KR100890696B1

KR100890696B1 - Synthesis of aryl pyrrolidones

Info

Publication number: KR100890696B1
Application number: KR1020077017460A
Authority: KR
Inventors: 윤 헤; 데이비드 우드만시; 하-순 최; 즈히쳉 왕; 바오겐 우; 트룩 엔구옌
Original assignee: 아이알엠 엘엘씨
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2009-03-26
Also published as: KR20070097555A; RU2007132260A; CN101111246A; EP1841424A2; WO2006081562A2; JP2008528625A; AU2006209241B2; WO2006081562A3; EP1841424A4; MX2007008974A; CA2593816A1; BRPI0607294A2; AU2006209241A1

Abstract

본 발명은 아릴 피롤리돈을 높은 수율 및 높은 에난티오머 과량으로 비대칭적으로 합성하는 방법을 제공한다. The present invention provides a method for the asymmetric synthesis of aryl pyrrolidone in high yield and high enantiomeric excess.

아릴 피롤리돈, 에난티오머 과량, 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, α,β 불포화 아미드-함유 헤테로사이클, 보론산 에스테르Aryl pyrrolidone, enantiomer excess, organometallic rhodium (I) complex, chiral ligand, α, β unsaturated amide-containing heterocycle, boronic acid ester

Description

아릴 피롤리돈의 합성 {SYNTHESIS OF ARYL PYRROLIDONES}Synthesis of Aryl Pyrrolidone {SYNTHESIS OF ARYL PYRROLIDONES}

<관련 출원에 대한 교차 참조><Cross reference to related application>

본원은 그 전체 내용을 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함시킨 미국 특허 가출원 60/648,039 (2005년 1월 28일자 출원)에 대한 우선권을 주장한다.This application claims priority to US patent provisional application 60 / 648,039, filed Jan. 28, 2005, which is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.

본 발명은 일반적으로 아릴 피롤리돈, 예컨대 HIV 억제제의 제조에 중간체로서 유용한 아릴 피롤리돈의 비대칭 합성 방법에 관한 것이다.The present invention generally relates to asymmetric synthesis methods of aryl pyrrolidones, such as aryl pyrrolidone, useful as intermediates in the production of HIV inhibitors.

하기 나타낸 유형의 아릴 피롤리돈은 현재 임상 시험에서 항바이러스제, 예를 들어 HIV 억제제로서 연구중이다. 임상 시험 및 신약 허가 신청(NDA) 의뢰는 활성 약물의 실제 대규모 합성을 필요로 한다.Aryl pyrrolidone of the type shown below is currently being studied as an antiviral agent, eg an HIV inhibitor, in clinical trials. Clinical trials and NDA referrals require the actual large-scale synthesis of active drugs.

그 결과, 아릴 피롤리돈의 제조를 위한 신규 합성 공정을 개발하는 것이 바람직하다. 상기 피롤리돈은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하기 때문에, 상기 화합물을 높은 수율 및 높은 에난티오머 과량 (ee)으로 형성시키는 비대칭 합성 반응식 이 바람직하다.As a result, it is desirable to develop new synthetic processes for the production of aryl pyrrolidones. Since the pyrrolidone contains one or more chiral centers, an asymmetric synthetic scheme for forming the compound in high yield and high enantiomeric excess (ee) is preferred.

아릴 피페리디논의 비대칭 합성은 센다 등의 문헌 [Senda et al., J. Org. Chem ., 66: 6852-6856 (2001)] (이하, "센다 등의 문헌"이라 함)에 이미 보고되었다. 그러나, 현재까지 아릴 피롤리돈의 비대칭 합성은 보고되지 않았다. 원하는 에난티오머의 높은 ee를 수득하게 하는 비대칭 합성은 당업계에서 상당한 진보를 나타낸다.Asymmetric synthesis of aryl piperidinones is described in Senda et al. al ., J. Org. Chem . , 66: 6852-6856 (2001) (hereinafter referred to as "Senda et al."). However, no asymmetric synthesis of aryl pyrrolidones has been reported to date. Asymmetric synthesis leading to high ee of the desired enantiomers represents a significant advance in the art.

<발명의 요약>Summary of the Invention

제1 측면에서, 본 발명은 비대칭 합성 방법을 제공한다. 상기 합성의 생성물은 아미드-함유 헤테로사이클 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 상기 방법은 아미드-함유 헤테로사이클 및 그의 에난티오머를 포함하는 혼합물을 형성시키기에 충분한 조건하에 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, α,β 불포화 아미드-함유 헤테로사이클 및 보론산 에스테르를 접촉시킴으로써 아미드-함유 헤테로사이클 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비대칭적으로 합성하는 단계를 포함한다. 상기 혼합물은 약 60% 이상의 ee를 갖는다. 제2 측면에서, 본 발명은 아미드-함유 헤테로사이클 및 그의 에난티오머를 포함하는 혼합물을 제공한다.In a first aspect, the present invention provides a method for asymmetric synthesis. The product of this synthesis may be an amide-containing heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The process comprises contacting an organometallic rhodium (I) complex, a chiral ligand, an α, β unsaturated amide-containing heterocycle and boronic acid ester under conditions sufficient to form a mixture comprising an amide-containing heterocycle and its enantiomers. Thereby asymmetrically synthesizing an amide-containing heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The mixture has at least about 60% ee. In a second aspect, the present invention provides a mixture comprising an amide-containing heterocycle and its enantiomer.

예시적인 실시양태에서, α,β 불포화 아미드-함유 헤테로사이클은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는다.In an exemplary embodiment, the α, β unsaturated amide-containing heterocycle has a structure according to formula (I)

상기 식에서, Where

R¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, R ¹ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl,

R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR^5a, NO₂, CN, 할로겐, C(O)R^5b, NR^5aR^5b, C(O)NR^5aR^5b 및 C(O)OR^5b로부터 선택되는 구성원이고;R ² , R ³ and R ⁴ are each independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, OR ^5a , NO ₂ , CN, halogen, C (O) R ^5b , NR ^5a R ^5b , C (O) NR ^5a R ^5b and C (O) OR ^5b ;

여기서, R^5a는 H 또는 치환 또는 비치환 알킬이고; Wherein R ^5a is H or substituted or unsubstituted alkyl;

R^5b는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.R ^5b is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl to be.

예시적인 보론산 에스테르는 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는다.Exemplary boronic acid esters have a structure according to formula (II)

상기 식에서, Where

R⁶은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;R ⁶ is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁰, NO₂, CN 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이거나, R⁷ 및 R⁸은 또한 그들이 부착되는 산소 원자와 함께 임의로 치환 또는 비치환 5원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;R ⁷ and R ⁸ are each independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted hetero Or a member selected from aryl, OR ¹⁰ , NO ₂ , CN and halogen, or R ⁷ and R ⁸ together with the oxygen atom to which they are attached may form an optionally substituted or unsubstituted 5 to 8 membered ring;

여기서, R¹⁰은 H 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.Wherein R ¹⁰ is H or substituted or unsubstituted alkyl.

본 발명은 당업계에서 여러 진보를 제공한다. 하나의 진보는 아릴 5원 락탐의 제1 비대칭 합성이다. 당업계에서 단지 이전에 공지된 비대칭 합성은 센다 등의 문헌에 보고된 바와 같은 아릴 6원 락탐의 비대칭 합성이다. 아릴 6원 락탐에 대한 반응 조건이 아릴 5원 락탐에 대한 반응 조건과 항상 유사하지는 않다는 것에 주의해야 한다. 예를 들어, 센다 등의 문헌에서, N-벤질 6원 락탐 기질을 아릴 잔기와 반응시키는 경우, 75%까지의 수율이 기록되었다. 놀랍게도, 아릴 5원 락탐에 대해 N-벤질 5원 락탐 기질은 오직 35%의 수율로 제조된다. 페닐기가 벤질기로 치환된 경우, 반응 수율은 35%로부터 약 80%로 상승하였다.The present invention provides several advances in the art. One advance is the first asymmetric synthesis of aryl 5-membered lactams. The only previously known asymmetric synthesis in the art is the asymmetric synthesis of aryl 6 membered lactams as reported in Senda et al. It should be noted that the reaction conditions for aryl six-membered lactams are not always similar to the reaction conditions for aryl five-membered lactams. For example, in Sender et al., Yields up to 75% were recorded when reacting an N-benzyl six-membered lactam substrate with an aryl moiety. Surprisingly, N-benzyl 5-membered lactam substrates are prepared in 35% yield for aryl 5-membered lactams. When the phenyl group was substituted with the benzyl group, the reaction yield rose from 35% to about 80%.

<발명의 상세한 설명 및 실시양태>Detailed Description and Embodiments of the Invention

I. 정의I. Definition

기호

은 결합으로서 이용되든지 결합에 수직인 것을 표시하든지, 표시된 잔기가 분자의 나머지, 고체 지지체 등에 부착되는 지점을 나타낸다.sign

Denotes the point at which the indicated moiety is attached to the remainder of the molecule, solid support, or the like, whether used as a bond or perpendicular to the bond.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태, 예를 들어 수화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리 형태는 본 발명에서 고려하는 용도에 대해 동등하고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.Certain compounds of the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, for example hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention may exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated herein and are intended to be within the scope of the present invention.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.Certain compounds of the present invention have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the present invention.

본 발명의 화합물은 단일 이성질체 (예를 들어, 에난티오머, 시스-트랜스, 위치, 부분입체 이성질체)로서 또는 이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 단일 이성질체로서 제조된다. 실질적으로 이성질체상 순수한 화합물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 에난티오머상 풍부한 혼합물 및 순수한 에난티오머 화합물은 에난티오머상 순수한 합성 중간체를 키랄 중심에서 입체화학을 변화시키지 않고 남기거나 그의 완전 역전 (inversion)을 일으키는 반응과 조합하여 사용함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 최종 생성물 또는 합성 경로를 따른 중간체가 단일 입체이성질체로 분할될 수 있다. 특정 입체 중심을 역전시키거나 변화시키지 않고 남기는 기술, 및 입체이성질체의 혼합물을 분할시키는 기술은 당업계에 잘 공지되어 있고, 특정 상황에 대해 적절한 방법을 선택하는 것은 당업자의 능력 내에 있다 (일반적으로, 문헌 [Furniss et al. (eds.), VOGEL's ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5^TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, pp. 809-816]; 및 [Heller, Acc. Chem. Res. 23: 128 (1990)] 참조).Compounds of the invention can be prepared as single isomers (eg, enantiomers, cis-trans, positions, diastereoisomers) or as mixtures of isomers. In a preferred embodiment, the compound is prepared as substantially a single isomer. Methods of preparing substantially isomeric pure compounds are known in the art. For example, enantiomeric rich mixtures and pure enantiomeric compounds can be prepared by using enantiomeric pure synthetic intermediates in combination with reactions that leave the stereochemistry at the chiral center, or cause full inversion thereof. Can be. Alternatively, intermediates along the final product or synthetic route may be split into single stereoisomers. Techniques for leaving a stereogenic center without inverting or changing it, and for dividing a mixture of stereoisomers, are well known in the art, and it is within the ability of those skilled in the art to select the appropriate method for a particular situation (generally, Furniss et al. (Eds.), VOGEL's ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5 ^TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, pp. 809-816; and Heller, Acc. Chem. Res. 23: 128 (1990).

