KR100868724B1 - Method for preparing self-aggregating nanocarrier particles having temperature depending property - Google Patents
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Abstract
Description
도 1은 본 발명에 따른 약물전달체의 가역적 약물 포집 및 방출거동 및 표면가교 후의 거동을 나타내는 모식도이다. Figure 1 is a schematic diagram showing the reversible drug capture and release behavior of the drug carrier and the behavior after surface crosslinking according to the present invention.
도 2는 자기집합에 의해 형성된 나노입자의 표면을 가교시킨 후 나노입자의 모양 및 하한임계온도 이하에서 입자의 모양이 유지됨을 나타낸 SEM 이미지이다.2 is a SEM image showing that after the crosslinking of the surface of the nanoparticles formed by self-assembly, the shape of the nanoparticles and the shape of the particles are maintained below the lower limit temperature.
도 3은 본 발명의 실시예 12에 의한 실험결과로서, 약물전달체가 임계온도 전,후에서 가역적으로 나노자기집합체를 형성하는 것을 나타낸 그래프이다.3 is a graph showing that the drug carriers reversibly form nanomagnetic aggregates before and after the critical temperature as an experimental result according to Example 12 of the present invention.
도 4는 본 발명에 실시에 12에 의한 실험결과로서, 온도감응성 고분자의 길이에 따른 약물전달체의 온도별 입자 크기를 나타낸 그래프이다.4 is a graph showing the particle size for each temperature of the drug carrier according to the length of the temperature-sensitive polymer as an experimental result according to the embodiment 12 in the present invention.
도 5는 본 발명의 실시예 13에 따라, 온도변화에 따른 모델 약물의 포집 및 방출 거동을 보여주는 그래프이다.5 is a graph showing the capture and release behavior of the model drug according to the temperature change, according to Example 13 of the present invention.
본 발명은 자기집합성 및 온도감응성을 가지는 나노수준의 공중합체에 관한 것으로, 상기 공중합체는 하한임계온도를 기준으로 그보다 낮은 온도에서는 용매에 거의 용해되고, 그 이상의 온도에서는 양친매성 때문에 나노수준의 입자를 형성할 수 있다.The present invention relates to a nano-level copolymer having self-aggregation and temperature sensitivity, the copolymer is almost dissolved in a solvent at a lower temperature based on the lower limit temperature, and at a higher temperature, the nano-level particles due to amphipathy Can be formed.
본 발명에 따른 공중합체는 친수성 고분자 구조단위 및 온도민감성 고분자 구조단위를 포함하며, 온도에 따라 입자를 형성하므로 각종 약물을 포집하여 약물전달체로 이용될 수 있다.The copolymer according to the present invention includes a hydrophilic polymer structural unit and a temperature sensitive polymer structural unit, and forms particles according to temperature, and thus may be used as a drug carrier by collecting various drugs.
기존의 양친성 고분자의 자기집합에 관련한 특허를 살펴보면, 대한민국특허출원 제 10-2001-0049772에서는 자기집합체를 형성하는 항암제 및 친수성 키토산으로 구성되는 복합체를 개시하고 있으며, 이때 항암제는 소수성이고 키토산은 친수성이기 때문에 자기집합 거동이 가능하다. 또한 10-2003-0048240 및 10-2006-0003468에서는 소수성 담즙산, 친수성 키토산으로 구성되는 자기집합체를 형성하는 복합체의 제조방법을 개시하였는데, 이들을 통해 자기집합체가 항암제를 포함한 다양한 소수성 약물 및 치료용 단백질을 효과적으로 봉입할 수 있어 의료용 약물전달체로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. Looking at the patent related to the self-assembly of the existing amphiphilic polymer, Korean Patent Application No. 10-2001-0049772 discloses a complex composed of an anticancer agent and a hydrophilic chitosan to form a self-assembly, wherein the anticancer agent is hydrophobic and the chitosan is hydrophilic Because of this, self-assembly behavior is possible. In addition, 10-2003-0048240 and 10-2006-0003468 disclose a method for preparing a complex that forms a self-assembly composed of hydrophobic bile acids and hydrophilic chitosan. It can be effectively encapsulated and confirmed that it can be usefully used as a medical drug carrier.
온도민감성 고분자를 이용한 특허로, 대한민국특허출원 제 10-2003-0005472에서는 질산암모늄을 산화환원 개시제로 사용하여 래디컬화 된 키토산에 온도민감 성 고분자인 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(PNIPAAm)를 그라프트 공중합시켜 온도감응성 다당류 공중합체의 제조방법을 기재하고 있다. 이때 PNIPAAm의 하한임계온도는 32℃이며, 수용액 상태에서 32℃ 보다 낮은 온도에서는 친수성, 그 이상에서는 소수성을 띄는 특징을 갖는다. 상기 특허에서 온도민감성 고분자는 고분자 주쇄에 결합되어 있는 친수성 또는 소수성 부분의 존재비율에 따라 하한임계온도가 변하게 되는데, 이에 키토산을 결합시킴으로써 생체적합성을 부여하여 하이드로겔(hydrogel, 수화겔) 및 하이드로졸(hydrosol, 수화졸) 형태로 의료용 온도감응성 고분자로의 응용이 가능함을 제시하였다. 이때 겔 및 졸은 콜로이드입자가 분산매중에 분산된 계로서, 특히 상기 분산매가 물인 경우 하이드로 졸 및 하이드로 겔이라 한다. A patent using a temperature sensitive polymer, and Korean Patent Application No. 10-2003-0005472 discloses poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm), which is a temperature sensitive polymer for radicalized chitosan, using ammonium nitrate as a redox initiator. Graft copolymerization describes the preparation of a temperature sensitive polysaccharide copolymer. At this time, the lower limit temperature of PNIPAAm is 32 ° C., and has a characteristic of being hydrophilic at a temperature lower than 32 ° C. in an aqueous solution state and hydrophobicity at a higher temperature. In the patent, the temperature-sensitive polymer has a lower critical temperature that changes depending on the abundance ratio of the hydrophilic or hydrophobic moiety bound to the polymer main chain, and binds chitosan to give biocompatibility to hydrogel (hydrogel, hydrogel) and hydrosol ( It is suggested that it can be applied as a medical temperature sensitive polymer in the form of hydrosol. In this case, the gel and the sol are a system in which colloidal particles are dispersed in a dispersion medium. In particular, the gel and the sol are called hydrosol and hydrogel when the dispersion medium is water.
