KR100938926B1 - Cell Sorting Apparatus using Ultrasonic Wave - Google Patents

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Abstract

본 발명은 초음파 빔을 이용하여 세포 중에 포함되어 있는 분류하고자 하는 특정한 목표세포를 식별하고 분류하기 위한 장치에 관한 것으로서, 미소유체 흐름판의 채널을 따라 흐르는 세포에 초음파 빔을 가한 후 세포로부터 검출된 초음파 빔의 특성에 따라 목표세포를 식별하고 목표세포에 물리적 힘을 가하여 채널에 흐르는 목표세포를 분류하며, 세포의 크기, 모양 및 구조 등 역학적 성질에 기반하여 이상이 있는 목표세포를 식별하고 분류할 수 있는 새로운 개념의 세포 식별 및 분류장치를 개시한다.The present invention relates to an apparatus for identifying and classifying specific target cells to be classified in a cell by using an ultrasonic beam, wherein the ultrasonic wave is applied to a cell flowing along a channel of a microfluidic flow plate and then detected from the cell. The target cells are identified according to the characteristics of the ultrasonic beam, the target cells flowing through the channel are classified by applying physical force to the target cells, and the abnormal target cells are identified and classified based on the mechanical properties such as the size, shape and structure of the cells. A novel concept of cell identification and classification is disclosed.

세포, 분류, 초음파, 채널, 미소유체 Cells, Sorting, Ultrasound, Channels, Microfluidics

Description

초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치{Cell Sorting Apparatus using Ultrasonic Wave}Cell sorting apparatus using cell identification by ultrasonic beam {Cell Sorting Apparatus using Ultrasonic Wave}

본 발명은 초음파를 이용하여 세포 중에 포함되어 있는 분류하고자 하는 특정한 목표세포를 식별하고 분류하기 위한 장치에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미소유체 흐름판의 채널을 따라 흐르는 세포에 초음파를 가하여 세포로부터 검출된 초음파의 특성을 분석하여 이에 따라 목표세포를 식별하고 분류하기 위한 장치에 관한 것이다.The present invention relates to an apparatus for identifying and classifying a specific target cell to be classified in a cell using ultrasonic waves, and more particularly, to detect from a cell by applying ultrasonic waves to a cell flowing along a channel of a microfluidic flow plate. The present invention relates to an apparatus for identifying and classifying target cells by analyzing the characteristics of the ultrasound.

광학현미경을 통하여 세포를 관찰한 이래로, 세포를 정량적으로 분석하고 분류하기 위하여, 세포 염색기술, 광전자기술 및 세포를 미세관을 따라 흐르게 하는 기술들을 조합하여 이루어진 "형광활성 세포분류 장치(Fluorescence Activated Cell Sorting Apparatus)"가 개발되었다. 이러한 형광활성 세포분류 장치는 염색된 세포가 소정의 관을 통하여 흐를 수 있게 하는 "세포 흐름 제어계(fluidic system)"와, 세포 흐름 제어계의 제어에 따라 흐르는 세포를 관찰하기 위한 "광학계(optical system)"와, 광학계의 광신호를 전기신호로 처리하는 "전자계(electronic system)"로 이루어진다.Since observing cells through light microscopy, in order to quantitatively analyze and classify cells, "Fluorescence Activated Cell" is a combination of cell staining, optoelectronics, and techniques that allow cells to flow along microtubules. Sorting Apparatus) has been developed. Such a fluoroactive cell sorting device is a "fluidic system" that allows the dyed cells to flow through a predetermined tube, and an "optical system" for observing cells flowing under the control of the cell flow control system. "And an" electronic system "for processing an optical signal of an optical system into an electrical signal.

최근 들어, 공학, 물리, 화학, 미세기술, 생명공학 등과 같은 여러 기술과 연관된 첨단기술로서, 마이크로 단위 또는 나노미터 단위(micrometer-scale or nanometer-scale)의 유체량을 다루는 미소유체 기술(microfluidics)이 개발되어서, 생물세포를 다루는 분야에 적용되기 시작하였다. 특히, 이러한 미소유체 기술은 유체에 포함된 생물세포를 분류하는 장치에 적용되어 그 생물세포 분류장치가 해당 생물세포를 정확하게 분류하도록 유용하게 이용된다. In recent years, microfluidics is an advanced technology associated with many technologies, such as engineering, physics, chemistry, microtechnology, biotechnology, etc., which deals with the fluid volume in micrometer-scale or nanometer-scale. It was developed and applied to the field of dealing with biological cells. In particular, such microfluidic technology is applied to a device for classifying biological cells contained in a fluid, and the biological cell sorting device is usefully used to accurately classify the biological cells.