본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 3중 수소 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.Compounds of the present invention may also comprise atomic isotopes in non-natural proportions in one or more of the atoms that make up the compound. For example, the compound may be radiolabeled with a radioisotope such as tritium ( ³ H), iodine-125 ( ¹²⁵ I) or carbon-14 ( ¹⁴ C). All isotopic variations of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.

치환체 기가 좌측에서 우측으로 쓰여진 그들의 통상적인 화학식으로 명시되는 경우, 이들은 구조를 우측에서 좌측으로 써서 이루어지는 화학상 동일한 치환체를 동일하게 포함하고, 예를 들어, -CH₂O-는 또한 -OCH₂-를 기술하는 것으로 의도된다.When substituent groups are specified in their usual formulas written from left to right, they include the same chemically identical substituents consisting of the structure from right to left, for example -CH ₂ O- also represents -OCH _2- . It is intended to describe.

용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서 달리 설명하지 않 으면 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환식 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하고, 이는 완전 포화되거나, 일- 또는 다불포화될 수 있고, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개 탄소를 의미한다) 이가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체 등과 같은 기를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 용어 "알킬"은 달리 설명하지 않으면 또한 아래 보다 상세히 정의된 알킬의 유도체, 예를 들어 "헤테로알킬"을 포함하는 의미이다. 탄화수소기에 제한되는 알킬기는 "호모알킬"로 명명한다.The term "alkyl" means a straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or a combination thereof, unless otherwise described as such or as part of another substituent, which may be fully saturated, mono- or polyunsaturated. And may comprise divalent and polyvalent radicals having the specified number of carbon atoms (ie C ₁ -C ₁₀ means 1 to 10 carbons). Examples of saturated hydrocarbon radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) methyl, cyclopropylmethyl, for example n Groups including, but not limited to, homologues such as -pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and isomers and the like. An unsaturated alkyl group is one having one or more double bonds or triple bonds. Examples of unsaturated alkyl groups include vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2- (butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3- (1,4-pentadienyl), Tinyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers. The term "alkyl", unless stated otherwise, is also meant to include derivatives of alkyl, eg "heteroalkyl", defined in more detail below. Alkyl groups limited to hydrocarbon groups are termed "homoalkyl".

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시되고 이로 제한되지 않고, "헤테로알킬렌"으로서 아래 설명된 기를 추가로 포함한다. 일반적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 보다 단쇄의 알킬 또는 알킬렌기이다.The term "alkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from an alkane and is exemplified by, but not limited to, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH _2- , as "heteroalkylene" Further includes the groups described below. In general, alkyl (or alkylene) groups will have from 1 to 24 carbon atoms, with groups having up to 10 carbon atoms being preferred in the present invention. "Lower alkyl" or "lower alkylene" is generally a shorter chain alkyl or alkylene group having up to 8 carbon atoms.

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 통상적인 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 나타낸다.The terms "alkoxy", "alkylamino" and "alkylthio" (or thioalkoxy) are used in their usual sense and refer to an alkyl group attached to the remainder of the molecule via an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 용어와 조합하여 달리 설명하지 않으면, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환식 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 그 예는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, 및 -CH=CH-N(CH₃)-CH₃을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃과 같이, 2개 이하의 헤테로원자는 연속될 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-로 예시되고 이로 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기에 대해, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 하나 또는 둘 모두를 차지할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 배향이 연결기의 화학식이 쓰여진 방향을 암시하지는 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)₂R'-는 -C(O)₂R'- 및 -R'C(O)₂-를 모두 나타낸다.The term "heteroalkyl", unless otherwise described by itself or in combination with another term, refers to a stable straight or branched chain consisting of the stated number of carbon atoms and one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, N, Si and S Or cyclic hydrocarbon radicals, or combinations thereof, wherein the nitrogen and sulfur atoms can be optionally oxidized and the nitrogen heteroatoms can be optionally quaternized. The heteroatom (s) O, N and S and Si may be placed at any internal position of the heteroalkyl group or at a position where the alkyl group is attached to the rest of the molecule. Examples include -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N (CH ₃ ) -CH ₃ , -CH ₂ -S-CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -S (O) -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -S (O) ₂ -CH ₃ , -CH = CH-O-CH ₃ , -Si (CH ₃ ) ₃ , —CH ₂ —CH═N—OCH ₃ , and —CH═CH—N (CH ₃ ) —CH ₃ , including but not limited to. For example, up to _two heteroatoms may be contiguous, such as —CH ₂ —NH—OCH ₃ and —CH ₂ —O—Si (CH ₃ ) ₃ . Similarly, the term "heteroalkylene" means a divalent radical derived from heteroalkyl by itself or as part of another substituent, and -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₂ -CH ₂ -and -CH ₂ It is illustrated by, but not limited to, -S-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH _2- . For heteroalkylene groups, heteroatoms may also occupy one or both of the chain ends (eg, alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, etc.). In addition, for alkylene and heteroalkylene linking groups, the orientation of the linking groups does not imply the direction in which the formula of the linking group is written. For example, the formula -C (O) ₂ R'- represents both -C (O) ₂ R'- and -R'C (O) _2- .

용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로 달리 설명하지 않으면 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환식 버전을 나타낸다. 추가로, 헤테로시클로알킬에 대해, 헤테로원자는 헤테로환이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.The terms "cycloalkyl" and "heterocycloalkyl", by themselves or in combination with other terms, refer to cyclic versions of "alkyl" and "heteroalkyl", respectively. In addition, for heterocycloalkyls, heteroatoms may occupy positions where the heterocycle is attached to the rest of the molecule. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like. Examples of heterocycloalkyl are 1- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-mor Polyyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothien-2-yl, tetrahydrothien-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl and the like; It is not limited to this.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서 달리 설명하지 않으면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C₁-C₄)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하고 이로 제한되지 않는 것을 의미한다.The term "halo" or "halogen" means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, unless otherwise stated as such or as part of another substituent. In addition, terms such as "haloalkyl" are meant to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. For example, the term “halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl” includes but is not limited to trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. It means not to.

용어 "아릴"은 달리 설명하지 않으면, 함께 융합되거나 공유 연결되는 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3 고리)일 수 있는 다가불포화의 방향 족 치환체를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4급화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환체는 아래 설명되는 허용되는 치환체의 군 중에서 선택된다.The term "aryl" means a polyunsaturated aromatic substituent that can be a single ring or multiple rings (preferably 1 to 3 rings), which are fused or covalently linked together, unless stated otherwise. The term "heteroaryl" refers to an aryl group (or ring) containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized and the nitrogen atom (s) ) Is optionally quaternized. Heteroaryl groups may be attached to the rest of the molecule via heteroatoms. Non-limiting examples of aryl and heteroaryl groups include phenyl, benzyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl , 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxa Zolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzothiazolyl, furinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 2 -Quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 3-quinolyl and 6-quinolyl. Substituents for each of the aforementioned aryl and heteroaryl ring systems are selected from the group of acceptable substituents described below.

간결하게, 용어 "아릴"은 다른 용어와 조합으로 사용될 때 (예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌기)가 예를 들어, 산소 원자로 교체된 알킬기를 포함하는 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등), 아릴기가 알킬기에 부착되는 라디칼 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미한다.For simplicity, the term "aryl" when used in combination with other terms (eg, aryloxy, arylthioxy, arylalkyl) includes both aryl and heteroaryl rings as defined above. Thus, the term "arylalkyl" includes alkyl groups in which carbon atoms (eg methylene groups) have been replaced, for example with oxygen atoms (eg, phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3- ( 1-naphthyloxy) propyl, etc.), means that the aryl group includes radicals attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.).

상기 각각의 용어 (예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아 릴")는 나타낸 라디칼의 치환 및 비치환 형태를 모두 포함하는 것을 의미한다. 각각의 종류의 라디칼에 대한 바람직한 치환체를 아래 제공한다.Each of the above terms (eg, "alkyl", "heteroalkyl", "aryl" and "heteroaryl") is meant to include both substituted and unsubstituted forms of the indicated radicals. Preferred substituents for each kind of radical are provided below.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 칭하는 기를 포함)에 대한 치환체는 "알킬기 치환체"로 총칭하고, 0 내지 (2m'+1) (여기서, m'는 상기 라디칼 내의 탄소 원자의 총수이다) 범위의 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -CN 및 -NO₂ 중에서 선택되고 이로 제한되지 않는 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다. R', R", R"' 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기 또는 아릴알킬기를 나타낸다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R기는 독립적으로 선택되고, 하나 초과의 상기 기가 존재할 때 각각의 R', R", R'" 및 R""기도 그러하다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착할 때, 이들은 질소 원자와 결합하여 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하고 이로 제한되지 않는 것을 의미한다. 상기 치환체의 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원 자를 포함하는 기, 예를 들어 할로알킬 (예를 들어, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)를 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.Substituents for alkyl and heteroalkyl radicals (often including groups referred to as alkylene, alkenyl, heteroalkylene, heteroalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, and heterocycloalkenyl) are " Alkyl group substituents "and -OR ', = O, = NR', = N-OR 'in the range of 0 to (2m' + 1), where m 'is the total number of carbon atoms in said radical , -NR'R ", -SR ', -halogen, -SiR'R" R "', -OC (O) R ', -C (O) R', -CO ₂ R ', -CONR'R" , -OC (O) NR'R ", -NR" C (O) R ', -NR'-C (O) NR "R'", -NR "C (O) ₂ R ', -NR-C (NR'R "R '") = NR "", -NR-C (NR'R ") = NR"', -S (O) R ', -S (O) ₂ R', -S (O ) ₂ NR′R ″, —NRSO ₂ R ′, —CN, and —NO ₂ , and may be one or more of a variety of groups. R ', R ", R"' and R "" are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl, for example aryl substituted with 1 to 3 halogens, substituted Or an unsubstituted alkyl, alkoxy or thioalkoxy group or an arylalkyl group. When a compound of the present invention comprises more than one R group, for example, each R group is independently selected and each R ', R ", R'" and R "" group when more than one such group is present It is true. When R 'and R "are attached to the same nitrogen atom, they may combine with the nitrogen atom to form a five, six or seven membered ring. For example, -NR'R" is 1-pyrrolidinyl And 4-morpholinyl. From the discussion of such substituents, one skilled in the art will recognize that the term "alkyl" includes carbon atoms bonded to groups other than hydrogen groups, for example haloalkyl (eg -CF ₃ and -CH ₂ CF ₃ ) and acyl ( For example, -C (O) CH ₃ , -C (O) CF ₃ , -C (O) CH ₂ OCH _3, etc.).