그러나 상기 특허의 하이드로 겔 등을 실제로 약물전달체로 사용하는 데에는 하기와 같은 문제점이 있다. 먼저, 하이드로 겔 및 하이드로 졸은 입자의 크기가 커서 원형질막, 예를 들면 세포막과 같은 반투과성 막을 통과할 수 없으므로, 약물전달시스템으로의 응용에 한계가 있다. 또한 겔 상태는 콜로이드 용액(졸)이 일정한 농도 이상으로 진해져서 튼튼한 그물조직이 형성되어 굳어진 것으로서, 이러한 그물조직은 온도변화, 분자 운동 등의 원인에 의해서 쉽게 졸 상태로 돌아갈 수 있으므로, 약물을 포집한 상태로서의 안정성을 보장하기 어렵다는 문제점이 있다. 또한 온도에 대하여 민감한 졸-겔 전이현상을 나타냄과 동시에 그 하한임계온도가 생체의 체온과 유사한 경우, 인체 또는 동물에 주사하는 과정에서 체내의 온도와 주사바늘의 온도가 동일하게 되어서, 주사 도중에 주사바늘이 막히는 현상이 나타날 수 있어, 실제로 약물전달에 이용하기에는 적당하지 못하다.However, there are the following problems in actually using the hydrogel of the patent as a drug carrier. First, hydrogels and hydrosols are large in particle size and cannot penetrate semi-permeable membranes such as plasma membranes, for example, cell membranes, and thus have limitations in their application to drug delivery systems. In addition, the gel state is a colloidal solution (sol) is thickened to a certain concentration or more to form a solid net structure, which can be easily returned to the sol state due to temperature changes, molecular movements, etc., trapping drugs There is a problem that it is difficult to guarantee stability as a state. In addition, if the sol-gel transition phenomenon is sensitive to temperature and its lower limit temperature is similar to the body temperature of the living body, the temperature in the body and the needle needle become the same during the injection into the human body or animal, The needle may become clogged, which is not really suitable for drug delivery.
이에 본 발명자들은, 생체 친화적이고 온도민감성을 가지면서도 효과적인 약물전달기능을 수행할 수 있는 약물전달시스템에 관해 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다. 즉, 하한임계온도 전/후에서 약물의 포집 및 방출 거동을 보이기 위해서 온도민감성을 유지하면서, 상기 하한임계온도는 인체 또는 동물의 체온과 유사하며, 이동에 제한이 없어 어디에라도 약물을 전달할 수 있는 약물전달시스템에 대한 필요성에 부합하기 위해 본 발명을 완성하게 되었다. Accordingly, the present inventors have completed the present invention as a result of studying a drug delivery system capable of performing an effective drug delivery function while being bio-friendly and temperature sensitive. That is, while maintaining the temperature sensitivity to show the capture and release behavior of the drug before and after the lower limit temperature, the lower limit temperature is similar to the body temperature of the human body or animal, there is no restriction in the movement can be delivered anywhere The present invention has been completed to meet the need for drug delivery systems.
본 발명의 목적은 세포막과 같은 생물의 원형질막을 통과할 수 있으면서도, 온도변화에 따라 나노자기집합체의 형성이 제어되어 약물의 포집 및 방출이 용이한 나노수준의 약물전달체를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide nano-level drug carriers that can pass through plasma membranes of organisms such as cell membranes, and control the formation of nano-magnetic aggregates according to temperature changes to facilitate the capture and release of drugs.
본 발명의 다른 목적은 상기 약물전달체의 표면을 가교하여 온도변화에 무관하게 입자상태를 유지하는 중합체 및 이를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a polymer which maintains a particle state regardless of temperature change by crosslinking the surface of the drug carrier and a method of producing the same.
본 발명의 또 다른 목적은 하한임계온도를 가지는 온도민감성 고분자와 친수성 천연 다당류의 공중합체를 형성하여, 온도변화에 따라 나노자기집합체의 형성이 제어되어 약물의 포집 및 방출이 용이한 나노수준의 약물전달체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to form a copolymer of a temperature-sensitive polymer having a lower critical temperature and a hydrophilic natural polysaccharide, and the formation of nano-self aggregates is controlled according to temperature change, so that the nano-level drug can be easily captured and released. It is to provide a method for producing a carrier.
상기한 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 온도민감성을 가짐으로써 하한임계온도 전 후에서 약물을 포집 및 방출하며, 나노수준의 크기를 가짐으로써 이동이 용이하여 목적지의 제한 없이, 특히 생체 내에서 어디든지 약물을 전달할 수 있는 효율적인 약물전달체로서, 온도민감성 고분자와 친수성 고분자의 공중합체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention has a temperature sensitivity to capture and release the drug before and after the lower limit temperature, and having a nano-scale size, it is easy to move, without limiting the destination, especially in vivo As an efficient drug delivery agent capable of delivering a drug, a copolymer of a temperature sensitive polymer and a hydrophilic polymer is provided.