도 3은 종래의 형광활성 세포 분류장치를 나타낸 구성도로서, 예를 들어, 파장이 480nm이고 광출력(power) 100mW의 평행광(S1)을 연속적으로 내는 아르곤이온 레이저(106), 자신의 초점에 평행광(S1)을 집속하는 집속렌즈(107), 집속렌즈(107)의 초점에 모이는 빛을 세포에 비추어주기 위해, 그 초점에 노즐을 위치시키고 그 노즐을 통하여 세포들을 내보내는 세포흐름실(108), 세포가 그 초점을 지나면서 집속된 빛을 받아 산란시킨 빛(D1)을 모으는 산란광 집광렌즈(110), 산란광 집광렌즈(110)가 모은 산란광을 검출하여 전기신호로 바꾸는 광검출기(111), 상기 초점을 지나가는 세포가 집속된 빛을 받아 흡수한 뒤 내는 형광을 모으는 형광 집광렌즈(109), 형광 집광렌즈(109)가 모은 형광을 받아 일부는 반사하고 일부는 투과시키는 빛가르개(105), 빛가르개(105)로부터 반사된 제1반사 형광을 검출하는 제1광증배관(104), 빛가르개(105)를 투과한 제1투과 형광을 받아 그 형광의 파장에 따라 선택적으로 일부는 반사하고 일부는 투과시키는 이색 빛가르개(103), 이색 빛가르개(103)로부터 반사된 제2반사 형광을 검출하는 제2광증배관(102), 이색 빛가르개(103)를 투과한 제2통과 형광을 검출하는 제3광증배관(101), 각 요소에 전원을 공급하고 그 각 요소를 제어하는 전원회로부(나타내지 않음)로 구성된다.Fig. 3 is a block diagram showing a conventional fluorescent active cell sorting apparatus. For example, an argon ion laser 106 that continuously emits parallel light S1 having a wavelength of 480 nm and a light power of 100 mW, and its focus. Focusing lens 107 for focusing parallel light (S1) on the cell, in order to shine the light focused at the focus of the focusing lens 107 to the cells, the cell flow chamber that locates the nozzle at the focus and discharges the cells through the nozzle ( 108, the scattering light condensing lens 110, the scattering light condensing lens 110, the scattered light condensing lens 110 to collect the scattered light (D1) to receive the focused light as the cell passes through the focus of the light detector 111 for detecting the scattered light is converted into an electrical signal ), A fluorescent condenser lens 109 that collects the fluorescence emitted by the cells passing through the focal spot after absorbing the focused light, and a light filter that partially reflects and partially transmits the fluorescence collected by the fluorescent condenser lens 109. 105, reflected from the light filter 105 A first light multiplier 104 for detecting the first reflected fluorescence and a dichroic light filter for receiving a first transmission fluorescence transmitted through the light filter 105 and selectively reflecting and partially transmitting the light according to the wavelength of the fluorescence. (103), a second photomultiplier tube (102) for detecting the second reflection fluorescence reflected from the dichroic light filter (103), and a third photomultiplier tube (2) for detecting the second passage fluorescence transmitted through the dichroic light filter (103). 101, a power supply circuit section (not shown) for supplying power to each element and controlling each element.

여기서, 세포흐름실(108)은 외부로부터 세포가 섞여있는 표본액(sample fluid)을 받아들이는 표본 유체관(108-1), 외부로부터 시스액(seath fluid)을 받아들이는 시스 유체관(108-2), 시스액과 표본액의 세포가 집속렌즈(107)의 초점을 지나가게 하는 노즐(108-3)로 구성된다.Here, the cell flow chamber 108 is a sample fluid tube 108-1 for receiving a sample fluid in which cells are mixed from the outside, and a sheath fluid tube 108- for receiving a sheath fluid from the outside. 2), it consists of a nozzle 108-3 which allows the cells of the cis liquor and the sample liquid to pass through the focus of the focusing lens 107.

이러한 종래의 형광활성 세포 분류장치는 노즐(108-3)로부터 배출되어, 광검출기(111)가 검출한 세포의 광특성에 따라, 목표세포를 분류하는 세포 분류부(113)와, 목표세포 외의 세포(기타 세포)를 담는 세포분류 그릇(도면에 나타내지 않음)을 더 포함한다.The conventional fluorescently active cell sorting device is discharged from the nozzle 108-3, and the cell sorting unit 113 for classifying the target cells according to the optical characteristics of the cells detected by the photodetector 111, and other than the target cells. It further comprises a cell sorting vessel (not shown) containing cells (other cells).

이와 같이 구성된, 종래의 형광활성 세포 분류장치는 다음과 같은 과정을 거쳐서 세포를 분류한다.The conventional fluorescently active cell sorting apparatus configured as described above sorts the cells through the following process.

먼저, 도면에 나타낸 것과 같이, 모든 구성 요소들이 정렬된 상태에서, 미리 형광염료로 물들이는 과정 등을 거쳐, 염색 처리된 세포(목표세포)를 포함하는 표본액이 표본 유체관(108-1)을 따라 세포흐름실(108)에 들어오고, 동시에 표본액을 둘러싸고 흐르게 될 시스액도 시스 유체관(108-2)을 따라 세포흐름실(108)에 들어온다. 그 다음에 표액과 시스액이 노즐(108-3)을 통하여 외부로 배출된다. 표본액은 노즐의 중심축을 따라 흐르고, 시스액은 표본액을 둘러싸고 흐른다. 즉, 표본액에 둘러싸여 흐르는 세포는 노즐의 중심축에서 벗어나지 않은 상태로 노즐을 따라 흐른다. 표본액과 시스액의 배출 양과 속도는 표본 유체관과 시스 유체관의 내부 압력에 의하여 조절된다.First, as shown in the drawing, in a state in which all the components are aligned, the sample liquid containing the stained cells (target cells) is subjected to a dyeing process with a fluorescent dye in advance, and the sample fluid tube 108-1. Accordingly, the cis liquor, which enters the cell flow chamber 108 and simultaneously flows around the sample liquid, also enters the cell flow chamber 108 along the sheath fluid tube 108-2. Then, the surface liquid and the sheath liquid are discharged to the outside through the nozzle 108-3. The sample liquid flows along the central axis of the nozzle, and the sheath liquid flows around the sample liquid. In other words, the cells surrounded by the sample liquid flow along the nozzles without departing from the central axis of the nozzles. The amount and rate of discharge of the sample and sheath fluids are controlled by the internal pressures of the sample and sheath fluid tubes.

