는 용해될 것이다. 60℃에서 밤새 계속 가열하였다. TLC 결과, 그동안 출발 글리시딜 에테르가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 무색 고체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 고온 조건하에(열풍기에 의해 가열하여) 용매 혼합물(CHCl3 및 CH3OH, 60㎖, 3:1 v/v)에 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 뷔흐너 깔때기를 통해 고체를 여과하여 과량의 TRIS를 제거하였다. 여액을 증발시켜, 하기 스펙트럼을 갖는, 히드록실 말단(G=1) 덴드리머, III-e(수득량, 0.815g, 99%)를 얻었다:Into a 100 ml one-neck round bottom flask was placed TPMTGE Id (0.46 g, 1 mmol) (Aldrich) and 30 ml of MeOH. TRIS (0.726 g, 6 mmol) (Aldrich) was added to the reaction mixture all at once. Initially, these two starting materials were not completely soluble but would dissolve after heating for about 10 to 15 minutes. Heating was continued at 60 ° C. overnight. TLC showed that the starting glycidyl ether was consumed completely. The solvent was removed on a rotary evaporator to yield a colorless solid. The entire reaction mixture was dissolved in a solvent mixture (CHCl 3 and CH 3 OH, 60 mL, 3: 1 v / v) under high temperature conditions (by heating with a hot air blower), then cooled to room temperature and hexane was added to precipitate the precipitate. Formed. The solid was filtered through a Buchner funnel to remove excess TRIS. The filtrate was evaporated to yield a hydroxyl terminal (G = 1) dendrimer, III-e (amount, 0.815 g, 99%) having the following spectrum:

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Figure 112006094681918-pat00096

하기 반응식 33은 상기 반응을 설명한다:Scheme 33 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00097

실시예 30: TPMTGE와 디에탄올아민(DEA)의 반응 Example 30 Reaction of TPMTGE with Diethanolamine (DEA)

[(C)=TPMTGE; (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH; G=1][(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEA; (TF) = OH; G = 1]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPMTGE I-d(0.92g, 2밀리몰) 및 MeOH 30㎖를 넣은 후, MeOH 10㎖내 DEA(0.785g, 7.5밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대 및 환류 응축기를 설치한 다음, 60℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 감시하였다. 3시간 후, TLC한 결과 약간량의 반응하지 않은 트리글리시딜 에테르가 나타났다. 동일한 온도에서 밤새 계속 가열하였다. 이때, MALDI-TOF 질량 분광계에 의해 분석한 결과, 덴드리머 III-f에 대한 분자 이온 피크가 나타났다. 그 다음, 용매를 회전식 증발기에서 감압하에 제거하여, 투명한 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물(1.75g)을 MeOH 10㎖에 용해시킨 후, 가끔 진탕시키면서 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하는 동안 무색의 침전물이 형성되는 것을 관찰하였다. 플라스크를 실온에서 2시간동안 정치시켰다. 2시간 후, 플라스크의 바닥에서 오일의 분리가 관찰되었다. 그 다음, 오일을 따르고 에 틸 아세테이트(2×1㎖)로 세척하여 혼합물을 분리하였다. 오일을 고진공하에 건조시켜 고화시키고 고체(1.24g)를 얻었다. 이 분획을 13C NMR에 의해 분석한 결과, 과량의 디에탄올아민이 분리되었고 스펙트럼 데이터는 덴드리머-III과 일치하였다. 회전식 증발기에서 용액을 농축시켜, 생성물 III-f와 DEA의 혼합물인 무색의 투명한 액체(0.522g)를 얻었다. III-f의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 100 ml round bottom flask, TPMTGE Id (0.92 g, 2 mmol) and 30 mL of MeOH were added, followed by addition of a solution of DEA (0.785 g, 7.5 mmol) in 10 mL of MeOH. The flask was equipped with a stir bar and reflux condenser and then heated at 60 ° C. The progress of the reaction was monitored by TLC. After 3 hours, TLC showed some unreacted triglycidyl ether. Heating was continued at the same temperature overnight. At this time, the result of analysis by MALDI-TOF mass spectrometer showed a molecular ion peak for dendrimer III-f. The solvent was then removed under reduced pressure in a rotary evaporator to give a clear liquid. The entire reaction mixture (1.75 g) was dissolved in 10 mL of MeOH and then 50 mL of ethyl acetate was added with occasional shaking. It was observed that a colorless precipitate formed during the addition of ethyl acetate. The flask was left at room temperature for 2 hours. After 2 hours, separation of oil was observed at the bottom of the flask. The mixture was then poured off and washed with ethyl acetate (2 × 1 mL) to separate the mixture. The oil was dried under high vacuum to solidify to give a solid (1.24 g). Analysis of this fraction by 13 C NMR showed that excess diethanolamine was isolated and the spectral data was consistent with dendrimer-III. The solution was concentrated on a rotary evaporator to give a colorless clear liquid (0.522 g) which was a mixture of product III-f and DEA. The spectrum of III-f is as follows:

Figure 112006094681918-pat00098
Figure 112006094681918-pat00098

하기 반응식 34는 상기 반응을 설명한다:Scheme 34 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00099

실시예 31: TPMPGE와 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA)의 반응 Example 31 Reaction of TPMPGE with Diethyliminodiacetate (DEIDA)

[(C)=TPMTGE; (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=1.5][(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 1.5]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPMTGE I-d(0.92g, 2밀리몰) 및 MeOH 30㎖를 넣은 후, MeOH 10㎖내 DEIDA(1.42g, 7.5밀리몰)(알드리흐)의 용액을 한꺼번에 다 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대 및 환류 응축기를 설치한 다음, 60℃에서 밤새 가열하였다. 밤새 가열한 후, MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 덴드리머 III-g에 대한 피크가 나타났다. 가열을 24시간동안 계속하고, 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여, 연황색의 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(높이 22㎝×폭 3㎝). 먼저, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 과량의 DEIDA를 용리시킨 후, 5% MeOH/CHCl3을 사용하여 생성물 III-g(1.93g; 수율 93.9%)를 용리시켰다. III-g의 스펙트럼은 다음과 같다:In a 100 ml round bottom flask, TPMTGE Id (0.92 g, 2 mmol) and 30 ml of MeOH were added, and then a solution of DEIDA (1.42 g, 7.5 mmol) (Aldrich) in 10 ml of MeOH was added all at once. The flask was equipped with a stir bar and reflux condenser and then heated at 60 ° C. overnight. After heating overnight, MALDI-TOF mass spectrometry analysis showed a peak for dendrimer III-g. Heating was continued for 24 hours, and the solvent was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to obtain a pale yellow liquid. The entire reaction mixture was purified by column chromatography on silica gel (22 cm high x 3 cm wide). First, excess DEIDA was eluted with 30% ethyl acetate / hexanes, followed by eluting product III-g (1.93 g; yield 93.9%) with 5% MeOH / CHCl 3 . The spectrum of III-g is as follows:

Figure 112006094681918-pat00100
Figure 112006094681918-pat00100

하기 반응식 35는 상기 반응을 설명한다:Scheme 35 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00101

실시예 32: 에스테르 말단, G=1, 덴드리머로부터의 헥사아민 말단, G=1, 덴드리머의 합성 Example 32 : Synthesis of ester terminus, G = 1, hexaamine terminus from dendrimer, G = 1, dendrimer

[(C)=TPMTGE; (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (EX1)=EDA; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1) = EDA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

교반 막대가 장착된, 오븐 건조된 500㎖들이 환저 플라스크에 EDA(168.3g, 2.244밀리몰)를 넣고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. MeOH 10㎖에 에스테르 말단(G=1) 덴드리머 III-g(1.93g, 1.87밀리몰)(실시예 31에 의해 제조됨)를 넣고, 압력 균등 깔때기를 통해 상기 교반되는 냉각 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하고 격벽으로 폐쇄시켰다. 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간동안 교반하고, 0℃에서 2일동안 보관하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 샘플을 MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 헥사아민 표면(G=1) 덴드리머 IV-d에 대한 분자 이온 피크가 나타났다. 회전식 증발기에서 감압하에 과량의 EDA를 제거하여, 연황색의 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 톨루엔 70㎖를 첨가하여 공비 혼합물을 형성함으로써 남아 있는 EDA를 제거하였다. 이 과정을 3번 반복하였다. 그 다음, 혼합물을 고진공하에 건조시켜, 연황색의 흡습성 고체(2.07g; 수율 99%)를 얻었다. 분석 데이터(IR, 1H & 13C)는 헥사아민 말단(G=1) 덴드리머 IV-d와 일치하였다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:EDA (168.3 g, 2.244 mmol) was placed in an oven dried 500 mL round bottom flask equipped with a stir bar and cooled to 0 ° C. in an ice bath. Ester end (G = 1) dendrimer III-g (1.93 g, 1.87 mmol) (prepared by Example 31) was added to 10 mL of MeOH and added to the stirred cooling solution over 15 minutes via a pressure equalization funnel. It was. The flask was flushed with N 2 and closed with a septum. The reaction mixture was stirred at that temperature for 1 hour and stored at 0 ° C. for 2 days. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Analysis of the sample by MALDI-TOF mass spectrometer revealed a molecular ion peak for the hexaamine surface (G = 1) dendrimer IV-d. Excess EDA was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to give a pale yellow liquid. The entire reaction mixture was dissolved in 30 ml of methanol and 70 ml of toluene was added to form the azeotrope to remove the remaining EDA. This process was repeated three times. The mixture was then dried under high vacuum to give a pale yellow hygroscopic solid (2.07 g; 99% yield). Analytical data (IR, 1 H & 13 C) was consistent with hexaamine terminal (G = 1) dendrimer IV-d. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00102
Figure 112006094681918-pat00102

하기 반응식 36은 상기 반응을 설명한다:Scheme 36 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00103

실시예 33: 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)과 트리스(히드록시메틸메틸)아민(TRIS)의 반응 Example 33 Reaction of Bis (4-Glycidyloxyphenyl) methane (BGPM) with Tris (hydroxymethylmethyl) amine (TRIS)

[(C)=BGPM; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH; G=1][(C) = BGPM; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G = 1]

100㎖들이 환저 플라스크에 BGPM I-c(0.624g, 2밀리몰) 및 MeOH 20㎖를 넣었다. 이 반응물에 TRIS(0.605g, 5밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 50℃에서 5 내지 10분동안 교반한 후, 두 출발물질은 완전히 용해되었다. 50℃에서 42시간동안 계속 가열한 후, TLC한 결과 BGPM I-c가 완전히 소비된 것으로 나타났지만, 추가의 6시간동안 교반을 계속하였다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 무색의 고체를 얻었다. 조질의 전체 반응 혼합물을 열풍기로 가열하여 CHCl3 60㎖ 및 MeOH 15㎖에 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 헥산 30㎖를 첨가하고, 헥 산을 첨가하는 동안 침전물의 형성이 관찰되었다. 작업대 위에 플라스크를 두고 고체를 여거하였다. 용액을 농축시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 흡습성 고체 III-e(1.044g, 수율 94%)를 얻었다:Into a 100 mL round bottom flask was placed BGPM Ic (0.624 g, 2 mmol) and 20 mL of MeOH. TRIS (0.605 g, 5 mmol) was added to this reaction all at once. After 5-10 minutes of stirring at 50 ° C., both starting materials were completely dissolved. After heating at 50 ° C. for 42 hours, TLC showed BGPM Ic was consumed completely, but stirring was continued for an additional 6 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator to give a colorless solid. The crude whole reaction mixture was heated with a hot air blower to dissolve in 60 mL of CHCl 3 and 15 mL of MeOH, then cooled to room temperature. Then 30 ml of hexane was added and the formation of a precipitate was observed during the addition of hexane. The flask was placed on a workbench and the solids were filtered off. The solution was concentrated to give a hygroscopic solid III-e (1.044 g, 94% yield) with the following spectrum:

MALDI-TOF: C27H42N2O10 계산치 554.63; 실측치 578.608 (M +Na)amu.MALDI-TOF: C 27 H 42 N 2 O 10 calc. 554.63; Found 578.608 ( M + Na) amu.

하기 반응식 37은 상기 반응을 설명한다:Scheme 37 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00104
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실시예 34: 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)과 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA)의 반응 Example 34 Reaction of bis (4-glycidyloxyphenyl) methane (BGPM) with diethyliminodiacetate (DEIDA)

[(C)=BGPM; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=1.5][(C) = BGPM; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 1.5]

교반 막대가 설치된, 100㎖들이 환저 플라스크에 BGPM I-c(1.25g, 4밀리몰)(알드리흐) 및 MeOH 30㎖를 넣었다. MeOH 10㎖에 DEIDA(1.965g, 104밀리몰)(알드리흐)를 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 한꺼번에 다 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 60℃에서 36시간동안 가열하였다. 밤새 가열한 후, MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 비스-부가 및 모노-부가 생성물의 피크가 나타났다. TLC 또한 2개의 새로운 스폿을 나타내었다. 그 온도에서 36시간동안 가열을 계속하고, TLC한 결과 오직 하나의 스폿이 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 투명한 고체를 얻었다. 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 적용시켰다(높이 22㎝, 폭 3㎝). 먼저, 헥산내 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 과량의 DEIDA(0.447g, 회수율 98%)를 용리시킨 후, 클로로포름내 5% 메탄올을 사용하여, 하기 스펙트럼을 갖는 테트라에스테르 표면(G=1) 덴드리머 III-g(2.57g, 수율 93%)를 용리시켰다:In a 100 ml round bottom flask equipped with a stir bar, BGPM I-c (1.25 g, 4 mmol) (Aldrich) and 30 ml of MeOH were placed. DEIDA (1.965 g, 104 mmol) (Aldrich) was dissolved in 10 ml of MeOH and added all at once to the reaction mixture. A reflux condenser was placed in the flask and heated at 60 ° C. for 36 hours. After heating overnight, MALDI-TOF mass spectrometry analysis revealed peaks of bis-addition and mono-addition products. TLC also showed two new spots. Heating was continued for 36 hours at that temperature and TLC showed only one spot. The solvent was removed on a rotary evaporator to yield a clear solid. The reaction mixture was subjected to column chromatography on silica gel (22 cm high, 3 cm wide). First, the excess DEIDA (0.447 g, 98% recovery) was eluted with 40% ethyl acetate in hexane and then tetraester surface (G = 1) dendrimer III having the following spectrum using 5% methanol in chloroform. -g eluted (2.57 g, 93% yield):

Figure 112006094681918-pat00105
Figure 112006094681918-pat00105

하기 반응식 38은 상기 반응을 설명한다:Scheme 38 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00106
Figure 112006094681918-pat00106

실시예 35: 에스테르 말단(G=1) 덴드리머로부터의 테트라아민 말단(G=1) 덴드리머의 합성 Example 35 Synthesis of Tetraamine Termination (G = 1) Dendrimer from Ester Termination (G = 1) Dendrimer

[(C)=BGPM; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (EX1)=EDA; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = BGPM; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1) = EDA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

오븐 건조된 500㎖들이 환저 플라스크에 EDA(111.6g, 149밀리몰)을 넣고, 0℃로 냉각시켰다. MeOH 10㎖에 에스테르 말단(G=1) 덴드리머(III-g)(2.57g, 3.72밀리몰)(실시예 34에 의해 제조됨)를 넣고, 적하 깔때기를 통해 상기 교반되는 냉각 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하고 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 0℃에서 2일동안 보관하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 샘플을 분석한 결과, 헥사아민 표면(G=1) 덴드리머 IV-g에 대한 분자 이온 피크가 나타났다. 회전식 증발기에서 감압하에 과량의 EDA를 제거하여, 연황색의 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 MeOH 30㎖에 용해시켰다. 그 다음, 이 혼합물에 톨루엔 70㎖를 첨가하여 공비 혼합물을 형성함으로써 남아 있는 EDA를 제거하였다. 이 과정을 3번 반복하고, 혼합물을 고진공하에 건조시켜, 연황색의 흡습성 고체(2.69g, 수율 96.8%)를 얻었다. 분석 데이터(IR, 1H & 13C)는 하기 스펙트럼을 갖는 헥사아민 말단(G=1) 덴드리머 IV-g와 일치하였다:EDA (111.6 g, 149 mmol) was placed in an oven dried 500 mL round bottom flask and cooled to 0 ° C. Ester end (G = 1) dendrimer (III-g) (2.57 g, 3.72 mmol) (prepared by Example 34) was added to 10 mL of MeOH, and added to the stirred cooling solution via a dropping funnel over 20 minutes. Added dropwise. The flask was flushed with N 2 and stirred at this temperature for 1 hour and stored at 0 ° C. for 2 days. The flask was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Analysis of the sample showed a molecular ion peak for the hexaamine surface (G = 1) dendrimer IV-g. Excess EDA was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to give a pale yellow liquid. The entire reaction mixture was dissolved in 30 mL of MeOH. 70 ml of toluene was then added to this mixture to form an azeotrope to remove the remaining EDA. This process was repeated three times and the mixture was dried under high vacuum to give a pale yellow hygroscopic solid (2.69 g, yield 96.8%). Analytical data (IR, 1 H & 13 C) was consistent with hexaamine terminal (G = 1) dendrimer IV-g having the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00107
Figure 112006094681918-pat00107

하기 반응식 39는 상기 반응을 설명한다:Scheme 39 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00108
Figure 112006094681918-pat00108

실시예 36: 디에폭사이드의 개환: 4,4'-메틸렌-비스(N,N-디-2-히드록시프로필-3-피페라지닐아닐린)(MBDGA) Example 36 Ring opening of diepoxide: 4,4'-methylene-bis (N, N-di-2-hydroxypropyl-3-piperazinylaniline) (MBDGA)

[(C)=DGGA; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = DGGA; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 1.5]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에, 디글림 85g에 용해된 PIPZ(16g, 189.0밀리몰, 에폭사이드당 5당량) 및 MBDGA(4.0g, 9.5밀리몰, 37.8밀리몰 에폭사이드)(알드리흐)를 첨가하였다. MeOH 45g을 첨가하여 혼합물을 균질하게 만들었다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 60℃에서 65시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 배기시켰다. 이 혼합물로부터 고진공하에 140 내지 180℃에서 벌브-투-벌브 쿠겔로어 증류를 사용하여 PIPZ를 증류하였다. 이 혼합물의 TLC(MeOH내 5% NH4OH) 결과, 잔여 PIPZ를 확인하였다. 잔여 PIPZ를 칭량된 양의 MeOH에 용해시키고, 톨루엔을 첨가하고, 회전식 증발기에서 증류시킴으로써 70:30(중량%)의 톨루엔-MeOH 혼합물과 함께 공비시켰다. 이 PIPZ 비함유 생성물을 고진공하에 25℃에서 밤새 배기시켜, 원하는 생성물(6.8g; 수율 94%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:PIPZ (16 g, 189.0 mmol, 5 equivalents per epoxide) and MBDGA (4.0 g, 9.5 mmol, 37.8 mmol epoxide) (Aldrich) dissolved in 85 g of diglyme in a 250 mL round bottom flask containing a stir bar Was added. 45 g of MeOH was added to make the mixture homogeneous. The mixture was heated at 60 ° C. for 65 h under N 2 atmosphere. The mixture was cooled down and the volatiles were evacuated in a rotary evaporator. PIPZ was distilled from this mixture using bulb-to-bulb Kugelloor distillation at 140-180 ° C. under high vacuum. TLC of this mixture (5% NH 4 OH in MeOH) confirmed residual PIPZ. The remaining PIPZ was dissolved in a weighed amount of MeOH, toluene was added and azeotropic with 70:30 (wt%) of toluene-MeOH mixture by distillation on a rotary evaporator. This PIPZ free product was evacuated overnight at 25 ° C. under high vacuum to afford the desired product (6.8 g; 94% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00109
Figure 112006094681918-pat00109

하기 반응식 40은 상기 반응을 설명한다:Scheme 40 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00110
Figure 112006094681918-pat00110

실시예 37: Example 37 :

A. 에틸렌디아민, G=1, 덴드리{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC=(O)CH=CH2)2}2 (헥사-아크릴레이트 부가물)의 제조A. ethylenediamine, G = 1, dendri {CH 2 -CH 2 -CO 2 -CH 2 C (CH 3 CH 2 ) (CH 2 OC = (O) CH = CH 2 ) 2 } 2 (hexa-acrylic Preparation of Rate Additives)

[(C)=EDA; (FF)=H; (BR1)=TMPTA; (TF)=아크릴레이트; G=1][(C) = EDA; (FF) = H; (BR1) = TMPTA; (TF) = acrylate; G = 1]

교반 막대가 설치된 100㎖들이 환저 플라스크에 약 4℃로 냉각시킨 MeOH 5㎖내 TMPTA(29.6g, 0.10몰)(알드리흐), 및 메탄올 5㎖내 EDA(1.2g, 0.02몰)를 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 교반되는 MeOH 150g에 부었다. 혼합물을 교반없이 실온에서 1시간동안 정치시킨 후에 생성물이 나타났다. MeOH 상청액 층을 따라 버리고, 이 과정을 2번 더 반복하였다. 생성된 투명한 점성 상을 고진공하에 3시간동안 배기 시키는 한편, 반응 용기를 알루미늄 호일로 둘러싸서 반응 질량을 빛으로부터 보호하여 원하는 생성물(20g; 수율은 트리-부가물을 기준으로 100%이고 테트라-부가물을 기준으로 80%임)을 얻었다. 단리된 생성물 중량은 대부분의 물질이 1개의 EDA에 부가된 3개의 TMPTA로 이루어진 헥사-아크릴레이트 (트리-부가물) 생성물임을 나타낸다. 이 생성물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 이론적 분자량이 949인 헥사-아크릴레이트 트리-부가물 생성물에 상응하는 950amu에서의 주 피크를 나타내었다. 1245amu에서 옥타-아크릴레이트 (테트라-부가물) 생성물에 일치하는 작은 피크가 관찰되었다. 주 피크의 스펙트럼은 다음과 같다:In a 100 ml round bottom flask equipped with a stir bar, TMPTA (29.6 g, 0.10 mol) (Aldrich) in 5 ml of MeOH cooled to about 4 ° C., and EDA (1.2 g, 0.02 mol) in 5 ml of methanol Add over minutes. The mixture was stirred at 30 ° C. for 18 hours. The mixture was cooled to 20 ° C. and poured into 150 g of stirred MeOH. The product appeared after standing the mixture for 1 hour at room temperature without stirring. Discard the MeOH supernatant layer and repeat this process two more times. The resulting transparent viscous phase was evacuated under high vacuum for 3 hours, while the reaction vessel was surrounded with aluminum foil to protect the reaction mass from light, yielding the desired product (20 g; yield is 100% based on tri-addition and tetra-addition). 80% based on water). The isolated product weight indicates that most of the material is a hexa-acrylate (tri-adduct) product consisting of three TMPTAs added to one EDA. The MALDI-TOF mass spectrum of this product showed a major peak at 950 amu corresponding to a hexa-acrylate tri-adduct product having a theoretical molecular weight of 949. At 1245 amu a small peak was observed that matches the octa-acrylate (tetra-adduct) product. The spectrum of the main peak is as follows:

Figure 112006094681918-pat00111
Figure 112006094681918-pat00111

B. 헥사-메르캅토에탄올 표면의 제조B. Preparation of Hexa-Mercaptoethanol Surface

[(C)=EDA; (FF)=H; (BR1)=TMPTA; (EX1)=메르캅토 에탄올; (TF)=OH; G=1][(C) = EDA; (FF) = H; (BR1) = TMPTA; (EX1) = mercapto ethanol; (TF) = OH; G = 1]

교반 막대가 설치된 250㎖들이 환저 플라스크에 DME 20㎖내 EDA 코어 폴리에스테르아민(19g, 20밀리몰, DME 50㎖내 아크릴레이트 120밀리몰)(실시예 37A에 의해 제조됨) 및 메르캅토에탄올(10.4g, 132밀리몰, 아크릴레이트 기당 1.1당량)(알드리흐)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 다음, 회전식 증발기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 물질을 에틸아세테이트 150㎖와 혼합하고, 교반 막대로 고속으로 교반하였다. 이 불균질 혼합물을 약 1시간동안 정치시켰다. 투명한 에틸 아세테이트층을 따라 버렸다. 이 과정을 2번 더 반복하였다. G=2 내지 6의 표준물질로서 EA 표면의 G=2-6 EDA 코어 PAMAM 덴드리머를 사용한, 15% 가교결합 균질 폴리아크릴아미드 겔에서의 이 물질의 PAGE는, G=1 PAMAM 덴드리머에 상응하는 날카롭고 팽팽한 밴드를 나타내었다.EDA core polyesteramine (19 g, 20 mmol, 120 mmol acrylate in 50 mL DME) (prepared by Example 37A) and mercaptoethanol (10.4 g) in 20 mL DME in a 250 mL round bottom flask equipped with a stir bar 132 mmol, 1.1 equiv. Per acrylate group) (Aldrich) were added. The mixture was stirred for 2 days at room temperature and then volatiles were removed from the mixture in a rotary evaporator. The resulting material was mixed with 150 ml of ethyl acetate and stirred at high speed with a stir bar. This heterogeneous mixture was allowed to stand for about 1 hour. Discarded a clear ethyl acetate layer. This process was repeated two more times. The PAGE of this material in a 15% crosslinked homogeneous polyacrylamide gel using G = 2-6 EDA core PAMAM dendrimers on the EA surface as a standard of G = 2 to 6 is a sharp corresponding to G = 1 PAMAM dendrimer Showed a tight band.

하기 반응식 41은 상기 반응을 설명한다:Scheme 41 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00112
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실시예 38:Example 38:

A. 헥사메틸렌디아민(HMDA), G=1, 덴드리{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2O-C=(O)CH=CH2)2}2의 제조A. Hexamethylenediamine (HMDA), G = 1, dendri {CH 2 -CH 2 -CO 2 -CH 2 C (CH 3 CH 2 ) (CH 2 OC = (O) CH = CH 2 ) 2 } 2 Manufacture

[(C)=HMDA; (BR)=TMPTA; (TF)=아크릴레이트; G=1][(C) = HMDA; (BR) = TMPTA; (TF) = acrylate; G = 1]

교반 막대가 설치된 100㎖들이 환저 플라스크에 TMPTA(29.6g, 0.10몰)(알드 리흐) 및 MeOH 10㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 MeOH 20㎖내 HMDA(2.32g, 0.02몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 30℃에서 18시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 약 15℃로 냉각시키고, 교반되는 MeOH 150㎖에 부었다. 반응 용기를 알루미늄 호일로 둘러싸서 플라스크를 빛으로부터 보호하면서 혼합물을 교반없이 1시간동안 정치시킴으로써 생성물이 나타났다. 메탄올층을 따라 버리고, 이 조작을 2번 더 반복하여 투명한 무색의 점성 액체를 얻었다. 이 비혼화성 상을 고진공에서 3 내지 5시간동안 배기시켜 휘발물질을 제거하여, 조생성물(24g; 수율 92%)을 얻었고, 그 단리 중량은 옥타-아크릴레이트(테트라-부가물) 구조와 일치한다. 이 생성물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 테트라-부가물에 일치하는 1301amu에서의 작은 피크, 및 추측컨대 테트라-부가물 구조의 "동일 반응계내 질량 분광계 분해"로부터 유도되는 몇몇 저분자량의 피크를 나타내었다. 이 생성물을 장시간동안 용액중에서 정치시키거나 실온에서 용매를 제거하려는 임의의 시도에 의해 백색의 불용성 가교결합 생성물이 형성되었다. 따라서, 하기 실시예 38B에 기술된 바와 같이 이 생성물을 화학양론적 양의 적당한 아민 또는 티올 시약과 반응시킴으로써 즉시 더 안정한 마이클 부가물로 변환시켰다.To a 100 ml round bottom flask equipped with a stir bar was added TMPTA (29.6 g, 0.10 mol) (Aldrich) and 10 ml of MeOH. To this mixture, cooled to 4 ° C., HMDA (2.32 g, 0.02 mol) (Aldrich) in 20 mL of MeOH was added. The mixture was heated at 30 ° C. for 18 h under N 2 atmosphere. The mixture was cooled to about 15 ° C. and poured into 150 mL of stirred MeOH. The product appeared by surrounding the reaction vessel with aluminum foil and leaving the mixture for 1 hour without stirring while protecting the flask from light. The methanol layer was discarded and this operation was repeated two more times to obtain a clear colorless viscous liquid. This immiscible phase was evacuated in high vacuum for 3 to 5 hours to remove volatiles, yielding crude product (24 g; yield 92%), whose isolation weight is consistent with the octa-acrylate (tetra-adduct) structure. . The MALDI-TOF mass spectra of this product showed small peaks at 1301amu that matched the tetra-adducts, and some low-molecular weight peaks evidently derived from "in-same mass spectrometer decomposition" of the tetra-adduct structure. . The white insoluble crosslinking product was formed by any attempt to leave this product in solution for a long time or to remove the solvent at room temperature. Thus, this product was immediately converted to a more stable Michael adduct by reacting with a stoichiometric amount of the appropriate amine or thiol reagent as described in Example 38B.

B. 실시예 38A의 생성물에 대한 마이클 아민 부가 반응에 의한 옥타-모노에탄올아민 부가물의 제조B. Preparation of Octa-Monoethanolamine Adducts by Michael Amine Addition Reaction to the Product of Example 38A

[(C)=HMDA; (BR)=TMPTA; (EX)=EA; (TF)=OH; G=1][(C) = HMDA; (BR) = TMPTA; (EX) = EA; (TF) = OH; G = 1]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 DME 50㎖내 EA(27.0g, 442.0밀리몰, 아크릴레이트당 3당량)를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 DME 50㎖내 헥사메틸렌디아민 코어 폴리에스테르아민, G=1, 옥타-아크릴레이트(24g.0, 18.4밀리몰, 덴드리머당 8아크릴레이트)(실시예 38A에 의해 제조됨)를 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 2일동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 회전식 증발기로 휘발성 물질을 제거하였다. 이러한 조질의 물질을 고속 교반되는 에틸아세테이트에 부었다. 수분간 교반한 후, 혼합물을 1시간동안 정치시키면 두 층이 분리되고, 에틸아세테이트층을 따라 버렸다. 동일한 체적의 에틸아세테이트를 첨가하고, 앞서와 같이 혼합물을 신속하게 교반하고 분리하였다. 이를 2번 반복하여 총 3번 세척하였다. 투명한 무색의 점성 오일을 고진공하에 실온에서 밤새 배기시켜 원하는 생성물(29.7g; 수율 90%)을 얻었다. 표준물질로서(G=2 내지 6) PAMAM 덴드리머를 사용한, 15% 가교결합 균질 폴리아크릴아미드 겔에서의 PAGE에 의한 분석은 G=1 PAMAM 덴드리머에 상응하는 날카롭고 팽팽한 밴드인 물질을 나타내었다.To a 250 ml round bottom flask containing a stir bar was added EA (27.0 g, 442.0 mmol, 3 equivalents per acrylate) in 50 ml DME. To this mixture cooled to 4 ° C. hexamethylenediamine core polyesteramine in 50 ml of DME, G = 1, octa-acrylate (24 g. 0, 18.4 mmol, 8 acrylates per dendrimer) (prepared by Example 38A) ) Was added dropwise over about 10 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C. for 2 days under N 2 atmosphere. From this mixture volatiles were removed by rotary evaporator. This crude material was poured into high speed agitation ethyl acetate. After stirring for several minutes, the mixture was allowed to stand for 1 hour, and the two layers were separated and discarded along with the ethyl acetate layer. Equal volumes of ethyl acetate were added and the mixture was stirred quickly and separated as before. This was repeated twice to wash a total of three times. The clear colorless viscous oil was evacuated overnight at room temperature under high vacuum to afford the desired product (29.7 g; 90% yield). Analysis by PAGE on a 15% crosslinked homogeneous polyacrylamide gel using PAMAM dendrimer as standard (G = 2-6) showed a material with a sharp, tight band corresponding to G = 1 PAMAM dendrimer.

하기 반응식 42는 상기 반응을 나타낸다:Scheme 42 shows the above reaction:

Figure 112006094681918-pat00113
Figure 112006094681918-pat00113

실시예 39: 실시예 38A로부터의 물질의 옥타-모르폴린 부가물의 제조 Example 39 Preparation of Octa-Morpholine Adducts of Materials from Example 38A

[(C)=HDMA; (BR1)=TMPTA; (EX1)=모르폴린; (TF)=환상 에테르; G=1][(C) = HDMA; (BR1) = TMPTA; (EX1) = morpholine; (TF) = cyclic ether; G = 1]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 디글림 50㎖내 폴리에스테르아민, G=1, HMDA 코어(24.0g, 18.4밀리몰, 147밀리몰 아크릴레이트)(실시예 38A에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 DME 50㎖내 모르폴린(14g, 160밀리몰, 아크릴레이트당 1.1당량)을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 회전식 증발기로 고진공하에 30℃에서 18시간동안 휘발성 물질을 제거하여 생성물(34.0g; 수율 94%)을 얻었다. 이 물질의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 1998amu 피크의 단편 화로부터 유도되는 몇몇 저분자량 피크와 함께 1998amu의 이론적 분자량에 상응하는 피크를 나타내었다. 이 물질의 13C NMR 스펙트럼은 생성물이 매우 깨끗하고 바람직한 생성물의 올바른 탄소수와 일치함을 나타낸다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml round bottom flask containing a stir bar was added polyesteramine, G = 1, HMDA core (24.0 g, 18.4 mmol, 147 mmol acrylate) (prepared by Example 38A) in 50 ml of diglyme . To this mixture cooled to 4 ° C. morpholine (14 g, 160 mmol, 1.1 equivalents per acrylate) in 50 mL of DME was added over 5-10 minutes. This mixture was allowed to warm to rt and stirred for 24 h. From this mixture, volatiles were removed at 30 ° C. for 18 hours under high vacuum on a rotary evaporator to give the product (34.0 g; yield 94%). The MALDI-TOF mass spectrum of this material showed a peak corresponding to the theoretical molecular weight of 1998amu with several low molecular weight peaks derived from fragmentation of the 1998amu peak. The 13 C NMR spectrum of this material shows that the product is very clean and consistent with the correct carbon number of the desired product. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00114
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모든 PAGE는 15% 가교결합 균질 겔상에서 실행하였고, 보정 사다리, 즉 에탄올 표면의 EDA 코어 PAMAM 덴드리머, G=2 내지 6에 비하여 가장 이동성인 물질인 매우 팽팽한 밴드를 나타낸다. 이는 상기 부가물 대 큰 옥타-모노에탄올아민 부가물에 일치하는, 더 작은 크기를 나타낸다. 옥타-모르폴린 부가물은 이동성에 있어서 옥타-모노에탄올아민 부가물에 필적한다. 그러나, 물내 모르폴린 부가물의 한계 용해도는 물에서 더 가용성인 메르캅토에탄올 및 에탄올아민 부가물의 경우에 관찰된 팽팽한 밴드보다는 더럽혀진 칼럼을 나타내었다.All PAGEs were run on a 15% crosslinked homogeneous gel and showed a very tight band, the most mobile material compared to the calibration ladder, EDA core PAMAM dendrimer, G = 2-6 on the ethanol surface. This represents a smaller size, consistent with the adduct versus the large octa-monoethanolamine adduct. Octa-morpholine adducts are comparable to octa-monoethanolamine adducts in mobility. However, the marginal solubility of morpholine adducts in water showed a soiled column rather than the tight bands observed for mercaptoethanol and ethanolamine adducts that are more soluble in water.

하기 반응식 43은 상기 반응을 나타낸다:Scheme 43 shows the above reaction:

Figure 112006094681918-pat00115
Figure 112006094681918-pat00115

실시예 40: 아미노에탄올(EA)과의 반응: 1급 아민당 2개의 삼관능성 에폭사이드를 부가하는 1급 아민 Example 40 : Reaction with aminoethanol (EA): Primary amine, adding two trifunctional epoxides per primary amine

[(C)=EA; (FF)=OH; (IF1)=OH; (BR1)=TMPTGE; (TF1)=에폭사이드; G=1][(C) = EA; (FF) = OH; (IF1) = OH; (BR1) = TMPTGE; (TF1) = epoxide; G = 1]

MeOH 8㎖내 TMPTGE I(1.81g, 6.0밀리몰)의 용액에 MeOH 2㎖내 EA II-c(122.0㎎)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 45시간동안 계속 교반하는 한편, 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시키고, 생성된 반응 혼합물을 고진공하에 건조시켜, 투명 액체를 얻었다 질량 분광계(MALDI-TOF)는 생성물 III-c 및 IV-c의 질량을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 침전에 의한 정제에 적용시켰다. 먼저, 헥산을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 환저 플라스크를 진탕하는 동안, 무색의 침전이 형성됨을 관찰 하였다. 플라스크를 실온에서 몇시간동안 유지시키고, 모액을 따라 버리는데, 이때 침전물을 헥산으로 세척하고 고진공하에 건조시켜, IIIc 및 IV-c의 생성물 혼합물(0.902g; 수율은 혼합물의 알려지지 않은 비 때문에 계산할 수 없었음)을 얻었다.To a solution of TMPTGE I (1.81 g, 6.0 mmol) in 8 mL of MeOH was added a solution of EA II-c (122.0 mg) in 2 mL of MeOH. While stirring was continued for 45 hours at room temperature, the progress of the reaction was monitored by TLC. The solvent was evaporated under reduced pressure in a rotary evaporator and the resulting reaction mixture was dried under high vacuum to give a clear liquid. Mass spectrometer (MALDI-TOF) showed the mass of products III-c and IV-c. This reaction mixture was subjected to purification by precipitation. First, hexane was added to the reaction mixture, followed by ethyl acetate. While shaking the round bottom flask, it was observed that a colorless precipitate was formed. The flask is kept at room temperature for several hours and the mother liquor is drained, where the precipitate is washed with hexane and dried under high vacuum to give a product mixture of IIIc and IV-c (0.902 g; yield could not be calculated due to unknown ratio of the mixture). Well)

하기 반응식 44는 상기 반응을 설명한다:Scheme 44 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00116

실시예 41: Example 41 :

프로파르길 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르와 펜타이레트리톨 테트라아자이드(PETAZ)의 반응에 의한 4-암(arm) 코어 및 에폭사이드 표면의 PEHAM 덴드리머 G=1의 제조Preparation of PEHAM Dendrimer G = 1 on 4-arm core and epoxide surface by reaction of propargyl pentaerythritol triglycidyl ether with pentyretritol tetraazide (PETAZ)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=트리아졸; (BR1)=PETriGE; (TF)=에폭사이드; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = triazole; (BR1) = PETriGE; (TF) = epoxide; G = 1]

오븐-건조된 50㎖들이 환저 플라스크에 프로파르길 펜타에리트리톨 트리글리 시딜 에테르 2(0.39g, 1.14밀리몰, N3당 1.05당량; 실시예 F로부터 제조됨), 펜타에리트리톨 테트아아자이드 3(0.144g, 0.271밀리몰; 실시예 G로부터 제조됨), 3급-부탄올 1.2g 및 물 1.2g을 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대를 설치하고 마개로 밀폐하였다. 이 혼합물에 나트륨 아스코르베이트(0.026g, 0.114밀리몰, 0.10당량)에 이어서 구리(II) 술페이트 펜타히드레이트(CuSO4·5H2O)(0.014g, 0.057밀리몰, 0.05당량)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 감시하였다. 실온에서 3일동안 교반하면, 반응은 끝나는 것으로 나타났다. 생성물 4는 에폭사이드 기의 높은 반응성 때문에 단리하지 않고 실시예 76에서 다음 반응에 사용되었다.Propargyl pentaerythritol triglycidyl ether 2 (0.39 g, 1.14 mmol, 1.05 equiv per N 3 ; prepared from Example F), pentaerythritol tetraazide 3 (0.144) in an oven-dried 50 ml round bottom flask g, 0.271 mmol; prepared from Example G), 1.2 g tert-butanol and 1.2 g water were added. The flask was fitted with a stir bar and sealed with a stopper. To this mixture was added sodium ascorbate (0.026 g, 0.114 mmol, 0.10 equiv) followed by copper (II) sulfate pentahydrate (CuSO 4 .5H 2 O) (0.014 g, 0.057 mmol, 0.05 equiv). The progress of the reaction was monitored by TLC. After stirring for 3 days at room temperature, the reaction appeared to be over. Product 4 was used for the next reaction in Example 76 without isolation due to the high reactivity of the epoxide groups.

하기 반응식 45는 상기 반응을 설명한다:Scheme 45 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00117

실시예 42: 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트와 펜타에리트리톨 테트라아자 이드(PETAZ)의 반응에 의한 4-암 코어 및 메틸 에스테르 표면의 PEHAM 덴드리머 G=1.5의 1단계 제조 Example 42 : One step preparation of PEHAM dendrimer G = 1.5 on 4-arm core and methyl ester surface by reaction of dimethylacetylene dicarboxylate and pentaerythritol tetraazide (PETAZ)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=트리아졸; (TF)=메틸 에스테르; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = triazole; (TF) = methyl ester; G = 1.5]

디메틸아세틸렌 디카르복실레이트(411.3㎎, 2.894밀리몰)(아크로스 오가닉스)를 PETAZ(385.0㎎, 0.724밀리몰)(실시예 G로부터 제조됨)와 혼합하였다. 이 혼합물에 1:1의 t-BuOH:H2O 1.5㎖를 먼저 첨가한 후, 고체로서 나트륨 아스코르베이트(55.0㎎, 0.28밀리몰)를 첨가한 후, CuSO4·5H2O(36.0㎎, 0.14밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. MALDI-TOF 분석 결과, 소량의 삼치환된 PETAZ의 존재가 나타났다. 따라서, 반응 혼합물에 추가의 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트(70.0㎎)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 고진공하에 밤새 건조시켰다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, 남겨진 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여, 원하는 생성물을 연황색 오일(700.0㎎; 수율 90%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Dimethylacetylene dicarboxylate (411.3 mg, 2.894 mmol) (Across Organics) was mixed with PETAZ (385.0 mg, 0.724 mmol) (prepared from Example G). 1.5 ml of 1: 1 t-BuOH: H 2 O was first added to the mixture, followed by the addition of sodium ascorbate (55.0 mg, 0.28 mmol) as a solid, followed by CuSO 4 .5H 2 O (36.0 mg, 0.14 mmol) was added. The reaction was stirred at rt for 48 h. MALDI-TOF analysis revealed the presence of small amounts of trisubstituted PETAZ. Thus, additional dimethylacetylene dicarboxylate (70.0 mg) was added to the reaction mixture and the reaction was stirred overnight. The solvent was removed by rotary evaporation and the residue was dried under high vacuum overnight. The residue was redissolved in DCM and the remaining solid material was removed by filtration. Volatile material was removed by rotary evaporation to afford the desired product as a pale yellow oil (700.0 mg; yield 90%). His spectrum is as follows:

MALDI-TOF: C41H56N12O24 계산치 1101.0; 실측치 1101.6[M+H]+ 및 1123.6[M+Na]+ amu.MALDI-TOF: calcd for C 41 H 56 N 12 O 24 1101.0; Found 1101.6 [M + H] + and 1123.6 [M + Na] + amu.

하기 반응식 46은 상기 반응을 설명한다:Scheme 46 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00118
Figure 112006094681918-pat00118

실시예 43: 아민의 알킬화 Example 43 Alkylation of Amine

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 PIPZ; 동일 반응계내 (BR1)=메틸아크릴레이트; (TF)=메틸 에스테르; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = ethyl PIPZ; In situ (BR1) = methylacrylate; (TF) = methyl ester; G = 1.5]

메틸 아크릴레이트(861.0㎎, 10.0밀리몰)(아크로스)를 MeOH 1㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, MeOH 4㎖내 미리 제조한 테트라아민(489.0㎎, 0.56밀리몰)(실시예 11에 의해 제조됨)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 혼합물을 48시간동안 40℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 하기 스펙트럼을 갖는, 연황색 오일로서 생성물(820㎎, 수율 89%)을 얻었다:Methyl acrylate (861.0 mg, 10.0 mmol) (across) was dissolved in 1 mL of MeOH and cooled to 0 ° C. Then a solution of pre-made tetraamine (489.0 mg, 0.56 mmol) (prepared by Example 11) in 4 mL of MeOH was added dropwise. After addition, the reaction was allowed to warm to room temperature. The mixture was then heated to 40 ° C. for 48 hours. The solvent was removed and the product (820 mg, 89% yield) was obtained as a pale yellow oil having the following spectrum:

MALDI-TOF: 계산치 1565, 실측치 1566.67(M +H), 188.69(M +Na) amu.MALDI-TOF: calcd 1565, found 1566.67 ( M + H), 188.69 ( M + Na) amu.

하기 반응식 47은 상기 반응을 설명한다:Scheme 47 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00119
Figure 112006094681918-pat00119

실시예 44: 1급 아민으로부터의 피롤리돈 유도체 Example 44 Pyrrolidone Derivatives from Primary Amine

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=DETA; (EX1)=피롤리돈; (TF)=메틸 에스테르; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (EX1) = pyrrolidone; (TF) = methyl ester; G = 1.5]

DMI(1.0g, 6.32밀리몰)(아크로스)를 MeOH 2.5㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 MeOH 7㎖내 옥타 아민(실시예 27에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, MALDI-TOF를 결정하였고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:DMI (1.0 g, 6.32 mmol) (across) was dissolved in 2.5 mL of MeOH and cooled to 0 ° C. To this solution was added a solution of octa amine (prepared by Example 27) in 7 ml of MeOH. After addition, the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 24 hours. After removal of the solvent, MALDI-TOF was determined and its spectrum is as follows:

MALDI-TOF: 계산치 1771, 실측치 1804.246(M +Na) amu.MALDI-TOF: calcd 1771, found 1804.246 ( M + Na) amu.

하기 반응식 48은 상기 반응을 설명한다:Scheme 48 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00120
Figure 112006094681918-pat00120

실시예 45: 보호된 디에틸렌트리아민을 갖는 이소시아누레이트 Example 45 Isocyanurate with Protected Diethylenetriamine

[(C)=TEPC; (IF1)=OH; (BR1)=DIA; (EX1)=피롤리돈; (TF)=메틸 에스테르; G=1.5][(C) = TEPC; (IF1) = OH; (BR1) = DIA; (EX1) = pyrrolidone; (TF) = methyl ester; G = 1.5]

A. MeOH 15㎖내 1,7-비스(메틸-이소프로필리덴)디에틸렌트리아민(2.15g, 9.0밀리몰)(라두론 등의 문헌[Org. Precess Res. & Devolop. 9, 102-104(2005)]의 과정으로부터 제조됨)의 교반되는 용액에 실온에서 TGIC(0.594g, 2밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 이소시아누레이트는 처음에는 불용성이지만, 50℃에서 약 3시간동안 가열한 후에는 용해되었다. 2일동안 계속 가열하였다. TLC(헥산:에틸 아세테이트:클로로포름 1:2:2) 결과, 이소시아누레이트가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거한 다음, 고진공하에 건조시켜, 황색 액체를 얻었다. MALDI-TOF 질량 분광계는 화합물 3의 질량을 나타내지만, 화합물 2 및 몇몇 다른 화합물의 질량을 나타내지 않았다.A. 1,7-bis (methyl-isopropylidene) diethylenetriamine (2.15 g, 9.0 mmol) in 15 mL of MeOH (Radoron et al., Org.Precess Res. & Devolop. 9, 102-104) TGIC (0.594 g, 2 mmol) was added all at once at room temperature to the stirred solution. Isocyanurate was initially insoluble but dissolved after heating at 50 ° C. for about 3 hours. Heating continued for 2 days. TLC (hexane: ethyl acetate: chloroform 1: 2: 2) showed that isocyanurate was consumed completely. The solvent was removed on a rotary evaporator and then dried under high vacuum to give a yellow liquid. The MALDI-TOF mass spectrometer showed the mass of compound 3 but not the mass of compound 2 and some other compounds.

B. 상기 반응 혼합물을 이소프로판올(30㎖)내 10% 물에 용해시키고, 50℃에서 1일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 이소프로판올 및 물을 제거하고, 잔사 를 쿠겔로어 증류에 의해 증류시켜 황색의 점성 액체(1.83g; 이론적 수득량 1.21g)를 얻었다. MALDI-TOF는 화합물 3의 질량을 나타내었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:B. The reaction mixture was dissolved in 10% water in isopropanol (30 mL) and heated at 50 ° C. for 1 day. Isopropanol and water were removed in a rotary evaporator and the residue was distilled by cogelo distillation to give a yellow viscous liquid (1.83 g; theoretical yield 1.21 g). MALDI-TOF shows the mass of compound 3, the spectrum of which is as follows:

MALDI-TOF: C24H54N12O6 계산치 606; 실측치 607(M +H) & 629(M +Na)amu.MALDI-TOF: C 24 H 54 N 12 0 6 calc 606; Found 607 ( M + H) & 629 ( M + Na) amu.

C. DMI(1.9g, 12밀리몰)의 얼음욕내 냉각된(4℃) 용액에 MeOH 4㎖내 화합물 3(606㎎, 1.0밀리몰; 실시예 45B에서 제조됨)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 실온에서 교반시켰다. 1일 후, MALDI-TOF 질량 분광계는 1364 및 1386amu의 질량을 나타내었다. 2일동안 계속 교반하였다. 그 다음, 회전식 증발기에서 용매를 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 적용시켰다. 처음에는, 과량의 DMI를 1:2:2의 헥산:에틸 아세테이트:클로로포름으로 용리시킨 후, DCM:MeOH(5:1)로 용리시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 흡습성 고체로서 헥사-피롤리돈 표면 덴드리머 4를 얻었다:C. To a cooled (4 ° C.) solution of DMI (1.9 g, 12 mmol) in an ice bath (4 ° C.) was added dropwise a solution of Compound 3 (606 mg, 1.0 mmol; prepared in Example 45B) in 4 mL of MeOH over 10 minutes. . The ice bath was removed and stirred at room temperature. After 1 day, the MALDI-TOF mass spectrometer showed masses of 1364 and 1386 amu. Stirring continued for 2 days. The solvent was then removed on a rotary evaporator and the crude reaction mixture was subjected to chromatography on silica gel. Initially, excess DMI was eluted with 1: 2: 2 hexanes: ethyl acetate: chloroform and then eluted with DCM: MeOH (5: 1) to yield hexa-pyrrolidone surface dendrimer as a hygroscopic solid having the following spectrum. Got 4:

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Figure 112006094681918-pat00121

하기 반응식 49는 상기 반응을 설명한다:Scheme 49 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00122
Figure 112006094681918-pat00122

실시예 46: 테트라페틸올에탄 글리시딜에테르(TPEGE)와 트리스(히드록시메틸아미노메탄(TRIS)의 반응 Example 46 Reaction of Tetrapetylolethane Glycidyl Ether (TPEGE) with Tris (hydroxymethylaminomethane (TRIS)

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH; G=1][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G = 1]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPEGE(5.0g, 80.0밀리몰, 32밀리몰 에폭사이드) 및 디글림 20㎖를 기계적 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물에 TRIS(8.0g, 66.0밀리몰, 에폭사이드당 2당량) 및 MeOH 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 55℃에서 48시간동안 가열하였다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 조질의 잔사를 ~1:1의 메탄올-물 혼합물에 용해시키고, 20psi(137.9㎪)의 압력에서 3K 재생 셀룰로즈 막을 사용하여 접선흐름 방식의 UF 장치에서 정제하였다. 잔류 물을 적당한 체적의 MeOH 또는 물로 조절하여 혼합물을 균질하게 유지시켰다. 총 850㎖의 투과물이 얻어졌다. 잔류물을 회전식 증발에 의해 농축한 후, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 원하는 생성물(5.6g, 수율 88%)을 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 100 ml round bottom flask, TPEGE (5.0 g, 80.0 mmol, 32 mmol epoxide) and 20 ml of diglyme were added under mechanical stirring. To this mixture was added TRIS (8.0 g, 66.0 mmol, 2 equivalents per epoxide) and 20 mL of MeOH. The mixture was heated at 55 ° C. for 48 h under N 2 atmosphere. The volatiles were removed by rotary evaporation and the crude residue was dissolved in a methanol-water mixture of ˜1: 1 and purified on a tangential UF device using a 3K regenerated cellulose membrane at a pressure of 20 psi (137.9 kPa). . The residue was adjusted to the appropriate volume of MeOH or water to keep the mixture homogeneous. A total of 850 ml of permeate was obtained. After the residue was concentrated by rotary evaporation, the residue was dried under high vacuum to afford the desired product (5.6 g, yield 88%), the spectrum of which was as follows:

Figure 112006094681918-pat00123
Figure 112006094681918-pat00123

하기 반응식 50은 상기 반응을 설명한다:Scheme 50 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00124

실시예 47: 트리페닐올메탄 트리글리시딜에테르(TPMPGE)와 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS)의 반응 Example 47 Reaction of Triphenylolmethane Triglycidyl Ether (TPMPGE) with Tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS)

[(C)=TPMTGE; (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH; G=1][(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G = 1]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPMTGE I-d(0.46g, 1.0밀리몰)(알드리흐) 및 MeOH 30㎖를 기계적 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물에 TRIS(0.726g, 6.0밀리몰)(알드리흐)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 처음에, 이들 두 출발 물질은 완전히 가용 성이 아니었지만, 10 내지 15분동안 가열한 후에는 용해되었다. 60℃에서 밤새 계속 가열하였다. TLC 결과, 그 동안 출발 글리시딜 에테르가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 회전식 증발기에 의해 용매를 제거하여 무색의 고체를 얻었다. 이 고체를 가열하면서 3:1(%v/v)의 클로로포름:MeOH에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하여 과량의 TRIS를 침전시키고, 이를 뷔흐너 깔때기를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜, 히드록실 말단(G=1) 덴드리머 III-e(수득량, 0.815g, 99%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 100 ml round bottom flask TPMTGE I-d (0.46 g, 1.0 mmol) (Aldrich) and 30 ml of MeOH were added under mechanical agitation. TRIS (0.726 g, 6.0 mmol) (Aldrich) was added to this mixture all at once. Initially, these two starting materials were not completely soluble, but dissolved after heating for 10 to 15 minutes. Heating was continued at 60 ° C. overnight. TLC showed that the starting glycidyl ether was completely consumed during this time. The solvent was removed by rotary evaporator to give a colorless solid. This solid was dissolved in 3: 1 (% v / v) chloroform: MeOH while heating. After cooling to room temperature, hexane was added to precipitate excess TRIS, which was removed by filtration through a Buchner funnel. The filtrate was evaporated to give hydroxyl terminal (G = 1) dendrimer III-e (amount, 0.815 g, 99%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00125
Figure 112006094681918-pat00125

하기 반응식 51은 상기 반응을 설명한다:Scheme 51 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00126
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실시예 48: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE)와 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS)의 반응 Example 48 Reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) with tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G = 1]

250㎖들이 환저 플라스크에서, PETGE(3.16g, 8.78밀리몰)를 MeOH 70㎖에 기계적 교반하에 용해시켰다. 이 용액을 60℃의 오일욕에 넣고, 분말 깔때기를 통해 TRIS(6.41g, 52.8밀리몰, 1.50당량/에폭사이드)를 첨가하였다. 그 다음, 플라스크에 환류 응축기를 배치하고, 48시간동안 반응시켰다. 반응을 TLC(3:1 CH2Cl:MeOH)에 의해 감시하고, 그 후에 PETGE는 관찰되지 않았다(Rf=0.80). 혼합물을 클로로포름 120㎖로 희석한 다음, 헥산 300㎖를 교반하에 서서히 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 혼합물을 16시간동안 정치시켰다. 이 용액을 뷔흐너 깔때기를 통해 여과하여, 플라스크의 바닥에 투명한 백색 페이스트를 생성하였다. 페이스트를 진공하에 건조시켜 조생성물 6.98g을 얻었다. 생성물을 MeOH 40㎖ 및 클로로포름 60㎖에 재용해시키고, 남아 있는 TRIS를 헥산 300㎖로부터의 결정화에 의해 분리하였다. 이 혼합물을 여과하고, 남아 있는 반고체를 고진공하에 24시간동안 건조시켜 생성물 5.35g(수율 72.0%, 이론적 질량 7.43g)을 얻었다. 추가의 정제를 위하여, 이 물질을 36"×4"(91㎝×10㎝)의 LH-20 세파덱스 칼럼에 부하하였다. 575㎖의 공극 체적이 모아진 후, 각각 MeOH 12㎖의 48개 분획을 모아 TLC(7:3의 MeOH:NH4OH)에 의해 분석하였다. 정제된 생성물 2.29g(수율 31%)을 회수하였다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:In a 250 mL round bottom flask, PETGE (3.16 g, 8.78 mmol) was dissolved in 70 mL MeOH under mechanical agitation. The solution was placed in an oil bath at 60 ° C. and TRIS (6.41 g, 52.8 mmol, 1.50 equiv / epoxide) was added via a powder funnel. A reflux condenser was then placed in the flask and allowed to react for 48 hours. The reaction was monitored by TLC (3: 1 CH 2 Cl: MeOH), after which no PETGE was observed (R f = 0.80). The mixture was diluted with 120 ml of chloroform and then 300 ml of hexane was added slowly with stirring. A white precipitate formed and the mixture was left for 16 hours. This solution was filtered through a Buchner funnel to produce a transparent white paste at the bottom of the flask. The paste was dried under vacuum to give 6.98 g of crude product. The product was redissolved in 40 mL of MeOH and 60 mL of chloroform and the remaining TRIS was separated by crystallization from 300 mL of hexane. The mixture was filtered and the remaining semisolid was dried under high vacuum for 24 hours to give 5.35 g (72.0% yield, 7.43 g theoretical mass) of product. For further purification, this material was loaded onto a 36 "x 4" (91 cm x 10 cm) LH-20 Sephadex column. After 575 mL of pore volume were collected, 48 fractions of 12 mL of MeOH each were collected and analyzed by TLC (7: 3 MeOH: NH 4 OH). 2.29 g (31% yield) of the purified product was recovered. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00127
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하기 반응식 52는 상기 반응을 설명한다:Scheme 52 illustrates the reaction:

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실시예 49: 테트라페닐올에탄 글리시딜에테르와 디에틸이미노디아세테이트 (DEIDA)의 반응 Example 49 : Reaction of tetraphenylolethane glycidyl ether with diethyliminodiacetate (DEIDA)

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=1.5][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 1.5]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPEGE(5.0g, 8.0밀리몰, 32밀리몰 에폭사이드) 및 디글림 20g을 기계적 교반하에 첨가하였다. 이 혼합물에 DEIDA(12.0g, 63.4밀리몰, 에폭사이드당 2당량) 및 MeOH 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 기체의 블랭킷하에 45℃에서 3.5일동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여 조질의 물질 13.0g을 얻었고, 이를 20psi(137.9㎪)의 압력에서 3K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 UF 장치를 사용하여 MeOH내에서 정제하여 투과물 1.2ℓ를 얻었다. 이 혼합물의 TLC(MeOH, Rf=0.85) 결과, DEIDA가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 조생성물을 아세톤 15㎖에 용해시키고 실리카겔(150g, 60옹스트롬, 200-400메쉬) 및 넓은 구멍의 칼럼에서 MeOH를 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. MeOH 총 1.5ℓ를 용리시켜 불순물을 제거하였다. 100㎖의 분획을 취하고 TLC에 의해 생성물 및 순도를 감시함으로써, 정제된 생성물을 아세톤으로 용리시켰다. 분획 7-12를 모아서 회전식 증발에 의해 농축시켜, 원하는 생성물(2.81g, 상업적으로 입수가능한 물질의 순도 60%를 기준으로 43%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 100 ml round bottom flask, TPEGE (5.0 g, 8.0 mmol, 32 mmol epoxide) and 20 g of diglyme were added under mechanical stirring. To this mixture was added DEIDA (12.0 g, 63.4 mmol, 2 equivalents per epoxide) and 20 mL of MeOH. This mixture was stirred at 45 ° C. for 3.5 days under a blanket of N 2 gas. After cooling to room temperature, volatiles were removed by rotary evaporation to yield 13.0 g of crude material, which was then quenched in MeOH using a tangential UF device containing a 3K regenerated cellulose membrane at a pressure of 20 psi (137.9 kPa). Purification gave 1.2 L of permeate. TLC (MeOH, R f = 0.85) of this mixture showed that DEIDA was consumed completely. The crude product was dissolved in 15 ml of acetone and further purified by chromatography using MeOH in silica gel (150 g, 60 angstroms, 200-400 mesh) and a wide pore column. A total of 1.5 L of MeOH was eluted to remove impurities. The purified product was eluted with acetone by taking 100 mL of fractions and monitoring the product and purity by TLC. Fractions 7-12 were combined and concentrated by rotary evaporation to afford the desired product (2.81 g, 43% based on 60% purity of commercially available material). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00129
Figure 112006094681918-pat00129

하기 반응식 53은 상기 반응을 설명한다:Scheme 53 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00130

실시예 50: 트리페닐올메탄 트리글리시딜에테르와 디에틸이미노디아세테이트 (DEIDA)의 반응 Example 50 Reaction of Triphenylolmethane Triglycidyl Ether with Diethyliminodiacetate (DEIDA)

[(C)=TPMTGE; (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=1.5][(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 1.5]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPMTGE I-d(0.92g, 2.0밀리몰) 및 MeOH 30㎖를 첨가한 후, MeOH 10㎖내 DEIDA(1.417g, 7.5밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대 및 환류 응축기를 설치하고, 60℃에서 36시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에 의해 용매를 제거하고 연황색의 고체가 남았다. 이 액체를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(높이 9'×폭 1.5')(2.7m×0.45m)에 의해 정제하였다. 먼저, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 과량의 DEIDA를 용리시킨 후, 5% MeOH/클로로포름을 사용하여 생성물 III-g(1.929g, 수율 93.91%)를 용리시켰다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 100 ml round bottom flask was added TPMTGE I-d (0.92 g, 2.0 mmol) and 30 mL of MeOH, followed by a solution of DEIDA (1.417 g, 7.5 mmol) in 10 mL of MeOH. The flask was equipped with a stir bar and reflux condenser and heated at 60 ° C. for 36 hours. The solvent was removed by a rotary evaporator leaving a pale yellow solid. This liquid was purified by column chromatography on silica gel (9 'high x 1.5' wide) (2.7 m x 0.45 m). First, excess DEIDA was eluted with 30% ethyl acetate / hexanes and then product III-g (1.929 g, yield 93.91%) was eluted with 5% MeOH / chloroform. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00131
Figure 112006094681918-pat00131

하기 반응식 54는 상기 반응을 설명한다:Scheme 54 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00132
Figure 112006094681918-pat00132

실시예 51: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA)의 반응 Example 51 Reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether with diethyliminodiacetate (DEIDA)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 1.5]

EtOH(알드리흐) 35㎖내 DEIDA 2(5.67g, 30밀리몰)(알드리흐)의 용액에 부가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 EtOH(알드리흐) 20㎖내 PETGE 1(1.8g, 5밀리몰, 20밀리몰 에폭시)의 용액을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기, N2 기체 유입구를 배치하고, 60℃의 예열된 오일욕에 넣었다. 1일동안 가열한 후, MALDI-TOF MS 분석한 결과, 완전 구조체 및 삼치환된 생성물의 계산된 질량이 나타났다. 36시간동안 계속 가열한 다음, 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 연갈색의 액체를 얻었다. 175℃에서 쿠겔로어 증류 장치에 의해 과량의 DEIDA를 유거하여, 점성의 액체를 얻었는데, 이는 원하는 생성물 3(4.99g, 89.4%)으로서 확인되었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a solution of DEIDA 2 (5.67 g, 30 mmol) (Aldrich) in 35 ml of EtOH (Aldrich) over 20 minutes via addition funnel PETGE 1 (1.8 g, 5 in 20 ml of EtOH (Aldrich) Mmol, 20 mmol epoxy) was added. A reflux condenser, N 2 gas inlet, was placed in the flask and placed in a preheated oil bath at 60 ° C. After heating for 1 day, MALDI-TOF MS analysis showed the calculated mass of the complete structure and the trisubstituted product. Heating was continued for 36 hours and then the solvent was removed on a rotary evaporator to yield a light brown liquid. Excess DEIDA was distilled off at 175 ° C. by the Kugelor distillation apparatus to give a viscous liquid, which was identified as desired product 3 (4.99 g, 89.4%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00133
Figure 112006094681918-pat00133

하기 반응식 55는 상기 반응을 설명한다:Scheme 55 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00134
Figure 112006094681918-pat00134

실시예 52: 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트와 비스(알릴아민)의 반응 Example 52 Reaction of Tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate with Bis (allylamine)