하나의 구체적 양태로서 본 발명은 온도민감성 고분자 및 친수성 고분자의 공중합체에 관한 것이다. 본 발명에 의한 공중합체는 하한임계온도 이상의 온도에서 양친매성을 가지고, 그에 따라 나노수준 크기의 입자를 형성하는 것을 특징으로 한다.In one specific embodiment, the present invention relates to a copolymer of a temperature sensitive polymer and a hydrophilic polymer. The copolymer according to the present invention is characterized by having amphipathicity at a temperature above the lower limit temperature, thereby forming particles of nanoscale size.
본 발명의 공중합체가 양친매성을 나타낼 때, 내부에는 소수성의 온도민감성고분자가 위치하고, 외부에는 친수성 천연 고분자가 위치하는 입자를 형성한다. 이러한 나노크기의 입자 내부에 소수성 약물, 특히 화학결합으로는 연결이 불가능한 약물을 쉽게 안정적으로 포집할 수 있다.When the copolymer of the present invention exhibits amphiphilicity, hydrophobic temperature-sensitive polymers are located inside, and particles are formed on the outside of the hydrophilic natural polymer. Hydrophobic drugs, especially those that cannot be linked by chemical bonds, can be easily and stably captured inside these nano-sized particles.
본 발명에서 "온도민감성", "온도감응성" 및 "온도에 가역적"은 일정 온도 이하에서는 거의 완전히 용해되어 입자를 형성하지 않으나, 그 이상의 온도에서는 양친성을 획득하여 입자를 형성하는 등 온도를 올리거나 내림에 따라서 자발적으로 변하는 성질을 말한다. In the present invention, "temperature sensitive", "temperature sensitive" and "reversible to temperature" are almost completely dissolved at or below a certain temperature, and do not form particles. It is a property that changes spontaneously depending on whether or not it descends.
본 발명에서 "약물"은 생활성을 보유하고 질병의 치료나 예방 목적으로 사용되는 유기, 무기 화합물이나 이들의 혼합물을 의미하며, 또한 생체내에 존재하거나, 분리되어있는 세포에 연구나 실험 목적으로 사용되는 각종 화학물질을 의미한다. As used herein, the term "drug" refers to an organic or inorganic compound or a mixture thereof that retains bioactivity and is used for the treatment or prevention of a disease, and is also used for research or experiment purposes on cells that are present or isolated in vivo. Means various chemicals that become.
또한 본 발명에서 "약물 전달체", "약물 전달 기능이 있는 운반체"는 온혈동물에 투여하는데 적합한 약물을 함유한 공중합체를 의미하는데, 이는 온도에 따라 가역적, 자발적으로 약물을 포집 및 방출하는 특성을 갖는다.In addition, in the present invention, "drug carrier", "carrier with drug delivery function" means a copolymer containing a drug suitable for administration to warm-blooded animals, which is characterized by the ability to collect and release the drug reversibly and spontaneously depending on the temperature Have
"양친매성 고분자"란 친수성과 소수성을 동시에 가지는 고분자로서, 수용액상에서 계면에너지의 안정화를 위해 소수성 블록간의 상호작용을 통해 자기집합체(self-assembled)를 형성한다. 양친매성에 의해 형성된 고분자 입자는 친수성 및 소수성의 정도에 따라 입자의 크기, 분포, 유동학적 성질 및 열역학적 안정성 등이 다르게 나타나는 것으로 알려져 있다."Amphiphilic polymer" is a polymer having both hydrophilicity and hydrophobicity, and forms self-assembled through interaction between hydrophobic blocks to stabilize interfacial energy in an aqueous solution. It is known that polymer particles formed by amphiphilic have different sizes, distributions, rheological properties, and thermodynamic stability depending on the degree of hydrophilicity and hydrophobicity.
이와 같은 성질에 착안하여, 본원 발명자는 온도민감성 고분자를 포함하는 공중합체로서 하한임계온도 전, 후에서 양친매성을 상실 또는 획득하여 자기집합체를 형성하는 나노수준의 약물전달체를 개발하였다. 즉, 본 발명의 일 양태에 의한 약물전달체는 온도민감성 고분자와 친수성 고분자의 공중합체로서, 온도민감성 고분자는 하한임계온도를 가지며, 하한임계온도 보다 낮은 온도에서 공중합체는 수용액에 거의 완전히 용해되지만, 하한임계온도 보다 높은 온도에서는 온도민감성 고 분자 구성단위가 소수성을 띄게 되어 결국 공중합체는 소수성과 친수성 부분을 모두 가지는 양친매성 고분자가 된다. 이에따라 하한임계온도 보다 높은 온도에서는 자발적으로 자기집합체를 형성하게 된다. 상술한 바 자기집합체의 형성은 자발적이며, 자기집합체의 해체 역시 자발적이다. 즉, 상기 자발적으로 형성된 자기집합체의 온도를 하한임계온도보다 낮추어 주면, 양친매성을 상실하면서 다시 수용액에 거의 완전히 용해되면서 자기집합체가 해체된다. 이에 따라서 약물전달체는 하한임계온도 이상에서는 자기집합체의 내부에 약물을 포집하고, 그 보다 낮은 온도에서는 수용액상에 용해되면서 포집되어 있던 약물을 방출하여 약물을 전달하는 기능을 수행하게 된다.In view of such properties, the inventors have developed a nano-level drug carrier which forms a self-assembly by losing or acquiring amphiphilicity before and after the lower limit temperature as a copolymer including a temperature sensitive polymer. That is, the drug carrier according to one embodiment of the present invention is a copolymer of a temperature sensitive polymer and a hydrophilic polymer, and the temperature sensitive polymer has a lower critical temperature, and the copolymer is almost completely dissolved in an aqueous solution at a temperature lower than the lower critical temperature. At temperatures above the lower critical temperature, the temperature sensitive high molecular constituent units become hydrophobic, resulting in the copolymer becoming an amphiphilic polymer having both hydrophobic and hydrophilic moieties. As a result, at a temperature higher than the lower limit temperature, a spontaneous self-assembly is formed. As described above, the formation of the self-assembly is spontaneous, and the disassembly of the self-assembly is also spontaneous. That is, if the temperature of the spontaneously formed self-assembly is lowered than the lower limit temperature, the self-assembly is disassembled while losing amphiphilicity and being almost completely dissolved in the aqueous solution. Accordingly, the drug carrier collects the drug inside the self-assembly above the lower limit temperature, and releases the collected drug while dissolving in the aqueous solution at a lower temperature, thereby delivering the drug.