이와 같이, 표본액과 시스액이 노즐을 통하여 흐를 때, 표본액에 포함된 세포들의 크기, 모양, 구조, 조성, 광산란 특성, 및 형광 방출 특성을 분석하고, 그 결과를 바탕으로 목표세포를 분류하기 위하여, 아르곤이온 레이저(106)는 노즐(108-3)에 연속 레이저 빛을 비추어 노즐을 지나가는 세포가 레이저 빛을 받을 수 있게 해준다. 그러면, 집속된 아르곤이온 레이저 빛을 받은 세포의 세포물질(핵)은 산란광(D1)을 발생함과 동시에 세포물질(핵)에 염색된 형광염료 때문에 형광(F1)을 방출한다. 산란광(D1)은 산란광 집광렌즈(110)를 거쳐 광검출기(111)로 들어간다. 동시에 형광(F1)은 형광 집광렌즈(109)에 의하여 모아져서, 빛다발의 형태의 집속된 형광이 된다.As such, when the sample solution and the sheath solution flow through the nozzle, the size, shape, structure, composition, light scattering properties, and fluorescence emission characteristics of the cells included in the sample solution are analyzed, and the target cells are classified based on the results. To do this, the argon ion laser 106 shines a continuous laser light on the nozzle 108-3 so that cells passing through the nozzle can receive the laser light. Then, the cell material (nucleus) of the cells subjected to the focused argon ion laser light generates scattered light (D1) and emits fluorescence (F1) due to the fluorescent dye stained on the cell material (nucleus). The scattered light D1 enters the photodetector 111 through the scattered light condensing lens 110. At the same time, the fluorescence F1 is collected by the fluorescence condensing lens 109 to become focused fluorescence in the form of a bundle of light.

이와 같이 집속된 형광은 빛가르개(105)와 이색빛가르개(103)에서 각각 반사와 투과를 거쳐 광증배관(104, 102, 101)으로 들어간다. 그러면, 제어부(나타내지 않음)는 광증배관(104, 102, 101)으로부터 출력된 신호들을 처리하여, 세포분류부(113)에 목표세포 분류제어신호를 전송한다. 세포분류부(113)는 목표세포 분류제어신호에 따라, 피스톤(piston)과 같은 기계적인 작동 소자(mechanical operating device; 도면에 나타내지 않음)를 동작시켜 현재 노즐(108-3)로부터 배출되고 있는 목표세포를 분류한다.The focused fluorescence enters the light multipliers 104, 102, and 101 through reflection and transmission in the light filter 105 and the dichroic light filter 103, respectively. Then, the controller (not shown) processes the signals output from the photomultiplier pipe (104, 102, 101), and transmits the target cell classification control signal to the cell sorter 113. The cell sorting unit 113 operates a mechanical operating device (not shown) such as a piston according to the target cell sorting control signal, and is currently discharged from the nozzle 108-3. Sort the cells.

세포분류부(113)는 기계적인 작동 소자, 노즐(108-3)과 연결된, 목표세포흐름관과 기타 세포 흐름관으로 구성된다. 제어부로부터 목표세포 분류 제어신호를 수신하면, 세포분류부(113)는 기계적인 작동 소자를 동작하여 목표세포가 노즐(108-3)로부터 목표세포 흐름관으로 흐르게 동작한다. 한편, 제어부로부터 목표 세포 분류 제어신호를 수신하지 않으면, 세포분류부(113)는 기계적인 작동 소자가 목표세포 분류 동작과 반대의 동작을 실행하게 함으로써 목표세포가 노즐(108-3)로부터 기타 세포가 기타 세포 흐름관으로 흐르게 동작한다. 따라서 세포분류부(113)는 목표세포와 기타 세포를 분류한다.The cell sorting unit 113 is composed of a target cell flow tube and other cell flow tubes connected to the mechanical operating element, the nozzle 108-3. Upon receiving the target cell sorting control signal from the control unit, the cell sorting unit 113 operates a mechanical operating element to operate the target cell to flow from the nozzle 108-3 to the target cell flow tube. On the other hand, if the target cell sorting control signal is not received from the control section, the cell sorting section 113 causes the mechanical operating element to perform the operation opposite to the target cell sorting operation so that the target cells are released from the nozzle 108-3. Acts to flow into other cell flow tubes. Therefore, the cell classification unit 113 classifies target cells and other cells.

종래의 형광활성 세포분류 장치에서는 세포에 광신호를 비추어주고 검출된 광학적 특성에 따라 세포를 식별하게 되므로 세포의 크기나 모양 또는 구조에 따른 세포의 분류를 주목적으로 하고 있다. In the conventional fluorescently activated cell sorting apparatus, the cell is classified according to the size, shape, or structure of the cell because the cell is identified by the optical signal and the detected optical characteristics.

그러나 정상 세포와 병들거나 문제가 있는 비정상적인 세포는 세포의 크기, 모양 및 구조 등의 광학적 성질에 의해 분류되기보다는 세포의 조성에 따른 특성, 즉, 세포의 강도, 굳기 또는 신축성 등의 역학적 성질에 의해 분류되는 경우가 많은데, 이와 같은 광학적 특성 외의 다른 요소에 의한 세포 분류를 적절히 할 수 없다는 문제점이 있다. 따라서 종래의 광학적 특성에 기초한 세포 검출방법으로서는 목표세포를 정확히 식별해내고 분류하는데에 한계가 있었다.However, abnormal cells that are sick or have problems with normal cells are not classified by the optical properties such as the size, shape, and structure of the cells, but rather by the characteristics of the cell composition, that is, by the mechanical properties such as the strength, firmness or elasticity of the cells. In many cases, there is a problem in that cell sorting by other factors other than such optical properties cannot be properly performed. Therefore, the cell detection method based on the conventional optical characteristics has a limit in accurately identifying and classifying target cells.

특히, 최근의 연구에 의하면, 암세포와 정상세포는 형태가 매우 유사하므로 광학적 특성이 유사하게 나타나는 반면에, 암세포가 정상세포에 비하여 세포막이 훨씬 부드럽기 때문에 이와 같은 세포막의 신축성 등의 역학적인 차이점에 착안하게 되면 암세포와 같은 이상세포를 쉽게 식별해내고 효과적으로 분류할 수 있는 방안을 제시할 수 있을 것이다.In particular, according to a recent study, cancer cells and normal cells are very similar in shape, and thus have similar optical characteristics, while cancer cells are much softer than normal cells, so they focus on dynamic differences such as elasticity of such membranes. This will suggest ways to easily identify and classify abnormal cells such as cancer cells.