[(C)=TGIC; (IF1)=OH; (BR1)=BAA; (TF)=(=CH2); G=1][(C) = TGIC; (IF1) = OH; (BR1) = BAA; (TF) = (= CH 2 ); G = 1]

50㎖ 환저 플라스크에 BAA(5.82g 또는 7.37㎖, 60밀리몰)(알드리흐) 및 MeOH(피셔 사이언피틱) 20㎖를 투입하였다. 그 다음, TGIC(2.97g, 10밀리몰, 30밀리몰 에폭시)(알드리흐)를 기계적 교반하에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고, 혼합물을 1일동안 가열하였다. MALDI-TOF 분석 결과, 생성물 3의 계 산된 질량을 나타내었다. 회전식 증발기에 의해 용매 및 과량의 BAA를 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켜, 원하는 생성물 3을 연황색의 점성 액체(5.8g, 98.6%)로서 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 50 ml round bottom flask was added 20 ml of BAA (5.82 g or 7.37 ml, 60 mmol) (Aldrich) and MeOH (Fischer Scientific). Then TGIC (2.97 g, 10 mmol, 30 mmol epoxy) (Aldrich) was added under mechanical stirring. A reflux condenser was placed in the flask and the mixture was heated for 1 day. MALDI-TOF analysis showed a calculated mass of product 3. The solvent and excess BAA were removed by a rotary evaporator and the residue was dried under high vacuum to afford the desired product 3 as a pale yellow viscous liquid (5.8 g, 98.6%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00135
Figure 112006094681918-pat00135

하기 반응식 56은 상기 반응을 설명한다:Scheme 56 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00136

실시예 53: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 비스(알릴아민)의 반응 Example 53 Reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether with bis (allylamine)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=BAA; (TF)=(=CH2); G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = BAA; (TF) = (= CH 2 ); G = 1]

250㎖ 환저 플라스크에서 BAA(4.68g, 48.2밀리몰, PETGE당 1.5당량)(알드리흐)를 MeOH 30㎖에 기계적 교반하에 용해시켰다. MeOH 10㎖에 용해된 PETGE(2.87g, 7.97밀리몰)를 60㎖ 부가 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 MeOH 20㎖를 세척을 위하여 사용하였다. 반응물을 N2로 퍼징(purging) 및 블랭킷 처리한 다음, 48시간동안 계속 교반하였다. 반응을 TLC(7:3 톨루엔:아세톤, Rf=0.12)에 의해 추적하고, PETGE가 완전히 소비되면(Rf=0.60) 중지하였다. 회전식 증발기에 의해 MeOH를 제거한 후, 110℃에서 45분 내지 1.5시간동안 쿠겔로어 증류하여, 원하는 생성물을 얻었다(5.44g, 수율 91.3%: 이론 수득량 5.96g). 그의 스펙트럼은 다음과 같다:BAA (4.68 g, 48.2 mmol, 1.5 equiv. Per PETGE) (Aldrich) was dissolved in 30 mL MeOH under mechanical stirring in a 250 mL round bottom flask. PETGE (2.87 g, 7.97 mmol) dissolved in 10 mL of MeOH was added over 20 minutes through a 60 mL addition funnel. Additional 20 mL of MeOH was used for washing. The reaction was purged and blanketed with N 2 and then stirring continued for 48 hours. The reaction was followed by TLC (7: 3 toluene: acetone, R f = 0.12) and stopped when PETGE was consumed completely (R f = 0.60). The MeOH was removed by rotary evaporator and then Kugelrohr distilled at 110 ° C. for 45 minutes to 1.5 hours to give the desired product (5.44 g, yield 91.3%: theoretical yield 5.96 g). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00137
Figure 112006094681918-pat00137

하기 반응식 57은 상기 반응을 설명한다:Scheme 57 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00138

실시예 54: 트리페닐올메탄 트리글리시딜에테르와 디에탄올아민의 반응 Example 54 Reaction of Triphenylolmethane Triglycidyl Ether with Diethanolamine

[(C)=TPMTGE; (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH; G=1][(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEA; (TF) = OH; G = 1]

100㎖들이 환저 플라스크에 TPMTGE I-d(0.92g, 2.0밀리몰) 및 MeOH 30㎖를 첨가한 후, MeOH 10㎖내 DEA(0.785g, 7.5밀리몰)의 용액을 기계적 교반하에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 설치하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 감시하였다. 그 다음, 회전식 증발기에 의해 감압하에 용매를 제거하여 투명한 액체를 얻었다. 잔사(1.746g)를 MeOH 10㎖에 용해시킨 후, 가끔 저어주면서 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하였다. 에틸 에세테이트를 첨가하는 동안 무색 침전물의 형성이 관찰되었다. 플라스크를 2시간동안 그대로 놔두고, 그동안 플라스크의 바닥에 오일이 분리되었다. 따라 버림으로써 혼합물을 분리하고, 오일을 에틸 아세테이트(2×1㎖)로 세척하였다. 오일은 고진공하에 건조시킴으로써 고화시키고, 고체로서 원하는 생성물 1.242g을 얻었다. 회전식 증발기에서 용액을 농축시켜, 무색의 투명한 액체 0.522g을 얻었고, 이는 생성물 III-f와 디에탄올아민의 혼합물이었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:After adding TPMTGE I-d (0.92 g, 2.0 mmol) and 30 mL of MeOH to a 100 mL round bottom flask, a solution of DEA (0.785 g, 7.5 mmol) in 10 mL of MeOH was added under mechanical stirring. A reflux condenser was installed in the flask and heated at 60 ° C. overnight. The progress of the reaction was monitored by TLC. Then, the solvent was removed under reduced pressure by a rotary evaporator to obtain a clear liquid. The residue (1.746 g) was dissolved in 10 mL of MeOH, and then 50 mL of ethyl acetate was added with occasional stirring. Formation of a colorless precipitate was observed during the addition of ethyl acetate. The flask was left for 2 hours, during which time the oil separated from the bottom of the flask. The mixture was separated by discarding and the oil was washed with ethyl acetate (2 × 1 mL). The oil was solidified by drying under high vacuum to give 1.242 g of the desired product as a solid. The solution was concentrated on a rotary evaporator to give 0.522 g of a colorless clear liquid, which was a mixture of product III-f and diethanolamine. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00139
Figure 112006094681918-pat00139

하기 반응식 58은 상기 반응을 설명한다:Scheme 58 below illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00140

실시예 55: 테트라페닐올에탄 글리시딜에테르와 보호된 디(에틸아미노)아민의 반응 Example 55 : Reaction of tetraphenylolethane glycidyl ether with protected di (ethylamino) amine

[(C)=TPMTGE; (IF1)=OH; (BR1)=DETA; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = TPMTGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

교반 막대를 함유하는 100㎖들이 환저 플라스크에 비스(메틸이소부틸이미노에틸)아민(MIBK내 0.63M 용액 62㎖, 10.0g, 38밀리몰, 에폭사이드당 2당량) 및 MeOH 25㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 디글림 25㎖내 TPEGE(5.0g, 8.0밀리몰, 32밀리몰 에폭사이드)(알드리흐)를 첨가하였다. 이 균질 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 3일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 잔사를 고진공하에 180 내지 220℃에서 쿠겔로어 장치를 사용하여 벌브-투-벌브 증류시켜 잔사 9.0g을 얻었다. 이 물질의 분취량(830㎎)을 MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에서 정제하여, 각각 2㎖의 분획 40개를 얻었다. TLC(MeOH내 10% NH4OH) 결과, 분획 1-20이 생성물을 함유하였다. 이들 분획을 모아 회전식 증발기에서 농축시켜 생성물 481㎎(수율 62%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 100 mL round bottom flask containing a stir bar was added bis (methylisobutyliminoethyl) amine (62 mL of 0.63M solution in MIBK, 10.0 g, 38 mmol, 2 equivalents per epoxide) and 25 mL of MeOH. To this mixture was added TPEGE (5.0 g, 8.0 mmol, 32 mmol epoxide) (Aldrich) in 25 ml of diglyme. This homogeneous mixture was heated at 70 ° C. for 3 days under N 2 atmosphere. The volatiles were removed in a rotary evaporator and the resulting residue was bulb-to-bulb distilled using a Kugellower at 180-220 ° C. under high vacuum to give 9.0 g of residue. An aliquot (830 mg) of this material was purified on a Sephadex LH-20 column in MeOH to give 40 fractions of 2 ml each. As a result of TLC (10% NH 4 OH in MeOH), fractions 1-20 contained the product. These fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator to give 481 mg (62% yield) of product. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00141
Figure 112006094681918-pat00141

하기 반응식 59는 상기 반응을 설명한다:Scheme 59 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00142
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실시예 56: 테트라페닐올에탄 글리시딜에테르와 비스(메틸이소부틸-이미노에틸)아민으로부터의 생성물과 디메틸에틸이타코네이트의 반응에 의한 생체적합성 피롤리돈 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=1의 제조 Example 56 PEHAM dendrimer G = 1 having a biocompatible pyrrolidone surface by reaction of a product from tetraphenylolethane glycidyl ether with bis (methylisobutyl-iminoethyl) amine and dimethylethylitaconate Manufacture

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=DETA; (EX)=DMI; (TF)=메틸 에스테르; G=1.5][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (EX) = DMI; (TF) = methyl ester; G = 1.5]

250㎖들이 환저 플라스크에서 DMI(2.19g, 13.86밀리몰, 아민당 1.24당량)(아크로스 오가닉스)를 MeOH 10㎖에 기계적 교반하에 용해시키고, 용액을 4℃로 냉각시켰다. 그 다음, G=1 덴드리머 F1(1.45g, 1.40밀리몰; 실시예 55로부터 제조됨)을 MeOH 15㎖에 용해시키고, 교반된 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 부가 깔때기 를 MeOH 5㎖로 세척하고, 밤새 22℃로 가온시켰다. 반응 진행은 TLC판에서 닌히드린 염색에 의해 감시하였다. 24시간 후에 1급 아민이 완전히 소비되면, 반응물을 2개의 투석 백(직경 24㎜, 길이 5㎝, 1,000달톤 스펙트라/포어(Spectra/Por, 등록상표), 스펙트럼 래버러토리즈(Spectrum Laboratoreis))에 붓고, MeOH 1,000㎖에 넣었다. 전체 MeOH를 2번 바꾸고, 각각 90분동안 투석시켰다. 그 다음, 생성물을 500㎖들이 환저 플라스크에 옮기고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 고진공하에 24시간동안 놔두어, 피롤리돈 표면의 G=1 덴드리머(1.80g, 수율 2.80%, 이론 수득량 2.87g)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:In a 250 mL round bottom flask, DMI (2.19 g, 13.86 mmol, 1.24 equiv. Per amine) (Across Organics) was dissolved in 10 mL of MeOH under mechanical stirring and the solution was cooled to 4 ° C. G = 1 dendrimer F1 (1.45 g, 1.40 mmol; prepared from Example 55) was then dissolved in 15 mL of MeOH and added dropwise to the stirred solution over 30 minutes. The addition funnel was washed with 5 mL of MeOH and warmed to 22 ° C. overnight. Reaction progress was monitored by ninhydrin staining on TLC plates. After 24 hours of complete consumption of the primary amine, the reaction was carried out in two dialysis bags (24 mm in diameter, 5 cm in length, 1,000 Daltons Spectra / Por®, Spectrum Laboratoreis). Poured into, put in 1,000 ml of MeOH. The total MeOH was changed twice and dialyzed for 90 minutes each. The product was then transferred to a 500 mL round bottom flask, the solvent was removed by rotary evaporation, and the residue was left under high vacuum for 24 hours to give G = 1 dendrimer (1.80 g, yield 2.80%, theory) on the pyrrolidone surface. Yield 2.87 g) was obtained. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00143
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하기 반응식 60은 상기 반응을 설명한다:Scheme 60 below illustrates the reaction:

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실시예 57: PEHAM 덴드리머, G=1, Nc=4, Nb=2, 카르보에톡시 표면의 제조 및 아세틸화 Example 57 : Preparation and Acetylation of PEHAM Dendrimer, G = 1, N c = 4, N b = 2, Carboethoxy Surface

[(C)=PETGE; (IF1)=아세틸; (EX1)=PIPZ; (IF2)=아세틸; (BR1)=TMPTGE; (IF3)=아세틸; (EX2)=EPC; (TF)=카르복실레이트; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = acetyl; (EX1) = PIPZ; (IF2) = acetyl; (BR1) = TMPTGE; (IF3) = acetyl; (EX2) = EPC; (TF) = carboxylate; G = 1.5]

A. PEHAM 덴드리머, G=1, Nc=4, Nb=2, 카르보에톡시 표면의 제조 A. PEHAM Dendrimer, G = 1, N c = 4, N b = 2, Preparation of Carboethoxy Surface

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 TMPTGE(7.2g, 23.8밀리몰, NH당 6당량) 및 MeOH 30g을 첨가하였다. 25℃에서 이 혼합물에 ~5분에 걸쳐 MeOH 3g내 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진) 에테르(690.0㎎, 0.98밀리몰, 3.9밀리몰 NH)를 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 36시간동안 교반하고, N2 분위기의 블랭킷하에 밀폐하였다. 이 혼합물을 TLC(MeOH 및 닌히드린 염색)에 의해 분석한 결과, 반응하지 않은 PIPZ-NH 기의 존재에 대하여 양성 결과를 나타내지 않았다. 이 혼합물을 1K 재생 셀룰로즈 막을 함유하고 25 내지 26℃에서 유지시키는 접선흐름 방식의 한외여과 장치를 사용하여 과량의 에폭사이드를 제거하여 정제시켜, 투과물 800㎖를 얻었다(~7회 재순환). 잔류물의 TLC(MeOH) 결과, 과량의 에폭사이드가 완전히 제거되었다. 회전식 증발 및 고진공에 의해 휘발성 물질을 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 원하는 생성물(2.4g; 수율 93%)을 얻었다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added TMPTGE (7.2 g, 23.8 mmol, 6 equivalents per NH) and 30 g of MeOH. To this mixture at 25 ° C. was added dropwise over pentaerythritol tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazine) ether (690.0 mg, 0.98 mmol, 3.9 mmol NH) in 3 g of MeOH. The mixture was stirred at 25 ° C. for 36 hours and sealed under a blanket in N 2 atmosphere. Analysis of this mixture by TLC (MeOH and ninhydrin staining) showed no positive results for the presence of unreacted PIPZ-NH groups. The mixture was purified by removing excess epoxide using a tangential flow ultrafiltration apparatus containing a 1K regenerated cellulose membrane and maintained at 25 to 26 ° C. to obtain 800 ml of permeate (˜7 recycles). TLC (MeOH) of the residue resulted in complete removal of excess epoxide. The volatiles were removed by rotary evaporation and high vacuum to give the desired product (2.4 g; 93% yield) with the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00145
Figure 112006094681918-pat00145

하기 반응식 61은 상기 반응을 설명한다:Scheme 61 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00146
Figure 112006094681918-pat00146

B. 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시-3-피페라진-N-에틸 카르복실레이트)의 아세틸화B. Acetylation of Pentaerythritol Tetra (2-hydroxy-3-piperazine-N-ethyl carboxylate)

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 PEHAM 덴드리머, G=1, Nc=4, Nb=2, 카르보에톡시 표면(500.0㎎, 0.155밀리몰, 1.8밀리몰 OH)(실시예 57A에 의해 제조됨), 디메틸아미노피리딘(23.0㎎, 0.19밀리몰)(아크로스) 및 DCM 15㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 균질 혼합물에 아세트산 무수물 500㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하고, N2 분위기하에 밀폐하였다. 이 혼합물을 DCM 25㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(2×5㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 세척하고, 여과하고, 회전식 증발에 이해 휘발성 물질을 제거하여, 조생성물(260㎎)을 얻었다. 이 물질을 3:1(%v/v)의 DCM:MeOH를 사용하여 실리 카겔에 의해 크로마토그래피하였다. 처음 두 분획이 생성물을 함유하였다. 휘발성 물질을 제거하여 하기 스펙트럼을 갖는 원하는 생성물(570㎎; 수율 95%)을 얻었다:PEHAM dendrimer, G = 1, N c = 4, N b = 2, carboethoxy surface (500.0 mg, 0.155 mmol, 1.8 mmol OH) in a 25 mL round bottom flask containing stir bar (by Example 57A) Prepared), dimethylaminopyridine (23.0 mg, 0.19 mmol) (across) and 15 ml DCM were added. To this homogeneous mixture cooled to 4 ° C. was added 500 mg of acetic anhydride. The mixture was stirred at 25 ° C. for 24 h and sealed under N 2 atmosphere. The mixture was diluted with 25 mL of DCM and washed with saturated NaHCO 3 solution (2 × 5 mL). The organic layer was washed with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the volatiles were removed by rotary evaporation to give a crude product (260 mg). This material was chromatographed by silica gel using 3: 1 (% v / v) DCM: MeOH. The first two fractions contained the product. The volatiles were removed to afford the desired product (570 mg; yield 95%) with the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00147
Figure 112006094681918-pat00147

하기 반응식 62는 상기 반응을 설명한다:Scheme 62 illustrates the reaction:

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Figure 112006094681918-pat00148

실시예 58: 테트라페닐올에탄 글리시딜에테르와 트리스(2-아미노에틸)아민의 반응에 의한, DNA 압축 및 항세균 활성을 위한 1급 아민 표면의 제조 Example 58 Preparation of Primary Amine Surfaces for DNA Compression and Antibacterial Activity by Reaction of Tetraphenylolethane Glycidylether with Tris (2-aminoethyl) amine

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=TREN; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = TREN; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

250㎖들이 환저 플라스크에서 TREN(10.35g, 77.23밀리몰, 9.0당량)(다우 케미칼)을 MeOH 20㎖ 및 DME 10㎖에 용해시켰다. TPEGE(에폰(EPON) 1031)(2.0g, 1.93밀리몰(에폰)를 DME 25㎖ 및 MeOH 10㎖에 용해시키고, 60㎖들이 부가 깔때기로 옮겼다. TPEGE 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 끝나면 부가 깔때기를 DME(2×7.5㎖)로 세척하고, 반응물을 22℃에서 48시간동안 반응시켰다. TLC(7:3의 CH3OH:NH4OH) 결과, TPEGE(Rf=0.55)가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물중 55.22g(49.7%)의 분취량을 제거하여, 회전식 증발기를 사용한 증발에 의해 농축시키고, 210℃에서 1.5시간동안 쿠겔로어 증류에 의해 정제하였다. 증류에 의해 TREN 4.49g 및 조생성물 1.68g을 회수하였다. 그 다음, 생성물을 MeOH 8g에 용해시키고, LH-20 세파덱스 크기 배제 칼럼에 첨가하였다. 공극 체적(575㎖)이 채워진 후, 50개의 13㎖ 분획이 모아졌다. TLC(7:3의 CH3OH:NH4OH) 분석 결과, 분획 5-17에서 생성물이 나타났다. 이들 분획을 모아서, 회전식 증발기에 의해 MeOH를 제거하였다. 남아 있는 생성물을 고진공하에 24시간동안 두었다(0.7g, 수율 20.0%, 이론적 질량 잔여물 3.61g). 그의 스펙트럼은 다음과 같다:TREN (10.35 g, 77.23 mmol, 9.0 equiv) (Dow Chemical) was dissolved in 20 mL MeOH and 10 mL DME in a 250 mL round bottom flask. TPEGE (EPON 1031) (2.0 g, 1.93 mmol (EPON)) was dissolved in 25 mL DME and 10 mL MeOH and transferred to a 60 mL addition funnel. The TPEGE solution was added dropwise over 30 minutes. The addition funnel was washed with DME (2 × 7.5 mL) and the reaction was reacted for 48 hours at 22 ° C. TLC (7: 3 CH 3 OH: NH 4 OH) resulted in complete TPEGE (R f = 0.55). An aliquot of 55.22 g (49.7%) in the reaction mixture was removed, concentrated by evaporation using a rotary evaporator and purified by Kugelroger distillation at 210 ° C. for 1.5 hours TREN 4.49 by distillation. g and crude product 1.68 g were recovered, and then the product was dissolved in 8 g of MeOH and added to an LH-20 Sephadex size exclusion column After the pore volume (575 mL) was filled, 50 13 mL fractions were collected. TLC (7: 3 CH 3 OH: NH 4 OH) analysis showed the product in fractions 5-17. Arthur was removed by rotary evaporator The remaining product was placed under high vacuum for 24 hours (0.7 g, yield 20.0%, theoretical mass residue 3.61 g).

Figure 112006094681918-pat00149
Figure 112006094681918-pat00149

하기 반응식 63은 상기 반응을 설명한다:Scheme 63 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00150
Figure 112006094681918-pat00150

실시예 59: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN)의 반응에 의한, DNA 압축 및 항세균 활성을 위한 1급 아민 표면의 제조 Example 59 Preparation of Primary Amine Surfaces for DNA Compression and Antibacterial Activity by Reaction of Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether with Tris (2-aminoethyl) amine (TREN)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=TREN; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = TREN; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 트리스(2-아미노에틸) 아민(16.0g, 109밀리몰, 에폭사이드당 10당량) 및 MeOH 4㎖를 첨가하고, ~25℃로 냉각시켰다. 이 교반되는 혼합물에 MeOH 2㎖내 PETGE(1.0g, 2.78밀리몰, 11.1밀리몰 에폭사이드)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 증류하여 조질의 잔사를 얻고, 이를 200-230℃에서 고진공하에 쿠겔로어 장치를 사용하여 벌브-투-벌브 증류시켜 잔사 2.4g을 얻었다. 이 물질의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 967amu[N+Na]+의 질량에서 원하는 4:1 부가물의 깨끗한 스펙트럼 및 799amu[M+Na]+에서 3:1 부가물의 더 작은 신호를 나타내었다. TLC(MeOH내 50% NH4OH)는 TREN의 부재를 나타내었다. 13C NMR 스펙트럼은 깨끗한 생성물(2.4g, 수율 92%)에 대한 예상되는 피크를 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added Tris (2-aminoethyl) amine (16.0 g, 109 mmol, 10 equivalents per epoxide) and 4 ml of MeOH and cooled to -25 ° C. To this stirred mixture was added dropwise a solution of PETGE (1.0 g, 2.78 mmol, 11.1 mmol epoxide) in 2 mL of MeOH. The mixture was stirred at 25 ° C. for 24 h under N 2 atmosphere. The volatiles were distilled off by rotary evaporation to give a crude residue which was bulb-to-bulb distilled using a Kugellor apparatus at 200-230 ° C. under high vacuum to give 2.4 g of residue. The MALDI-TOF mass spectrum of this material showed a clear spectrum of the desired 4: 1 adduct at a mass of 967 amu [N + Na] + and a smaller signal of the 3: 1 adduct at 799 amu [M + Na] + . TLC (50% NH 4 OH in MeOH) indicated the absence of TREN. 13 C NMR spectrum showed the expected peak for the clear product (2.4 g, 92% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00151
Figure 112006094681918-pat00151

하기 반응식 64는 상기 반응을 설명한다:Scheme 64 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00152
Figure 112006094681918-pat00152

실시예 60: 테트라페닐올에탄 글리시딜에테르와 메틸이소부틸-보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA)의 반응에 의한, DNA 압축 및 항세균 활성(H1)을 위한 1급 아민 표면의 제조 Example 60 : Primary for DNA compaction and antibacterial activity (H1) by reaction of tetraphenylolethane glycidyl ether with methylisobutyl-protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA) Preparation of Amine Surfaces

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=PEA; (TF)=1급 NH2; G=1][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = PEA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 1]

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 MIBK(50.0㎖, 42.0밀리몰, 에폭사이드당 2.2당량) 및 MeOH 25㎖내 0.84M 용액으로서 PEA를 첨가하였다. 이 혼합물에 디글림 25g에 용해된 TPEGE(5.0g, 8.0밀리몰, 32밀리몰 에폭사이드)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 65시간동안 교반하였다. 그 다음, DI수 25㎖를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 24시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에 의해 휘발성 물질을 제거하여 조질의 잔사를 얻고, 이를 140-190℃에서 고진공하에 쿠겔로어 장치를 사용하여 벌브-투-벌브 증류시켜 잔사 8.58g을 얻었다. 이 물질의 일부(600㎎)를 MeOH내 세파덱스 LH 20 칼럼에 의해 정제하였다. TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 결정된 바와 같이 분획 1-9에 순수한 생성물이 함유되어 있었고, 질량은 250㎎이다(출발 물질의 60% 순도를 기준으로 하여 수율 70%). 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml round bottom flask containing a stir bar was added PEA as a 0.84 M solution in MIBK (50.0 ml, 42.0 mmol, 2.2 equivalents per epoxide) and 25 ml of MeOH. To this mixture was added TPEGE (5.0 g, 8.0 mmol, 32 mmol epoxide) dissolved in 25 g of diglyme. The mixture was stirred at 70 ° C. for 65 h under N 2 atmosphere. Then 25 mL DI water was added and the mixture was heated at 55 ° C. for 24 h. The volatiles were removed by a rotary evaporator to obtain a crude residue which was bulb-to-bulb distilled using a Kugellor apparatus under high vacuum at 140-190 ° C. to obtain 8.58 g of the residue. A portion (600 mg) of this material was purified by Sephadex LH 20 column in MeOH. Fractions 1-9 contained pure product as determined by TLC (30% NH 4 OH in MeOH) and mass was 250 mg (yield 70% based on 60% purity of starting material). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00153
Figure 112006094681918-pat00153

하기 반응식 65는 상기 반응을 설명한다:Scheme 65 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00154
Figure 112006094681918-pat00154

실시예 61: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 디에틸이미노디아세테이트로부터의 생성물과 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA)의 반응에 의한, DNA 압축 및 항세균 활성을 위한 2급 아민 표면의 제조 Example 61 : Secondary for DNA compaction and antibacterial activity by reaction of 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA) with product from pentaerythritol tetraglycidylether and diethyliminodiacetate Preparation of Amine Surfaces

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PEA; (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PEA; (TF) = 2nd NH; G = 1.5]

100㎖들이 환저 플라스크에 AEP(2.06g, 16.0밀리몰)(아크로스 오가닉스)를 투입하고, EtOH(알드리흐) 20㎖에 용해시켰다. 그 다음, EtOH 20㎖내 에스테르 C5(2.23g, 2.0밀리몰, 16밀리몰 에스테르; 실시예 51로부터 제조됨)를 기계적 교반하에 실온에서 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고, 70 내지 75℃에서 가열하였다. 1일 후, MALDI-TOF MS 분석 결과, 원하는 생성물 및 소량의 부산물에 대하여 예상되는 질량을 나타내었다. 반응의 진행은 IR에 의해 감시하였는데, 1660㎝-1에서의 아미드 진동(C=O)이 1742㎝-1에서의 에스테르 진동(C=O)보다 더 강하였다. 36시간동안 계속 가열하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 MeOH로 희석하여 5% 용액을 얻고, 20-22psi(약 137.9㎪)의 압력에서 1K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용시켰다. 480㎖의 투과물이 모인 후, UF로부터 잔류물을 회수하고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 남아 있는 연갈색 고체를 고진공하에 건조시켜, 원하는 PEHAM 덴드리머(G=1) 5(3.53g, 수율 99%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:AEP (2.06 g, 16.0 mmol) (cross organics) was added to a 100 ml round bottom flask, and dissolved in 20 ml of EtOH (Aldrich). Ester C5 (2.23 g, 2.0 mmol, 16 mmol ester; prepared from Example 51) in 20 mL EtOH was then added at room temperature under mechanical agitation. A reflux condenser was placed in the flask and heated at 70-75 ° C. After 1 day, MALDI-TOF MS analysis showed the expected mass for the desired product and minor byproducts. The progress of the reaction was monitored by IR, where the amide vibration at 1660 cm -1 (C = O) was stronger than the ester vibration at 1742 cm -1 (C = O). Heating continued for 36 h and the resulting reaction mixture was cooled to room temperature. This mixture was diluted with MeOH to give a 5% solution and subjected to UF using a 1K size exclusion membrane at a pressure of 20-22 psi (about 137.9 kPa). After 480 ml of permeate collected, the residue was recovered from UF and the solvent was removed by rotary evaporation. The remaining light brown solid was dried under high vacuum to afford the desired PEHAM dendrimer (G = 1) 5 (3.53 g, 99% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00155
Figure 112006094681918-pat00155

하기 반응식 66은 상기 반응을 설명한다:Scheme 66 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00156
Figure 112006094681918-pat00156

실시예 62: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 디벤질아민(DBA)의 반응에 의한 소수성 불활성 표면의 제조 Example 62 Preparation of Hydrophobic Inert Surfaces by Reaction of Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether with Dibenzylamine (DBA)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=DBA; (TF)=벤질; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = DBA; (TF) = benzyl; G = 1]

250㎖들이 환저 플라스크에서, DBA(7.23g, 36.6밀리몰, 에폭사이드당 1.3당량)(알드리흐)를 기계적 교반하에 MeOH 25㎖에 용해시켰다. PETGE(2.52g, 7.0밀리몰)를 MeOH 5㎖에 용해시키고, N2 분위기하에 교반하면서 22℃에서 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응은 TLC(2:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 감시하 였는데, 처음에는 Rf=0.15(DBA) 및 Rf=0.26(생성물)의 두 스폿이 나타났다. 24시간 후, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 45℃의 오일욕에 넣어 반응을 완료시켰다. 추가의 24시간 후, 회전식 증발기를 사용하여 MeOH를 제거하고, 잔여 물질(9.52g)을 DCM 50㎖에 용해시킨 후, 1.5% 탄산칼륨 75㎖로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전식 증발에 의해 DCM을 제거하여, 황색의 투명한 점성 액체(7.99g, 수율 99.0%, 이론 질량 8.07g)로서 원하는 생성물을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:In a 250 ml round bottom flask, DBA (7.23 g, 36.6 mmol, 1.3 equiv. Per epoxide) (Aldrich) was dissolved in 25 ml of MeOH under mechanical agitation. PETGE (2.52 g, 7.0 mmol) was dissolved in 5 mL of MeOH and added dropwise to the reaction mixture at 22 ° C. over 10 minutes with stirring under N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC (2: 1 hexanes: ethyl acetate), initially showing two spots: R f = 0.15 (DBA) and R f = 0.26 (product). After 24 hours, the flask was equipped with a reflux condenser and the mixture was placed in an oil bath at 45 ° C. to complete the reaction. After an additional 24 hours, MeOH was removed using a rotary evaporator and the remaining material (9.52 g) was dissolved in 50 mL of DCM and washed three times with 75 mL of 1.5% potassium carbonate. The organic layer was dried over sodium sulfate and DCM was removed by rotary evaporation to afford the desired product as a yellow clear viscous liquid (7.99 g, yield 99.0%, theoretical mass 8.07 g). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00157
Figure 112006094681918-pat00157

하기 반응식 67은 상기 반응을 설명한다:Scheme 67 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00158
Figure 112006094681918-pat00158

실시예 63: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 (2-히드록시에틸)에틸렌디아민(AEEA)의 반응에 의한 1급 아민 및 히드록실 혼합 표면의 제조 Example 63 Preparation of primary amine and hydroxyl mixed surfaces by reaction of pentaerythritol tetraglycidyl ether with (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (AEEA)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=AEEA; (TF)=1급 NH2 및 OH; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = AEEA; (TF) = 1 class NH 2 and OH; G = 1]

100㎖들이 오븐-건조된 환저 플라스크에 교반 막대를 장착하고, N2 기체로 플러싱하고, 격벽으로 폐쇄하였다. 여기에 MIBK-보호된 AEEA(30.1㎖, 56.0밀리몰, MIBK내 1.86M 용액, 에폭사이드당 2당량)를 주사기를 통해 첨가한 후, 무수 MeOH 20㎖를 첨가하였다. 무수 MeOH 10㎖내 PETGE(2.52g, 7.0밀리몰, 28밀리몰 에폭시)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 플라스크에 환류 응축기를 배치하고, 오일욕에 넣어 N2 분위기하에 50℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응의 진행은 MALDI-TOF 질량 분광계에 의해 감시하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 2-프로판올 40㎖ 및 물 4㎖를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 생성된 반응 생성물을 170 내지 195℃에서 쿠겔로어 증류에 적용시켜 연갈색의 점성 액체(6.85g, 이론치 5.43g)를 얻었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 보호기의 불완전한 제거를 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 MeOH 40㎖ 및 물 4㎖에 재용해시키고, 55℃에서 3일동안 가열하였다. 용매를 앞서와 같이 제거하고, 170 내지 195℃에서 쿠겔로어 증류시켜, 화합물 4(5.58g, 이론치 5.43g)의 예상 분석 데이터를 갖는 연갈색의 점성 액체를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:A 100 ml oven-dried round bottom flask was equipped with a stir bar, flushed with N 2 gas and closed with a septum. To this was added MIBK-protected AEEA (30.1 mL, 56.0 mmol, 1.86 M solution in MIBK, 2 equivalents per epoxide) via syringe, followed by 20 mL of anhydrous MeOH. PETGE (2.52 g, 7.0 mmol, 28 mmol epoxy) in 10 mL of anhydrous MeOH was added to the reaction mixture at room temperature. After stirring for 30 minutes, a reflux condenser was placed in the flask and placed in an oil bath and heated at 50 ° C. for 24 hours under N 2 atmosphere. The progress of the reaction was monitored by a MALDI-TOF mass spectrometer. The solvent was removed by rotary evaporation and 40 mL 2-propanol and 4 mL water were added. The mixture was then heated at 55 ° C. overnight. The solvent was removed by rotary evaporation and the resulting reaction product was subjected to Kugelroger distillation at 170-195 ° C. to give a light brown viscous liquid (6.85 g, 5.43 g theory). 1 H and 13 C NMR spectra showed incomplete removal of protecting groups. Thus, the reaction mixture was redissolved in 40 mL of MeOH and 4 mL of water and heated at 55 ° C. for 3 days. The solvent was removed as before and the cogelo distillation at 170-195 ° C. gave a light brown viscous liquid with expected analytical data of compound 4 (5.58 g, theory 5.43 g). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00159
Figure 112006094681918-pat00159

하기 반응식 68은 상기 반응을 설명한다:Scheme 68 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00160
Figure 112006094681918-pat00160

실시예 64: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 2-메틸-2-이미다졸린 (MIA)의 반응에 의한 온화한 염기성 표면의 제조 Example 64 Preparation of Mild Basic Surfaces by Reaction of Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether with 2-Methyl-2-imidazoline (MIA)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=MIA; (TF)=이미다졸린; G=1][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = MIA; (TF) = imidazoline; G = 1]

50㎖들이 오븐-건조된 환저 플라스크에 MIA(2.69g, 32.0밀리몰)(알드리흐) 및 무수 MeOH(알드리흐) 6㎖를 투입하였다. 여기에 MeOH 1㎖내 PETGE의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH내 2.5-5%(w/w) 용액으로 희석하고, 20-22psi(137.9㎪)의 압력에서 1K 크기 배제 필터를 사용하는 UF에 적용시켰다. 투과물 1ℓ를 모은 후, UF로부터 잔류물을 회수하고, UF를 MeOH(3×50㎖)로 세척하였다. 회전식 증발에 의해 잔류물로부터 용매를 제거하여, 점성 액체를 얻었고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켜, 연한 색의 고체(0.61g, 수율 87.64%)를 얻었다. 이 샘플에 대한 13C NMR 스펙트럼은 3-암 부산물을 5% 미만으로 함유하였음을 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 50 ml oven-dried round bottomed flask was charged 6 ml of MIA (2.69 g, 32.0 mmol) (Aldrich) and anhydrous MeOH (Aldrich). To this was added a solution of PETGE in 1 mL of MeOH and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was diluted with a 2.5-5% (w / w) solution in MeOH and subjected to UF using a 1K size exclusion filter at a pressure of 20-22 psi (137.9 kPa). After collecting 1 liter of permeate, the residue was recovered from UF and UF was washed with MeOH (3 x 50 mL). The solvent was removed from the residue by rotary evaporation to give a viscous liquid which was further dried under high vacuum to give a light colored solid (0.61 g, 87.64% yield). 13 C NMR spectra for this sample showed less than 5% of 3-cancer byproducts. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00161
Figure 112006094681918-pat00161

하기 반응식 69는 상기 반응을 설명한다:Scheme 69 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00162
Figure 112006094681918-pat00162

실시예 65: 모르폴린을 사용한 개환: 또 다른 2급 아민 Example 65 Ring Opening with Morpholine: Another Secondary Amine

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (EX1)=모르폴린; (TF)=환상 에테르; G=1][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = morpholine; (TF) = cyclic ether; G = 1]

실온의 무수 MeOH 8㎖내 모르폴린 II-d(12밀리몰) 1.044g의 교반되는 용액에 무수 MeOH 2㎖내 TMPTGE I(2밀리몰) 0.604g을 한꺼번에 다 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC로 감시하였다. 3시간동안 교반한 후, TLC는 TMPTGE가 완전히 소비되었음을 나타내었다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하고 고진공하에 건조시켜 과량의 모르폴린을 제거하여 무색의 투명한 액체를 얻었다. 조질의 반응 혼합물을 클로로포름내 메탄올의 양을 증가시킴으로써(CHCl3내 5-10% MeOH) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(높이 8.5"×폭 1.25")(21.25㎝×3.18㎝)를 통해 정제하였다. IIId+IVd는 수율 25%, 800㎎이었고, 약간량의 미확인 물질과 함께 생성물 IIId 및 IVd를 함유하였다(수율 71%). 총 수율은 96%이다. IIId+IVd(두 화합물의 혼합물)=221㎎; IIId(순수 분획)=66㎎.To a stirred solution of 1.044 g of morpholine II-d (12 mmol) in 8 mL of anhydrous MeOH at room temperature was added 0.604 g of TMPTGE I (2 mmol) in 2 mL of anhydrous MeOH all at once. The progress of the reaction was monitored by TLC. After stirring for 3 hours, TLC showed that TMPTGE was consumed completely. Stirring was continued overnight at room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure and dried under high vacuum to remove excess morpholine to give a colorless transparent liquid. The crude reaction mixture was purified via silica gel column chromatography (8.5 "x 1.25" in height) (21.25 cm x 3.18 cm) by increasing the amount of methanol in chloroform (5-10% MeOH in CHCl 3 ). IIId + IVd was 25% yield, 800 mg and contained products IIId and IVd (71% yield) with some unidentified material. The total yield is 96%. IIId + IVd (mixture of two compounds) = 221 mg; IIId (pure fraction) = 66 mg.

IIId의 스펙트럼은 다음과 같다:The spectrum of IIId is as follows:

Figure 112006094681918-pat00163
Figure 112006094681918-pat00163

IV-d의 스펙트럼은 다음과 같다:The spectrum of IV-d is as follows:

MALDI-TOF: C23H44N2O8의 계산치: 476; 실측치: 500(M +Na)amu(분획-II).MALDI-TOF: Calcd for C 23 H 44 N 2 O 8 : 476. Found: 500 ( M + Na) amu (fraction-II).

하기 반응식 70은 상기 반응을 설명한다:Scheme 70 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00164
Figure 112006094681918-pat00164

실시예 66: 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA)과 트리스(히드록시메틸) 메틸아민(TRIS)의 반응 Example 66 Reaction of 4,4'-methylene bis (N, N'-diglycidyl aniline) (MBDGA) with tris (hydroxymethyl) methylamine (TRIS)

[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (Z1)=OH; (Z2)=에폭사이드; G=1][(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (Z1) = OH; (Z2) = epoxide; G = 1]

50㎖들이 1구 환저 플라스크에 테트라글리시딜 아닐린 I-b(0.422g, 1밀리몰)를 넣고, MeOH 15㎖ 및 DCM 5㎖를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 TRIS(0.121g, 1밀리몰)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 40℃에서 3일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 용매를 증발시켜 무색의 왁스상 고체를 얻었고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켰다. 열풍기를 사용하는 고온 조건하에 전체 반응 혼합물을 용매 혼합물(CHCl3+CH3OH, 50㎖, 3:1)에 용해시켰다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 헥산 30㎖를 첨가하였다. 헥산을 첨가하는 동안 침전물의 형성이 관찰되었다. 3시간 후, 뷔흐너 깔때기를 통해 고체를 여거하고, 회전식 증발기에 서 용매를 증발시켜 점성 액체를 얻었고, 이를 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 먼저, 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 미량의 테트라 글리시딜 아닐린을 용리시킨 후, 5% MeOH/CHCl3을 사용하여 화합물-III을 용리시켰다. 순수 분획(TLC에 의해 결정됨)을 증발시켜, 흡습성 고체 37㎎을 얻었다. 분석 데이터 MALDI-TOF, 1H 및 13C NMR 분석 결과, 고체는 화합물-III인 것으로 나타났다. 이 반응은 또한 MeOH와 DCM의 혼합물내 TRIS/에폭사이드 2당량을 가지고 연구되었고, 양호한 수율로 화합물-III을 제공하였다. 반응은 DME내에서 진행하지 않았고, 60℃에서 밤새 MeOH내 TRIS 2당량의 반응은 비스-부가 및 트리-부가 생성물을 제공한다. 60℃에서 3일동안 TRIS 2당량과의 반응은 미량의 테트라-부가 생성물을 갖는 비스-부가 및 트리-부가 생성물을 제공한다. III-e의 스펙트럼은 다음과 같다:Tetraglycidyl aniline Ib (0.422 g, 1 mmol) was added to a 50 ml one-necked round bottom flask, and 15 ml of MeOH and 5 ml of DCM were added. TRIS (0.121 g, 1 mmol) was added to the reaction mixture. The flask was equipped with a reflux condenser and heated at 40 ° C. for 3 days. The solvent was evaporated in a rotary evaporator to give a colorless waxy solid which was further dried under high vacuum. The whole reaction mixture was dissolved in a solvent mixture (CHCl 3 + CH 3 OH, 50 mL, 3: 1) under high temperature conditions using a hot air fan. The flask was warmed to room temperature and 30 ml of hexanes were added. Formation of precipitate was observed during the addition of hexane. After 3 hours, the solids were filtered off through a Buchner funnel and the solvent was evaporated in a rotary evaporator to give a viscous liquid which was subjected to column chromatography on silica gel. First, a trace of tetra glycidyl aniline was eluted with 40% ethyl acetate / hexanes followed by eluting compound-III with 5% MeOH / CHCl 3 . Pure fractions (determined by TLC) were evaporated to give 37 mg of hygroscopic solids. Analytical Data MALDI-TOF, 1 H and 13 C NMR analysis showed the solid to be Compound-III. This reaction was also studied with 2 equivalents of TRIS / epoxide in a mixture of MeOH and DCM, giving compound-III in good yield. The reaction did not proceed in DME and the reaction of 2 equivalents of TRIS in MeOH overnight at 60 ° C. gave bis-addition and tri-addition products. Reaction with TRIS 2 equivalents at 60 ° C. for 3 days gives bis-addition and tri-addition products with traces of tetra-addition product. The spectrum of III-e is as follows:

Figure 112006094681918-pat00165
Figure 112006094681918-pat00165

하기 반응식 71은 상기 반응을 설명한다:Scheme 71 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00166
Figure 112006094681918-pat00166

실시예 67: 헤테로 글리시딜 에테르와 에틸-N-피페라진카르복실레이트의 반응 Example 67 Reaction of Heteroglycidyl Ether with Ethyl-N-Piperazinecarboxylate

[(C)=DGGA; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (TF1)=2급 NH; G=1.5][(C) = DGGA; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF1) = 2nd NH; G = 1.5]

실온에서 에폭사이드당 0.33당량의 EPC(알드리흐)를 가지고 DGGA 1(알드리흐)의 반응을 연구하였다. 1일 후, MALDI-TOF 질량 분광계 결과, 약간량의 비스-부가 생성물 2a와 함께 주생성물로서 모노-부가 생성물 2의 피크가 나타났다(1H NMR로부터 비는 11:1임). 실온에서 에폭사이드당 1.1당량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트에 대한 연구 결과, 세 에폭사이드가 모두 반응하여 생성물 3을 우수한 수율(92%)로 생성하였다. 화합물 3에 대한 알칼리 가수분해 결과, 89%의 단리 수율로 화합물 4가 생성된다.The reaction of DGGA 1 (Aldrich) with 0.33 equivalents of EPC (Aldrich) per epoxide at room temperature was studied. After 1 day, the MALDI-TOF mass spectrometer showed a peak of mono-addition product 2 as main product with a slight amount of bis-addition product 2a (ratio from 1 H NMR was 11: 1). A study of 1.1 equivalents of ethyl-N-piperazinecarboxylate per epoxide at room temperature showed that all three epoxides reacted to give product 3 in good yield (92%). Alkaline hydrolysis to compound 3 resulted in compound 4 with an isolation yield of 89%.

A. MeOH 5㎖내 DGGA 1(1.38g, 5밀리몰)의 교반 용액에 MeOH 5㎖내 EPC(0.79g, 5밀리몰)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1일동안 교반하였다. 그러나, 이 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리하면, 하기 스펙트럼을 갖는 개환 생성물 2가 생성된다:A. To a stirred solution of DGGA 1 (1.38 g, 5 mmol) in 5 mL of MeOH was added a solution of EPC (0.79 g, 5 mmol) in 5 mL of MeOH and stirred for 1 day at room temperature. However, isolation of this product by column chromatography on silica gel yields ring-opening product 2 having the following spectrum:

MALDI-TOF: C22H33N3O6 계산치 435; 실측치 436(M +H) 및 458(M +Na)amu.MALDI-TOF: C 22 H 33 N 3 O 6 calc 435; Found 436 ( M + H) and 458 ( M + Na) amu.

B. MeOH 15㎖내 DGGA 1(2.77g, 10밀리몰)의 교반 용액에 EPC(5.21g, 33밀리몰)의 용액을 첨가하고, 실온에서 2일동안 교반하였다. 출발물질은 완전히 소비되었다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하였다. 쿠겔로어 증류에 의해 과량의 EPC를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 순수한 화합물 3(6.91g, 수율 91.9%)을 얻었다:B. To a stirred solution of DGGA 1 (2.77 g, 10 mmol) in 15 mL of MeOH was added a solution of EPC (5.21 g, 33 mmol) and stirred at room temperature for 2 days. Starting material was consumed completely. The solvent was removed under reduced pressure on a rotary evaporator. Excess EPC was removed by Cugelor distillation to give pure Compound 3 (6.91 g, 91.9% yield) with the following spectrum:

MALDI-TOF: C36H61N7O10 계산치 751; 실측치 774(M +Na)amu.MALDI-TOF: C 36 H 61 N 7 O 10 calc 751; Found 774 ( M + Na) amu.

C. 환저 플라스크(250㎖, 1구)에 화합물 3(6.91g, 9.2밀리몰)을 투입하고, MeOH 42㎖에 용해시켰다. 수성 KOH(45%)(90% KOH 20.73g을 물 42㎖에 용해시킴)를 상기 교반 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 예열된 오일욕(85-90℃)에 위치시키고, 밤새 가열하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 회전식 증발기에서 메탄올을 제거하고, 수성층을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 회전식 증발기에서 농축시킨 다음, 고진공하에 건조시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 고체(4.86g, 수율 89%)로서 연황색의 피페라진 표면의 덴드 리머 4를 얻었다:C. Compound 3 (6.91 g, 9.2 mmol) was added to a round bottom flask (250 mL, 1 neck) and dissolved in 42 mL of MeOH. Aqueous KOH (45%) (20.73 g of 90% KOH dissolved in 42 ml of water) was added to the stirred solution over 5 minutes at room temperature. A reflux condenser was placed in the flask, placed in a preheated oil bath (85-90 ° C.) and heated overnight. The progress of the reaction was monitored by TLC. Methanol was removed on a rotary evaporator and the aqueous layer was extracted with DCM (3 × 50 mL). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered through celite, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum to give a light yellow piperazine surface as a solid with the following spectrum (4.86 g, 89% yield). Got Dend Reamer 4:

MALDI-TOF: C27H49N7O4 계산치 535; 실측치 536(M +H), 558(M +Na)amu.MALDI-TOF: C 27 H 49 N 7 O 4 calculated 535; Found 536 ( M + H), 558 ( M + Na) amu.

실시예 72는 상기 반응을 설명한다:Example 72 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00167
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하기 실시예들은 G=2, 2.5 및 3의 PEHAM 덴드리머를 설명한다.The following examples illustrate PEHAM dendrimers with G = 2, 2.5 and 3.

실시예 68: 실시예 20으로부터의 피페라진 덴드리머에 대한 삼관능성 아크릴레이트 분지 셀 TMPTA의 부가: 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1 Example 68 Addition of Trifunctional Acrylate Branch Cell TMPTA to Piperazine Dendrimer from Example 20 Poly (esteramine) Dendrimer, G = 1

[(C)=TMPTA; (FF)=Et; (EX1)=PIPZ; (BR1)=TMPTA; (EX2)=PIPZ; (BR2)=TMPTA; (TF)=아크릴레이트; G=2][(C) = TMPTA; (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (BR1) = TMPTA; (EX2) = PIPZ; (BR2) = TMPTA; (TF) = acrylate; G = 2]

알루미늄 호일로 싸여진 교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(3.64g, 12.3밀리몰, NH당 4당량)(알드리흐) 및 MeOH 8㎖를 첨가하였다. 이 교반되는 혼합물에 MeOH 6㎖내 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1, 트리메틸올프로판 코어, 피페라진 표면(1.0g, 0.51밀리몰, 3.1밀리몰 NH)(실시예 20에 의해 제조됨)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 헥산(3×30㎖)으로 추출하였다. 4℃로 냉각시킨 MeOH 10g내 PIPZ(3.0g, 34.8밀리몰, 아크릴레이트당 약 6당량)의 혼합물에 10분에 걸쳐 메탄올층을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 약 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 약 5%(w/w) 고체로 메탄올로 희석시키고, 투석물을 5번 바꾸면서 36시간동안 1K 재생 셀룰로즈 막을 사용하여 메탄올내에서 투석시켰다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 원하는 생성물을 얻었다(900㎎; 수율 47%). 이 물질의 TLC(MeOH내 10% NH4OH)는 오직 하나의 스폿을 나타내었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar wrapped in aluminum foil was added trimethylolpropane triacrylate (3.64 g, 12.3 mmol, 4 equivalents per NH) (Aldrich) and 8 ml of MeOH. To this stirred mixture was added poly (esteramine) dendrimer, G = 1, trimethylolpropane core, piperazine surface (1.0 g, 0.51 mmol, 3.1 mmol NH) (prepared by Example 20) in 6 mL of MeOH. It was. The mixture was stirred at 25 ° C for 24 h. This mixture was extracted with hexane (3 x 30 mL). A methanol layer was added over 10 minutes to a mixture of PIPZ (3.0 g, 34.8 mmol, about 6 equivalents per acrylate) in 10 g of MeOH cooled to 4 ° C. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for about 2 hours. This mixture was diluted with methanol to about 5% (w / w) solids and dialyzed in methanol using a 1K regenerated cellulose membrane for 36 hours with 5 changes of dialysate. The volatiles were removed from the residue to give the desired product (900 mg; yield 47%). TLC of this material (10% NH 4 OH in MeOH) showed only one spot, whose spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00168
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실시예 69: G=1, PIPZ 말단의 PEHAM 덴드리머에 대한 삼관능성 에폭사이드 TMPTGE의 부가 후, 피페라진으로의 캡핑에 의한 PEHAM 덴드리머, G=2의 제조 Example 69 Preparation of PEHAM dendrimer, G = 2 by capping with piperazine after addition of trifunctional epoxide TMPTGE to PE = 1 dendrimer at G = 1, PIPZ end

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=TMPTGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=TMPTGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=2.5][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = TMPTGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = TMPTGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 2.5]

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(2.3g, 7.6밀리몰, NH당 10당량) 및 MeOH 12g을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 교반되는 이 혼합물에 MeOH 3g내 PEHAM 덴드리머, G=1, PIPZ 말단(250㎎, 0.126밀리몰, 0.75밀리몰 NH)(실시예 22에 의해 제조됨)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 밀폐된 용기내에서 N2 분위기하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH 30g내 PIPZ(10.0g, 116.0밀리몰, 에폭사이드당 5당량)의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 이 혼합물의 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간동안 PIPZ를 벌브-투-벌브 증류에 의해 제거하여 투명한 무색의 점성 물질을 얻었다(6.0g). 이 물질을 MeOH 100g에 용해시키고 투석물을 2번 바꾸면서 MeOH 4ℓ내 1K 재생 셀룰로즈 막에서 24시간에 걸쳐 투석시켜 생성물을 얻었다(1.4g). TLC(MeOH내 NH4OH) 결과, 더 낮은 분자량의 물질이 약간 존재하는 것으로 나타났다. 동일한 조건하에 추가의 24시간동안 추가 투석한 결과, TLC에 의해 임의의 더 낮은 분자량의 불순물이 없는 것으로 나타난 생성물(360㎎; 수율 59%)을 얻었다.To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added trimethylolpropane triglycidyl ether (2.3 g, 7.6 mmol, 10 equivalents per NH) and 12 g of MeOH. To this stirred mixture cooled to 4 ° C. was added PEHAM dendrimer, G = 1, PIPZ terminus (250 mg, 0.126 mmol, 0.75 mmol NH) in 3 g of MeOH (prepared by Example 22) over 5 minutes. The mixture was stirred for 24 h at 25 ° C. under N 2 atmosphere in a closed vessel. This mixture was added over 10 minutes to a mixture of PIPZ (10.0 g, 116.0 mmol, 5 equivalents per epoxide) in 30 g of MeOH. The mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. The volatiles of this mixture were removed by a rotary evaporator to yield a white solid. PIPZ was removed by bulb-to-bulb distillation at 140 ° C. under high vacuum to give a clear colorless viscous material (6.0 g). This material was dissolved in 100 g of MeOH and dialysed twice, dialyzed over 1 hour on a 1 K regenerated cellulose membrane in 4 L of MeOH to give the product (1.4 g). TLC (NH 4 OH in MeOH) showed some lower molecular weight material present. Further dialysis under the same conditions for an additional 24 hours yielded a product (360 mg; yield 59%) which was shown by TLC to be free of any lower molecular weight impurities.

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실시예 70: 피페라진 관능기에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머 Example 70 Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent to piperazine functional group: poly (aminoalcohol ether) dendrimer

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 2.5]

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(7.8밀리몰, NH당 10당량)(실시예 3에 의해 제조됨) 2.8g 및 MeOH 8g을 첨가하였다. 이 교반되는 혼합물에 MeOH 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, 펜타에리트리톨 코어, G=1, 피페라진 표면(6.3×10-5몰, NH 7.6×10-4몰)(실시예 25에 의해 제조됨) 200㎎을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃의 MeOH 80㎖에 용해된 피페라진(464밀리몰, 에폭사이드당 15당량) 40g의 교반 혼합물에 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 이러한 생성된 혼합물로부터 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색의 고체 잔사를 얻었다. 고진공 및 140℃에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 포트내 잔사가 투명한 점성 물질이 될 때까지 1시간동안 조질의 잔사로부터 피페라진을 제거하였다. 이러한 조질의 잔사 5.65g을 MeOH 20g에 용해시키고, MeOH 내 세파덱스 LH-20 칼럼에 첨가하였다. 500㎖ 및 3×25㎖의 공극체적 분획이 사용되었다. TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 관찰된 바와 같이 마지막 두 공극 체적 분획에서 생성물이 관찰되었고, 저분자량의 물질은 보이지 않았다. 공극 체적이 채워진 후, 총 49개의 분획을 각각 15㎖씩 취하였다. 순수한 생성물이 분획 1 내지 7에서 관찰되었고, 두 공극 체적을 합하고 휘발성 물질을 제거하여 생성물 390㎎을 얻었다. 더 낮은 분자량의 물질을 분획 8 내지 21의 생성물과 혼합하였다. 이들을 합하여 휘발성 물질을 제거하고, 투석물을 3번 바꾸면서(각각 2ℓ) 1K 재생 셀룰로즈 막에서 투석시켰다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 생성물 200㎎을 얻었다. 분획 22 내지 49는 생성물을 함유하지 않았고, 더 낮은 분자량의 물질만을 함유하였다. 이들 분획으로부터 휘발성 물질을 제거하여 4.5g을 얻었다. 생성물의 총 중량은 590㎎(수율 88%)이었다. 이 생성물을 15% 균질 겔에서 0.1% SDS로 PAGE한 결과, PAMAM 덴드리머 사다리 G=2-6 및 G=1의 이량체로부터 G=4, EDA 코어, TRIS PAMAM 덴드리머(MW=18000)(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)에 상응하는 밴드를 나타내었다. 겔에서 사다리의 G=5 및 6의 가운데에 해당하는 스폿으로 이동한 다른 밴드가 관찰되었다. 이 밴드는 아마도 G=2의 이량체일 것이다. 이동하지 않은 레인의 위에서 더 많은 물질이 관찰되었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added 2.8 g of PETGE (7.8 mmol, 10 equivalents per NH) (prepared by Example 3) and 8 g of MeOH. To this stirred mixture, poly (aminoalcohol ether) dendrimer, pentaerythritol core, G = 1, piperazine surface (6.3 × 10 −5 mol, NH 7.6 × 10 −4 mol) in 3 g of MeOH (by Example 25) 200 mg was added over about 5 minutes. This mixture was stirred at 25 ° C. for 24 h under N 2 . This mixture was added dropwise over about 5 minutes to a stirring mixture of 40 g of piperazine (464 mmol, 15 equivalents per epoxide) dissolved in 80 mL of MeOH at 25 ° C. This mixture was stirred for 24 hours. From the resulting mixture, volatiles were removed in a rotary evaporator to yield a white solid residue. The piperazine was removed from the crude residue for 1 hour until the residue in the pot became a clear viscous material using a high vacuum and bulb-to-bulb distillation apparatus at 140 ° C. 5.65 g of this crude residue was dissolved in 20 g of MeOH and added to a Sephadex LH-20 column in MeOH. 500 mL and 3 × 25 mL of pore volume fraction were used. The product was observed in the last two pore volume fractions as observed by TLC (30% NH 4 OH in MeOH) and no low molecular weight material was seen. After the void volume was filled, a total of 49 fractions were taken each 15 ml. Pure product was observed in fractions 1-7 and the two pore volumes were combined and volatiles removed to give 390 mg of product. The lower molecular weight material was mixed with the product of fractions 8-21. These were combined to remove volatiles and dialyzed on 1K regenerated cellulose membranes with three changes of dialysate (2 L each). The volatiles were removed from the residue to give 200 mg of product. Fractions 22 to 49 contained no product, only lower molecular weight material. Volatile material was removed from these fractions to obtain 4.5 g. The total weight of the product was 590 mg (88% yield). The product was PAGEd at 0.1% SDS on a 15% homogeneous gel, showing G = 4, EDA core, TRIS PAMAM dendrimer (MW = 18000) from dimers of PAMAM dendrimer ladders G = 2-6 and G = 1 (Dendri) Tick Nanotechnology Inc.) is shown. Another band was observed moving in the gel to the spot corresponding to the center of the ladders G = 5 and 6. This band is probably a dimer of G = 2. More material was observed on the non-moving lanes. His spectrum is as follows:

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실시예 71: 피페라진 관능기 G=2에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=3 Example 71 Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent to piperazine functional group G = 2 and piperazine capping: poly (aminoalcoholether) dendrimer, G = 3

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=3.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 3.5]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 MeOH 15㎖내 PETGE(실시예 C에 의해 제조됨) 5.2g을 첨가하였다. 이 교반 혼합물에 MeOH 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2, 피페라진 표면(1.88×10-5몰, 6.7×10-4몰 NH)(실시예 1에 의해 제조됨) 200㎎을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH 140㎖내 피페라진(847밀리몰, 에폭사이드당 15당량) 73g의 혼합물에 25℃에서 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 24시간 후, 회적식 증발기를 사용하여 메탄올을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 고진공, 140℃에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 1시간동안 또는 포트 잔사가 투명하고 점성으로 될 때까지 피페라진을 제거하였다. 이 물질의 중량은 10.2g이 되었다. 이 물질을 MeOH 30g에 용해시키고, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에 첨가하였다. 공극 체적이 채워진 후, 처음 9개 분획은 TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 결정된 바와 같이 더 저분자량의 물질에 의해 오염되지 않은 생성물을 함유한 것으로 나타났다. 이들 분획을 모아서 휘발성 물질을 제거하여 생성물 820㎎(수율 80%)을 얻었다. 분획 10 내지 22는 더 저분자량의 물질에 의해 오염된 생성물을 함유하였 다. 하기 스펙트럼이 발견되었다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added 5.2 g of PETGE (prepared by Example C) in 15 ml of MeOH. To this stirred mixture was added 200 mg of poly (aminoalcohol ether) dendrimer, G = 2, piperazine surface (1.88 × 10 −5 mol, 6.7 × 10 −4 mol NH) in 3 g of MeOH (prepared by Example 1). Add dropwise over about 5 minutes. This mixture was stirred at 25 ° C. for 24 h under N 2 . The resulting mixture was added dropwise to a mixture of 73 g of piperazine (847 mmol, 15 equivalents per epoxide) in 140 mL of MeOH at 25 ° C. over about 10 minutes. After 24 hours, methanol was removed using a batch evaporator to yield a white solid residue. Piperazine was removed using a bulb-to-bulb distillation apparatus at high vacuum, 140 ° C. for 1 hour or until the pot residue became clear and viscous. The weight of this material was 10.2 g. This material was dissolved in 30 g of MeOH and added to a Sephadex LH-20 column in MeOH. After the pore volume was filled, the first nine fractions appeared to contain products that were not contaminated by lower molecular weight material as determined by TLC (30% NH 4 OH in MeOH). These fractions were combined to remove volatiles to yield 820 mg (80% yield) of product. Fractions 10 to 22 contained products contaminated with lower molecular weight materials. The following spectrum was found:

Figure 112006094681918-pat00171
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실시예 72: 피페라진 관능기 G=1에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2[투석에 의한 과량의 에폭사이드의 제거] Example 72 : Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent to piperazine functional group G = 1 and piperazine capping: poly (aminoalcoholether) dendrimer, G = 2 [removal of excess epoxide by dialysis]

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 2.5]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(15.8밀리몰, NH당 16당량)(실시예 C에 의해 제조됨) 5.7g 및 MeOH 20g을 첨가하였다. 이 교반 혼합물에 메탄올 5g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 피페라진 표면(8.2×10-5몰, 9.8×10-4몰 NH)(실시예 25에 의해 제조됨) 260㎎을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH로 약 100㎖로 희석하여 재생 셀룰로즈 막, 1K에 위치되는 5% 고체 용액을 얻었고, 투석물을 2번 바꾸면서 MeOH 2ℓ에서 24시간동안 투석시켰다. 이 잔류물 혼합물을 MeOH 140g내 PIPZ(848밀리몰, 에폭사이드당 341당량) 75g에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간 동안 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 PIPZ를 제거하여 MeOH에 매우 가용성이 아닌 불투명한 점성 물질을 얻었다. 이러한 MeOH내 혼합물을 16시간동안 교반한 후 여과하고, 여액으로부터 휘발성 물질을 증발시켜 원하는 물질 360㎎(이론치 1.2g)을 얻었다.To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added 5.7 g of PETGE (15.8 mmol, 16 equivalents per NH) (prepared by Example C) and 20 g of MeOH. 260 mg of poly (aminoalcohol ether) dendrimer, G = 1, piperazine surface (8.2x10 -5 mol, 9.8x10 -4 mol NH) in 5 g of methanol (prepared by Example 25) was added to this stirred mixture. Add dropwise over about 5 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C for 24 h. The mixture was diluted to about 100 mL with MeOH to give a 5% solid solution located at 1 K regenerated cellulose membrane, dialyzed for 24 hours in 2 L of MeOH with two changes of dialysate. This residue mixture was added to 75 g of PIPZ (848 mmol, 341 equivalents per epoxide) in 140 g of MeOH. The resulting mixture was stirred at rt for 18 h. Volatile material was removed by a rotary evaporator to yield a white solid. PIPZ was removed using a bulb-to-bulb distillation apparatus at 140 ° C. under high vacuum to obtain an opaque viscous material that was not very soluble in MeOH. This mixture in MeOH was stirred for 16 hours and then filtered and the volatiles were evaporated from the filtrate to afford 360 mg of the desired material (1.2 g of theory).