알킬 라디칼에 대해 설명한 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 "아릴기 치환체"로서 총칭한다. 치환체는 예를 들어, 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 수의 할로겐, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -CN 및 -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시, 및 플루오로(C₁-C₄)알킬 중에서 선택되고; 여기서 R', R", R'" 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴 중에서 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R기는 독립적으로 선택되고, 하나 초과의 상기 기가 존재할 때 각각의 R', R", R"' 및 R""기도 그러하다.Similar to the substituents described for alkyl radicals, substituents for aryl and heteroaryl groups are collectively referred to as "aryl group substituents". Substituents may be, for example, from 0 to the total number of open valences on the aromatic ring system, -OR ', = O, = NR', = N-OR ', -NR'R ", -SR', Halogen, -SiR'R "R"', -OC (O) R', -C (O) R ', -CO ₂ R', -CONR'R ", -OC (O) NR'R", -NR "C (O) R ', -NR'-C (O) NR" R "', -NR" C (O) ₂ R ', -NR-C (NR'R "R"') = NR "", -NR-C (NR'R ") = NR"', -S (O) R', -S (O) ₂ R ', -S (O) ₂ NR'R ", -NRSO ₂ R ', -CN and -NO ₂ , -R', -N ₃ , -CH (Ph) ₂ , fluoro (C ₁ -C ₄ ) alkoxy, and fluoro (C ₁ -C ₄ ) alkyl; Wherein R ', R ", R'" and R "" are preferably independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl . When a compound of the invention comprises more than one R group, for example, each R group is independently selected, and when more than one such group is present, each of the R ', R ", R"' and R "" groups It is true.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')_q-U- (여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 O 내지 3의 정수이다)의 치환체로 교체될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 임의로 화학식 -A-(CH₂)_r-B- (여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다)의 치환체로 교체될 수 있다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 교체될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 임의로 화학식 -(CRR')_s-X-(CR"R'")_d- (여기서, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)₂NR'-이다)의 치환체로 교체될 수 있다. 치환체 R, R', R" 및 R'"은 바람직하게는 수소, 또는 치환 또는 비치환 (C₁-C₆)알킬 중에서 독립적으로 선택된다.Two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be of the formula -TC (O)-(CRR ') _q -U-, wherein T and U are independently -NR-, -O-, -CRR'- Or a single bond, q is an integer from 0 to 3). Alternatively, two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be of the formula -A- (CH ₂ ) _r -B-, wherein A and B are independently -CRR'-, -O-, -NR- , -S-, -S (O)-, -S (O) _2- , -S (O) ₂ NR'- or a single bond, r is an integer from 1 to 4). . One of the single bonds of the new ring thus formed may be optionally replaced with a double bond. Alternatively, two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be of the formula-(CRR ') _s -X- (CR "R'") _d- , where s and d are independently an integer from 0 to 3 X may be replaced with a substituent of -O-, -NR'-, -S-, -S (O)-, -S (O) _2- , or -S (O) ₂ NR'-. have. The substituents R, R ', R "and R'" are preferably independently selected from hydrogen, or substituted or unsubstituted (C ₁ -C ₆₎ alkyl.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.The term "heteroatom" as used herein is meant to include oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S) and silicon (Si).

본원에서 사용되는 "보호기"는 특정 반응 조건 하에 실질적으로 안정하지만, 상이한 반응 조건 하에 기질로부터 절단되는 기질의 일부를 의미한다. 보호기는 또한 본 발명의 화합물의 방향족 고리 성분의 직접 산화에 참여하도록 선택할 수 있다. 유용한 보호기의 예에 대해서는 예를 들어, 문헌 [Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.As used herein, “protecting group” means a portion of a substrate that is substantially stable under certain reaction conditions but is cleaved from the substrate under different reaction conditions. The protecting group can also be chosen to participate in the direct oxidation of the aromatic ring component of the compound of the invention. For examples of useful protecting groups, see, for example, Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991.

본원에서 사용되는 "에난티오머 과량" 또는 "ee"는 에난티오머들의 혼합물 중 하나의 에난티오머가 다른 하나의 에난티오머보다 과량인 것을 나타내는 표현이다. 대수적으로,As used herein, "enantiomer excess" or "ee" is an expression indicating that one enantiomer in the mixture of enantiomers is in excess of the other enantiomer. Algebraically,

"ee"에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌 [Wade, L.G., ORGANIC CHEMISTRY, 5th Ed., Prentice Hall, New Jersey, 2003, pp. 167-207]을 참조한다.For further information on "ee" see Wade, L.G., ORGANIC CHEMISTRY, 5th Ed., Prentice Hall, New Jersey, 2003, pp. 167-207.

"HIV 감염과 연관된 질환" 또는 "HIV 감염과 연관된 질병"은 본원에서 HIV 감염에 의해 특징지워지는 질병 상태를 의미한다. HIV 감염과 연관된 상기 질환은 AIDS; 카포시 (Kaposi) 육종; 기회 감염, 예를 들어 뉴모시스티스 카리니 (Pneumocystis carinii) 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발되는 것; 구강 병변, 예를 들어 아구창, 털백색판증, 및 아프타 궤양; 전신성 림프선증; 대상포진; 저혈소판증; 무균성 뇌막염; 신경 질환, 예를 들어 톡소포자충증, 크립토콕쿠스증, CMV 감염, 원발성 중추신경계 림프종, 및 HIV-연관 치매; 말초신경병증, 발작; 및 근병증을 포함하고 이로 제한되지 않는다."Disease associated with HIV infection" or "disease associated with HIV infection" means a disease state characterized by HIV infection herein. The disease associated with HIV infection includes AIDS; Kaposi's sarcoma; Opportunistic infections such as those caused by Pneumocystis carinii and Mycobacterium tuberculosis; Oral lesions such as thrush, hair whiteness, and aphtha ulcers; Systemic lymphadenopathy; Shingles; Hypoplatelet; Aseptic meningitis; Neurological diseases such as toxoplasmosis, cryptococcus, CMV infection, primary central nervous system lymphoma, and HIV-related dementia; Peripheral neuropathy, seizures; And myopathy.

본원에서 사용되는 "HIV 역전사효소 억제제"는 HIV 역전사효소 (RT)의 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 억제제를 모두 나타내는 것으로 의도된다. 뉴클레오시드 RT 억제제의 예는 AZT, ddC, ddI, d4T, 및 3TC를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 비-뉴클레오시드 RT 억제제의 예는 델라비르딘 (파마시아 앤드 업존 (Pharmacia and Upjohn) U90152S), 에파비렌즈 (듀퐁 (DuPont)), 네비라핀 (뵈링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)), Ro 18,893 (로슈 (Roche)), 트로비르딘 (릴리 (Lilly)), MKC-442 (트라이앵글 (Triangle)), HBY 097 (획스트 (Hoechst)), ACT (코리안 리서치 인스티튜트 (Korean Research Institute)), UC-781 (레가 인스티튜트 (Rega Institute)), UC-782 (레가 인스티튜트), RD4-2025 (도소 컴퍼니. (Tosoh Co. Ltd.)), 및 MEN 10979 (메나리니 파마슈티시 (Menarini Farmaceutici))를 포함하고 이로 제한되지 않는다.As used herein, "HIV reverse transcriptase inhibitor" is intended to represent both nucleoside and non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT). Examples of nucleoside RT inhibitors include, but are not limited to, AZT, ddC, ddI, d4T, and 3TC. Examples of non-nucleoside RT inhibitors include delavirdine (Pharmacia and Upjohn U90152S), efavirenz (DuPont), nevirapine (Boehringer Ingelheim), Ro 18,893 (Roche), Trovirdin (Lilly), MKC-442 (Triangle), HBY 097 (Hoechst), ACT (Korean Research Institute), UC -781 (Rega Institute), UC-782 (Rega Institute), RD4-2025 (Tosoh Co. Ltd.), and MEN 10979 (Mnarini Farmaceutici) Including but not limited to.

본원에서 사용되는 "HIV 프로테아제 억제제"는 HIV 프로테아제를 억제하는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 그 예로는 사퀴나버 (로슈, Ro31-8959), 리토나버 (애보트 (Abbott), ABT-538), 인디나버 (머크 (Merck), MK-639), 암프레나버 (베르텍스 (Vertex)/글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome)), 넬피나버 (아구론 (Agouron), AG-1343), 팔리나버 (뵈링거 인겔하임), BMS-232623 (브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb)), GS3333 (길리드 사이언시즈 (Gilead Sciences)), KNI-413 (재팬 에너지 (Japan Energy)), KNI-272 (재팬 에너지), LG-71350 (엘지 케미칼 (LG Chemical)), CGP-61755 (시바-가이기 (Ciba-Geigy)), PD 173606 (파크 데이비스 (Parke Davis)), PD 177298 (파크 데이비스), PD 178390 (파크 데이비스), PD 178392 (파크 데이비스), U-140690 (파마시아 앤드 업존), 및 ABT-378을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 추가의 예는 WO93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840, 및 PCT 특허 출원 US96/03426에 개시된 시클릭 프로테아제 억제제를 포함한다.As used herein, "HIV protease inhibitor" is intended to denote a compound that inhibits HIV protease. Examples include Saquinaber (Roche, Ro31-8959), Litonaber (Abbott, ABT-538), Indinanaber (Merck, MK-639), Amprenaber (Vertex / Glaxo Wellcome, Nelpinaver (Agouron, AG-1343), Paliner (Wellinger Ingelheim), BMS-232623 (Bristol-Myers Squibb), GS3333 (Gilead Sciences), KNI-413 (Japan Energy), KNI-272 (Japan Energy), LG-71350 (LG Chemical), CGP-61755 (Shiba-ga Ciba-Geigy), PD 173606 (Parke Davis), PD 177298 (Park Davis), PD 178390 (Park Davis), PD 178392 (Park Davis), U-140690 (Pharmacia and Upzone), and Including but not limited to ABT-378. Further examples include cyclic protease inhibitors disclosed in WO93 / 07128, WO 94/19329, WO 94/22840, and PCT patent application US96 / 03426.

본원에서 "치료 유효 투여량"은 투여하는 목적의 효과를 생성시키는 용량을 의미한다. 정확한 용량은 처치의 목적에 따라 결정될 것이고, 공지의 기술을 이용하여 당업자에 의해 확인가능할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); and Pickar, Dosage Calculations (1999)] 참조).As used herein, "therapeutically effective dosage" means a dose that produces an effect that is intended for administration. The exact dose will be determined by the purpose of the treatment and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques (see, eg, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); and Pickar, Dosage Calculations (1999).