본 발명은 상술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고 보완하기 위하 여 안출된 것으로서, 초음파를 이용하여 세포의 역학적 특성을 추출하여 이에 따라 분류하고자 하는 목표세포를 정확히 식별해 내고 신속하게 분류할 수 있는 하는 새로운 개념의 세포 분류장치를 제공하는 데에 그 목적이 있다.The present invention has been made to solve and supplement the problems of the prior art as described above, it is possible to accurately identify and quickly classify the target cells to be classified accordingly by extracting the mechanical properties of the cells using ultrasonic waves The aim is to provide a new concept of cell sorting.

또한, 본 발명은 광학적 특성으로는 쉽게 식별할 수 없었던 암세포와 같은 이상이 있는 세포를 초음파를 이용하여 식별할 수 있는 방안을 제시하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to propose a method for identifying cells with abnormalities, such as cancer cells, which could not be easily identified by optical properties, using ultrasound.

또한, 본 발명은 암세포와 같이 정상세포와 광학적 특성이 유사하여 종래의 광학계를 이용하여 세포를 식별해 내기 어려운 것에 대체하여, 세포의 신축성 등 역학적 차이에 착안하여 이상세포를 효과적으로 식별하여 분류하기 위한 방안을 제시하는 것을 목적으로 한다. In addition, the present invention has a similar optical characteristics to normal cells, such as cancer cells, it is difficult to identify the cells using a conventional optical system, focusing on the mechanical differences such as elasticity of cells to effectively identify and classify abnormal cells The purpose is to present a plan.

이를 위하여 본 발명에 따른 세포 분류장치는 세포를 포함한 미소유체가 흐르는 채널이 형성된 미소유체 흐름판과, 상기 채널에 흐르는 세포에 초음파 빔을 가하는 초음파 출력부와, 상기 세포에 가해진 초음파 빔의 투과되고 산란된 초음파 빔을 검출하는 초음파 검출부와, 상기 초음파 검출부로부터 검출된 검출신호를 전기적 신호로 변환한 후 미리 설정된 값과 비교하여 목표세포인지 여부를 식별하고 이에 따라 세포 분류 제어신호를 출력하는 제어부, 및 상기 제어부로부터 출력된 분류 제어신호에 따라 채널에 흐르는 목표세포를 분류하는 세포 분류부를 구비하는 것을 특징으로 한다.To this end, the cell sorting apparatus according to the present invention includes a microfluidic flow plate having a channel through which a microfluid including a cell is formed, an ultrasonic output unit for applying an ultrasonic beam to the cell flowing through the channel, and an ultrasonic beam applied to the cell. An ultrasonic detection unit for detecting the scattered ultrasonic beams, a control unit for converting the detection signal detected by the ultrasonic detection unit into an electrical signal, and then identifying whether it is a target cell by comparing with a preset value, and outputting a cell classification control signal accordingly; And a cell classification unit for classifying target cells flowing in a channel according to a classification control signal output from the controller.

또한, 본 발명에서 상기 미소유체 흐름판은 표본액 저장소로부터 배출된 세포를 포함한 표본액이 흐르는 표본액 채널과, 시스액 저장소로부터 배출된 시스액이 흐르는 시스액 채널과, 상기 표본액 채널과 시스액 채널이 합쳐져 표본액 주위를 시스액이 감싼 상태에서 표본액과 시스액이 흐르는 주흐름 채널과, 상기 주흐름 채널과 일렬로 연결되는 기타세포 흐름 채널과, 상기 주흐름 채널과 연결되되, 주흐름 채널에 흐르는 목표세포에 세포 분류부로부터 가해지는 힘에 의해 목표세포가 기타세포와 분류되어 흐르도록 주흐름 채널로부터 분기되는 목표세포 흐름 채널을 포함하는 것을 특징으로 한다.In addition, in the present invention, the microfluidic flow plate includes a sample liquid channel through which the sample liquid including cells discharged from the sample liquid reservoir, a cis liquid channel through which the cis liquid discharged from the cis liquid reservoir flows, and the sample liquid channel and the sheath. The main flow channels are combined with the fluid channels and the cis liquor is wrapped around the sample fluid, and other cell flow channels connected to the main flow channels are connected to the main flow channels. And a target cell flow channel branched from the main flow channel so that the target cell flows to the target cell flowing through the flow channel from the cell sorting unit by the force applied from the cell sorting unit.

또한, 본 발명에서 세포 분류부는 목표세포에 압력 펄스를 가할 수 있는 기계적, 전기적, 광학적 또는 열역학적 소자 중 어느 하나로 구성되는 것을 특징으로 한다.In addition, the cell sorting unit in the present invention is characterized in that it is composed of any one of mechanical, electrical, optical or thermodynamic elements capable of applying a pressure pulse to the target cell.

상술한 바와 같은 본 발명에 따르면, 초음파를 이용하여 미소유체 기판의 채널을 따라 흐르는 목표세포를 식별하고 분류할 수 있다는 효과가 있다.According to the present invention as described above, there is an effect that can identify and classify the target cells flowing along the channel of the microfluidic substrate using ultrasonic waves.

또한, 본 발명에 따른 세포 분류장치는 세포의 크기, 모양 및 구조 등 역학적 성질에 기반하여 이상세포를 식별하고 분류할 수 있는 새로운 개념의 세포 식별장치를 제공할 수 있다는 효과가 있다.In addition, the cell sorting apparatus according to the present invention has an effect that it is possible to provide a new concept of cell identification apparatus that can identify and classify abnormal cells based on mechanical properties such as size, shape and structure of cells.

이하, 본 발명에 따른 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치를 첨부된 도면을 참조하면서 상세히 설명한다.Hereinafter, a cell sorting apparatus using cell identification by an ultrasonic beam according to the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

도 1 및 2에는 본 발명의 일실시예에 따른 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치의 구성도가 도시되어 있다.1 and 2 is a block diagram of a cell sorting apparatus using cell identification by the ultrasonic beam according to an embodiment of the present invention.