본 발명에 따른 약물전달체를 구성하는 공중합체의 성분으로서 온도민감성 고분자는 poly(N,N-디메틸아크릴아마이드), poly(N-이소프로필아크릴아마이드)을 포함하는 알킬아크릴아미드계 고분자일 수 있다. 또한 상기 온도민감성 고분자는 폴리에틸렌옥시드-폴리프로필렌옥시드-폴리에틸렌옥시드 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리카프록락톤-폴리락타이드와 같은 삼블록 공중합체일 수 있다.The temperature-sensitive polymer as a component of the copolymer constituting the drug carrier according to the present invention may be an alkylacrylamide-based polymer including poly (N, N-dimethylacrylamide) and poly (N-isopropylacrylamide). In addition, the temperature-sensitive polymer may be a triblock copolymer such as polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide or polyethylene glycol-polycaprolactone-polylactide.
본 발명에 따른 약물전달체를 구성하는 공중합체의 성분으로서 친수성 고분자는 키토산, 셀룰로오즈, 알긴산, 하이아루론산, 카라기난, β-글루칸 등과 같은 천연다당류 고분자일 수 있으며, 바람직하게는 키토산이다. 키토산은 자연계에서 셀룰로오스 다음으로 풍부한 천연 고분자 재료인 키틴(chitin)을 탈아세틸화하여 얻어지는 화합물을 총칭하는 것으로, 2-아미노-2-디옥시-D-글루코피라노오스(2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose)로 구성된 다당류이다. 키토산은 생접착제로 작용할 수 있으며, 점막과 같은 음이온성 표면에 결합하는 성질이 있다. 또한 키토산은 극성을 띄는 약물이 상피막을 통과하여 수송되는 것을 촉진시키는 성질이 있으며, 생체적합성 및 생분해성을 갖기 때문에 약물전달체로서 사용되는 경우에 약물전달 효율이 높고 염증이나 부작용을 일으킬 우려가 적다. 본 발명에 사용되는 키토산은 분자량이 103 내지 106인 모든 종류의 키토산, 바람직하게는 생분해성, 생체적합성이 뛰어난 천연고분자인 수용성 키토산을 사용할 수 있다.As a component of the copolymer constituting the drug carrier according to the present invention, the hydrophilic polymer may be a natural polysaccharide polymer such as chitosan, cellulose, alginic acid, hyaluronic acid, carrageenan, β-glucan, etc., preferably chitosan. Chitosan is a generic term for compounds obtained by deacetylating chitin, a natural polymer material rich in cellulose after nature, and 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose (2-amino-2- It is a polysaccharide composed of deoxy-D-glucopyranose. Chitosan can act as a bioadhesive and has the property of binding to anionic surfaces such as mucous membranes. In addition, chitosan has a property of promoting the transport of polar drug through the epithelial membrane, and because of its biocompatibility and biodegradability, when used as a drug carrier, the drug delivery efficiency is high and there is little concern about causing inflammation or side effects. As the chitosan used in the present invention, any kind of chitosan having a molecular weight of 10 3 to 10 6 , preferably a water-soluble chitosan which is a natural polymer having excellent biodegradability and biocompatibility can be used.
본 발명의 약물전달체는 단위 부피 용매 당 온도민감성 고분자 및 친수성 고분자의 배합비를 적절히 조절하여 공중합함으로써 나노수준의 입자크기를 가지는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 약물전달체의 입자크기는 30 내지 500㎚이고, 더욱 바람직하게는 50내지 200㎚ 이다.The drug carrier of the present invention is characterized in that it has a nano-level particle size by appropriately controlling the copolymerization ratio of the temperature-sensitive polymer and hydrophilic polymer per unit volume solvent. Preferably the particle size of the drug carrier according to the invention is 30 to 500nm, more preferably 50 to 200nm.
