KR100858464B1 - 콤브레타스타틴 ａ-4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및디-아미노산 에스테르 염 - Google Patents

콤브레타스타틴 ａ-4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및디-아미노산 에스테르 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콤브레타스타틴 A-4의 용해도를 증가시키고, 정상적인 생리 조건 하에서 생체내 콤브레타스타틴 A-4를 쉽게 재생시킬 수 있으며, 콤브레타스타틴 A-4 재생 결과로서 생리적으로 내성인 생성물을 생성하는 신규하고 유용한 콤브레타스타틴 A-4 프로드럭 염을 제공한다.

Description

콤브레타스타틴 Ａ-4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기 아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및 디-아미노산 에스테르 염{COMBRETASTATIN A-4 PHOSPHATE PRODRUG MONO- AND DI-ORGANIC AMINE SALTS, MONO- AND DI-AMINO ACID SALTS, AND MONO- AND DI-AMINO ACID ESTER SALTS}
본 출원은 2000년 9월 14일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제60/232,568호 및 2000년 12월 7일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제60/251,921호의 우선권을 주장한다. 이들 가출원은 본 명세서에서 그 전문을 참고로 인용한다.
본 발명은 신규하고 유용한 콤브레타스타틴 A-4(CA4) 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기 아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및 디-아미노산 에스테르 염에 관한 것으로, 이들 염은 천연 콤브레타스타틴 A-4보다 가용성이 크고, 생리 조건하에 콤브레타스타틴 A-4를 급속히 재생시킨다.
암은 심각한 보급형 질환으로 간주된다. 국립 암 연구소는 미국에서만 3명 중 1명이 일생 동안 암에 걸린다고 추정하였다. 게다가 암에 걸린 사람의 약 50∼60%가 결국 암으로 사망하게 된다. 이에 따라, 1970년대 초에 국립 암 연구소가 설립된 이래로, 암 연구에 투입된 자원의 양이 급격히 증가하였다.
암은 일반적으로 단일 질환으로 간주되지만, 암은 실제적으로 정상 세포 분 화가 변형되어 비정상적이고 제어되지 않는 상태로 된 질환들의 한 계통군을 포함한다. 그 결과, 이들 악성 세포는 급속히 증식한다. 결국, 이 세포들은 그 근원으로부터 퍼져나오거나 전이되어 다른 기관을 점령하고 결국 숙주를 사멸시킨다. 현재 관찰되는 암의 다양성으로 인해, 체내에서 암을 파괴하기 위한 여러 방법이 개발되었다. 이러한 방법 중 하나는 세포독성 화학요법을 이용한다. 이들 화합물은, 악성 세포는 파괴하면서 건강한 정상 세포에는 영향을 주지 않을 목적으로 암 환자에게 투여된다. 이러한 화합물의 구체적인 예로는 5-플루오로우라실, 시스플라틴 및 메토트렉세이트가 있다.
콤브레타스타틴 A-4는 초기에 아프리카 나무 콤브레텀 카프럼[combretum caffrum(Combretaceae)]의 줄기 목질부에서 분리되었고, 마이크로튜블린 어셈블리의 강력한 억제제인 것으로 확인되었다. 또한, 콤브레타스타틴 A-4는 미국 국립 암 연구소(NCI)의 쥐과 L1210 및 P338 임파구 백혈병 세포주에 대해 활성이 매우 큰 것으로 확인되었다. 게다가, 콤브레타스타틴 A-4는 튜블린에 대한 콜치신의 결합 억제제로서 콤브레텀 카프럼으로부터 분리된 또 다른 화합물인 콤브레타스타틴 A-1과 경쟁하는 것으로 확인되었다. 이것은 또한 VoLo, DLD-1 및 HCT-15 사람 결장암(ED50<0.01(㎍/㎖)) 세포주를 강력히 지연시키는 것으로 측정되었고, 콤브레텀 카프럼 구성성분 중에서 관찰되는 보다 강력한 항-유사분열제 중 하나인 것으로 측정되었다(미국 특허 제4,996,237호).
그 결과, 각종 사람 암의 치료에 있어서 화학요법제로서의 콤브레타스타틴 A-4의 효능을 측정하기 위한 연구가 수행되었다. 불행히도, 콤브레타스타틴 A-4는 본질적으로 불수용성이다. 이러한 특성은 콤브레타스타틴 A-4를 포함하는 약학 조성물의 개발을 상당히 방해하였다. 이 화합물의 가용성 및 효능을 증가시키기 위해, 생리 조건에서 콤브레타스타틴 A-4를 재생시키는 콤브레타스타틴 A-4의 프로드럭 유도체를 생성시키기 위한 노력이 기울여졌다. 예컨대, Koji Ohsumi 등은 콤브레타스타틴 유사체의 아미노산 HCl 프로드럭의 합성에 대해 기술하였으며, 이 경우 아미노산 염은 염기성 아미노기를 포함하는 콤브레타스타틴 유도체의 아미노기에 부착되어 있다(유도체에 대해서는 Ohsumi 등의 문헌[Anti-Cancer Drug Design, 14, 539-548(1999)]에 기술되어 있음). 이러한 프로드럭은 천연 콤브레타스타틴 A-4에 비해 증가된 가용성을 보유할 수 있지만, 콤브레타스타틴 A-4의 재생은 프로드럭을 투여받은 피험체의 혈액에 있는 내인성 아미노펩티다제에 의존적이라는 본질적인 한계가 있다.