본원에서 사용되는 "반응성 관능기"는 올레핀, 아세틸렌, 알콜, 페놀, 에테르, 옥시드, 할라이드, 알데히드, 케톤, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 아민, 히드라진, 히드라존, 히드라지드, 디아조, 디아조늄, 니트로, 니트릴, 머캅탄, 술파이드, 디술파이드, 술폭시드, 술폰, 술폰산, 술핀산, 아세탈, 케탈, 안히드라이드, 술페이트, 술펜산 이소니트릴, 아미딘, 이미드, 이미데이트, 니트론, 히드록실아민, 옥심, 히드록삼산, 티오히드록삼산, 알렌, 오르토 에스테르, 술파이트, 엔아민, 인아민, 우레아, 슈도우레아, 세미카르바지드, 카르보디이미드, 카르바메이트, 이민, 아지드, 아조 화합물, 아족시 화합물, 및 니트로소 화합물을 포함하고 이로 제한되지 않는 기를 의미한다. 반응성 관능기는 바이오컨쥬게이트 (bioconjugate)를 제조하기 위해 사용되는 것, 예를 들어, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 말레이미드 등을 또한 포함한다. 상기 관능기를 각각 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 특정 목적에 대한 그의 적용 또는 변형은 당업자의 능력 내에 있다 (예를 들어, 문헌 [Sandler and Karo, eds. ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, Academic Press, San Diego, 1989] 참조).As used herein, “reactive functional groups” include olefins, acetylenes, alcohols, phenols, ethers, oxides, halides, aldehydes, ketones, carboxylic acids, esters, amides, cyanates, isocyanates, thiocyanates, isothiocyanates, Amine, hydrazine, hydrazone, hydrazide, diazo, diazonium, nitro, nitrile, mercaptan, sulfide, disulfide, sulfoxide, sulfone, sulfonic acid, sulfinic acid, acetal, ketal, anhydride, sulfate, Sulfenic acid isonitrile, amidine, imide, imidate, nitron, hydroxylamine, oxime, hydroxylsamic acid, thiohydroxysamic acid, allene, ortho ester, sulfite, enamine, phosphorus amine, urea, pseudourea And groups including, but not limited to, semicarbazide, carbodiimide, carbamate, imine, azide, azo compound, azoxy compound, and nitroso compound. Reactive functional groups also include those used to make bioconjugates, such as N-hydroxysuccinimide esters, maleimides and the like. Methods of making each of these functional groups are well known in the art, and their application or modification for a particular purpose is within the ability of those skilled in the art (see, eg, Sandler and Karo, eds. ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, Academic Press). , San Diego, 1989).

"비공유 단백질 결합기"는 회합 방식으로 무손상 또는 변성 폴리펩티드와 상호작용하는 잔기이다. 상호작용은 생물학적 환경에서 가역적 또는 비가역적일 수 있다. "비공유 단백질 결합기"를 본 발명의 킬레이팅제 (chelating agent) 또는 복합체 내로 포함시키면 상기 제제 또는 복합체에 폴리펩티드와 비공유 방식으로 상호작용하는 능력을 제공한다. 예시적인 비공유 상호작용은 소수성-소수성 및 정전기적 상호작용을 포함한다. 예시적인 "비공유 단백질 결합기"는 음이온기, 예를 들어, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포네이트, 카르복실레이트, 보로네이트, 술페이트, 술폰, 티오술페이트, 및 티오술포네이트를 포함한다. A "non-covalent protein linker" is a moiety that interacts with an intact or denatured polypeptide in an associative manner. The interaction may be reversible or irreversible in the biological environment. Inclusion of a "non-covalent protein linker" into a chelating agent or complex of the present invention provides the agent or complex with the ability to interact non-covalently with a polypeptide. Exemplary non-covalent interactions include hydrophobic-hydrophobic and electrostatic interactions. Exemplary “non-covalent protein linkers” include anionic groups such as phosphates, thiophosphates, phosphonates, carboxylates, boronates, sulfates, sulfones, thiosulfates, and thiosulfonates.

본원에서 사용되는 "연결 구성원"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 공유 화학 결합을 의미한다. 예시적인 연결 구성원은 -C(O)NH-, -C(O)O-, -NH-, -S-, -O- 등을 포함한다.As used herein, “linking member” means a covalent chemical bond comprising one or more heteroatoms. Exemplary linking members include -C (O) NH-, -C (O) O-, -NH-, -S-, -O- and the like.

용어 "표적화 기"는 (1) 그가 부착되는 물질 (예를 들어, 조영제 (contrast agent))를 표적 영역, 예를 들어 종양으로 능동적으로 지정할 수 있거나; (2) 표적 조직, 예를 들어 종양에 의해 우선적으로 수동적으로 흡수되거나 그 내부에 혼입되는 잔기를 의미하는 것으로 의도된다. 표적화 기는 소분자일 수 있고, 이는 비-펩티드 및 펩티드를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 표적화 기는 또한 거대분자일 수 있고, 이는 당류, 렉틴, 수용체, 수용체에 대한 리간드, 단백질, 예를 들어 BSA, 항체, 폴리(에테르), 덴드리머, 폴리(아미노산) 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.The term “targeting group” can (1) actively designate a substance to which it is attached (eg, a contrast agent) to a target region, eg, a tumor; (2) It is intended to mean a residue that is preferentially passively absorbed or incorporated therein by a target tissue, such as a tumor. The targeting group may be a small molecule, which is intended to include both non-peptides and peptides. Targeting groups may also be macromolecules, including but not limited to sugars, lectins, receptors, ligands for receptors, proteins such as BSA, antibodies, poly (ethers), dendrimers, poly (amino acids), and the like.

용어 "절단가능한 기"는 킬레이트 (또는 킬레이트 링커 아암 구성체)를 컨쥬 게이트의 나머지에 연결시키는 결합을 절단함으로써 컨쥬게이트의 나머지로부터 킬레이트의 방출을 허용하는 잔기를 의미하도록 의도된다. 상기 절단은 특성상 화학적이거나, 효소에 의해 매개된다. 예시적인 효소에 의해 절단가능한 기는 천연 아미노산, 또는 천연 아미노산으로 끝나는 펩티드 서열을 포함한다.The term “cleavable group” is intended to mean a moiety that allows release of a chelate from the rest of the conjugate by cleaving a bond that links the chelate (or chelated linker arm construct) to the rest of the conjugate. The cleavage is chemical in nature or is mediated by enzymes. Groups cleavable by exemplary enzymes include natural amino acids, or peptide sequences ending in natural amino acids.

효소에 의해 절단가능한 부위에 추가로, 효소 이외의 약제의 작용에 의해 절단되는 하나 이상의 부위를 포함하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 예시적인 비-효소적 절단제는 산, 염기, 빛 (예를 들어, 니트로벤질 유도체, 펜아실기, 벤조인 에스테르), 및 열을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 많은 절단가능한 기가 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Jung et al., Biochem. Biophys. Acta, 761: 152-162 (1983); Joshi et al., J. Biol. Chem., 265: 14518-14525 (1990); Zarling et al., J. Immunol, 124: 913-920 (1980); Bouizar et al., Eur. J. Biochem., 155: 141-147 (1986); Park et al., J. Biol. Chem., 261: 205-210 (1986); Browning et al., J. Immunol, 143: 1859-1867 (1989)] 참조). 또한, 광범위한 절단가능한 2관능성 (동종 및 이종 2관능성) 스페이서 (spacer) 아암은 공급처, 예를 들어 피어스 (Pierce)로부터 상업적으로 입수가능하다.In addition to sites cleavable by enzymes, it is within the scope of the present invention to include one or more sites that are cleaved by the action of agents other than enzymes. Exemplary non-enzymatic cleavage agents include, but are not limited to, acids, bases, light (eg, nitrobenzyl derivatives, penacyl groups, benzoin esters), and heat. Many cleavable groups are known in the art (see, eg, Jung et al., Biochem. Biophys. Acta, 761: 152-162 (1983); Joshi et al., J. Biol. Chem., 265). : 14518-14525 (1990); Zarling et al., J. Immunol, 124: 913-920 (1980); Bouizar et al., Eur. J. Biochem., 155: 141-147 (1986); Park et al , J. Biol. Chem., 261: 205-210 (1986); Browning et al., J. Immunol, 143: 1859-1867 (1989)). In addition, a wide range of cleavable difunctional (homogeneous and heterodifunctional) spacer arms are commercially available from sources such as Pierce.

II. 방법II. Way

제1 측면에서, 본 발명은 합성 방법을 제공한다. 상기 합성의 생성물은 아미드-함유 헤테로사이클 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 상기 방법은 a) 아미드-함유 헤테로사이클을 포함하는 생성물을 형성시키기에 충분한 조건하에 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, α,β 불포화 아미드-함유 헤테로사이클 및 보론산 에스테르를 접촉시킴으로써 아미드-함유 헤테로사이클 또는 그의 제약상 허용되는 염을 합성하는 단계를 포함한다.In a first aspect, the present invention provides a method of synthesis. The product of this synthesis may be an amide-containing heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The process comprises a) contacting an organometallic rhodium (I) complex, a chiral ligand, an α, β unsaturated amide-containing heterocycle and a boronic ester under conditions sufficient to form a product comprising an amide-containing heterocycle. Synthesizing a containing heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서, Where

R¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;R ¹ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;

예시적인 보론산 에스테르는 화학식 II에 따른 구조를 갖는다.Exemplary boronic acid esters have a structure according to formula (II).

<화학식 II><Formula II>

아미드-함유 헤테로사이클은 하기 화학식 III에 따른 구조를 가질 수 있다.The amide-containing heterocycle may have a structure according to formula III.

예시적인 실시양태에서, 합성은 비대칭이다. 예시적인 실시양태에서, 생성물은 에난티오머상 순수하고, 화학식 III에 따른 구조를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 합성은 화학식 III에 따른 아미드-함유 헤테로사이클의 에난티오머를 제조한다. 다른 예시적인 실시양태에서, 생성물은 하기 화학식 IIIa에 따른 구조를 갖는 아미드-함유 헤테로사이클을 추가로 포함한다.In an exemplary embodiment, the synthesis is asymmetric. In an exemplary embodiment, the product is pure on enantiomers and has a structure according to formula (III). In another exemplary embodiment, the synthesis produces enantiomers of the amide-containing heterocycle according to formula III. In another exemplary embodiment, the product further comprises an amide-containing heterocycle having a structure according to formula IIIa.

예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 10% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 30% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 50% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 60% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 70% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 80% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 90% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 95% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 97% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 98% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 99.0% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 99.2% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 99.4% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 99.6% 이상의 ee를 갖는다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 99.8% 이상의 ee를 갖는다.In an exemplary embodiment, the product has at least about 10% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 30% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 50% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 60% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 70% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 80% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 90% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 95% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 97% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 98% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 99.0% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 99.2% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 99.4% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 99.6% ee. In other exemplary embodiments, the product has at least about 99.8% ee.

예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 20% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 30% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 40% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 50% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 60% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 70% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 80% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 90% 이상의 수율을 갖는다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 약 95% 이상의 수율을 갖는다.In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 20%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 30%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 40%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 50%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 60%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 70%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 80%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 90%. In an exemplary embodiment, the method has a yield of at least about 95%.