실시예 73: 피페라진 관능기 G=1에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2, (C)=펜타에리트리톨, (TF)=피페라진[반응정지] Example 73 Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent to piperazine functional group G = 1 and piperazine capping: poly (aminoalcoholether) dendrimer, G = 2, (C) = pentaerythritol, (TF) = Piperazine [Stop Reaction]

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 2.5]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(13.6밀리몰, NH당 10당량)(실시예 C에 의해 제조됨) 4.9g 및 MeOH 20g을 첨가하였다. 고속으로 교반되는 이 혼합물에 MeOH 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 피페라진 표면(1.13×10-4몰, 1.36밀리몰 NH)(실시예 25에 의해 제조됨) 360㎎을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하에 밀폐하고 25℃에서 6시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH 250g내 피페라진(2.9몰, 에폭사이드당 50당량) 250g에 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 피페라진을 제거하여 투명한 점성 물질 10g을 얻었 다. 이 물질을 MeOH 30g에 용해시키고, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에서 정제하였다. 분획 1 내지 9는 TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 결정된 바와 같이 생성물과 저분자량의 물질의 혼합물이었다. 분획 1 내지 9를 모아서 회전식 증발기에서 고진공하에 휘발성 물질을 제거하여 투명한 점성 물질 950㎎(수율 80%)을 얻었다. 분획 10 내지 19를 모아서 휘발성 물질을 제거하여 1.6g을 얻었다. 이 물질을 저분자량의 물질이 제거될 때까지 1K 재생 셀룰로즈 막을 사용하여 메탄올에서 투석시켜 순수한 생성물 150㎎을 얻었다.To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added 4.9 g of PETGE (13.6 mmol, 10 equivalents per NH) (prepared by Example C) and 20 g of MeOH. To this stirred mixture at high speed was approximately 360 mg of poly (aminoalcohol ether) dendrimer, G = 1, piperazine surface (1.13 × 10 -4 mol, 1.36 mmol NH) (prepared by Example 25) in 3 g of MeOH. Add over 5 minutes. The mixture was sealed under N 2 and stirred at 25 ° C. for 6 hours. This mixture was added to 250 g of piperazine (2.9 moles, 50 equivalents per epoxide) in 250 g of MeOH over about 10 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C. for 18 h under N 2 . Volatile material was removed by a rotary evaporator to yield a white solid. Piperazine was removed using a bulb-to-bulb distillation apparatus at high vacuum at 140 ° C. to obtain 10 g of transparent viscous material. This material was dissolved in 30 g of MeOH and purified on a Sephadex LH-20 column in MeOH. Fractions 1-9 were a mixture of product and low molecular weight material as determined by TLC (30% NH 4 OH in MeOH). Fractions 1 to 9 were combined to remove volatiles under high vacuum on a rotary evaporator to yield 950 mg (80% yield) of a clear viscous material. Fractions 10 to 19 were collected to remove volatiles to yield 1.6 g. This material was dialyzed in methanol using a 1K regenerated cellulose membrane until the low molecular weight material was removed to give 150 mg of pure product.

실시예 74: 피페라진 관능화된 G=1에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2[한외여과에 의한 과량의 에폭사이드 제거] Example 74 Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent to piperazine functionalized G = 1 and piperazine capping: poly (aminoalcohol ether) dendrimer, G = 2 [excess epoxide removal by ultrafiltration]

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 2.5]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(11.6밀리몰, NH당 16당량)(실시예 C에 의해 제조됨) 4.2g 및 MeOH 15g을 첨가하였다. 이 균질 혼합물에 MeOH 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, 펜타에리트리톨 코어, G=1, 피페라진 표면(6.29×10-4몰, 7.55×10-4몰 NH)(실시예 25에 의해 제조됨) 200㎎을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH 100㎖로 희석하여 5%(w/w) 용액을 얻고, 35℃로 온도를 안정화시키면서 20psi(137.9㎪)에서 MeOH내에서 스테인레스강 접선흐름 방식의 한외여과 장치에서 한외여과시켰다. 투과물을 2.75시간동안 1.4회 재순환되는 222㎖의 체적을 모았다. 그 다음, 이 혼합물을 MeOH 140g내 피페라진 75g에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간동안 벌브-투-벌브 증류에 의해 피페라진을 제거하여 투명한 점성 잔사 6g을 얻었다. 잔사는 투명한 점성 액체가 아니라, 수분동안 교반한 후에도 MeOH에 용해되지 않는 다공성 고체였다. 이 물질을 25℃에서 20시간동안 MeOH 100㎖내에서 교반하였다. 투명한 액체는 따라 버리고 휘발성 물질을 증발시켜 360㎎을 얻었다. 이 물질을 MeOH내 세파덱스 LH-20을 사용하여 정제하였고, 각각 8㎖의 분획을 TLC(MeOH내 30% NH4OH)로 감시하였다. 분획 1 내지 9는 PAGE에 의해 결정된 바와 같이 206㎎에 달하는 원하는 생성물을 함유하였고, PAGE의 기저선에 상당량의 올리고머 물질이 존재하였다.To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added 4.2 g of PETGE (11.6 mmol, 16 equivalents per NH) (prepared by Example C) and 15 g of MeOH. To this homogeneous mixture, poly (aminoalcohol ether) dendrimer, pentaerythritol core, G = 1, piperazine surface (6.29 × 10 -4 mol, 7.55 × 10 -4 mol NH) in 3 g of MeOH (prepared by Example 25) 200 mg was added dropwise over about 5 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C. for 4 hours. The mixture was diluted with 100 mL of MeOH to give a 5% (w / w) solution and ultrafiltered in a stainless steel tangential ultrafiltration apparatus in MeOH at 20 psi (137.9 kPa) with temperature stabilization at 35 ° C. The permeate was collected with a volume of 222 ml recycled 1.4 times over 2.75 hours. This mixture was then added dropwise over 75 minutes to 75 g of piperazine in 140 g of MeOH. The mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. Volatile material was removed on a rotary evaporator to obtain a white solid residue. Piperazine was removed by bulb-to-bulb distillation at 140 [deg.] C. under high vacuum for 1 hour to give 6 g of a transparent viscous residue. The residue was not a clear viscous liquid but a porous solid that did not dissolve in MeOH even after stirring for several minutes. This material was stirred in 100 mL of MeOH at 25 ° C. for 20 h. The clear liquid was discarded and the volatiles were evaporated to afford 360 mg. This material was purified using Sephadex LH-20 in MeOH and each 8 ml fractions were monitored by TLC (30% NH 4 OH in MeOH). Fractions 1-9 contained up to 206 mg of the desired product as determined by PAGE, and there was a significant amount of oligomeric material at the baseline of the PAGE.

실시예 75: 피페라진 관능화된 G=1에 대한 사관능성 에폭사이드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑[잔류물 온도 조절] Example 75 Addition of tetrafunctional epoxide branched cell reagent to piperazine functionalized G = 1 and piperazine capping [residual temperature control]

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 2.5]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(10.5밀리몰, NH당 15당량)(실시예 C에 의해 제조됨) 3.80g 및 MeOH 12g을 첨가하였다. 고속으로 교반 되는 이 균질 혼합물에 MeOH 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 펜타에리트리톨 코어(5.66×10-5몰, 6.8×10-4몰 NH)(실시예 25에 의해 제조됨) 180㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하의 밀폐된 용기내에서 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH내에 1K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 한외여과 장치에 첨가하였고, 잔류물의 체적은 80㎖, 약 5%(w/w)로 유지시키고, 온도는 25 내지 27℃로 유지시켰다. 3.4회 재순환되는 총 280㎖의 투과물이 얻어졌다(4.5시간). 투과물로부터 휘발성 물질을 제거하여 1.9g(회수율 50%)을 얻었다. 잔류물을 제거하고, 한외여과 장치를 MeOH 3×80㎖로 세척하였다. 용액을 합하여 MeOH 140g내 PIPZ 75g(871밀리몰)의 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간동안 벌브-투-벌브 증류를 사용하여 혼합물로부터 피페라진을 제거하여 투명한 점성 잔사 4g을 얻었다. 이 혼합물을 MeOH 9g에 용해시키고, MeOH내 세파덱스 LH-20 크기 배제 칼럼에서 정제하였다. 575㎖의 공극 체적이 채워진 후, 각각 8㎖의 48개 분획이 모아졌다. 순수한 생성물은 분획 1 내지 12에서 관찰되었고, 휘발성 물질을 제거하여 생성물 540㎎(수율 90%)을 얻었다. 분획 13 내지 22에서 생성물 및 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진)에테르의 혼합 분획을 모아서 메탄올내에서 재생 셀룰로즈 막으로 투석하여 40㎎(6%)을 얻었다. 재순환을 위하여 분획 23 내지 32의 본질적으로 순수한 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진)에테르를 모았다.To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added 3.80 g of PETGE (10.5 mmol, 15 equivalents per NH) (prepared by Example C) and 12 g of MeOH. To this homogeneous mixture stirred at high speed, poly (aminoalcohol ether) dendrimer in GOH 3g, G = 1, pentaerythritol core (5.66x10 -5 mol, 6.8x10 -4 mol NH) (prepared by Example 25) 180 mg was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 4 hours in a closed vessel under N 2 . This mixture was added to a tangential flow ultrafiltration apparatus containing a 1K regenerated cellulose membrane in MeOH, the volume of the residue was maintained at 80 ml, about 5% (w / w), and the temperature was maintained at 25-27 ° C. . A total of 280 ml of permeate was recycled 3.4 times (4.5 hours). The volatiles were removed from the permeate to obtain 1.9 g (50% recovery). The residue was removed and the ultrafiltration unit was washed with 3 x 80 mL of MeOH. The solutions were combined and added dropwise over 15 minutes to a mixture of 75 g (871 mmol) of PIPZ in 140 g of MeOH. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. Volatile material was removed from this mixture to give a white solid. Piperazine was removed from the mixture using a high vacuum, bulb-to-bulb distillation at 140 ° C. for 1 hour to give 4 g of a clear viscous residue. This mixture was dissolved in 9 g of MeOH and purified on a Sephadex LH-20 size exclusion column in MeOH. After 575 ml of pore volume was filled, 48 fractions of 8 ml each were collected. Pure product was observed in fractions 1-12 and volatiles were removed to give 540 mg (90% yield) of product. Mixed fractions of the product and pentaerythritol tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazine) ether in fractions 13-22 were combined and dialyzed with a regenerated cellulose membrane in methanol to give 40 mg (6%). The essentially pure pentaerythritol tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazine) ether of fractions 23-32 was collected for recycling.

실시예 76: 실시예 41의 생성물과 디에탄올아민(DEA)의 반응에 의한 4-암 코어 및 히드록실 표면의 PEHAM 덴드리머 G=2의 제조 Example 76 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2 on the 4-Arm Core and the hydroxyl Surface by Reaction of the Product of Example 41 with Diethanolamine (DEA)

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=트리아졸; (BR1)=PETriGE; (IF2)=OH; (BR2)=DEA; (TF)=OH; G=2][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = triazole; (BR1) = PETriGE; (IF2) = OH; (BR2) = DEA; (TF) = OH; G = 2]

조생성물 4를 t-부탄올 3㎖내 DEA(1.07g, 10.26밀리몰, 에폭사이드당 3당량)(알드리흐)로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1일동안 교반한 다음, 45℃에서 3일동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH 300㎖로 희석시키고, 약간의 용해되지 않은 무기 고체를 여거하였다. 여액을 1K 크기 배제 막을 통한 UF에 의해 추가로 정제하였다. 투과물 900㎖를 모은 후, UF로부터 잔류물을 회수하고, UF를 MeOH(3×50㎖)로 세척하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여 황갈색의 액체를 얻고, 이를 고진공하에 건조시켜 발포체상의 고체(850㎎, 수율 99%)로서 원하는 G=2 덴드리머 5를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Crude product 4 was quenched with DEA (1.07 g, 10.26 mmol, 3 equivalents per epoxide) (Aldrich) in 3 ml of t-butanol. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 day and then heated at 45 ° C. for 3 days. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with 300 mL of MeOH and some undissolved inorganic solid was filtered off. The filtrate was further purified by UF through a 1K size exclusion membrane. After collecting 900 ml of permeate, the residue was recovered from UF and UF was washed with MeOH (3 x 50 ml). The solvent was removed by rotary evaporation to give a yellowish brown liquid which was dried under high vacuum to give the desired G = 2 dendrimer 5 as a solid on the foam (850 mg, 99% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00172
Figure 112006094681918-pat00172

하기 반응식 73은 상기 반응을 설명한다:Scheme 73 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00173
Figure 112006094681918-pat00173

실시예 77: 1급 아민으로부터의 에스테르 유도체 Example 77 : Ester Derivatives from Primary Amine

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=DETA; 동일 반응계내 (BR2)=메틸아크릴레이트; (TF)=메틸 에스테르; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; In situ (BR2) = methylacrylate; (TF) = methyl ester; G = 2.5]

MeOH내 메틸아크릴레이트(아크로스)의 용액에 MeOH내 옥타 아민(실시예 27에 의해 제조됨)의 용액을 0℃에서 적가하였다(NH당 1.5당량). 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 혼합물을 24시간동안 40℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는, 황색 오일로서 생성물을 얻었다:To a solution of methylacrylate (acrose) in MeOH was added dropwise a solution of octa amine in MeOH (prepared by Example 27) at 0 ° C. (1.5 equiv per NH). After addition, the reaction was allowed to warm to room temperature. The mixture was then heated to 40 ° C. for 24 hours. The solvent was then removed to give the product as a yellow oil with the following spectrum:

MALDI-TOF: 계산치 2146, 실측치 2169.662(M +Na) amu.MALDI-TOF: calcd 2146, found 2169.662 ( M + Na) amu.

하기 반응식 74는 상기 반응을 설명한다:Scheme 74 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00174
Figure 112006094681918-pat00174

실시예 78: 덴드리머(G=1) 및 PETGE로부터의 PEHAM 덴드리머(G=2)의 합성 Example 78 Synthesis of Dendrimer (G = 1) and PEHAM Dendrimer (G = 2) from PETGE

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 2.5]

MeOH 20㎖에 PETGE(4.40g, 12.24밀리몰)를 넣고, 플라스크를 얼음욕에서 4℃로 냉각시켰다. G=1 덴드리머(0.54g, 0.17밀리몰, 2.04-(NH)-밀리몰)(실시예 26B에 의해 제조됨)를 MeOH 10㎖에 용해시키고, 상기 교반 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH내 5% 용액으로 만들고, 한외여과(1K 컷오프)에 적용시켰다. 5회 순환 후(5×120㎖) 한외여과로부터 잔류물을 제거하였다. 한외여과 여액을 MeOH(2×20㎖)로 세척하고, EPC(3.38g, 21.44밀리몰, 에폭사이드당 3.5당량)로 반응정지시키고, 회전식 증발기에서 감압하에 최소의 가열을 사용하여 15㎖로 농축시켰다.PETGE (4.40 g, 12.24 mmol) was added to 20 mL of MeOH, and the flask was cooled to 4 ° C in an ice bath. G = 1 dendrimer (0.54 g, 0.17 mmol, 2.04- (NH) -mmimolar) (prepared by Example 26B) was dissolved in 10 mL of MeOH and added dropwise to the stirred solution over 15 minutes. The ice bath was removed and the mixture was stirred at rt for 20 h. The reaction mixture was made into a 5% solution in MeOH and subjected to ultrafiltration (1K cutoff). After 5 cycles (5 x 120 mL), the residue was removed from ultrafiltration. The ultrafiltration filtrate was washed with MeOH (2 × 20 mL), quenched with EPC (3.38 g, 21.44 mmol, 3.5 equivalents per epoxide) and concentrated to 15 mL using minimal heating under reduced pressure on a rotary evaporator. .

반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 한외여과(1K 컷오프)에 의해 과량의 EPC를 분리하였다(투과물로부터 EPC 2.33g이 회수됨). 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 고진공하에 건조시켜, 에스테르 표면의 덴드리머 2.3g을 얻었다.The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. Excess EPC was isolated by ultrafiltration (1K cutoff) (2.33 g of EPC was recovered from the permeate). The solvent was removed on a rotary evaporator and dried under high vacuum to give 2.3 g of dendrimer on the ester surface.

에스테르 표면 G=2 덴드리머(2.3g)를 MeOH 21㎖에 용해시켰다. 이 교반 용액에 KOH(90% KOH 6.9g을 물 14㎖에 용해시킴) 수용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고, 예열된 오일욕(85 내지 90℃)에 위치시키고, 20시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 MeOH를 제거하고, 생성된 수성 반응 혼합물을 물 20㎖로 추가로 희석시키고, 얼음욕으로 10℃로 냉각시키고, 일정하게 혼합하면서 6N HCl로 중화시켰다. pH를 9로 조절하고, 회전식 증발기에서 농축시켜, 고체를 얻었다. 고체를 서서히 가열하면서(열풍기에 의해) MeOH 120㎖에 재용해시키고, 실온에서 정치시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기에서 농축시켜 고체 물질(3g)을 얻었다. 이 물질을 한외여과(1K 컷오프)(5×120㎖)에 적용시켜 미량의 KCl을 제거하였다. 잔류물로부터 용매를 증발시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 연황색 고체로서 피페라진 표면, G=2 덴드리머(1.66g, 수율 91.76%)를 얻었다:Ester surface G = 2 dendrimer (2.3 g) was dissolved in 21 mL of MeOH. To this stirred solution was added dropwise an aqueous solution of KOH (dissolved 6.9 g of 90% KOH in 14 ml of water) over 5 minutes. A reflux condenser was placed in the flask, placed in a preheated oil bath (85-90 ° C.) and heated for 20 hours. MeOH was removed on a rotary evaporator and the resulting aqueous reaction mixture was further diluted with 20 mL of water, cooled to 10 ° C. in an ice bath and neutralized with 6N HCl with constant mixing. The pH was adjusted to 9 and concentrated on a rotary evaporator to give a solid. The solid was redissolved in 120 mL of MeOH with slow heating (by hot air blower) and allowed to stand at room temperature. The solid was filtered through a Buchner funnel and washed with MeOH. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give a solid material (3 g). This material was subjected to ultrafiltration (1K cutoff) (5 × 120 mL) to remove trace KCl. The solvent was evaporated from the residue to give the piperazine surface, G = 2 dendrimer (1.66 g, 91.76% yield) as a pale yellow solid with the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00175
Figure 112006094681918-pat00175

AFM으로부터 측정된 다분산도는 1.091이었다.The polydispersity measured from AFM was 1.091.

실시예 79: 덴드리머(G=2) 및 PETGE로부터의 PEHAM 덴드리머(G=3) Example 79 Dendrimer (G = 2) and PEHAM Dendrimer (G = 3) from PETGE

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=2급 아민; G=0.5, 1.5, 2.5, 3.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = secondary amine; G = 0.5, 1.5, 2.5, 3.5]

100㎖들이 1구 환저 플라스크에 PETGE(15.55g, 43.2밀리몰)(실시예 C에 의해 제조됨) 및 MeOH 35㎖를 투입하였다. 플라스크를 얼음욕으로 10℃로 냉각시켰다. 덴드리머, G=2.5(1.06g, 0.1밀리몰, 3.6-(NH)-밀리몰)(실시예 78에 의해 제조됨)를 MeOH 15㎖에 용해시키고, 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 상기 교반 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 실온에서 42시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH 320㎖로 희석시켜 5% 메탄올 용액을 제공하고 한외여과(1K 컷오프)에 적용하였다. 5회의 재순환 후(5×120㎖), TLC한 결과 잔류물에 미량의 PETGE가 있었다(투과물로부터 PETGE 11.78g이 회수되었음).PETGE (15.55 g, 43.2 mmol) (prepared by Example C) and 35 mL of MeOH were added to a 100 mL one-neck round bottom flask. The flask was cooled to 10 ° C. in an ice bath. Dendrimer, G = 2.5 (1.06 g, 0.1 mmol, 3.6- (NH) -mmimolar) (prepared by Example 78) was dissolved in 15 mL of MeOH and added to the stirred solution over 20 minutes via a dropping funnel. It was. The ice bath was removed and stirred at room temperature for 42 hours. The reaction mixture was diluted with 320 mL of MeOH to give a 5% methanol solution and subjected to ultrafiltration (1K cutoff). After 5 recycles (5 × 120 mL), TLC showed a trace amount of PETGE in the residue (11.78 g of PETGE was recovered from the permeate).

한외여액으로부터 잔류물을 제거하고, 한외여액을 메탄올(2×20㎖)로 세척하하였다. 잔류물의 총량은 150㎖이고, 이를 EPC(23g, 145.56밀리몰, 에폭사이드당 13.47당량)로 반응정지시키고, 실온에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하여 5% 메탄올 용액을 제공하고, 한외여과(1K 컷오프)(14×120㎖)에 의해 과량의 EPC를 제거하였다(투과물로부터 EPC 19.15g이 회수됨). 잔류물로부터 용매를 증발시켜 발포성 고체로서 에스테르 표면 G=3.5 덴드리머 5.57g을 얻었다.The residue was removed from the ultrafiltrate and the ultrafiltrate was washed with methanol (2 x 20 mL). The total amount of residue was 150 ml, which was quenched with EPC (23 g, 145.56 mmol, 13.47 equiv per epoxide) and stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was diluted with MeOH to give a 5% methanol solution and excess EPC was removed by ultrafiltration (1K cutoff) (14 x 120 mL) (19.15 g of EPC was recovered from the permeate). The solvent was evaporated from the residue to give 5.57 g of ester surface G = 3.5 dendrimer as effervescent solid.

250㎖들이 환저 플라스크에 에스테르 표면 G=3.5 덴드리머(5.38g)를 넣고 MeOH 48㎖에 용해시켰다. 이 교반 용액에 수성 KOH(45%)(90% KOH 16.14g을 물 32㎖에 용해시킴)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 예열된(85-90℃) 오일욕에 넣고, 36시간동안 가열하였다. TLC 결과, 부산물로서 형성될 것으로 예상된 G=0 에스테르가 남아 있지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 수성 반응 혼합물을 얼음욕으로 10℃로 냉각시켰다. 가끔 진탕시키면서 6N HCl을 첨가하였다. 40㎖를 첨가한 후, pH가 염기성으로부터 산성으로 변한 것이 pH 종이에 의해 관찰되었다. 추가의 HCl 6㎖를 첨가하여 pH 5로 조절하였다. 그 다음, 용액을 회전식 증발기에서 감압하에 농축시켰다(욕 온도는 70℃임). 용액의 절반이 증발된 후, 플라스크내에 고체가 형성된 것이 관찰되었다. 물을 완전히 제거하여 건조시켰다. 플라스크를 회전식 증발기로부터 제거하고, 잔사를 열풍기로 서서히 가열하면서 MeOH 150㎖에 용해시켰다. 플라스크를 작업대위에서 수분동안 정치시켰다. 고체 물질을 뷔흐너 깔때기를 통해 여과시키고, MeOH 100㎖로 충분히 세척하였다. 고체는 MeOH에 완전하게 용해되지 않았고, 한외여과 속도는 매우 느린 것으로 나타났다. 1K 막을 통해 6회 재순환한 후, 잔류물을 회전식 증발기에서 농축시켜, 연황색의 발포성 고체의 PIPZ 표면 5.36g을 얻었다(이론 수득량은 3.206g임).Ester surface G = 3.5 dendrimer (5.38 g) was added to a 250 mL round bottom flask and dissolved in 48 mL of MeOH. To this stirred solution was added aqueous KOH (45%) (dissolved 16.14 g of 90% KOH in 32 ml of water) over 5 minutes. A reflux condenser was placed in the flask, placed in a preheated (85-90 ° C.) oil bath and heated for 36 hours. TLC showed no G = 0 esters expected to form as byproducts. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated on a rotary evaporator. The aqueous reaction mixture was cooled to 10 ° C. in an ice bath. 6N HCl was added with occasional shaking. After the addition of 40 ml, pH change from basic to acid was observed by the pH paper. Additional 6 ml of HCl was added to adjust to pH 5. The solution was then concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator (bath temperature is 70 ° C.). After half of the solution was evaporated, a solid formation was observed in the flask. The water was completely removed and dried. The flask was removed from the rotary evaporator and the residue was dissolved in 150 mL of MeOH while heating slowly with a hot air blower. The flask was allowed to stand on the bench for a few minutes. The solid material was filtered through a Buchner funnel and washed thoroughly with 100 mL of MeOH. The solid was not completely dissolved in MeOH and the ultrafiltration rate appeared to be very slow. After six recycles through a 1K membrane, the residue was concentrated on a rotary evaporator to give 5.36 g of PIPZ surface of pale yellow foamy solid (theoretical yield is 3.206 g).

CD3OD에서의 1H NMR 결과, 표면 PIPZ로부터의 모든 양성자가 낮은 장쪽으로 0.55ppm 이동한 것으로 나타났다. 물질은 MeOH에 완전하게 용해되지 않았다. 이는 공동/내부 안에 손님(guest) 분자가 포획된 결과일 수 있다. 이는 또한 최종 수율이 100%보다 큰 것으로부터 분명해진다. 1 H NMR on CD 3 OD showed that all protons from the surface PIPZ migrated 0.55 ppm towards the lower intestine. The material was not completely dissolved in MeOH. This may be the result of the trapping of guest molecules within the cavity / inside. This is also evident from the fact that the final yield is greater than 100%.

상기 샘플을 물내에서 1K 막을 통해 투석시키고, 투석물을 2번 바꾸면서 21시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에서 잔류물로부터 물을 증발시키고 고진공하에 건조시켜, 연황색 고체로서 G=3 덴드리머 2.34g(수율 71%)을 얻었다. 제1 투석물을 농축하여 고체를 얻었다.The sample was dialyzed through a 1K membrane in water and dialyzed for 21 hours with two changes of dialysate. Water was evaporated from the residue in a rotary evaporator and dried under high vacuum to give 2.34 g (yield 71%) of G = 3 dendrimer as a pale yellow solid. The first dialysate was concentrated to give a solid.

투석물에 대한 MALDI-TOF 분석 결과, 손님 분자는 G=0.5 덴드리머, 미량의 G=0 에스테르 및 소량의 기타 미확인 화합물인 것으로 나타났다.MALDI-TOF analysis of the dialysate showed that the guest molecules were G = 0.5 dendrimers, trace G = 0 esters and traces of other unidentified compounds.

잔류물로부터의 화합물의 1H NMR을 기록하고, 표면 PIPZ로부터의 양성자가 높은 장쪽으로 0.55ppm 이동한 것으로 나타났다. 1 H NMR of the compound from the residue was recorded and it was found that protons from the surface PIPZ shifted 0.55 ppm toward the higher intestine.

Figure 112006094681918-pat00176
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AFM으로부터 측정된 다분산도는 1.117이었다.The polydispersity measured from AFM was 1.117.

PEHAM 덴드리머PEHAM Dendrimer 세대Generation 분자식Molecular formula 분자량Molecular Weight 표면 기Surface flag 코어core 00 C33H68N8O8 C 33 H 68 N 8 O 8 704704 44 PETGEPETGE 1One C149H300N32O40 C 149 H 300 N 32 O 40 31803180 1212 PETGEPETGE 22 C497H996N104O136 C 497 H 996 N 104 O 136 1060510605 3636 PETGEPETGE 33 C1541H3084N320O424 C 1541 H 3084 N 320 O 424 3288232882 108108 PETGEPETGE

실시예 80: 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA)과 디에탄올아민(DEA)의 반응 Example 80 Reaction of 4,4'-methylene bis (N, N'-diglycidyl aniline) (MBDGA) with diethanolamine (DEA)

[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH; G=2][(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = DEA; (TF) = OH; G = 2]

100㎖들이 1구 환저 플라스크에 글리시딜 아닐린 I-b(0.844g, 2밀리몰) 및 MeOH 30㎖를 넣고, 교반 막대를 설치하였다. MeOH 10㎖에 DEA(1.68g, 16밀리몰)를 용해시키고, 상기 교반되는 용액에 실온에서 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, N2 분위기하에 60℃에서 2일동안 가열하였다. 2일 후, TLC 분석 결과, 출발물질 I-b가 완전히 소비된 것으로 나타났고, MALDI-TOF MS 분석한 결과, 옥타 히드록실 말단(G=1) 덴드리머 III-f 및 헥사 히드록실 말단 생성물의 분자 이온 피크가 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 투명한 액체를 얻었다. III-f의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 100 ml one-necked round bottom flask, glycidyl aniline Ib (0.844 g, 2 mmol) and MeOH 30 ml were placed, and a stirring bar was installed. DEA (1.68 g, 16 mmol) was dissolved in 10 mL of MeOH and added to the stirred solution at room temperature. A reflux condenser was placed in the flask and heated at 60 ° C. for 2 days under N 2 atmosphere. After 2 days, TLC analysis showed that starting material Ib was consumed completely, and MALDI-TOF MS analysis showed molecular ion peaks of octa hydroxyl end (G = 1) dendrimer III-f and hexa hydroxyl end product. Appeared. The solvent was removed on the rotary evaporator to yield a clear liquid. The spectrum of III-f is as follows:

MALDI-TOF: C41H74N6O12 계산치 843; 트리-부가 생성물에 대한 실측치 866(M +Na) 및 761(M +Na)amu.MALDI-TOF: C 41 H 74 N 6 O 12 calcd. 843; Found 866 ( M + Na) and 761 ( M + Na) amu.

하기 반응식 75는 상기 반응을 설명한다:Scheme 75 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00177
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실시예 81: 글리시딜 아닐린 I-b와 디에틸이미노디아세테이트의 반응 Example 81 Reaction of Glycidyl Aniline Ib with Diethyliminodiacetate

[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르; G=2.5][(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester; G = 2.5]

100㎖들이 1구 환저 플라스크에 DEIDA(1.512g, 8밀리몰)를 넣고 MeOH 12㎖를 첨가하였다. 용매 혼합물(DCM 3㎖와 MeOH 5㎖)에 MBDGA I-b(0.422g, 1밀리몰)를 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후, MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 모노-부가 및 비스-부가 생성물의 분자 이온 피크가 나타났다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 40℃에서 3일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여, 연황색 액체를 얻었다. 전체 혼합물을 실리카 겔(7"×15")(17.8㎝×3.8㎝)에서 칼럼 크로마토그래피에 적용시켰다. 먼저, 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 과량의 DEIDA를 용리시킨 후, 5% 메탄올/클로로포름을 사용하여, 하기 스펙트럼을 갖는 옥타 에 스테르 말단 (G=1) 덴드리머 III-g 0.92g(수율 78%)을 용리시켰다:DEIDA (1.512 g, 8 mmol) was added to a 100 mL 1-neck round bottom flask, and 12 mL of MeOH was added thereto. MBDGA I-b (0.422 g, 1 mmol) was dissolved in a solvent mixture (3 mL DCM and 5 mL MeOH) and added to the reaction mixture over 30 minutes. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, MALDI-TOF mass spectrometry analysis revealed molecular ion peaks of the mono-added and bis-added products. A reflux condenser was placed in the flask and heated at 40 ° C. for 3 days. The solvent was removed in a rotary evaporator to give a pale yellow liquid. The whole mixture was subjected to column chromatography on silica gel (7 "x15") (17.8 cm x 3.8 cm). First eluting excess DEIDA with 40% ethyl acetate / hexanes, followed by 0.92 g of octa ester terminal (G = 1) dendrimer III-g (yield) with 5% methanol / chloroform 78%) eluted:

Figure 112006094681918-pat00178
Figure 112006094681918-pat00178

하기 반응식 76은 상기 반응을 설명한다:Scheme 76 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00179
Figure 112006094681918-pat00179

실시예 82: 에스테르 말단(G=1) 덴드리머로부터의 옥타아민 말단(G=1) 덴드리머의 합성 Example 82 Synthesis of Octaamine Termination (G = 1) Dendrimer from Ester Termination (G = 1) Dendrimer

[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (EX1)=EDA; (TF)=1급 NH2; G=2][(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1) = EDA; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 2]

오븐 건조된 500㎖들이 1구 환저 플라스크에 EDA(66g, 200몰당량)를 넣고, 교반 막대를 설치하고, 고무 격벽으로 폐쇄시키고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. MeOH 10㎖에 에스테르 표면 덴드리머 III-g(0.65g, 0.55밀리몰)(실시예 81로부터)를 넣고, 압력 균등 깔때기를 통해 상기 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 깔때기를 제거하고, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 고무 격벽으로 폐쇄시키고, 냉장고에서 0℃에서 2일동안 보관하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 회전식 증발기에서 감압하에 과량의 EDA를 제거하여, 무색의 왁스상 화합물을 얻었다. 전체 반응 혼합물을 MeOH 30㎖에 용해시키고, 톨루엔 70㎖를 첨가한 다음, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 이 과정을 3번 반복하여 잔여량의 EDA를 제거하면, 하기 스펙트럼을 갖는, 연황색의 고체, 아민 표면 덴드리머 IV(0.825g, 수율 98%)가 생성된다:EDA (66 g, 200 molar equivalents) was placed in an oven dried 500 mL one-neck round bottom flask, a stirring bar was installed, closed with a rubber septum, and cooled to 0 ° C. in an ice bath. Ester surface dendrimer III-g (0.65 g, 0.55 mmol) (from Example 81) was added to 10 mL of MeOH and added dropwise to the solution over 20 minutes via a pressure equalization funnel. The funnel was removed, the flask was flushed with N 2 , closed with a rubber septum and stored at 0 ° C. for 2 days in the refrigerator. After 2 days, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Excess EDA was removed in a rotary evaporator under reduced pressure to obtain a colorless waxy compound. The entire reaction mixture was dissolved in 30 mL of MeOH, 70 mL of toluene was added and then evaporated in a rotary evaporator. Repeating this process three times to remove the residual amount of EDA yielded a pale yellow solid, amine surface dendrimer IV (0.825 g, 98% yield) with the following spectrum:

Figure 112006094681918-pat00180
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하기 반응식 77은 상기 반응을 설명한다:Scheme 77 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00181
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실시예 83: 알릴 말단 덴드리머의 덴드론화 Example 83 Dendronization of Allyl Terminal Dendrimers

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=BAA; (BR2)=PAMAM형 분지 셀; (IF2)=알릴; (TF)=피롤리돈; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = BAA; (BR2) = PAMAM type branch cell; (IF2) = allyl; (TF) = pyrrolidone; G = 2.5]

피롤리돈 표면을 갖는 0세대(G=0), 시스타민 코어 PAMAM 덴드리머(571㎎, 0.5129밀리몰)(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)를 무수 MeOH(아크로스) 1.5㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTT(71㎎, 0.462밀리몰, 디술파이드 결합 0.9당량)를 첨가하였다. 환원 반응물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다른 플라스크에 무수 THF(아크로스) 3㎖내 옥타-알릴 생성물(57㎎, 0.0761밀리몰)(실시예 28에 의해 제조됨) 및 AIBN(17㎎, 0.104밀리몰)(알드리흐)을 첨가하였다. 이 용액에 아르곤하에 환원된 덴드론 용액을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 발포성 고체로서 조생성물을 얻었다(631㎎, >100%; 사용된 과량의 덴드론 때문):Generation 0 (G = 0), cystamine core PAMAM dendrimer (571 mg, 0.5129 mmol) with pyrrolidone surface (Dendritic Nanotechnologies Inc.) was dissolved in 1.5 mL of anhydrous MeOH (Across). . Then DTT (71 mg, 0.462 mmol, 0.9 equiv disulfide bond) was added. The reduction reaction was stirred overnight at room temperature under argon. To another flask was added octa-allyl product (57 mg, 0.0761 mmol) (prepared by Example 28) and AIBN (17 mg, 0.104 mmol) (Aldrich) in 3 mL of dry THF (Across). To this solution was added a reduced dendron solution under argon. The reaction mixture was then heated to 65 ° C. overnight. The solvent was then removed to give the crude product as an effervescent solid with the following spectrum (631 mg,> 100%; due to excess dendron used):

MALDI-TOF: 계산치 3002.68(M +Na), 실측치 3003.43(M +Na)amu.MALDI-TOF: calcd 3002.68 ( M + Na), found 3003.43 ( M + Na) amu.

하기 반응식 78은 상기 반응을 나타낸다:Scheme 78 shows the reaction:

Figure 112006094681918-pat00182
Figure 112006094681918-pat00182

실시예 84: 트리메틸올프로판 트리글리시딜에테르와 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA)로부터의 생성물과 트리스(2-아미노에틸)아민(TREM)의 반응에 의한, DNA 압축 및 항세균 활성을 위한 3-암 코어 및 1급 아민 표면의 제조 Example 84 3- for DNA compaction and antibacterial activity by reaction of tris (2-aminoethyl) amine (TREM) with a product from trimethylolpropane triglycidylether and diethyliminodiacetate (DEIDA) Preparation of Cancer Cores and Primary Amine Surfaces

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (BR2)=TREN; (TF)=1급 NH2; G=2][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (BR2) = TREN; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 2]

100㎖들이 환저 플라스크에 TREN 2(17.05g, 116.82밀리몰, 에스테르당 60당 량 NH2) 및 MeOH(피셔 사이언티픽) 40㎖, 및 자기 교반 막대를 투입하였다. 발열성 혼합 반응이 중지된 후(20분), MeOH 10㎖내 G=1 에스테르 C4(0.846g, 0.97밀리몰, 5.84밀리몰 에스테르; 실시예 23B로부터 제조됨)의 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 오일욕에 넣고, 50℃에서 3일동안 가열하였다. 반응의 진행은 IR 분광법에 의해 감시하였다. 즉, 1740㎝-1에서 에스테르 진동(C=O)이 사라졌고, 1567㎝-1에서 아미드 진동(C=O)이 나타났다. MALDI-TOF MS 분석은 1348[M+Na]+ 및 1201[M+Na]+에서의 고리화 화합물을 동반하는 원하는 G=2.0 생성물의 질량을 나타내었다(1 및 2개의 고리). 반응 혼합물을 MeOH 700㎖로 희석시키고, 1K 크기 배제 막을 사용하는 UF 막에 적용시켰다. 투과물 1.8ℓ를 모은 후, UF로부터 잔류물을 회수하고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여, 연황색의 점성 액체를 얻었고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켜 원하는 G=2 덴드리머 3(1.41g, 수율 98.94%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 100 ml round bottom flask was charged TREN 2 (17.05 g, 116.82 mmol, 60 equivalents NH 2 per ester) and 40 ml of MeOH (Fischer Scientific), and a magnetic stir bar. After the exothermic mixing reaction was stopped (20 minutes), a solution of G = 1 ester C4 (0.846 g, 0.97 mmol, 5.84 mmol ester; prepared from Example 23B) in 10 mL of MeOH was added dropwise at room temperature over 1 hour. It was. The mixture was then placed in an oil bath and heated at 50 ° C. for 3 days. The progress of the reaction was monitored by IR spectroscopy. That is, the ester vibration (C = O) disappeared at 1740 cm -1 , and the amide vibration (C = O) appeared at 1567 cm -1 . MALDI-TOF MS analysis showed the mass of the desired G = 2.0 product with cyclized compounds at 1348 [M + Na] + and 1201 [M + Na] + (1 and 2 rings). The reaction mixture was diluted with 700 mL of MeOH and applied to UF membranes using a 1K size exclusion membrane. After collecting 1.8 liters of permeate, the residue was recovered from UF and the solvent was removed by rotary evaporation to give a pale yellow viscous liquid, which was further dried under high vacuum to give the desired G = 2 dendrimer 3 (1.41 g, Yield 98.94%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00183
Figure 112006094681918-pat00183

하기 반응식 79는 상기 반응을 설명한다:Scheme 79 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00184
Figure 112006094681918-pat00184

실시예 85: 실시예 84로부터의 생성물과 디메틸이타코네이트(DMI)의 반응에 의한 3-암 코어 및 생체적합성 피롤리돈 표면의 PEHAM 덴드리머 G=2.5의 제조 Example 85 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2.5 on 3-Arm Core and Biocompatible Pyrrolidone Surfaces by Reaction of the Product from Example 84 with Dimethylitaconate (DMI)

[(C)=TMPTGE; (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (BR2)=TREN; (EX1)=DMI; (TF)=메틸 에스테르; G=2.5][(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (BR2) = TREN; (EX1) = DMI; (TF) = methyl ester; G = 2.5]

DMI(2.84g, 18.0밀리몰, NH2당 3당량)(아크로스 오가닉스)의 냉각된(10℃) 용액에 MeOH 5㎖내 G=2 덴드리머 3(0.7435g, 0.5밀리몰, 6밀리몰 NH2; 실시예 84로부터 제조됨)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 플라스크를 격벽으로 폐쇄하고, 실온으로 가온시키고, 기계적 교반하에 60시간동안 유지시켰다. MALDI-TOF MS 분석은, 원하는 생성물에 대하여 예상되는 질량 및 1, 2, 3개 고리의 피롤리돈 표면 화합물에 해당하는 질량 피크를 나타내었다. 추가의 DMI 1.42g을 첨가하고, 36시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH내 2.5-5%(w/w)로 희석시키 고, 20-22psi(137.9㎪)의 압력에서 1K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용시켰다. 투과물 800㎖를 모은 후, 한외여과 장치로부터 잔류물을 회수하여 MeOH(3×50㎖)로 세척하였다. 회전식 증발에 의해 잔류물로부터 용매를 제거하여 액체를 얻고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켜 흡습성 고체(1.166g, 수율 74.8%)로서 피롤리돈 표면 G=2.5 덴드리머 4를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a cooled (10 ° C.) solution of DMI (2.84 g, 18.0 mmol, 3 equivalents per NH 2 ) (Across Organics) G = 2 dendrimer 3 (0.7435 g, 0.5 mmol, 6 mmol NH 2 in 5 mL of MeOH); Solution prepared from Example 84) was added dropwise over 30 minutes. After the addition was completed, the flask was closed with a septum, warmed to room temperature and maintained for 60 hours under mechanical stirring. MALDI-TOF MS analysis showed the expected mass for the desired product and the mass peaks corresponding to 1, 2, 3 ring pyrrolidone surface compounds. Additional 1.42 g of DMI was added and stirred for 36 h. The reaction mixture was diluted to 2.5-5% (w / w) in MeOH and subjected to UF using a 1K size exclusion membrane at a pressure of 20-22 psi (137.9 kPa). After collecting 800 ml of permeate, the residue was collected from the ultrafiltration apparatus and washed with MeOH (3 x 50 ml). Solvent was removed from the residue by rotary evaporation to give a liquid, which was further dried under high vacuum to give pyrrolidone surface G = 2.5 dendrimer 4 as a hygroscopic solid (1.166 g, yield 74.8%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00185
Figure 112006094681918-pat00185

하기 반응식 80은 상기 반응을 설명한다:Scheme 80 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00186
Figure 112006094681918-pat00186

실시예 86: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 디에틸이미노디아세테이 트(DEIDA)로부터의 반응 생성물과 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN)의 반응에 의한, DNA-압축 및 항세균성 활성을 위한 4-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2의 제조 Example 86 DNA-compression and antibacterial by reaction of reaction product from pentaerythritol tetraglycidyl ether with diethyliminodiacetate (DEIDA) and tris (2-aminoethyl) amine (TREN) Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2 with 4-arm core and primary amine surface for activity

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (BR2)=TREN; (TF)=1급 NH2; G=2][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (BR2) = TREN; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 2]

250㎖들이 환저 플라스크에 TREN 2(52.26g, 358.0밀리몰, 에스테르당 NH2 60당량), MeOH(피셔 사이언티픽) 50㎖, 및 교반 막대를 투입하였다. 발열성 혼합 반응이 중지된 후(30분), MeOH 10㎖내 G=1 에스테르 C5(1.25g, 1.12밀리몰, 8.95밀리몰 에스테르; 실시예 51로부터 제조됨)의 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 오일욕에 넣고, 50℃에서 3일동안 가열하였다. MALDI-TOF MS 분석은, 원하는 생성물에 대하여 예상되는 질량 피크는 물론, 1 및 2개 고리를 갖는 부산물에 해당하는 질량 피크를 나타내었다. IR 스펙트럼이 기록되었고, 1575-1에서의 아미드 진동의 존재 및 1740㎝-1에서 에스테르 진동의 부재를 나타내었다. 추가의 36시간동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 MeOH내 5%(w/w) 용액을 희석시키고, 1K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용시켰다. 투과물 3.5ℓ를 모은 후, UF로부터 잔류물을 회수하고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔여 생성물을 고진공하에 건조시켜 연황색의 발포성 고체 3(2.02g, 수율 94%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Into a 250 mL round bottom flask was placed TREN 2 (52.26 g, 358.0 mmol, 60 equivalents of NH 2 per ester), 50 mL of MeOH (Fischer Scientific), and a stir bar. After the exothermic mixing reaction was stopped (30 min), a solution of G = 1 ester C5 (1.25 g, 1.12 mmol, 8.95 mmol ester; prepared from Example 51) in 10 mL of MeOH was added dropwise at room temperature over 1 hour. And the mixture was stirred overnight. The mixture was then placed in an oil bath and heated at 50 ° C. for 3 days. MALDI-TOF MS analysis showed mass peaks corresponding to byproducts with 1 and 2 rings, as well as the expected mass peak for the desired product. IR spectra were recorded, and showed the absence of ester in the presence of vibration and 1740㎝ -1 amide vibration in 1575-1. Stirring continued for an additional 36 hours. The reaction mixture was then diluted with a 5% (w / w) solution in MeOH and subjected to UF using a 1K size exclusion membrane. After collecting 3.5 liters of permeate, the residue was recovered from UF, the solvent was removed by rotary evaporation, and the residue was dried under high vacuum to yield a pale yellow foamy solid 3 (2.02 g, 94% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00187
Figure 112006094681918-pat00187

하기 반응식 81은 상기 반응을 설명한다:Scheme 81 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00188
Figure 112006094681918-pat00188

실시예 87: 실시예 86으로부터의 생성물과 디메틸이타코네이트(DMI)의 반응에 의한, 4-암 코어 및 생체적합성 피롤리돈 표면의 PEHAM 덴드리머 G=2.5의 제조 Example 87 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2.5 on 4-arm core and biocompatible pyrrolidone surface by reaction of dimethylitaconate (DMI) with the product from Example 86

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (BR2)=TREN; (EX1)=DMI; (TF)=메틸 에스테르; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (BR2) = TREN; (EX1) = DMI; (TF) = methyl ester; G = 2.5]

MeOH(피셔 사이언티픽) 15㎖내 DMI(3.792g, 24.0밀리몰)(아크로스 오가닉스)의 냉각된(10℃) 용액에 MeOH 15㎖내 G=2 덴드리머 3(0.959g, 0.5밀리몰, 8밀리몰 NH2; 실시예 86으로부터 제조됨)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 2일동안 교반하였다. MALDI-TOF MS 분광법에 의한 분석은, 원하는 생성물 및 일부 고리화 물질에 대하여 예상되는 질량을 나타내었다. MeOH 2.0㎖내 추가의 DMI 1.896g(12.0밀리몰)을 첨가하고, 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH내 2.5-5%(w/w)로 희석시키고, 20-22psi(137.9㎪)의 압력에서 1K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용시켰다. 투과물 1ℓ를 모은 후, UF 장치로부터 잔류물을 회수하여 MeOH(3×50㎖)로 세척하였다. 회전식 증발에 의해 잔류물로부터 용매를 제거하여 점성 액체를 얻고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켜 흡습성 고체 4(1.56g, 수율 79.27%)로서 피롤리돈 표면 G=2.5 덴드리머를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:G = 2 dendrimer 3 (0.959 g, 0.5 mmol, 8 mmol) in 15 mL of MeOH in a cooled (10 ° C.) solution of DMI (3.792 g, 24.0 mmol) (Across Organics) in 15 mL of MeOH (Fischer Scientific) A solution of NH 2 (prepared from Example 86) was added dropwise over 30 minutes. After the addition was complete, the reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 days. Analysis by MALDI-TOF MS spectroscopy showed the expected mass for the desired product and some cyclized material. Additional 1.896 g (12.0 mmol) of DMI in 2.0 mL of MeOH was added and stirred for 24 h. The reaction mixture was diluted to 2.5-5% (w / w) in MeOH and subjected to UF using a 1K size exclusion membrane at a pressure of 20-22 psi (137.9 kPa). After collecting 1 liter of permeate, the residue was recovered from the UF apparatus and washed with MeOH (3 x 50 mL). Solvent was removed from the residue by rotary evaporation to give a viscous liquid, which was further dried under high vacuum to give pyrrolidone surface G = 2.5 dendrimer as hygroscopic solid 4 (1.56 g, 79.27% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00189
Figure 112006094681918-pat00189

하기 반응식 82는 상기 반응을 설명한다:Scheme 82 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00190
Figure 112006094681918-pat00190

실시예 88: 실시예 56의 생성물과 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN)의 반응에 의한, DNA-압축 및 항세균성 활성을 위한 방향족 4-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2의 제조 Example 88 : PEHAM dendrimer G with an aromatic 4-arm core and primary amine surface for DNA-compression and antibacterial activity by reaction of the product of Example 56 with tris (2-aminoethyl) amine (TREN) Manufacture of = 2

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=DETA; (EX1)=DMI; (BR2)=TREN; (TF)=1급 NH2; G=2][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (EX1) = DMI; (BR2) = TREN; (TF) = 1 class NH 2 ; G = 2]

250㎖들이 환저 플라스크에서 TREN(11.42g, 78.22밀리몰, 에스테르당 51.0당량)을 MeOH 10㎖에 기계적 교반하에 용해시키고, 4℃로 냉각시켰다. 60㎖ 부가 깔때기를 통해 MeOH내 7.5% 용액으로서 덴드리머 II(0.392g, 0.192밀리몰; 실시예 56으로부터 제조됨)를 25분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 MeOH 15㎖를 세척액으로서 사용하였다. 반응은 FT-IR에 의해 감시하였는데, 1736㎝-1에서 메틸 에스테르 진동이 소비되었다. 반응물로부터 30.06g의 분취량을 제거하여, MeOH 1000㎖내 1,000 달톤 투석 막(직경 38㎜, 길이 4㎜, 스펙트라/포어, 스펙트럼 래버러토리즈)에 넣었다. 5시간, 16시간 및 추가의 8시간 후에 전체 MeOH를 바꾸었다. 생성물을 100㎖들이 환저 플라스크에 옮기고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔사를 고진공하에 24시간동안 놔두어, 어두운 황색의 비정질 흡습성 생성물 III(0.230g, 수율 88%, 이론 수득량 0.261g)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:TREN (11.42 g, 78.22 mmol, 51.0 equiv. Per ester) in a 250 mL round bottom flask was dissolved in 10 mL of MeOH under mechanical stirring and cooled to 4 ° C. Dendrimer II (0.392 g, 0.192 mmol; prepared from Example 56) was added over 25 minutes as a 7.5% solution in MeOH through a 60 mL addition funnel. An additional 15 mL of MeOH was used as the wash. The reaction was monitored by FT-IR, where methyl ester vibration was consumed at 1736 cm −1 . An aliquot of 30.06 g was removed from the reaction and placed in a 1000 Dalton dialysis membrane (38 mm in diameter, 4 mm in length, Spectra / Pore, Spectrum Laboratories) in 1000 mL of MeOH. The total MeOH was changed after 5 hours, 16 hours and an additional 8 hours. The product was transferred to a 100 ml round bottom flask and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue was left under high vacuum for 24 hours to give dark yellow amorphous hygroscopic product III (0.230 g, yield 88%, theoretical yield 0.261 g). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00191
Figure 112006094681918-pat00191

하기 반응식 83은 상기 반응을 설명한다:Scheme 83 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00192
Figure 112006094681918-pat00192

실시예 89: 실시예 56의 생성물과 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS)의 반응에 의한, 방향족 4-암 코어 및 생체적합성 히드록실 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2의 제조 Example 89 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2 with an Aromatic 4-Arm Core and Biocompatible Hydroxyl Surface by Reaction of the Product of Example 56 with Tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS)

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=DETA; (EX1)=DMI; (BR2)=TRIS; (TF)=OH; G=2][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (EX1) = DMI; (BR2) = TRIS; (TF) = OH; G = 2]

100㎖들이 환저 플라스크에서 TRIS(0.722g, 5.97밀리몰, 에스테르당 3.22당량)을 DMSO(아크로스 오가닉스) 25㎖에 용해시켰다. 분말 깔때기를 통해 덴드리머 II(0.472g, 0.231밀리몰; 실시예 56으로부터 제조됨)를 교반되는 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 추가의 DMSO 10㎖로 세척하였다. 그 다음, 분말 깔때기를 통해 탄산칼륨(0.011g, 0.104밀리몰)(아크로스 오가닉스)을 첨가하고, 잔여 분말을 DMSO 10㎖로 세척하였다. 반응은 FT-IR에 의해 감시하였다. 1736㎝-1에서 에스테르 진동이 완전히 소비되면, 반응물을 물로 1000㎖로 희석시키고, 3K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용시켰다. UF가 끝나면, 잔류물을 500㎖들이 환저 플라스크로 옮기고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 남아 있는 황색 페이스트를 고진공하에 24시간동안 건조시켜, 원하는 생성물 IV(0.520g, 수율 778.5%, 이론 수득량 0.662g)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:TRIS (0.722 g, 5.97 mmol, 3.22 equiv. Per ester) was dissolved in 25 mL DMSO (across organics) in a 100 mL round bottom flask. Dendrimer II (0.472 g, 0.231 mmol; prepared from Example 56) was added to the stirred reaction mixture via a powder funnel, which was washed with additional 10 mL of DMSO. Potassium carbonate (0.011 g, 0.104 mmol) (across organics) was then added through a powder funnel and the remaining powder was washed with 10 ml of DMSO. The reaction was monitored by FT-IR. Once the ester vibration was consumed at 1736 cm −1 , the reaction was diluted to 1000 ml with water and subjected to UF using a 3K size exclusion membrane. At the end of UF, the residue was transferred to a 500 mL round bottom flask and the solvent was removed by rotary evaporation. The remaining yellow paste was dried under high vacuum for 24 hours to give the desired product IV (0.520 g, yield 778.5%, theoretical yield 0.662 g). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00193
Figure 112006094681918-pat00193

하기 반응식 84는 상기 반응을 설명한다:Scheme 84 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00194
Figure 112006094681918-pat00194

실시예 90: 테트라페닐올에탄 글리시딜에테르와 트리스(2-아미노에틸)아민 (TREN)으로부터의 반응 생성물과 메틸 아크릴레이트의 반응에 의한, 4-암 코어 및 에스테르 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2.5의 제조 Example 90 PEHAM Dendrimer G with 4-arm core and ester surface, by reaction of methyl acrylate with reaction product from tetraphenylolethane glycidylether and tris (2-aminoethyl) amine (TREN) Manufacture of 2.5

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=TREN; (EX1)=메틸 아크릴레이트; (TF)=메틸 에스테르; G=2.5][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = TREN; (EX1) = methyl acrylate; (TF) = methyl ester; G = 2.5]

50㎖들이 환저 플라스크에 MeOH 6㎖내 메틸 아크릴레이트(4.0g, 46.0밀리몰, NH당 2당량)를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 MeOH 10㎖내 테트라페닐올에탄 테트라(2-히드록시프로필-3-(비스-아미노에틸)아민 G1(1.6g, 1.5밀리몰, 12.4밀리몰 NH2; 실시예 58로부터 제조됨)의 혼합물을 기계적 교반하에 3분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 가온시키고, 25℃에서 48시간동안 교반하고, N2 분위기의 블랭킷하에 밀폐하였다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 MeOH 50㎖에 재용해시키고, 다시 회전식 증발시켰다. 재용해 및 증발을 추가로 3 회 반복하였다. 생성된 잔사를 25℃에서 5시간동안 고진공하에 건조시켜, 원하는 생성물 II(2.4g, 수율 67%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 ml round bottom flask was added methyl acrylate (4.0 g, 46.0 mmol, 2 equivalents per NH) in 6 ml of MeOH. To this mixture cooled to 4 ° C. was added tetraphenylolethane tetra (2-hydroxypropyl-3- (bis-aminoethyl) amine G1 (1.6 g, 1.5 mmol, 12.4 mmol NH 2 ) in 10 mL of MeOH; Prepared) was added dropwise over 3 minutes under mechanical stirring, the mixture was warmed, stirred for 48 hours at 25 ° C. and sealed under a blanket in an N 2 atmosphere, volatiles were removed by rotary evaporation, The residue was redissolved in 50 mL of MeOH and again evaporated to rotary evaporation and repeated three more times The resulting residue was dried under high vacuum at 25 ° C. for 5 hours to give desired product II (2.4 g, yield). 67%), whose spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00195
Figure 112006094681918-pat00195

하기 반응식 85는 상기 반응을 설명한다:Scheme 85 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00196
Figure 112006094681918-pat00196

실시예 91: 실시예 90으로부터의 생성물과 탄산칼륨의 반응에 의한, 방향족 4-암 코어 및 생체적합성 음이온성 나트륨 카르복실레이트 표면의 PEHAM 덴드리머 G=2.5의 제조 Example 91 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2.5 on the Aromatic 4-Arm Core and Biocompatible Anionic Sodium Carboxate Surface by Reaction of the Product from Example 90 with Potassium Carbonate

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=TREN; (EX1)=메틸 아크릴레이트; (TF)=COONa; G=2.5][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = TREN; (EX1) = methyl acrylate; (TF) = COONa; G = 2.5]

50㎖들이 환저 플라스크에 나트륨 카르복실레이트(700㎎, 6.53밀리몰, 에스테르당 1.9당량) 및 DI수 20㎖를 기계적 교반하에 첨가하였다. 이 균질한 용액에 MeOH 20㎖내 G=2 메틸 에스테르 표면의 덴드리머 II(518㎎, 21.0밀리몰, 에스테르 3.44밀리몰; 실시예 90으로부터 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기의 블랭킷하에 25℃에서 3일동안 교반하였다(처음에는 흐렸고, 교반한 지 2.5시간 후에는 혼합물이 깨끗해짐). 그 다음, 혼합물을 DI수 150㎖로 희석하고, 20psi(137.9㎪)의 압력에서 1K 재생 셀룰로즈 막을 사용하는 접선흐름 방식의 UF 장치로 한외여과시켜 총 1ℓ의 투과물을 얻었다. 회전식 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 회전식 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 2번 제거한 후, 고진공하에 건조시켜 원하는 생성물 III(540㎎, 수율 98%)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 mL round bottom flask was added sodium carboxylate (700 mg, 6.53 mmol, 1.9 equiv per ester) and 20 mL DI water under mechanical agitation. To this homogeneous solution was added Dendrimer II (518 mg, 21.0 mmol, 3.44 mmol mol of ester; prepared from Example 90) on a G = 2 methyl ester surface in 20 mL MeOH. The mixture was stirred for 3 days at 25 ° C. under a blanket of N 2 atmosphere (it was initially cloudy and 2.5 h after stirring). The mixture was then diluted with 150 mL of DI water and ultrafiltered with a tangential flow type UF apparatus using a 1K regenerated cellulose membrane at a pressure of 20 psi (137.9 kPa) to obtain a total of 1 L permeate. The volatiles were removed using a rotary evaporator. The residue was dissolved in MeOH, volatiles were removed twice using a rotary evaporator and then dried under high vacuum to afford the desired product III (540 mg, yield 98%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00197
Figure 112006094681918-pat00197

하기 반응식 86은 상기 반응을 설명한다:Scheme 86 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00198
Figure 112006094681918-pat00198

실시예 92: 실시예 90의 생성물과 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS)의 반응에 의한, 방향족 4-암 코어 및 생체적합성 히드록실 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=3의 제조 Example 92 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 3 with an Aromatic 4-Arm Core and Biocompatible Hydroxyl Surface by Reaction of the Product of Example 90 with Tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS)

[(C)=TPEGE; (IF1)=OH; (BR1)=TREN; (EX1)=메틸 아크릴레이트; (BR2)=TRIS; (TF)=OH; G=3][(C) = TPEGE; (IF1) = OH; (BR1) = TREN; (EX1) = methyl acrylate; (BR2) = TRIS; (TF) = OH; G = 3]

교반 막대를 함유하고 격벽이 설치된 100㎖들이 환저 플라스크를 N2 기체의 흐름하에 화염 건조시켰다. 25℃로 냉각시키면, 무수 DMSO 30㎖내 G=2 메틸 에스테르 표면 덴드리머 II(2.4g, 1.0밀리몰, 16밀리몰 에스테르; 실시예 90으로부터 제조됨)의 용액을 주사기에 의해 첨가하였다. 이 혼합물에 TRIS(3.2g, 26.4밀리몰, 2당량)에 이어서 무수 탄산칼륨(4.0g, 28.9밀리몰, 에스테르당 1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 24시간동안 고속으로 교반하였다. 조질의 혼합물의 IR은 이때 이후에 1736㎝-1에서의 카르보닐 진동의 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 DI수로 3%(w/w) 혼합물(1000㎖)로 희석시킨 다음, 여과시켜 투과물 900㎖를 얻었다. 추가의 투과물 600㎖를 한외여과시키고(6회 재순환), 회전식 증발에 의해 잔류물을 농축시켜 연황색의 고체를 얻었다. 고체를 MeOH 50㎖에 용해시키고, 회전식 증발기에서 3회 재농축시켜 솜털같은 분말을 얻었다. 이 분말을 고진공하에 추가로 건조시켜 원하는 생성물 IV(3.54g, 수율 93%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:A 100 ml round bottom flask containing a stir bar and equipped with a septum was flame dried under a stream of N 2 gas. Upon cooling to 25 ° C., a solution of G = 2 methyl ester surface dendrimer II (2.4 g, 1.0 mmol, 16 mmol ester; prepared from Example 90) in 30 mL of anhydrous DMSO was added by syringe. To this mixture was added TRIS (3.2 g, 26.4 mmol, 2 equiv) followed by anhydrous potassium carbonate (4.0 g, 28.9 mmol, 1.1 equiv per ester). The resulting mixture was stirred at high speed for 24 hours under N 2 atmosphere. The IR of the crude mixture then showed the disappearance of carbonyl vibration at 1736 cm −1 . The reaction mixture was diluted with 3% (w / w) mixture (1000 mL) with DI water and then filtered to give 900 mL permeate. 600 ml of additional permeate was ultrafiltered (recycled six times) and the residue was concentrated by rotary evaporation to give a pale yellow solid. The solid was dissolved in 50 mL of MeOH and reconcentrated three times on a rotary evaporator to give a downy powder. The powder was further dried under high vacuum to afford the desired product IV (3.54 g, 93% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00199
Figure 112006094681918-pat00199

하기 반응식 87은 상기 반응을 설명한다:Scheme 87 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00200
Figure 112006094681918-pat00200

실시예 93: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르와 실시예 10B의 생성물의 물내 반응에 의한, 4-암 코어 및 피페라진 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=1의 제조 Example 93 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 1 with 4-Arm Core and Piperazine Surface by In-Water Reaction of Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether with the Product of Example 10B

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = 2nd NH; G = 1.5]

500㎖들이 환저 플라스크에 G=0 PEHAM 덴드리머 A5(5.88g, 8.34밀리몰, PETGE당 6당량; 실시예 10B로부터 제조됨) 및 물 57.0g과 함께 탄산칼륨(1.27g, 9.19밀리몰, NH당 1.1당량)(아크로스 오가닉스)을 기계적 교반하에 첨가하였다. 이 용액에 물 8.0g에 용해된 PETGE(0.499g, 1.34밀리몰)를 피펫을 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 N2 분위기하에 22℃에서 24시간동안 교반시킨 다음, 45℃에서 추가의 24시간동안 가열하였다. 48시간 후, 반응물을 22℃로 냉각시키고, 물로 1000㎖로 희석시켰다. 생성물을 3K UF에 적용시켜, 투과물 14ℓ를 모았다. 회전식 증발에 의해 물을 제거하고, 잔사를 고진공하에 24시간동안 건조시켜, G=1 덴드리머 I(1.51g, 수율 64.5%, 이론치 2.34g)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Potassium carbonate (1.27 g, 9.19 mmol, 1.1 equivalents per NH) with G = 0 PEHAM dendrimer A5 (5.88 g, 8.34 mmol, 6 equivalents per PETGE; prepared from Example 10B) and 57.0 g of water in a 500 ml round bottom flask (Across Organics) was added under mechanical agitation. To this solution was added dropwise PETGE (0.499 g, 1.34 mmol) dissolved in 8.0 g of water over 10 minutes via a pipette. The reaction was stirred at 22 ° C. for 24 hours under N 2 atmosphere and then heated at 45 ° C. for an additional 24 hours. After 48 hours, the reaction was cooled to 22 ° C. and diluted to 1000 mL with water. The product was applied to 3K UF to collect 14 liters of permeate. Water was removed by rotary evaporation, and the residue was dried for 24 hours under high vacuum to give G = 1 dendrimer I (1.51 g, yield 64.5%, theoretical 2.34 g). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00201
Figure 112006094681918-pat00201

하기 반응식 88은 상기 반응을 설명한다:Scheme 88 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00202
Figure 112006094681918-pat00202

실시예 94: 실시예 93의 생성물과 글리시돌의 반응에 의한, 4-암 코어 및 히드록실 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2의 제조 Example 94 Preparation of PEHAM Dendrimer G = 2 with 4-Arm Core and Hydroxyl Surface by Reaction of Glycidol with the Product of Example 93

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (BR2)=글리시돌; (TF)=OH; G=2][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (BR2) = glycidol; (TF) = OH; G = 2]

100㎖들이 환저 플라스크에서 물 8㎖에 글리시돌(237㎎, 3.2밀리몰, NH당 2.12당량)을 용해시켰다. G=1 PEHAM 덴드리머 I(400㎎, 0.126밀리몰, NH 1.51밀리몰; 실시예 93으로부터 제조됨)을 물 12㎖에 용해시킨 후, 탄산칼륨(220㎎, 1.59밀리몰, NH당 1.06당량)(아크로스 오가닉스)을 첨가하였다. 덴드리머와 기제의 투명 한 용액을 기계적 교반하에 피펫을 통해 적가하였다. 72시간 후, MALDI-TOF는 글리시돌의 소비 및 덴드리머 I과의 반응을 나타내었다. 잔류물을 모으고 회전식 증발에 의해 물을 제거하였다. 잔사를 고진공하에 추가로 건조시켜, 원하는 덴드리머 II(760㎎, 수율 100%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Glycidol (237 mg, 3.2 mmol, 2.12 equivalents per NH) was dissolved in 8 ml of water in a 100 ml round bottom flask. G = 1 PEHAM Dendrimer I (400 mg, 0.126 mmol, NH 1.51 mmol; prepared from Example 93) was dissolved in 12 ml of water, followed by potassium carbonate (220 mg, 1.59 mmol, 1.06 equiv per NH) (cross) Organics) was added. A clear solution of dendrimer and base was added dropwise via pipette under mechanical stirring. After 72 hours, MALDI-TOF showed consumption of glycidol and reaction with dendrimer I. The residue was collected and water was removed by rotary evaporation. The residue was further dried under high vacuum to afford the desired Dendrimer II (760 mg, 100% yield). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00203
Figure 112006094681918-pat00203

하기 반응식 89는 상기 반응을 설명한다:Scheme 89 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00204
Figure 112006094681918-pat00204

실시예 95: 단일 초점 PAMAM 덴드론 시스타민 코어 세대 테트라아세트아미드 표면 Example 95 Monofocal PAMAM Dendron Cystamine Core Generation Tetraacetamide Surface

[(C) 또는 (BR)=단일 부위 반응성 덴드론; G=0.5][(C) or (BR) = single site reactive dendron; G = 0.5]

세대=0, 시스타민 코어, 아민 표면 덴드리머 2.315g(3.80밀리몰)을 MeOH 5㎖에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액에 TEA 1.847g(18.25밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 아세트산 무수물 1.725㎖(18.25밀리몰)를 적가하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. TLC는 모든 출발물질이 소비되었음을 나타내었다. 그 다음, 용매를 제거하고, 잔사를 고진공하에 놓아, 조생성물을 갈색 고체 3.47g으로서 얻었다. 조생성물(1.27g)을 6:1:0.02의 CHCl3:MeOH:NH4OH의 용매를 사용하여 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체(융점 141.0-142.0℃)로서 생성물 593.3㎎을 얻었고, 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Generation = 0, cystamine core, 2.315 g (3.80 mmol) of amine surface dendrimer were dissolved in 5 mL of MeOH. Then, 1.847 g (18.25 mmol) of TEA was added to this solution. This mixture was cooled to 0 ° C. using an ice bath. Then 1.725 mL (18.25 mmol) acetic anhydride was added dropwise. The reaction was then warmed to room temperature and stirred overnight. TLC showed that all starting material was consumed. The solvent was then removed and the residue was placed under high vacuum to afford crude product as 3.47 g of a brown solid. The crude product (1.27 g) was purified by SiO 2 chromatography using a solvent of 6: 1: 0.02 CHCl 3 : MeOH: NH 4 OH to give 593.3 mg of product as a white solid (melting point 141.0-142.0 ° C.). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00205
Figure 112006094681918-pat00205

1. [시스타민]; 세대=0; 덴드리-PAMAM; (아세트아미드)4 덴드리머의 환원:1. [cystamine]; Generation = 0; Dendri-PAMAM; Reduction of (acetamide) 4 dendrimer:

덴드리머 148.8㎎(0.1915밀리몰)을 MeOH 2㎖에 용해시켰다. MeOH는 사용하기 전에 15분동안 질소로 퍼징하였다. 그 다음, DTT 28㎎(0.182, 덴드리머 0.95당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 실온에서 2일동안 교반하였다. TLC는 모든 DTT가 소비되었고 TLC 플레이트상에서 스폿은 엘만(Ellman) 시약에 양성임을 나타내었다. 생성물은 추가 정제없이 다음 반응에 사용되었다.148.8 mg (0.1915 mmol) of the dendrimer was dissolved in 2 mL of MeOH. MeOH was purged with nitrogen for 15 minutes before use. Then 28 mg of DTT (0.182, 0.95 equiv dendenmer) were added to the solution. The reaction mixture was stirred for 2 days at room temperature under N 2 atmosphere. TLC showed that all DTT was consumed and the spot on the TLC plate was positive for Elman reagent. The product was used for the next reaction without further purification.