생체막의 대부분은 원형질막이고, 이는 지질(脂質)이 일정한 방향으로 정렬되어 이루어진 연속적인 이중막과 그 안에 단백질 분자들이 모자이크와 같이 박혀 있는 구조로 되어 있다고 알려져 있으며, 용매는 통과시키지만 일반적인 용질은 통과시키지 못하는 특징(반투과성)이 있다. 그러나 본 발명에 의한 약물전달체는 나노수준의 입자 크기를 가지므로 생체막의 통과가 가능하게 되어, 약물을 세포의 내부까지 효과적으로 전달할 수 있다.Most of the biological membrane is a plasma membrane, which is known as a continuous double membrane in which lipids are aligned in a certain direction and a structure in which protein molecules are mosaic-embedded. A solvent passes but a general solute does not pass. There is a characteristic (semi-permeable) that cannot be. However, since the drug carrier according to the present invention has a nanoparticle size, it is possible to pass through the biofilm, thereby effectively delivering the drug to the inside of the cell.
다른 하나의 구체적 양태로서 본 발명은 (a) 온도민감성 고분자를 중합하는 단계; 및 (b) 친수성 고분자와 상기 중합된 고분자를 그래프트하여, 온도감응성 공중합체를 형성하는 단계를 포함하는 나노수준의 약물전달체를 제조하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 (c) 온도를 조절하여 상기 약물전달체가 약물을 포집하는 단계를 추가적으로 포함하는 약물전달체의 제조방법에 관한 것이며, 또한 (d) 상기 약물이 포집된 약물전달체의 표면을 가교하는 단계를 추가적으로 포함하는, 온도 변화에 영향을 받지 않고 안정하게 약물이 포집된 상태를 유지할 수 있는 약물전달체의 제조방법에 관한 것이다.In another specific embodiment, the present invention provides a method for preparing a polymer comprising: (a) polymerizing a temperature sensitive polymer; And (b) grafting the hydrophilic polymer and the polymerized polymer to form a temperature sensitive copolymer. The present invention also relates to a method for preparing a drug carrier, further comprising the step of (c) adjusting the temperature to collect the drug in the drug carrier, and (d) crosslinking the surface of the drug carrier in which the drug is collected. Further comprising a, it relates to a method for producing a drug carrier that can be stably maintained a state in which the drug is collected without being affected by temperature changes.
이하 본 발명에 따른 약물전달체의 제조방법을 단계별로 설명한다.Hereinafter will be described step by step the manufacturing method of the drug carrier according to the present invention.
(a) 온도민감성 고분자의 중합단계;(a) polymerization of a temperature sensitive polymer;
중합에 앞서 온도 민감성 단량체는 정제하여 사용하는 것이 바람직하다. 정제는 온도민감성 단량체를 톨루엔에 용해시킨 후 헥산에서 재결정하여 건조시키는 방식을 사용할 수 있다. Prior to polymerization, the temperature sensitive monomer is preferably used after purification. Purification may be carried out by dissolving the temperature sensitive monomer in toluene and recrystallization in hexane to dry.
온도민감성 단량체를 카르복실산을 가지는 3-Mercaptopropionicacid(MPA)과 같은 카르복실산과 교반하여 온도민감성 고분자를 중합한다. 이 과정은 온도민감성 고분자를 하이드록실기를 가지는 친수성 고분자와 아마이드 결합으로 공중합시키기 위하여 온도민감성 고분자에 카르복실기를 부여하기 위함이다. 이때, 온도민감성 단량체는 N,N-dimethylacrylamide 및 N-이소프로필아크릴아마이드(NIPAAm)와 같은 알킬아크릴아미드계 고분자일 수 있고, 바람직하게는 NIPAAm 이다. 이에 따라 중합되는 고분자는 poly(N,N-디메틸아크릴아마이드) 및 poly(N-이소프로필아크릴아마이드)을 포함하는 알킬아크릴아미드계 고분자이며, 바람직하게는 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드(poly(N-isopropylacrylamide, PNIPAAm)이다.The temperature sensitive monomer is stirred with a carboxylic acid such as 3-Mercaptopropionic acid (MPA) having a carboxylic acid to polymerize the temperature sensitive polymer. This process is to give a carboxyl group to the temperature sensitive polymer in order to copolymerize the temperature sensitive polymer with an amide bond with a hydrophilic polymer having a hydroxyl group. In this case, the temperature-sensitive monomer may be an alkylacrylamide-based polymer such as N, N-dimethylacrylamide and N-isopropylacrylamide (NIPAAm), preferably NIPAAm. Accordingly, the polymer to be polymerized is an alkylacrylamide polymer including poly (N, N-dimethylacrylamide) and poly (N-isopropylacrylamide), preferably poly-N-isopropylacrylamide (poly ( N-isopropylacrylamide, PNIPAAm).
(b) 공중합 반응에 의해 약물전달체를 제조하는 단계;(b) preparing a drug carrier by a copolymerization reaction;
(a)단계에서 중합된 온도민감성 고분자를 용매에 용해시키고 친수성 고분자 및, 필요에 따라 반응보조제를 첨가하여 상온에서 교반하여 공중합반응을 수행한다.The temperature sensitive polymer polymerized in step (a) is dissolved in a solvent, a hydrophilic polymer and a reaction aid are added as necessary, followed by stirring at room temperature to carry out a copolymerization reaction.
수성 용매는 자기집합성을 발현할 수 있도록 물을 기본으로 하는 것이라면 어떤 용액이라도 가능하지만, 바람직하게는 생체적합성을 고려하여 증류수 또는 생리식염수이다.The aqueous solvent may be any solution as long as it is based on water so as to express self-assembly, but is preferably distilled water or physiological saline in consideration of biocompatibility.