도 1 및 2에 도시된 세포 분류장치는 세포를 포함한 미소유체가 흐르는 채널이 형성된 미소유체 흐름판(20)과, 상기 미소유체 흐름판의 채널에 흐르는 세포에 초음파 빔을 가하는 초음파 출력부(10)와, 상기 초음파 빔이 세포에 가해진 후 투과되고 산란된 초음파 빔을 검출하는 초음파 검출부(30)와, 상기 초음파 검출부로부터 검출된 검출신호를 전기적 신호로 변환한 후 미리 설정된 값과 비교함으로써 목표세포를 식별하고 식별된 데이터에 따라 세포분류 제어신호를 출력하는 제어부(40), 및 상기 제어부로부터 출력된 세포분류 제어신호에 따라 채널에 흐르는 목표세포가 분류되도록 채널에 물리적 힘을 가하는 세포 분류부(50)를 구비하고 있다.The cell sorting apparatus shown in FIGS. 1 and 2 includes a microfluidic flow plate 20 having a channel through which a microfluid including a cell flows, and an ultrasonic output unit 10 that applies an ultrasonic beam to cells flowing through the channel of the microfluidic flow plate. ), An ultrasonic detector 30 which detects the transmitted and scattered ultrasonic beam after the ultrasonic beam is applied to the cell, and converts the detection signal detected by the ultrasonic detector into an electrical signal and compares the target cell with a preset value. A control unit 40 for identifying a and outputting a cell classification control signal according to the identified data, and a cell classification unit for applying a physical force to the channel so that the target cells flowing in the channel are classified according to the cell classification control signal output from the controller ( 50).

도 2에 도시된 바와 같이, 상기 미소유체 흐름판(20)은 표본액 저장소(21)로부터 배출된 세포를 포함한 표본액이 흐르는 표본액 채널(24-1)과, 시스액 저장소(22, 23)로부터 배출된 시스액이 흐르는 시스액 채널(24-2, 24-3)과, 상기 표본액 채널(24-1)과 시스액 채널(24-2, 24-3)이 연결되고 표본액 주위를 시스액이 감싼 상태에서 표본액과 시스액이 흐르는 주흐름 채널(24-4)과, 상기 주흐름 채널(24-4)과 연결되고 주흐름 채널(24-4)에 흐르는 목표세포에 가해지는 힘에 의해 목표세포가 분기되어 흐르는 목표세포 흐름 채널(24-6), 및 기타 세포가 흐르는 기 타 세포 흐름 채널(24-7)을 포함하여 이루어진다.As shown in FIG. 2, the microfluidic flow plate 20 includes a sample liquid channel 24-1 through which a sample liquid including cells discharged from the sample liquid reservoir 21 flows, and a cis liquid reservoir 22, 23. Cis liquor channels 24-2 and 24-3 through which the cis liquor discharged from the same flows, and the sample liquid channel 24-1 and the cis liquor channels 24-2 and 24-3 are connected to each other. Is applied to the main flow channel 24-4 through which the sample liquid and the cis liquid flow, and the target cells flowing through the main flow channel 24-4 in the state where the cis liquor is wrapped. And a target cell flow channel (24-6) through which target cells branch and flow by the losing force, and other cell flow channels (24-7) through which other cells flow.

초음파 출력부(10)는 세포를 포함한 유체가 흐르는 채널에 초음파 빔을 가하기 위한 것으로, 초음파 빔을 발생시키는 초음파 발생부(12)와 상기 초음파 발생부로부터 발생된 초음파를 세포가 흐르는 채널에 집속하여 주기 위한 제1집속렌즈(14)를 포함하여 이루어진다.The ultrasonic output unit 10 is for applying an ultrasonic beam to a channel through which a fluid including a cell flows. The ultrasonic output unit 10 focuses an ultrasonic wave generated by the ultrasonic generator 12 and an ultrasonic wave generated from the ultrasonic generator into a channel through which a cell flows. And a first focusing lens 14 for giving.

초음파 검출부(30)는 상기 채널에 흐르는 세포에 가해진 초음파 빔이 세포를 투과하고 세포로부터 산란된 초음파 빔의 특성을 검출하기 위한 것으로, 세포를 투과한 초음파 빔을 제2집속렌즈(32)로 집속하여 검출하는 투과빔 검출부(34)와, 세포로부터 산란된 초음파 빔을 제3집속렌즈(36)로 집속하여 검출하는 산란빔 검출부(38)를 포함한다.The ultrasonic detector 30 is for detecting the characteristics of the ultrasonic beam transmitted from the cell by the ultrasonic beam applied to the cell flowing in the channel, and focuses the ultrasonic beam transmitted through the cell to the second focusing lens 32. And a scattering beam detection unit 38 for focusing and detecting the ultrasonic beam scattered from the cell by the third focusing lens 36.

상기 투과빔 검출부(34) 및 산란빔 검출부(38)로부터 검출된 초음파 검출신호는 제어부(40)로 보내어지고, 제어부(40)에서는 상기 검출부에서 검출된 검출신호에 대응하는 값을 전기적 신호로 변환한다.The ultrasonic detection signals detected by the transmission beam detector 34 and the scattering beam detector 38 are sent to the controller 40, and the controller 40 converts values corresponding to the detection signals detected by the detector into electrical signals. do.

제어부(40)에서 전기적 신호로 변환된 값은 미리 설정되어 저장되어 있는 목표세포의 전기신호 값과 비교하여, 그 비교한 값에 따라 초음파 빔이 가해진 해당 세포가 목표세포인지 아닌지를 식별하게 된다. 이와 같이 제어부에서 식별된 값에 따라 목표세포를 분류하는 분류 제어신호를 출력하고 이를 세포 분류부(50)에 전송한다.The value converted into the electrical signal by the controller 40 is compared with the electrical signal value of the target cell which is preset and stored, and identifies whether the corresponding cell to which the ultrasound beam is applied is the target cell according to the compared value. In this way, a classification control signal for classifying the target cells according to the value identified by the controller is output and transmitted to the cell classification unit 50.