하기 구조를 갖는 콤브레타스타틴 A-4 인산염의 유리산("CA4P 유리산")은 기름 덩어리로 존재한다.
Figure 112002014627589-pct00001
CA4P 유리산은 본질적으로 수중 25℃에서 가용성이 매우 작으며(USP 정의에 의함), pH를 증가시킴에 따라 수용성이 증가한다. 이것은 pKa 값이 1.2 및 6.2인 2 개의 산성 기를 보유하며, 이들은 염으로 형성될 수 있다. CA4P 유리산의 물리적 상태로 인해 이를 취급하는 데 있어서 실용적인 문제점이 있으므로, 이 화합물의 결정질의 안정한 염 형태를 동정하는 것이 요구되고 있다.
콤브레타스타틴 A-4를 유도체화하는 방법은 콤브레타스타틴 A-4 인산염의 염 유도체("CA4P"의 염 유도체)를 형성하는 것을 포함한다. 이러한 염의 구체적인 예는 미국 특허 제5,561,122호에 기술되어 있다. 이러한 프로드럭 염은 천연 콤브레타스타틴 A-4보다 가용성이 크지만, 이들 역시 흡습성과 같은 고유의 결점을 지닐 수 있다.
흡습성은 염의 선택에 있어서 여러 중요한 기준 중 하나이다. 이에 대해서는 K. Morris 등의 문헌["An Integrated Approach to the Selection of Optimal Salt Form for a New Drug Candidate", Int. J. Pharm., 105, 209-217(1994)]을 참조하라. 임의의 약물에 대한 흡습성 정도는 약제의 수명 동안 이의 취급성과 안정성에 심각한 영향을 미친다.
따라서, 바람직한 물리화학적 성질을 갖는 신규하고 유용한 콤브레타스타틴 A-4 프로드럭 염이 요구되며, 이러한 염은 각종 신생물 질환의 치료에 있어서, 콤브레타스타틴 A-4의 가용성, 바람직하게는 효능을 증가시킨다.
또한, 생체내에서 천연 콤브레타스타틴 A-4를 쉽게 재생시키고 재생되는 동안 원하지 않는 또는 잠정적인 유해 부산물을 생성시키지 않는 신규하고 유용한 콤브레타스타틴 A-4 프로드럭 염이 요구된다.
본 명세서에서의 임의의 참고문헌의 인용은, 그 참고문헌이 본 출원에 대한 "선행 기술"로서 유용한 것으로 용인하는 것으로 간주되어서는 안된다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 신규하고 유용한 콤브레타스타틴 A-4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기 아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및 디-아미노산 에스테르 염을 제공하는데, 이 염은 천염 콤브레타스타틴 A-4보다 가용성이 크고, 생체내에서 콤브레타스타틴 A-4를 쉽게 재생시킨다. 본 발명은 또한 이전에 공지된 콤브레타스타틴 A-4 프로드럭 염보다 흡습성이 현저히 적고(예컨대, 주변 조건의 온도 및 습도에서 물리적 형태에 상당한 변화가 일어나지 않음), 취급성과 안정성이 개선되었으며, 주사 부위의 통증을 최소화 또는 제거시키는 pH에서 용액을 형성할 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 의약용으로 상당한 이점을 제공한다.
광범위하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물로 확장된다.
Figure 112002014627589-pct00002
상기 식에서, -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 나머지는 히드록실 또는 -O-QH+이고; Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, -OR1과 -OR2 모두가 -O-QH+인 경우, Q는 -OR1 및 -OR2기 모두에서 동일한 것이 바람직하다.
Q가 정의 (A)인 경우, 본 발명에 유용한 바람직한 유기 아민은 트로메타민(즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 본 명세서에서 "TRIS"로 약칭함)이다. 화학식 I의 트로메타민 염은 각각 화학식 I의 모노-트로메타민 및 디-트로메타민 염을 나타내는 하기 화학식 Ia 및 Ib로 나타내어진다.
Figure 112002014627589-pct00003
Figure 112002014627589-pct00004
화학식 Ia의 모노-트로메타민 염이 바람직하다.
Q가 정의 (B)인 경우, 2개 이상의 질소 원자를 갖는 임의의 아미노산이 본 발명에서 유용성을 갖는다. 아미노산의 질소 중 임의의 것은 화학식 I의 4차 암모늄 양이온, 예컨대 아미노산 측쇄 상의 임의의 질소 또는 α-아미노기의 질소를 형성할 수 있다. 본 발명에 유용한 아미노산은 오르니틴, 히스티틴, 리신, 아르기닌, 트립토판 등이 있으나, 분명 이에 국한되는 것은 아니다.