본 발명에 사용되는 친수성 고분자는 키토산, 셀룰로오즈, 알긴산, 하이아루론산, 카라기난, β-글루칸 등과 같은 천연다당류 고분자이며, 바람직하게는 천연 키토산이다.The hydrophilic polymer used in the present invention is a natural polysaccharide polymer such as chitosan, cellulose, alginic acid, hyaluronic acid, carrageenan, β-glucan and the like, preferably natural chitosan.
반응보조제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 1-에틸-3-(3-(트리메틸)암모니오프로피노아킬)카보이미드(1-ethyl-3-(3-(trimethyl)ammoniopropyl)carbodiimide, ETC), 1-사이클로헥실-3-(2-모피노에틸)카보디이미드(1-cyclohexyl-3-(2- morphinoethyl)carbodiimide, CMC) 와 같은 지방족 디카보이미드일 수 있으며, 반응의 효율을 높이기 위해 N-하이드록실숙신이미드(N-hydroxylsuccinimide, NHS)를 추가적, 선택적으로 사용할 수 있다. 이와 같은 반응보조제는 카르복실기를 활성화시켜 공중합 반응의 속도 및 수율을 증가시키는 기능을 한다. 사용되는 반응보조제의 양은, 온도민감성 고분자, 예를 들면 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드, 1mol 에 대하여 0.1 내지 3.0 mol의 범위에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol의 범위에서 선택된다.Reaction aids include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), 1-ethyl-3- (3- (trimethyl) ammonio Propinoacyl) carbodiimide (1-ethyl-3- (3- (trimethyl) ammoniopropyl) carbodiimide, ETC), 1-cyclohexyl-3- (2-morphinoethyl) carbodiimide (1-cyclohexyl-3- It may be an aliphatic dicarbodiimide such as (2- morphinoethyl) carbodiimide (CMC), and N-hydroxylsuccinimide (NHS) may be additionally and selectively used to increase the reaction efficiency. Such a reaction aid serves to increase the rate and yield of the copolymerization reaction by activating a carboxyl group. The amount of the reaction aid to be used may be selected in the range of 0.1 to 3.0 mol with respect to 1 mol of a temperature sensitive polymer such as poly-N-isopropylacrylamide, preferably in the range of 1.0 to 2.0 mol. .
공중합반응의 반응비는, 용매 100㎖ 당 온도민감성 고분자는 0.1 내지 50 μmol, 친수성 고분자는 0.1 내지 100 μmol 인 것을 특징으로 한다. 상기 범위에서 고분자의 양을 선택함으로써 제조되는 공중합체는 나노수준의 입자크기를 가질 수 있다. The reaction ratio of the copolymerization reaction is characterized in that the temperature sensitive polymer per 100 ml of solvent is 0.1 to 50 mol, and the hydrophilic polymer is 0.1 to 100 mol. Copolymer produced by selecting the amount of the polymer in the above range may have a nano-size particle size.
(c) 약물을 포집하는 단계;(c) collecting the drug;
온도민감성 고분자의 하한임계온도 이하에서, (b)단계에서 중합된 공중합체 용액에 약물을 첨가하여 용해시킨 후 가온하여 준다. 즉, 온도를 하한임계온도로 낮추었다가 온도를 점차적으로 올리면, 공중합체가 양친매성으로 되어 자기집합적으로 입자를 형성하면서 약물이 공중합체에 포집된다. 이때 입자의 해체 및 형성이 거의 전적으로 온도에 의존하기 때문에 포집율이 예측가능한 정도로 유지되어, 온도에 따라 약물의 포집 및 방출을 제어할 수 있다.Below the lower critical temperature of the temperature sensitive polymer, the drug is added to the copolymer solution polymerized in step (b) to dissolve and then heated. That is, when the temperature is lowered to the lower limit temperature and the temperature is gradually raised, the copolymer becomes amphiphilic, and the drug is collected in the copolymer while forming particles collectively. At this time, since the dissolution and formation of the particles are almost entirely temperature dependent, the collection rate is maintained at a predictable degree, so that the capture and release of the drug can be controlled according to the temperature.
(d) 공중합체의 표면을 가교하는 단계;(d) crosslinking the surface of the copolymer;
(b)단계에서 제조된 공중합체 또는 (c)단계에서 제조된 약물이 포집된 공중합체의 입자 표면을 가교한다. 가교제로는 각종 알데하이드계, 에폭시계, OH 반응성 가교제 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 글루타르알데하이드이다. 이에 따라 가교된 공중합체는 입자가 해체되는 온도, 즉 하한임계온도 이하에서도 입자의 모양이 유지되므로 온도에 무관하게 안정적으로 입자의 모양을 유지 또는 약물이 포집된 상태를 유지할 수 있다.The particle surface of the copolymer prepared in step (b) or the copolymer prepared in step (c) is collected to crosslink. Various aldehyde type, epoxy type, OH reactive crosslinking agents, etc. can be used as a crosslinking agent, Preferably it is glutaraldehyde. Accordingly, the crosslinked copolymer maintains the shape of the particles stably regardless of the temperature or the state in which the drug is collected because the shape of the particles is maintained even at a temperature at which the particles are dismantled, that is, below the lower limit temperature.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are merely to illustrate the invention, but the content of the present invention is not limited to the following examples.