2. 초점, 티올 관능화된 PAMAM 덴드론과 메틸 아크릴레이트의 반응:2. Reaction of focal, thiol functionalized PAMAM dendron with methyl acrylate:

단계 2의 반응 용액에 메틸 아크릴레이트 117㎎(1.36밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 40℃에서 2시간동안 가열하였다. TLC는 출발물질이 남아 있음을 나타내었다. 그 다음, 메틸 아크릴레이트 117㎎을 추가로 첨가하였다. TLC는 4시간 후에 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연백색 고체로서 생성물 104㎎을 얻었다: 융점 128.0-129.5℃.To the reaction solution of step 2 was added 117 mg (1.36 mmol) of methyl acrylate. The reaction was then heated at 40 ° C. for 2 hours. TLC indicated that starting material remained. Then 117 mg methyl acrylate was further added. TLC showed the reaction was complete after 4 hours. Solvent was removed by rotary evaporator. The residue was purified by silica gel chromatography to give 104 mg of product as a pale white solid: melting point 128.0-129.5 ° C.

Figure 112006094681918-pat00206
Figure 112006094681918-pat00206

3. 초점, 티올 관능화된 PAMAM 덴드론과 2-이소프로페닐 옥사졸린의 반응:3. Reaction of focal, thiol functionalized PAMAM dendron with 2-isopropenyl oxazoline:

단계 2의 반응 용액에 이소프로페닐 옥사졸린 15.4㎎(0.136밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 40℃로 2.5시간동안 가열하였다. TLC는 출발물질이 남아 있음을 나타내었다. 그 다음, 이소프로페닐 옥사졸린 3.0㎎을 추가로 첨가하였다. TLC는 4시간 후에 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하기 스펙트럼을 갖는 왁스상 백색 고체로서 생성물 58㎎(85%)을 얻었다: 융점 92.0-95.0℃.15.4 mg (0.136 mmol) of isopropenyl oxazoline was added to the reaction solution of step 2. The reaction was then heated to 40 ° C. for 2.5 hours. TLC indicated that starting material remained. Then, 3.0 mg of isopropenyl oxazoline was further added. TLC showed the reaction was complete after 4 hours. Solvent was removed by rotary evaporator. The residue was purified by silica gel chromatography to give 58 mg (85%) of the product as a waxy white solid with the following spectrum: melting point 92.0-95.0 ° C.

Figure 112006094681918-pat00207
Figure 112006094681918-pat00207

하기 반응식 90은 상기 반응을 설명한다:Scheme 90 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00208
Figure 112006094681918-pat00208

실시예 96: 덴드리머를 활성 초점 관능기[FF]를 갖는 두 덴드론으로 분리시키는 절단가능한 디술파이드(S-S) 코어 주위에 만들어진 PEHAM 덴드리머. Example 96 : PEHAM dendrimer made around a cleavable disulfide (SS) core that separates the dendrimer into two dendrons with active focal functionality [FF].

[(C)=BPEDS; (IF1)=OH; (BR1)=PETGE; (EX1)=PEA; (TF)=2급 NH; G=1][(C) = BPEDS; (IF1) = OH; (BR1) = PETGE; (EX1) = PEA; (TF) = 2nd NH; G = 1]

A. 비스(2-피페라지노에틸) 디술파이드 코어의 제조A. Preparation of Bis (2-piperazinoethyl) Disulfide Core

부가 깔때기, 응축기 및 유리 마개가 장착된 교반 막대를 함유하는 100㎖들이 3구 환저 플라스크에, 벤젠 40㎖내 피페라진(5.8g, 67.0밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 기체하에 가열하여 서서히 환류시킨 다음, 벤젠 20㎖내 에틸렌 술파이드(1.0g, 1.0㎖, 16.8밀리몰)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 N2 기체하에 2시간동안 서서히 환류시켰다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여 조질의 잔사(7.0g)를 얻었다. 이 잔사를 용리액으로서 진한 암모늄, 메 탄올 및 클로로포름(5:25:75)으로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 정제된 생성물(1.76g, 수율 72%)을 얻었다. TLC(5:25:75, 진한 암모늄, 메탄올 및 클로로포름) 분석 결과, 과량의 에틸렌 술파이드에 해당하는 Rf=0.3 및 원하는 생성물에 해당하는 Rf=0.5를 갖는 두 화합물의 혼합물이 나타났다. 13C NMR 분광계는 두 화합물의 거의 1:1 혼합물을 나타내었다. 따라서, 이 혼합물을 환류 벤제내에서 7시간동안 추가로 가열한 후, 2시간동안 공기를 폭기시켰다. 이 물질의 13C NMR 분광계는 원하는 생성물 ~90%를 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Piperazine (5.8 g, 67.0 mmol) in 40 ml of benzene was added to a 100 ml three-necked round bottom flask containing an addition funnel, a condenser and a stir bar equipped with a glass stopper. The mixture was heated to reflux slowly under N 2 gas and then ethylene sulfide (1.0 g, 1.0 mL, 16.8 mmol) in 20 mL of benzene was added dropwise over 30 minutes. The resulting mixture was slowly refluxed for a further 2 hours under N 2 gas. Volatile matter was removed by rotary evaporation to yield a crude residue (7.0 g). This residue was purified by silica gel chromatography using a mixture of concentrated ammonium, methanol and chloroform (5:25:75) as eluent to obtain a purified product (1.76 g, yield 72%). TLC (5:25:75, concentrated ammonium, methanol and chloroform) analysis showed a mixture of two compounds with R f = 0.3 corresponding to excess ethylene sulfide and R f = 0.5 corresponding to the desired product. The 13 C NMR spectrometer showed an almost 1: 1 mixture of the two compounds. Thus, the mixture was further heated in reflux benze for 7 hours and then aerated for 2 hours. The 13 C NMR spectrometer of this material showed ˜90% of the desired product. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00209
Figure 112006094681918-pat00209

하기 반응식 91은 상기 반응을 설명한다:Scheme 91 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00210
Figure 112006094681918-pat00210

B. 비스(2-피페라지닐에틸) 디술파이드 코어와 과량의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE) 분지 셀[BR]의 반응에 의한 에폭사이드 표면의 PEHAM 덴드리머 G=0의 형성B. Formation of PEHAM Dendrimer G = 0 on Epoxide Surface by Reaction of Bis (2-piperazinylethyl) Disulfide Core with Excess Pentaerythritol Tetraglycidyl Ether (PETGE) Branching Cell [BR]

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(8.5g, 23.6밀리몰, NH당 6당량) 및 MeOH 25㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에, MeOH 2.0㎖내 BPEDS(550㎎, 1.89밀리몰, 3.8밀리몰 NH)를 기계적 교반하에 25℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 18시간동안 추가로 교반하였다. 이 혼합물의 절반을 125㎖ 잔류물 용액으로서 1K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 UF 장치를 사용하여 MeOH내에서 UF로 처리하여 과량의 PETGE를 제거하여, 투과물 600㎖를 얻었다(5회 재순환). MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 원하는 생성물(~960㎎, 수득량 0.95밀리몰)을 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 mL round bottom flask containing a stir bar was added PETGE (8.5 g, 23.6 mmol, 6 equivalents per NH) and 25 mL of MeOH. To this mixture, BPEDS (550 mg, 1.89 mmol, 3.8 mmol NH) in 2.0 mL of MeOH was added over 5 minutes at 25 ° C. under mechanical stirring. The resulting mixture was further stirred for 18 h under N 2 atmosphere. Half of this mixture was treated with UF in MeOH using a tangential flow-type UF apparatus containing a 1K regenerated cellulose membrane as a 125 ml residue solution to remove excess PETGE, yielding 600 ml of permeate (5 recycles). ). MALDI-TOF mass spectrum showed the desired product (˜960 mg, yield 0.95 mmol). His spectrum is as follows:

MALDI-TOF MS: C46H82N4O16S2; 계산치 1010.5; 실측치 1011[M]+ amu.MALDI-TOF MS: C 46 H 82 N 4 O 16 S 2 ; Calcd 1010.5; Found 1011 [M] + amu.

하기 반응식 92는 상기 반응을 설명한다:Scheme 92 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00211
Figure 112006094681918-pat00211

C. 비스(2-피페라지닐에틸) 디술파이드 코어(BPEDS) 및 펜타데리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE) 분지 셀[BR] 및 에폭사이드 말단 관능기[TF]를 갖는 PEHAM 덴드리머와 과량의 메틸이소프로필이미노에틸피페라진의 반응에 의한 1급 아 민 표면의 제조C. Excess PEHAM dendrimer with bis (2-piperazinylethyl) disulfide core (BPEDS) and pentaderrititol tetraglycidylether (PETGE) branching cell [BR] and epoxide terminal functional group [TF] Preparation of primary amine surface by reaction of methylisopropyliminoethylpiperazine

100㎖들이 환저 플라스크에서, MIPIEP(6.5g, 33.0밀리몰) 및 상기 B부분으로부터의 잔류물 용액 250㎖(960㎎, 0.95밀리몰)를 기계적 교반하에 혼합하고, 50℃에서 24시간동안 가열하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 조생성물을 1K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 UF 장치를 사용하여 MeOH내에서 UF에 의해 추가로 정제하여 과량의 MIPIEP를 제거였다. 원하는 생성물은 다음과 같디 MALDI-TOF 질량 분광법에 의해 확인되었다:In a 100 ml round bottom flask, MIPIEP (6.5 g, 33.0 mmol) and 250 ml (960 mg, 0.95 mmol) of the residue solution from Part B were mixed under mechanical stirring and heated at 50 ° C. for 24 hours. The solvent was removed by rotary evaporation and the crude product was further purified by UF in MeOH using a tangential flow UF device containing a 1K regenerated cellulose membrane to remove excess MIPIEP. The desired product was identified by MALDI-TOF mass spectroscopy as follows:

MALDI-TOF MS: C82H172N22O16S2 계산치 1786; 실측치 1785[M]+ amu.MALDI-TOF MS: C 82 H 172 N 22 O 16 S 2 calcd. 1786; Found 1785 [M] + amu.

하기 반응식 93은 상기 반응을 설명한다:Scheme 93 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00212
Figure 112006094681918-pat00212

실시예 97: 폴리(에틸렌이민)으로부터의 막대형 덴드리머(G=1), 및 피페라진으로 표면-캡핑된 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르 Example 97 : Pentaerythritol tetraglycidyl ether surface-capped with rod-like dendrimer (G = 1) from poly (ethyleneimine), and piperazine

[(C)=PEI; (BR1)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ (TF)=2급 NH; G=1.5][(C) = PEI; (BR1) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ (TF) = Secondary NH; G = 1.5]

A. 폴리(에틸렌이민)과 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르에 이어서 에틸-N-피페라진 카르복실레이트의 반응A. Reaction of poly (ethyleneimine) with pentaerythritol tetraglycidyl ether followed by ethyl-N-piperazine carboxylate

교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 PETGE(14.5g, 40.3밀리몰, NH당 6.9당량) 및 MeOH 39㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에, MeOH 4㎖내 PEI(250.0㎎, 5.8밀리몰 NH, DP=21, MALDI-TOF 질량 분광계에 의한 피크 신호)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, N2 분위기의 블랭킷하에 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 4591amu(이론치: 8482amu)의 피크 질량을 나타내었는데, 이는 중합체 주쇄로의 글리시딜에테르의 54% 그라프트화를 나타낸다. 이 혼합물에 MeOH 39㎖내 EPC(39.0g, 246.0밀리몰, 에폭사이드당 1.5당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 24시간동안 교반하였다. 그 다음, 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 고진공하에 벌브-투-벌브 쿠겔로어 증류를 사용하고 170 내지 200℃로 가열함으로써 조생성물의 과량의 피페라진을 제거하여, 잔사 37.0g을 얻었다. 이 잔사의 MALDI-TOF 분석 결과 6245amu에서 피크가 나타났는데, 이는 60%의 그라프트화를 나타낸다. 잔사를 MeOH 40㎖에 용해시키고, MeOH내 실리카겔(150g, 60옹스트롬, 200-430메쉬)을 함유하는 칼럼에 넣었다. 테트라글리시딜에테르와 일보호된 피페라진의 그라프트화되지 않은 생성물을 MeOH 100㎖ 분획 15개로 용리시켜 제거하였다. 생성물을 MeOH내 20% 수산화암모늄을 사용하여 용리시켜 8개의 100㎖ 분획을 얻었다. 이들 분획을 회전 식 증발에 의해 농축하여 원하는 생성물(1.55g, 이론치 3g을 기준으로 60% 회수)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml round bottom flask containing a stir bar was added PETGE (14.5 g, 40.3 mmol, 6.9 equivalents per NH) and 39 ml of MeOH. To this mixture cooled to 4 ° C., PEI (250.0 mg, 5.8 mmol NH, DP = 21, peak signal by MALDI-TOF mass spectrometer) in 4 mL of MeOH was added. The mixture was warmed to 25 ° C. and stirred for 24 h under a blanket in N 2 atmosphere. The MALDI-TOF mass spectrum of the reaction mixture showed a peak mass of 4591 amu (theoretical: 8482 amu), which indicates 54% grafting of glycidyl ether to the polymer backbone. To this mixture was added EPC (39.0 g, 246.0 mmol, 1.5 equiv per epoxide) in 39 mL of MeOH. The mixture was stirred at 40 ° C for 24 h. The volatiles were then removed by rotary evaporation. Excess piperazine of the crude product was removed by bulb-to-bulb Kugelloor distillation under high vacuum and heating to 170-200 ° C. to obtain 37.0 g of residue. MALDI-TOF analysis of this residue showed a peak at 6245 amu, indicating 60% grafting. The residue was dissolved in 40 mL of MeOH and placed in a column containing silica gel (150 g, 60 angstroms, 200-430 mesh) in MeOH. The ungrafted product of tetraglycidylether and monoprotected piperazine was removed by eluting with 15 100 mL fractions of MeOH. The product was eluted with 20% ammonium hydroxide in MeOH to give eight 100 mL fractions. These fractions were concentrated by rotary evaporation to give the desired product (1.55 g, 60% recovery based on 3 g of theory). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00213
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B. G=1 폴리(에틸렌이민) 막대형 덴드리머의 보호기의 가수분해B. Hydrolysis of the protecting groups of G = 1 poly (ethyleneimine) rod dendrimer

교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 KOH(4.7g, 71.0밀리몰, 카르바메이트당 16당량) 및 DI수 10㎖를 첨가하였다. 이 균질한 용액에 MeOH 14㎖내 폴리(에틸렌이민) 막대(1.47g, 14밀리몰, 1.6밀리몰 카르바메이트)(실시예 97A에서 제조됨)를 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 75℃에서 16시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 12N HCl로 pH 3으로 산성화한 다음, 수산화칼륨으로 pH 10.5로 염기성으로 만들었다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거한 후, 50℃에서 고진공하에 건조시켰다. 남아 있는 고체를 25℃에서 MeOH 100㎖내에서 3시간동안 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 정치시키고, 메탄올 용액을 버렸다. 이 과정을 2번 더 반복하였다. 그 다음, 메탄올 세척물을 합하여 회전식 증발에 의해 농축시킨 후, 잔사를 고진공하에 건조시켜, 연갈색의 고체 1.2g을 얻었다. 이 물질을 MeOH내에서 세파덱스 LH-20 칼럼에 넣고 용출시켜, 30개의 2㎖ 분획을 모았다. 분획 1-7을 합하여 회전식 증발에 의해 농축시켜, 원하는 생성물(540㎎)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 50 ml round bottom flask containing a stir bar was added KOH (4.7 g, 71.0 mmol, 16 equiv per carbamate) and 10 ml DI water. To this homogeneous solution was added dropwise a poly (ethyleneimine) rod (1.47 g, 14 mmol, 1.6 mmol carbamate) (prepared in Example 97A) in 14 mL of MeOH. The mixture was heated at 75 ° C. for 16 h under N 2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, acidified to pH 3 with 12N HCl and basified to pH 10.5 with potassium hydroxide. The volatiles were removed by rotary evaporation and then dried at 50 ° C. under high vacuum. The remaining solid was stirred at 100 ° C. in 100 mL of MeOH for 3 h. The undissolved solid was left to stand and the methanol solution was discarded. This process was repeated two more times. The methanol washes were then combined and concentrated by rotary evaporation, then the residue was dried under high vacuum to give 1.2 g of a light brown solid. This material was placed in a Sephadex LH-20 column in MeOH and eluted to collect 30 2 ml fractions. Fractions 1-7 were combined and concentrated by rotary evaporation to afford the desired product (540 mg). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00214
Figure 112006094681918-pat00214

하기 반응식 94는 상기 반응을 설명한다:Scheme 94 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00215
Figure 112006094681918-pat00215

실시예 98: 불규칙 고도분지형 덴드리머. 아민과 에폭사이드의 반응에 의한 에폭사이드 중합체의 형성은 다수의 상업적으로 입수가능한 단량체의 기초이다. 일반적으로 단량체는 특정 용도를 위하여 중합된다. 이들 중합체는 보호성 코팅제, 접착제, 결합제로서 널리 사용되고, 높은 열안정성 및 인성(높은 인장강도) 때문에 일반적으로 매력적이다. PEHAM 반복단위에 의한 이러한 종류의 중합체로의 덴드리머의 도입은 더 많은 다양성을 제공할 것이다. 광범위한 물리적 및 화학적 특성은 중합도를 조심스럽게 조정하여 '수지상 상태'를 이용하여 이용가능하여야 한다. 덴드리머계 중합체는 또한 그의 수지상 성장의 결과로서 더 치밀한 구조를 가져야 한다. Example 98 Irregularly Highly Branched Dendrimers. The formation of epoxide polymers by reaction of amines with epoxides is the basis of many commercially available monomers. Generally monomers are polymerized for specific applications. These polymers are widely used as protective coatings, adhesives, binders and are generally attractive because of their high thermal stability and toughness (high tensile strength). The introduction of dendrimers into this kind of polymer by PEHAM repeat units will provide more variety. A wide range of physical and chemical properties should be available using the 'residual state' by carefully adjusting the degree of polymerization. Dendrimer-based polymers should also have a denser structure as a result of their dendritic growth.

[(C)=올리고(네오펜틸디글리시딜 에테르); (IF1)=OH; (BR1)=DETA; (TF)=아민][(C) = oligo (neopentyldiglycidyl ether); (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (TF) = amine]

A. 비스(메틸이소부틸이미노에틸)아민과 네오펜티글리시딜 에테르로부터의 AB2 단량체의 제조A. Preparation of AB 2 Monomers from Bis (methylisobutyliminoethyl) amine and Neopentiglycidyl Ether

25㎖들이 환저 플라스크에 MIBK내 비스(메틸이소부틸이미노에틸)아민의 0.633M 용액 10㎖를 첨가하였다. 고진공하에 배기하고 가열함으로써 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사(1.7g, 6.3밀리몰)를 네오펜틸디글리시딜 에테르(알드리흐)(8.2g, 38밀리몰, 6당량) 및 MeOH 20㎖를 함유하는, 교반 막대를 갖는 50㎖들이 플라스크에 1 내지 2분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 원하는 생성물에 해당하는 319amu에서의 피크를 나타내었다. TLC(30% NH4OH-MeOH) 결과, Rf=0.85에서 큰 스폿 및 Rf=0.2에서 작은 스폿을 나타내었다. 회전식 증발에 의해 이 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 쿠겔로어 장치를 사용하여 160 내지 190℃에서 ~20분동안 과량의 에폭사이드를 벌브-투-벌브 증류시켜, 포트에 원하는 단량체(3.4g, 이론치 3.1g)를 얻었다. 이 단량체를 MIBK에 용해시키고, 저장하는 동안 N2 분위기하에 밀폐하였다. 이 단량체의 500㎎ 샘플을 MeOH내에서 세파덱스 LH-20에서 정제하였다. 분획 15-23을 모아 농축시켜 단량체 250㎎을 제거하였고, 319amu에 해당하는 MALDI-TOF 질량 스펙트럼을 나타내었는데, 더 많은 분자량의 불순물의 대부분이 제거되었다. 이 물질의 TLC(MeOH내 30% NH4OH)는 Rf=0.85에서 하나의 스폿을 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 25 ml round bottom flask was added 10 ml of a 0.633M solution of bis (methylisobutyliminoethyl) amine in MIBK. The volatiles were removed by venting and heating under high vacuum. 1 to 50 ml flasks with a stir bar containing a residue (1.7 g, 6.3 mmol) containing neopentyl diglycidyl ether (Aldrich) (8.2 g, 38 mmol, 6 equivalents) and 20 ml of MeOH. Dropwise over 2 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C. for 18 h under N 2 atmosphere. MALDI-TOF mass spectrum of the reaction mixture showed a peak at 319 amu corresponding to the desired product. TLC (30% NH 4 OH-MeOH) showed large spots at R f = 0.85 and small spots at R f = 0.2. This mixture was concentrated by rotary evaporation. The resulting residue was bulb-to-bulb distilled of the excess epoxide at 160-190 ° C. for ˜ 20 minutes using a Kugelroer apparatus to obtain the desired monomer (3.4 g, 3.1 g theoretical) in the pot. This monomer was dissolved in MIBK and sealed under N 2 atmosphere during storage. A 500 mg sample of this monomer was purified on Sephadex LH-20 in MeOH. Fractions 15-23 were collected and concentrated to remove 250 mg of monomer and showed a MALDI-TOF mass spectrum corresponding to 319 amu, with most of the higher molecular weight impurities removed. TLC of this material (30% NH 4 OH in MeOH) showed one spot at R f = 0.85. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00216
Figure 112006094681918-pat00216

하기 반응식 95는 상기 반응을 설명한다:Scheme 95 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00217
Figure 112006094681918-pat00217

B. AB2 단량체의 중합 반응B. Polymerization of AB 2 Monomers

교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 MIBK내 분취량의 단량체(실시예 98A로부터 제조됨)를 첨가하였다. 고진공하에 휘발성 물질을 제거하였다(1.0g, 3.2밀리몰). 이 플라스크에 MeOH 25㎖ 및 물 120㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 가열하고 N2 분위기하에 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC(MeOH내 50% NH4OH) 결과, 단량체 농도(Rf=0.85)가 느리게 감소하였고, 고분자량의 물질에 상응하는 기저선의 스폿은 증가하였다. 조생성물 혼합물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 ~4000amu 이하의 올리고머 피크를 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 25 ml round bottom flask containing a stir bar was added an aliquot of monomer (prepared from Example 98A) in MIBK. The volatiles were removed under high vacuum (1.0 g, 3.2 mmol). To this flask was added 25 ml of MeOH and 120 mg of water. The mixture was heated at 55 ° C. and stirred for 48 h under N 2 atmosphere. As a result of TLC (50% NH 4 OH in MeOH) of the reaction mixture, the monomer concentration (R f = 0.85) slowly decreased, and the baseline spot corresponding to the high molecular weight material increased. MALDI-TOF mass spectra of the crude product mixture showed oligomeric peaks of ˜4000 amu or less. His spectrum is as follows:

MALDI-TOF: 4000amu 이하의 올리고머 피크(다수의 319amu).MALDI-TOF: oligomer peak of 4000 amu or less (large number of 319 amu).

실시예 99: 코어로서 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)(PEOX)을 기본으로 하는 덴드리그라프트 중합체, 분지 단위로서 4-암 코어 및 표면으로서 피페라진을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=0 Example 99 A dendritic polymer based on poly (2-ethyl-2-oxazoline) (PEOX) as the core, a PEHAM dendrimer G = 0 with a 4-arm core as the branch unit and piperazine as the surface

[(C)=PEOX; (IF1)=OH; (BR1)=PEHAM 덴드리머 G=0; (EX1)=PIPZ; (TF)=아민][(C) = PEOX; (IF1) = OH; (BR1) = PEHAM dendrimer G = 0; (EX1) = PIPZ; (TF) = amine]

A. PEOX 코어의 제조A. Fabrication of PEOX Core

큰 교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 메틸 p-톨루엔술포네이트(1.85g, 9.93밀리몰) 및 톨루엔 125㎖를 첨가하였다. 이 플라스크에 딘-스탁 트랩, 및 N2 기체 라인 및 버블러(bubbler)에 연결된 응축기를 장착하였다. 이 혼합물을 ~30분동안 환류시키고, 트랩내로 톨루엔 체적의 약 25%를 증류시켜 장치를 완전히 건조시킨 다음, 90℃로 냉각시키고, 트랩을 격벽으로 교체하여 수분을 배제시켰다. 진공하에 수소화칼슘 분말로부터 에틸 옥사졸린(19.5g, 196.7밀리몰)을 격벽이 장착된 별개의 플라스크내로 증류시켜 수분을 배제시켰다. 이 플라스크의 내용물을 5 내지 8분에 걸쳐 화염-건조시킨 18게이지의 바늘을 통해 톨루엔/메틸 p-톨루엔술포네이트 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물에 환류 응축기를 장착하고, N2 분위기하에 16시간동안 서서히 환류시켰다(~110℃). 이 물질의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 20의 중합도(DP)를 나타내었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 250 ml round bottom flask containing a large stir bar was added methyl p-toluenesulfonate (1.85 g, 9.93 mmol) and 125 ml toluene. The flask was equipped with a Dean-Stark trap and a condenser connected to an N 2 gas line and a bubbler. The mixture was refluxed for ˜ 30 minutes and the device was completely dried by distilling about 25% of the toluene volume into the trap, then cooled to 90 ° C. and the trap was replaced by a septum to exclude moisture. Water was removed by distilling ethyl oxazoline (19.5 g, 196.7 mmol) from the calcium hydride powder into a separate flask equipped with a septum under vacuum. The contents of this flask were transferred to a toluene / methyl p-toluenesulfonate solution through a flame-dried 18 gauge needle over 5-8 minutes. The resulting mixture was equipped with a reflux condenser and slowly refluxed (˜110 ° C.) for 16 h under N 2 atmosphere. The MALDI-TOF mass spectrum of this material showed a degree of polymerization (DP) of 20. His spectrum is as follows:

MALDI-TOF: 900 내지 3700amu에서 다수개의 피크, 2100amu에서 최대(DP=20에 상응함)MALDI-TOF: Multiple peaks from 900 to 3700 amu, maximum at 2100 amu (corresponding to DP = 20)

B. PEOX 주쇄로의 PEHAM 덴드리머 G=0의 그라프트화B. Grafting of PEHAM Dendrimer G = 0 to PEOX Backbone

~90℃로 냉각시킨 상기 혼합물에, MeOH 2.0㎖내 PEHAM G=0 코어, 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진) 에테르(483㎎, 0.686밀리몰, 2.7밀리몰 NH)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 24시간동안 환류시켰다. 그 다음, 남아 있는 그라프트화되지 않은 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)을 모르폴린(2.0g, 23.0밀리몰, 활성 중합체 말단당 ~2당량)으로 반응정지시키고, 이 혼합물을 추가의 24시간동안 환류시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거한 후, 고진공하에 추가로 건조시켜 조질의 덴드리그라프트 생성물(25g)을 얻었다. 잔사를 MeOH 50㎖에 용해시키고, MeOH내에서 세파덱스 LH-20 칼럼에서 3g의 분취량(~1g의 조생성물에 상응함)을 정제하여 각각 2㎖의 총 40개 분획을 얻었다. 분획 1-7을 모아서 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여 정제된 생성물(300㎎)을 얻었다. 이 수득량은 질량 균형을 기준으로 4:1 부가물(즉, PEHAM G=0 덴드리머당 4개의 PEOX 단위)에 해당하는 90 내지 100%의 그라프트화 수득량을 나타낸다. 그러나, 정제된 생성물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 평균 1:1의 부가물을 나타내었다. 이 결론은 혼합된 분획 1-7의 탄소 NMR 스펙트럼에 의해 지지되었다. 덴드리그라프트의 PEHAM 덴드리머 G=0 부분에 해당하는 특징적인 신호는 74.30, 70.61, 60.63 및 53.35ppm에 분명히 존재하였다. 53.35ppm의 신호는 넓고, 제2 질소가 치환됨에 따라 종종 넓어지는 피페라진 관능기를 표시한다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To the mixture cooled to ˜90 ° C., PEHAM G = 0 core, pentaerythritol tetra (2-hydroxypropyl-3-piperazine) ether (483 mg, 0.686 mmol, 2.7 mmol NH) in 2.0 mL of MeOH all at once Everything was added. The resulting mixture was refluxed for 24 h under N 2 atmosphere. The remaining grafted poly (2-ethyl-2-oxazoline) is then quenched with morpholine (2.0 g, 23.0 mmol, ˜2 equivalents per active polymer end) and the mixture is further 24 hours At reflux. The mixture was cooled to 25 ° C., volatiles were removed by rotary evaporation, and then further dried under high vacuum to afford the crude dendrigraf product (25 g). The residue was dissolved in 50 mL of MeOH and 3 g aliquots (corresponding to ˜1 g of crude product) were purified on a Sephadex LH-20 column in MeOH to give a total of 40 fractions of 2 mL each. Fractions 1-7 were collected and the solvent was removed by rotary evaporation to yield a purified product (300 mg). This yield represents 90-100% of grafting yield corresponding to a 4: 1 adduct based on the mass balance (ie 4 PEOX units per PEHAM G = 0 dendrimer). However, the MALDI-TOF mass spectrum of the purified product showed an average of 1: 1 adducts. This conclusion was supported by carbon NMR spectra of mixed fractions 1-7. Characteristic signals corresponding to the PEHAM dendrimer G = 0 portion of dendrigraf were clearly present at 74.30, 70.61, 60.63 and 53.35 ppm. The 53.35 ppm signal is broad, indicating a piperazine function that often widens as the second nitrogen is substituted. His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00218
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MALDI-TOF MS: 2240 amu에서 최대값을 갖는 다수의 피크 발견.MALDI-TOF MS: found multiple peaks with maximum at 2240 amu.

하기 반응식 96은 상기 반응을 설명한다:Scheme 96 below illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00219
Figure 112006094681918-pat00219

실시예 100: G=4 PAMAM 코어 및 G=1 PEHAM 쉘을 갖는 코어-쉘 텍토덴드리머(tectodendrimer) Example 100 Core-shell Tectodendrimer with G = 4 PAMAM Core and G = 1 PEHAM Shell

코어: G=4 PAMAMCore: G = 4 PAMAM

쉘: G=1 PEHAM[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (TF)=에틸 에스테르]Shell: G = 1 PEHAM [(C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = ethyl ester]

압력 시험관에 쉘 단위로서 MeOH 11.0㎖내 에틸 에스테르 표면(2.17g, 2.5밀리몰, G=4 PAMAM 코어당 50몰당량; 실시예 23B로부터의 제조됨)의 G=1 PEHAM 덴드리머의 용액을 첨가하였다. 이 용액에 리튬 클로라이드(0.21g, 5.0밀리몰, G=1 에스테르당 2몰당량)(아크로스)를 한꺼번에 다 첨가하고, 시험관에 교반 막대 및 마개를 장착하였다. 실온에서 10분동안 교반한 후, EDA 코어 및 1급 아민 표면 기를 갖는 G=4 스타버스트(STARBURST, 등록상표) PAMAM 덴드리머의 용액(0.71g, 0.5밀리몰, MeOH내 12.3%(w/w) 용액)을 코어 단위로서 첨가하고, 시험관을 마개로 밀폐하고 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물의 분취량을 MALDI-TOF에 의해 분석한 결과, 26,809(쉘로서 약 14개의 G=1 PEHAM 덴드리머에 상응함) 및 54,142 amu(쉘로서 약 46개의 G=1 PEHAM 덴드리머에 상응함)에서 질량 피크를 나타내었다. 80,175 및 106,191 amu에서의 낮은 강도의 피크는 소량의 가교결합된 부산물의 존재를 나타내었다. 3일동안 계속 가열하고, 반응의 진행을 MALDI-TOF MS에 의해 분석한 결과, 동일한 피크 강도 비를 나타내었다. 6일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100㎖들이 1구 환저 플라스크로 옮겼다. 그 다음, MeOH 100㎖내 AEP(2.42g, 18.75밀리몰; 출발 G=1 에스테르 기당 1.25당량)(아크로스)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 75 내지 80℃로 가열하였다. 22시간 후, 반응의 진행을 IR에 의해 분석한 결과, 1740㎝-1에서 에스테르 진동이 없고, 1645㎝-1에서 강한 아미드 진동이 존재하였다. MALDI-TOF 질량 분광법은 모든 에스테르 기의 아미드 관능기로의 변환과 일치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH내 2.5 내지 5%(w/w) 용 액으로 희석하고, 정제를 위하여 15-20psi(약 135-137.9㎪)의 압력에서 5K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용하였다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To the pressure test tube was added a solution of G = 1 PEHAM dendrimer of ethyl ester surface (2.17 g, 2.5 mmol, 50 molar equivalents per G = 4 PAMAM core; made from Example 23B) in 11.0 ml of MeOH as shell unit. To this solution was added lithium chloride (0.21 g, 5.0 mmol, 2 molar equivalents per G = 1 ester) (across) at once, and the test tube was equipped with a stirring bar and a stopper. After stirring for 10 minutes at room temperature, a solution of G = 4 Starburst PAMAM dendrimer (0.71 g, 0.5 mmol, 12.3% (w / w) in MeOH) with an EDA core and primary amine surface groups ) Was added as core unit and the test tube was sealed with a stopper and heated at 45 ° C. overnight. Aliquots of the reaction mixture were analyzed by MALDI-TOF and found at 26,809 (corresponding to about 14 G = 1 PEHAM dendrimers as shells) and 54,142 amu (corresponding to about 46 G = 1 PEHAM dendrimers as shells). Mass peaks. Low intensity peaks at 80,175 and 106,191 amu indicated the presence of small amounts of crosslinked byproducts. Heating was continued for 3 days, and the progress of the reaction was analyzed by MALDI-TOF MS, showing the same peak intensity ratio. After 6 days, the reaction mixture was cooled to room temperature and transferred to a 100 ml one-neck round bottom flask. Then a solution of AEP (2.42 g, 18.75 mmol; 1.25 equiv. Per starting G = 1 ester group) (across) in 100 mL of MeOH was added and the mixture was heated to 75-80 ° C. After 22 h, the results the progress of the reaction was analyzed by IR, there is no vibration in ester 1740㎝ -1, a strong amide oscillation was present in 1645㎝ -1. MALDI-TOF mass spectrometry was consistent with the conversion of all ester groups to amide functional groups. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 2.5-5% (w / w) solution in MeOH and subjected to UF using a 5K size exclusion membrane at a pressure of 15-20 psi (about 135-137.9 kPa) for purification. It was. His spectrum is as follows:

MALDI-TOF(에스테르 쉘 표면을 갖는 PAMA-PEHAM 텍토덴드리머): 26,809 amu(부가된 14개의 G=1 PEHAM 표면 덴드리머를 갖는 PAMAM 코어) 및 54,142 amu(부가된 46개의 G=1 PEHAM 표면 덴드리머를 갖는 PAMAM 코어); 및MALDI-TOF (PAMA-PEHAM tectodendrimer with ester shell surface): 26,809 amu (PAMAM core with 14 G = 1 PEHAM surface dendrimers added) and 54,142 amu (with 46 G = 1 PEHAM surface dendrimers added) PAMAM core); And

MALDI-TOF(피페라진 쉘 표면을 갖는 PAMA-PEHAM 텍토덴드리머): 37,329 amu(부가된 14개의 G=1 PEHAM 표면 덴드리머를 갖는 PAMAM 코어) 및 71,904 amu(부가된 46개의 G=1 PEHAM 표면 덴드리머를 갖는 PAMAM 코어).MALDI-TOF (PAMA-PEHAM Tectodendrimer with piperazine shell surface): 37,329 amu (PAMAM core with 14 G = 1 PEHAM surface dendrimers added) and 71,904 amu (46 G = 1 PEHAM surface dendrimers added) Having a PAMAM core).

하기 반응식 97은 상기 반응을 설명한다:Scheme 97 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00220
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실시예 101: G=2 PEHAM 코어 및 G=1 PEHAM 쉘을 갖는 코어-쉘 텍토덴드리머 Example 101 Core-shell Tectoddendrimers with G = 2 PEHAM Core and G = 1 PEHAM Shell

코어: G=2 PEHAM[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEIDA; (BR2)=TREN; (TF)=아민]Core: G = 2 PEHAM [(C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (BR2) = TREN; (TF) = amine]

쉘: G=1 PEHAM[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=DCEA; (TF)=에틸 에스테르]Shell: G = 1 PEHAM [(C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (BR1) = DCEA; (TF) = ethyl ester]

오븐 건조된 100㎖들이 환저 플라스크에 코어 단위로서 무수 MeOH(알드리흐) 4㎖내 1급 아민 표면의 G=2 PEHAM 덴드리머(390㎎, 0.265밀리몰; 실시예 84로부터 제조됨)를 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 그 다음, 쉘 단위로서, MeOH 11.0㎖에 용해된 에틸 에스테르 표면의 G=1 PEHAM 덴드리머(4.6g, 5.3밀리몰, G=2당 20몰당량; 실시예 23B로부터 제조됨)를 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 리튬 클로라이드(0.42g, 10밀리몰)(아크로스)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 응축기를 배치하고 N2 분위기하에 45℃에서 밤새 가열하였다. MALDI-TOF에 의한 분취량의 샘플에 대한 분석 결과, 코어에 결합된 1개, 2개, 3개, 4개 및 5개의 G=1 PEHAM 쉘 단위에 해당하는 피크가 그 강도가 줄어드는 순서로 나타났다. 6일동안 계속 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. MeOH 20㎖내 AEP(5.13g, 39.75밀리몰; 출발 G=1 에스테르당 1.25당량)(아크로스)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 75 내지 80℃에서 22시간동안 가열하였다. 반응의 진행을 IR에 의해 감시하였는데, 그 후 1740㎝-1에서 에스테르 진동의 부재 및 1649㎝-1에서 강한 아미드 진동의 존재가 나타났다. MALDI-TOF 질량 분광법은 에스테르 결합의 아미드 관능기로의 완전 변환을 지지하였다. 반응 혼합물을 MeOH내 2.5-5%(w/w) 용액으로 희석하였고, 정제를 위하여 20 내지 25psi(dir 137.9㎪)의 압력에서 3K 크기 배제 막을 사용하는 UF에 적용시켰다.To the oven dried 100 ml round bottom flask was added G = 2 PEHAM dendrimer (390 mg, 0.265 mmol; prepared from Example 84) on the primary amine surface in 4 ml of dry MeOH (Aldrich) as core unit. The flask was equipped with a stir bar. Then, as the shell unit, G = 1 PEHAM dendrimer (4.6 g, 5.3 mmol, G = 20 molar equivalents per G2; prepared from Example 23B) of the ethyl ester surface dissolved in 11.0 mL of MeOH was added. After stirring for 2 hours at room temperature, lithium chloride (0.42 g, 10 mmol) (across) was added all at once. A reflux condenser was placed in the reaction flask and heated at 45 ° C. overnight under N 2 atmosphere. Analysis of aliquots of samples by MALDI-TOF revealed peaks corresponding to one, two, three, four and five G = 1 PEHAM shell units bound to the core in decreasing order of intensity. . The heating was continued for 6 days and then the reaction mixture was cooled to room temperature. A solution of AEP (5.13 g, 39.75 mmol; 1.25 equivalents per starting G = 1 ester) (across) in 20 mL of MeOH was added and the mixture was heated at 75-80 ° C. for 22 hours. Were monitored by the progress of the reaction to the IR, then the presence of the strong amide vibration in the absence of ester and 1649㎝ -1 vibration occurred in 1740㎝ -1. MALDI-TOF mass spectroscopy supported the complete conversion of ester bonds to amide functional groups. The reaction mixture was diluted with a 2.5-5% (w / w) solution in MeOH and subjected to UF using a 3K size exclusion membrane at a pressure of 20-25 psi (dir 137.9 kPa) for purification.

MALDI-TOF MS(에스테르 쉘 표면을 갖는 PEHAM-PEHAM 텍토덴드리머): 2349.3, 3232.1, 4011.8 및 4816.8 amu(부가된 1-4개의 G=1 쉘 단위를 갖는 코어 단위); 및MALDI-TOF MS (PEHAM-PEHAM Tectodendrimer with ester shell surface): 2349.3, 3232.1, 4011.8 and 4816.8 amu (core unit with 1-4 G = 1 shell units added); And

MALDI-TOF MS(PIPZ 쉘 표면을 갖는 PEHAM-PEHAM 텍토덴드리머): 2609.4, 3739.7, 4682.3 및 5968.2 amu(부가된 1-4개의 G=1 쉘 단위를 갖는 코어 단위).MALDI-TOF MS (PEHAM-PEHAM Tectodendrimer with PIPZ shell surface): 2609.4, 3739.7, 4682.3 and 5968.2 amu (core unit with 1-4 G = 1 shell units added).

하기 반응식 98은 상기 반응을 설명한다:Scheme 98 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00221
Figure 112006094681918-pat00221

PEHAM 덴드리머의 생명과학 용도Life Science Applications of PEHAM Dendrimers

하기 실시예들은 PEHAM 덴드리머의 전형적인 생명과학 용도를 설명하며, 약물 캡슐화, 해독, 선구약물 형성, 표면 콘쥬게이트화, 막 투과, 핵산(특히 siRNA) 수송, 및 덴드리머의 항세균 효과와 같은 분야에서의 이들의 용도를 개시한다.The following examples illustrate typical life science uses of PEHAM dendrimers, and in fields such as drug encapsulation, detoxification, prodrug formation, surface conjugation, membrane permeation, nucleic acid (particularly siRNA) transport, and antibacterial effects of dendrimers. Discuss their use.

실시예 102: 모델 약물로서 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)을 사용하는, PEHAM 덴드리머에 의한 약물 캡슐화 Example 102 Drug Encapsulation with PEHAM Dendrimers Using Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) as Model Drugs

일반적인 방법: 인도메타신의 캡슐화 효능을 DI수 5.0㎖내 개개의 PEHAM 덴드리머(~0.2%, w/v)의 존재하에 검사하였다. 덴드리머 수용액을 함유하는 바이알에 과량의(~15㎎)의 인도메타신(알파 아에사르(Alfa Aesar), 로트 번호 c7517A)을 첨가하였다. 이들 현탁액을 간단하게 초음파에 노출시킨 다음, 진탕중인 수욕내에서 37℃, 100rpm에서 밤새 배양하고, 실온으로 평형화시켰다. 덴드리머-인도메타 신 현탁액을 0.2㎛, 직경 13㎜의 나일론 주사기 필터를 통해 여과시켜 과량의 약물을 제거하였다. 샘플은 퍼킨 엘머 람다 2UV/VIS 분광광도계를 사용하여 320㎚의 빛 파장에서 UV 분광법에 의해 덴드리머-캡슐화 인도메타신에 대하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2에 요약하였다. 결과로부터, 덴드리머 크기(세대수), 코어의 소수성, 및 덴드리머 분지 및 표면의 관능성에 대한 인도메타신의 캡슐화 의존성을 알 수 있다.General Method: The encapsulation efficacy of indomethacin was examined in the presence of individual PEHAM dendrimers (˜0.2%, w / v) in 5.0 ml DI water. An excess (-15 mg) of indomethacin (Alfa Aesar, Lot No. c7517A) was added to the vial containing the dendrimer aqueous solution. These suspensions were briefly exposed to ultrasound and then incubated overnight at 37 ° C., 100 rpm in a shaking water bath and equilibrated to room temperature. The dendrimer-indomethacin suspension was filtered through a 0.2 μm, 13 mm diameter nylon syringe filter to remove excess drug. Samples were analyzed for dendrimer-encapsulated indomethacin by UV spectroscopy at a light wavelength of 320 nm using a Perkin Elmer lambda 2UV / VIS spectrophotometer. The results are summarized in Table 2 below. The results show the encapsulation dependence of indomethacin on dendrimer size (number of generations), hydrophobicity of cores, and dendrimer branching and surface functionality.

실시예 #로부터의 화합물Compound from Example # 크기 (세대수)Size (number of households) 코어 관능성Core sensuality 표면 관능성Surface functionality 인도메타신(a) [약물 몰/덴드리머 몰]Indomethacin (a) [Drug Mall / Dendrimer Mall] 10B10B 1.51.5 44 피페라진Piperazine 2.3(0.022)2.3 (0.022) 4747 1One 33 OH(TRIS)OH (TRIS) 1.1(0.007)1.1 (0.007) 4848 1One 44 OH(TRIS)OH (TRIS) 1.5(0.027)1.5 (0.027) 23A23A 1One 33 OH(DEA)OH (DEA) 1.0(0.077)1.0 (0.077) 5555 1One 4(방향족)4 (aromatic) NH2(DETA)NH 2 (DETA) 4.0(0.14)4.0 (0.14) 6161 1.51.5 44 피페라진Piperazine 3.8(0.06)3.8 (0.06) 84(C4+TREN)84 (C4 + TREN) 22 33 NH2(TREN)NH 2 (TREN) 1.9(0.152)1.9 (0.152) 85(Ex82+DMI)85 (Ex82 + DMI) 2.52.5 33 피롤리돈Pyrrolidone 0.6(0.008)0.6 (0.008) 86(C5+TREN)86 (C5 + TREN) 22 44 NH2(TREN)NH 2 (TREN) 2.5(0.196)2.5 (0.196) 87(Ex84+DMI)87 (Ex84 + DMI) 2.52.5 44 피롤리돈Pyrrolidone 0.6(0.048)0.6 (0.048) 9292 33 4(방향족)4 (aromatic) OH(TRIS)OH (TRIS) 5.2(0.14)5.2 (0.14) 9393 1.51.5 44 피페라진Piperazine 5.7(0.155)5.7 (0.155) 9494 22 44 OHOH 4.8(0.175)4.8 (0.175) (a) 괄호안의 숫자는 표준편차(±SD)를 나타냄. (a) Numbers in parentheses indicate the standard deviation (± SD).

실시예 103: 생물표지 나노복합물로서 사용하기 위한 PEHAM 덴드리머에 의한 구리(0) 원자의 캡슐화 Example 103 Encapsulation of Copper (0) Atoms by PEHAM Dendrimer for Use as Biomarker Nanocomposites

덴드리머 모액으로서, 피롤리돈 표면의 PEHAM 덴드리머 세대 G=2.5(15.0㎎, 0.0038밀리몰; 실시예 87로부터 제조됨)를 DI수 3.81㎖에 용해시켰다. DI수 4.52㎖에 구리(II) 아세테이트(9.0㎎, 0.0734밀리몰)(알드리흐)를 용해시켰다. 환원제인 히드라진 일수화물(0.1㎖, 99%)(알드리흐)을 물 0.1㎖와 혼합하였다. 동시에 DI수는 함유하지만 덴드리머는 함유하지 않는 대조물 용액을 제조하였다. 그 다음, 덴드리머 모액 1.0㎖를 구리(II) 아세테이트 용액 0.5㎖와 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 덴드리머-구리(II) 용액의 색은 밝은 청색으로 변하였지만, 물-구리(II) 대조물은 매우 연한 청색이었다. 그 다음, 20㎕ 주사기(해밀톤(Hamilton))를 사용하여, 두 혼합물에 히드라진 용액 5.0㎕를 서서히 첨가하였다. 덴드리머-구리(II) 용액의 색은 매우 연하게 되었고, 이는 덴드리머안에 구리(0) 나노입자가 형성되었음을 나타내는 한편, 물-구리(II) 구리 용액은 즉시 황색으로 변하였고, 구리(0) 입자가 형성되어 침전되었다. 덴드리머-구리(0) 착체는 6시간 이상동안 공기 및 빛의 존재하에 실온에서 안정하였다. 구리-비함유 덴드리머 용액, 덴드리머-구리(II) 용액 및 덴드리머-구리(0) 용액에 대한 UV-Vis 스펙트럼을 기록하였다. 덴드리머 용액은 280㎚에서 최대 흡광도를 나타내었고, 이는 덴드리머-구리(II)의 경우에는 632㎚로 이동하였다. 히드라진 일수화물로 환원시킨 후, 이 최대 흡광 파장은 432㎚로 이동하였는데, 이는 PEHAM 덴드리머내에 안정화된 구리(0) 나노입자가 형성되었음을 나타낸다.As the dendrimer mother liquor, PEHAM dendrimer generation G = 2.5 (15.0 mg, 0.0038 mmol; prepared from Example 87) on the pyrrolidone surface was dissolved in 3.81 mL of DI water. Copper (II) acetate (9.0 mg, 0.0734 mmol) (Aldrich) was dissolved in 4.52 mL of DI water. Reducing agent hydrazine monohydrate (0.1 mL, 99%) (Aldrich) was mixed with 0.1 mL of water. At the same time, a control solution containing DI water but no dendrimer was prepared. Next, 1.0 ml of the dendrimer mother liquor was mixed with 0.5 ml of copper (II) acetate solution. The mixture was stirred at rt for 20 min. The color of the dendrimer-copper (II) solution turned light blue, while the water-copper (II) control was very light blue. Next, 5.0 μl of hydrazine solution was slowly added to both mixtures using a 20 μl syringe (Hamilton). The color of the dendrimer-copper (II) solution became very light, indicating that copper (0) nanoparticles were formed in the dendrimer, while the water-copper (II) copper solution immediately turned yellow and the copper (0) particles Formed and precipitated. The dendrimer-copper (0) complex was stable at room temperature in the presence of air and light for at least 6 hours. UV-Vis spectra were recorded for copper-free dendrimer solution, dendrimer-copper (II) solution and dendrimer-copper (0) solution. The dendrimer solution showed a maximum absorbance at 280 nm, which shifted to 632 nm for dendrimer-copper (II). After reduction with hydrazine monohydrate, this maximum absorption wavelength shifted to 432 nm, indicating that stabilized copper (0) nanoparticles were formed in the PEHAM dendrimer.

실시예 104: 생리 식염수 용액내 모델 약물 인도메타신을 함유하는 선택된 PEHAM 덴드리머의 약학 주사용 배합물. 하기 실시예는 주사용 약학 배합물내 약물 담체로서 기능하는 PEHAM 덴드리머의 능력을 개시한다. Example 104 A pharmaceutical injection formulation of selected PEHAM dendrimers containing the model drug indomethacin in physiological saline solution. The following examples disclose the ability of PEHAM dendrimers to function as drug carriers in injectable pharmaceutical formulations.

생리 식염수(0.9% w/v)를 DI수에 제조하였다. 그 다음, PEHAM 용액(0.2% w/v)을 식염수 5.0㎖에 제조하였다. PEHAM 용액을 함유하는 바이알에 과량의 인도메타신(15.0㎎)(알파 아에사르)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 간단하게 초음파 처리한 다음, 진탕중인 수욕에서 37℃, 100rpm에서 밤새 배양하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 0.2㎛, 직경 13㎜의 나일론 주사기 필터를 통해 여과시켜 과량의 약물을 제거하였다. 샘플은 퍼킨 엘머 람다 2UV/VIS 분광광도계를 사용하여 320㎚에서 UV 분광법에 의해 덴드리머-캡슐화 인도메타신에 대하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 요약하였다. 모든 배합물은 물과 같은 점조도를 나타내었고, 표준의 24-게이지 주사 바늘을 사용하여 적용될 수 있었다.Physiological saline (0.9% w / v) was prepared in DI water. Then, PEHAM solution (0.2% w / v) was prepared in 5.0 ml saline. Excess indomethacin (15.0 mg) (alpha aesar) was added to the vial containing the PEHAM solution and the resulting suspension was briefly sonicated and then incubated overnight at 37 ° C., 100 rpm in a shaking water bath. After cooling to room temperature, the suspension was filtered through a 0.2 μm, 13 mm diameter nylon syringe filter to remove excess drug. Samples were analyzed for dendrimer-encapsulated indomethacin by UV spectroscopy at 320 nm using a Perkin Elmer lambda 2UV / VIS spectrophotometer. The results are summarized in Table 3 below. All formulations exhibited water-like consistency and could be applied using standard 24-gauge needles.

실시예 #로부터의 화합물Compound from Example # 인도메타신(a) 생리 식염수 [약물 몰/덴드리머 몰]Indomethacin (a) physiological saline [drug mole / dendrimer mole] 인도메타신(a) DI수 [약물 몰/덴드리머 몰]Indomethacin (a) DI water [drug mole / dendrimer mole] 6161 4.8(0.01)4.8 (0.01) 3.8(0.06)3.8 (0.06) 9292 5.6(0.16)5.6 (0.16) 5.2(0.14)5.2 (0.14) 9494 9.1(0.047)9.1 (0.047) 4.8(0.175)4.8 (0.175) (a) 괄호안의 숫자는 표준편차(±SD)를 나타냄. (a) Numbers in parentheses indicate the standard deviation (± SD).

실시예 105: 모델 약물로서 항암 약물 시스플라틴을 사용하는, PEHAM 덴드리머에 의한 약물 캡슐화 Example 105 Drug Encapsulation with PEHAM Dendrimer, Using Anticancer Drug Cisplatin as Model Drug

기계적으로 진탕되는 환저 플라스크내 DI수 60.0㎖에 G=3 PEHAM 덴드리머(61.5㎎, 0.024밀리몰; 실시예 92로부터 제조됨)를 첨가하였다. 항암 약물 시스플라틴(226.0㎎, 0.75밀리몰)(스트렘 케미칼스(Strem Chemicals))을 덴드리머 수용액에 첨가한 후, 5분동안 초음파 처리하고, 50℃에서 20분동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20시간동안 교반하였다. 캡슐화되지 않은 시스플라틴을 4℃에서 30분동안 DI수 500㎖에 대하여 투석(MWCO-1000)에 의해 제거하였다. 투석백(bag)의 내용물을 동결건조에 의해 건조시키고, 시스플라틴 함량은 유도 결합 플라즈마 분광법(ICP)(미국 텍사스 소재의 앤더슨 어낼리티컬(Anderson Analytical))에 의해 측정하였다. 시스플라틴 함량은 44.9±1.89%(w/w)(N=2)인 것으로 나타났는데, 이는 카르복실레이트 표면의 PEHAM 덴드리머가 약물 전달 용도에 사용될 수 있음을 개시한다.To 60.0 mL of DI water in a mechanically shaken round bottom flask, G = 3 PEHAM dendrimer (61.5 mg, 0.024 mmol; prepared from Example 92). Anticancer drug cisplatin (226.0 mg, 0.75 mmol) (Strem Chemicals) was added to the dendrimer aqueous solution, then sonicated for 5 minutes and heated at 50 ° C. for 20 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was stirred for 20 hours. Unencapsulated cisplatin was removed by dialysis (MWCO-1000) against 500 mL of DI water at 4 ° C. for 30 minutes. The contents of the bags were dried by lyophilization and the cisplatin content was measured by inductively coupled plasma spectroscopy (ICP) (Anderson Analytical, Texas, USA). The cisplatin content was found to be 44.9 ± 1.89% (w / w) (N = 2), which discloses that PEHAM dendrimers on carboxylate surfaces can be used for drug delivery applications.

실시예 106: 모델 약물로서 자기 공명 영상화(MRI) 제제인 마그네비스트(Magnevist, 등록상표)를 사용하는, PEHAM 덴드리머에 의한 약물 캡슐화 Example 106 Drug Encapsulation with PEHAM Dendrimer, Using Magneticvist® As a Model Drug, Magnetic Resonance Imaging (MRI) Formulation

A. 샘플 제조A. Sample Manufacturing

디에틸렌트리아민펜타아세트산, 가돌리늄(III)(DTPA-Gd(III), 마그네비스트)(알드리흐)을 PEHAM 덴드리머내로 캡슐화하기 위하여 2가지의 반응을 구성하였다. 반응 1에서, 물내 PEHAM 덴드리머(200㎎, 0.0495밀리몰; 실시예 93으로부터 제조됨)를 10㎖들이 환저 플라스크에 첨가하였다. 이 용액에, 투명한 용액이 형성될 때까지 기계적 교반하에 DTPA-Gd(III)(867.2㎎, 1.584밀리몰, 덴드리머당 32당량)를 첨가하였다. 반응 2에서, 물내 G=1 PEHAM 덴드리머(200㎎, 0.0485밀리몰; 실시예 93으로부터 제조됨)를 10㎖들이 환저 플라스크에 첨가하였다. 그 다음, DTPA-Gd(III)(433.4㎎, 0.791밀리몰, 덴드리머당 16당량)를 투명한 용액이 형성될 때까지 기계적 교반하에 첨가하였다. 두 혼합물을 실온에서 4½일동안 교반하였다. 그 다음, 각각의 혼합물을 별개의 투석백(1K 컷-오프 재생 셀룰로즈 투석관, 스펙트럼 래버러토리즈 인코포레이티드)로 옮겼다. 플라스크를 DI수(3×1.0㎖)로 헹구고, 헹굼 용액을 개개의 투석관에 첨가하였다. 투석관을 DI수 900㎖를 함유하는 1ℓ들이 비이커에 넣고 보통의 속도로 교반하였다. 투석은 2½시간동안 수행하였다. 0.5, 1.0, 1.5 및 2시간이 지난 후, 물을 바꾸었다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 미리 칭량한 100㎖들이 환저 플라스크로 옮겼다. DI수(3×1.0㎖)로 투석관을 헹구고, 이 또한 환저 플라스크에 첨가하였다. 회전식 증발에 의해 물을 제거하고, 남아 있는 잔사를 고진공하에 4 내지 6시간동안 건조시켜 남아 있는 미량의 물을 제거하였다. 생성된 생성물은 플라스크 벽의 크림색 고체였다. 샘플의 중량은 761㎎(반응 1) 및 537㎎(반응 2)이었다. 분석을 위하여 분취량을 제거하고, 주생성물을 작은 바이알로 옮겨 -12℃에서 보관하였다.Two reactions were configured to encapsulate diethylenetriaminepentaacetic acid, gadolinium (III) (DTPA-Gd (III), magnetist) (Aldrich) into PEHAM dendrimers. In reaction 1, PEHAM dendrimer (200 mg, 0.0495 mmol; prepared from Example 93) in water was added to a 10 mL round bottom flask. To this solution, DTPA-Gd (III) (867.2 mg, 1.584 mmol, 32 equiv per dendrimer) was added under mechanical stirring until a clear solution was formed. In reaction 2, G = 1 PEHAM dendrimer (200 mg, 0.0485 mmol; prepared from Example 93) in water was added to a 10 mL round bottom flask. DTPA-Gd (III) (433.4 mg, 0.791 mmol, 16 equiv per dendrimer) was then added under mechanical stirring until a clear solution was formed. Both mixtures were stirred for 4½ days at room temperature. Each mixture was then transferred to a separate dialysis bag (1K cut-off regenerated cellulose dialysis tube, Spectrum Laboratories Inc.). The flask was rinsed with DI water (3 x 1.0 mL) and the rinse solution was added to individual dialysis tubes. The dialysis tube was placed in a 1 L beaker containing 900 ml DI water and stirred at normal speed. Dialysis was performed for 2½ hours. After 0.5, 1.0, 1.5 and 2 hours, the water was changed. After 2.5 hours, the reaction mixture was transferred to a pre-weighed 100 ml round bottom flask. The dialysis tube was rinsed with DI water (3 x 1.0 mL), which was also added to the round bottom flask. The water was removed by rotary evaporation and the remaining residue was dried under high vacuum for 4-6 hours to remove the remaining traces of water. The resulting product was a cream solid on the flask wall. The weight of the sample was 761 mg (Reaction 1) and 537 mg (Reaction 2). Aliquots were removed for analysis and the main product was transferred to small vials and stored at -12 ° C.