세포 분류부(50)는 상기 제어부(40)로부터 받은 분류 제어신호에 따라 목표세포가 목표세포 흐름 채널로 분류하도록 물리적 힘을 구동시키는 것으로서, 목표 세포로 식별되었을 경우에만 선택적으로 구동된다.The cell sorting unit 50 drives the physical force to classify the target cell into the target cell flow channel according to the sorting control signal received from the controller 40, and is selectively driven only when the cell sorting unit is identified as the target cell.

본 발명에서 물리적 힘을 구동시키는 세포 분류부(50)는 목표세포에 기계적, 전기적, 광학적, 열역학적, 기타 물리적인 힘을 가하도록 구동시키는 것으로, 예를 들면, 피스톤과 같은 기계적인 소자를 이용하거나 전자기력을 이용하거나 또는 압전소자(PZT) 등과 같은 다양한 것들 중 적절한 것을 선택하여 이용할 수 있을 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 압전소자(PZT)(52)를 사용하였으며, 이하에서는 압전소자를 기준으로 설명하기로 한다.In the present invention, the cell sorting unit 50 for driving the physical force is driven to apply mechanical, electrical, optical, thermodynamic, or other physical force to the target cell, for example, by using a mechanical element such as a piston, or Electromagnetic force or a suitable one among various things such as a piezoelectric element (PZT) may be selected and used. In the preferred embodiment of the present invention, a piezoelectric element (PZT) 52 is used, which will be described below with reference to the piezoelectric element.

다음으로 본 발명에 따른 세포 분류장치의 작동에 관하여 설명한다.Next, the operation of the cell sorting apparatus according to the present invention will be described.

도 2에 나타낸 것과 같이, 세포가 포함된 표본액과 시스액이 각각 미소유체 흐름판(20)의 표본액 흐름 채널(24-1)과 시스액 흐름 채널(24-2, 24-3)을 따라 흘러서 주흐름 채널(24-4)에서 합해진다. 표본액은 시스액에 의해서 둘러싸여서 주 흐름 채널(24-4)을 따라 흐르기 때문에 주흐름 채널(24-4)의 벽과 마찰을 일으키기 않는다.As shown in Figure 2, the sample solution and the cis solution containing the cells are respectively the sample fluid flow channel (24-1) and sheath fluid flow channels (24-2, 24-3) of the microfluidic flow plate 20 It flows along and sums in the main flow channel 24-4. The sample liquid is surrounded by the sheath liquid and flows along the main flow channel 24-4 so that it does not cause friction with the walls of the main flow channel 24-4.

주흐름 채널(24-4)을 따라 소정의 속도로 흐르는 표본액이 초음파 빔이 통과하는 지점에 도달하면, 초음파 빔은 표본액에 포함되어 일렬로 늘어선 세포에 가해지게 된다.When the sample liquid flowing at the predetermined speed along the main flow channel 24-4 reaches the point where the ultrasonic beam passes, the ultrasonic beam is included in the sample liquid and applied to the cells lined up.

이때, 초음파 빔이 가해지는 부분은 주흐름 채널(24-4)이 목표세포 흐름 채널(24-6)과 기타세포 흐름 채널(24-7)이 나누어지는 분기점(25)에 가해질 수 있으나, 제어부에서 검출된 신호를 분석하여 해당 세포가 목표세포인지 여부를 판단하는 동안에 세포가 계속하여 흐르기 때문에 이를 고려하여 초음파 빔이 가해지는 부 분을 분기점보다 약간 상류 지점으로 설치하는 것이 바람직하다. 초음파 빔이 가해지는 더욱 정확한 지점은, 제어부에서 검출신호를 분석하고 목표세포를 식별하는데 걸리는 시간과 세포가 주흐름 채널에 흐르는 속도를 고려하여 정할 수 있을 것이다.In this case, the part to which the ultrasonic beam is applied may be applied to the branch point 25 where the main flow channel 24-4 is divided into the target cell flow channel 24-6 and the other cell flow channel 24-7, but the controller Since the cells continue to flow while analyzing whether the corresponding cells are the target cells by analyzing the signals detected in the system, it is preferable to install the part where the ultrasonic beam is applied slightly upstream from the branch point in consideration of this. The more precise location of the ultrasonic beam may be determined by considering the time taken by the controller to analyze the detection signal and identifying the target cell and the speed at which the cell flows through the main flow channel.

투과빔 검출부(34)에서는 세포에 비추어져서 투과된 초음파 빔을 모아서 검출하고, 산란빔 검출부(38)에서는 세포에 비추어져서 산란된 초음파 빔을 모아서 검출한다.The transmission beam detection unit 34 collects and detects the ultrasonic beams transmitted through the cells, and the scattering beam detection unit 38 collects and detects the ultrasonic beams scattered and scattered on the cells.

상기 검출부(34, 38)에서 검출된 검출신호는 제어부(40)로 보내어지고, 제어부(40)에서는 검출부에서 검출된 신호를 전기적 신호로 변환한 후에 변환된 값을 미리 설정된 값과 비교하여 검출된 신호에 따른 세포가 목표세포인지 아닌지를 식별한다.The detection signal detected by the detectors 34 and 38 is sent to the controller 40, and the controller 40 converts the signal detected by the detector into an electrical signal and then compares the converted value with a preset value. Identify whether the cell in response to the signal is the target cell.

검출부에서 검출된 신호에 의해 얻어진 값이 목표세포에 해당하는 값이 식별되면, 제어부에서는 목표세포를 분류하기 위하여 목표세포에 압력 펄스를 가하도록 구동시키는 제어신호를 압전소자(52)에 전송하고, 상기 압전소자(52)의 구동에 의해 목표세포에 압력펄스가 가해져 이 압력펄스에 의해 세포는 목표세포 흐름 채널(24-6)으로 이동되어 흐르게 됨으로써 목표세포가 분류되고, 목표세포는 목표세포 그릇(27)에 담겨진다.When the value obtained by the signal detected by the detector corresponds to the target cell is identified, the controller transmits a control signal to the piezoelectric element 52 for driving a pressure pulse to the target cell in order to classify the target cell. A pressure pulse is applied to the target cell by driving the piezoelectric element 52, whereby the cell is moved to the target cell flow channel 24-6 by the pressure pulse, whereby the target cell is classified, and the target cell is a target cell vessel. It is contained in (27).