예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 40 내지 150℃의 온도에서 수행된다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 50 내지 130℃의 온도에서 수행된다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 60 내지 110℃의 온도에서 수행된다. 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 2시간 내지 8시간의 시간 동안 수행된다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 3시간 내지 7시간의 시간 동안 수행된다. 다른 예시적인 실시양태에서, 유기금속 로듐 (I) 착물로는 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된 키랄 리간드가 포함된다. 다른 예시적인 실시양태에서, 키랄 리간드는 아릴 치환된 포스핀을 포함한다. 다른 예시적인 실시양태에서, 키랄 리간드는 (R)-BINAP 또는 (S)-BINAP이다.In an exemplary embodiment, the method is carried out at a temperature of 40 to 150 ° C. In another exemplary embodiment, the method is carried out at a temperature of 50 to 130 ° C. In an exemplary embodiment, the method is carried out at a temperature of 60 to 110 ° C. In an exemplary embodiment, the method is carried out for a time of 2 hours to 8 hours. In another exemplary embodiment, the method is performed for a time of 3 to 7 hours. In other exemplary embodiments, organometallic rhodium (I) complexes include chiral ligands selected from substituted or unsubstituted aryls, and substituted or unsubstituted heteroaryls. In other exemplary embodiments, the chiral ligand comprises an aryl substituted phosphine. In other exemplary embodiments, the chiral ligand is (R) -BINAP or (S) -BINAP.

다른 예시적인 실시양태에서, R⁶은 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리디닐, 치환 또는 비치환 피리미디닐, 치환 또는 비치환 피리다지닐, 치환 또는 비치환 피라지닐, 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환 퀴나졸리닐, 및 치환 또는 비치환 퀴녹살리닐로부터 선택되는 구성원이다.In other exemplary embodiments, R ⁶ is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridinyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted Quinolinyl, substituted or unsubstituted isoquinolinyl, substituted or unsubstituted benzofuranyl, substituted or unsubstituted benzothiophenyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, substituted or unsubstituted quinazolinyl, and substituted or unsubstituted Ring quinoxalinyl.

예시적인 실시양태에서, R¹은 치환 또는 비치환 페닐 및 치환 또는 비치환 벤질로부터 선택되는 구성원이다. 예시적인 실시양태에서, R¹은 치환 또는 비치환 페닐이다. 예시적인 실시양태에서, 상기 생성물은 약 80% 이상의 ee를 가질 수 있다.In an exemplary embodiment, R ¹ is a member selected from substituted or unsubstituted phenyl and substituted or unsubstituted benzyl. In an exemplary embodiment, R ¹ is substituted or unsubstituted phenyl. In an exemplary embodiment, the product may have about 80% or more ee.

예시적인 실시양태에서, 상기 방법은 b) 단계 a)의 혼합물을 정제하여 단계 a) 후의 ee 보다 더 큰 ee를 갖는 생성물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 상기 정제는 컬럼 크로마토그래피 및 재결정화를 포함하는 회수 방법으로 상기 혼합물을 처리하는 것을 포함할 수 있다.In an exemplary embodiment, the method may further comprise b) purifying the mixture of step a) to produce a product having an ee greater than the ee after step a). In an exemplary embodiment, the purification may comprise treating the mixture with a recovery method comprising column chromatography and recrystallization.

제2 측면에서, 본 발명은 아미드-함유 헤테로사이클 및 그의 에난티오머의 혼합물을 제공한다. 상기 혼합물은 하기 화학식 IV에 따른 화합물 및 하기 화학식 IVa에 따른 화합물을 포함할 수 있다.In a second aspect, the present invention provides a mixture of amide-containing heterocycles and enantiomers thereof. The mixture may include a compound according to Formula IV and a compound according to Formula IVa.

상기 식에서, Where

R¹¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;R ¹¹ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁵, NO₂, CN, 할로겐, C(O)R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, C(O)NR¹⁵R¹⁶ 및 C(O)OR¹⁵로부터 선택되는 구성원이고;R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are each independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, OR ¹⁵ , NO ₂ , CN, halogen, C (O) R ¹⁵ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , C (O) NR ¹⁵ R ¹⁶ and C (O) OR ¹⁵ ;

여기서, R¹⁵는 H, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이고; Wherein R ¹⁵ is a member selected from H and substituted or unsubstituted alkyl;

R¹⁶은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이고;R ¹⁶ is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl ego;

R¹⁷은 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.R ¹⁷ is a member selected from substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.

예시적인 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 60% 이상의 ee를 갖는다.In an exemplary embodiment, the mixture has at least about 60% ee.

예시적인 실시양태에서, 상기 혼합물은 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 방법은 혼합물을 형성시키기에 충분한 조건하에 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, 하기 화학식 V에 따른 α,β 불포화 N-치환 헤테로사이클을 접촉시키는 단계를 포함한다. α,β 불포화 N-치환 헤테로사이클은 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖는다.In an exemplary embodiment, the mixture can be prepared according to the method. The method comprises contacting an organometallic rhodium (I) complex, a chiral ligand, an α, β unsaturated N-substituted heterocycle according to formula V below under conditions sufficient to form a mixture. α, β unsaturated N-substituted heterocycle has a structure according to formula (V)

상기 식에서, Where

R¹¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이고;R ¹¹ is a member selected from substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁵, NO₂, CN, 할로겐, C(O)R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, C(O)NR¹⁵R¹⁶ 및 C(O)OR¹⁵로부터 선택되는 구성원이고;R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Ring heteroaryl, OR ¹⁵ , NO ₂ , CN, halogen, C (O) R ¹⁵ , NR ¹⁵ R ¹⁶ , C (O) NR ¹⁵ R ¹⁶ and C (O) OR ¹⁵ ;

R¹⁶은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.R ¹⁶ is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl to be.

보론산 에스테르는 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는다.Boronic acid ester has a structure according to formula (II)

<화학식 II><Formula II>

상기 식에서, Where

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁰, NO₂, CN 및 할로겐으 로부터 선택되는 구성원이거나, R⁷ 및 R⁸은 또한 그들이 부착되는 산소 원자와 함께 임의로 치환 또는 비치환 5원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;R ⁷ and R ⁸ are each independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted hetero Or a member selected from aryl, OR ¹⁰ , NO ₂ , CN and halogen, or R ⁷ and R ⁸ together with the oxygen atom to which they are attached may optionally form a substituted or unsubstituted 5 to 8 membered ring;

R¹⁰은 H 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.R ¹⁰ is H or substituted or unsubstituted alkyl.

다른 예시적인 실시양태에서, R¹¹은 치환 또는 비치환 페닐, 및 치환 또는 비치환 벤질로부터 선택되는 구성원이다. 다른 예시적인 실시양태에서, R¹¹은 치환 또는 비치환 페닐이다.In other exemplary embodiments, R ¹¹ is a member selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted benzyl. In other exemplary embodiments, R ¹¹ is substituted or unsubstituted phenyl.

제3 측면에서, 본 발명은 화합물 및 그의 에난티오머의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 VI에 따른 구조를 가질 수 있다.In a third aspect, the present invention provides a method for preparing a compound and its enantiomer. The compound may have a structure according to formula (VI).

상기 식에서, Where

R³⁰, R³², R³³ 및 R³⁴는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁹, NO₂, CN, 할로겐, C(O)R¹⁹, NR¹⁹R²⁰, C(O)NR¹⁹R²⁰ 및 C(O)OR¹⁹로부터 선택되는 구성원이거나;R ³⁰ , R ³² , R ³³ and R ³⁴ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, OR ¹⁹ , NO ₂ , CN, halogen, C (O) R ¹⁹ , NR ¹⁹ R ²⁰ , C (O) NR ¹⁹ R ²⁰ and C (O) OR ¹⁹ ;

R³³ 및 R³⁴, 또는 R³³ 및 R³², 또는 R³² 및 Z¹은 그들이 부착되는 원자와 함께 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 이상의 고리를 형성하고;R ³³ and R ³⁴ , or R ³³ and R ³² , or R ³² and Z ¹ together with the atoms to which they are attached are substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or To form a 5 or more membered ring selected from unsubstituted heteroaryl;

R¹⁹는 H, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이고; R ¹⁹ is a member selected from H, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted alkyl;

R²⁰은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이고;R ²⁰ is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl ego;

Z¹은 하기 화학식 VII의 잔기이고;Z ¹ is a residue of formula VII;

Z²는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.Z ² is a member selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl.

<화학식 VII><Formula VII>

상기 식에서, Where

R⁴⁰, R⁴¹ 및 R⁴²는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR⁴⁴, NO₂, CN 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이고;R ⁴⁰ , R ⁴¹ and R ⁴² are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Ring heteroaryl, OR ⁴⁴ , NO ₂ , CN and halogen;

여기서, R⁴⁴는 H, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이고;Wherein R ⁴⁴ is a member selected from H and substituted or unsubstituted alkyl;

R⁴³은 할로겐이다.R ⁴³ is halogen.

상기 방법은 a) 하기 화학식 VIII에 따른 아미드-함유 헤테로사이클 및 그의 에난티오머를 포함하고 약 60% 이상의 ee를 갖는 혼합물을 형성시키기에 충분한 조건하에 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, α,β 불포화 아미드-함유 헤테로사이클 및 보론산 에스테르를 접촉시키는 단계를 포함한다. α,β 불포화 N-치환 헤테로사이클은 하기 화학식 VIII에 따른 구조를 가질 수 있다.The process comprises: a) an organometallic rhodium (I) complex, a chiral ligand, α under conditions sufficient to form a mixture comprising an amide-containing heterocycle according to formula VIII and an enantiomer thereof and having at least about 60% ee contacting the β unsaturated amide-containing heterocycle and boronic acid ester. The α, β unsaturated N-substituted heterocycle may have a structure according to formula VIII.

상기 식에서, Where

X^*는 보호기이고;X ^* is a protecting group;

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR²⁵, NO₂, CN 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이다.R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Ring heteroaryl, OR ²⁵ , NO ₂ , CN and halogen.

보론산 에스테르는 하기 화학식 IX에 따른 구조를 가질 수 있다.The boronic acid ester may have a structure according to formula (IX).

상기 식에서,Where

R³⁰, R³², R³³ 및 R³⁴는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁹, NO₂, CN 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이고;R ³⁰ , R ³² , R ³³ and R ³⁴ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, OR ¹⁹ , NO ₂ , CN and a member selected from halogen;

Y^*는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR¹⁹, NO₂, CN 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이고;Y ^* is H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, OR ¹⁹ , NO ₂ , a member selected from CN and halogen;

R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이거나, R¹⁷ 및 R¹⁸은 그들이 부착되는 산소 원자와 함께 임의로 치환 또는 비치환 4원 내지 8원 고리를 형성하고;R ¹⁷ and R ¹⁸ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Or a member selected from R ¹⁷ and R ¹⁸ together with the oxygen atom to which they are attached form an optionally substituted or unsubstituted 4 to 8 membered ring;

여기서, R¹⁹는 H, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이다.Wherein, R ¹⁹ is a member selected from H, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted alkyl.