B. 샘플 분석B. Sample Analysis

용액의 Gd(III) 함량은 순차적, 방사상 검시형 배리언 리버티 시리즈 II ICPOES 유도 결합 플라즈마 방출 분광광도계(미국 텍사스주 소재의 앤더슨 어낼리티컬)에서 결정하였다. 이완성 분석은 가변 전계 T1-T2 분석기(미국 핏츠버그 대학교)를 사용하여 수행하였다. 전계 강도는 1 내지 64㎒로 변하였다. 이들 물질의 분석으로부터 얻은 데이터를 하기 표 4에 나타내었다. 더 많은 수의 DTPA-Gd(III) 분자를 캡슐화도록 구성된 반응 1은 더 많은 Gd(III) 함량을 나타내었지만, DTPA-Gd(III)의 이러한 증가는 이완성을 증가시키지 않았다. DTPA-Gd(III)-캡슐화된 덴드리머의 이완성 값은 자유 DTPA-Gd(III)와 유사하였다.The Gd (III) content of the solution was determined on a sequential, radially-viewed Varian Liberty Series II ICPOES inductively coupled plasma emission spectrophotometer (Anderson Analytical, Texas). Relaxation analysis was performed using a variable electric field T1-T2 analyzer (University of Pittsburgh, USA). Electric field strength varied from 1 to 64 MHz. The data obtained from the analysis of these materials is shown in Table 4 below. Reaction 1 configured to encapsulate a larger number of DTPA-Gd (III) molecules showed a higher Gd (III) content, but this increase in DTPA-Gd (III) did not increase relaxation. The relaxation values of DTPA-Gd (III) -encapsulated dendrimers were similar to the free DTPA-Gd (III).

샘플Sample Gd 함량(ppm)Gd content (ppm) DTPA-Gd:PEHAMDTPA-Gd: PEHAM 이완성(r1)Relaxation (r1) 반응 1Reaction 1 240389240389 37.837.8 4.04.0 반응 2Reaction 2 213683213683 21.421.4 4.64.6 DTPA-GdDTPA-Gd 4.24.2

실시예 107: G=1 덴드리머에 의한 DTPA-Gd의 캡슐화 Example 107 Encapsulation of DTPA-Gd with G = 1 Dendrimer

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR2)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (TF)=1급 NH2; (M)=DTPA-Gd; G=1.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR2) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = 1 class NH 2 ; (M) = DTPA-Gd; G = 1.5]

G=1 덴드리머(50㎎, 0.0157밀리몰)(실시예 26B에 의해 제조됨)를 DI 7㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTPA-Gd(275㎎, 0.503밀리몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 미량의 용해되지 않은 고체를 여거하였다. 그 다음, 혼합물을 1K 컷-오프의 막을 사용하여 물을 수차례 바꾸면서 DI수에 대하여 5시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에 의해 물을 제거하여 약간 황색의 고체로서 생성물을 얻었다(164㎎, 중량 증가 114㎎, 덴드리머:DTPA-Gd=1:13.2 몰비).G = 1 dendrimer (50 mg, 0.0157 mmol) (prepared by Example 26B) was dissolved in 7 ml DI. DTPA-Gd (275 mg, 0.503 mmol) (Aldrich) was then added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. Traces of undissolved solids were filtered off. The mixture was then dialyzed against DI water for 5 hours with several changes of water using a membrane of 1K cut-off. Water was removed by rotary evaporator to give the product as a slightly yellow solid (164 mg, weight gain 114 mg, dendrimer: DTPA-Gd = 1: 13.2 molar ratio).

실시예 108: G=2 덴드리머에 의한 DTPA-Gd의 캡슐화 Example 108 Encapsulation of DTPA-Gd by G = 2 Dendrimer

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (TF)=1급 NH2; (M)=DTPA-Gd; G=2.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (TF) = 1 class NH 2 ; (M) = DTPA-Gd; G = 2.5]

G=2 덴드리머(100㎎, 0.00943밀리몰)(실시예 78에 의해 제조됨)를 DI수 7㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTPA-Gd(537㎎, 0.981밀리몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 미량의 용해되지 않은 고체를 여거하였다. 그 다음, 혼합물을 1K 컷-오프의 막을 사용하여 물을 수차례 바꾸면서 DI수에 대하여 5시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에 의해 물을 제거하여 약간 황색의 고체로서 생성물을 얻었다(318㎎, 중량 증가 218㎎, 덴드리머:DTPA-Gd=1:42 몰비).G = 2 dendrimer (100 mg, 0.00943 mmol) (prepared by Example 78) was dissolved in 7 mL DI water. DTPA-Gd (537 mg, 0.981 mmol) (Aldrich) was then added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. Traces of undissolved solids were filtered off. The mixture was then dialyzed against DI water for 5 hours with several changes of water using a membrane of 1K cut-off. Water was removed by rotary evaporator to give the product as a slightly yellow solid (318 mg, weight gain 218 mg, dendrimer: DTPA-Gd = 1: 42 molar ratio).

실시예 109: G=3 덴드리머에 의한 DTPA-Gd의 캡슐화 Example 109 Encapsulation of DTPA-Gd by G = 3 Dendrimer

[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=PIPZ; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=PIPZ; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=PIPZ; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=PIPZ; (TF)=1급 NH2; (M)=DTPA-Gd; G=3.5][(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF 3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF 4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF 6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = 1 class NH 2 ; (M) = DTPA-Gd; G = 3.5]

G=3 덴드리머(120㎎, 0.00366밀리몰)(실시예 79에 의해 제조됨)를 DI수 7㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTPA-Gd(313㎎, 0.5703밀리몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 미량의 용해되지 않은 고체를 여거하였다. 그 다음, 혼합물을 1,000 컷오프의 막을 사용하여 물을 수차례 바꾸면서 DI수에 대하여 5시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에 의해 물을 제거하여 약간 황색의 고체로서 생성물을 얻었다(294㎎, 중량 증가 174㎎, 덴드리머:DTPA-Gd=1:86 몰비).G = 3 dendrimer (120 mg, 0.00366 mmol) (prepared by Example 79) was dissolved in 7 mL DI water. DTPA-Gd (313 mg, 0.5703 mmol) (Aldrich) was then added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 days. Traces of undissolved solids were filtered off. The mixture was then dialyzed against DI water for 5 hours with several changes of water using a 1,000 cutoff membrane. Water was removed by rotary evaporator to give the product as a slightly yellow solid (294 mg, weight gain 174 mg, dendrimer: DTPA-Gd = 1: 86 molar ratio).

실시예 110: 모델 약물로서 근적외선 활성 염료를 사용하는, PEHAM 덴드리머에 의한 약물 캡슐화. PEHAM 덴드리머를 근적외선 활성 물질과 혼합하면, 예를 들어 종양 영상화 또는 야간 판독가능 지도에서의 용도에 있어서 이 스펙트럼 파장 범위에서 물체가 가시화될 것이다. Example 110 Drug Encapsulation with PEHAM Dendrimer, Using Near Infrared Active Dye as Model Drug. Mixing PEHAM dendrimers with near infrared active materials will visualize objects in this spectral wavelength range, for example for use in tumor imaging or night readable maps.

A. 근적외선 활성 염료 CyTE-807의 합성A. Synthesis of Near Infrared Active Dye CyTE-807

10㎖들이 환저 플라스크에 염료 IR-806(112.0㎎, 0.1523밀리몰)(알드리흐) 및 무수 DMF(아크로스 오가닉스) 2.0㎖를 N2 분위기하에 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 25㎕ 주사기를 통해 3-메르캅토프로피온산(14.7㎕, 0.168밀리몰, 1.10당량)(아크로스 오가닉스)을 첨가한 후, 100㎕ 주사기를 통해 TEA(24.7㎕, 0.176밀리몰, 1.15당량)(아크로스 오가닉스)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징하고, 22℃에서 밤새 교반하였다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 용리액으로서 0.1% 아세트산과 아세토니트릴의 혼합물(75:25% v/v) 및 검출기로서 λ=480㎚의 빛을 가지고 HPLC를 사용하여 조생성물을 분석하였다. 출발 물질인 IR-806은 7:05분의 체류시간을 나타내었고, 생성물인 CyTE-807은 5:20분의 체류시간을 나타내었다. 조생성물 CyTE-807을 5.0㎖ 3급부틸메틸에테르(피셔 사이언티픽)로부터의 재결정화에 이어서 30㎖ 미세 소결유리를 통한 여과 및 3급부틸메틸에테르에 의한 세척(3×5㎖)에 의해 추가로 정제하여, 원하는 생성물 CyTE-807(111.5㎎, 수율 93.5%, 이론적 질량 균형 119.3㎎)을 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다:To a 10 ml round bottom flask was added dye IR-806 (112.0 mg, 0.1523 mmol) (Aldrich) and 2.0 ml of anhydrous DMF (Across Organics) with mechanical stirring under N 2 atmosphere. Then add 3-mercaptopropionic acid (14.7 μl, 0.168 mmol, 1.10 equiv) (across organics) via a 25 μl syringe, followed by TEA (24.7 μl, 0.176 mmol, 1.15 equiv) via a 100 μl syringe (Across Organics) was added. The reaction mixture was purged with argon gas and stirred at 22 ° C. overnight. Volatile material was removed by rotary evaporation and the crude product was analyzed using HPLC with a mixture of 0.1% acetic acid and acetonitrile (75: 25% v / v) as eluent and λ = 480 nm light as detector. The starting material IR-806 showed a residence time of 7:05 minutes and the product CyTE-807 showed a residence time of 5:20 minutes. The crude product CyTE-807 was added by recrystallization from 5.0 ml tert-butylmethylether (Fisher Scientific) followed by filtration through 30 ml fine sintered glass and washing with tert-butylmethylether (3 x 5 ml). Purification was carried out to give the desired product CyTE-807 (111.5 mg, yield 93.5%, theoretical mass balance 119.3 mg). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00222
Figure 112006094681918-pat00222

하기 반응식 99는 상기 반응을 설명한다:Scheme 99 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00223
Figure 112006094681918-pat00223

B. IR-806의 캡슐화B. Encapsulation of IR-806

자기 교반 막대가 장착된 10㎖들이 환저 플라스크에 PEHAM G=1 덴드리머(1.08g; 0.045㎎, 0.0142밀리몰 덴드리머를 함유하는 4.189% 수용액; 실시예 93으로부터 제조됨)를 첨가하였다. 이 용액에, 과량의 염료 IR-806을 분말로서 첨가하여, 매우 어두운 녹색의 용액을 형성시키고, 이를 N2 분위기하에 두고 24시간동안 교반하였다. 반응물을 물 60㎖로 희석하고 물 1000㎖내 2K 투석 막(직경 38㎜, 길이 4㎝, 스펙트라/포어, 스펙트럼 래버러토리즈)에 넣었다. 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여, 어두운 적색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(114㎎). 생성물을 용리액으로서 0.1% 아세트산과 아세토니트릴의 혼합물(75:25% v/v)을 사용하여 HPLC에 의해 정제하고, λmzx=806㎚에서의 그의 UV 활성에 의해 확인하였다. PEHAM 덴드리머는 UV 활성이고, UV 활성은 덴드리머와 회합된 염료로부터 기인하였다.To a 10 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added PEHAM G = 1 dendrimer (1.08 g; 0.045 mg, 4.189% aqueous solution containing 0.0142 mmol dendrimer; prepared from Example 93). To this solution, excess dye IR-806 was added as a powder to form a very dark green solution which was left under N 2 atmosphere and stirred for 24 hours. The reaction was diluted with 60 mL of water and placed in a 2K dialysis membrane (38 mm in diameter, 4 cm in length, Spectra / Pore, Spectrum Laboratories) in 1000 mL of water. Volatile material was removed by rotary evaporation to afford the desired product as a dark red solid (114 mg). The product was purified by HPLC using a mixture of 0.1% acetic acid and acetonitrile (75: 25% v / v) as eluent and confirmed by its UV activity at λ mzx = 806 nm. PEHAM dendrimers are UV active and the UV activity is from dyes associated with the dendrimers.

C. CyTE-807의 캡슐화C. Encapsulation of CyTE-807

교반 막대가 장착된 10㎖들이 환저 플라스크에 물 2.0㎖에 용해된 염료 CyTE-807(20.0㎎, 0.0265밀리몰, 덴드리머당 1.5당량)(알드리흐) 및 무수 DMF(아크로스 오가닉스)를 첨가하였다. 이 용액에, PEHAM G=1 덴드리머(1.36g; 56.8㎎, 0.0179밀리몰 덴드리머를 함유하는 4.18% 수용액)를 첨가하였다. 반응을 96시간동안 교반시킨 다음, 물 35㎖로 희석하고, 벌크 용매로서 물 1000㎖내 2K 투석 막(직경 38㎜, 길이 4㎝, 스펙트라/포어, 스펙트럼 래버러토리즈)에 넣었다. 투석이 끝나면, 내용물을 250㎖들이 환저 플라스크로 옮기고, 회전식 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여, 어두운 청색 고체(59㎎)를 얻었다. 용리액으로서 0.1% 아세트산과 아세토니트릴의 혼합물(75:25% v/v)을 사용하는 HPLC 분석 결과, 5:20분 후에 용리될 것으로 예상되는 자유 염료가 없는 것으로 나타났다. UV-VIS 스펙트럼은 λ=672㎚에서 최대를 나타내었고, 자유 염료에 대하여 λ=807㎚로부터 하향 이동을 나타내었는데, 이는 PEHAM 덴드리머에 의해 생성된 미소환경 때문일 수 있다.To a 10 ml round bottom flask equipped with a stir bar was added dye CyTE-807 (20.0 mg, 0.0265 mmol, 1.5 equiv per dendrimer) (Aldrich) and anhydrous DMF (Across Organics) dissolved in 2.0 ml of water. . To this solution was added PEHAM G = 1 dendrimer (1.36 g; 56.8 mg, 4.18% aqueous solution containing 0.0179 mmol dendrimer). The reaction was stirred for 96 hours, then diluted with 35 mL of water and placed in a 2K dialysis membrane (38 mm in diameter, 4 cm in length, Spectra / Pore, Spectral Laboratories) in 1000 mL of water as a bulk solvent. At the end of dialysis, the contents were transferred to a 250 ml round bottom flask and volatiles were removed by rotary evaporation to give a dark blue solid (59 mg). HPLC analysis using a mixture of 0.1% acetic acid and acetonitrile (75: 25% v / v) as eluent showed no free dye expected to elute after 5:20 minutes. The UV-VIS spectrum showed a maximum at λ = 672 nm and a downward shift from λ = 807 nm for the free dye, which may be due to the microenvironment produced by the PEHAM dendrimer.

실시예 111: 금(Au-S) 코어 주위에 만들어진 PEHAM 덴드리머 Example 111 PEHAM Dendrimer Made Around a Gold (Au-S) Core

[(C)=금; (EX1)=PIPZ; (IF1)=OH; (BR1)=PETGE; (IF2)=OH; (EX2)=PEA; (EX3)=DMI; (TF)=메틸 에스테르][(C) = gold; (EX1) = PIPZ; (IF1) = OH; (BR1) = PETGE; (IF2) = OH; (EX2) = PEA; (EX3) = DMI; (TF) = methyl ester]

실시예 96C로부터 제조된, 디술파이드 코어를 갖는 PEHAM 덴드리머 G=1을 DMI로 캡핑하여 피롤리돈 표면을 생성하였다. 이 덴드리머(108㎎)를 DI수 0.70㎖에 용해시켰다. 그 다음, DI수내 DTT의 용액(0.128㎖, DI수 0.5㎖내 DTT 23㎎으로부터 제조된 용액)을 기계적 교반하에 첨가하였다. 이 실시예에 사용되는 DI수는 사용하기 전에 아르곤 기체로 10 내지 15분동안 퍼징하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5㎚ 금 나노입자는 다음과 같은 과정을 사용하여 제조하였 다. 먼저, DI수내 4% 염화금산 용액 1㎖를 제조하였다. 두번째, 염화금산 용액 375㎕ 및 수성 탄산칼륨(0.2M) 500㎕를 DI수 100㎖에 첨가하고, 격렬하게 교반하면서 4℃로 얼음상에서 냉각시켰다. 세번째, DI수 5㎖내에 나트륨 보로히드라이드(0.5㎎/㎖)를 새로 제조하였다. 네번째, 나트륨 보로히드라이드 용액의 1㎖ 분취량 5개를 염화금산/카르보네이트 현탁액에 고속으로 교반하면서 첨가하였다. 혼합물의 색은 혼합하는 동안 청색-보라색으로부터 적색-오렌지색으로 변하였다. 마지막으로, 나트륨 보로히드라이드 첨가가 끝난 후 최종 혼합물을 얼음상에서 5분동안 교반하였다. 이러한 사전에 제조된 금 나노입자 용액에, 격렬하게 교반하면서 0℃에서 SH 초점 관능기를 갖는 환원된 덴드론 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 추가의 10분동안 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 실온의 암소에서 밤새 교반하였다. 1㎖의 용액이 남을 때까지 회전식 증발에 의해 물을 제거하였다. 조생성물의 3분의 1을, 용리액으로서 물을 사용하는 세파덱스 G-50 칼럼(직경 1.6㎝, 길이 22㎝)을 사용하여 정제하였다. 칼럼으로부터 날카로운 밴드는 발견되지 않았다. 27개의 분획이 분획당 2방울로서 모였다. 처음 9개의 분획을 PAGE(4% 아크릴아미드 겔, 0.1% SDS)에 의해 확인한 결과, 티오-덴드론으로 코팅된 금 나노입자가 형성된 것으로 나타났다.PEHAM dendrimer G = 1 with disulfide cores, prepared from Example 96C, were capped with DMI to produce the pyrrolidone surface. This dendrimer (108 mg) was dissolved in 0.70 ml of DI water. Then a solution of DTT in DI water (0.128 ml, a solution prepared from 23 mg of DTT in 0.5 ml DI water) was added under mechanical stirring. DI water used in this example was purged with argon gas for 10-15 minutes before use. The mixture was stirred at rt overnight. 5 nm gold nanoparticles were prepared using the following procedure. First, 1 ml of a 4% gold chloride solution in DI water was prepared. Second, 375 [mu] l of a chloroacetic acid solution and 500 [mu] l of aqueous potassium carbonate (0.2 M) were added to 100 ml of DI water and cooled on ice to 4 [deg.] C. with vigorous stirring. Third, sodium borohydride (0.5 mg / ml) was newly prepared in 5 ml of DI water. Fourth, five 1 ml aliquots of sodium borohydride solution were added to the gold chloride / carbonate suspension with high speed stirring. The color of the mixture changed from blue-purple to red-orange during mixing. Finally, after the addition of sodium borohydride the final mixture was stirred on ice for 5 minutes. To this previously prepared gold nanoparticle solution, a reduced dendron solution having SH focal functionality at 0 ° C. was added with vigorous stirring. After addition, the reaction mixture was stirred for additional 10 minutes at 0 ° C. and then warmed to room temperature. The mixture was stirred overnight at room temperature in the dark. Water was removed by rotary evaporation until 1 ml of solution remained. One third of the crude product was purified using a Sephadex G-50 column (1.6 cm in diameter, 22 cm in length) using water as eluent. No sharp bands were found from the column. 27 fractions were collected as 2 drops per fraction. The first nine fractions were identified by PAGE (4% acrylamide gel, 0.1% SDS), indicating that gold nanoparticles coated with thio-dendron were formed.

도 10은 티오-덴드론으로 코팅된 이러한 금 나노입자의 형성을 설명한다. PAGE는 PEHAM 덴드론으로 코팅된 금 나노입자에 대하여 행하였다. 염색하기 전(외쪽 패널), 갈색은 코팅된 금 나노입자를 나타낸다(보라색은 첨가 염료임). 쿠마지 블루 염료로 염색한 후(오른쪽 패널), 청색은 금 주위의 덴드론 쉘의 존재를 나타 낸다. 레인 1은 과량의 덴드론을 갖는 조생성물을 함유하는 한편, 레인 2 내지 10은 세파덱스 G-50 분리로부터 분획 1 내지 9를 함유한다.10 illustrates the formation of such gold nanoparticles coated with thio-dendron. PAGE was performed on gold nanoparticles coated with PEHAM dendron. Before dyeing (outer panel), brown represents coated gold nanoparticles (purple is an additive dye). After staining with Coomaji blue dye (right panel), blue indicates the presence of a dendron shell around the gold. Lane 1 contains crude product with excess dendron, while lanes 2-10 contain fractions 1-9 from Sephadex G-50 separations.

하기 반응식 100은 상기 반응을 설명한다:Scheme 100 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00224
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실시예 112: PEHAM 덴드리머의 해독 행태, 예를 들어 전형적인 독소로서 인도메타신의 용액으로부터의 제거. 이 실시예는 신체로부터 과잉투여된 약물을 제거하거나 환경으로부터 독소를 제거하는 PEHAM 덴드리머의 능력을 개시한다. Example 112 Detoxification Behavior of PEHAM Dendrimers, eg Removal from Indomethacin Solution as Typical Toxin. This example discloses the ability of PEHAM dendrimers to remove overdose drugs from the body or toxins from the environment.

DI수 PEHAM 덴드리머(실시예 93으로부터 제조됨)의 존재하에 인도메타신의 모의 해독을 실험하였다. 4가지 상이한 농도(0.033, 0.070, 0.200, 0.335% w/v)의 PEHAM 덴드리머(2개)는 DI수 5㎖에 각 분취량의 덴드리머를 첨가함으로써 제조하였다. 동일한 양의 인도메타신(알파 아에사르) 10㎎을, 덴드리머 수용액을 함유하는 각각의 바이알에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 간단하게 초음파 처리한 다음, 진탕중인 수욕내에서 37℃, 100rpm에서 밤새 배양하고, 실온으로 평형화시켰다. 현탁액을 0.2㎛, 직경 13㎜의 나일론 주사기 필터로 여과시켜 과량의 캡슐화되지 않은 약물을 제거하였다. 필터 물질 및 혼합 바이알로부터의 용해되지 않은 과량의 인도메타신을 MeOH에 용해시켰다. PEHAM 덴드리머내로 캡슐화되는 인도메타신 함 량 및 샘플당 과량의 약물을, 퍼킨 엘머 람다 2 UV/VIS 분광광도계를 사용하여 320㎚의 빛 파장에서 UV 분광법에 의해 분석하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었는데, 캡슐화된 인도메타신 및 캡슐화되지 않은 인도메타신의 양을 나타내었고, 이는 용액으로부터 전형적인 독소를 제거함을 분명히 나타낸다.Simulated detoxification of indomethacin in the presence of DI water PEHAM dendrimer (prepared from Example 93) was tested. Four different concentrations of PEHAM dendrimers (0.033, 0.070, 0.200, 0.335% w / v) were prepared by adding each aliquot of dendrimer to 5 ml of DI water. An equal amount of indomethacin (alpha aesar) 10 mg was added to each vial containing an aqueous dendrimer solution. The resulting suspension was briefly sonicated and then incubated overnight at 37 ° C., 100 rpm in a shaking water bath and equilibrated to room temperature. The suspension was filtered through a 0.2 μm, 13 mm diameter nylon syringe filter to remove excess unencapsulated drug. Undissolved excess of indomethacin from filter material and mixed vials was dissolved in MeOH. Indomethacin content and excess drug per sample encapsulated in PEHAM dendrimer were analyzed by UV spectroscopy at a light wavelength of 320 nm using a Perkin Elmer lambda 2 UV / VIS spectrophotometer. The results are shown in FIG. 11, which shows the amounts of encapsulated indomethacin and unencapsulated indomethacin, clearly showing the removal of typical toxins from solution.

실시예 113: 선구약물 접근법에서 담체로서의 PEHAM 덴드리머. 전형적인 약물인 인도메타신을 PEHAM 덴드리머의 내부 히드록실 기에 화학 결합시켜 선구약물을 생성하였다. 덴드리머-인도메타신 착체의 가수분해 및 변하지 않은 약물의 방출은 선구약물 전달 용도에 사용되는 PEHAM 덴드리머의 능력을 개시한다. Example 113 PEHAM Dendrimer as a Carrier in a Prodrug Approach. A typical drug, indomethacin, was chemically bonded to the internal hydroxyl group of PEHAM dendrimer to produce the prodrug. Hydrolysis of the dendrimer-indomethacin complex and release of the drug unchanged reveal the ability of PEHAM dendrimers to be used in prodrug delivery applications.

A. 인도메타신의 표면 결합을 방지하기 위한 말단 피페라진 NH 기의 보호A. Protection of terminal piperazine NH groups to prevent surface binding of indomethacin

PEHAM 덴드리머(50㎎, 0.016밀리몰; 실시예 93으로부터 제조함) 및 트리(에틸렌글리콜)메틸에테르 p-니트로페닐 카르보네이트(250㎎, 0.064밀리몰, 4당량)를 MeOH 3㎖에 혼합하고, 4일동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 투석백(1,000달톤 투석 막, 직경 18㎜, 길이 10㎝, 스펙트라/포어, 스펙트럼 래버러토리즈)에 옮기고, 물에서 투석하였다. 정제된 생성물을 동결건조에 의해 단리하여 황색 고체(41㎎, 수율 36%)를 얻었다. 그의 스펙트럼은 다음과 같다: PEHAM dendrimer (50 mg, 0.016 mmol; prepared from Example 93) and tri (ethyleneglycol) methylether p-nitrophenyl carbonate (250 mg, 0.064 mmol, 4 equiv) were mixed in 3 mL of MeOH, 4 Stir for days. The reaction mixture was transferred to a dialysis bag (1,000 Dalton dialysis membrane, diameter 18 mm, length 10 cm, Spectra / Pore, Spectrum Laboratories) and dialyzed in water. The purified product was isolated by lyophilization to give a yellow solid (41 mg, yield 36%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00225
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B. 표면 보호된 PEHAM 덴드리머와 인도메타신의 반응B. Reaction of Surface-Protected PEHAM Dendrimers with Indomethacin

트리에틸렌 글리콜-보호된 PEHAM 덴드리머(80.0㎎, 0.015밀리몰) 및 인도메타신(95.0㎎, 0.27밀리몰, 18당량)을 염화메틸렌 5㎖에 용해시킨 다음, DCC(60.0㎎, 0.3밀리몰, 20당량)를 기계적 교반하에 첨가하였다. 24시간 후, 용매를 제거하고, 남아 있는 고체 자사를 소량의 아세톤에 현탁시키고, 원심분리에 의해 현탁액을 분리하였다. 황색 용액을 따라 버리고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 황색 잔사를 MeOH 및 DMF(9:1)에 용해시키고, 먼저 5% DMF를 함유하는 MeOH에서 투석시켜 용해도를 증진시킨 후, 순수한 MeOH에서 투석시킨다(1,000달톤 투석 막, 직경 18㎜, 길이 10㎝, 스펙트라/포어, 스펙트럼 래버러토리즈). 투석백 내용물을 증발시켜 황색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(98㎎, 수율 86%). 그의 스펙트럼은 다음과 같다:Triethylene glycol-protected PEHAM dendrimer (80.0 mg, 0.015 mmol) and indomethacin (95.0 mg, 0.27 mmol, 18 equiv) were dissolved in 5 ml of methylene chloride and then DCC (60.0 mg, 0.3 mmol, 20 equiv) Was added under mechanical stirring. After 24 hours, the solvent was removed and the remaining solid itself was suspended in a small amount of acetone and the suspension was separated by centrifugation. The yellow solution was poured off and the solvent was removed by rotary evaporation. The yellow residue is dissolved in MeOH and DMF (9: 1), first dialyzed in MeOH containing 5% DMF to enhance solubility, then dialyzed in pure MeOH (1,000 Dalton dialysis membrane, diameter 18 mm, length 10 cm). , Spectra / pore, spectral laboratories). The dialysis bag contents were evaporated to afford the desired product as a yellow solid (98 mg, yield 86%). His spectrum is as follows:

Figure 112006094681918-pat00226
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C. PEHAM 덴드리머-인도메타신 선구약물의 가수분해C. Hydrolysis of PEHAM Dendrimer-Indometacin Precursor

PEHAM-인도메타신 선구약물(98㎎, 0.013밀리몰)을 MeOH 10㎖ 및 진한 HCl 0.5㎖에 기계적 교반하에 용해시켰다. 3시간 후, 반응을 수상 탄산수소나트륨으로 반응정지시키고, 물(1,000달톤 투석 막, 직경 38㎜, 길이 5㎝, 스펙트라/포어, 스펙트럼 래버러토리즈)에서 투석시켰다. 투석백 내용물을 여과시키고, 고체 잔사를 기류내에서 건조시켜 황색 고체를 얻었다(17㎎, 분획 A). 회전식 증발에 의해 여액을 농축시키고, 따라 버리고, 원심분리에 의해 고체 부분을 제거하였다. 황색의 상청액을 회전식 증발에 의해 건조시켜 황색 고체를 얻었다(57㎎, 분획 C). 플라스크로부터의 불용성 생성물을 아세톤에 용해시키고, 회전식 증발에 의해 건조시켜, 황색 고체를 얻었다(21㎎, 분획 B). 분획 A 내지 C를 1H NMR 분광법 및 MALDI-TOF MS에 의해 분석하였다. 원하는 생성물, 즉 인도메타신이 결합되어 있지 않은 PEHAM 덴드리머는 MALDI-TOF MS에서 m/z 5464[M]+의 피크 및 1H NMR 스펙트럼에 의해 분획 C에서 확인되었고, 이는 출발물질의 것과 실질적으로 동일하였다. 분획 C의 중량은 PEHAM 덴드리머의 83%와 일치한다. 분획 A는 1H NMR 분광법에 의해 소량의 유기 불순물으로 오염된 인도메타신으로서 확인되었다. 분획 A의 중량은 인도메타신의 58%과 일치한다. 분획 B는 MALDI-TOF MS에 의해 분획 A와 C의 혼합물로서 확인되었고, 이들의 스펙트럼은 다음과 같다:PEHAM-indometacin precursor (98 mg, 0.013 mmol) was dissolved in 10 mL of MeOH and 0.5 mL of concentrated HCl under mechanical stirring. After 3 hours, the reaction was quenched with aqueous aqueous sodium bicarbonate and dialyzed in water (1,000 Dalton dialysis membrane, diameter 38 mm, length 5 cm, Spectra / Pore, Spectrum Laboratories). The dialysis bag contents were filtered and the solid residue was dried in air stream to give a yellow solid (17 mg, fraction A). The filtrate was concentrated by rotary evaporation, discarded and the solid portion removed by centrifugation. The yellow supernatant was dried by rotary evaporation to give a yellow solid (57 mg, fraction C). The insoluble product from the flask was dissolved in acetone and dried by rotary evaporation to give a yellow solid (21 mg, fraction B). Fractions A to C were analyzed by 1 H NMR spectroscopy and MALDI-TOF MS. The desired product, ie PEHAM dendrimer, without indomethacin bound, was identified in fraction C by a peak of m / z 5464 [M] + and 1 H NMR spectrum in MALDI-TOF MS, which was substantially the same as that of the starting material. It was. The weight of fraction C is consistent with 83% of the PEHAM dendrimer. Fraction A was identified as indomethacin contaminated with small amounts of organic impurities by 1 H NMR spectroscopy. The weight of fraction A is consistent with 58% of indomethacin. Fraction B was identified as a mixture of Fractions A and C by MALDI-TOF MS, their spectra as follows:

분획 A(회수된 인도메타신):Fraction A (recovered indomethacin):

Figure 112006094681918-pat00227
Figure 112006094681918-pat00227

하기 반응식 101은 상기 반응을 설명한다:Scheme 101 illustrates the reaction:

Figure 112006094681918-pat00228
Figure 112006094681918-pat00228

실시예 114: PEHAM 덴드리머로의 생체활성 물질의 표면 콘쥬게이트화. 생체활성 물질의 전형으로서 염료인 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC)를 PEHAM 덴드리머의 표면에 화학 결합시켰다. 표면 콘쥬게이트화를 폴리(아크릴아미드) 겔 전기영동(PAGE)에 의해 실험하였고, 표준의 생명과학 콘쥬게이트화 기법에 사용되는 PEHAM 덴드리머의 능력을 개시하였다. Example 114 Surface Conjugation of Bioactive Materials with PEHAM Dendrimers. As a typical example of a bioactive material, the dye fluorescein isothiocyanate (FITC) was chemically bonded to the surface of a PEHAM dendrimer. Surface conjugation was tested by poly (acrylamide) gel electrophoresis (PAGE) and the ability of the PEHAM dendrimer to be used in standard life science conjugation techniques was disclosed.

A. FITC와 PEHAM 덴드리머의 동몰 반응A. Homogeneous reaction of FITC and PEHAM dendrimer

동몰 반응은 PEHAM 덴드리머 G=1(239㎕, 10.0㎎, 3.145×10-3밀리몰; 실시예 93으로부터 제조됨)을 1.5㎖ 미소원심분리관에 피펫으로 옮김으로써 구성하였다. FITC(몰레큘러 프로브스) 용액은 DMSO(알드리흐) 50㎕에 FITC 187㎎을 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액으로부터, 3.27㎕(1.22㎎, 3.145×10-3밀리몰)를 PEHAM 덴드리머에 첨가하고, 보텍스(Vortex) 혼합기에 의해 10초동안 혼합하였다. 반응물은 약간 흐려지고 오렌지색으로 되었다. 10N 수산화나트륨 수용액(2.5㎕)을 첨가하면 용액이 오렌지색으로 변하고, 이 반응물을 실온의 암소에서 밤새 흔들리는 혼합기에서 혼합하였다.An equimolar reaction was constructed by transferring PEHAM dendrimer G = 1 (239 μl, 10.0 mg, 3.145 × 10 −3 mmol; prepared from Example 93) by pipetting into a 1.5 ml microcentrifuge tube. FITC (Molecular Probes) solution was prepared by dissolving 187 mg of FITC in 50 μl of DMSO (Aldrich). From this solution, 3.27 μl (1.22 mg, 3.145 × 10 −3 mmol) was added to the PEHAM dendrimer and mixed for 10 seconds by a Vortex mixer. The reaction was slightly cloudy and turned orange. The addition of 10 N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 μl) turned orange and the reaction was mixed in a shaker overnight in a dark room temperature.

B. 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC)와 PEHAM 덴드리머의 포화 반응B. Saturation Reaction of Fluorescein Isothiocyanate (FITC) with PEHAM Dendrimer

포화 반응은 PEHAM 덴드리머 G=1(239㎕, 10.0㎎, 3.145×10-3밀리몰; 실시예 94로부터 제조됨)을 1.5㎖ 미소원심분리관에 피펫으로 옮김으로써 구성하였다. 이 용액에, FITC(39.27㎕, 14.6㎎, 3.773×10-2밀리몰, 이론상 12개의 표면 아민에 콘쥬게이트화하기 위하여 PEHAM에 대하여 12배 몰과량)를 첨가하고, 보텍스 혼합기에 의해 10초동안 혼합하였다. 이 용액은 흐려지고 오렌지색으로 되었고, 오렌지색 침전물의 대부분이 즉시 형성되었다. 10N 수산화나트륨 수용액(5.0㎕)을 첨가하면 용액이 투명한 오렌지색으로 변하였지만, 어두운 오렌지색의 침전물이 대부분 남았다. 이 반응물을 실온의 암소에서 밤새 흔들리는 혼합기에서 혼합하였다.Saturation reactions were constructed by transferring PEHAM dendrimer G = 1 (239 μl, 10.0 mg, 3.145 × 10 −3 mmol; prepared from Example 94) by pipetting into a 1.5 ml microcentrifuge tube. To this solution, FITC (39.27 μl, 14.6 mg, 3.773 × 10 −2 mmol, theoretically 12 times molar excess of PEHAM to conjugate to 12 surface amines) was added and mixed for 10 seconds by vortex mixer. It was. This solution became cloudy and orange, and most of the orange precipitate formed immediately. The addition of 10 N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 μl) turned the solution orange, but most of the dark orange precipitate remained. The reaction was mixed in a shaker overnight at room temperature in the dark.

C. 표면-콘쥬게이트화된 PEHAM 덴드리머 생성물의 PAGE 분석C. PAGE analysis of surface-conjugated PEHAM dendrimer product

반응물 A 및 B의 분획을 분석을 위하여 SDS-PAGE에 의해 실험하였다. 두 스타버스트(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드) 겔 대조용 사다리(하나는 TRIS 표면을 갖는 PAMAM 덴드리머 G=2-6(5.0㎕)이고, 다른 하나는 아민 표면을 갖 는 PAMAM 덴드리머 G=0-6(2.5㎕, 동일한 체적의 SDS 부하 염료와 혼합되어 있음)임)를 대조 샘플로서 실험하였다. 제3 대조물인, 변하지 않은 PEHAM 덴드리머, 및 콘쥬게이트화 반응은 각각의 용액 1.0㎕를 사용하고, 물 4.0㎕와 혼합하고, SDS 부하 염료 5.0㎕와 혼합함으로써 제조하였다(포화 반응에는 오직 가용성 부분만이 사용되었음). FITC 대조 샘플은 0.2㎕를 물 4.8㎕ 및 SDS 부하 염료 5.0㎕와 혼합함으로써 제조하였다. 샘플을 왼쪽으로부터 오른쪽으로(레인 번호) 부하하였다: (2) NH2 표면 사다리, (3) 트리스 표면 사다리, (4) PEHAM 덴드리머 G=1, (5) 포화 FITC 반응, (6) 동몰 FITC 반응, 및 (7) FITC 대조물. [50mM TRIS, 50mM 2-(4-모르폴리노)-에탄 술폰산(MES), 0.1% SDS] 완충제내 10% 겔(30:1 아크릴아마이드:비스-아크릴아마이드)을, 보로모페닐 블루 부하 염료가 겔의 아래로 ~¾로 이동할 때까지 음성으로부터 양성으로 일정한 150V에서 실험하였다. 이어서, 겔을 쿠마지 블루 염료로 염색한 후에 자외선에 의해 관찰하였다. 이 결과를 도 12에 나타내었다.Fractions of Reactants A and B were tested by SDS-PAGE for analysis. Two starburst (Dendritic Nanotechnologies Inc.) gel control ladders (one with PAMAM dendrimer G = 2-6 (5.0 μl) with TRIS surface and the other with PAMAM dendrimer G with amine surface = 0-6 (2.5 μl, mixed with the same volume of SDS load dye) was tested as a control sample. The third control, unchanged PEHAM dendrimer, and the conjugation reaction were prepared by using 1.0 μl of each solution, mixing with 4.0 μl of water, and 5.0 μl of SDS load dye (only soluble portion for saturation reaction). Was used). FITC control samples were prepared by mixing 0.2 μl with 4.8 μl water and 5.0 μl SDS load dye. Samples were loaded from left to right (lane number): (2) NH 2 surface ladder, (3) Tris surface ladder, (4) PEHAM dendrimer G = 1, (5) saturated FITC reaction, (6) equimolar FITC reaction , And (7) FITC controls. [50 mM TRIS, 50 mM 2- (4-morpholino) -ethane sulfonic acid (MES), 0.1% SDS] 10% gel (30: 1 acrylamide: bis-acrylamide) in buffer, boromophenyl blue load dye The experiment was conducted at a constant 150V from negative to positive until the migration of the gel down to ¾. The gel was then stained with Coomassie blue dye and observed by ultraviolet light. This result is shown in FIG.

도 12에서 자외선(왼쪽 패널)하에, 레인 5-7에서 배경 형광의 상부에서 뚜렷한 형광 밴드를 볼 수 있다. 두 반응물(레인 5 및 6)내의 자유 FITC에 해당하는 밴드외에, 대조용 FITC(레인 7)로서 동일하게 이동한, 덴드리머-FITC 콘쥬게이트의 몇몇 뚜렷한 밴드가 가시적이다. 도 12에서 겔의 쿠마지 블루 염색(오른쪽 패널)은 PEMAM 덴드리머가 형광을 나타내는 모든 밴드에 존재하였고, 단 자유 염료에 의해 초래된 밴드는 제외한다. 동몰 반응으로부터의 덴드리머(레인 6)는 콘쥬게이트화되지 않은 PEHAM 덴드리머와 유사한 패턴을 나타냈는데, 이는 하나의 또는 적은 수의 FITC 콘쥬게이트화를 나타낸다. 포화 반응(레인 5)에 대하여 관찰된 상이한 패턴은 FITC로의 콘쥬게이트화후에 덴드리머의 크기 및(또는) 총 전하에 큰 변화를 주는 더 높은 콘쥬게이트화 수준을 나타낸다.Under ultraviolet light (left panel) in FIG. 12, a clear fluorescence band can be seen at the top of the background fluorescence in lanes 5-7. In addition to the bands corresponding to the free FITCs in both reactants (lanes 5 and 6), several distinct bands of the dendrimer-FITC conjugate, which moved equally as the control FITC (lane 7), are visible. Coomaji blue staining of the gel in FIG. 12 (right panel) was present in all bands in which PEMAM dendrimers fluoresce except for bands caused by free dye. Dendrimers from the equimolar reaction (lane 6) showed a pattern similar to unconjugated PEHAM dendrimers, indicating one or fewer FITC conjugated. The different patterns observed for the saturation reaction (lane 5) show higher levels of conjugation which resulted in large changes in the size and / or total charge of the dendrimer after conjugation to FITC.

실시예 115: 표면-콘쥬게이트화된 PEHAM 덴드리머의 막 투과. 생명과학 용도에서의 실제 사용을 위하여, PEHAM 덴드리머가 세포막을 투과하는 능력을 가짐을 증명하는 것이 필요하다. 이는 시험관내 및 생체내 용도 둘다에 있어서 중요한데, 세포내로의 물질의 수송이 덴드리머-매개성 전달의 중요한 양상이기 때문이다. Example 115 Membrane Permeation of Surface-Conjugated PEHAM Dendrimers. For practical use in life science applications, it is necessary to demonstrate that PEHAM dendrimers have the ability to penetrate cell membranes. This is important for both in vitro and in vivo use, since the transport of material into cells is an important aspect of dendrimer-mediated delivery.

10% FBS(ISC 바이오익스프레스(ISC BioExpress))를 함유하는 MEM(피셔)내 96-웰 평판(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))에 HEK 293 세포를 40%의 융합율로 도말하였다. 24시간 후, FITC-콘쥬게이트화된 G=1 PEHAM 덴드리머(0.128mM 모액; 실시예 114로부터 제조됨) 1.0㎕를 세포에 첨가하였다. 대조 웰은 동일한 농도의 G=1 PEHAM 덴드리머 및 FITC 염료만을 포함하였다. 세포를 콘쥬게이트화물과 함께 24시간동안 배양시키고, 형광 현미경에 의해 2, 5 및 24시간째에서 감시하였다. 현미경으로 검사하기 전에, 분석할 세포를 PBS로 2회 헹구었다. 이 실험에, 결과를 포착하기 위한 니콘 쿨픽스 990 디지털 카메라와 함께, 형광용 니콘 TMD-EF가 장착된 니콘 디아포트 TMD 현미경을 사용하였다. 현미경 결과는 FITC-콘쥬게이트화 PEHAM 덴드리머가 293개의 세포막을 투과하였음을 나타내었다. 일부 형광 세포는 2시간 후(도 13, 오른쪽 패널)에 볼 수 있었고, 이 효과는 5 및 24시간후에 상당히 증가하였으며, 이는 PEHAM 덴드리머가 막 투과 용도에 사용될 수 있음을 분명히 나타낸다. PEHAM 및 FITC 대조물은 세포내 형광을 나타내지 않았다. 상 대조 상(도 13, 왼쪽 패널)은 기준점으로서 포함되었다.HEK 293 cells were plated at a fusion rate of 40% in 96-well plates (Becton Dickinson) in MEM (Fisher) containing 10% FBS (ISC BioExpress). After 24 hours, 1.0 μl of FITC-conjugated G = 1 PEHAM dendrimer (0.128 mM mother liquor; prepared from Example 114) was added to the cells. Control wells contained only equal concentrations of G = 1 PEHAM dendrimer and FITC dye. Cells were incubated with conjugated for 24 hours and monitored at 2, 5 and 24 hours by fluorescence microscopy. Prior to microscopic examination, the cells to be analyzed were rinsed twice with PBS. In this experiment, a Nikon Diafort TMD microscope equipped with a fluorescent Nikon TMD-EF was used, along with a Nikon Coolpix 990 digital camera to capture the results. Microscopic results showed that the FITC-conjugated PEHAM dendrimer penetrated 293 cell membranes. Some fluorescent cells were visible after 2 hours (FIG. 13, right panel) and this effect increased significantly after 5 and 24 hours, clearly indicating that PEHAM dendrimers can be used for membrane permeation applications. PEHAM and FITC controls did not show intracellular fluorescence. Phase control phases (FIG. 13, left panel) were included as reference points.

실시예 116: 핵산 형질감염제로서 PEHAM 덴드리머 G=1(피페라진 표면; 실시예 93으로부터 제조됨). 생명과학 용도에서의 실제 사용을 위하여, PEHAM 덴드리머가 핵산, 예를 들어 siRNA를 형질감염시키는 능력을 가짐을 증명하는 것이 필요하다. 이는 시험관내 및 생체내 용도 둘다에 있어서 중요한데, 핵산의 형질감염이 덴드리머-매개성 전달의 중요한 양상이기 때문이다. Example 116 PEHAM dendrimer G = 1 (piperazine surface; prepared from Example 93) as a nucleic acid transfection agent. For practical use in life science applications, it is necessary to demonstrate that PEHAM dendrimers have the ability to transfect nucleic acids such as siRNAs. This is important for both in vitro and in vivo use because transfection of nucleic acids is an important aspect of dendrimer-mediated delivery.

A. 세포 표본A. Cell Sample

37℃에서 5% CO2의 존재하에 페닐실린 및 스트렙토마이신 항생물질, 나트륨 피루베이트 및 10% FBS(완전 배지)를 갖는 MEM내 100㎜ 접시에서 HEK 293 세포 및 MDCK 세포를 생육하였다. 융합되면, 배양물을 활발한 생육을 유지시키기 위하여 1:3 또는 1:4로 나누었다. 형질감염 전에, 세포의 하나의 100㎜ 접시를 사용되는 각 10개의 35㎜ 접시로 나누어, 형질감염시에 ~85% 융합을 달성하였다. 형질감염을 위하여, 동결건조된 덴드리머를 완전 배지내에서 250㎕가 되게 하였다. 별개의 에펜도르프관에서, 150nM의 최종 농도를 위하여 시클로펠린 B siRNA(인간 PPIB; siGENOME 듀플렉스)(다마콘 인코포레이티드(Dharmacon, Inc.))를 완전 배지내에서 250㎕가 되게 하였다. 두 관을 함께 혼합하기 전에 실온에서 15분동안 배양한 후, 추가의 20분동안 배양하였다. 배양 후 추가의 배지 500㎕를 각 시험관에 첨가하여, 총 체적이 1.0㎖가 되었다. 그 다음, 이 혼합물을 85% 융합성 HEK 293 및 MDCK 세포에 첨가하였고, 배지는 완전 통기시켰다. 새 배지로 바꾸기 전 6시간동 안 세포를 PEHAM 덴드리머-siRNA 착체와 함께 배양하였다. 세포를 48시간 더 생육시킨 다음, 단백질 분석을 위하여 72시간 후에 수획하였다. 조질 배양 평판을 PBS로 헹군 다음, 150㎕ 웨스턴 용해 완충제(15mM 트리스-HCl, pH 7.4-8.0, 150mM NaCl, 1% 트리톤 X-100, 및 1mM NaVO4)에서 문지르고, 에펜도르프관으로 옮겼다. 대조용 리포펙타민 2000(인비트로젠) 형질감염은 293 형질감염에 대하여 지시된 제조사의 프로토콜에 따라 수행되었다. 기본적으로, 상기와 동일한 과정을 수행하였지만, 착체 형성하는 동안 배지는 FBS 및 항생물질을 함유하지 않았다. 착체는 2㎍/㎖의 리포펙타민 2000과 형성되었다.HEK 293 cells and MDCK cells were grown in a 100 mm dish in MEM with phenylsilin and streptomycin antibiotics, sodium pyruvate and 10% FBS (complete medium) at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . Once fused, cultures were divided by 1: 3 or 1: 4 to maintain viable growth. Prior to transfection, one 100 mm dish of cells was divided into each of 10 35 mm dishes used to achieve ˜85% fusion upon transfection. For transfection, lyophilized dendrimer was brought to 250 μl in complete medium. In separate Eppendorf tubes, cyclopellin B siRNA (human PPIB; siGENOME duplex) (Dharmacon, Inc.) was brought to 250 μL in complete medium for a final concentration of 150 nM. The two tubes were incubated for 15 minutes at room temperature before mixing together, followed by an additional 20 minutes. After incubation, 500 μl of additional medium was added to each test tube to bring the total volume to 1.0 ml. This mixture was then added to 85% confluent HEK 293 and MDCK cells and the medium was completely aerated. Cells were incubated with PEHAM dendrimer-siRNA complexes for 6 hours before switching to fresh medium. Cells were grown for another 48 hours and then harvested after 72 hours for protein analysis. The crude culture plates were rinsed with PBS and then rubbed in 150 μl Western Lysis Buffer (15 mM Tris-HCl, pH 7.4-8.0, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, and 1 mM NaVO 4 ) and transferred to Eppendorf tubes. Control lipofectamine 2000 (Invitrogen) transfection was performed according to the manufacturer's protocol directed for 293 transfection. Basically, the same procedure was followed, but the medium did not contain FBS and antibiotics during complex formation. The complex was formed with 2 μg / ml lipofectamine 2000.

B. 단백질 정량 및 웨스턴 블롯B. Protein Quantitation and Western Blot

단백질 샘플을 해동하고 교반한 다음, 12,000rpm에서 원심분리하였다. 샘플을 제조사의 프로토콜에 따라 바이오라드 단밸질 분석(바이오라드)을 사용하여 단백질 함량에 대하여 분석하였다. 기본적으로, 단백질 샘플 2㎕를 96웰 마이크로평판에 첨가한 후, 희석된 바이오라드 시약 200㎕를 첨가하였다. 평판을 멀티스캔(Multiskan™ MCC/340 마이크로평판 판독기(써모랩시스템스(ThermoLabsystems))에서 570㎚ 파장에서 판독하였다. BSA를 기준물질로서 사용하였다. 계산은 생성된 데이터에 대하여 수행하여 샘플의 단백질 정량을 결정하였다. 웨스턴 블롯을 위하여, 단백질 샘플 25㎍을 15%/5% SDS PAGE에서 실험하였다. 겔을 겔당 30mA에서 실험하였다. 전기영동 후, 겔을 겔 전달 장치에서 조립하고, 200mA에서 2시간동안 2.2g/ℓ 중탄산나트륨내 니트로셀룰로즈 막으로 옮겼다. 그 다음, 막을 제거하고, 폰소 레드(Ponceau Red)로 추적하여 전달 효능을 감시하고, TBS로 헹구고, 5% 우유 용액내에서 1시간동안 차단시켰다. 차단 후, 막을 실온에서 항-시클로필린 B 항체(1:3000 희석)(아브캄 인코포레이티트(Abcam, Inc.))와 함께 2시간동안 배양한 후, TBS+0.05% 트윈으로 5분씩 3회 헹구었다. 그 다음, 피어스(Pierce)로부터의 원-스텝(1-Step™) NBT/BCIP 용액을 사용하여 막을 전개하였다. 부하 대조를 위하여, 막을 항-β 악틴 항체(1:3000 희석)(아브캄 인코포레이티드)와 함께 1시간동안 배양하였다. 상기 기술된 항토끼당 제2 항체로서 알칼리성 포스파타제-콘쥬게이트화된 항쥐 항체(1:5000 희석)를 사용하였다. 전술한 바와 같이 세척을 수행하였다. 상을 디지탈에 의해 포착하고, 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어(NH)를 사용하여 밴드 밀도에 대하여 분석하였다.Protein samples were thawed and stirred, then centrifuged at 12,000 rpm. Samples were analyzed for protein content using Biorad Protein Analysis (Biorad) according to the manufacturer's protocol. Basically, 2 μl of protein sample was added to a 96 well microplate followed by 200 μl of diluted Biorad reagent. Plates were read at 570 nm wavelength in a Multiskan ™ MCC / 340 microplate reader (ThermoLabsystems). BSA was used as reference. Calculations were performed on the generated data to quantify the protein in the sample. For Western blots, 25 μg of protein samples were tested on 15% / 5% SDS PAGE Gels were tested at 30 mA per gel After electrophoresis, the gels were assembled in a gel delivery device and 2 hours at 200 mA Transferred to a nitrocellulose membrane in 2.2 g / L sodium bicarbonate, then the membrane was removed and tracked with Ponceau Red to monitor delivery efficacy, rinsed with TBS and blocked for 1 hour in 5% milk solution. After blocking, the membranes were incubated with anti-cyclophilin B antibody (1: 3000 dilution) (Abcam, Inc.) for 2 hours at room temperature, followed by 5 with TBS + 0.05% Tween. Rinse 3 times every minute The membrane was then developed using a one-step NBT / BCIP solution from Pierce For load control, the membrane was subjected to anti-β actin antibody (1: 3000 dilution) (Ab Incubated for 1 hour with alkaline phosphatase-conjugated mouse antibody (1: 5000 dilution) as the second antibody per anti-rabbit described above. Images were captured digitally and analyzed for band density using ImageJ software (NH).

C. PEHAM 덴드리머 실험C. PEHAM Dendrimer Experiment

G=1 덴드리머(실시예 94로부터 제조됨)가 siRNA 전달 매체로서 효과적으로 기능하는 농도를 결정하기 위하여, HEK 293 세포에서 1㎍/㎖ 내지 300㎍/㎖ 및 MDCK 세포에서 20㎍/㎖ 내지 250㎍/㎖의 다양한 농도를 착체 형성에 대하여 사용하였다. 그 데이터를 HEK 293 및 MDCK 세포에 대하여 도 14에 나타내었다. HEK 293 세포에서, PEHAM 덴드리머 농도를 증가시키는 일반적인 경항은 넉다운(knockdown) 유전자 생성물의 증가를 나타낸다. MDCK 세포는 이 검정에 사용되는 PEHAM의 최고 투여량에서 시클로필린 B 발현이 절당히 감소됨을 나타낸다. HEK 293 및 MDCK 세포에서, siRNA 전달에 의해 넉다운된 시클로필란 B의 최고 비율은 200㎍/㎖의 PEHAM 덴드리머를 사용하여 siRNA를 세포에 전달할 때 관찰되었다. MDCK 세포에서 관찰되는 넉다운이 보통의 수준(8.5%)이지만, HEK 293 세포의 넉다운은 상당하였는데(60.2%), 대조물 리포펙타민 2000(49.3%)의 경우 관찰된 효과를 능가한다. 이러한 관찰은 PEHAM 덴드리머가 효율적으로 시험된 농도에서 일부 이상의 세포주를 형질감염시키는 가능성을 가짐을 분명히 나타낸다. 많은 형질감염제는 상이한 세포주에서 상이하게 작용한다. 이 때문에, 이 실험에 광범위한 농도를 사용하였다. 가능하게는, MDCK 세포의 경우 PEHAM 덴드리머에 의한 siRNA의 효율적인 전달을 달성하는 농도가 시험된 범위 밖에 있거나, 또는 아직 시험되지 않은 최적화되어야 할 다른 변수(예: 세포 밀도, 혈청의 존재)는 최적화되어햐 한다.To determine the concentration at which G = 1 dendrimer (prepared from Example 94) functions effectively as an siRNA delivery medium, 1 μg / ml to 300 μg / ml in HEK 293 cells and 20 μg / ml to 250 μg in MDCK cells Various concentrations of / ml were used for complex formation. The data is shown in FIG. 14 for HEK 293 and MDCK cells. In HEK 293 cells, a common course of increasing PEHAM dendrimer concentrations is an increase in knockdown gene product. MDCK cells show a moderate reduction in cyclophilin B expression at the highest dose of PEHAM used in this assay. In HEK 293 and MDCK cells, the highest percentage of cyclophyllan B knocked down by siRNA delivery was observed when delivering siRNA to cells using 200 μg / ml PEHAM dendrimer. The knockdown observed in MDCK cells was moderate (8.5%), but the knockdown of HEK 293 cells was significant (60.2%), surpassing the observed effect for control lipofectamine 2000 (49.3%). This observation clearly indicates that PEHAM dendrimers have the potential to transfect some or more cell lines at the tested concentrations efficiently. Many transfection agents act differently in different cell lines. For this reason, a wide range of concentrations was used for this experiment. Possibly, for MDCK cells, concentrations that achieve efficient delivery of siRNA by PEHAM dendrimer are outside the tested range or other variables that have not yet been tested (e.g. cell density, presence of serum) are optimized The hya.

처음 실험의 사실을 입증하기 위하여, HEK 293 및 MDCK 세포에 50, 100, 200 및 400㎍/㎖의 G=1 PEHAM 덴드리머를 3조씩 사용하여 siRNA-표적화 시클로필린 B로 형질감염시켰다. 이 실험으로부터의 결과를 도 15에 나타내었다. 오차 막대는 PEHAM 샘플의 3회 실험의 표준편차를 나타내고, 편차는 리포펙타민 2000의 두 겔 사이의 편차이다. HEK 293 세포는 전달제로서 사용되는 PEHAM 덴드리머 농도가 증가되면서 시클로필린 B의 무응답이 증가되었다. 그러나, 이 실험에서 넉다운 비율은 200㎍/㎖ 농도 너머로 증가하는데, 400㎍/㎖를 사용하여 최대 67.4%의 넉다운을 나타낸다. 형질감염 능력 및 후소 표적 넉다운은 대조용 형질감염제인 리포펙타민 2000보다 우수하였다. 바꿔 말하자면, PEHAM 덴드리머 및 리포펙타민 2000은 MDCK 세포내에서 비효과적인 형질감염 시약이다. PEHAM 덴드리머가 약간의 siRNA 전달 능력을 가져서 일부 단일 검정에서 시클로필린 B 발현을 넉다운시키지만, 이 능력은 높은 표준편차에 의해 알 수 있듯이 매우 가변적이었다. 이는 유의적인 유전자 넉다운을 유도하기 위하여 siRNA의 유도 실패와 일치한다. 단일 샘플내의 임의의 관찰된 아마도 소량의 넉다운은 샘플간의 천연 유전자 발현의 차이이다. 그러나, 모든 세포 형질감염제의 경우에 볼 수 있듯이, PEHAM 덴드리머는 특정 세포주에 있어서 특정 농도에서 siRNA의 효율적인 전달 부형제로서 기능하다. 따라서, 하나의 세포주에서의 성공적인 전달을 관측한 결과, PEHAM 덴드리머는 형질감염제로서 기능할 수 있고, 다른 조건을 개별 세포주에 대하여 변경시켜 각각에 대하여 효과를 발휘하는 조건을 찾을 수 있다.To demonstrate the initial experiment, HEK 293 and MDCK cells were transfected with siRNA-targeted cyclophilin B using three sets of 50, 100, 200 and 400 μg / ml G = 1 PEHAM dendrimer. The results from this experiment are shown in FIG. 15. Error bars represent the standard deviation of three experiments of PEHAM samples, and the deviation is the deviation between the two gels of Lipofectamine 2000. HEK 293 cells increased the non-response of cyclophilin B with an increase in the concentration of PEHAM dendrimer used as delivery agent. However, the knockdown rate in this experiment increases beyond the 200 μg / ml concentration, using up to 67.4% knockdown using 400 μg / ml. Transfection capacity and posterior target knockdown were superior to the control transfection agent Lipofectamine 2000. In other words, PEHAM dendrimer and lipofectamine 2000 are ineffective transfection reagents in MDCK cells. PEHAM dendrimers had some siRNA delivery capacity, knocking down cyclophilin B expression in some single assays, but this ability was very variable as indicated by the high standard deviation. This is consistent with the induction failure of siRNA to induce significant gene knockdown. Any observed perhaps small knockdown in a single sample is the difference in natural gene expression between the samples. However, as can be seen for all cell transfectants, PEHAM dendrimers function as efficient delivery excipients of siRNA at specific concentrations for certain cell lines. Thus, observing successful delivery in one cell line, PEHAM dendrimers can function as transfection agents and find conditions that are effective for each other by changing other conditions for individual cell lines.

실시예 117: 핵산 형질감염제로서 PEHAM 덴드리머 G=2(1급 아민 표면; 실시예 82 및 84로부터 제조됨). Example 117 : PEHAM dendrimer G = 2 (primary amine surface; prepared from Examples 82 and 84) as nucleic acid transfection agent.

A. 세포 표본A. Cell Sample

MDCK 및 HEK 293 세포를 융합성 10㎝ 배양접시로부터 96웰 평판의 22개 웰까지 1:300으로 스플릿(split)하여 형질감염시 ~85% 융합율을 달성하였다. 3-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2(실시예 84로부터 제조됨) 및 4-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2(실시예 86으로부터 제조됨)의 효능을 결정하기 위하여, 두 세포주에서의 siRNA 형질감염에 1㎍/㎖ 내지 500㎍/㎖의 농도 범위를 사용하였다. 형질감염을 위하여, 동결건조된 덴드리머를 완전 배지에 50㎕까지 만들었다. 별개의 에펜도르프관에서, 시클로필린 B siRNA(인간 PPIB; siGENOME 듀플렉스)(다마콘 인코포레이티드)를 완전 배지내 50㎕가 되게 하여 최종 농도가 150nM이 되었다. 두 시험관을 실온에서 15분동안 배양한 후, 함께 혼합한 후, 추가의 20분동안 배양하였다. 그 다음, 이 혼합물을 85% 융합성 HEK 293 및 MDCK 세포에 첨가하고, 그의 배지를 완전 통기시켰다. 세포를 PEHAM 덴드리머-siRNA 착체와 함께 11시간동안 배양한 후, 새 배지로 바꾸었다. 48시간 후, 세포를 수획하고, 제조사의 프로토콜에 따라 분지형 DNA(bDNA) 검정, 제노스펙트라의 콴티젠 익스플로어 키트를 사용하여 특별한 유전자 넉다운에 대하여 RNA 발현을 정량화하였다. 간단하게는, 각 웰내의 배지 100㎕에 용해 혼합물(독점 배합식, 제노스펙트라) 50㎕를 첨가하고, 37℃에서 15분동안 배양하였다. 현미경으로 세포를 시각적으로 검사한 결과 세포 용해가 확인되었다. 세포 용해물은 정량 검정이 수행될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.MDCK and HEK 293 cells were split 1: 300 from confluent 10 cm dish to 22 wells of 96 well plates to achieve ˜85% fusion rate upon transfection. Of PEHAM dendrimer G = 2 with 3-arm core and primary amine surface (prepared from Example 84) and PEHAM dendrimer G = 2 with 4-arm core and primary amine surface (prepared from Example 86) To determine efficacy, concentration ranges from 1 μg / ml to 500 μg / ml were used for siRNA transfection in both cell lines. For transfection, lyophilized dendrimer was made up to 50 μl in complete medium. In separate Eppendorf tubes, cyclophilin B siRNA (human PPIB; siGENOME duplex) (Damacon Inc.) was brought to 50 μl in complete medium to a final concentration of 150 nM. Both test tubes were incubated at room temperature for 15 minutes, then mixed together and incubated for an additional 20 minutes. This mixture was then added to 85% confluent HEK 293 and MDCK cells and their medium was completely aerated. Cells were incubated with PEHAM dendrimer-siRNA complex for 11 hours before being replaced with fresh medium. After 48 hours, cells were harvested and RNA expression was quantified for specific gene knockdown using the Branched DNA (bDNA) assay, XenoSpectra Quantigen Explorer Kit according to the manufacturer's protocol. Briefly, 50 µl of the dissolution mixture (proprietary formula, Genospectra) was added to 100 µl of the medium in each well and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Visual examination of the cells under a microscope confirmed cell lysis. Cell lysates were frozen at −20 ° C. until quantitative assay was performed.