반면에, 검출부에서 검출된 신호에 의해 얻어진 값이 목표세포에 해당하는 값이 아니라고 식별되면, 제어부에서는 압전소자를 구동시키는 제어신호를 출력하지 않으며, 이에 따라 해당 세포에 압력펄스가 가해지지 않기 때문에 해당 세포는 주채널 흐름 방향을 따라 기타 세포 흐름 채널(24-7)로 흘러 기타세포 그릇(29)에 담겨지게 된다.On the other hand, if it is identified that the value obtained by the signal detected by the detection unit is not the value corresponding to the target cell, the control unit does not output a control signal for driving the piezoelectric element, and thus no pressure pulse is applied to the cell. The cells flow into the other cell flow channels 24-7 along the main channel flow direction and are contained in the other cell vessel 29.

한편, 최근 최근 암세포의 이동성(motility)과 전이에 관한 연구가 발전함에 따라, 세포골격의 역동적 재조직(dynamic reorganization)에 관한 관심이 높아지고 있는데, 이에 따라 조직세포의 물리적 속성, 특히 탄성(elasticity)의 변화는 암의 여부를 판별하는 표지로 부상하고 있다.On the other hand, as the recent research on the mobility and metastasis of cancer cells, the interest in the dynamic reorganization of the cytoskeleton is increasing, according to the physical properties of tissue cells, in particular the elasticity (elasticity) of Changes are emerging as markers for determining cancer.

최근의 연구에 의하면, 전이하는 암세포는 경직도(stiffness)가 감소하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 세포의 부드러운 정도(softness)를 측정함으로써 전이성 암세포를 정상세포로부터 구분할 수 있는 기술이 연구되고 있다.According to recent studies, metastatic cancer cells are known to reduce stiffness, and thus, a technique for distinguishing metastatic cancer cells from normal cells by measuring the softness of the cells is being studied.

특히, 전이성 암을 진단하는 경우에 암세포와 정상세포가 현미경 상으로 매우 유사하게 보이므로 종래의 진단방법으로는 암세포가 실제로 체액에 존재하는데에도 발견되지 않을 위험성이 크다는 문제점이 있다.In particular, when diagnosing metastatic cancer, since cancer cells and normal cells look very similar under a microscope, there is a problem that conventional diagnostic methods have a high risk of not being detected even when the cancer cells are actually present in body fluids.

암세포의 신축성을 측정하기 위한 방법으로서 여러 가지 방안이 제시될 수 있지만, 본 발명자는 세포에 초음파를 가한 후에 이로부터 초음파가 투과되거나 산란되는 정도를 측정함으로써, 측정된 데이터에 따라 정상세포와 암세포를 구분해 내고 분류할 수 있도록 하는 방안을 제안한다. Various methods may be proposed as a method for measuring the elasticity of cancer cells, but the present inventors measure the extent to which ultrasonic waves are transmitted or scattered after applying ultrasonic waves to the cells, thereby determining normal cells and cancer cells according to the measured data. Suggest ways to identify and classify.

정상세포가 암세포가 되면 세포의 모양과 세포 내부구조가 바뀌면서 딱딱한 표면이 부드러워지는데, 암세포는 정상세포와 형태가 매우 유사함에도 불구하고 탄력성이 크므로, 신축성을 측정할 수 있는 초음파를 이용하여 암세포를 구별해내고 분류해 낼 수 있게 되는 것이다.When normal cells become cancer cells, the shape of the cells and the internal structure of the cells are changed, and the hard surface becomes smooth. Although the cancer cells are very similar in shape to the normal cells, the elasticity is large, and thus, the cancer cells are detected using ultrasound to measure elasticity. It can be distinguished and classified.

본 발명의 실시예에 따르게 되면, 인체로부터 추출된 세포가 흐르는 채널에 초음파 빔을 가하고 세포를 투과되고 세포로부터 산란된 초음파 빔을 검출하여 세포의 신축성을 측정하게 된다.According to an embodiment of the present invention, by applying an ultrasonic beam to the channel through which the cells extracted from the human body flows and detects the ultrasonic beam transmitted through the cells and scattered from the cells to measure the elasticity of the cells.

본 발명에 따른 세포 분류장치에는 초음파가 투과되고 산란되는 정도에 따른 암세포와 정상세포의 기준이 미리 설정되어 저장되어 있으며, 식별하고자 하는 세포의 신축성의 정도에 따라 초음파가 투과되고 산란되는 정도가 다르게 측정되므로 이에 따라 암세포와 정상세포를 구분하게 된다.In the cell sorting apparatus according to the present invention, the criteria of cancer cells and normal cells according to the extent to which ultrasound is transmitted and scattered are preset and stored, and the extent of ultrasound is transmitted and scattered differently according to the degree of elasticity of the cells to be identified. As a result, cancer cells and normal cells are distinguished accordingly.

초음파 검출에 의해 측정된 값은 미리 설정된 값과 비교함으로써 정상세포인지 암세포인지 여부를 식별하고, 식별하고자 하는 세포가 암세포로 식별된 경우에는 주흐름 채널로부터 분기되는 분기점에서 설치되는 압전소자를 이용하여 암세포에 압력펄스를 가함으로써 주 흐름 채널로부터 암세포만이 분기되는 암세포 흐름 채널로 이동시켜 암세포를 분류할 수 있게 된다.The value measured by the ultrasonic detection is compared with a preset value to identify whether it is a normal cell or a cancer cell. When the cell to be identified is identified as a cancer cell, a piezoelectric element installed at a branching point branched from the main flow channel is used. By applying pressure pulses to cancer cells, cancer cells can be sorted by moving from the main flow channel to the cancer cell flow channel where only the cancer cells branch.