아미드-함유 헤테로사이클은 하기 화학식 X에 따른 구조를 가질 수 있다.The amide-containing heterocycle may have a structure according to formula (X)

상기 방법은 b) 단계 a)의 생성물을 X^*를 제거하는 탈보호 반응으로 처리하여 하기 화학식 XI에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.The method further comprises b) treating the product of step a) with a deprotection reaction to remove X ^* to produce a compound according to formula (XI) and enantiomers thereof.

상기 방법은 c) 단계 b)의 생성물을 Y^*를 제거하는 탈보호 반응으로 처리하 여 하기 화학식 XII에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.The method further comprises c) treating the product of step b) with a deprotection reaction to remove Y ^* to produce a compound according to formula XII and the enantiomer thereof.

상기 방법은 d) 단계 c)의 생성물을 아릴화 반응으로 처리하여 하기 화학식 XIII에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.The method further comprises the step of d) treating the product of step c) by an arylation reaction to produce a compound according to formula (XIII) and an enantiomer thereof.

상기 식에서, Z¹은 하기 화학식 XIV의 잔기이다.Wherein Z ¹ is a residue of formula

상기 식에서, Where

R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ 및 R⁴⁴는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR⁴⁶, NO₂, CN, 할로겐, C(O)R⁴⁶, NR⁴⁶R⁴⁷, C(O)NR⁴⁶R⁴⁷ 및 C(O)OR⁴⁶으로부터 선택되는 구성원이고;R ⁴⁰ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ and R ⁴⁴ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted Ring aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, OR ⁴⁶ , NO ₂ , CN, halogen, C (O) R ⁴⁶ , NR ⁴⁶ R ⁴⁷ , C (O) NR ⁴⁶ R ⁴⁷ and C (O) OR ⁴⁶ Member;

여기서, R⁴⁶은 H, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이고;Wherein, R ⁴⁶ is H, and substituted or unsubstituted member selected from alkyl;

R⁴⁷은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.R ⁴⁷ is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl to be.

상기 방법은 e) 단계 d)의 생성물의 락탐 질소를 아릴화시켜 하기 화학식 VI에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 이에 따라 하기 화학식 VI에 따른 화합물을 제조한다.The method further comprises e) arylating the lactam nitrogen of the product of step d) to produce a compound according to formula VI and an enantiomer thereof, thereby preparing a compound according to formula VI.

<화학식 VI><Formula VI>

상기 식에서, Where

예시적인 실시양태에서, Z²는 하기 화학식 XV의 잔기이다.In an exemplary embodiment, Z ² is a residue of the formula XV.

상기 식에서, Where

R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ 및 R⁵⁴는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR⁵⁵, SO₂NR⁵⁵R⁵⁶, CONR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵R⁵⁶, NO₂, CN 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이거나; R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ 및 R⁵⁴ 중 임의의 두개는 그들이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환 또는 비치환 5원 내지 8원 고리를 형성하고;R ⁵⁰ , R ⁵¹ , R ⁵² , R ⁵³ and R ⁵⁴ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted Ring aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, OR ⁵⁵ , SO ₂ NR ⁵⁵ R ⁵⁶ , CONR ⁵⁵ R ⁵⁶ , NR ⁵⁵ R ⁵⁶ , Is a member selected from NO ₂ , CN and halogen; Any two of R ⁵⁰ , R ⁵¹ , R ⁵² , R ⁵³ and R ⁵⁴ together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted or unsubstituted 5 to 8 membered ring;

여기서, R⁵⁵는 H, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이고; Wherein R ⁵⁵ is a member selected from H and substituted or unsubstituted alkyl;

R⁵⁶은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.R ⁵⁶ is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl to be.

다른 예시적인 실시양태에서, R³²는 할로겐이다. 다른 예시적인 실시양태에서, R³⁰, R³³ 및 R³⁴는 H이다. 다른 예시적인 실시양태에서, R⁴⁰, R⁴¹ 및 R⁴²는 H이다. 다른 예시적인 실시양태에서, R⁵¹ 및 R⁵²는 그들이 부착되는 원자와 함께 임의로 치환 또는 비치환 6원 고리를 형성할 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, Z²는 하기 화학식 XVI의 잔기 및 하기 화학식 XVII의 잔기로부터 선택되는 구성원이다.In other exemplary embodiments, R ³² is halogen. In other exemplary embodiments, R ³⁰ , R ³³ and R ³⁴ are H. In other exemplary embodiments, R ⁴⁰ , R ⁴¹ and R ⁴² are H. In other exemplary embodiments, R ⁵¹ and R ⁵² may optionally form a substituted or unsubstituted 6 membered ring with the atoms to which they are attached. In other exemplary embodiments, Z ² is a member selected from residues of formula XVI and residues of formula XVII.

상기 식에서, Where

R⁶⁰ 및 R⁶¹은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, OR⁶², NO₂, CN, NR⁶²R⁶³, S(O)₂NR⁶²R⁶³, NR⁶²S(O)₂R⁶³, C(O)NR⁶²R⁶³, S(O)₂R⁶² 및 할로겐으로부터 선택되는 구성원이고; R ⁶⁰ and R ⁶¹ are independently H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl , OR ⁶² , NO ₂ , CN, NR ⁶² R ⁶³ , S (O) ₂ NR ⁶² R ⁶³ , NR ⁶² S (O) ₂ R ⁶³ , C (O) NR ⁶² R ⁶³ , S (O) ₂ R ⁶² And a member selected from halogen;

여기서, R⁶²는 H, 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 구성원이고; Wherein, R ⁶² is H, and substituted or unsubstituted member selected from alkyl;

R⁶³은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이다.R ⁶³ is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl to be.

예시적인 실시양태에서, Z²는 하기 화학식 XVIII의 잔기이다.In an exemplary embodiment, Z ² is a residue of formula XVIII.

다른 예시적인 실시양태에서, Z²는 하기 화학식 XIX의 잔기이다.In other exemplary embodiments, Z ² is a residue of formula XIX:

III. 상기 방법에 대한 반응 조건III. Reaction Conditions for the Method

하기 논의는 본 발명의 화합물 및 혼합물을 제조하는데 사용할 수 있는 여러 특정 방법을 예시하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범위를 한정하려는 것이 아니다.The following discussion is provided to illustrate various specific methods that can be used to prepare the compounds and mixtures of the present invention and are not intended to limit the scope of the reactions or reaction sequences useful for preparing the compounds of the present invention.

본 발명에서 사용되는 화합물은 하기 반응식 1에 따라 합성된다.Compounds used in the present invention are synthesized according to Scheme 1 below.

시약 및 조건: a) CH₃CN, 0.4N HCl, rt, 1시간; b) Rh(cat), (R)-BINAP, K₂CO₃, 디옥산/H₂O, 80℃, 6시간; c) CAN, CH₃CN/H₂O 0℃ 4시간.Reagents and conditions: a) CH ₃ CN, 0.4N HCl, rt, 1 h; b) Rh (cat), (R) -BINAP, K ₂ CO ₃ , dioxane / H ₂ O, 80 ° C., 6 hours; c) CAN, CH ₃ CN / H ₂ O 0 ° C for 4 hours.

반응식 1의 제1 단계에서, 화합물 (3)을 형성시키기 위하여 단계 a의 조건하에 화합물 (1) 및 (2)를 반응시킬 수 있다. 아릴 잔기 및 보레이트를 팔라듐 촉매 와 혼합함으로써 화합물 (4)를 합성할 수 있다. 화합물 (5)를 형성시키기 위하여 단계 b의 조건하에 화합물 (3) 및 (4)를 반응시킬 수 있다. 마지막으로, 화합물 (6)을 형성시키기 위하여 단계 c의 조건하에 피롤리돈 질소를 탈보호시킬 수 있다.In the first step of Scheme 1, compounds (1) and (2) can be reacted under the conditions of step a to form compound (3). Compound (4) can be synthesized by mixing an aryl moiety and a borate with a palladium catalyst. Compounds (3) and (4) can be reacted under the conditions of step b to form compound (5). Finally, the pyrrolidone nitrogen can be deprotected under the conditions of step c to form compound (6).

본 발명의 방법에 포함된 다른 반응은 탈보호 반응이다. 예시적인 실시양태에서, 보호기는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제거한다.Another reaction included in the process of the invention is a deprotection reaction. In an exemplary embodiment, the protecting group is removed as shown in Scheme 2 below.

반응식 2에서, 벤질 보호기를 제거하고 화합물 (7)을 제조하기 위해 화합물 (6)을 팔라듐 촉매와 반응시킨다.In Scheme 2, compound (6) is reacted with a palladium catalyst to remove benzyl protecting groups and to produce compound (7).

본 발명의 방법에 포함된 다른 반응은 아릴화 반응이다. 예시적인 실시양태에서, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 아릴 잔기를 첨가한다.Another reaction included in the process of the invention is an arylation reaction. In an exemplary embodiment, an aryl moiety is added as shown in Scheme 3 below.

반응식 3에서, 화합물 (8)을 제조하기 위하여 화합물 (7)을 아릴 잔기 및 염기와 반응시킨다.In Scheme 3, compound (7) is reacted with an aryl moiety and a base to produce compound (8).

본 발명의 방법에 포함된 다른 반응은 락탐 질소로의 아릴 잔기의 부착이다. 예시적인 실시양태에서, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 아릴 잔기를 첨가한다.Another reaction involved in the process of the present invention is the attachment of aryl moieties to lactam nitrogen. In an exemplary embodiment, an aryl moiety is added as shown in Scheme 4 below.

반응식 4에서, 화합물 (10)을 제조하기 위하여 상기 언급된 반응 조건하에 화합물 (8)을 아릴 잔기 (9)와 반응시킨다.In Scheme 4, compound (8) is reacted with an aryl residue (9) under the above-mentioned reaction conditions to produce compound (10).

본 발명의 화합물은 일반적으로 익히 알려진 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성된다. 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 기술은 당업자에게 용이하게 명백하며 입수할 수 있다.Compounds of the present invention are generally synthesized by appropriate combinations of well known synthetic methods. Techniques useful in the synthesis of the compounds of the present invention are readily apparent to those skilled in the art and are available.

본 발명은 특정 실시양태와 관련하여 개시되어 있으나, 당업자에 의해 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 고안될 수 있다는 것은 명백하다.Although the present invention has been disclosed in connection with specific embodiments, it is apparent to one skilled in the art that other embodiments and variations of the invention may be devised without departing from the true spirit and scope of the invention.