B. 정량 검정B. Quantitative Assay

검정하기 전에 프로브 세트를 제조하였다. 액틴(인간 ACTB, 5배 농도)(제노스펙트라) 및 시클로피린(인간 PPIB, 5배 농도)(제노스펙트라)을 위한 프로브 세트는 TE 208㎕에 프로브 52㎕를 첨가하여 TE(10mM TRIS, 1mM 에틸렌디아민 테트라아세테이트 디나트륨)에 프로브 구성 성분(CE, LE 및 BL)을 1배 농도로 희석함으로써 제조하였다. 액틴 및 시클로필린에 대하여 용해 혼합물 3.7㎖ 및 각각의 1배 농도의 프로브 구성 성분을 혼합함으로써 용해 작업 시약을 제조하였다. 남아 있는 1배 프로브 구성 성분을 -20℃에서 보관하였다. 정량 분석을 위하여, 세포 추출물을 실온에서 해동하고, 포착 평판(표면에 콘쥬게이트화된 독점적 DNA 서열을 갖는 백색 96웰 평판)의 두 웰내에 각각 20㎕를 피펫으로 옮겼다. 1개의 웰에 액틴 프로브를 갖는 용해 작업 시약 80㎕를 첨가하고, 시클로필린 프로브를 갖는 용해 작업 시약 80㎕를 첨가하였다. 평판을 알루미늄 평판 밀폐기(코스타(Costar))로 밀 폐하고, 내부의 젖은 종이 타월을 갖는 집 락(zip lock) 알루미늄백(제조스펙트라)에서 50℃에서 밤새 배양하여 증발을 최소화하였다. 콴티젠 익스플로어 키트(제노스펙트라) 지시에 따라 작업 용액을 다음날 아침에 제조하였다. 세척 완충제는 10× 세척 완충제(10×SSC(1.5M NaCl 및 0.15M 나트륨 시트레이트, pH 7.0), 1% 리튬 라우릴술페이트)(제노스펙트라) 20㎖를 물 180㎖로 1배 희석함으로써 제조되었다. 증폭 작업 용액 및 표지 작업 용액은 증폭제(독점적인 분지형 DNA 서열)(제노스펙트라) 9㎕ 및 표지 프로브(루시페라제에 결합된 독점적인 DNA 서열)(제노스펙트라) 9㎕를 각각 증폭제/표지 프로브 희석제(독점적인 용액)(제노스펙트라)에 첨가함으로써 제조하였다. 기질 작업 시약은 기질(독점적인 혼합물)(제노스펙트라) 9㎖에 10% 리튬 라우릴술페이트 27㎕를 첨가하여 제조하였다.Probe sets were prepared before the assay. The probe set for actin (human ACTB, 5 fold concentration) (Xenosectra) and cyclopyrin (human PPIB, 5 fold concentration) (Xenosspectra) was added to 52 208 μL of TE to add TE (10 mM TRIS, 1 mM ethylene). Prepared by diluting the probe components (CE, LE and BL) to 1-fold concentration in diamine tetraacetate disodium). Dissolution working reagents were prepared by mixing 3.7 mL of the dissolution mixture and probe components at each fold concentration for actin and cyclophylline. The remaining 1x probe component was stored at -20 ° C. For quantitative analysis, cell extracts were thawed at room temperature and pipetted 20 [mu] l each in two wells of capture plate (white 96 well plate with proprietary DNA sequence conjugated to the surface). 80 μl of the dissolution working reagent with the actin probe was added to one well, and 80 μl of the dissolution working reagent with the cyclophilin probe was added. Plates were sealed with an aluminum plate sealer (Costar) and incubated overnight at 50 ° C. in a zip lock aluminum bag (preparation spectra) with wet paper towels inside to minimize evaporation. The working solution was prepared the next morning according to the Quantigen Explorer Kit (Xenospectra) instructions. Wash buffer is prepared by diluting 20 ml of 10 × wash buffer (10 × SSC (1.5M NaCl and 0.15M sodium citrate, pH 7.0), 1% lithium laurylsulfate) (Xenospectra) one-fold with 180 ml of water. It became. The amplification working solution and the labeling working solution consisted of 9 µl of the amplifying agent (proprietary branched DNA sequence) (Xenospectra) and 9 µl of the labeling probe (proprietary DNA sequence bound to luciferase) (Xenospectra), respectively. Prepared by addition to labeled probe diluent (proprietary solution) (Xenosspectra). Substrate working reagents were prepared by adding 27 μl of 10% lithium laurylsulfate to 9 ml of substrate (proprietary mixture) (Xenosecttra).

각각의 웰에, 세척 완충제 250㎕를 첨가하고, 전체 평판 내용물을 비웠다. 각각의 웰을 세척 완충제 360㎕로 3회 세척하고, 마지막 세척 후에 평판을 역전하고 종이 타월에 두드림으로써 평판을 건조시켰다. 평판을 재밀폐하고 웰을 상기와 같이 3회 세척하였다. 각각의 웰에 표지 프로브 작업 용액 100㎖를 첨가하였다. 평판을 재밀폐하고, 50℃에서 1시간동안 배양하였다. 표지 프로브 작업 용액을 버리고, 웰을 상기와 같이 3회 세척하였다. 각각의 웰에 기질 작업 용액 100㎖를 첨가하였다. 평판을 재밀폐하고 50℃에서 15분동안 배양한 다음, 실온으로 15분동안 냉각시켰다. 평판으로부터 밀폐 호일을 제거하고, 각각의 웰의 상대적 빛 단위를 글로러너(GloRunner™) 조도계(터너 바이오시스템스(Turner Biosystems))에서 측정하였다.To each well, 250 μl of wash buffer was added and the entire plate contents emptied. Each well was washed three times with 360 μl of wash buffer and the plate was dried by reversing the plate after the last wash and tapping on a paper towel. The plate was resealed and the wells washed three times as above. 100 ml of labeled probe working solution was added to each well. The plate was resealed and incubated at 50 ° C. for 1 hour. The labeled probe working solution was discarded and the wells washed three times as above. 100 ml of substrate working solution was added to each well. The plate was resealed and incubated at 50 ° C. for 15 minutes and then cooled to room temperature for 15 minutes. The sealing foil was removed from the plate and the relative light units of each well were measured on a GloRunner ™ illuminometer (Turner Biosystems).

C. PEHAM 덴드리머 실험C. PEHAM Dendrimer Experiment

HEK 293 및 MDCK 세포에서, 3-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2(실시예 84)는 낮은 농도(1㎍/㎖ 내지 10㎍/㎖) 및 높은 농도(200㎍/㎖ 내지 500㎍/㎖)에서 효과적인 무응답을 나타내었고, 50㎍/㎖에서 100㎍/㎖으로 효능이 감소하였다. HEK 293 세포에서 무응답인 시클로필린 B의 최고 비율인 86%는 200㎍/㎖에서 관찰되었다. MDCK 세포의 경우, 시클로피린 B 무응답의 최고 비율(39%)은 1㎍/㎖에서 관찰되었다. 이들 값은 둘다 리포펙타민 2000(49% HEK 293, 26% MDCK)의 경우 관찰된 것보다 더 높은데, 이는 3-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2가 다수의 세포주에서 siRNA 전달을 위한 효율적인 부형제로서 작용할 수 있음을 나타낸다(도 16 참조). 4-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2는 HEK 293 세포에서 시도된 전 범위의 농도 및 MDCK 세포에서의 낮은 농도에 걸쳐 시클로필린 B의 효과적인 무응답을 나타내었다. 피크 무응답은 두 세포주의 경우 5㎍/㎖에서 나타났고, HEK 293 세포는 89% 넉다운을 나타냈고, MDCK 세포는 35% 넉다운을 나타냈다. 이들 값은 둘다 리포펙테만 2000(49% HEK 293, 26% MDCK)의 경우에 관찰된 것보다 높은데, 이는 4-암 코어 및 1급 아민 표면을 갖는 PEHAM 덴드리머 G=2도 또한 다수의 세포주에서 siRNA에 효율적인 형질감염제로서 기능할 수 있음을 나타낸다(도 17 참조).In HEK 293 and MDCK cells, PEHAM dendrimer G = 2 (Example 84) with 3-cancer core and primary amine surface was shown to have low concentration (1 μg / ml to 10 μg / ml) and high concentration (200 μg / ml To 500 μg / ml), indicating no response, and efficacy decreased from 50 μg / ml to 100 μg / ml. The highest proportion, 86%, of no response cyclophilin B in HEK 293 cells was observed at 200 μg / ml. For MDCK cells, the highest rate of cyclopyrin B nonresponse (39%) was observed at 1 μg / ml. Both of these values are higher than those observed for Lipofectamine 2000 (49% HEK 293, 26% MDCK), which is a siRNA in multiple cell lines with PEHAM dendrimer G = 2 having a 3-cancer core and primary amine surface. It can serve as an effective excipient for delivery (see FIG. 16). PEHAM dendrimer G = 2 with a 4-arm core and primary amine surface showed effective nonresponse of cyclophilin B over the full range of concentrations attempted in HEK 293 cells and low concentrations in MDCK cells. Peak no response was seen at 5 μg / ml for both cell lines, HEK 293 cells showed 89% knockdown, and MDCK cells showed 35% knockdown. Both of these values are higher than those observed for Lipofecteman 2000 (49% HEK 293, 26% MDCK), which PEHAM dendrimer G = 2 with a 4-cancer core and primary amine surface is also found in many cell lines. It can function as an efficient transfection agent for siRNA (see FIG. 17).

실시예 118: PEHAM 덴드리머의 항세균 활성 Example 118 Antibacterial Activity of PEHAM Dendrimers

PEHAM 덴드리머의 항세균 특성을 결정하기 위하여, 파울 골덴하임(Paul Goldenheim)의 문헌[Prostgraduate Medical Journal](Postgrad Med. Journal, S62- S-65(1993))]으로부터 개작된 방법을 사용하였다. L-배양액(LB) 배지(텍노바(TEKnova)) 5㎖ 배양물을 10㎕ 이 콜리(미국 중부 미시간 대학교, 생물학과, 스키사(Schisa) 실험실로부터 얻음)와 함께 배양하고, 225rpm에서 진탕시키면서 37℃에서 밤새 생육시켰다. LB 배지의 신선한 5㎖ 배치에, 밤새 배양물 10㎕를 첨가하고, 세균을 대수적 생육상에 도달하도록 진탕하면서 37℃에서 2시간동안 생육시켰다. 물내 3,35%, 0.0335%(1:100) 및 0.00335%(1:1000)의 농도에서 G=1 PEHAM 덴드리머 샘플(실시예 93으로부터 제조됨)을 제조하였다. 각각의 시험 샘플에, 활발하게 생육하는 이 콜리 1/10 체적 및 1분 후에 취한 샘플 10㎕를 첨가하였다. 이러한 샘플을 LB 배지 5㎖에 접종하였다. 동일한 농도에서 양성 대조물로서 항세균제인 포비돈-요오드(트리아딘으로부터의 PVP-요오드)를 사용하였다. 배양물을 진탕하면서 37℃에서 밤새 생육하였다. 600㎚에서의 흡광도는 퍼킨 엘머 람다 2 UV/Vis 분광광도계에서 판독하여 배양 밀도를 측정한 다음, 1.4×108을 곱하여 세포수/㎖로서 계산하였다. 세포수/㎖를 계산하여 하기 표 5에 나타낸 항균 효능을 결정한다.To determine the antibacterial properties of PEHAM dendrimers, a method adapted from Paul Goldenheim, Prostgraduate Medical Journal ( Postgrad Med. Journal , S62-S-65 (1993)) was used. Incubate 5 μl of L-culture medium (LB) medium (TEKnova) with 10 μl of E. coli (obtained from the University of Michigan, Biology, Department of Biology, Schisa Laboratories), 37, shaking at 225 rpm. Growing overnight at ° C. To a fresh 5 ml batch of LB medium, 10 μl of the culture was added overnight and the bacteria were grown for 2 hours at 37 ° C. with shaking to reach algebraic growth. G = 1 PEHAM dendrimer sample (prepared from Example 93) was prepared at concentrations of 3,35%, 0.0335% (1: 100) and 0.00335% (1: 1000) in water. To each test sample was added 1/10 volume of this actively growing coli and 10 μl of sample taken 1 minute later. This sample was inoculated in 5 ml of LB medium. Antibiotic povidone-iodine (PVP-iodine from triadine) was used as a positive control at the same concentration. Cultures were grown overnight at 37 ° C. with shaking. Absorbance at 600 nm was read on a Perkin Elmer lambda 2 UV / Vis spectrophotometer to determine the culture density and then multiplied by 1.4 × 10 8 to calculate the cell number / ml. The number of cells / ml is calculated to determine the antimicrobial efficacy shown in Table 5 below.

샘플Sample 세포수/㎖Cell count / ml PEHAM G1 1:1 (3.35%) 실시예 93PEHAM G1 1: 1 (3.35%) Example 93 4.48E+064.48E + 06 PEHAM G1 1:100 실시예 93PEHAM G1 1: 100 Example 93 2.73E+082.73E + 08 PEHAM G1 1:1000 실시예 93PEHAM G1 1: 1000 Example 93 2.74E+082.74E + 08 포비돈-요오드 1:1(3.35%)Povidone-Iodine 1: 1 (3.35%) 7.00E+057.00E + 05 포비돈-요오드 1:100Povidone-iodine 1: 100 2.69E+082.69E + 08 포비돈-요오드 1:100Povidone-iodine 1: 100 2.69E+082.69E + 08 PEHAM G=2 TREN 3-암(5%) 실시예 84PEHAM G = 2 TREN 3-arm (5%) Example 84 2.69E+082.69E + 08 PEHAM G=2 TREN 4-암(5%) 실시예 86PEHAM G = 2 TREN 4-arm (5%) Example 86 1.40E+051.40E + 05

이 실험의 결과는 PEHAM 덴드리머가 대조용 샘플과 유사한 효능을 가지면서 최고 농도의(즉, 3.35%) 이 콜리 세균을 죽임을 나타냈다. PEHAM 덴드리머의 항세균 활성을 추가로 조사하기 위하여, TREN 표면으로부터 유도된 추가의 두 화합물을 실험하였다. 이러한 G=2 PEHAM 덴드리머, 실시예 84로부터 제조된 3-암 덴드리머, 및 실시예 86으로부터 제조된 4-암 덴드리머를 5% 농도로 사용하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 4-암 PEHAM 덴드리머가 세균을 죽였고, 3-암 덴드리머는 실험 조건하에 효과적이지 않았다. 이 행태는 분자 표면위의 총 아민 수가 더 낮기 때문일 수 있다. 그러나, 이들 실험은 PEHAM 덴드리머를 항세균 용도에서 사용할 수 있음을 나타낸다.The results of this experiment showed that PEHAM dendrimers killed the highest concentrations of this collie bacteria (ie, 3.35%) with similar efficacy as the control sample. In order to further investigate the antibacterial activity of PEHAM dendrimers, two additional compounds derived from the TREN surface were tested. This G = 2 PEHAM dendrimer, 3-arm dendrimer prepared from Example 84, and 4-arm dendrimer prepared from Example 86 were used at a 5% concentration. As shown in Table 5, 4-cancer PEHAM dendrimers killed the bacteria and 3-cancer dendrimers were not effective under experimental conditions. This behavior may be due to lower total amines on the molecular surface. However, these experiments show that PEHAM dendrimers can be used in antibacterial applications.

비교예: 화학식 1의 덴드리머와 PAMAM 덴드리머의 비교 Comparative Example: Comparison of Dendrimer of Formula 1 and PAMAM Dendrimer

실시예 I: 열안정성(TGA) Example I Thermal Stability (TGA)

본 발명의 화학식 1의 덴드리머는 PAMAM 덴드리머에 비하여 상당히(약 100℃) 증가된 열안정성, TGA를 갖는다. 이 데이터는 도 18에 나와 있다. 도 18의 곡선 3은 전형적인 PAMAM(폴리(아미도아민), G=3 덴드리머), 디아미노부탄 코어 아민 표면 중합체(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)의 질소내 열분해 프로파일을 나타낸다. 비교하자면, 도 18의 곡선 1 및 2는 각각 실시예 26B 및 실시예 78의 생성물의 열분해 프로파일을 나타낸다. 데이터로부터 알 수 있듯이, 실시예 26B 및 78로부터의 생성물은 유사한 열 프로파일을 나타내고, 유사한 세대수의 PAMAM 중합체에 비하여 상당히 우수한 열안정성을 나타낸다. 이들 실시예의 중합체는 열분해의 개시 온도가 훨씬 더 높고 잔여 질량이 비교 중합체에 대하여 이전에 알려진 것보다 더 높음을 나타낸다.Dendrimers of formula (1) of the present invention have a thermal stability, TGA, which is significantly (about 100 ° C.) increased compared to PAMAM dendrimers. This data is shown in FIG. Curve 3 of FIG. 18 shows the pyrolysis profile in nitrogen of a typical PAMAM (poly (amidoamine), G = 3 dendrimer), diaminobutane core amine surface polymer (Dendritic Nanotechnologies Inc.). In comparison, curves 1 and 2 of FIG. 18 show the pyrolysis profiles of the products of Examples 26B and 78, respectively. As can be seen from the data, the products from Examples 26B and 78 show similar thermal profiles and significantly better thermal stability compared to similar generation PAMAM polymers. The polymers of these examples show that the onset temperature of pyrolysis is much higher and the residual mass is higher than previously known for the comparative polymer.

상기 데이터는 본 발명의 화학식 1의 덴드리머가 PAMAM 덴드리머에 비하여 큰 열안정성을 가짐을 나타낸다.The data indicate that the dendrimer of formula 1 of the present invention has greater thermal stability than PAMAM dendrimer.

실시예 II: 화학식 1의 다양한 덴드리머 및 PAMAM에 대한, 비교예 I과 동일한 조건하의 TGA를 하기 표 6에 나타내었다. Example II TGA for the various dendrimers and PAMAM of Formula 1 under the same conditions as in Comparative Example I are shown in Table 6 below.

샘플Sample 개시 온도 (℃)Onset temperature (℃) 50% 중량 손실시의 온도(℃)Temperature at 50% weight loss (℃) 잔사 온도 (℃)Residue temperature (℃) PAMAA G=3, 디아미노부탄 코어, 아민 표면PAMAA G = 3, diaminobutane core, amine surface 245245 280280 400400 실시예 26BExample 26B 345345 370370 418418 실시예 78Example 78 345345 370370 418418 *(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=2°NH * (C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (EX1) = piperazine; (IF2) = OH; (BR1) = TMPGE; (IF 3) = OH; (EX2) = piperazine; (TF) = 2 ° NH 380380 397397 450450 **(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=TMPTGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (TF)=2°NH ** (C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (EX1) = piperazine; (IF2) = OH; (BR1) = TMPGE; (IF 3) = OH; (EX2) = piperazine; (IF 4) = OH; (BR2) = TMPTGE; (IF5) = OH; (EX3) = piperazine; (TF) = 2 ° NH 380380 400400 452452 ***(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=TMPTGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=TMPTGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=2°NH *** (C) = TMPTGE; (IF1) = OH; (EX1) = piperazine; (IF2) = OH; (BR1) = TMPGE; (IF 3) = OH; (EX2) = piperazine; (IF 4) = OH; (BR2) = TMPTGE; (IF5) = OH; (EX3) = piperazine; (IF 6) = OH; (BR3) = TMPTGE; (IF7) = OH; (EX4) = piperazine; (TF) = 2 ° NH 385385 405405 420420 실시예 34Example 34 320320 407407 500+500+ * 시약을 적당히 변화시키면서 실시예 26A 및 26B의 과정을 반복하여 제조함 ** 시약을 적당히 변화시키면서 실시예 78의 과정을 반복하여 제조함 *** 시약을 적당히 변화시키면서 실시예 79의 과정을 반복하여 제조함 * Prepared by repeating the procedure of Examples 26A and 26B with moderately changing reagent ** Prepared by repeating the procedure of Example 78 with a suitable change of reagent *** Prepared by repeating the procedure of Example 79 with a suitable change of reagent

상기 결과는 화학식 1의 덴드리머가 PAMAM에 비하여 상당히 더 높은 열안정성을 보임을 나타낸다.The results indicate that the dendrimer of formula 1 shows significantly higher thermal stability than PAMAM.

실시예 III: 비용-편익 논의 Example III : Cost-Benefit Discussion

화학식 1의 덴드리머는 다음의 이유로 PAMAM 덴드리머보다 제조 비용이 더 저렴하다:Dendrimers of Formula 1 are less expensive to manufacture than PAMAM dendrimers for the following reasons:

·중간생성물의 높은 관능성으로 인해 가공 단계가 더 적음;Fewer processing steps due to the high functionality of the intermediate product;

·개환 또는 부가 반응으로 인해 반응 부산물이 더 적음;Less reaction by-products due to ring-opening or addition reactions;

·시약의 비용이 더 적음;Less cost of reagents;

·시약의 과량을 줄임으로써 공정 용량이 더 높음.Higher process capacity by reducing excess reagents.

화학식 1의 피페라진 덴드리머(Nc=4 및 NB=3) 대 전형적인 PAMAM 덴드리머(동일 반응계내 분지 셀 형성)의 에폭사이드 개환되는 표면 기의 화학식량 및 수의 비교를 하기 표 7에 나타낸다.A comparison of the formula weight and number of the epoxide ring-opened surface groups of the piperazine dendrimers of Formula 1 (N c = 4 and N B = 3) versus typical PAMAM dendrimers (forming branched cells in the same reaction system) is shown in Table 7 below.

세대Generation Nc=4, Nb=3 화학식 1 중량N c = 4, N b = 3 Formula 1 Weight 화학식 1 표면 기의 수Number of surface groups PAMAM EDA 코어 -화학식량PAMAM EDA Core-Chemical Formula PAMAM EDA 코어 -표면 기의 수PAMAM EDA Cores-Number of Surface Groups G=0G = 0 705705 44 517517 44 G=1G = 1 31803180 1212 14301430 88 G=2G = 2 1060610606 3636 32503250 1616 G=3G = 3 3285432854 108108 69096909 3232 G=4G = 4 9969199691 324324 1421414214 6464 G=5G = 5 305153305153 972972 2882528825 128128

상기 표 7은 왜 본 발명이 표면 관능성을 신속하게 형성시키고, 신속한 분자량 증가 및 드젠 표면 충전의 획득 및 PAMAM보다 적은 세대에서 용기 특성을 허용하는지를 나타낸다. 각 세대 부가는 단위조작의 증가로 인해 상당한 비용을 부가하기 때문에, 더 적은 단계에서의 높은 분자량 및 표면 관능성의 획득은 상당한 비용 절담 가능성을 나타낸다.Table 7 above shows why the present invention rapidly forms surface functionality and allows for rapid molecular weight gain and obtain surface charge and container properties in fewer generations than PAMAM. Since each generation addition adds significant cost due to increased unit operations, obtaining higher molecular weight and surface functionality in fewer steps represents a significant cost savings.

화학식 1의 덴드리머와 고도분지형 덴드리머의 비교Comparison of Dendrimers and Highly Branched Dendrimers of Formula 1

실시예 IV: 다분산도 Example IV : Polydispersity

덜 조절되는 불규칙 개환에 의한 고도분지형 중합체와 비교할 때 화학식 1의 덴드리머의 경우 더 좁은 다분산도가 관찰된다.Narrower polydispersities are observed for dendrimers of formula 1 compared to highly branched polymers with less controlled irregular ring opening.

AFM 데이터는 실시예 78 및 79의 경우 각각 1.091 및 1.117의 매우 좁은 다분산도를 나타낸다. 이들 값은 매우 좁고, 입자들이 고도로 일분산되고 응집되지 않음을 나타낸다. 고도분지형 중합체의 전형적인 다분산도는 1.3 내지 1.5 미만에서 절대로 발견되지 않았고, 전형적으로 훨씬 더 넓은 약 3 내지 8이다.AFM data shows very narrow polydispersities of 1.091 and 1.117 for Examples 78 and 79, respectively. These values are very narrow, indicating that the particles are highly monodisperse and do not aggregate. Typical polydispersities of highly branched polymers were never found at 1.3 to less than 1.5, and are typically much wider, about 3 to 8.

실시예 V: 크기 배제 크로마토그래피(SEC) Example V : Size Exclusion Chromatography (SEC)

도 19는 분자량 5000 및 8000의 두 유사 평균 분자량의 고도분지형 수지상 폴리글리시돌의 데이터에 비하여 실시예 26B 및 78의 생성물의 SEC를 나타낸다. SEC 곡선 1번 및 2번은 고도분지형 물질의 전형적인 넓은 다분산도에 비하여 실시예 26B 및 78의 최적화되지 않은 생성물의 더 낮은 다분산도를 나타낸다. 계산된 다분산도를 하기 표 8에 나타낸다.FIG. 19 shows the SEC of the products of Examples 26B and 78 as compared to the data of highly branched dendritic polyglycidol with two pseudo-average molecular weights of 5000 and 8000. SEC curves 1 and 2 show lower polydispersities of the unoptimized products of Examples 26B and 78 as compared to the typical broad polydispersities of highly branched materials. The calculated polydispersities are shown in Table 8 below.

곡선 번호Curve number 중합체polymer 다분산도Polydispersity 1One 고도분지형 폴리글리시돌 (HB)-5000Highly Branched Polyglycidol (HB) -5000 3.203.20 22 고도분지형 폴리글리시돌 (HB)-8000Highly Branched Polyglycidol (HB) -8000 8.808.80 33 실시예 26BExample 26B 1.591.59 44 실시예 78Example 78 2.902.90

화학식 1의 덴드리머와 고도분지형 덴드리머의 비교Comparison of Dendrimers and Highly Branched Dendrimers of Formula 1

실시예 VI: CPK 모델 Example VI : CPK Model

도 20은 수축형 및 확장형 PEHAM 덴드리머[(C)=PETGE; (IF)=OH; (EX)=PIPZ; (BR)=PETGE; (TF)=PIPZ; G=0.5, 1.5, 2.5, 3.5, 4.5, 5.5, 6.5]을 나타내는 CPK 모델로부터 얻어진 치수를 나타낸다. 모델의 수축형 및 확장형 사이의 공간은 캡슐화에 이용가능한 내부 공극 체적을 나타낸다. 물내 SEC 체적은 이들 두 경계 사이에 선을 제공할 것이다.20 shows contracted and expanded PEHAM dendrimers [(C) = PETGE; (IF) = OH; (EX) = PIPZ; (BR) = PETGE; (TF) = PIPZ; G = 0.5, 1.5, 2.5, 3.5, 4.5, 5.5, 6.5]. The space between the constricted and expanded models represents the internal void volume available for encapsulation. SEC volumes in water will provide a line between these two boundaries.

도 21은 종래의 폴리에테르 덴드리머[(C)=네오펜틸; (BR)=네오펜틸; (TF)=OH]를 CPK 모델로부터 얻은 치수와 비교한다. 확장기 또는 내부 관능기를 갖지 않는 이러한 종래의 덴드리머에 있어서, 내부 공극 체적이 없다.21 shows a conventional polyether dendrimer [(C) = neopentyl; (BR) = neopentyl; (TF) = OH] is compared with the dimensions obtained from the CPK model. In such conventional dendrimers without dilators or internal functional groups, there is no internal void volume.

실시예 VII: N-SIS의 이론 고찰 Example VII : Theoretical Review of N-SIS

이론에 결부시키려는 것이 아니라, 하기 고찰은 가능한 입체 인자 및 이들의 PEHAM 덴드리머 반응 및 형성에 대한 영향의 이유를 이해하는데 도움이 되기 위하여 제공된다. 2가지의 수학 모델을 구성하여 코어 시약(C) 주위에 정합될 수 있는 최대수의 분지 시약(BR)을 정하였다. 제1 모델은 모든 시약을 이상적 구로서 생각하지만, 다른 모델은 분지 시약을 원뿔형으로, 코어 시약은 구로서 생각한다. 결합각, 실제 분자 모양, 용매 등과 같은 다른 모든 화학 변수는 고려되지 않는다. 이들 모델에 대하여 몇몇 코어 시약 및 분지 시약을 시험한 결과, 모델은 실제 반응으로부터 얻어진 결과와 비교할 때 꽤 정확하다.Without wishing to be bound by theory, the following discussion is provided to help understand the possible steric factors and the reasons for their impact on PEHAM dendrimer reactions and formation. Two mathematical models were constructed to determine the maximum number of branching reagents (BR) that could be matched around the core reagent (C). The first model considers all reagents as ideal spheres, while the other model considers branched reagents as cones and core reagents as spheres. All other chemical variables such as binding angle, actual molecular shape, solvent, etc. are not taken into account. After testing some core reagents and branching reagents for these models, the models are quite accurate compared to the results obtained from the actual reactions.

결점없는 완벽한 덴드리머 구조의 합성을 미세 조정하기 위한 몇가지 변수가 있다. 이들중, 입체 유도 화학양론(SIS)이 가장 중요한 역할중 하나를 담당한다. 예를 들어, 드젠은 이용가능한 표면 공간이 수학적으로 계산된 수의 표면 기가 차지하기에 너무 제한되게 되므로 주어진 세대의 이상적 분지가 더 이상 일어날 수 없다고 예상한다[드젠 및 허베트(Hervet, H. J.)의 문헌[J. Physique-Lett. (Paris), 44, 351(1983)]). 잉그리드 반 발(Ingrid van Baal) 등(잉그리드 반 발 등의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 44, 2(2005)])은 이들이 G3 덴드리머를 펩티드로 표면 개질시키려고 했을 때 완벽한 구조와 함께 아포화된 치환 분자를 관찰하였다. 토말리아 등은 코어-쉘 텍토(덴드리머)의 구성을 위하여 코어 덴드리머 분자(r2) 주위에 위치될 수 있는 쉘 덴드리머 분자(r1)의 포화도를 수학적으로 계산하였다(맨스필드(M. L. Mansfield); 라케쉬(L. Rakesh); 및 토말리아의 문헌[J. Chem. Phys., 105, 3245(1996)]). 코어와 분지 반경의 비는 맨스필드-토말리아-라케쉬 식을 사용하여 코어 주위의 연결을 위하여 이론적으로 가능한 분지 시약의 최대 수를 결정한다(맨스필드, 라케쉬 및 토말리아의 문헌[J. Chem., Phys., 105, 3245(1996)]. 이러한 이론적 계산은 MALDI-TOF에 의해 분석된 코어-쉘 텍토(덴드리머)의 합성 및 실제에 매우 가까운 계산임을 증명하기 위한 PAGE에서 우풀루리(S. Uppuluri) 등의 문헌[Adv. Mater., 12, 796(2000)]에 의해 입증되고 실험적으로 증명되었다(토말리아 등의 문헌[Pure Appl. Chem., 72. 2343(2000)] 및 토말리아 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., 99(8), 5081-5087(2002)]).There are several variables to fine tune the synthesis of flawless perfect dendrimer structures. Of these, steric guided stoichiometry (SIS) plays one of the most important roles. For example, Dzen anticipates that the ideal branching of a given generation can no longer occur because the available surface space becomes too limited for a mathematically calculated number of surface groups (by Djen and Hervet, HJ). J. Physique-Lett. (Paris) , 44 , 351 (1983)]. Ingrid van Baal et al. ( Angew. Chem. Int. Ed. 44 , 2 (2005)) reported that with their perfect structure when they attempted to surface modify G3 dendrimers with peptides. Saturated substitution molecules were observed. Tomalia et al. Mathematically calculated the saturation of the shell dendrimer molecule r 1 , which may be located around the core dendrimer molecule r 2 for the construction of the core-shell tecto (dendrimer) (ML Mansfield; L. Rakesh and J. Chem. Phys., 105 , 3245 (1996). The ratio of core to branch radius uses the Mansfield-Tomalia-Rakesh equation to determine the maximum number of theoretically possible branching reagents for linking around the core (Mansfield, Rakesh and Tomalia, J. Chem. , Phys., 105 , 3245 (1996)] These theoretical calculations were synthesized by SAL. Uppuluri in PAGE to prove that the core-shell Tecto (dendrimer) analyzed by MALDI-TOF is very close to the real one. Et al., Adv. Mater., 12 , 796 (2000), and experimentally (Puma et al., Pure Appl. Chem., 72. 2343 (2000)) and Tomalia et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 99 (8), 5081-5087 (2002)).

발산형 반복 과정에 의해 PEHAM 덴드리머를 합성하는 동안에, 결점있는 구조가 관찰되었다. 이러한 결점있는 구조는 나노규모 코어(C) 및 나노규모 분지 셀 시약(BR)에 의해 나타내는 N-SIS 효과로 인한 것으로 생각된다. 이러한 다음과 같은 모델은 코어 주위에 공유결합될 수 있는 최대의 허용가능한 분지 시약 수를 설명하고 예상하려고 시도하고, 분지 시약을 간단한 기하하적 모양으로 생각한다. 이 분석은 수소 결합 및 용매 효과를 무시한다. 두 종류의 분지 시약(BR) 모양이 고려될 것이다(즉, 구형 및 원뿔형).During the synthesis of PEHAM dendrimers by divergent iterative, defective structures were observed. This faulty structure is believed to be due to the N-SIS effect exhibited by the nanoscale core (C) and nanoscale branched cell reagent (BR). This following model attempts to explain and predict the maximum allowable number of branching reagents that can be covalently bound around the core, and considers branching reagents as simple geometric shapes. This analysis ignores hydrogen bonding and solvent effects. Two kinds of branching reagent (BR) shapes will be considered (ie, spherical and conical).

부분 I, 구 모델:Part I, Old Models:

모든 시약은 이상적인 구로서 생각된다. 이 단계에서, 원뿔, 원통 및 쐐기와 같은 다른 모양은 계산을 간단히 하기 위하여 사용되지 않을 것이다. 코어 시약(예컨대, PETGE)의 한계점은 정사면체 모양으로서 생각된다. 3D 도면은 C4W의 3D 샵 쉐어웨어(3D Shop Shareware)라는 프로그램에 의해 수행된다. 도 22에서 적색 공은 코어 시약을 나타내고, 다른 색의 공은 분지 시약을 나타낸다. 다른 색은 단지 심미적 이유로 사용된다.All reagents are considered ideal spheres. At this stage, other shapes such as cones, cylinders, and wedges will not be used to simplify the calculation. The limitation of the core reagent (eg PETGE) is thought to be a tetrahedron shape. 3D drawings are performed by a program called 3D Shop Shareware by C4W. In Figure 22 the red balls represent the core reagents and the balls of different colors represent the branching reagents. Other colors are only used for aesthetic reasons.

1. 4-분지 시약(BR) 치환체에 필요한 조건1. Requirements for 4-branched reagent (BR) substituents

첫째, 4개의 큰 공(즉, 분지 시약)을 서로의 표면에 닿게 한다. 이들의 제 중심을 연결함으로써 정사면체를 한정한다(도 22). 이러한 정사면체의 내부에 한정된 공간은 허용가능한 코어 시약에 이용가능한 체적을 기술한다. 하기 수학식에서, 분지 시약의 반경을 r로 놓고, 코어의 반경을 R로 놓는다. 사면체의 변 길이는 2r일 것이다. 내부 코어 공간의 최대 반경은 하기 수학식 1로부터 계산될 수 있다:First, four large balls (ie, branching reagents) are brought into contact with each other's surface. By connecting these centers, a tetrahedron is defined (FIG. 22). The space defined inside this tetrahedron describes the volume available for acceptable core reagents. In the following equation, the radius of the branching reagent is set to r and the radius of the core is set to R. The tetrahedron will have a length of 2r. The maximum radius of the inner core space can be calculated from the following equation:

Figure 112006094681918-pat00229
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Figure 112006094681918-pat00230
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r≤4.45R이면, 반경이 r인 4개의 분지 시약 치환체가 반경 R의 코어를 둘러 싸기에 충분한 공간이 있다. r>4.45R이면, N-SIS 효과가 일어나기 시작하므로, 코어(C) 주위에 가능한 치환체의 수를 4보다 적은 수로 감소시킨다.If r ≦ 4.45R, there is enough space for four branched reagent substituents of radius r to surround the core of radius R. If r> 4.45R, the N-SIS effect begins to occur, reducing the number of possible substituents around the core (C) to less than four.

2. 3-분지 시약(BR) 치환체를 허용하기 위하여 필요한 조건2. Conditions required to allow 3-branched reagent (BR) substituents

반경이 r인 3개의 구형 분지 시약(BR)을 반경이 R인 코어 시약(C) 주위에 조립한다. 결합각을 무시하고 4개 구의 중심을 동일 면에 위치하도록 배열하면, 정의된 정삼각형의 변 길이는 2r이다. 분지 시약(BR)에 닿음으로써 한정된 중심 공간에 정합될 수 있는 (C)의 최대 반경 R은 하기 수학식 3을 사용하여 계산된다.Three spherical branching reagents (BR) of radius r are assembled around the core reagent (C) of radius R. If the centers of the four spheres are arranged on the same plane, ignoring the coupling angle, the sides of the defined equilateral triangle are 2r. The maximum radius R of (C) that can be matched to a defined central space by contacting the branching reagent BR is calculated using Equation 3 below.

Figure 112006094681918-pat00231
Figure 112006094681918-pat00231

Figure 112006094681918-pat00232
Figure 112006094681918-pat00232

결과를 하기 표 9에 요약하였다.The results are summarized in Table 9 below.

코어(C) 주위에 배열된 구형 분지 시약(BR)의 최대수Maximum number of spherical branching reagents (BR) arranged around the core (C) 분지 시약 반경 범위Branch Reagent Radius Range 최대 치환체 수Number of substituents r≤4.45Rr≤4.45R 44 4.45R〈r≤6.46R4.45R <r≤6.46R 33 r〉6.46Rr> 6.46R 22

부분 II, 원뿔형 (BR) 모델:Part II, Conical (BR) Models:

1. 4-원뿔형 분지 시약 치환체(BR)에 필요한 조건1. Requirements for 4-cone Branch Reagent Substitutes (BR)

이 모델에는 3개의 변수가 있다. 이들은 구형 코어(R)의 반경, 원뿔의 높이(h) 및 원뿔의 밑면 반경(r)이다. 도 23을 참조한다.There are three variables in this model. These are the radius of the spherical core R, the height of the cone h and the radius of the base r of the cone. See FIG. 23.

도 24에서 하나의 원뿔 밑면에 대하여 나타낸 바와 같이, 4개의 원뿔형 분지 시약의 밑면을 정사면체의 네 면에 정합시킨다. 코어 시약(C)을 사면체의 중심에 위치시킨다.As shown for one conical underside in FIG. 24, the undersides of the four conical branching reagents are matched to the four sides of the tetrahedron. The core reagent (C) is placed in the center of the tetrahedron.

R=코어의 반경R = radius of core

h=원뿔형 분지 시약의 높이h = height of the cone branch reagent

r=원뿔형 분지 시약 밑면의 반경r = radius of base of conical branch reagent

r'=R+hr '= R + h

a=사면체 변의 길이a = length of tetrahedral sides

Figure 112006094681918-pat00233
Figure 112006094681918-pat00233

Figure 112006094681918-pat00234
Figure 112006094681918-pat00234

따라서,therefore,

Figure 112006094681918-pat00235
Figure 112006094681918-pat00235

r≤√2(h+R)이면, 4개의 분지 시약이 코어(C) 주위에 배열된다(Nmax=4).If r ≦ √2 (h + R), four branching reagents are arranged around core C (N max = 4).

2. 3-원뿔형 분지 시약 치환체(BR)에 필요한 조건2. Conditions for 3-cone Branch Reagent Substitutes (BR)

구형 코어(C) 주위에 3개의 원뿔이 배열되고 결합각이 변수로서 고려되지 않는 경우, 하기 수학식에 의해 기술되는 바와 같이 4개의 물체의 중심은 동일한 면에 위치될 수 있다(도 25).If three cones are arranged around the spherical core C and the joining angle is not considered as a variable, the centers of the four objects can be located on the same plane as described by the following equation (Figure 25).

Figure 112006094681918-pat00236
Figure 112006094681918-pat00236

Figure 112006094681918-pat00237
Figure 112006094681918-pat00237

이러한 수학적 결과에 근거하여, 구형 코어(C) 주위의 원뿔형 분지 시약의 최대 수는 하기 표 10에 요약된 바와 같이 계산될 수 있다.Based on this mathematical result, the maximum number of conical branching reagents around the spherical core (C) can be calculated as summarized in Table 10 below.

코어 주위에 정합될 수 있는 원뿔형 분지 시약의 최대수Maximum number of conical branch reagents that can be matched around the core 조건Condition 최대 치환체 수Number of substituents r≤1.414(h+R)r≤1.414 (h + R) 44 1.414(h+R)〈r≤1.732(h+R)1.414 (h + R) <r≤1.732 (h + R) 33 r〉1.732(h+R)r> 1.732 (h + R) 22

부분 III, 방법 및 실시예Part III, Methods and Examples

모든 시약의 크기는 에너지 최소화(MM2) 후에 켐3D(Chem3D™)(캠브리지소프트(CambridgeSoft))로부터 정하고 다른 방법에 의해 확인하지 않는다. 이 고찰을 지지하는 도면으로서 도시된 3차원 도면은 공유 소프트웨어(C4W에 의한 3D 샵 쉐어웨어)를 사용하여 생성한다. 모든 시약은 단순한 기하학적 형태로서 처리되고 있다. 작은 분자의 크기는 다음과 같이 결정된다: 화학 구조는 켐드로(ChemDraw™)에서 그려졌다. 결합 길이 및 결합각은 켐드로의 청소 기능을 사용하여 보정되었다. 이들 구조를 켐3D내로 복사하여, 다시 청소하고, MM2 에너지 최소화에 적용시켰다. 마지막으로, 측정된 크기를 얻었다. 하기 화학 구조를 참조한다.All reagent sizes are determined from Chem3D ™ (CambridgeSoft) after energy minimization (MM2) and are not confirmed by other methods. A three-dimensional drawing, shown as a drawing supporting this consideration, is generated using shared software (3D shop shareware by C4W). All reagents are processed as simple geometries. The size of the small molecules was determined as follows: The chemical structure was drawn in ChemDraw ™. Bond length and bond angle were calibrated using the cleaning function with chemp. These structures were copied into Chem 3D, cleaned again, and applied to minimize MM2 energy. Finally, the measured size was obtained. See chemical structure below.

코어 시약의 크기:Size of Core Reagent:

Figure 112006094681918-pat00238
Figure 112006094681918-pat00238

이들 고려사항으로부터 하기 표 11, 표 12 및 표 13이 만들어졌다.From these considerations the following Tables 11, 12 and 13 were made.

Figure 112006094681918-pat00239
Figure 112006094681918-pat00239

최대 치환체 수(방법 1, 구형 모델) (r≤4.45R, N=4; 4.45〈r≤6.46R, N=3; r〉6.46R, N=2)Maximum number of substituents (Method 1, spherical model) (r≤4.45R, N = 4; 4.45 <r≤6.46R, N = 3; r> 6.46R, N = 2) AA BB CC DD EE FF GG HH II JJ 1One 44 44 44 44 44 44 44 -- -- -- 22 44 44 44 44 44 44 44 -- -- -- 33 44 44 44 44 44 44 44 -- -- -- 44 44 44 44 44 44 44 44 -- -- --

최대 치환체 수(방법 2, 원뿔 방법)Maximum number of substituents (method 2, cone method) AA BB CC DD EE FF GG HH II JJ 1One -- 44 44 44 44 3또는43 or 4 44 -- -- -- 22 -- 44 44 44 44 3또는43 or 4 44 -- -- -- 44 -- 44 44 44 44 33 44 -- -- -- 55 -- 44 44 44 44 33 44 -- -- -- 77 -- -- -- -- -- -- -- -- 44 44 88 -- -- -- -- -- -- -- 44 -- --

지금까지 본 발명을 그의 바람직한 실시양태에 관하여 기술하였지만, 당업자라면 본 명세서를 읽고 이해하는 대로, 전술되거나 이후 청구되는 바와 같이 본 발명의 범주 및 요지를 벗어남이 없이 적당하게 변화 및 변경을 행할 수 있다.While the present invention has been described with reference to preferred embodiments thereof, those skilled in the art can make appropriate changes and modifications as described and claimed herein without departing from the scope and spirit of the invention as described and claimed hereafter. .

본 발명에 의해 증폭성 및 세부 관능성이 증진된 수지상 중합체가 제조된다. 본 발명의 수지상 중합체 구조는 놀라운 특성(전통적인 수지상 구조에 비하여)을 나타내고, 제조에 있어서 독특한 개환 과정을 사용하는 몇몇 독특한 성분을 갖는다.The present invention produces dendritic polymers with enhanced amplification and detailed functionality. The dendritic polymer structure of the present invention exhibits surprising properties (relative to traditional dendritic structures) and has several unique components that use a unique ring opening process in manufacturing.

이들 수지상 중합체는 수지상 구조를 한 세대 한 세대 신속하고 정밀하게 형성하기 위한 조절형 방식으로 분지 셀(branch cell, BR) 시약의 사용과 함께 고속의 반응성 개환 화학작용(또는 다른 고속 반응)의 사용에 의해 제조되고, 정밀 구 조는 더 분명한 화학성질, 전형적으로는 단일 생성물, 더 적은 과량의 시약, 더 낮은 수준의 희석, 더 고용량의 방법, 더 용이한 상업적 크기로의 확대, 신규한 범위의 물질 및 더 낮은 비용을 가져온다. 제조된 덴드리머(dendrimer) 조성물은 신규한 내부 관능기, 더 큰 안정성을 가지고(예컨대, 열안정성을 가지고, 역 마이클 반응을 덜 나타내거나 전혀 나타내지 않음), 더 낮은 세대에서 캡슐화 표면 밀도에 도달한다. 예상외로, 다관능성 코어(core)를 갖는 다관능성 분지 셀 시약의 이러한 반응은 가교결합된 물질을 생성하지 않는다. 이러한 수지상 중합체는 수중유형 유화액의 해유화제, 종이의 제조시 습윤강도 제제, 양성자 소거제, 중합체, 나노규모 단량체, 전자현미경을 위한 측정 기준, 크기 선택적 막의 제조, 및 수성 배합물(예: 도료)에서 점도를 개질하기 위한 제제로서 유용하다. 이들 수지상 중합체가 표면 및(또는) 내부와 회합된 운반 물질을 갖는다면, 이들 수지상 중합체는 그의 독특한 특징으로 인해 운반하는 물질(예: 약물 전달, 형질감염 및 진단)에 대한 추가의 특성을 갖는다.These dendritic polymers are suitable for the use of high speed reactive ring-opening chemistry (or other fast reactions) in conjunction with the use of branch cell (BR) reagents in a controlled manner to quickly and precisely form dendritic structures from generation to generation. Precision structure, which is more clearly defined, typically a single product, less excess reagents, lower levels of dilution, higher dose methods, easier expansion to commercial sizes, new ranges of materials and Brings lower costs. The resulting dendrimer compositions have novel internal functionalities, greater stability (eg, thermal stability, less or no reverse Michael reaction) and reach encapsulation surface densities at lower generations. Unexpectedly, this reaction of a multifunctional branch cell reagent with a multifunctional core does not produce crosslinked material. These dendritic polymers are used in the demulsifiers of oil-in-water emulsions, wet strength preparations in the manufacture of paper, proton scavengers, polymers, nanoscale monomers, measurement criteria for electron microscopy, preparation of size selective membranes, and aqueous formulations (e.g. paints). It is useful as a formulation for modifying the viscosity. If these dendritic polymers have a carrier material associated with the surface and / or the interior, these dendritic polymers have additional properties for the material to be transported (eg drug delivery, transfection and diagnosis) due to their unique characteristics.

Claims (91)