본 발명에 따르면, 초음파를 이용함으로써 종래에 정상세포와 구별이 쉽지 않았던 암세포 특히 채액에 이동성이 강한 전이성 암세포가 존재하는지 여부를 쉽게 확인할 수 있을 뿐만 아니라, 암세포를 정상세포로부터 분류해낼 수 있다. According to the present invention, it is possible to easily identify whether cancer cells, which are not easily distinguished from normal cells in the past, and whether metastatic cancer cells with high mobility are present in the liquor, as well as sorting cancer cells from normal cells.

또한, 이와 같은 본 발명을 응용하게 되면, 정상세포가 아닌 암세포 등 이상세포를 용이하게 식별하고 분류함으로써 암치료 등에 획기적으로 적용할 수 있는 기술이 될 수 있을 것이다.In addition, if the present invention is applied, it may be a technology that can be applied to the treatment of cancer by identifying and classifying abnormal cells such as cancer cells rather than normal cells easily.

상술한 바와 같이, 본 발명은 초음파를 이용하여 세포의 강도나 신축성 등의 역학적 특성에 따라 목표세포를 식별하고 분류하는 장치에 관한 것으로, 상술한 실 시예에만 한정되는 것은 아니라 할 것이며, 당업자로서는 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 치환, 변경 및 변형이 가능하다.As described above, the present invention relates to an apparatus for identifying and classifying target cells according to the mechanical properties such as the strength and elasticity of the cells using ultrasonic waves, and is not limited to the above-described embodiments. Various substitutions, changes and variations are possible without departing from the spirit and scope of the invention.

도 1은 본 발명에 따른 세포 분류장치의 블록도.1 is a block diagram of a cell sorting apparatus according to the present invention.

도 2는 본 발명에 따른 세포 분류장치의 구성도.2 is a block diagram of a cell sorting apparatus according to the present invention.

도 3은 종래의 형광활성 세포 분류장치의 구성도.Figure 3 is a block diagram of a conventional fluorescent active cell sorting device.

* 도면의 주요 부호에 대한 설명 *Description of the main symbols in the drawings

10: 초음파 출력부10: ultrasonic output unit

20: 미소유체 흐름판20: microfluidic flow plate

30: 초음파 검출부30: ultrasonic detection unit

40: 제어부40: control unit

50: 세포 분류부50: cell sorting unit

Claims (3)

세포를 포함한 미소유체가 흐르는 채널이 형성된 미소유체 흐름판(20)과;A microfluidic flow plate 20 including a channel through which microfluids including cells are formed; 상기 채널에 흐르는 세포에 초음파 빔을 가하는 초음파 출력부(10)와;An ultrasonic output unit (10) for applying an ultrasonic beam to the cells flowing in the channel; 상기 세포에 가해진 초음파 빔의 투과되고 산란된 초음파 빔을 검출하는 초음파 검출부(20);An ultrasonic detector 20 for detecting the transmitted and scattered ultrasonic beam of the ultrasonic beam applied to the cell; 상기 초음파 검출부로부터 검출된 검출신호를 전기적 신호로 변환한 후 미리 설정된 값과 비교하여 목표세포인지 여부를 식별하고 이에 따라 세포 분류 제어신호를 출력하는 제어부(40); 및A control unit 40 for converting the detection signal detected by the ultrasonic detection unit into an electrical signal and comparing the preset value with a preset value to identify whether the target cell is a target cell, and output a cell classification control signal accordingly; And 상기 제어부로부터 출력된 분류 제어신호에 따라 채널에 흐르는 목표세포를 분류하는 세포 분류부(50)를 구비하는 것을 특징으로 하는 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치.And a cell sorting unit (50) for classifying the target cells flowing in the channel according to the sorting control signal outputted from the control unit. 제1항에 있어서, 상기 미소유체 흐름판(20)은According to claim 1, wherein the microfluidic flow plate 20 표본액 저장소로부터 배출된 세포를 포함한 표본액이 흐르는 표본액 채널(24-1)과,A sample liquid channel (24-1) through which the sample liquid, including cells discharged from the sample liquid reservoir, flows; 시스액 저장소로부터 배출된 시스액이 흐르는 시스액 채널(24-2, 24-3)과,Sheath solution channels 24-2 and 24-3 through which the sheath solution discharged from the sheath solution reservoir flows; 상기 표본액 채널과 시스액 채널이 합쳐져 표본액 주위를 시스액이 감싼 상태에서 표본액과 시스액이 흐르는 주흐름 채널(24-4)과,A main flow channel 24-4 through which the sample liquid and the cis liquid flow in a state in which the sample liquid channel and the cis liquid channel are combined to surround the sample liquid; 상기 주흐름 채널과 일렬로 연결되는 기타세포 흐름 채널(24-7)과,Other cell flow channels 24-7 connected in series with the main flow channel, 상기 주흐름 채널과 연결되되, 주흐름 채널에 흐르는 목표세포에 세포 분류부로부터 가해지는 힘에 의해 목표세포가 기타세포와 분류되어 흐르도록 주흐름 채널로부터 분기되는 목표세포 흐름 채널(24-6)A target cell flow channel (24-6) which is connected to the main flow channel and branched from the main flow channel so that the target cell flows with other cells by a force applied from the cell sorting unit to the target cell flowing in the main flow channel. 을 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치.Cell sorting apparatus using cell identification by the ultrasonic beam, comprising a. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 세포 분류부(50)는 목표세포에 압력 펄스를 가할 수 있는 기계적, 전기적, 광학적 또는 열역학적 소자 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치.The method of claim 1 or 2, wherein the cell sorting unit 50 is any one of mechanical, electrical, optical or thermodynamic elements capable of applying pressure pulses to a target cell. Cell sorting device.
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