일반Normal

하기 실시예에서 달리 설명하지 않으면 온도는 섭씨 (℃)로 주어지며, 공정은 실온 또는 주변 온도, "rt" 또는 "RT"(전형적으로 약 18 내지 25℃의 범위)에서 수행하고; 용매의 증발은 감압하에(전형적으로, 4.5 내지 30 mmHg) 60℃까지의 조 온도로 회전 증발기를 이용하여 수행하고; 반응의 경로에 이어 전형적으로 박층 크로마토그래피 (TLC)가 오며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공되고; 융점은 보정 하지 않았으며; 생성물은 만족스런 ¹H-NMR 및/또는 마이크로분석 데이타를 나타내고; 수율은 예시만을 위해 제공되고; 하기 통상적인 약어가 또한 사용된다: mp (융점), L (리터(들)), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), g (그램), mg (밀리그램), min (분) 및 h (시간).The temperature is given in degrees Celsius (° C.) unless otherwise stated in the examples below, and the process is carried out at room temperature or ambient temperature, “rt” or “RT” (typically in the range of about 18 to 25 ° C.); Evaporation of the solvent is carried out using a rotary evaporator at a bath temperature of up to 60 ° C. under reduced pressure (typically 4.5 to 30 mmHg); The path of the reaction is typically followed by thin layer chromatography (TLC), and the reaction time is provided for illustration only; The melting point was not corrected; The product shows satisfactory ¹ H-NMR and / or microanalysis data; Yields are provided for illustration only; The following common abbreviations are also used: mp (melting point), L (liter (s)), mL (milliliters), mmol (millimoles), g (grams), mg (milligrams), min (minutes) and h (hours) ).

달리 설명하지 않으면, 모든 용매 (HPLC 등급) 및 시약은 공급자로부터 구입하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 반응은 달리 설명하지 않으면 아르곤의 블랭킷하에 수행하였다. 분석 TLC는 왓츠만 인크.(Whatman Inc.) 60 실리카 겔 플레이트 (0.25 mm 두께) 상에서 수행하였다. 화합물은 UV 램프 (254 nM)하에 또는 KMnO₄/KOH, 닌히드린 또는 하네시안(Hanessian) 용액으로 나타냄으로써 시각화시켰다. 플래시 크로마토그래피는 셀렉트로 사이언티픽으로부터의 실리카 겔 (입자 크기 32 내지 63)을 사용하여 수행하였다. ¹H NMR, ¹⁹F NMR 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 각각 300 MHz, 282 MHz 및 75.7 MHz에서 바리안(Varian) 300 기기 상에서 기록하였다. 융점은 전열 IA9100 장치 상에서 기록하였으며 보정하지 않았다.Unless otherwise stated, all solvents (HPLC grades) and reagents were purchased from the supplier and used without further purification. The reaction was carried out under a blanket of argon unless otherwise stated. Analytical TLC was performed on Whatman Inc. 60 silica gel plates (0.25 mm thick). Compounds were visualized under UV lamps (254 nM) or as KMnO ₄ / KOH, ninhydrin or Hanesian solution. Flash chromatography was performed using silica gel (particle size 32-63) from Select Scientific. ¹ H NMR, ¹⁹ F NMR and ¹³ C NMR spectra were recorded on a Varian 300 instrument at 300 MHz, 282 MHz and 75.7 MHz, respectively. Melting points were recorded on an electrothermal IA9100 device and were not corrected.

실시예 1Example 1

(6)의 제조 (6) Preparation

1.1 (3)의 합성1.1 Synthesis of 3

아세토니트릴 (750 mL) 중 p-아니시딘 (2) (18.48 g, 0.15 mol, 1 eq) 및 2,5-디메톡시-2,5-디히드로푸란 (1) (39.04 g, 0.3 mol, 2 eq)의 용액에 0.4 N aq HCl (600 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하 고, NaHCO₃ (40.32 g, 0.48 mol, HCl에 대해 2 eq)으로 켄칭하고, 감압하에 27℃에서 농축시키고, EtOAc 및 H₂O에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc (1:1)으로 정제하여 1-(4-메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (3) (10.85 g, 38%)을 수득하였다.P-anisidine (2) (18.48 g, 0.15 mol, 1 eq) and 2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran (1) (39.04 g, 0.3 mol, 2 in acetonitrile (750 mL) To a solution of eq) was added a solution of 0.4 N aq HCl (600 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, quenched with NaHCO ₃ (40.32 g, 0.48 mol, 2 eq for HCl), concentrated at 27 ° C. under reduced pressure, and partitioned between EtOAc and H ₂ O. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined organic extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography with hexanes: EtOAc (1: 1) to give 1- (4-methoxy-phenyl) -1,5-dihydro-pyrrol-2-one (3) (10.85 g, 38%) was obtained.

1.2 결과1.2 Results

화합물 (3)에 대한 분석 데이타는 하기 제공된다.Analytical data for compound (3) is provided below.

1.2.a 1-(4-메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온1.2.a 1- (4-methoxy-phenyl) -1,5-dihydro-pyrrole-2-one

1.3 (4)의 합성1.3 Synthesis of 4

2-벤질옥시-4-브로모-1-클로로-벤젠 (120 g, 0.4 mol), 디보레이트 (107.5 g, 0.42 mol), KOAc (117.8 g, 3 eq), Pd(dppf)₂Cl₂ (1% 몰) 및 500 mL DMF의 혼합물을 교반하면서 탈기시키고, 질소로 재충전하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. DMF를 진공에서 제거하여, 잔류물을 형성시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합한 후 여과하였다. 여과 후, 고체를 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트에서 재결정화하여, 순수한 생성물 97 g을 수득하였다. 모액을 또한 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 조질 생성물을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트에서 재결정화 하였다. 생성물은 2-(4-클로로-3-벤질옥시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (4)이었다.2-benzyloxy-4-bromo-1-chloro-benzene (120 g, 0.4 mol), diborate (107.5 g, 0.42 mol), KOAc (117.8 g, 3 eq), Pd (dppf) ₂ Cl ₂ ( 1% mole) and 500 mL DMF were degassed with stirring and refilled with nitrogen. The mixture was heated to 80 ° C. for 3 hours. DMF was removed in vacuo to form a residue. The residue was mixed with ethyl acetate and filtered. After filtration, the solid was washed with ethyl acetate (3x20 mL) and recrystallized in ethyl acetate to give 97 g of pure product. The mother liquor was also concentrated. The residue was purified by column chromatography (10% ethyl acetate / hexanes) to afford the crude product, which was recrystallized in ethyl acetate. The product was 2- (4-chloro-3-benzyloxy-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolane (4).

1.4 결과1.4 Results

화합물 (4)에 대한 분석 데이타는 하기 제공된다.Analytical data for compound (4) is provided below.

1.4.a (4-클로로-3-벤질옥시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란1.4.a (4-Chloro-3-benzyloxy-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolane

1.5 (5)의 합성 Synthesis of 1.5 (5)

디옥산:물 (10:1) 중 (3) (9 g, 47.57 mmol, 1 eq), (4) (32.8 g, 95.14 mmol, 2 eq), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (352 mg, 0.7136 mmol, 0.015 eq), (R)-BINAP (1.04 g, 1.665 mmol, 0.035 eq) 및 K₂CO₃ (3.3 g, 23.8 mmol, 0.5 eq)의 용액을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 오일 조에서 26시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5:4 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다. EtOAc 및 헥산에서 재결정화하여 생성물 (R)-4-(3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (5)을 수득하였다.Dioxane: (3) (9 g, 47.57 mmol, 1 eq), (4) (32.8 g, 95.14 mmol, 2 eq) in water (10: 1), chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium ( I) A solution of dimer (352 mg, 0.7136 mmol, 0.015 eq), (R) -BINAP (1.04 g, 1.665 mmol, 0.035 eq) and K ₂ CO ₃ (3.3 g, 23.8 mmol, 0.5 eq) with nitrogen Purged and heated at 80 ° C. in an oil bath for 26 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and brine. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined EtOAc extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The residue was purified by column chromatography (5: 4 hexanes: EtOAc) to give a solid product. Recrystallization from EtOAc and hexanes affords product (R) -4- (3-benzyloxy-4-chloro-phenyl) -1- (4-methoxy-phenyl) -pyrrolidin-2-one (5) It was.

1.6 결과1.6 Results

화합물 (5)에 대한 분석 데이타는 하기 제공된다.Analytical data for compound (5) is provided below.

1.6.a (R)-4-(3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온1.6.a (R) -4- (3-benzyloxy-4-chloro-phenyl) -1- (4-methoxy-phenyl) -pyrrolidin-2-one

1.7 (6)의 합성Synthesis of 1.7 (6)

CH₃CN (1400 mL) 중 (5) (16.5 g, 40 mmol, 1 eq)의 용액에 50% 수성 CH₃CN 중 암모늄 세륨 니트레이트 (CAN) (65.8 g, 0.12 mol, 3 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, Na₂S₂O₃ (45.4 g, 0.36 mol, 9 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중 5% MeOH 및 H₂O에 분배하였다. 수성상을 EtOAc 중 5% MeOH로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40:1 CH₂Cl₂:MeOH)를 통해 정제하여 생성물 (R)-4-(3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-피롤리딘-2-온 (6)을 수득하였다.A solution of ammonium cerium nitrate (CAN) (65.8 g, 0.12 mol, 3 eq) in 50% aqueous CH ₃ CN in a solution of (5) (16.5 g, 40 mmol, 1 eq) in CH ₃ CN (1400 mL) Was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h and Na ₂ S ₂ O ₃ (45.4 g, 0.36 mol, 9 eq) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for an additional hour and filtered through celite to remove the precipitate. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between 5% MeOH and H ₂ O in EtOAc. The aqueous phase was extracted with 5% MeOH in EtOAc and the combined extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. Purification via column chromatography (40: 1 CH ₂ Cl ₂ : MeOH) affords product (R) -4- (3-benzyloxy-4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-2-one (6) It was.

1.8 결과1.8 results

화합물 (6)에 대한 분석 데이타는 하기 제공된다.Analytical data for Compound (6) is provided below.

1.8.a (R)-4-(3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-피롤리딘-2-온1.8.a (R) -4- (3-benzyloxy-4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-2-one

실시예 2Example 2

R¹ 치환체의 효능 결정Determination of efficacy of R ¹ substituent

고리내 질소 상의 치환체를 변화시키면서 피롤리돈을 연구하였다. 일반 반응식을 하기 반응식 5에 나타내었다. 또한, 상이한 R¹ 치환체를 하기 기재하였다. 이들 시험 결과는 다음과 같다:Pyrrolidone was studied with varying substituents on nitrogen in the ring. The general scheme is shown in Scheme 5 below. In addition, different R ¹ substituents are described below. These test results are as follows:

Z 치환체Z substituent 회수율 %% Recovery ee %ee% p-메톡시벤질p-methoxybenzyl 3535 --- p-N-아세틸 페닐p-N-acetyl phenyl 8383 --- p-N-보호된 술폰아미딜 페닐p-N-protected sulfonamidyl phenyl 8282 8383 m-N-보호된 페닐m-N-protected phenyl 7878 8585 p-메톡시페닐p-methoxyphenyl 9090 8686

놀랍게도, 이들 반응에 대한 회수율 백분율은 Z 위치에서 벤질기가 페닐기로 치환된 경우에 35%로부터 약 80%로 증가하였다. 이는 Z 위치와 동등한 위치에서 벤질기를 갖는 피페리디논의 경우 수율이 75%까지로 기록된 센다 등의 문헌에 기재된 비대칭 합성 반응과는 대조적이다.Surprisingly, the percent recovery for these reactions increased from 35% to about 80% when the benzyl group was substituted at the Z position with a phenyl group. This is in contrast to the asymmetric synthesis reaction described in Senda et al., Where the yield is recorded up to 75% for piperidinone having a benzyl group at the position equivalent to the Z position.