삭제delete 삭제delete 삭제delete 하기 화학식 1의 수지상 중합체.Dendritic polymer of formula (1). 화학식 1Formula 1
Figure 112009031239315-pat00278
Figure 112009031239315-pat00278
 상기 식에서,Where (C)는 코어(core)를 뜻하고,(C) means core, (C)가 단순 코어일 수 있으며, 상기 단순 코어는 폴리(글리시딜 에테르)[예컨대, 비스-페놀 글리시딜 에테르, 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE), 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE), 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE), 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)], 테트라(에폭시프로필)시아누레이트(TEPC), 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트(TGIC), 트리스[2-(아크릴로일옥시)에틸]이소시아누레이트, 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA), 디글리시딜 아닐린, N,N'-디글리시딜-4-글리시독시아닐린(DGGA), 소르비톨, 글리세롤, 네오펜틸, 올리고네오펜틸 디글리시딜 에테르, 3급부틸글리시딜에테르, 알릴글리시딜 에테르, 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE), 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르(PETriAE), 펜타에리트리톨 테트라아자이드(PETAZ), 네오펜틸 테트라프로파르길 에테르, 모노알킬 네오펜틸 트리프로파르길 에테르, 트리아자이드, 테트라아자이드, 아미노에탄올, 암모니아, 폴리아민[예컨대, 에틸렌디아민(EDA), PAMAM, 헥사메틸렌디아민(HMDA), 디에틸렌트리아민, 메틸이소프로필리딘, 알킬렌 비스(2-할로에틸아민), 아릴메틸 할라이드(예컨대, 벤질 할라이드), 피페라진, 아미노에틸피페라진, 고도분지(예컨대, 폴리리신, 폴리(에틸렌이민), 폴리(프로필렌이민), 트리스-2-(아미노에틸아민)], 선형 폴리(에틸렌이민), 물, 황화수소, 알킬렌/아릴렌 디티올, 비스(2-피페라지닐에틸)디술파이드(BPEDS), 시스타민, 4,4'-디티오디부티르산, 디메틸디티오부티레이트(DMDTB), 메르캅토알킬아민, 티오에테르 알킬아민, 이소시아누레이트, 헤테로환, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)(DO3A), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 거대환(예컨대, 크라운 에테르), 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 폴리글리시딜메타크릴레이트, 폴리(관능성 아크릴레이트)(예컨대, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA), 디알릴 아민), 디에틸아미노디아세테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스핀, 포르핀(예컨대, 포르피린), 옥시란, 티오란[예컨대, 테트라티오란(TES)], 옥세탄, 아지리딘, 아제티딘, 다중아자이도 관능기(예컨대, PETGE로부터 유도된 테트라아자이도 부가물), 실록산, 옥사졸린[예컨대, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)(PEOX)], 카르바메이트, 또는 카프로락톤, 디아민 디술파이드, 디아자이도 디술파이드, 디술파이드 디아세틸렌, 프로파르길 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르, 프로파르길 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르, 또는 하나 또는 다수의 관능성 에폭사이드를 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기, 다관능성 알켄, 알킨 또는 아릴, 또는 다중아자이도 관능기이고;(C) may be a simple core, the simple core being a poly (glycidyl ether) [eg, bis-phenol glycidyl ether, pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE), tetraphenylolethane glycy Diyl ether (TPEGE), triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE), trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE), bis (4-glycidyloxyphenyl) methane (BGPM)], tetra (epoxypropyl) Cyanurate (TEPC), tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate (TGIC), tris [2- (acryloyloxy) ethyl] isocyanurate, 4,4'-methylene bis (N , N'- diglycidyl aniline) (MBDGA), diglycidyl aniline, N, N'- diglycidyl-4-glycidoxycyanine (DGGA), sorbitol, glycerol, neopentyl, oligoneopentyl Diglycidyl ether, tertiary butyl glycidyl ether, allyl glycidyl ether, pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE), pentaerythritol Triallyl ether (PETriAE), pentaerythritol tetraazide (PETAZ), neopentyl tetrapropargyl ether, monoalkyl neopentyl tripropargyl ether, triazide, tetraazide, aminoethanol, ammonia, polyamine [e.g. , Ethylenediamine (EDA), PAMAM, hexamethylenediamine (HMDA), diethylenetriamine, methylisopropylidine, alkylene bis (2-haloethylamine), arylmethyl halides (e.g. benzyl halides), piperazine, Aminoethylpiperazine, highly branched (eg polylysine, poly (ethyleneimine), poly (propyleneimine), tris-2- (aminoethylamine)], linear poly (ethyleneimine), water, hydrogen sulfide, alkylene / Arylene dithiol, bis (2-piperazinylethyl) disulfide (BPEDS), cystamine, 4,4'-dithiodibutyric acid, dimethyldithiobutyrate (DMDTB), mercaptoalkylamine, thioether alkylamine, Isocyanurate, Hete Ring, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-tris (acetic acid) (DO3A), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7, 10-tetra (acetic acid) (DOTA), macrocycles (e.g., crown ethers), multicarbon cores (ethylene, butane, hexane, dodecane), polyglycidyl methacrylate, poly (functional acrylates) (e.g. , Trimethylolpropane triacrylate (TMPTA), diallyl amine), diethylaminodiacetate, tris (hydroxymethyl) aminomethane, phosphine, porphine (e.g. porphyrin), oxirane, thiolan [e.g. Tetrathiorane (TES)], oxetane, aziridine, azetidine, multi-azido functional groups (e.g. tetraazido adducts derived from PETGE), siloxanes, oxazolines [e.g. poly (2-ethyl-2- Oxazoline) (PEOX)], carbamate, or caprolactone, diamine disulfide, diazaido disulfide, disulfide diacetylene, propargyl penta Litritol triallyl ether, propargyl pentaerythritol triglycidyl ether, or linear, branched or cyclic moieties with one or multiple functional epoxides, polyfunctional alkenes, alkynes or aryls, or multiazaido functional groups ; (C)가 골격 코어일 수 있고, 상기 골격 코어는 하나 이상의 아미노에틸피페라진, 아자이드, 프로파르길 관능기, 피페라진, 디-이미노디아세트산, 또는 에폭사이드 표면 PEHAMS으로 각각 캡핑된 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트 또는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE) 또는 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE) 또는 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE) 또는 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE)와 같은 캡핑(capping)된 물질, 또는 이들의 혼합물이고;(C) may be a skeletal core, wherein the skeletal core is trimethylolpropane, each capped with one or more aminoethylpiperazine, azide, propargyl functional groups, piperazine, di-iminodiacetic acid, or epoxide surface PEHAMS Triacrylate or pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) or trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE) or tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE) or triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE) A capped material such as, or a mixture thereof; (C)가 슈퍼 코어일 수 있고, 상기 슈퍼 코어는 코어 관능기로서 작용하는 덴드리머이거나 또는 0가의 금속 입자(예컨대, Au, Ag, Cu, Pd, Pt), 금 나노입자, 금 나노로드(nanorod), 콜로이드, 라텍스 입자, 금속 산화물, 나노결정, 양자점, 마이셀(micelle), 소포체, 리포솜, 버키볼(buckyball), 탄소 나노튜브(nanotube)(단일 및 다수 벽), 탄소섬유, 실리카 또는 벌크상 금속 표면이고, 다른 구조가 코어 표면에 결합되어 있거나 코어 표면으로부터 성장되고;(C) may be a super core, the super core being a dendrimer acting as a core functional group or zero-valent metal particles (eg, Au, Ag, Cu, Pd, Pt), gold nanoparticles, gold nanorods , Colloidal, latex particles, metal oxides, nanocrystals, quantum dots, micelles, vesicles, liposomes, buckyballs, carbon nanotubes (single and multiple walls), carbon fiber, silica or bulk metal surfaces Other structures are bonded to or grown from the core surface; (C)가 PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PAMAM; PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM; PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM; PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PAMAM; PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM; PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 폴리리신 수지상 중합체; 또는 PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PPI; 또는 PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 폴리올을 포함하는 슈퍼 코어일 수 있고;(C) PAMAM, wherein the PEHAM is a core grown on or bonded to the surface; PEHAM, wherein PEHAM is a core grown on or bonded to a surface; PEHAM, wherein PEHAM and PAMAM are cores grown on or bonded to the surface; PAMAM, wherein PEHAM and PAMAM are cores grown on or bonded to the surface; PEHAM, wherein PAMAM is a core grown on or bonded to the surface; Polylysine dendritic polymers wherein PEHAM is a core grown on or bonded to the surface; Or PPI wherein PEHAM is a core grown on or bound to the surface; Or a PEHAM may be a super core comprising a polyol which is a core grown on or bonded to the surface; (C)가 친핵성 (Nu)일 수 있고, 암모니아, 물, 황화수소, 포스핀, 폴리(알킬렌디아민)(예를 들어, 에틸렌디아민, 헥사메틸렌디아민, 도데실 디아민), 폴리알킬렌 폴리아민(예를 들어, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민, 테트라에틸렌펜타아민, 펜타에틸렌헥사아민), 폴리(프로필렌이민), 선형 또는 분지형 폴리(에틸렌이민) 또는 폴리(아미도아민), 1급 아민(예를 들어, 메틸아민, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민), 폴리(메틸렌디아민), 거대환상/크립탄드(cryptand) 폴리아민, 폴리(아미노알킬아렌), 트리스(아미노알킬)아민, 메틸이소프로필리딘, 디에틸렌트리아민, 알킬렌 비스(2-할로에틸아민), 아릴메틸 할라이드(예컨대, 벤질 할라이드), 고도분지(예컨대, 폴리리신), 트리스-2-(아미노에틸아민), 헤테로환상 아민, 별/빗 분지형 폴리아민, 피페라진 또는 그의 유도체(예컨대, 아미노알킬 피페라진), 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올, 폴리알킬렌 폴리메르캅탄, 티오페놀, 페놀, 또는 1가 이상의 Nc가 캡핑되어 있지 않은 캡핑된 코어 (예컨대, 3급부톡시카르보닐(BOC))로서 이들 코어 중 임의의 것이고;(C) may be nucleophilic (Nu), ammonia, water, hydrogen sulfide, phosphine, poly (alkylenediamine) (eg ethylenediamine, hexamethylenediamine, dodecyl diamine), polyalkylene polyamine ( For example, diethylenetriamine, triethylenetetraamine, tetraethylenepentaamine, pentaethylenehexaamine), poly (propyleneimine), linear or branched poly (ethyleneimine) or poly (amidoamine), primary Amines (e.g. methylamine, hydroxyethylamine, octadecylamine), poly (methylenediamine), macrocyclic / cryptand polyamines, poly (aminoalkylarene), tris (aminoalkyl) amines, methyl Isopropylidine, diethylenetriamine, alkylene bis (2-haloethylamine), arylmethyl halides (eg benzyl halides), highly branched (eg polylysine), tris-2- (aminoethylamine), hetero Cyclic amines, star / comb branched polyamines, piperazine or Derivative thereof (e. G., Aminoalkyl piperazine), ethylene glycol, polyalkylene polyols, polyalkylene mercaptan, thiophenol, phenol, or the capped core 1 is not more than N c is capped (e.g., three benefits Oxycarbonyl (BOC), any of these cores; (C)가 친전자성 (E)일 수 있거나 또는 브뢴스테드산/루이스산 또는 알킬화제/아실화제에 의해 (E)로 변환되고, 환상 에테르(예컨대, 에폭사이드), 옥시란, 환상 술파이드(예컨대, 에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시 무수물, 티오락톤, 술톤, β-락탐, α,β-에틸렌성 불포화 카르복실산 에스테르(예를 들어, (C2-C18 알킬)아크릴레이트 에스테르(예컨대, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트), (C2-C18 알킬)메타크릴레이트 에스테르), 아크릴로니트릴, 메틸 이타코네이트, 디메틸 푸마레이트, 말레산 무수물, 또는 아미드(예를 들어, 아크릴아미드), 또는 1가 이상의 Nc가 캡핑되어 있지 않은 캡핑된 코어로서 이들 코어중 임의의 것이고;(C) may be electrophilic (E) or converted to (E) by Bronsted acid / Lewis acid or alkylating agent / acylating agent, and cyclic ether (eg epoxide), oxirane, cyclic sulfide (E.g. epichlorosulfide), aziridine, azetidine, siloxane, oxetane, oxazoline, oxazine, carbamate, caprolactone, carboxy anhydride, thiolactone, sultone, β-lactam, α, β- Ethylenically unsaturated carboxylic esters (eg, (C 2 -C 18 alkyl) acrylate esters (eg, methyl acrylate, ethyl acrylate), (C 2 -C 18 alkyl) methacrylate esters), acrylic Ronitrile, methyl itaconate, dimethyl fumarate, maleic anhydride, or amide (eg acrylamide), or a capped core that is not capped at least monovalent N c , any of these cores; (C)가 기타 (O) 잔기일 수 있고, 다가 코어 또는 자유 라디칼 수용체 기(예컨대, 올레핀), 또는 1,3-쌍극성 시클로-부가 잔기(예컨대, 폴리알킨 또는 폴리아자이드)를 생성할 수 있는 화합물인 다관능성 개시제 코어이거나; 또는(C) may be other (O) residues and may produce a polyvalent core or free radical acceptor group (eg olefin), or a 1,3-dipolar cyclo-addition residue (eg polyalkyne or polyazide) A multifunctional initiator core that is a compound; or (C)가 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리아지리딘, 테트라아지리딘, 트리티오란, 트리옥사졸린, 테트라옥사졸린, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 네오펜틸 알콜, 아미노알킬올, 알킬렌디아민, 테트라아릴메탄, 트리아릴메탄, 트리글리시딜에테르, 테트라글리시딜에테르, 비스(글리시독시페닐)알칸, 트리스글리시딜이소시아누레이트, 또는 테트라에피술파이드일 수 있고;(C) is triacrylate, tetraacrylate, triaziridine, tetraaziridine, trithiorane, trioxazolin, tetraoxazolin, triepoxide, tetraepoxide, neopentyl alcohol, aminoalkylol, Alkylenediamine, tetraarylmethane, triarylmethane, triglycidylether, tetraglycidylether, bis (glycidoxyphenyl) alkane, trisglycidyl isocyanurate, or tetraepisulfide; (FF)는 코어의 초점 관능기 성분을 뜻하고, 수소, 티올, 아민, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 환상 에테르(예컨대, 크라운 에테르, 크립탄드), 포르피린, 히드록실, 말레이미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 포스피노, 포스핀, 보란, 알콜, 알데히드, 아크릴레이트, 환상 무수물, 아지리딘, 피리딘, 니트릴, 이타코네이트, 환상 티오락톤, 티오란, 아제티딘, 환상 락톤, 거대환상 화합물[예컨대, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)(DO3A)], 킬레이트화 리간드(예컨대, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)], 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 올리고뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드, 시클로펩티드, 단백질, 항체 및 단편, 압타머(aptamer), 이미다졸, 아자이드, 메르캅토아민, 실란, 옥사졸린, 옥시란, 옥세탄, 옥사진, 이민, 토실레이트, 금속, 비오틴, 스트렙트아비딘, 아비딘, 보호기(예컨대, 3급부톡시카르보닐(BOC) 또는 보호된 케톤 용매), 실록산 및 이들의 유도체, 및 치환된 유도체 및 그의 혼합물, 클릭(click) 화학에 적합한 기(예컨대, 폴리아자이도 또는 폴리알킨 관능기), 메르캅토, 아미노, 카르복실 및 카르복시 에스테르, 에폭시, 오르토에스테르, 메타크릴레이트, 스티레닐 및 비닐벤질 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고,(FF) refers to the focal functional component of the core, hydrogen, thiols, amines, carboxylic acids, esters, ethers, cyclic ethers (e.g. crown ethers, kryptands), porphyrins, hydroxyls, maleimides, alkyls, eggs Kenyl, alkynyl, alkyl halides, arylalkyl halides, phosphinos, phosphines, boranes, alcohols, aldehydes, acrylates, cyclic anhydrides, aziridine, pyridine, nitriles, itaconates, cyclic thiolactones, thioranes, azetes Thydine, cyclic lactones, macrocyclic compounds [eg 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), 1,4,7,10-tetra Azacyclododecane-1,4,7-tris (acetic acid) (DO3A)], chelating ligands (eg diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)], isocyanates, isothiocyanates, oligonucleotides, amino acids, peptides , Cyclopeptides, proteins, antibodies and fragments, aptamers, imidazoles, Zide, mercaptoamine, silane, oxazoline, oxirane, oxetane, oxazine, imine, tosylate, metal, biotin, streptavidin, avidin, protecting groups (e.g., tert-butoxycarbonyl (BOC) or protected Ketone solvents), siloxanes and derivatives thereof, and substituted derivatives and mixtures thereof, groups suitable for click chemistry (e.g., polyazido or polyalkyne functional groups), mercapto, amino, carboxyl and carboxy esters, epoxy , Orthoesters, methacrylates, styrenyl and vinylbenzyl moieties, x는 1이고;x is 1; (BR)은 분지 셀(branch cell)을 뜻하고, 캡핑되지 않거나 또는 부분 캡핑된 분지형 및 선형, 및 1급 및 2급 폴리아민, 디에틸렌트리아민(DETA), 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMAE), 디에탄올아민(DEA), 디벤질아민(DBA), 트리에틸렌테트라아민(TETA), 테트라에틸렌펜타아민, 폴리(에틸렌이민), 메틸아민, 비스(알릴)아민(BAA), 히드록시에틸아민, 옥타데실아민, 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 폴리(메틸렌디아민)(예컨대, 헥사메틸렌디아민(HMDA)), 폴리아미노알킬아렌, 트리스(아미노알킬)아민(예컨대, 트리스(아미노에틸)아민(TREN)), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 선형 및 분지형 폴리(에틸렌이민), 선형 및 분지형 폴리(아미도아민), 헤테로환상 아민(예컨대, 이미다졸린), 피페리딘(PIPZ), 아미노알킬 피페라진, 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA), 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); 및 다양한 기타 아민(예를 들어, 히드록시에틸아미노에틸아민, (2-히드록시에틸)에틸렌디아민(HEDA), 메르캅토알킬아민, 메르캅토에틸아민, 이미노디알킨, 이미노디알켄, 치환된 피페라진, 폴리비닐벤질 클로라이드의 아미노 유도체 및 기타 벤질 아민(예를 들어, 트리스(1,3,5-아미노메틸)벤젠); 및 폴리올, 예를 들어 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 1,2-디메르캅토에탄 및 폴리알킬렌 폴리메르캅탄; 티오페놀 및 페놀; 및 아세틸렌 폴리에폭사이드, 히드록시알킬 아자이드, 알킬 아자이드, 트리- 및 테트라-아지리딘, 트리- 및 테트라-옥사졸린, 트리아졸, 티올 알킬, 티올 (FF) 덴드론, 알릴 기, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 및 상기중 임의의 올레핀성 관능기 및 캡핑된 잔기; 및 비스(2-할로알킬)아민, 동일 반응계를 포함하여 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 트리아자이드, 테트라아자이드, N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민(AEEA), 이미노 비스(메틸포스폰산)(IMPA), 트리스(히드록시메틸아민), 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE), 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르(PETriAE), 2-메틸-2-이미다졸린(MIA), 3,3-이미노디아세토니트릴(IDAN), 및 디메틸이미노디아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,(BR) stands for branch cell, uncapped or partially capped branched and linear, and primary and secondary polyamines, diethylenetriamine (DETA), 2-imidazolidyl-1 Aminoethane (IMAE), diethanolamine (DEA), dibenzylamine (DBA), triethylenetetraamine (TETA), tetraethylenepentaamine, poly (ethyleneimine), methylamine, bis (allyl) amine (BAA ), Hydroxyethylamine, octadecylamine, diethyliminodiacetate (DEIDA), poly (methylenediamine) (e.g. hexamethylenediamine (HMDA)), polyaminoalkylarene, tris (aminoalkyl) amine (e.g. Tris (aminoethyl) amine (TREN)), tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), linear and branched poly (ethyleneimine), linear and branched poly (amidoamine), heterocyclic amines (e.g., Imidazoline), piperidine (PIPZ), aminoalkyl piperazine, methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA), Pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); And various other amines (eg, hydroxyethylaminoethylamine, (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (HEDA), mercaptoalkylamine, mercaptoethylamine, iminodialkin, iminodialkene, substituted Piperazine, amino derivatives of polyvinylbenzyl chloride and other benzyl amines (eg tris (1,3,5-aminomethyl) benzene); and polyols such as pentaerythritol, ethylene glycol, polyalkylene polyols (Eg polyethylene glycol, polypropylene glycol), 1,2-dimercaptoethane and polyalkylene polymercaptan; thiophenol and phenol; and acetylene polyepoxide, hydroxyalkyl azide, alkyl azide , Tri- and tetra-aziridines, tri- and tetra-oxazolines, triazoles, thiol alkyls, thiols (FF) dendrons, allyl groups, acrylates, methacrylates, and any of the above olefinic functional groups and caps Residues; and non (2-haloalkyl) amine, including in situ triacrylate, tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, triazide, tetraazide, N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine ( AEEA), imino bis (methylphosphonic acid) (IMPA), tris (hydroxymethylamine), pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE), pentaerythritol triallyl ether (PETriAE), 2-methyl-2- Imidazoline (MIA), 3,3-iminodiacetonitrile (IDAN), and dimethyliminodiacetate, p가 1보다 크면 (BR)은 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;if p is greater than 1 (BR) can be the same or different residues; p는 덴드리머내 분지 셀(BR)의 총수이고, 식
Figure 112009031239315-pat00279
에 의해 유도되는 정수 1 내지 2000이고; 이때 G는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘(shell)(세대)의 수이고; i는 최종 세대수 G이고; Nb는 분지 셀 다중도이고; Nc는 코어 다중도이고 정수 1 내지 1000이고;p is the total number of branch cells (BR) in the dendrimer,
Figure 112009031239315-pat00279
An integer derived from 1 to 2000; Where G is the number of concentric branched cell shells (generations) surrounding the core; i is the last generation number G; N b is branch cell multiplicity; N c is the core multiplicity and is an integer from 1 to 1000; (IF)는 내부 관능기를 뜻하고, 알킬렌 에스테르, 히드록실, 티올, 아민, 포스핀, 알킬실란, 실란, 보란, 카르복시, 카르복시 에스테르, 클로로, 브로모, 알켄, 알킨, 및 알킬- 및 아릴-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;(IF) means internal functional groups, alkylene esters, hydroxyl, thiols, amines, phosphines, alkylsilanes, silanes, boranes, carboxy, carboxy esters, chloro, bromo, alkenes, alkynes, and alkyl- and aryls -Selected from the group consisting of amides; q가 1보다 크면 (IF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;if q is greater than 1 (IF) can be the same or different residues; q는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2000이고;q is independently 0 or an integer from 1 to 2000; (EX)는 확장기를 뜻하고, 리신과 같은 아미노산, 폴리리신과 같은 폴리(아미노산), 올리고에틸렌글리콜, 디에틸렌테트라아민 및 고급의 아민 유사체, 5원 이미다졸리딜 유도체로서 보호된 올리고알킬렌아민, 2가 이상의 불균질 및 균질 관능기를 갖는 지방산, 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 및 다관능성 잔기, 에탄올아민(EA), 모르폴린, 디카르복실산, 에틸-N-피페라진카르복실레이트(EPC), 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMAE), 아릴 디메르캅탄, 디메르캅토알칸, 트리아졸, 디메틸이타코네이트(DMI), 디아자이드, 디아세틸렌, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 아미노알킬 이미다졸린, 이미다졸리딘, 폴리(알킬렌이미다졸리딘), 메르캅토알킬아민, 히드록시알킬아민 및 불균질 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 및 다관능성 잔기, 디아미노알칸, 디페놀, 디티오페놀, 방향족 폴리(카르복실산), 메르캅토아민, 메르캅토에탄올, 알릴아민, 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA), 피페라진(PIPZ), 폴리피페라진, 아미노 에틸 피페라진(AEP), 환상 피롤리딘 유도체, 에틸렌디아민(EDA), 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 및 고도분지형 수지상 중합체(예를 들어, 폴리(에스테르아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(에틸렌이민) 또는 폴리(프로필렌이민) 잔기), 메틸 아크릴레이트, 1,2,3-트리아졸, 아미노알킬 피페라진, 폴리(알킬렌피페라진), 메틸이소프로필이미노에틸피페라진(MIPIEP), 디술파이드 잔기를 갖는 디아민, 비스(피페라지노알킬) 디술파이드, 및 피페라진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고,(EX) stands for an extended group, oligoalkylenes protected as amino acids, such as lysine, poly (amino acids), such as polylysine, oligoethylene glycol, diethylenetetraamine and higher amine analogues, 5-membered imidazolidyl derivatives Amines, fatty acids with divalent or more heterogeneous and homogeneous functional groups, unsaturated aliphatic and aromatic di- and polyfunctional residues, ethanolamine (EA), morpholine, dicarboxylic acid, ethyl-N-piperazinecarboxylate ( EPC), 2-imidazolidyl-1-aminoethane (IMAE), aryl dimercaptan, dimercaptoalkane, triazole, dimethylitaconate (DMI), diazide, diacetylene, pyrrolidone, pyridine Ralidone esters, aminoalkyl imidazolines, imidazolidines, poly (alkyleneimidazolidines), mercaptoalkylamines, hydroxyalkylamines and heterogeneous unsaturated aliphatic and aromatic di- and polyfunctional residues, dia Minoalkanes, Diphenols, Dithiopes , Aromatic poly (carboxylic acid), mercaptoamine, mercaptoethanol, allylamine, methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA), piperazine (PIPZ), polypiperazine, amino Ethyl piperazine (AEP), cyclic pyrrolidine derivatives, ethylenediamine (EDA), diethyliminodiacetate (DEIDA), and highly branched dendritic polymers (e.g., poly (esteramides), poly (amidoamines) ), Poly (ethyleneimine) or poly (propyleneimine) residues), methyl acrylate, 1,2,3-triazole, aminoalkyl piperazine, poly (alkylenepiperazine), methylisopropyliminoethylpiperazine (MIPIEP), diamine with disulfide residues, bis (piperazinoalkyl) disulfide, and piperazine derivatives, m이 1보다 크면 (EX)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고; (EX)는 (BR) 잔기 전 또는 후에, 또는 (BR) 잔기 전후에 존재할 수 있고; (EX)는 또한 (IF) 잔기를 가질 수 있고;when m is greater than 1 (EX) may be the same or different residues; (EX) may be present before or after the (BR) residue or before or after the (BR) residue; (EX) may also have an (IF) residue; m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 1000이고;m is independently 0 or an integer from 1 to 1000; (TF)는 말단 관능기를 뜻하고, 아미노 기[캡핑될 수 있지만 캡핑되지 않은 아미노 기를 하나 이상 갖는 1급 및 2급 아미노 기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드라지노 기, 벤질아미노, 메르캅토에틸아미노), 3급 아미노(예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스(히드록시에틸)아미노), 4급 아미노 기, 트리알킬 암모늄, 비스(2-할로에틸)아미노, N-알킬화, N-아릴화, N-아실화 유도체 포함]; 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 카르복시 에스테르, 알케닐, 알릴, 아릴, 메타알킬, 비닐, 아미도, 할로, 우레아, 옥시라닐, 옥사졸리닐, 아자락톤, 락탐, 락톤, 이미다졸리닐, 술포네이토, 포스포네이토, 보로네이토, 유기실란, 테트라메틸실란(TMS), 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, α-할로아실 기, 히드록시 알킬아자이도, 피페라진 및 그의 유도체, 알킬 피페라진, 1,2,3-트리아졸, 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMEA), 아크릴아미드, 알킬렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노 에틸 이민, 알킬, 에틸 이민, 알킬 에스테르, 알콜, 알킬티올, 티올, 티오란, 모르폴린, 히드라지닐, 아자이딜, 알키닐, 히드록실알킬아미노, 보호된 디에틸렌트리아민(DETA), 카르복시알킬, 숙시미딜 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 카르복시피페리딘, 피페리딘, 치환된 피페라진, 아미노알킬 피페라진, 헥실아미드, 알데히드, 아자이드, 옥세탄, 염료[예컨대, 근적외선 형광발색단(예컨대, 시아닌 유도체, FITC), 비색분석 물질(예컨대, 나일 레드(Nile red)], 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 광발색성 잔기(예컨대, 시드논, 포르핀), 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 아미노산, 보호된 아미노산, 항체 및 단편, 단백질, 펩티드, 시클로펩티드, 양이온성 스테로이드, 거대환상 기, 아자크라운 에테르, 항생제/항세균제[예컨대, 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐(예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 세파마이신, 옥사세펨, 카르바페넴), 테트라사이클린, 매크롤라이드, 리노사미드, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론, 술폰아미드, 술폰], 항종양 물질[예컨대, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에폭사이드, 에틸렌이민 또는 메틸멜라민, 질소 머스터드(nitrogen mustard), 니트로우레아, 퓨린 유사체, 안드로젠, 항아드레날, 항안드로젠, 항에스트로젠, 에스트로젠, LH-RH 유사체, 프로게스토젠 등], 폴산 및 유사체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온성, 음이온성, 중성, 방향족, 글루코사민 및 다른 아미노당, 비오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 성장 인자, 호르몬, 압타머, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 금속 킬레이트, 나프틸 술포네이트, 아릴 술포네이트, 표적화 기(예컨대, CD19, CD22, 압타머), 히알우론산, 폴리옥소메탈레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브, 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 및 이들의 킬레이트화 유사체, 형광 분자(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 광에너지 또는 전자기 에너지 흡수성 또는 방출성 분자(예컨대, 자외선(UV), 가시광선(VIS), 적외선(IR) 또는 극초단파), 약물 및 진단 제제의 방사성 유사체, 실란, 실록산, 실세스퀴옥산, 폴리(아릴-알킬) 폴리(요오다이드), 양자점, 나노결정(예컨대, Au, Ag, Cu 등), 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머, 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리이미드(예컨대, 말레이미드), 제초제(예컨대, 트리플루랄린, 2-포스포노메틸아미노 아세트산), 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 및 분지, 지질, 전분, 단순당(예컨대, 만노즈, 덱스트로즈), 올리고뉴클레오타이드, 복합당, 항암제와 같은 약물 (예컨대, 독소루비신, 메토트렉세이트 등), 아세틸살리실산, 살리실산, 비타민(예컨대, 비타민 E 또는 C), 보조인자(예컨대, NADH), 및 산화방지제로 이루어진 군으로부터 선택되고,(TF) means a terminal functional group and refers to amino groups [primary and secondary amino groups having at least one amino group which may be capped but not capped (eg, methylamino, ethylamino, hydroxyethylamino, hydrazino groups, Benzylamino, mercaptoethylamino), tertiary amino (e.g. dimethylamino, diethylamino, bis (hydroxyethyl) amino), quaternary amino group, trialkyl ammonium, bis (2-haloethyl) amino, N Alkylated, N-arylated, N-acylated derivatives; Hydroxy, mercapto, carboxy, carboxy ester, alkenyl, allyl, aryl, metaalkyl, vinyl, amido, halo, urea, oxiranyl, oxazolinyl, azalactone, lactam, lactone, imidazolinyl, Sulfonato, phosphonato, boronate, organosilane, tetramethylsilane (TMS), isocyanato, isothiocyanato, α-haloacyl group, hydroxy alkylazido, piperazine and their Derivatives, alkyl piperazine, 1,2,3-triazole, 2-imidazolidyl-1-aminoethane (IMEA), acrylamide, alkyleneimine, polyethylene oxide, amino ethyl imine, alkyl, ethyl imine, alkyl Esters, alcohols, alkylthiols, thiols, thiolanes, morpholines, hydrazinyl, azadyl, alkynyl, hydroxylalkylamino, protected diethylenetriamine (DETA), carboxyalkyl, succimidyl esters, polyethylene glycols, Pyrrolidone, Pyrrolidone Ester, Carboxypiperidine, P Ferridine, substituted piperazine, aminoalkyl piperazine, hexylamide, aldehyde, azide, oxetane, dyes [e.g. near infrared fluorophores (e.g. cyanine derivatives, FITC), colorimetric materials (e.g. Nile red red)], tris (hydroxymethyl) amidomethane, photochromic residues (e.g., cydnon, porphine), amidoethylethanolamine, carbomethoxypyrrolidinone, succinic acid, amidoethanol, amino acids, protection Amino acids, antibodies and fragments, proteins, peptides, cyclopeptides, cationic steroids, macrocyclic groups, azacrown ethers, antibiotics / antibacterials [eg, aminoglycosides, amphenicols, ansamycins, β-lactams (eg For example, penicillin, cephalosporin, cephamycin, oxacefem, carbapenem), tetracycline, macrolide, linosamide, 2,4-diaminopyrimidine, nitrofuran, quinolone, sulfonamide, sulfone] Antitumor water [E.g., alkyl sulfonates, aziridine, epoxides, ethyleneimines or methylmelamines, nitrogen mustards, nitroleas, purine analogs, androgens, antiadrenals, antiandrogens, antiestrogens, estrogens, LH-RH analogs , Progestogen and the like], folic acid and analogs, acrylates, methacrylates, amines, carboxylates, cationic, anionic, neutral, aromatic, glucosamine and other amino sugars, biotin, avidin, streptavidin, growth Factor, hormone, aptamer, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), metal chelate, Naphthyl sulfonates, aryl sulfonates, targeting groups (e.g., CD19, CD22, aptamers), hyaluronic acid, polyoxometalates, organic chromophores, polyvalent compounds, carbon nanotubes, fullerenes, nanocomposites, all metal nanoparticles , All semiconductor nanoparticles with all kinds of cores and shells, radioactive materials and their chelated analogues, fluorescent molecules (metal salts, organic compounds), electrically conductive molecules, light or electromagnetic energy absorbing or emitting molecules (e.g. ultraviolet light) (UV), visible light (VIS), infrared (IR) or microwave), radioactive analogues of drugs and diagnostic agents, silanes, siloxanes, silsesquioxanes, poly (aryl-alkyl) poly (iodide), quantum dots, Nanocrystals (e.g., Au, Ag, Cu, etc.), polyfluorinated molecules, surfactants, dendrons, differentiated dendrons, dendrimers, methoxy ethoxy ethoxy, polyimides (e.g. maleimides), herbicides (e.g., Trituralin, 2-phosphonomethylamino acetic acid), polyazo compounds, polyphosphazines, polyfluorinated sulfonates, heteroatom chains and branches, lipids, starches, simple sugars (e.g. mannose, dextrose), Oligonucleo Drugs such as id, complex sugar, anticancer agents (eg doxorubicin, methotrexate, etc.), acetylsalicylic acid, salicylic acid, vitamins (eg vitamin E or C), cofactors (eg NADH), and antioxidants , z가 1보다 크면 (TF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;if z is greater than 1 (TF) may be the same or different residues; z는 1 내지, 주어진 세대(G)의 (C) 및 (BR)에 가능한 이론적 값의 표면 기의 수를 뜻하고, 식 N=NcNb G(식중, G, Nb 및 Nc는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 유도되며;z is 1 to the number of surface groups of theoretical values possible for (C) and (BR) of a given generation (G), where N = N c N b G (where G, N b and N c are As defined above; 운반 물질 (M)은 덴드리머의 내부, 표면 또는 내부와 표면 둘 다와 회합될 수 있고; 단The carrier material (M) can be associated with the inside, surface or both inside and the surface of the dendrimer; only (EX) 및 (IF)중 하나 이상이 존재한다.At least one of (EX) and (IF) is present. (단, (C)가 폴리(글리시딜 에테르)[예컨대, 비스-페놀 글리시딜 에테르, 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE), 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE), 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)], 테트라(에폭시프로필)시아누레이트(TEPC), 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA), 디글리시딜 아닐린, N,N'-디글리시딜-4-글리시독시아닐린(DGGA), 소르비톨, 글리세롤, 네오펜틸, 3급부틸글리시딜에테르, 알릴글리시딜 에테르, 아미노에탄올, 암모니아, 폴리아민[예컨대, 에틸렌디아민(EDA), PAMAM, 헥사메틸렌디아민(HMDA), 디에틸렌트리아민, 메틸이소프로필리딘, 피페라진, 아미노에틸피페라진, 고도분지(예컨대, 폴리리신, 폴리(에틸렌이민), 폴리(프로필렌이민), 트리스-2-(아미노에틸아민)], 선형 폴리(에틸렌이민), 물, 황화수소, 알킬렌/아릴렌 디티올, 시스타민, 4,4'-디티오디부티르산, 디메틸디티오부티레이트(DMDTB), 이소시아누레이트, 헤테로환, 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 폴리글리시딜메타크릴레이트, 폴리(관능성 아크릴레이트)(예컨대, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA), 디알릴 아민), 디에틸아미노디아세테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스핀, 옥시란, 티오란[예컨대, 테트라티오란(TES)], 옥세탄, 아지리딘, 아제티딘, 카르바메이트, 카프로락톤, 하나 또는 다수의 관능성 에폭사이드를 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기, 코어 관능기로서 작용하는 덴드리머이거나 또는 0가의 금속 입자(예컨대, Au), 콜로이드, 라텍스 입자, 금속 산화물, 마이셀(micelle), 소포체, 리포솜, 버키볼(buckyball), 탄소 나노튜브(nanotube)(단일 및 다수 벽), 탄소섬유, 실리카, PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PAMAM, PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM, 폴리(알킬렌디아민)(예를 들어, 도데실 디아민), 폴리알킬렌 폴리아민(예를 들어, 트리에틸렌테트라아민, 테트라에틸렌펜타아민), 1급 아민(예를 들어, 메틸아민, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민), 폴리(메틸렌디아민), 거대환상 폴리아민, 폴리(아미노알킬아렌), 트리스(아미노알킬)아민, 헤테로환상 아민, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올, 폴리알킬렌 폴리메르캅탄, 티오페놀, 페놀, 환상 에테르, 환상 술파이드(예컨대, 에피클로로술파이드), 실록산, 옥사졸린, 옥사진, 카르복시 무수물, 티오락톤, β-락탐, α,β-에틸렌성 불포화 카르복실산 에스테르(예를 들어, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트), 아크릴로니트릴, 메틸 이타코네이트, 디메틸 푸마레이트, 말레산 무수물, 아미드(예를 들어, 아크릴아미드), 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 아미노알킬올, 알킬렌디아민, 트리아릴메탄, 트리글리시딜에테르, 비스(글리시독시페닐)알칸, 또는 테트라에피술파이드이고;Provided that (C) is a poly (glycidyl ether) [e.g., bis-phenol glycidyl ether, pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE), triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE), trimethyl Olpropane triglycidyl ether (TMPTGE), bis (4-glycidyloxyphenyl) methane (BGPM)], tetra (epoxypropyl) cyanurate (TEPC), 4,4'-methylene bis (N, N ') Diglycidyl aniline) (MBDGA), diglycidyl aniline, N, N'- diglycidyl-4-glycidocyananiline (DGGA), sorbitol, glycerol, neopentyl, tert-butyl glycidyl Ethers, allylglycidyl ethers, aminoethanols, ammonia, polyamines [eg, ethylenediamine (EDA), PAMAM, hexamethylenediamine (HMDA), diethylenetriamine, methylisopropylidine, piperazine, aminoethylpiperazine, Highly branched (eg polylysine, poly (ethyleneimine), poly (propyleneimine), tris-2- (aminoethylamine)), linear poly (ethyl Renimine), water, hydrogen sulfide, alkylene / arylene dithiol, cystamine, 4,4'-dithiodibutyric acid, dimethyldithiobutyrate (DMDTB), isocyanurate, heterocycle, multicarbon core (ethylene, Butane, hexane, dodecane), polyglycidyl methacrylate, poly (functional acrylate) (e.g. trimethylolpropane triacrylate (TMPTA), diallyl amine), diethylaminodiacetate, tris (hydr Oxymethyl) aminomethane, phosphine, oxirane, thiolan [eg, tetrathiolan (TES)], oxetane, aziridine, azetidine, carbamate, caprolactone, one or more functional epoxides Linear, branched or cyclic moieties having a dendrimer, or zero-valent metal particles (eg, Au), colloids, latex particles, metal oxides, micelles, endoplasmic reticulum, liposomes, buckyballs, carbons Nanotubes (single and Majority walls), carbon fiber, silica, PEHAM, poly (alkylenediamine), which is a core where PEHAM is grown on or bonded to the surface, and cores where PAMAM, PEHAM, and PAMAM are grown on or bonded to the surface (eg, Dodecyl diamine), polyalkylene polyamines (eg triethylenetetraamine, tetraethylenepentaamine), primary amines (eg methylamine, hydroxyethylamine, octadecylamine), poly (methylenediamine ), Macrocyclic polyamine, poly (aminoalkylarene), tris (aminoalkyl) amine, heterocyclic amine, ethylene glycol, polyalkylene polyol, polyalkylene polymercaptan, thiophenol, phenol, cyclic ether, cyclic sulfide (E.g. epichlorosulfide), siloxane, oxazoline, oxazine, carboxy anhydride, thiolactone, β-lactam, α, β-ethylenically unsaturated carboxylic ester (e.g. methyl acrylate, ethyl acryl Rate ), Acrylonitrile, methyl itaconate, dimethyl fumarate, maleic anhydride, amides (e.g. acrylamide), triacrylate, tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, aminoalkylol , Alkylenediamine, triarylmethane, triglycidyl ether, bis (glycidoxyphenyl) alkane, or tetraepisulfide; (BR)은 캡핑되지 않거나 또는 부분 캡핑된 분지형 또는 선형, 또는 1급 또는 2급 폴리아민, 디에틸렌트리아민(DETA), 디에탄올아민(DEA), 트리에틸렌테트라아민(TETA), 테트라에틸렌펜타아민, 폴리(에틸렌이민), 메틸아민, 비스(알릴)아민(BAA), 히드록시에틸아민, 옥타데실아민, 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 폴리(메틸렌디아민)(예컨대, 헥사메틸렌디아민(HMDA)), 폴리아미노알킬아렌, 트리스(아미노알킬)아민(예컨대, 트리스(아미노에틸)아민(TREN)), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 헤테로환상 아민(예컨대, 이미다졸린), 피페리딘(PIPZ), 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 또는 다양한 기타 아민(예를 들어, 히드록시에틸아미노에틸아민, 메르캅토알킬아민, 메르캅토에틸아민, 치환된 피페라진, 폴리비닐벤질 클로라이드의 아미노 유도체 또는 기타 벤질 아민(예를 들어, 트리스(1,3,5-아미노메틸)벤젠), 또는 폴리올, 예를 들어 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 1,2-디메르캅토에탄, 폴리알킬렌 폴리메르캅탄, 티오페놀, 페놀, 또는 동일 반응계를 포함하여 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 트리스(히드록시메틸아민), 또는 디메틸이미노디아세테이트이고;(BR) is uncapped or partially capped branched or linear, primary or secondary polyamine, diethylenetriamine (DETA), diethanolamine (DEA), triethylenetetraamine (TETA), tetraethylenepenta Amine, poly (ethyleneimine), methylamine, bis (allyl) amine (BAA), hydroxyethylamine, octadecylamine, diethyliminodiacetate (DEIDA), poly (methylenediamine) (e.g. hexamethylenediamine ( HMDA)), polyaminoalkylarene, tris (aminoalkyl) amine (e.g. tris (aminoethyl) amine (TREN)), tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), heterocyclic amines (e.g. imidazoline ), Piperidine (PIPZ), pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE), or various other amines (e.g., hydroxyethylaminoethylamine, mercaptoalkylamine, mercaptoethylamine, substituted pipepe Amino derivatives of lazine, polyvinylbenzyl chloride or Other benzyl amines (eg tris (1,3,5-aminomethyl) benzene), or polyols such as pentaerythritol, ethylene glycol, polyalkylene polyols (eg polyethylene glycol, polypropylene glycol ), 1,2-dimercaptoethane, polyalkylene polymercaptan, thiophenol, phenol, or in situ including triacrylate, tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, tris (hydr Oxymethylamine), or dimethyliminodiacetate; (TF)는 1급 또는 2급 아미노 기 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 벤질아미노, 메르캅토에틸아미노), 3급 아미노(예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스(히드록시에틸)아미노), N-알킬화, N-아릴화, N-아실화 유도체, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 알케닐, 알릴, 메타알킬, 비닐, 아미도, 할로, 우레아, 옥시라닐, 옥사졸리닐, 이미다졸리닐, 술포네이토, 포스포네이토, 테트라메틸실란(TMS), 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 알킬 피페라진, 아크릴아미드, 알킬, 티오란, 모르폴린, 보호된 디에틸렌트리아민(DETA), 카르복시알킬, 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 피페라진, 치환된 피페라진, 헥실아미드, 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 항종양 물질[예컨대, 아지리딘, 에폭사이드], 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온성, 음이온성, 중성, 방향족, 비오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 금속 킬레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브, 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 또는 이들의 킬레이트화 유사체, 형광 분자(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 광에너지 또는 전자기 에너지 흡수성 분자, 양자점, 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머, 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 또는 분지, 지질, 전분, 단순당, 복합당, 비타민(예컨대, 비타민 E), 보조인자(예컨대, NADH), 또는 산화방지제이고;(TF) is a primary or secondary amino group (e.g. methylamino, ethylamino, hydroxyethylamino, benzylamino, mercaptoethylamino), tertiary amino (e.g. dimethylamino, diethylamino, bis (hydr) Oxyethyl) amino), N-alkylated, N-arylated, N-acylated derivatives, hydroxy, mercapto, carboxy, alkenyl, allyl, metaalkyl, vinyl, amido, halo, urea, oxiranyl, oxa Zolinyl, imidazolinyl, sulfonato, phosphonato, tetramethylsilane (TMS), isocyanato, isothiocyanato, alkyl piperazine, acrylamide, alkyl, thiolan, morpholine, Protected diethylenetriamine (DETA), carboxyalkyl, polyethyleneglycol, pyrrolidone, piperazine, substituted piperazine, hexylamide, tris (hydroxymethyl) amidomethane, amidoethylethanolamine, carbomethok Cypyrrolidinone, succinic acid, amidoethanol, antitumor substances [eg , Aziridine, epoxide], acrylate, methacrylate, amine, carboxylate, cationic, anionic, neutral, aromatic, biotin, avidin, streptavidin, 1,4,7,10-tetraazacyclo Dodecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), metal chelates, organic chromophores, polyvalent bonded compounds, carbon nanotubes, fullerenes, nanocomposites, all Metal nanoparticles, all semiconductor nanoparticles with all kinds of cores and shells, radioactive materials or chelated analogues thereof, fluorescent molecules (metal salts, organic compounds), electrically conductive molecules, light or electromagnetic energy absorbing molecules, quantum dots, Polyfluorinated molecules, surfactants, dendrons, differentiated dendrons, dendrimers, methoxy ethoxy ethoxy, polyazo compounds, polyphosphazines, polyfluorinated sulfonates, heteroatom chains or branches, lipids, pre Minutes, simple sugars, complex sugars, vitamins (eg vitamin E), cofactors (eg NADH), or antioxidants; (FF)는 티올, 아민, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 환상 에테르(예컨대, 크라운 에테르, 크립탄드), 포르피린, 히드록실, 말레이미드, 알킬 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 포스핀, 보란, 알콜, 알데히드, 아크릴레이트, 환상 무수물, 아지리딘, 피리딘, 니트릴, 이타코네이트, 환상 티오락톤, 티오란, 아제티딘, 환상 락톤, 거대환상 화합물[예컨대, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)(DO3A)], 킬레이트화 리간드(예컨대, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)], 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 이미다졸, 아자이드, 메르캅토아민, 실란, 옥사졸린, 옥시란, 옥세탄, 옥사진, 이민, 토실레이트, 보호기(예컨대, 3급부톡시카르보닐(BOC)), 실록산 또는 이들의 유도체, 또는 치환된 유도체 또는 그의 혼합물, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 에폭시, 또는 오르토에스테르인 수지상 중합체는 제외한다.)(FF) is a thiol, amine, carboxylic acid, ester, ether, cyclic ether (eg crown ether, krypand), porphyrin, hydroxyl, maleimide, alkyl halide, arylalkyl halide, phosphine, borane, alcohol, Aldehydes, acrylates, cyclic anhydrides, aziridine, pyridine, nitrile, itaconate, cyclic thiolactones, thiolans, azetidines, cyclic lactones, macrocyclic compounds [eg, 1,4,7,10-tetraazacyclo Dodecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-tris (acetic acid) (DO3A)], chelation Ligands (e.g., diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)], isocyanates, isothiocyanates, imidazoles, azides, mercaptoamines, silanes, oxazolines, oxiranes, oxetane, oxazines, imines, tosylate , Protecting groups (eg, tert-butoxycarbonyl (BOC)), siloxanes or derivatives thereof, or substituted derivatives Sieves or mixtures thereof, dendritic polymers that are mercapto, amino, carboxy, epoxy, or orthoesters are excluded.) 제4항에 있어서, Nc가 정수 1 내지 20이고; q가 0 또는 정수 1 내지 250이고; p가 정수 1 내지 250이고; m이 0 또는 정수 1 내지 250이고; q 및 m중 하나는 1 이상이어야 하고; q 및 m이 둘다 1보다 크면, (BR) 및 (EX)는 다른 잔기와 번갈아 존재하거나 또는 연속하여 존재하는 (BR) 또는 (EX)의 다수 기와 순서대로 존재할 수 있는 수지상 중합체.The compound of claim 4, wherein N c is an integer from 1 to 20; q is 0 or an integer from 1 to 250; p is an integer from 1 to 250; m is 0 or an integer from 1 to 250; one of q and m must be at least 1; If q and m are both greater than 1, (BR) and (EX) may be present in sequence with multiple groups of (BR) or (EX), which are alternately present with or alternatively present with other residues. 제4항 또는 제5항에 있어서, (C)가 단순 코어인 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein (C) is a simple core. 제6항에 있어서, 단순 코어가 폴리(글리시딜 에테르)[예컨대, 비스-페놀 글리시딜 에테르, 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE), 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE), 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE), 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)], 테트라(에폭시프로필)시아누레이트(TEPC), 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트(TGIC), 트리스[2-(아크릴로일옥시)에틸]이소시아누레이트, 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA), 디글리시딜 아닐린, N,N'-디글리시딜-4-글리시독시아닐린(DGGA), 소르비톨, 글리세롤, 네오펜틸, 올리고네오펜틸 디글리시딜 에테르, 3급부틸글리시딜에테르, 알릴글리시딜 에테르, 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE), 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르(PETriAE), 펜타에리트리톨 테트라아자이드(PETAZ), 네오펜틸 테트라프로파르길 에테르, 모노알킬 네오펜틸 트리프로파르길 에테르, 트리아자이드, 테트라아자이드, 아미노에탄올, 암모니아, 폴리아민[예컨대, 에틸렌디아민(EDA), PAMAM, 헥사메틸렌디아민(HMDA), 디에틸렌트리아민, 메틸이소프로필리딘, 알킬렌 비스(2-할로에틸아민), 아릴메틸 할라이드(예컨대, 벤질 할라이드), 피페라진, 아미노에틸피페라진, 고도분지(예컨대, 폴리리신, 폴리(에틸렌이민), 폴리(프로필렌이민), 트리스-2-(아미노에틸아민)], 선형 폴리(에틸렌이민), 물, 황화수소, 알킬렌/아릴렌 디티올, 비스(2-피페라지닐에틸)디술파이드(BPEDS), 시스타민, 4,4'-디티오디부티르산, 디메틸디티오부티레이트(DMDTB), 메르캅토알킬아민, 티오에테르 알킬아민, 이소시아누레이트, 헤테로환, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)(DO3A), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 거대환(예컨대, 크라운 에테르), 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 폴리글리시딜메타크릴레이트, 폴리(관능성 아크릴레이트)(예컨대, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA), 디알릴 아민), 디에틸아미노디아세테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스핀, 포르핀(예컨대, 포르피린), 옥시란, 티오란[예컨대, 테트라티오란(TES)], 옥세탄, 아지리딘, 아제티딘, 다중아자이도 관능기(예컨대, PETGE로부터 유도된 테트라아자이도 부가물), 실록산, 옥사졸린[예컨대, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)(PEOX)], 카르바메이트, 또는 카프로락톤, 디아민 디술파이드, 디아자이도 디술파이드, 디술파이드 디아세틸렌, 프로파르길 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르, 프로파르길 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르, 또는 하나 또는 다수의 관능성 에폭사이드를 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기, 다관능성 알켄, 알킨 또는 아릴, 또는 다중아자이도 관능기인 수지상 중합체.The method of claim 6, wherein the simple core is a poly (glycidyl ether) [eg, bis-phenol glycidyl ether, pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE), tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE) , Triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE), trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE), bis (4-glycidyloxyphenyl) methane (BGPM)], tetra (epoxypropyl) cyanurate (TEPC) ), Tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate (TGIC), tris [2- (acryloyloxy) ethyl] isocyanurate, 4,4'-methylene bis (N, N'-di Glycidyl aniline) (MBDGA), diglycidyl aniline, N, N'-diglycidyl-4-glycidocyananiline (DGGA), sorbitol, glycerol, neopentyl, oligoneopentyl diglycidyl ether Tert-butyl glycidyl ether, allyl glycidyl ether, pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE), pentaerythritol triallyl ether (PETriAE), pentaerythritol tetraazide (PETAZ), neopentyl tetrapropargyl ether, monoalkyl neopentyl tripropargyl ether, triazide, tetraazide, aminoethanol, ammonia, polyamine [e.g. ethylenediamine (EDA), PAMAM, hexamethylenediamine (HMDA), diethylenetriamine, methylisopropylidine, alkylene bis (2-haloethylamine), arylmethyl halides (e.g. benzyl halides), piperazine, aminoethyl pipepe Lazine, highly branched (eg polylysine, poly (ethyleneimine), poly (propyleneimine), tris-2- (aminoethylamine)], linear poly (ethyleneimine), water, hydrogen sulfide, alkylene / arylene di Ol, bis (2-piperazinylethyl) disulfide (BPEDS), cystamine, 4,4'-dithiodibutyric acid, dimethyldithiobutyrate (DMDTB), mercaptoalkylamine, thioether alkylamine, isocyanur Rate, heterocycle, 1,4,7,10-tetra Azacyclododecane-1,4,7-tris (acetic acid) (DO3A), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), large Rings (eg crown ethers), multicarbon cores (ethylene, butane, hexane, dodecane), polyglycidyl methacrylate, poly (functional acrylates) (eg trimethylolpropane triacrylate (TMPTA), Diallyl amine), diethylaminodiacetate, tris (hydroxymethyl) aminomethane, phosphine, porphine (e.g. porphyrin), oxirane, thiorane [e.g. tetrathiolan (TES)], oxetane, Aziridine, azetidine, multi-azido functional groups (e.g. tetraazido adducts derived from PETGE), siloxanes, oxazolines [e.g. poly (2-ethyl-2-oxazoline) (PEOX)], carbamate Or caprolactone, diamine disulfide, diazaido disulfide, disulfide diacetylene, propargyl pentaerythritol trial Ether, propargyl pentaerythritol triglycidyl ether, or a linear or in having a plurality of functional epoxides, branched or cyclic moieties, the multifunctional alkene, alkyne, or aryl, or a multi-functional dendritic polymer ahjayi FIG. 제4항 또는 제5항에 있어서, (C)가 골격 코어인 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein (C) is a skeleton core. 제8항에 있어서, 골격 코어가, 하나 이상의 아미노에틸피페라진, 아자이드, 프로파르길 관능기, 피페라진, 디-이미노디아세트산, 또는 에폭사이드 표면 PEHAMS으로 각각 캡핑된 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트 또는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE) 또는 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE) 또는 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE) 또는 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE)와 같은 캡핑(capping)된 물질, 또는 이들의 혼합물인 수지상 중합체.The trimethylolpropane triacrylate of claim 8, wherein the backbone core is capped with one or more aminoethylpiperazine, azide, propargyl functional groups, piperazine, di-iminodiacetic acid, or epoxide surface PEHAMS, respectively. Capping, such as pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE) or trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE) or tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE) or triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE) dendritic polymer that is a capped material, or mixtures thereof. 제4항 또는 제5항에 있어서, (C)가 슈퍼(super) 코어인 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein (C) is a super core. 제10항에 있어서, 슈퍼 코어가 코어 관능기로서 작용하는 덴드리머이거나 또는 0가의 금속 입자(예컨대, Au, Ag, Cu, Pd, Pt), 금 나노입자, 금 나노로드(nanorod), 콜로이드, 라텍스 입자, 금속 산화물, 나노결정, 양자점, 마이셀(micelle), 소포체, 리포솜, 버키볼(buckyball), 탄소 나노튜브(nanotube)(단일 및 다수 벽), 탄소섬유, 실리카 또는 벌크상 금속 표면이고, 다른 구조가 코어 표면에 결합되어 있거나 코어 표면으로부터 성장되는 수지상 중합체.The method of claim 10, wherein the super core is a dendrimer that acts as a core functional group or a zero-valent metal particle (eg, Au, Ag, Cu, Pd, Pt), gold nanoparticles, gold nanorods, colloids, latex particles , Metal oxides, nanocrystals, quantum dots, micelles, vesicles, liposomes, buckyballs, carbon nanotubes (single and multiple walls), carbon fiber, silica or bulk metal surfaces, and other structures Dendritic polymer bonded to or grown from the core surface. 제10항에 있어서, (C)가, PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PAMAM; PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM; PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM; PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PAMAM; PAMAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PEHAM; PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 폴리리신 수지상 중합체; 또는 PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 PPI; 또는 PEHAM이 표면에서 성장되거나 표면에 결합된 코어인 폴리올을 포함하는 슈퍼 코어인 수지상 중합체.The method of claim 10, wherein (C) is PAMAM, wherein the PEHAM is a core grown on or bonded to the surface; PEHAM, wherein PEHAM is a core grown on or bonded to a surface; PEHAM, wherein PEHAM and PAMAM are cores grown on or bonded to the surface; PAMAM, wherein PEHAM and PAMAM are cores grown on or bonded to the surface; PEHAM, wherein PAMAM is a core grown on or bonded to the surface; Polylysine dendritic polymers wherein PEHAM is a core grown on or bonded to the surface; Or PPI wherein PEHAM is a core grown on or bound to the surface; Or a dendritic polymer, wherein the PEHAM is a super core comprising a polyol that is a core grown on or bonded to the surface. 제4항 또는 제5항에 있어서, (C)가 하나 이상의 친핵성(Nu) 잔기, 하나의 친전자성(E) 잔기, 또는 하나의 기타(O) 잔기이거나; 또는 둘 이상의 순서화된 수지상 분지에 결합된 다가 코어이거나; 또는 임의의 1가 또는 1관능성 잔기 또는 임의의 다가 또는 다관능성 잔기, 바람직하게는 수지상 분지와 결합하는데 이용할 수 있는 관능 부위의 2 내지 25000가의 결합을 갖는 다관능성 잔기일 수 있는 코어 원자 또는 분자인 수지상 중합체.The method of claim 4 or 5, wherein (C) is one or more nucleophilic (Nu) residues, one electrophilic (E) residue, or one other (O) residue; Or a multivalent core bonded to two or more ordered dendritic branches; Or a core atom or molecule which may be any monovalent or monofunctional moiety or any multivalent or multifunctional moiety, preferably a multifunctional moiety having from 2 to 25000 valent bonds of the functional moiety available for binding to the dendritic branch Phosphorous Dendritic Polymer. 제13항에 있어서, (C)가 친핵성 (Nu)이고, 암모니아, 물, 황화수소, 포스핀, 폴리(알킬렌디아민)(예를 들어, 에틸렌디아민, 헥사메틸렌디아민, 도데실 디아민), 폴리알킬렌 폴리아민(예를 들어, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민, 테트라에틸렌펜타아민, 펜타에틸렌헥사아민), 폴리(프로필렌이민), 선형 또는 분지형 폴리(에틸렌이민) 또는 폴리(아미도아민), 1급 아민(예를 들어, 메틸아민, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민), 폴리(메틸렌디아민), 거대환상/크립탄드(cryptand) 폴리아민, 폴리(아미노알킬아렌), 트리스(아미노알킬)아민, 메틸이소프로필리딘, 디에틸렌트리아민, 알킬렌 비스(2-할로에틸아민), 아릴메틸 할라이드(예컨대, 벤질 할라이드), 고도분지(예컨대, 폴리리신), 트리스-2-(아미노에틸아민), 헤테로환상 아민, 별/빗 분지형 폴리아민, 피페라진 또는 그의 유도체(예컨대, 아미노알킬 피페라진), 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올, 폴리알킬렌 폴리메르캅탄, 티오페놀, 페놀, 또는 1가 이상의 Nc가 캡핑되어 있지 않은 캡핑된 코어 (예컨대, 3급부톡시카르보닐(BOC))로서 이들 코어중 임의의 것인 수지상 중합체.The method of claim 13, wherein (C) is nucleophilic (Nu), ammonia, water, hydrogen sulfide, phosphine, poly (alkylenediamine) (e.g. ethylenediamine, hexamethylenediamine, dodecyl diamine), poly Alkylene polyamines (eg, diethylenetriamine, triethylenetetraamine, tetraethylenepentaamine, pentaethylenehexaamine), poly (propyleneimine), linear or branched poly (ethyleneimine) or poly (amidoamine ), Primary amines (eg methylamine, hydroxyethylamine, octadecylamine), poly (methylenediamine), macrocyclic / cryptand polyamines, poly (aminoalkylarene), tris (aminoalkyl ) Amines, methylisopropylidine, diethylenetriamine, alkylene bis (2-haloethylamine), arylmethyl halides (eg benzyl halides), highly branched (eg polylysine), tris-2- (aminoethyl Amines), heterocyclic amines, star / comb branched polyamines, p Piperazine or capped core that is a derivative thereof (e. G., Aminoalkyl piperazine), ethylene glycol, is not capped polyalkylene polyols, polyalkylene mercaptan, thiophenol, phenol, or one or more N c (e.g., Tert-butoxycarbonyl (BOC)) any of these cores. 제13항에 있어서, (C)가 친전자성 (E)이거나 또는 브뢴스테드산/루이스산 또는 알킬화제/아실화제에 의해 (E)로 변환되고, 환상 에테르(예컨대, 에폭사이드), 옥시란, 환상 술파이드(예컨대, 에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시 무수물, 티오락톤, 술톤, β-락탐, α,β-에틸렌성 불포화 카르복실산 에스테르(예를 들어, (C2-C18 알킬)아크릴레이트 에스테르(예컨대, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트), (C2-C18 알킬)메타크릴레이트 에스테르), 아크릴로니트릴, 메틸 이타코네이트, 디메틸 푸마레이트, 말레산 무수물, 또는 아미드(예를 들어, 아크릴아미드), 또는 1가 이상의 Nc가 캡핑되어 있지 않은 캡핑된 코어로서 이들 코어중 임의의 것인 수지상 중합체.The process according to claim 13, wherein (C) is electrophilic (E) or is converted to (E) by Bronsted acid / Lewis acid or alkylating agent / acylating agent, cyclic ether (eg epoxide), oxirane , Cyclic sulfides (e.g. epichlorosulfide), aziridine, azetidine, siloxane, oxetane, oxazoline, oxazine, carbamate, caprolactone, carboxy anhydride, thiolactone, sultone, β-lactam, α, β-ethylenically unsaturated carboxylic esters (eg, (C 2 -C 18 alkyl) acrylate esters (eg methyl acrylate, ethyl acrylate), (C 2 -C 18 alkyl) methacrylates Esters), acrylonitrile, methyl itaconate, dimethyl fumarate, maleic anhydride, or amides (eg acrylamide), or any of these cores as capped cores that are not capped at least monovalent N c. Dendritic polymer of. 제13항에 있어서, (C)가 기타 (O) 잔기이고, 다가 코어 또는 자유 라디칼 수용체 기(예컨대, 올레핀), 또는 1,3-쌍극성 시클로-부가 잔기(예컨대, 폴리알킨 또는 폴리아자이드)를 생성할 수 있는 화합물인 다관능성 개시제 코어인 수지상 중합체.The method of claim 13, wherein (C) is another (O) moiety and is a multivalent core or free radical acceptor group (eg olefin), or a 1,3-dipolar cyclo-addition moiety (eg polyalkyne or polyazide) A dendritic polymer which is a multifunctional initiator core which is a compound capable of producing 제13항에 있어서, (C)가 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리아지리딘, 테트라아지리딘, 트리아자이드, 테트라아자이드, 트리티오란, 테트라티오란, 트리옥사졸린, 테트라옥사졸린, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 디글리시딜 아닐린, 네오펜틸 알콜, 아미노알킬올, 알킬렌디아민, 테트라아릴메탄, 트리아릴메탄, 트리글리시딜에테르, 테트라글리시딜에테르, 비스(글리시독시페닐)알칸, 트리스글리시딜이소시아누레이트, 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트, 메틸렌 비스(디글리시딜아닐린) 또는 테트라에피술파이드인 수지상 중합체.The compound according to claim 13, wherein (C) is triacrylate, tetraacrylate, triaziridine, tetraaziridine, triazide, tetraazide, trithiorane, tetrathiorane, trioxazolin, tetraoxazoline, tri Epoxide, tetraepoxide, diglycidyl aniline, neopentyl alcohol, aminoalkylol, alkylenediamine, tetraarylmethane, triarylmethane, triglycidyl ether, tetraglycidyl ether, bis (glycid A dendritic polymer that is doxyphenyl) alkane, trisglycidyl isocyanurate, tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate, methylene bis (diglycidylaniline) or tetraepisulfide. 제13항에 있어서, (C)가 시스타민, 이소시아누레이트, 헤테로환, 다중탄소 코어(예컨대, 에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 포스핀, 또는 하나 또는 다수의 관능성 에폭사이드를 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기인 수지상 중합체.The method of claim 13, wherein (C) comprises cystamine, isocyanurate, heterocycle, multicarbon core (eg, ethylene, butane, hexane, dodecane), phosphine, or one or more functional epoxides. Dendritic polymers having linear, branched or cyclic moieties. 제4항 또는 제5항에 있어서, (FF)가, 덴드론을 코어로서 사용할 수 있게 하거나, 둘 이상의 덴드론을 함께 결합할 수 있게 하거나, 또는 (C), (BR), 또는 (EX) 및 (BR)과 반응할 수 있게 하는 임의의 잔기인 수지상 중합체.The method according to claim 4 or 5, wherein (FF) makes it possible to use the dendron as a core, or to combine two or more dendrons together, or (C), (BR), or (EX). And a dendritic polymer which is any moiety capable of reacting with (BR). 제19항에 있어서, (FF)가 수소, 티올, 아민, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 환상 에테르(예컨대, 크라운 에테르, 크립탄드), 포르피린, 히드록실, 말레이미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 포스피노, 포스핀, 보란, 알콜, 알데히드, 아크릴레이트, 환상 무수물, 아지리딘, 피리딘, 니트릴, 이타코네이트, 환상 티오락톤, 티오란, 아제티딘, 환상 락톤, 거대환상 화합물[예컨대, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)(DO3A)], 킬레이트화 리간드(예컨대, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)], 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 올리고뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드, 시클로펩티드, 단백질, 항체 또는 단편, 압타머(aptamer), 이미다졸, 아자이드, 메르캅토아민, 실란, 옥사졸린, 옥시란, 옥세탄, 옥사진, 이민, 토실레이트, 금속, 비오틴, 스트렙트아비딘, 아비딘, 보호기(예컨대, 3급부톡시카르보닐(BOC) 또는 보호된 케톤 용매), 실록산 또는 이들의 유도체, 또는 치환된 유도체 또는 그의 혼합물, 또는 클릭(click) 화학에 적합한 기(예컨대, 폴리아자이도 또는 폴리알킨 관능기), 메르캅토, 아미노, 카르복실 또는 카르복시 에스테르, 에폭시, 오르토에스테르, 메타크릴레이트, 스티레닐 또는 비닐벤질 잔기인 수지상 중합체.20. The composition of claim 19, wherein (FF) is hydrogen, thiol, amine, carboxylic acid, ester, ether, cyclic ether (e.g., crown ether, kryptand), porphyrin, hydroxyl, maleimide, alkyl, alkenyl, alky Neyl, alkyl halides, arylalkyl halides, phosphinos, phosphines, boranes, alcohols, aldehydes, acrylates, cyclic anhydrides, aziridine, pyridine, nitrile, itaconate, cyclic thiolactones, thiolans, azetidines, cyclic Lactones, macrocyclic compounds [eg, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), 1,4,7,10-tetraazacyclodo Decane-1,4,7-tris (acetic acid) (DO3A)], chelating ligand (eg diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)], isocyanate, isothiocyanate, oligonucleotide, amino acid, peptide, cyclopeptide , Proteins, antibodies or fragments, aptamers, imidazoles, azides, mercaps Amines, silanes, oxazolines, oxiranes, oxetane, oxazines, imines, tosylate, metals, biotin, streptavidin, avidin, protecting groups (e.g., tert-butoxycarbonyl (BOC) or protected ketone solvents), Siloxanes or derivatives thereof, or substituted derivatives or mixtures thereof, or groups suitable for click chemistry (eg, polyazido or polyalkyne functional groups), mercapto, amino, carboxyl or carboxy esters, epoxies, orthoesters , Dendritic polymers that are methacrylate, styrenyl or vinylbenzyl moieties. 제4항 또는 제5항에 있어서, (BR)이 임의의 친핵성(Nu), 친전자성(E) 또는 기타(O) 시약이거나, 또는 (C), 확장기(EX), 다른 분지 셀 또는 분지 셀 시약(BR) 또는 말단 관능기(TF)와 반응할 수 있는 동일 반응계내 (BR)의 선구물질로부터 형성될 수 있고, 그 결과 화학식 1의 수지상 중합체의 다음 세대(G)에 반응성 기의 다중도 또는 증폭성이 생기고, (BR)이 1보다 큰 세대에 존재하면, 동일하거나 상이한 (BR) 잔기일 수 있고, 여기서 (BR)은 캡핑되지 않거나 또는 부분 캡핑된 분지형 또는 선형, 또는 1급 또는 2급 폴리아민, 디에틸렌트리아민(DETA), 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMAE), 디에탄올아민(DEA), 디벤질아민(DBA), 트리에틸렌테트라아민(TETA), 테트라에틸렌펜타아민, 폴리(에틸렌이민), 메틸아민, 비스(알릴)아민(BAA), 히드록시에틸아민, 옥타데실아민, 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 폴리(메틸렌디아민)(예컨대, 헥사메틸렌디아민(HMDA)), 폴리아미노알킬아렌, 트리스(아미노알킬)아민(예컨대, 트리스(아미노에틸)아민(TREN)), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 선형 또는 분지형 폴리(에틸렌이민), 선형 또는 분지형 폴리(아미도아민), 헤테로환상 아민(예컨대, 이미다졸린), 피페리딘(PIPZ), 아미노알킬 피페라진, 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA), 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); 또는 다양한 기타 아민(예를 들어, 히드록시에틸아미노에틸아민, (2-히드록시에틸)에틸렌디아민(HEDA), 메르캅토알킬아민, 메르캅토에틸아민, 이미노디알킨, 이미노디알켄, 치환된 피페라진, 폴리비닐벤질 클로라이드의 아미노 유도체 또는 기타 벤질 아민(예를 들어, 트리스(1,3,5-아미노메틸)벤젠); 또는 폴리올, 예를 들어 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 1,2-디메르캅토에탄 또는 폴리알킬렌 폴리메르캅탄; 티오페놀 또는 페놀; 또는 아세틸렌 폴리에폭사이드, 히드록시알킬 아자이드, 알킬 아자이드, 트리- 또는 테트라-아지리딘, 트리- 또는 테트라-옥사졸린, 트리아졸, 티올 알킬, 티올 (FF) 덴드론, 알릴 기, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 상기중 임의의 올레핀성 관능기 또는 캡핑된 잔기; 또는 비스(2-할로알킬)아민, 동일 반응계를 포함하여 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 트리아자이드, 테트라아자이드, N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민(AEEA), 이미노 비스(메틸포스폰산)(IMPA), 트리스(히드록시메틸아민), 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE), 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르(PETriAE), 2-메틸-2-이미다졸린(MIA), 3,3-이미노디아세토니트릴(IDAN), 또는 디메틸이미노디아세테이트인 수지상 중합체. The method according to claim 4 or 5, wherein (BR) is any nucleophilic (Nu), electrophilic (E) or other (O) reagent, or (C), dilator (EX), other branched cell or Can be formed from in situ (BR) precursors that can react with branched cell reagents (BR) or terminal functional groups (TF), resulting in multiplexing of reactive groups to the next generation (G) of the dendritic polymer If degree or amplification occurs and (BR) is present in a generation greater than 1, it may be the same or different (BR) residues, where (BR) is uncapped or partially capped branched or linear, or first-class Or secondary polyamines, diethylenetriamine (DETA), 2-imidazolidyl-1-aminoethane (IMAE), diethanolamine (DEA), dibenzylamine (DBA), triethylenetetraamine (TETA), Tetraethylenepentaamine, poly (ethyleneimine), methylamine, bis (allyl) amine (BAA), hydroxyethylamine, octadecylamine, diethyliminodi Cetate (DEIDA), poly (methylenediamine) (e.g. hexamethylenediamine (HMDA)), polyaminoalkylarene, tris (aminoalkyl) amine (e.g. tris (aminoethyl) amine (TREN)), tris (hydr Oxymethyl) aminomethane (TRIS), linear or branched poly (ethyleneimine), linear or branched poly (amidoamine), heterocyclic amines (eg imidazoline), piperidine (PIPZ), aminoalkyl Piperazine, methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA), pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); Or various other amines (eg, hydroxyethylaminoethylamine, (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (HEDA), mercaptoalkylamine, mercaptoethylamine, iminodialkin, iminodialkene, substituted Piperazine, amino derivatives of polyvinylbenzyl chloride or other benzyl amines (eg tris (1,3,5-aminomethyl) benzene); or polyols such as pentaerythritol, ethylene glycol, polyalkylene polyols (E.g., polyethylene glycol, polypropylene glycol), 1,2-dimercaptoethane or polyalkylene polymercaptan; thiophenol or phenol; or acetylene polyepoxide, hydroxyalkyl azide, alkyl azide , Tri- or tetra-aziridine, tri- or tetra-oxazoline, triazole, thiol alkyl, thiol (FF) dendron, allyl group, acrylate, methacrylate, or any of the above olefinic functional groups or Is a capped residue; or bis (2-haloalkyl) amine, in situ, including triacrylate, tetraacrylate, triepoxide, tetraepoxide, triazide, tetraazide, N- (2- Hydroxyethyl) ethylenediamine (AEEA), imino bis (methylphosphonic acid) (IMPA), tris (hydroxymethylamine), pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE), pentaerythritol triallyl ether (PETriAE) , 2-methyl-2-imidazoline (MIA), 3,3-iminodiacetonitrile (IDAN), or dimethyliminodiacetate, a dendritic polymer. 제21항에 있어서, (BR)이 공반응물과 함께 사용되어 코어 부가물을 형성한 다음, 제2 공반응물과 추가로 반응하는 수지상 중합체.22. The dendritic polymer of claim 21 wherein (BR) is used with the co-reactant to form a core adduct and then further reacts with the second co-reactant. 제4항 또는 제5항에 있어서, (IF)가 내부 반응성 부위를 생성하는 개환 반응으로부터 형성된 임의의 활성 잔기인 수지상 중합체.The dendritic polymer of claim 4 or 5, wherein (IF) is any active moiety formed from a ring-opening reaction that produces an internal reactive site. 