실시예 1 내지 4 : 온도민감성 고분자의 중합Examples 1-4: Polymerization of Temperature Sensitive Polymers
카르복실기를 가지는 PNIPAAm을 만들기 전에 NIPAAm 단량체는 toluene과 n-haxane을 이용하여 정제한 후 사용하였다. 정제된 NIPAAm 단량체와 3-mercaptopropionicacid(MPA)를 N,N-dimethylformamide(DMF)에 용해시킨 후 30분 동안 질소 가스를 불어 넣은 후에 N,N-azobisisobutyronitrile(AIBN)을 넣고 교반하며 80℃에서 7시간 중합하였다. 중합 후 냉장고에서 동결시킨 다음 건조기를 이용하여 냉동 건조 시켰다. 카르복실기를 가지는 PNIPAAm의 분자량은 GPC 분석을 통해 확인하였으며 반응의 몰비 및 분자량은 표 1에 나타내었다.Before making the PNIPAAm having a carboxyl group, the NIPAAm monomer was used after purification using toluene and n-haxane. After dissolving the purified NIPAAm monomer and 3-mercaptopropionic acid (MPA) in N, N-dimethylformamide (DMF), blowing nitrogen gas for 30 minutes, adding N, N-azobisisobutyronitrile (AIBN) and stirring for 7 hours at 80 ° C. Polymerized. After the polymerization was frozen in the refrigerator and freeze-dried using a dryer. The molecular weight of PNIPAAm having a carboxyl group was confirmed by GPC analysis, and the molar ratio and molecular weight of the reaction are shown in Table 1.
실시예 5 내지 8 : 공중합체의 중합Examples 5-8: Polymerization of Copolymers
실시예 1 또는 2에서 제조한 PNIPAAm을 증류수 100㎖ 에 녹인 후 교반하면서 N-hydroxylsuccin-imide(NHS) 및 1-Ethyl-3-(diemethylaminopropyl)-carbodi imide hydrochloride(EDC)를 넣은 후, chitosan을 2% acetic acid 용액에 용해시켜 상기 용액에 첨가하여 이를 상온에서 24시간 반응시켰다. 반응 후 냉장고에서 동결시킨 다음 건조기를 이용하여 냉동건조하였다. 실시예 5 및 6에서는 실시예 1에서 제조된 PNIPAAm을 사용하였고, 실시예 7 및 8에서는 실시예 2에서 제조된 PNIPAAm을 사용하였다. 공중합반응에 사용된 반응물의 몰비(반응비)는 표 2에 나타내었다.After dissolving PNIPAAm prepared in Example 1 or 2 in 100 ml of distilled water and adding N-hydroxylsuccin-imide (NHS) and 1-Ethyl-3- (diemethylaminopropyl) -carbodi imide hydrochloride (EDC) while stirring, chitosan was added 2 It was dissolved in% acetic acid solution and added to the solution and reacted at room temperature for 24 hours. After the reaction was frozen in the refrigerator and lyophilized using a dryer. In Examples 5 and 6, the PNIPAAm prepared in Example 1 was used, and in Examples 7 and 8, the PNIPAAm prepared in Example 2 was used. The molar ratio (reaction ratio) of the reactants used in the copolymerization reaction is shown in Table 2.
실시예 9,10 : 약물전달체의 Example 9,10 Drug Delivery 약물포집Drug capture 능력 ability
약물의 포집 및 방출능력을 확인하기 위하여 칼세인(calcein)을 사용하여 실험하였다. 온도를 PNIPAAm의 LCST 이하로 유지하면서 실시예 5 및 7에서 제조한 공중합체와 칼세인을 20㎖ 증류수에 넣어 용해시킨 후, 온도를 40℃로 올려 입자를 형성시켜 칼세인을 포집하였다. 포집율을 알아보기 위하여 온도를 유지하면서 원심분리 필터를 사용하여 포집되지 않은 칼세인을 분리하였으며, 이를 분광광도계(UV-Visible spectrometer)를 이용하여 494nm 에서 흡광도를 측정하였으며, 포집율은 아래의 수학식 1에 의해 결정하였다. 실시예 9 및 10에서는 각각 실시예 5 및 7 에서 제조된 약물전달체에 의한 칼세인의 포집률을 측정하였으며, 그 결과는 표 3에 나타내었다. 이러한 가역적 입자형성 기작에 대한 모식도를 도 1에 나타내었다.In order to confirm the capturing and releasing ability of the drug was tested using calcein (calcein). The copolymers prepared in Examples 5 and 7 and calcein were dissolved in 20 ml of distilled water while maintaining the temperature below the LCST of PNIPAAm. Then, the temperature was raised to 40 ° C. to form particles, thereby collecting calcein. In order to determine the collection rate, the uncollected calcein was separated using a centrifugal filter while maintaining the temperature, and the absorbance was measured at 494 nm using a UV-Visible spectrometer. Determined by
실시예 11 : 약물전달체의 표면 가교 및 약물전달체의 모양 관찰Example 11 Surface Crosslinking of Drug Carrier and Observation of Shape of Drug Carrier
40℃를 유지하면서, 실시예 7에 의한 약물을 포집하고 있는 약물전달체의 수용액에 0.25% 글루타르알데하이드(glutaraldehyde)를 넣고 30분간 반응하여 입자 표면을 가교시킨 후 정제하여 동결건조하였다. 이를 확인하기 위하여 주사전자현미경(scanning electron microscope, SEM)을 이용하여 관찰한 결과를 도 2(a,b,c 중 무엇인지?) 에 나타내었다. 상기 관찰결과에 의하면 실시예 7에 의한 약물전달체는 구형 또는 아령형의 형태를 가지면서, 크기는 약 150nm 전후에 분포하고 있었다. 표면가교가 가역적 입자형성에 미치는 영향에 관한 모식도를 도 1에 나타내었다.While maintaining the temperature of 40 ℃, 0.25% glutaraldehyde (glutaraldehyde) was added to the aqueous solution of the drug carrier that collects the drug according to Example 7, reacted for 30 minutes to crosslink the surface of the particles and purified and lyophilized. In order to confirm this, the results observed using a scanning electron microscope (SEM) are shown in FIG. 2 (which is a, b, or c?). According to the observation result, the drug carrier according to Example 7 had a spherical shape or a dumbbell shape, and the size was distributed around 150 nm. A schematic diagram of the effect of surface crosslinking on reversible particle formation is shown in FIG. 1.