실시예 3Example 3

보론산 에스테르 Y 치환체의 효능 결정Determination of efficacy of boronic acid ester Y substituent

Y 치환체를 변화시키면서 보론산 에스테르를 연구하였다. 일반 반응식을 하기 반응식 6에 나타내었다. 또한, 상이한 보론산 에스테르 치환체를 하기 기재하였다. 이들 실험 결과는 다음과 같다:Boronic acid esters were studied with varying Y substituents. The general scheme is shown in Scheme 6 below. In addition, different boronic acid ester substituents are described below. The results of these experiments are as follows:

Y 치환체Y substituent 회수율 %% Recovery ee %ee% 3-벤질옥시-4-클로로 페닐3-benzyloxy-4-chloro phenyl 9393 86 (EtOAc:Hex (1:1)로 재결정화함으로써 96 ee)86 (96 ee by recrystallization with EtOAc: Hex (1: 1)) 3-BOC 페닐3-BOC Phenyl 8282 9090 2-메톡시-4-클로로 페닐2-methoxy-4-chloro phenyl 7070 8484 3-벤질옥시-4-클로로-5-메톡시메톡시메틸렌 페닐3-benzyloxy-4-chloro-5-methoxymethoxymethylene phenyl 6060 --- 3-(2-클로로-5-시아노-페녹시)-4-브로모 페닐3- (2-chloro-5-cyano-phenoxy) -4-bromo phenyl 2828 --- 3-에톡시-4-브로모 페닐3-ethoxy-4-bromo phenyl 8888 --- 3-벤질옥시-4-클로로-2-메톡시메톡시메틸렌 페닐3-benzyloxy-4-chloro-2-methoxymethoxymethylene phenyl 5252 ---

실시예 4Example 4

반응 조건에서 염기의 효능 결정Determination of Base Efficacy Under Reaction Conditions

사용되는 염기의 유형을 변화시키면서 연구를 진행하였다. 일반 반응식을 하기 반응식 7에 나타내었다. 또한, 상이한 염기를 하기 기재하였다. 이들 실험 결과는 다음과 같다:The study was carried out by changing the type of base used. The general scheme is shown in Scheme 7 below. In addition, different bases are described below. The results of these experiments are as follows:

염기base 염기의 당량Equivalent of base 회수율 %% Recovery ee %ee% KOHKOH 4.54.5 15 내지 2515 to 25 9494 NaOAcNaOAc 2.52.5 <5<5 --- K₂CO₃ K ₂ CO ₃ 0.50.5 8383 8888

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 기타 간행물은 그 전체 내용을 본원에 참고로 포함시킨다. All patents, patent applications, and other publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims

a) 하기 화학식 III에 따른 아미드-함유 헤테로사이클을 포함하는 생성물을 형성시키기에 충분한 조건하에 염기의 존재하에서 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, 하기 화학식 I에 따른 α,β 불포화 아미드-함유 헤테로사이클 및 하기 화학식 IIa에 따른 보론산 에스테르를 접촉시킴으로써 아미드-함유 헤테로사이클 또는 그의 제약상 허용되는 염을 합성하는 단계a) organometallic rhodium (I) complexes, chiral ligands, α, β unsaturated amide-containing according to formula (I) in the presence of a base under conditions sufficient to form a product comprising an amide-containing heterocycle according to formula (III) Synthesizing an amide-containing heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof by contacting a heterocycle and a boronic acid ester according to formula (IIa)

를 포함하는, 아미드-함유 헤테로사이클 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성 방법.A method of synthesizing an amide-containing heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 I><Formula I>

<화학식 IIa><Formula IIa>

<화학식 III><Formula III>

상기 식들에서, In the above formulas,

R¹은 C₁-C₆ 알콕시, 설폰아미딜 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이고;R ¹ is phenyl which may be substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, sulfonamidyl or CO ₂ (C ₁ -C ₆ alkyl);

R², R³ 및 R⁴는 H이고;R ² , R ³ and R ⁴ are H;

R⁶은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 벤질옥시 또는 3급-부톡시 카르보닐(BOC)로 치환될 수 있는 페닐이다.R ⁶ is phenyl which may be substituted by halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyloxy or tert-butoxy carbonyl (BOC).

제1항에 있어서, 상기 생성물이 하기 화학식 IIIa에 따른 아미드-함유 헤테로사이클을 추가로 포함하는 것인 합성 방법.The method of claim 1, wherein said product further comprises an amide-containing heterocycle according to formula IIIa.

<화학식 IIIa><Formula IIIa>

제2항에 있어서, 상기 생성물이 60% 이상의 에난티오머 과량(ee)을 갖는 것인 합성 방법.The method of claim 2, wherein said product has an enantiomeric excess (ee) of at least 60%.

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제1항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 아릴 치환된 포스핀을 포함하는 것인 합성 방법.The method of claim 1, wherein said chiral ligand comprises an aryl substituted phosphine.

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제2항에 있어서, 상기 생성물이 80% 이상의 ee를 갖는 것인 합성 방법.The method of claim 2, wherein said product has at least 80% ee.

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제3항에 있어서, 단계 a)의 혼합물을 정제하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 상기 정제가 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화를 포함하는 회수 방법으로 상기 혼합물을 처리하는 것을 포함하는 것인 합성 방법.The method of claim 3, further comprising purifying the mixture of step a), wherein the purification comprises treating the mixture with a recovery method comprising column chromatography or recrystallization.

하기 화학식 IV에 따른 화합물 및 하기 화학식 IVa에 따른 화합물을 포함하며, 60% 이상의 ee를 갖는 혼합물.A mixture comprising a compound according to formula IV and a compound according to formula IVa and having at least 60% ee.

<화학식 IV><Formula IV>

<화학식 IVa><Formula IVa>

상기 식들에서, In the above formulas,

R¹¹은 할로겐, CN, C₁-C₆ 알콕시, 설폰아미딜 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이고;R ¹¹ is phenyl which may be substituted by halogen, CN, C ₁ -C ₆ alkoxy, sulfonamidyl or CO ₂ (C ₁ -C ₆ alkyl);

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 H이고;R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are H;

R¹⁷은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 벤질옥시, 3급-부톡시 카르보닐(BOC) 또는 -O-Z¹으로 치환될 수 있는 페닐이고;R ¹⁷ is phenyl which may be substituted by halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, benzyloxy, tert-butoxy carbonyl (BOC) or —OZ ¹ ;

Z¹은 하기 화학식 VII의 잔기이다.Z ¹ is a residue of formula VII

<화학식 VII><Formula VII>

(상기 화학식 VII에서,(In Formula VII,

R⁴⁰, R⁴¹ 및 R⁴²는 H이고;R ⁴⁰ , R ⁴¹ and R ⁴² are H;

R⁴³은 할로겐이다.)R ⁴³ is halogen.)

제12항에 있어서, 상기 혼합물이 80% 이상의 ee를 갖는 것인 혼합물.The mixture of claim 12, wherein the mixture has at least 80% ee.

제12항에 있어서, 상기 혼합물이,The method of claim 12, wherein the mixture is

a) 상기 혼합물을 형성시키기에 충분한 조건하에 염기의 존재하에서 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, 하기 화학식 V에 따른 α,β 불포화 N-치환 헤테로사이클 및 하기 화학식 IIa에 따른 보론산 에스테르를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 혼합물.a) organometallic rhodium (I) complexes, chiral ligands, α, β unsaturated N-substituted heterocycles according to formula V and boronic acid esters according to formula IIa, in the presence of a base under conditions sufficient to form said mixture A mixture prepared by a method comprising the step of contacting.

<화학식 V><Formula V>

<화학식 IIa><Formula IIa>

상기 식들에서, In the above formulas,

R¹¹은 C₁-C₆ 알콕시, 설폰아미딜 또는 CO₂(C₁-C₆ 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이고;R ¹¹ is phenyl which may be substituted with C ₁ -C ₆ alkoxy, sulfonamidyl or CO ₂ (C ₁ -C ₆ alkyl);

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 H이고;R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are H;

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a) 하기 화학식 X에 따른 아미드-함유 헤테로사이클 및 그의 에난티오머를 포함하고 60% 이상의 ee를 갖는 혼합물을 형성시키기에 충분한 조건하에 염기의 존재하에서 유기금속 로듐 (I) 착물, 키랄 리간드, 하기 화학식 VIII에 따른 α,β 불포화 N-치환 헤테로사이클 및 하기 화학식 IXa에 따른 보론산 에스테르를 접촉시키는 단계;a) an organometallic rhodium (I) complex, a chiral ligand, in the presence of a base under conditions sufficient to form a mixture comprising an amide-containing heterocycle according to formula X and an enantiomer thereof and having at least 60% ee, Contacting an α, β unsaturated N-substituted heterocycle according to Formula VIII and a boronic acid ester according to Formula IXa;

b) 단계 a)의 생성물을 X^*를 제거하는 탈보호 반응으로 처리하여 하기 화학식 XI에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계;b) treating the product of step a) with a deprotection reaction to remove X ^* to produce a compound according to formula (XI) and an enantiomer thereof;

c) 단계 b)의 생성물을 Y^*를 제거하는 탈보호 반응으로 처리하여 하기 화학식 XII에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계;c) treating the product of step b) with a deprotection reaction to remove Y ^* to produce a compound according to formula XII and an enantiomer thereof;

d) 단계 c)의 생성물을 아릴화 반응으로 처리하여 하기 화학식 XIII에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조하는 단계; 및d) treating the product of step c) with an arylation reaction to produce a compound according to formula (XIII) and an enantiomer thereof; And

e) 단계 d)의 생성물의 락탐 질소를 아릴화시켜 하기 화학식 VI에 따른 화합물 및 그의 에난티오머를 제조함으로써 화학식 VI에 따른 화합물을 제조하는 단계e) preparing a compound according to formula VI by arylating the lactam nitrogen of the product of step d) to prepare a compound according to formula VI and an enantiomer thereof

를 포함하는, 하기 화학식 VI에 따른 화합물 및 그의 에난티오머의 제조 방법.Comprising a compound according to the formula (VI) and a method for producing the enantiomer thereof.

<화학식 VI><Formula VI>