제23항에 있어서, (IF)가 알킬렌 에스테르, 히드록실, 티올, 아민, 포스핀, 알킬실란, 실란, 보란, 카르복시, 카르복시 에스테르, 클로로, 브로모, 알켄, 알킨, 또는 알킬- 또는 아릴-아미드인 수지상 중합체.The compound of claim 23, wherein (IF) is an alkylene ester, hydroxyl, thiol, amine, phosphine, alkylsilane, silane, borane, carboxy, carboxy ester, chloro, bromo, alkene, alkyne, or alkyl- or aryl Dendritic polymer that is an amide. 제4항 또는 제5항에 있어서, (EX)가 다음 세대(G)의 성장 전에 덴드리머 내부의 거리를 늘릴 수 있는 잔기이고, (BR) 잔기 전 또는 후에 또는 (BR) 전후 모두에 수지상 중합체에 존재할 수 있고, 이러한 제2 (EX)가 제1 (EX)와 동일하거나 상이할 수 있고, (IF) 잔기를 가질 수 있고, 둘 이상의 반응성 부위를 가져야 하는 수지상 중합체.6. The method according to claim 4 or 5, wherein (EX) is a residue which can increase the distance inside the dendrimer before the growth of the next generation (G), and before or after (BR) residue or before and after (BR) A dendritic polymer that may be present, such a second (EX) may be the same as or different from the first (EX), may have an (IF) residue, and have two or more reactive sites. 제25항에 있어서, (EX)가 리신과 같은 아미노산, 폴리리신과 같은 폴리(아미노산), 올리고에틸렌글리콜, 디에틸렌테트라아민 또는 고급의 아민 유사체, 5원 이미다졸리딜 유도체로서 보호된 올리고알킬렌아민, 2가 이상의 불균질 또는 균질 관능기를 갖는 지방산, 불포화 지방족 또는 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기, 에탄올아민(EA), 모르폴린, 디카르복실산, 에틸-N-피페라진카르복실레이트(EPC), 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMAE), 아릴 디메르캅탄, 디메르캅토알칸, 트리아졸, 디메틸이타코네이트(DMI), 디아자이드, 디아세틸렌, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 아미노알킬 이미다졸린, 이미다졸리딘, 폴리(알킬렌이미다졸리딘), 메르캅토알킬아민, 히드록시알킬아민 또는 불균질 불포화 지방족 또는 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기, 디아미노알칸, 디페놀, 디티오페놀, 방향족 폴리(카르복실산), 메르캅토아민, 메르캅토에탄올, 알릴아민, 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA), 피페라진(PIPZ), 폴리피페라진, 아미노 에틸 피페라진(AEP), 환상 피롤리딘 유도체, 에틸렌디아민(EDA), 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 또는 고도분지형 수지상 중합체(예를 들어, 폴리(에스테르아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(에틸렌이민) 또는 폴리(프로필렌이민) 잔기), 메틸 아크릴레이트, 1,2,3-트리아졸, 아미노알킬 피페라진, 폴리(알킬렌피페라진), 메틸이소프로필이미노에틸피페라진(MIPIEP), 디술파이드 잔기를 갖는 디아민, 비스(피페라지노알킬) 디술파이드, 또는 피페라진 유도체인 수지상 중합체.27. The oligoalkyl of claim 25 wherein (EX) is an amino acid such as lysine, a poly (amino acid) such as polylysine, oligoethylene glycol, diethylenetetraamine or a higher amine analogue, a 5-membered imidazolidyl derivative Lenamines, fatty acids with divalent or more heterogeneous or homogeneous functional groups, unsaturated aliphatic or aromatic difunctional or polyfunctional residues, ethanolamine (EA), morpholine, dicarboxylic acid, ethyl-N-piperazinecarboxylate (EPC), 2-imidazolidyl-1-aminoethane (IMAE), aryl dimercaptan, dimercaptoalkane, triazole, dimethylitaconate (DMI), diazide, diacetylene, pyrrolidone, Pyrrolidone esters, aminoalkyl imidazolines, imidazolidines, poly (alkyleneimidazolidines), mercaptoalkylamines, hydroxyalkylamines or heterogeneously unsaturated aliphatic or aromatic di- or polyfunctional residues, Diaminoalkane, di Knoll, dithiophenol, aromatic poly (carboxylic acid), mercaptoamine, mercaptoethanol, allylamine, methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA), piperazine (PIPZ), Polypiperazine, amino ethyl piperazine (AEP), cyclic pyrrolidine derivatives, ethylenediamine (EDA), diethyliminodiacetate (DEIDA), or highly branched dendritic polymers (e.g., poly (esteramides), Poly (amidoamine), poly (ethyleneimine) or poly (propyleneimine) residues), methyl acrylate, 1,2,3-triazole, aminoalkyl piperazine, poly (alkylenepiperazine), methylisopropyl A dendritic polymer that is an iminoethylpiperazine (MIPIEP), a diamine with disulfide residues, a bis (piperazinoalkyl) disulfide, or a piperazine derivative. 제4항 또는 제5항에 있어서, (TF)가 부가 또는 치환 반응, 또는 개환 반응을 하기에 충분히 반응성인 1,3-쌍극성 부가 반응에 적합한 임의의 관능적으로 활성있는 잔기, 중합 개시 기, 또는 수지상 분지를 다음 세대(G)로 증식시키는데 사용될 수 있는 임의의 관능적으로 활성있는 잔기이고, 이때 전부가 아닌 일부의 (TF) 잔기가 반응하여 다음 세대(G)의 덴드리머를 형성할 수 있고, (TF) 기는 동일하거나 상이할 수 있고, (TF) 잔기가 마지막 (G)이면 (TF)가 비반응성일 수 있는 수지상 중합체.The process according to claim 4 or 5, wherein (TF) is any organically active moiety suitable for a 1,3-dipolar addition reaction which is sufficiently reactive to perform an addition or substitution reaction or a ring-opening reaction, a polymerization initiator, Or any organically active moiety that can be used to propagate dendritic branches to the next generation (G), wherein some, but not all, of the (TF) moieties can react to form the next generation (G) dendrimers, (TF) groups may be the same or different, and (TF) may be non-reactive if the (TF) residue is the last (G). 제27항에 있어서, (TF)가 아미노 기[캡핑될 수 있지만 캡핑되지 않은 아미노 기를 하나 이상 갖는 1급 또는 2급 아미노 기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드라지노 기, 벤질아미노, 메르캅토에틸아미노), 3급 아미노(예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스(히드록시에틸)아미노), 4급 아미노 기, 트리알킬 암모늄, 비스(2-할로에틸)아미노, N-알킬화, N-아릴화, N-아실화 유도체 포함]; 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 카르복시 에스테르, 알케닐, 알릴, 아릴, 메타알킬, 비닐, 아미도, 할로, 우레아, 옥시라닐, 옥사졸리닐, 아자락톤, 락탐, 락톤, 이미다졸리닐, 술포네이토, 포스포네이토, 보로네이토, 유기실란, 테트라메틸실란(TMS), 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, α-할로아실 기, 히드록시 알킬아자이도, 피페라진 또는 그의 유도체, 알킬 피페라진, 1,2,3-트리아졸, 2-이미다졸리딜-1-아미노에탄(IMEA), 아크릴아미드, 알킬렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 아미노 에틸 이민, 알킬, 에틸 이민, 알킬 에스테르, 알콜, 알킬티올, 티올, 티오란, 모르폴린, 히드라지닐, 아자이딜, 알키닐, 히드록실알킬아미노, 보호된 디에틸렌트리아민(DETA), 카르복시알킬, 숙시미딜 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 카르복시피페리딘, 피페리딘, 치환된 피페라진, 아미노알킬 피페라진, 헥실아미드, 알데히드, 아자이드, 옥세탄, 염료[예컨대, 근적외선 형광발색단(예컨대, 시아닌 유도체, FITC), 비색분석 물질(예컨대, 나일 레드(Nile red)], 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 광발색성 잔기(예컨대, 시드논, 포르핀), 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 아미노산, 보호된 아미노산, 항체 또는 단편, 단백질, 펩티드, 시클로펩티드, 양이온성 스테로이드, 거대환상 기, 아자크라운 에테르, 항생제/항세균제[예컨대, 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐(예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 세파마이신, 옥사세펨, 카르바페넴), 테트라사이클린, 매크롤라이드, 리노사미드, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론, 술폰아미드, 술폰], 항종양 물질[예컨대, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에폭사이드, 에틸렌이민 또는 메틸멜라민, 질소 머스터드(nitrogen mustard), 니트로우레아, 퓨린 유사체, 안드로젠, 항아드레날, 항안드로젠, 항에스트로젠, 에스트로젠, LH-RH 유사체, 프로게스토젠 등], 폴산 또는 유사체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온성, 음이온성, 중성, 방향족, 글루코사민 또는 다른 아미노당, 비오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 성장 인자, 호르몬, 압타머, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 금속 킬레이트, 나프틸 술포네이트, 아릴 술포네이트, 표적화 기(예컨대, CD19, CD22, 압타머), 히알우론산, 폴리옥소메탈레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브, 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 또는 이들의 킬레이트화 유사체, 형광 분자(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 광에너지 또는 전자기 에너지 흡수성 또는 방출성 분자(예컨대, 자외선(UV), 가시광선(VIS), 적외선(IR) 또는 극초단파), 약물 또는 진단 제제의 방사성 유사체, 실란, 실록산, 실세스퀴옥산, 폴리(아릴-알킬) 폴리(요오다이드), 양자점, 나노결정(예컨대, Au, Ag, Cu 등), 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머, 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리이미드(예컨대, 말레이미드), 제초제(예컨대, 트리플루랄린, 2-포스포노메틸아미노 아세트산), 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 또는 분지, 지질, 전분, 단순당(예컨대, 만노즈, 덱스트로즈), 올리고뉴클레오타이드, 복합당, 항암제와 같은 약물 (예컨대, 독소루비신, 메토트렉세이트 등), 아세틸살리실산, 살리실산, 비타민(예컨대, 비타민 E 또는 C), 보조인자(예컨대, NADH), 또는 산화방지제인 수지상 중합체.The method of claim 27, wherein (TF) is an amino group [a primary or secondary amino group having at least one amino group which may be capped but not capped (eg, methylamino, ethylamino, hydroxyethylamino, hydrazino group, Benzylamino, mercaptoethylamino), tertiary amino (e.g. dimethylamino, diethylamino, bis (hydroxyethyl) amino), quaternary amino group, trialkyl ammonium, bis (2-haloethyl) amino, N Alkylated, N-arylated, N-acylated derivatives; Hydroxy, mercapto, carboxy, carboxy ester, alkenyl, allyl, aryl, metaalkyl, vinyl, amido, halo, urea, oxiranyl, oxazolinyl, azalactone, lactam, lactone, imidazolinyl, Sulfonato, phosphonato, boronate, organosilane, tetramethylsilane (TMS), isocyanato, isothiocyanato, α-haloacyl group, hydroxy alkylazido, piperazine or its Derivatives, alkyl piperazine, 1,2,3-triazole, 2-imidazolidyl-1-aminoethane (IMEA), acrylamide, alkyleneimine, polyethylene oxide, amino ethyl imine, alkyl, ethyl imine, alkyl Esters, alcohols, alkylthiols, thiols, thiolanes, morpholines, hydrazinyl, azadyl, alkynyl, hydroxylalkylamino, protected diethylenetriamine (DETA), carboxyalkyl, succimidyl esters, polyethylene glycols, Pyrrolidone, pyrrolidone esters, carboxypiperidine, Piperidine, substituted piperazine, aminoalkyl piperazine, hexylamide, aldehyde, azide, oxetane, dyes [e.g. near infrared fluorophores (e.g. cyanine derivatives, FITC), colorimetric materials (e.g. nile red ( Nile red)], tris (hydroxymethyl) amidomethane, photochromic residues (e.g., cydnon, porphine), amidoethylethanolamine, carbomethoxypyrrolidinone, succinic acid, amidoethanol, amino acids, Protected amino acids, antibodies or fragments, proteins, peptides, cyclopeptides, cationic steroids, macrocyclic groups, azacrown ethers, antibiotics / antibacterials [eg, aminoglycosides, amphenicols, ansamycins, β-lactams ( For example, penicillin, cephalosporin, sefamycin, oxacefem, carbapenem), tetracycline, macrolide, linosamide, 2,4-diaminopyrimidine, nitrofuran, quinolone, sulfonamide, sulfone Antitumor Substances [e.g., alkyl sulfonates, aziridine, epoxides, ethyleneimines or methylmelamines, nitrogen mustards, nitroleas, purine analogs, androgens, antiadrenals, antiandrogens, antiestrogens, estrogens, LH-RH Analogs, progestogens, etc., folic acid or analogs, acrylates, methacrylates, amines, carboxylates, cationic, anionic, neutral, aromatic, glucosamine or other amino sugars, biotin, avidin, streptavidin, Growth factor, hormone, aptamer, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), metal chelate , Naphthyl sulfonates, aryl sulfonates, targeting groups (e.g., CD19, CD22, aptamers), hyaluronic acid, polyoxometalates, organic chromophores, polyvalent bonded compounds, carbon nanotubes, fullerenes, nanocomposites, all metals Old particles, all semiconductor nanoparticles with all kinds of cores and shells, radioactive materials or chelated analogs thereof, fluorescent molecules (metal salts, organic compounds), electrically conductive molecules, light or electromagnetic energy absorbing or emitting molecules ( For example, ultraviolet (UV), visible (VIS), infrared (IR) or microwave), radioactive analogues of drugs or diagnostic agents, silanes, siloxanes, silsesquioxanes, poly (aryl-alkyl) poly (iodide) , Quantum dots, nanocrystals (e.g. Au, Ag, Cu, etc.), polyfluorinated molecules, surfactants, dendrons, differentiated dendrons, dendrimers, methoxy ethoxy ethoxy, polyimides (e.g. maleimides), herbicides (E.g., trituralin, 2-phosphonomethylamino acetic acid), polyazo compounds, polyphosphazines, polyfluorinated sulfonates, heteroatom chains or branches, lipids, starches, simple sugars (e.g., mannose, dex rose), Hitting drug, dendritic polymers (e.g., doxorubicin, methotrexate, etc.), acetylsalicylic acid, salicylic acid, vitamin (e.g., vitamin E or C), co-factors (e.g., NADH), or antioxidants, such as nucleotide, sugar compound, anti-cancer agents. 제4항 또는 제5항에 있어서, (M)이 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 피롤리돈 에스테르, 카르복시피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 치환된 피페라진, 아미노알킬 피페라진, 헥실아미드, 알데히드, 아자이드, 옥세탄, 염료[예컨대, 근적외선 형광발색단(예컨대, 시아닌 유도체, FITC), 비색분석 물질(예컨대, 나일 레드(Nile red)], 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 광발색성 잔기(예컨대, 시드논, 포르핀), 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 아미노산, 보호된 아미노산, 항체 또는 단편, 단백질, 펩티드, 시클로펩티드, 양이온성 스테로이드, 거대환상 기, 아자크라운 에테르, 항생제/항세균제[예컨대, 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐(예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 세파마이신, 옥사세펨, 카르바페넴), 테트라사이클린, 매크롤라이드, 리노사미드, 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론, 술폰아미드, 술폰], 항종양 물질[예컨대, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에폭사이드, 에틸렌이민 또는 메틸멜라민, 질소 머스터드(nitrogen mustard), 니트로우레아, 퓨린 유사체, 안드로젠, 항아드레날, 항안드로젠, 항에스트로젠, 에스트로젠, LH-RH 유사체, 프로게스토젠 등], 폴산 또는 유사체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온성, 음이온성, 중성, 방향족, 글루코사민 또는 다른 아미노당, 비오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 성장 인자, 호르몬, 압타머, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 금속 킬레이트, 나프틸 술포네이트, 아릴 술포네이트, 표적화 기(예컨대, CD19, CD22, 압타머), 히알우론산, 폴리옥소메탈레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브, 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 또는 이들의 킬레이트화 유사체, 형광 분자(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 광에너지 또는 전자기 에너지 흡수성 또는 방출성 분자(예컨대, 자외선(UV), 가시광선(VIS), 적외선(IR) 또는 극초단파), 약물 또는 진단 제제의 방사성 유사체, 실란, 실록산, 실세스퀴옥산, 폴리(아릴-알킬) 폴리(요오다이드), 양자점, 나노결정(예컨대, Au, Ag, Cu 등), 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머, 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리이미드(예컨대, 말레이미드), 제초제(예컨대, 트리플루랄린, 2-포스포노메틸아미노 아세트산), 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 또는 분지, 지질, 전분, 단순당(예컨대, 만노즈, 덱스트로즈), 올리고뉴클레오타이드, 복합당, 항암제와 같은 약물 (예컨대, 독소루비신, 메토트렉세이트 등), 아세틸살리실산, 살리실산, 비타민(예컨대, 비타민 E 또는 C), 보조인자(예컨대, NADH), 또는 산화방지제인 수지상 중합체.The method according to claim 4 or 5, wherein (M) is polyethylene glycol, pyrrolidone, pyrrolidone ester, carboxypiperidine, piperidine, piperazine, substituted piperazine, aminoalkyl piperazine, hexylamide , Aldehydes, azide, oxetane, dyes (e.g. near infrared fluorophores (e.g. cyanine derivatives, FITC), colorimetric materials (e.g. Nile red), tris (hydroxymethyl) amidomethane, light Chromogenic residues (e.g., cydnon, porphine), amidoethylethanolamine, carbomethoxypyrrolidinone, succinic acid, amidoethanol, amino acids, protected amino acids, antibodies or fragments, proteins, peptides, cyclopeptides, cations Sex steroids, macrocyclic groups, azacrown ethers, antibiotics / antibacterial agents [eg, aminoglycosides, amphenicols, ansamycins, β-lactams (e.g. Carbapenem), Tracycline, macrolide, linosamide, 2,4-diaminopyrimidine, nitrofuran, quinolone, sulfonamide, sulfone], anti-tumor material [eg alkyl sulfonate, aziridine, epoxide, ethyleneimine or Methylmelamine, nitrogen mustard, nitrolea, purine analogs, androgens, antiadrenals, antiandrogens, antiestrogens, estrogens, LH-RH analogs, progestogens, etc., folic acid or analogs, acrylates, meta Acrylates, amines, carboxylates, cationic, anionic, neutral, aromatic, glucosamine or other amino sugars, biotin, avidin, streptavidin, growth factors, hormones, aptamers, 1,4,7,10-tetra Azacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), metal chelate, naphthyl sulfonate, aryl sulfonate, targeting groups (e.g., CD19, CD22, aptamer), hi Uronic acid, polyoxometalates, organic chromophores, polyvalently bonded compounds, carbon nanotubes, fullerenes, nanocomposites, all metal nanoparticles, all semiconductor nanoparticles with all kinds of cores and shells, radioactive materials or their chelation Analogues, fluorescent molecules (metal salts, organic compounds), electrically conductive molecules, light or electromagnetic energy absorbing or emitting molecules (e.g. ultraviolet (UV), visible (VIS), infrared (IR) or microwave), drugs or Radioactive analogues of diagnostic agents, silanes, siloxanes, silsesquioxanes, poly (aryl-alkyl) poly (iodide), quantum dots, nanocrystals (eg, Au, Ag, Cu, etc.), polyfluorinated molecules, surfactants , Dendron, differentiated dendron, dendrimer, methoxy ethoxy ethoxy, polyimide (e.g. maleimide), herbicide (e.g., trituraline, 2-phosphonomethylamino acetic acid), polyazo compound, polypo Drugs such as phages, polyfluorinated sulfonates, heteroatom chains or branches, lipids, starches, simple sugars (eg mannose, dextrose), oligonucleotides, complex sugars, anticancer agents (eg doxorubicin, methotrexate, etc.), Dendritic polymers that are acetylsalicylic acid, salicylic acid, vitamins (such as vitamin E or C), cofactors (such as NADH), or antioxidants. 제4항 또는 제5항에 있어서, (TF) 및(또는) (IF)가, (TF)의 경우에는 1 내지, 표면에 존재하는 z의 가능한 최대값의 (M)이거나, 또는 (IF)의 경우에는 1 내지, 내부에 존재하는 (IF)의 최대 공극 체적 및 q의 (M)일 수 있는 임의의 운반 물질(M)과 회합될 수 있는 수지상 중합체.The method according to claim 4 or 5, wherein (TF) and / or (IF) is (1) in the case of (TF), (M) of the maximum possible value of z present on the surface, or (IF). In the case of from 1 to, the maximum pore volume of (IF) present therein and the dendritic polymer which can be associated with any carrier material (M) which can be (M) of q. 제27항에 있어서, (TF)의 일부 또는 전부가 (BR) 또는 (EX)와 추가로 반응하여 덴드리머 또는 덴드론 표면을 추가로 성장시킬 수 있는 수지상 중합체.The dendritic polymer of claim 27 wherein some or all of (TF) can further react with (BR) or (EX) to further grow dendrimer or dendron surface. 제4항 또는 제5항에 있어서, (FF)가 추가로 반응하여, 아미드; 에스테르; 임의로는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알킬-, 알케닐-, 알키닐- 또는 아릴-에테르; 환상 에테르(예컨대, 아자크라운 에테르, 크립탄드); 포르피린; 티오에테르; 티오에스테르; 디술파이드, 말레이미드; 포스핀; 보란; 카르복실산 및 에스테르 및 염; 히드라자이드; 알콜; 알데히드; 아크릴레이트; 환상 무수물; 아지리딘; 피리딘; 니트릴; 알킨; 이미다졸; 아자이드; 메르캅토아민; 실란; 옥사졸린; 옥시란; 옥세탄; 옥사진; 이민; 토실레이트; 피롤리돈; 환상 티오락톤; 티오란; 아제티딘; 락톤; 아자락톤; 거대환상 화합물[예컨대, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(아세트산)(DOTA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스 (아세트산)(DO3A)]; 킬레이트화 리간드[예컨대, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA)]; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 올리고뉴클레오타이드; 압타머; 아미노산; 단백질, 펩티드, 시클로펩티드, 항체 및 항체 단편; 뉴클레오타이드; 뉴클레오사이드; 금속; 비오틴; 스트렙트아비딘; 아비딘; 캡핑기(예컨대, 3급부톡시카르보닐(BOC) 또는 캡핑된 케톤 용매); 실록산 또는 유도체; 상기 화합물의 치환 유도체 또는 이들의 혼합물; 또는 클릭 화학에 적합한 기(예컨대, 폴리아자이도 또는 폴리알킨 관능기)인 수지상 중합체.The compound according to claim 4 or 5, wherein (FF) is further reacted to form an amide; ester; Alkyl-, alkenyl-, alkynyl- or aryl-ethers optionally substituted with one or more halogens; Cyclic ethers (eg, azacrown ethers, kryptands); Porphyrin; Thioethers; Thioesters; Disulfide, maleimide; Phosphine; Borane; Carboxylic acids and esters and salts; Hydrazide; Alcohol; Aldehydes; Acrylates; Cyclic anhydrides; Aziridine; Pyridine; Nitrile; Alkyne; Imidazole; Azide; Mercaptoamine; Silanes; Oxazoline; Oxirane; Oxetane; Oxazine; immigrant; Tosylate; Pyrrolidone; Cyclic thiolactone; Thioran; Azetidine; Lactones; Azalactone; Macrocyclic compounds [eg, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra (acetic acid) (DOTA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 1,4,7-tris (acetic acid) (DO3A)]; Chelating ligands such as diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA); Isocyanates; Isothiocyanate; Oligonucleotides; Aptamers; amino acid; Proteins, peptides, cyclopeptides, antibodies and antibody fragments; Nucleotides; Nucleosides; metal; Biotin; Streptavidin; Avidin; Capping groups (eg, tert-butoxycarbonyl (BOC) or capped ketone solvents); Siloxanes or derivatives; Substituted derivatives of the compounds or mixtures thereof; Or a group suitable for click chemistry (eg, a polyazido or polyalkyne functional group). 제4항 또는 제5항에 있어서, 구, 막대, 불규칙 고도분지, 덴드리그라프트(dendrigraft) 또는 코어-쉘(텍토(tecto)) 덴드리머 또는 덴드론의, CPK 모델, 전자 현미경, 또는 용액 특징화에 의해 결정된 물리적 모양을 갖는 수지상 중합체.A CPK model, electron microscope, or solution feature according to claim 4 or 5, characterized in that of spheres, rods, irregular altitudes, dendrigrafts or core-shell (tecto) dendrimers or dendrons. Dendritic polymer having a physical shape determined by oxidation. 제4항 또는 제5항에 있어서, (TF)가 표면에 양의 총 전하를 제공하는 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein (TF) provides a positive total charge to the surface. 제34항에 있어서, Nc가 4이고, (TF)가 피페라진이고, G가 1인 수지상 중합체.35. The dendritic polymer of claim 34 wherein Nc is 4, (TF) is piperazine and G is 1. 제34항에 있어서, (BR)이 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN)이고, Nc가 4이고, G가 2인 수지상 중합체.The dendritic polymer of claim 34 wherein (BR) is tris (2-aminoethyl) amine (TREN), N c is 4 and G is 2. 제4항 또는 제5항에 있어서, (C)가 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE), 펜타에리트리톨 테트라아자이드(PETAZ), 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE), 또는 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE)이거나; 또는 (BR)이 3,3-이미노디아세토니트릴(IDAN), 이미노 비스(메틸포스폰산)(IMPA), 비스(알릴)아민(BAA), 디에틸렌트리아민(DETA), 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA), 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN), N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민(AEEA), 또는 2-메틸-2-이미다졸린(MIA)이거나; 또는 (TF)가 테트라메틸실란(TMS)이거나; 또는 (EX)가 트리아졸인 수지상 중합체.(C) is pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE), pentaerythritol tetraazide (PETAZ), tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE), or triphenyl. Olmethane triglycidyl ether (TPMTGE); Or (BR) is 3,3-iminodiacetonitrile (IDAN), imino bis (methylphosphonic acid) (IMPA), bis (allyl) amine (BAA), diethylenetriamine (DETA), methyl isobutyl protection 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA), tris (2-aminoethyl) amine (TREN), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (AEEA), or 2-methyl-2-imide Dazoline (MIA); Or (TF) is tetramethylsilane (TMS); Or (EX) is a triazole. 제4항 또는 제5항에 있어서, (EX)가 피페라진(PIPZ) 또는 그의 유도체, 트리아졸 또는 그의 유도체이고, G가 0, 1, 2, 3 또는 4인 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein (EX) is piperazine (PIPZ) or a derivative thereof, triazole or a derivative thereof, and G is 0, 1, 2, 3 or 4. 제4항 또는 제5항에 있어서, Nc가 3 또는 4이면, (BR)이 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA), 비스(알릴)아민(BAA), 디에탄올아민(DEA), 디에틸렌트리아민(DETA), 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA), N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민(AEEA), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 또는 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN)인 수지상 중합체.The method according to claim 4 or 5, wherein when N c is 3 or 4, (BR) is diethyliminodiacetate (DEIDA), bis (allyl) amine (BAA), diethanolamine (DEA), diethylenetri Amine (DETA), methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (AEEA), tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS) Or tris (2-aminoethyl) amine (TREN). 제4항 또는 제5항에 있어서, 코어(C)가 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE), 펜타에리트리톨 트리알릴 에테르(PETriAE), 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE), 펜타에리트리톨 테트라아자이드(PETAZ), 테트라(에폭시프로필)시아누레이트(TEPC), 또는 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트(TGIC)인 지방족 잔기인 수지상 중합체.The method of claim 4 or 5, wherein the core (C) is pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE), pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE), pentaerythritol triallyl ether (PETriAE), trimethylol Aliphatic that is propane triglycidyl ether (TMPTGE), pentaerythritol tetraazide (PETAZ), tetra (epoxypropyl) cyanurate (TEPC), or tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate (TGIC) Dendritic polymer that is a residue. 제4항 또는 제5항에 있어서, 코어(C)가 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE) 또는 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE)인 방향족 잔기인 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein the core (C) is an aromatic moiety that is tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE) or triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE). 제4항 또는 제5항에 있어서,The method according to claim 4 or 5, [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE); (IF1) = OH; (EX1) = 피페라진(PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (EX1) = piperazine (PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE); (IF1) = OH; (EX1) = 피페라진(PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = triphenylolmethane triglycidyl ether (TPMTGE); (IF1) = OH; (EX1) = piperazine (PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE); (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = 피페라진(PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE); (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = piperazine (PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 피페라진(PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = piperazine (PIPZ); (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (TF) = 술폰산; G = 0.5]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (TF) = sulfonic acid; G = 0.5]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 트리아졸; (BR1) = 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE); (TF) = 에폭사이트; G = 1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = triazole; (BR1) = pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE); (TF) = epsite; G = 1]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = 트리아졸; (TF) = CO2Me; G = 1.5]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = triazole; (TF) = CO 2 Me; G = 1.5]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS); (TF) = OH; G = 1]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS); (TF) = OH; G = 1]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA); (TF) = CO2Et; G = 1.5]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethyliminodiacetate (DEIDA); (TF) = CO 2 Et; G = 1.5]; [(C) = 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트(TGIC); (IF1) = OH; (BR1) = 비스(알릴)아민(BAA); (TF) = (=CH2); G = 1]; [(C) = Tris (2,3-epoxypropyl) isocyanurate (TGIC); (IF1) = OH; (BR1) = bis (allyl) amine (BAA); (TF) = (= CH 2 ); G = 1]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = 비스(알릴)아민(BAA); (TF) = (=CH2); G = 1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = bis (allyl) amine (BAA); (TF) = (= CH 2 ); G = 1]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 디에틸렌트리아민(DETA); (EX1) = 디메틸이타코네이트(DMI); (TF) = CO2Me; G = 1.5]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethylenetriamine (DETA); (EX1) = dimethylitaconate (DMI); (TF) = CO 2 Me; G = 1.5]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (TF) = NH2; G = 1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (TF) = NH 2 ; G = 1]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA); (TF) = NH2; G = 1]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA); (TF) = NH 2 ; G = 1]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 디벤질아민(DBA); (TF) =벤질; G = 1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = dibenzylamine (DBA); (TF) = benzyl; G = 1]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민(AEEA); (TF) = NH2; G = 1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (AEEA); (TF) = NH 2 ; G = 1]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 2-메틸-2-이미다졸린(MIA); (TF) = 이미다졸린; G = 1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 2-methyl-2-imidazoline (MIA); (TF) = imidazoline; G = 1]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 트리아졸; (BR1) = 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르(PETriGE); (IF2) = OH; (BR2) = 디에탄올아민(DEA); (TF) = OH; G = 2]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = triazole; (BR1) = pentaerythritol triglycidyl ether (PETriGE); (IF2) = OH; (BR2) = diethanolamine (DEA); (TF) = OH; G = 2]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 디에틸렌트리아민(DETA); (EX1) = 디메틸이타코네이트(DMI); (BR2) = 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (TF) = NH2; G = 2]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethylenetriamine (DETA); (EX1) = dimethylitaconate (DMI); (BR2) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (TF) = NH 2 ; G = 2]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 디에틸렌트리아민(DETA); (EX1) = 디메틸이타코네이트(DMI); (BR2) = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS); (TF) = OH; G = 2]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethylenetriamine (DETA); (EX1) = dimethylitaconate (DMI); (BR2) = tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS); (TF) = OH; G = 2]; [(C) = 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (EX1) = 메틸 아크릴레이트; (TF) = CO2Na; G = 2.5]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (EX1) = methyl acrylate; (TF) = CO 2 Na; G = 2.5]; [(C) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = 피페라진 (PIPZ); (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = NH; G = 1.5]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = piperazine (PIPZ); (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = NH; G = 1.5]; [(C) = 비스(2-피페라지닐에틸)디술파이드(BPEDS); (IF1) = OH; (BR1) = 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (EX1) = 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA); (TF) = NH; G = 1];[(C) = Bis (2-piperazinylethyl) disulfide (BPEDS); (IF1) = OH; (BR1) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (EX1) = methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA); (TF) = NH; G = 1]; [(C)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1)=OH; (BR1)= 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS); (TF)=OH; G=1]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = Tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS); (TF) = OH; G = 1]; [(C)= 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE); (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)= 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA); (BR2)=트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (TF)=NH2; G=2]; [(C) = trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE); (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = diethyliminodiacetate (DEIDA); (BR2) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (TF) = NH 2 ; G = 2]; [(C)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1)=OH; (BR)= 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA); (BR2)=트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (EX1)= 디메틸이타코네이트(DMI); (TF)=CO2Me; G=2.5]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR) = diethyliminodiacetate (DEIDA); (BR2) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (EX1) = Dimethylitaconate (DMI); (TF) = CO 2 Me; G = 2.5]; [(C)= 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1)=OH; (BR1)= 디에틸렌트리아민(DETA); (TF)=NH2; G=1]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethylenetriamine (DETA); (TF) = NH 2 ; G = 1]; [(C)= 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE); (FF)=Et; (IF1)=OH; (BR1)= 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA); (BR2)= 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (EX1)= 디메틸이타코네이트(DMI); (TF)=CO2Me; G=2.5]; [(C) = trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE); (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = diethyliminodiacetate (DEIDA); (BR2) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (EX1) = Dimethylitaconate (DMI); (TF) = CO 2 Me; G = 2.5]; [(C)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1)=OH; (BR1)= 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA); (BR2)=트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (TF)=NH2; G=2]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethyliminodiacetate (DEIDA); (BR2) = tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (TF) = NH 2 ; G = 2]; [(C)= 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE); (FF)=H; (IF1)=OH; (BR1)= 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS); (TF)=OH; G=1]; [(C) = trimethylolpropane triglycidyl ether (TMPTGE); (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = Tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS); (TF) = OH; G = 1]; [(C)= 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1)=OH　; (BR1)= 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (EX)=Me 아크릴레이트; (BR2)=트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS); (TF)=OH; G=3]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = Tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (EX) = Me acrylate; (BR2) = tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS); (TF) = OH; G = 3]; [(C)= 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르 (TPEGE); (IF1)=OH　; (BR1)= 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (EX1)= 메틸 아크릴레이트; (TF)=CO2Me; G=2.5]; [(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = Tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (EX1) = methyl acrylate; (TF) = CO 2 Me; G = 2.5]; [(C)=BPEDS; (IF)=OH　; (BR1)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (EX1)= 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA); (TF)=에폭시; G=1]; [(C) = BPEDS; (IF) = OH '; (BR1) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (EX1) = methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA); (TF) = epoxy; G = 1]; [(C)=BPEDS; (FF)=SH; (IF1)=OH; (BR1)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (EX1)= 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA); (TF)=NH2; G=1]; [(C) = BPEDS; (FF) = SH; (IF1) = OH; (BR1) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (EX1) = methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA); (TF) = NH 2 ; G = 1]; [(C)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1)=OH; (EX1)= 메틸 이소부틸 보호된 1-(2-아미노에틸)피페라진(PEA); (TF)=NH; G=1.5]; [(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (EX1) = methyl isobutyl protected 1- (2-aminoethyl) piperazine (PEA); (TF) = NH; G = 1.5]; [(C)= 테트라페닐올에탄 글리시딜 에테르(TPEGE); (IF1)=OH; (BR1)= 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN); (TF)=NH2; G=1]; 및[(C) = tetraphenylolethane glycidyl ether (TPEGE); (IF1) = OH; (BR1) = Tris (2-aminoethyl) amine (TREN); (TF) = NH 2 ; G = 1]; And [(C)= 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE); (IF1)=OH; (BR1)= 디에틸이미노디아세테이트(DEIDA); (TF)=CO2Et; G=1.5][(C) = pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) = OH; (BR1) = diethyliminodiacetate (DEIDA); (TF) = CO 2 Et; G = 1.5] 중 임의의 중합체인 수지상 중합체.A dendritic polymer which is any polymer of. 제4항 또는 제5항에 있어서, 증진된 열안정성, 개선된 내약품성 및(또는) 좁은 다분산도 범위를 갖는 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, having enhanced thermal stability, improved chemical resistance and / or narrow polydispersity range. 제4항 또는 제5항에 있어서, 운반 물질(M)이 수지상 중합체의 내부(IF) 잔기와 회합되어 있는 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein the carrier material (M) is associated with an internal (IF) residue of the dendritic polymer. 제4항 또는 제5항에 있어서, (FF)가 x=Nc-1이고 덴드론이 형성되는 수지상 중합체.The dendritic polymer according to claim 4 or 5, wherein (FF) is x = N c -1 and a dendron is formed. 제4항 또는 제5항에 있어서, 다음 중 어느 하나의 용도로 사용하기 위한 수지상 중합체:The dendritic polymer according to claim 4 or 5 for use in any one of the following: A. 에너지 및 전자공학 용도로서, 예를 들어 연료 전지(예컨대, 막, 촉매), 에너지 저장(예컨대, 수소), 극초단파 흡수체, 적외선 흡수체, 고체형 조명, 장치의 열관리, 발광 다이오드, 표시장치, 전자 잉크, 층간절연막, 포토레지스트 및 나노레지스트 패턴화, 나노리쏘그래피(nanolithography), 트랜지스터(transistor), 분자 전자공학, 전기통신 장치(예컨대, 도파관), 포토닉스(photonics), 광-전기 변환기, 사진 재료, 양자점, 및 물질의 스텔스(stealth) 강화에 사용;A. For energy and electronics applications, for example fuel cells (eg membranes, catalysts), energy storage (eg hydrogen), microwave absorbers, infrared absorbers, solid state lighting, thermal management of devices, light emitting diodes, displays, Electronic ink, interlayer dielectrics, photoresist and nanoresist patterning, nanolithography, transistors, molecular electronics, telecommunication devices (eg waveguides), photonics, opto-electric converters, photography Use to enhance stealth of materials, quantum dots, and materials; B. 용매 또는 무수 배합물 중 하나를 갖는 토너 조성물로서 사용;B. use as a toner composition having either a solvent or an anhydrous blend; C. 종이 또는 다른 인쇄 표면에 침적될 수 있는 침전물-비함유 잉크를 생성하고; 천, 천의 패턴, 카페트 및 이러한 기타 물품을 위한 다수의 용도에 유용한 합성 및 천연 섬유에 코팅하거나 침투시키기 위하여, 염료(예를 들어, 음이온성 염료, 광색성 염료, 열색성 염료, 액정), 염, 대전방지제, 계면활성제, 산화방지제, 용매(예를 들어, 물) 또는 무용매; 및 다른 바람직한 성분과 함께 사용;C. produce precipitate-free inks that can be deposited on paper or other printing surfaces; Dyes (eg, anionic dyes, photochromic dyes, thermochromic dyes, liquid crystals), to coat or penetrate synthetic and natural fibers useful in fabrics, patterns of fabrics, carpets and many other uses for such other articles, Salts, antistatics, surfactants, antioxidants, solvents (eg water) or solventless; And use with other preferred ingredients; D. 종이, 라텍스, 안료, 중합체, 광섬유, 유리, 금속 표면, 섬유유리, 세라믹, 고무, 목재, 콘크리트, 돌, 섬유 및 천을 위한 코팅, 누수방지 및 충전제 배합물로서 사용;D. Use as coatings, leakproof and filler formulations for paper, latex, pigments, polymers, optical fibers, glass, metal surfaces, fiberglass, ceramics, rubber, wood, concrete, stones, fibers and fabrics; E. 용기, 스텐트(stent), 의료 장치, 카테터, 이식물, 마이크로어레이 슬라이드(microarray slide), 세포배양 평판, 전극 및 감지기용 코팅제로서 사용;E. Use as coatings for containers, stents, medical devices, catheters, implants, microarray slides, cell culture plates, electrodes and sensors; F. 분리 또는 여과, 또는 크기 측정에 사용되는 지지체로서 사용;F. use as a support for separation or filtration, or for size determination; G. 성능을 증가시키고, 수축성을 감소시키고(감소시키거나) 접착성을 개선시키기 위하여, 치과용 복합물, 광경화성 물질, 유동성 개질제, 중합체 접착제, 중합체 첨가제, 전자기 방사선 흡수체, 반위조 매체, 다공성 개질제, 소독제, 항세균제, 향료, 탈취제, 아밀로이드 비형성제용 조성물로서 사용;G. Dental composites, photocurable materials, rheology modifiers, polymer adhesives, polymer additives, electromagnetic radiation absorbers, anti-counterfeiting media, porous modifiers to increase performance, reduce shrinkage (or reduce) and improve adhesion Use as a disinfectant, antibacterial, fragrance, deodorant, composition for non amyloid; H. 컴퓨터 기억 시스템 제조, 자기 저장 시스템, 및 전자 및 광 트랜지스터로서 사용;H. Computer storage system manufacturing, magnetic storage systems, and use as electronic and phototransistors; I. 금속 이온, 금속 입자, 자성 및 상자성 입자, 합금, 촉매, 재사용가능한 촉매, 금속 전지 발포체, 나노반응기, 반도체 입자 및 양자점을 위한 담체로서 사용;I. Use as carrier for metal ions, metal particles, magnetic and paramagnetic particles, alloys, catalysts, reusable catalysts, metal cell foams, nanoreactors, semiconductor particles and quantum dots; J. 생체표지, 분자 프로브(probe), 형질감염제, 또는 시험관내, 생체외 또는 생체내 용도의 환경 검정 시약으로서 사용;J. use as biomarkers, molecular probes, transfection agents, or environmental assay reagents for in vitro, ex vivo or in vivo use; K. 개인 위생, 화장품 또는 영양약리용 담체 또는 첨가제로서 사용;K. Use as a carrier or additive for personal hygiene, cosmetics or nutritional pharmacology; L. 약학 활성 제제 또는 선구약물로서 사용; 또는L. use as a pharmaceutically active agent or a prodrug; or M. 농업 활성 제제로서 사용.M. Use as an agriculturally active agent. 제4항 또는 제5항에 있어서, 선구약물, 약물(예컨대, 작은 유기 약물, 중합체 약물, 생체거대분자 약물, 항재발협착증제, 심혈관제, 안지오스타틴, 스타틴, 항세균제, 항바이러스제, 살균제, 아미노산, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드), 백신, 진단 제제, 영상화제, 생물표지제, 종양 제제, 안과 제제, 비스테로이드계 항염증제, 항원, 비타민, α-히드록시산, 해독제 및 면역억제제를 위한 담체로서 사용하기 위한 수지상 중합체.The method of claim 4 or 5, wherein the prodrug, drug (e.g., small organic drug, polymer drug, biomacromolecule drug, anti-relapse stenosis agent, cardiovascular agent, angiostatin, statin, antibacterial agent, antiviral agent, fungicide, Amino acids, peptides, proteins, oligonucleotides, nucleotides), vaccines, diagnostic agents, imaging agents, biomarkers, tumor agents, ophthalmic agents, nonsteroidal anti-inflammatory agents, antigens, vitamins, α-hydroxy acids, antidotes and immunosuppressants Dendritic polymers for use as carriers for. 제4항 또는 제5항에 있어서, 하기 수의 시약이 반응할 수 있도록, 코어(C)가 구 모양이고, (EX) 또는 (BR), 또는 (EX) 및 (BR) 둘다를 갖는 구 모양의 4개의 시약과 반응하는 수지상 중합체.The sphere (C) according to claim 4 or 5, wherein the core (C) is spherical and has a sphere (EX) or (BR), or both (EX) and (BR), so that the following number of reagents can react. Dendritic polymer that reacts with four reagents. 수학식 1Equation 1
Figure 112009073602180-pat00280
Figure 112009073602180-pat00280
 수학식 2Equation 2
Figure 112009073602180-pat00281
Figure 112009073602180-pat00281
 상기 식에서,Where r은 쉘 시약의 반경이고;r is the radius of the shell reagent; R은 코어의 반경이고;R is the radius of the core; 사면체의 변 길이는 2r이고;The tetrahedron has a side length of 2r; 중심 공간에 정합할 수 있는 더 작은 공의 최대 반경은 상기 수학식 1로부터 계산될 수 있고, r≤4.45R이면 코어 주위에 4개 이상의 쉘 시약을 위치시키기에 충분한 공간이 있다.The maximum radius of the smaller ball that can be matched to the central space can be calculated from Equation 1 above, where r ≦ 4.45R is sufficient space to place four or more shell reagents around the core. 제4항 또는 제5항에 있어서, 하기 수의 시약이 반응할 수 있도록, 코어(C)가 구 모양이고, (EX) 또는 (BR), 또는 (EX) 및 (BR) 둘다를 갖는 원뿔형 모양의 4개의 시약과 반응하는 수지상 중합체.The conical shape according to claim 4 or 5, wherein the core (C) is spherical and has (EX) or (BR), or both (EX) and (BR), so that the following number of reagents can react. Dendritic polymer that reacts with four reagents. 수학식 5Equation 5
Figure 112009073602180-pat00282
Figure 112009073602180-pat00282
 수학식 6Equation 6
Figure 112009073602180-pat00283
Figure 112009073602180-pat00283
 수학식 7Equation 7
Figure 112009073602180-pat00284
Figure 112009073602180-pat00284
 상기 식에서,Where R은 코어의 반경이고;R is the radius of the core; h는 원뿔(쉘 시약)의 높이이고;h is the height of the cone (shell reagent); r은 원뿔(쉘 시약) 밑면의 반경(=사면체 밑면의 내반경)이고;r is the radius of the base of the cone (shell reagent) (= inner radius of the bottom of the tetrahedron); r'은 사면체의 내반경(=R+h)이고;r 'is the inner radius of the tetrahedron (= R + h); a는 사면체 변의 길이이고;a is the length of the tetrahedral edge; r≤√2(h+R)이면, 4개 이상의 쉘 시약을 코어(C) 주위에 위치시키기에 충분한 공간이 있다.If r ≦ √2 (h + R), there is enough space to place four or more shell reagents around the core (C). 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 갖는, 제4항 또는 제5항의 수지상 중합체를 포함하는 배합물.A formulation comprising the dendritic polymer of claim 4 or 5 having one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers. 하나 이상의 농업적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 갖는, 제4항 또는 제5항의 수지상 중합체를 포함하는 배합물.A formulation comprising the dendritic polymer of claim 4 or 5 having one or more agriculturally acceptable diluents or carriers. 제4항 또는 제5항에 따른 화학식 1의 수지상 중합체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 동물의 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.A pharmaceutical composition for treating a disease in an animal comprising the dendritic polymer of formula 1 according to claim 4 or 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 동물에게 치료 및(또는) 진단 제제를 비롯한 약물을 전달하기 위해, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제 중의 유효량의 약물 및 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체를 포함하는 제약 조성물.A drug comprising an effective amount of a drug in a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or diluent and the dendritic polymer of formula 1 as claimed in claim 4 for the delivery of a drug, including a therapeutic and / or diagnostic agent, to an animal. Pharmaceutical composition. 제53항에 있어서, 약물의 유효량이 그 약물에 대해 알려진 유효량이고, 투여 용량이 상기 약물로부터 동일한 효과를 얻기 위하여 이전에 알려진 것과 같거나 그보다 적은 것인 제약 조성물.54. The pharmaceutical composition of claim 53, wherein the effective amount of the drug is a known effective amount for the drug and the dosage is the same or less than previously known to obtain the same effect from the drug. 제53항에 있어서, 수술 절개 부위, 가까운 흉터 형성 부위, 또는 종양 성장 또는 제거 부위, 또는 종양 근처 또는 종양내 부위에 사용하기 위한 와이프(wipe), 스프레이, 가제 또는 기타 수단으로서, 경구 경로, 앰풀, 정맥내 주사, 근육내 주사, 경피 적용, 비강내 적용, 복강내 투여, 피하 주사, 안구 적용에 의해 투여되는 제약 조성물.55. The oral route, ampoule according to claim 53, as a wipe, spray, gauze or other means for use in a surgical incision site, near scar formation site, or site of tumor growth or removal, or near or within a tumor. Pharmaceutical compositions administered by intravenous injection, intramuscular injection, transdermal application, intranasal application, intraperitoneal administration, subcutaneous injection, ocular application. 기재의 외부 표면 및 노출된 내부 표면에 수지상 중합체의 용액을 침지하거나, 분무하거나, 스핀-코팅하거나, 와이핑(wiping)하거나 또는 달리 적용하고, 용액과의 접촉으로부터 기재를 제거하고, 공기 또는 열 건조하에 과량의 용액을 증발시킴을 포함하는, 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체를 함유하는 용액으로 고체 기재를 코팅하는 방법.Dipping, spraying, spin-coating, wiping or otherwise applying a solution of the dendritic polymer to the outer and exposed inner surfaces of the substrate, removing the substrate from contact with the solution, air or heat A method of coating a solid substrate with a solution containing the dendritic polymer of formula (1) as claimed in claim 4 or 5, comprising evaporating excess solution under drying. 제56항에 있어서, 용액이 용매 혼합물, 계면활성제, 유화제 및(또는) 세제를 함유하여 코팅 공정을 돕고, 용액내 수지상 중합체의 중량이 약 0.0001중량% 내지 약 50중량%인 방법.The method of claim 56, wherein the solution contains a solvent mixture, a surfactant, an emulsifier, and / or a detergent to assist the coating process, and wherein the weight of the dendritic polymer in the solution is about 0.0001% to about 50% by weight. (a) (TF)가 약 1피코그램 내지 100㎎/㎖ 농도의 양이온성 수지상 표면을 갖기에 충분한 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체 및 (b) 원하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리핵산을 포함하는 용액을 전기영동하거나 진핵세포의 표면에 적용하고, 형질감염되기에 충분한 시간 동안 상기 용액에 세포를 노출시킴으로써, 진핵세포를 형질감염시키는 방법.(a) a dendritic polymer of formula (1) as claimed in claim 4 or 5, wherein (TF) is sufficient to have a cationic dendritic surface at a concentration of about 1 picogram to 100 mg / ml; and (b) the desired oligonucleotide or poly A method of transfecting a eukaryotic cell by applying a solution comprising nucleic acid to the surface of the eukaryotic cell and exposing the cell to the solution for a time sufficient to be transfected. (a) 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체(이때, (TF)는 양이온성 수지상 표면을 갖기에 충분하고, Au, Ag, Cu, Mg 또는 Ca 입자, 금 졸, 금 원자, 금 함유 착체 또는 분자, 및 그의 클러스터 또는 혼합물을 콘쥬게이트화하여 중합체-금속 콘쥬게이트를 형성하고, 이때 콘쥬게이트의 최대 치수는 (M) 또는 (C)로서 약 1㎚ 내지 약 1000㎚임) 및 (b) 유전자 형질감염 입자를 형성하는 바람직한 유전 물질, 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리핵산을 포함하는 유전자 총(gene gun)에 의해 식물 및 동물의 진핵세포에 유전 물질을 전달하고; 유전자 형질감염 입자를 세포로 침투 및 진입시키기에 충분한 원동력으로 식물 또는 동물 세포에 대하여 유전자 형질감염 입자를 가속화하는 방법.(a) the dendritic polymer of formula (1) as claimed in claim 4 or 5, wherein (TF) is sufficient to have a cationic dendritic surface, and Au, Ag, Cu, Mg or Ca particles, gold sol, gold Atoms, gold containing complexes or molecules, and clusters or mixtures thereof are conjugated to form a polymer-metal conjugate, wherein the maximum dimension of the conjugate is from about 1 nm to about 1000 nm as (M) or (C) And (b) delivering the genetic material to eukaryotic cells of plants and animals by a gene gun comprising a preferred genetic material, oligonucleotide or polynucleic acid forming a gene transfected particle; A method of accelerating gene transfected particles for plant or animal cells with sufficient driving force to infiltrate and enter the gene transfected particles into cells. 순물질이거나 용매중에 존재하는 중합체를 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체와 중합체 용용물 또는 용매내에서 혼합하여, 공지의 방법에 의해 융해, 고체, 용해상 또는 무수상의 제1 중합체의 유동 특성을 개질시킴을 포함하고, 이때 존재한다면 (M)이 난연제, 염료, UV 흡수제, 항균제, 중합체성 개시제, 대전방지제 및(또는) 산화방지제이고, 용액 또는 무수 혼합물이 약 0.0001중량% 내지 약 50중량%의 수지상 중합체 중량을 갖는, 중합체의 유동성을 개질하는 방법.The polymer, either pure or present in the solvent, is mixed with the dendritic polymer of formula (1) as claimed in claim 4 or 5 in a polymer melt or solvent, and melted, solid, dissolved or anhydrous by a known method. Modifying the flow properties of the polymer, wherein (M), if present, is a flame retardant, dye, UV absorber, antibacterial, polymeric initiator, antistatic and / or antioxidant, and about 0.0001% by weight of solution or anhydrous mixture A method of modifying the flowability of a polymer, having from about 50% by weight to dendritic polymer weight. 로션, 크림, 토너, 분말 또는 용매로서 사용하기 위한 공지의 방법에 의해 화장품 배합물에 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체를 혼합한 다음, 배합물을 동물의 피부, 털 및(또는) 손톱에 솔질하거나, 매끄럽게 펴거나, 문지르거나 또는 달리 적용함을 포함하고, 이때 배합물이 배합물내에 수지상 중합체 약 0.0001중량% 내지 약 50중량%를 함유하는, 화장 용도를 위하여 동물의 피부, 털 및(또는) 손톱을 처리하는 방법.The cosmetic formulation is mixed with the dendritic polymer of formula (1) as claimed in claim 4 or 5 by known methods for use as a lotion, cream, toner, powder or solvent, and then the formulation is mixed with animal skin, hair and ( Or) brushing, smoothing, rubbing or otherwise applying to the nail, wherein the blend contains from about 0.0001% to about 50% by weight dendritic polymer in the blend for the skin, hair of an animal for cosmetic use And / or a method of treating nails. 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체의 용액(약 1피코그램/㎖ 내지 약 100㎎/㎖)을 제조하고, 이 용액을 크기 비교 기준을 위한 나노미터 기재에 적용하고, 광학, 힘 또는 전자 현미경에 의해 기재를 가시화하여 수지상 중합체에 대한 미지의 기재 크기를 조회하고(조회하거나), 어느 크기의 수지상 중합체가 기재의 기공 또는 필터를 통과하는지를 결정함으로써 기재 또는 필터의 기공 크기를 결정함을 포함하는 기재의 측정 방법.A solution (from about 1 picogram / ml to about 100 mg / ml) of the dendritic polymer of formula (1) as claimed in claim 4 or 5 is prepared, and the solution is applied to a nanometer substrate for size comparison criteria, Visualizing the substrate by optical, force, or electron microscopy to query (look up) the unknown substrate size for the dendritic polymer, and determine the size of the dendritic polymer through the pores or filter of the substrate to determine the pore size of the substrate or filter. Method of measuring the substrate comprising determining. 염료, 향, 항세균물질, 계면활성제 및(또는) 항유화제와 같은, (M)에 대한 다른 첨가제의 존재하 또는 부재하에, 용액으로서 또는 용매 내에서 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체를 표면에 분무하거나, 닦거나 또는 적용함을 포함하는, 표면에 소독제를 적용하는 방법.The chemical formula of claim 4 or 5 in the presence or absence of other additives to (M), such as dyes, fragrances, antibacterials, surfactants and / or antiemulsifiers, in solution or in a solvent. A method of applying a disinfectant to a surface, comprising spraying, wiping, or applying the dendritic polymer of 1 to the surface. 검정에 있어서, 별개의 용기 내의 또는 따로 얻어진 검정에 필요한 임의의 다른 성분 및 사용 지시와 함께, 생체표지제, 분자 프로브, 형질감염제, 또는 환경 검정 시약으로서 사용하기 위한 제4항 또는 제5항에 청구된 화학식 1의 수지상 중합체를 포함하는 키트(kit).The assay according to claim 4 or 5, for use as a biomarker, molecular probe, transfection agent, or environmental assay reagent, with any other ingredients and instructions for use in assays obtained separately or in a separate container. A kit comprising a dendritic polymer of formula (1) claimed in. A. 원-포트(one-pot) 반응으로서, (C)를 반응성 (BR) 선구물질(예를 들어, 이미노디아세트산, 1급 아민 보호된 디에틸렌트리아민(DETA), 이미노디알킬 니트릴, 이미노디알킬 포스폰산, 이미노 디알킬 할라이드[예컨대, 비스(2-클로로에틸)아민], 디에탄올 아민, 2급 디아민(예를 들어, 디알킬아민, 디알릴아민, 디아릴아민, 이미노디알킨, 이미노알킬렌아민[예컨대, 비스(헥사메틸렌트리아민)]) 또는 미리 형성된 (BR) 시약[예를 들어, 트리스(2-아미노에틸)아민(TREN), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 아세틸렌 디- 또는 트리-에폭시 잔기], 또는 히드록시, 메르캅토 또는 아미노 (FF) 덴드론과 반응이 끝날 때까지 약 0 내지 100℃의 용매내에서 반응시켜, 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 0이고, q는 1-2000임)를 제공하는 단계; A. As a one-pot reaction, (C) reacts with a reactive (BR) precursor (e.g., iminodiacetic acid, primary amine protected diethylenetriamine (DETA), iminodialkyl nitrile, Iminodialkyl phosphonic acid, imino dialkyl halide [e.g. bis (2-chloroethyl) amine], diethanol amine, secondary diamine (e.g. dialkylamine, diallylamine, diarylamine, iminodi Alkynes, iminoalkyleneamines [eg, bis (hexamethylenetriamine)] or preformed (BR) reagents [eg, tris (2-aminoethyl) amine (TREN), tris (hydroxymethyl) amino Methane (TRIS), acetylene di- or tri-epoxy residues], or hydroxy, mercapto or amino (FF) dendrons in a solvent at about 0 to 100 ° C. until the end of the reaction, Providing a polymer, wherein m is 0 and q is 1-2000; B. 추가의 (BR) 잔기를 부가하기 위해 (TF)에 직교 화학을 사용하여 단계 A에서 제조된 수지상 중합체를 반응시켜, 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 0 또는 1-1000이고, q는 1-2000임)를 함유하는 고차 세대의 균질/불균질 조성의 (BR)을 제공하는 단계; B. Reacting the dendritic polymer prepared in step A using orthogonal chemistry to (TF) to add additional (BR) residues, wherein m is 0 or 1-1000 and m is 0 or 1-1000 Is 1-2000) of the homogeneous / heterogeneous composition (BR) of the higher generation; C. 케톤 용매 보호에 의해, 반응성 (BR) 선구물질, 또는 2급 및(또는) 1급 아민을 갖는 (BR)을 보호하여, 오직 2급 아민 부위와 반응성 (C) 또는 반응성 (TF)를 반응시키거나, 또는 미리 형성된 (BR)에 오직 1급 아민만이 존재하는 경우에, 하나 이상의 이들 1급 아민 잔기를 케톤 용매로 보호할 수 있고, 다른 비보호된 1급 아민을 적당한 (C) 또는 (TF)와 반응시켜 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 0 또는 1-1000이고, q는 1-2000임)를 제공하는 단계; C. Ketone solvent protection protects reactive (BR) precursors, or (BR) with secondary and / or primary amines, so that only reactive (C) or reactive (TF) If only primary amines are present in the reacted or preformed (BR), one or more of these primary amine moieties can be protected with a ketone solvent, and other unprotected primary amines can be replaced with suitable (C) or Reacting with (TF) to provide a dendritic polymer of Formula 1 wherein m is 0 or 1-1000 and q is 1-2000; D. 알킬아민의 친핵성 반응(마이클 부가반응)에 의해 단계 A에서 제조된 수지상 중합체를 알킬 아크릴레이트(예를 들어, 메틸 아크릴레이트)와 반응시켜 아미노알킬 에스테르 연결기를 형성한 후, 상기 에스테르와 알킬렌아민 또는 화학식 1의 (EX) 또는 다른 (BR)의 반응에 의해 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 0 또는 1-1000이고, q는 1-2000임)를 제공하는 단계; D. The dendritic polymer prepared in step A is reacted with alkyl acrylate (e.g. methyl acrylate) by nucleophilic reaction (alkyl addition reaction) of alkylamine to form an aminoalkyl ester linking group, Providing a dendritic polymer of formula 1 wherein m is 0 or 1-1000 and q is 1-2000 by reaction of alkyleneamine or (EX) or other (BR) of formula 1; E. 디메틸이타코네이트(DMI)와의 반응에 의해, 1급 아민 (TF) 기를 갖는 (C) 또는 (BR)을 피롤리돈 에스테르 기로 변환시키고, 이어서 이 에스테르를 1급 아민 또는 부분 보호된 1급 폴리아민과 반응시켜 단계 A에서 제조된 수지상 중합체를 반응시킴으로써, 화학식 1의 (BR) 또는 (TF) 잔기에 연결기를 제공하여 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 0 또는 1-1000이고, q는 1-2000임)를 제공하는 단계; E. By reaction with dimethylitaconate (DMI), (C) or (BR) having a primary amine (TF) group is converted to a pyrrolidone ester group, which is then converted to primary amine or partially protected 1 Reacting the dendritic polymer prepared in step A by reacting with a tertiary polyamine, thereby providing a linking group to the (BR) or (TF) moiety of formula (1), wherein m is 0 or 1-1000, q Is 1-2000); F. 단계 A에서 제조된 수지상 중합체를, 미리 형성된 (BR) 시약 또는 반응성 (BR) 선구물질을 함유하는 티올의 자유 라디칼 부가에 의해 반응시켜 화학식 1의 알릴 또는 올레핀 기를 갖는 (C) 또는 (BR)을 제공함으로써, 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 0 또는 1-1000이고, q는 1-2000임)를 제공하는 단계; F. The dendritic polymer prepared in step A is reacted by free radical addition of a thiol containing a preformed (BR) reagent or a reactive (BR) precursor to (C) or (BR) having an allyl or olefin group of formula (1). ) To provide a dendritic polymer of Formula 1 wherein m is 0 or 1-1000 and q is 1-2000; G. 1 내지 Nc개의 아자이드 또는 알킨을 함유하는 (C) 및 1 내지 Nb-1개의 아자이드 또는 알킨을 함유하는 (BR)의 순차 또는 동시 부가에 의한 1,3-쌍극성 시클로-부가에 의한 반응에 의해(이때, (C) 및 (BR)은 (C) 또는 (BR)당 아자이드 또는 알킨중 오직 하나만 가지고, 이들 사이에 아자이드 및 알킨을 둘다 가져야 하고, 아자이드를 함유하는 (C) 및 (BR)은 아자이드 이온에 의한 에폭시 고리의 친핵성 개환에 이어서, 이들 반응성 기의 반응에 의해 화학식 1의 새로운 (BR) 또는 (TF) 잔기에 대한 트리아졸 연결기를 제공함), 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 1-1000이고, q는 0 또는 1-2000임)를 제공하는 단계; 및 G. 1,3-dipolar cyclo- by sequential or simultaneous addition of (C) containing 1 to N c azide or alkyne and (BR) containing 1 to N b -1 azide or alkyne By reaction by addition, wherein (C) and (BR) have only one of azide or alkyne per (C) or (BR) and have both azide and alkyne between them and contain azide (C) and (BR) provide a triazole linkage to the new (BR) or (TF) moiety of formula 1 by nucleophilic ring opening of the epoxy ring by azide ions followed by reaction of these reactive groups) Providing a dendritic polymer of Formula 1 wherein m is 1-1000 and q is 0 or 1-2000; And H. 단계 B 내지 G의 일부로서 (EX)를 반응시켜 임의의 (BR) 또는 (C) 다음에 (EX)를 삽입하여 화학식 1의 수지상 중합체(이때, m은 1-1000임)를 제공하는 단계를 포함하는, 제4항에 정의된 화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법.H. Reacting (EX) as part of steps B to G to insert any (BR) or (C) followed by (EX) to provide a dendritic polymer of Formula 1 wherein m is 1-1000 A process for preparing a dendritic polymer of formula 1 as defined in claim 4 comprising the step. 아크릴레이트 관능성 코어와 아민 관능성 확장기를 반응시키는 하기 A 단계 및 아민 관능성 확장 코어 시약 (C)(EX)(TF1)과 아크릴레이트 관능성 분지 셀 시약(BR)을 반응시키는 하기 B 단계를 포함하는, 아크릴레이트-아민 반응 시스템에 의해 제4항 또는 제5항에 정의된 화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법.Step A below reacting the acrylate functional core with the amine functional expander and step B below reacting the amine functional expansion core reagent (C) (EX) (TF1) with the acrylate functional branch cell reagent (BR) A process for preparing a dendritic polymer of formula (I) as defined in claim 4 or 5 by an acrylate-amine reaction system comprising a. A. (C)+(EX)→(C)(EX)(TF)A. (C) + (EX) → (C) (EX) (TF) (식중, (C)는 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)와 같은 아크릴레이트 관능성 코어이고; (EX)는 피페라진(PIPZ)과 같은 아민 관능성 확장기이고; (TF)는 아민임); Wherein (C) is an acrylate functional core such as trimethylolpropane triacrylate (TMPTA); (EX) is an amine functional expander such as piperazine (PIPZ); (TF) is an amine; B. (C)(EX)(TF1)+(BR)→(C)(EX)(BR)(TF2)B. (C) (EX) (TF1) + (BR) → (C) (EX) (BR) (TF2) (식중, (C)는 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)이고; (EX)는 피페라진(PIPZ)이고; (TF1)은 아민이고; (BR)은 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)이고; (TF2)는 아크릴레이트임)Wherein (C) is trimethylolpropane triacrylate (TMPTA); (EX) is piperazine (PIPZ); (TF1) is an amine; (BR) is trimethylolpropane triacrylate (TMPTA) (TF2) is an acrylate) 상기 A 및 B 단계에 있어서,In the steps A and B, 코어에 대한 확장기(EX)의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (EX)가 사용되고; In the addition reaction of the dilator (EX) to the core, the molar ratio of (EX) / (C) is the molar ratio of the dilator molecule (EX) to the structure of the simple core, skeletal core, super core or current generation (ie, N c ). Defined as mole of reactive functional group, where excess (EX) is used if it is desired that the surface be completely covered; 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 분지 셀(BR)의 부가 반응에서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (BR)이 사용되고; In addition reactions of branched cells (BR) to simple core, skeletal core, super core or current generation structures, (BR) / (C) is the moles of branched cell molecules (BR) vs. simple core, skeletal core, super core Or moles of reactive functional groups of the structure of the current generation (ie, N c ), where excess (BR) is used if it is desired that the surface be completely covered; 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀(BR) 또는 확장기(EX)의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 입체 유도성 화학양론(N-SIS)에 의해 조절될 수 있다.The level of addition of branched cells (BR) or dilators (EX) to cores, backbone cores, super cores or current generation products can be controlled by the molar ratios added or steric inducible stoichiometry (N-SIS). 에폭시 관능성 코어와 아민 관능성 확장기를 반응시키는 하기 A 단계 및 아민 관능성 확장 코어 시약 (C)(IF1)(EX)(TF1)과 에폭시 관능성 분지 셀 시약을 반응시키는 하기 B 단계를 포함하는, 개환 반응 시스템에 의해 제4항 또는 제5항에 정의된 화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법.A step A of reacting an epoxy functional core with an amine functional expander and a step B of reacting an amine functional expansion core reagent (C) (IF1) (EX) (TF1) with an epoxy functional branch cell reagent A process for producing a dendritic polymer of formula (1) as defined in claim 4 or 5 by a ring opening reaction system. A. (C)+(EX)→(C)(IF1)(EX)(TF1)A. (C) + (EX) → (C) (IF1) (EX) (TF1) (식중, (C)는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)와 같은 에폭시 관능성 코어이고; (IF1)은 내부 히드록실(OH)이고; (EX)는 피페라진(PIPZ)이고; (TF1)은 아민임); Wherein (C) is an epoxy functional core such as pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) is internal hydroxyl (OH); (EX) is piperazine (PIPZ); ( TF1) is an amine; B. (C)(IF1)(EX)(TF1)+(BR)→(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(TF2)B. (C) (IF1) (EX) (TF1) + (BR) → (C) (IF1) (EX) (IF2) (BR) (TF2) (식중, (C)는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)이고; (IF1)은 OH와 같은 내부 관능성 잔기이고; (EX)는 피페라진(PIPZ)과 같은 확장기 잔기이고; (TF1)은 아민이고; (BR)은 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)와 같은 에폭시 관능성 분지 셀 시약이고; (IF2)는 OH와 같은 내부 관능성 잔기이고; (TF2)는 아민임)(Wherein (C) is pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF1) is an internal functional moiety such as OH; (EX) is an dilator moiety such as piperazine (PIPZ); (TF1 ) Is an amine; (BR) is an epoxy functional branched cell reagent such as pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE); (IF2) is an internal functional moiety such as OH; (TF2) is an amine) 상기 A 및 B 단계에 있어서,In the steps A and B, 코어에 대한 확장기(EX) 기의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (EX)가 사용되고; In the addition reaction of the expander (EX) group to the core, the molar ratio of (EX) / (C) is the mole of the expander molecule (EX) to the structure of the simple core, skeletal core, super core or current generation (ie N c ). Defined as the mole of the reactive functional group of when excess surface (EX) is used if it is desired to completely cover the surface; 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 분지 셀(BR)의 부가 반응에서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조(즉, Nc)의 반응성 관능기의 몰로서 정의되고, 이때 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우에는 과량의 (BR)이 사용되고; In addition reactions of branched cells (BR) to simple core, skeletal core, super core or current generation structures, (BR) / (C) is the moles of branched cell molecules (BR) vs. simple core, skeletal core, super core Or moles of reactive functional groups of the structure of the current generation (ie, N c ), where excess (BR) is used if it is desired that the surface be completely covered; 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀(BR) 또는 확장기(EX)의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 N-SIS에 의해 조절될 수 있다.The addition level of branching cell (BR) or dilator (EX) to core, backbone core, super core or current generation of product can be controlled by the molar ratio added or N-SIS. 제65항에 있어서, Nc가 1 내지 20이고, q가 1 내지 250이고, p가 1 내지 250이고, m이 1 내지 250이고; q, p 또는 m이 1보다 크면, (IF), (BR) 및 (EX) 잔기는 동일하거나 상이할 수 있고; (BR) 또는 (EX)가 다른 잔기와 번갈아 존재하거나, 또는 연속하여 존재하는 (BR) 또는 (EX)의 다수 기와 순차적으로 존재할 수 있는, 화학식 1의 수지상 중합체를 제조하는 방법.66. The compound of claim 65 wherein N c is 1-20, q is 1-250, p is 1-250, m is 1-250; if q, p or m is greater than 1, the (IF), (BR) and (EX) residues may be the same or different; A process for preparing a dendritic polymer of formula (1), wherein (BR) or (EX) may be present alternately with other moieties, or may be present sequentially with multiple groups of (BR) or (EX) present in series. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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