실시예 12 : 온도변화에 따른 가역적 약물 Example 12: Reversible Drug with Temperature Change 포집Capture 및 방출 거동 확인 And release behavior
본 발명에 따른 약물전달체가 온도에 따라 가역적으로 입자를 형성하는 성질 및 입자의 크기를 확인하기 위하여, 실시예 5 및 7에서 제조된 공중합체를 수용액에 용해시킨 후, 25℃와 40℃로 번갈아가며 온도를 변화시켜 입자의 형성 여부를 관찰하였다. 실험 결과 25℃에서는 발견되지 않았던 입자가 40℃에서 약 140nm 크기로 나타났다. In order to check the properties and size of the particles of the drug carrier according to the present invention to form particles reversibly with temperature, the copolymers prepared in Examples 5 and 7 were dissolved in an aqueous solution, and then alternately at 25 ° C. and 40 ° C. By varying the temperature, the formation of particles was observed. Experimental results showed that particles not found at 25 ° C were about 140 nm in size at 40 ° C.
또한 25℃에서 50℃까지 2℃ 간격으로 온도를 변화시켜가며 입자의 크기 변화를 확인한 결과 32℃에서 입자를 형성하며, 그 이상의 온도에서 약 140nm 정도의 입자 크기를 유지하는 것을 알 수 있었다. 이러한 가역적인 입자의 형성 및 온도별 입자의 크기를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다. 또한 이러한 가역적 입자형성 기작에 대한 모식도를 도 5에 나타내었다.In addition, as a result of changing the temperature of the particles by changing the temperature at 25 ° C. to 50 ° C. at 2 ° C., the particles were formed at 32 ° C., and the particle size was maintained at about 140 nm. Formation of such reversible particles and the size of particles by temperature are shown in FIGS. 3 and 4, respectively. In addition, a schematic diagram of such a reversible particle formation mechanism is shown in FIG.
실시예 13 :온도에 따라 가역적인 약물의 Example 13 Drug Reversibility with Temperature 포집Capture 및 방출 거동 확인 And release behavior
약물의 방출 거동을 알아보기 위하여 실시예 10에서 약물을 포집시킨 입자를 40℃로 유지시키며 1시간 간격으로 3시간 동안 방출된 칼세인의 양을 측정하여 방출거동을 확인한 후, 온도를 하한임계온도 이하로 낮추었다가 다시 온도를 올려 약물을 포집시켜 같은 방법으로 방출을 측정하였다. 이 실험은 같은 샘플로 3번 반복하였으며, 온도 조절을 통해 입자를 풀었다 다시 형성시키는 과정을 3번 반복한 결과, 각각의 경우에 있어 포집율과 방출 거동이 비슷하게 유지되는 안정적 방출 거동을 나타내었다. 상기 실험 결과를 도 5에 그래프로 나타내었다.In order to determine the release behavior of the drug in Example 10 to maintain the particle trapped drug at 40 ℃ and measured the amount of calcein released for 3 hours at 1 hour intervals after confirming the release behavior, the temperature is lower limit temperature Lowered below and then raised again to collect the drug and the release was measured in the same way. This experiment was repeated three times with the same sample, and three times the process of releasing and re-forming the particles through temperature control showed stable release behavior in which the capture rate and emission behavior were similar in each case. . The experimental results are shown graphically in FIG. 5.
본 발명에 따라 하한임계온도를 가지는 온도민감성 고분자와 친수성 천연 다당류를 포함하는 공중합체로 이루어진 약물전달체는, 온도변화에 따라 가역적으로 입자의 형성 및 방출 거동을 보이므로, 온도를 조절함으로써 약물전달체 입자의 형성이 제어되어 약물의 포집 및 방출이 용이한 효율적인 약물전달체로 이용될 수 있다. According to the present invention, a drug carrier comprising a temperature-sensitive polymer having a lower critical temperature and a copolymer containing a hydrophilic natural polysaccharide exhibits reversible formation and release behavior of particles according to temperature change, and thus drug carrier particles by controlling temperature. The formation of can be controlled to be used as an efficient drug delivery system that facilitates the capture and release of the drug.
본 발명에 따른 약물전달체는 공중합 반응의 반응비를 제한함으로써 나노수준의 입자 크기를 가지므로, 생물의 원형질막을 통과할 수 있어 목적지에 제한 없이 약물을 효과적으로 전달할 수 있다.Since the drug carrier according to the present invention has a nanoscale particle size by limiting the reaction ratio of the copolymerization reaction, the drug carrier can pass through the plasma membrane of the organism and can effectively deliver the drug without restriction to the destination.
또한 본 발명에 의해 약물전달체의 표면을 가교하면 온도변화에 무관하게 입자상태를 유지하므로, 약물의 포집상태의 안정성을 높일 수 있다.In addition, crosslinking the surface of the drug carrier according to the present invention maintains the particle state irrespective of temperature change, thereby increasing the stability of the drug collection state.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다. Simple modifications and variations of the present invention can be readily used by those skilled in the art, and all such variations or modifications can be considered to be included within the scope of the present invention.
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