Q가 정의 (B)인 경우, 본 발명에 유용한 바람직한 아미노산은 히스티딘이다. 예를 들면, 히스티딘 측쇄의 이미다졸기의 질소 중 어느 하나, 또는 선택적으로 히스티딘의 α-아미노기의 질소는 화학식 I의 4차 암모늄 양이온을 형성할 수 있다. 쉽게 알 수 있듯이, 이미다졸기의 방향족 성질로 인해, 히스티딘 측쇄의 이미다졸 기의 질소 중 어느 하나는 화학식 I의 구조를 형성할 수 있다. 화학식 I의 바람직한 모노-히스티딘 구조는 하기 화학식 Ic 또는 Id로 나타내어진다.
Figure 112002014627589-pct00005
Figure 112002014627589-pct00006
Q가 정의 (C)인 경우, 글리신과 같은 임의의 아미노산이 본 발명에 유용하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 에스테르는 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르이다.
또한, 본 발명은
(a) 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물; 및
(b) 이의 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 약학 조성물로 확장된다.
화학식 I
Figure 112002014627589-pct00007
상기 식에서, -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 나머지는 히드록실 또는 -O-QH+이고; Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
상기 약학 조성물에서 유용성을 갖는 본 발명의 화합물의 구체적인 예는 전술하였다. 또한, 임의의 적절한 약학적 허용 담체가 본 발명의 약학 조성물에 이용된다. 구체적인 예는 후술한다. 본 발명의 약학 조성물의 구체예는 트로메타민이 유기 아민이고, 이는 화학식 Ia 또는 Ib, 가장 바람직하게는 화학식 Ia의 구조를 갖는 트로메타민 염인 본 발명의 화합물을 포함한다.
화학식 Ia
Figure 112002014627589-pct00008
화학식 Ib
Figure 112002014627589-pct00009
본 발명의 약학 조성물의 또 다른 구체예는 히스티딘이 아미노산이고, 이는 바람직하게는 화학식 Ic 또는 Id의 구조를 갖는 모노-히스티딘인 본 발명의 화합물을 포함한다:
화학식 Ic
Figure 112002014627589-pct00010
화학식 Id
Figure 112002014627589-pct00011
물론, 이러한 약학 조성물은 이의 약학적으로 허용가능한 담체 역시 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 염을 포함하는 조성물로 추가로 확장된다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은
(a) 하기 구조를 갖는 CA4P 유리산; 및
(b) 화합물 Q를 포함하는 화합물을 혼합하여 형성할 수 있다.
Figure 112002014627589-pct00012
상기 식에서, Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
경우에 따라, 본 발명의 조성물은 약학적 허용 담체를 추가로 포함한다.
또한, Q가 정의 (A)인 경우, 본 명세서에서 정의된 임의의 유기 아민은 본 발명의 조성물에서 유용성을 갖는다. 비제한적인 구체적 예로는 트로메타민, 디에탄올아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 에틸렌디아민 및 2-(4-이미다졸릴)에틸 아민을 들 수 있다. Q가 정의 (B)인 경우, 2개 이상의 질소 원자를 갖는 임의의 아미노산이 본 발명의 조성물에 유용하다. 구체적인 예로는 오르니틴, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 트립토판 등이 있다. Q가 정의 (C)인 경우, 본 명세서에서 정의된 임의의 아미노산 에스테르가 본 발명의 조성물에서 유용성을 갖는다. 구체적인 예로는 글리신을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 종양 성장 또는 전이를 조절하는 방법으로 확장된다.
화학식 I
Figure 112002014627589-pct00013
상기 식에서, -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 나머지는 히드록실 또는 -O-QH+이고; Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 트로메타민이 유기 아민이고, 이는 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib, 가장 바람직하게는 Ia의 구조를 갖는 트로메타민 염인 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 종양 성장 또는 전이를 조절하는 방법으로 확장된다.
화학식 Ia
Figure 112002014627589-pct00014
화학식 Ib
Figure 112002014627589-pct00015
또 다른 구체예에서, 본 발명은 히스티딘이 아미노산이고, 이는 바람직하게는 화학식 Ic 또는 Id의 구조를 갖는 모노-히스티딘 염인 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 종양 성장 또는 전이를 조절하는 방법으로 확장된다.
화학식 Ic
Figure 112002014627589-pct00016
화학식 Id
Figure 112002014627589-pct00017
따라서, 본 발명은 천연 콤브레타스타틴 A-4보다 수용액에서 가용성이 더 큰, 신규하고 유용한 콤브레타스타틴 A4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기 아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및 디-아미노산 에스테르 염을 제공한다. 따라서, 이 약제의 효능이 증가될 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 콤브레타스타틴 A-4를 쉽게 재생시키고, 분해시 유기 아민, 아미노산 또는 아미노산 에스테르를 생리적 내성 부산물로서 방출시키는, 콤브레타스틴 A4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-아미노산 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및 디-아미노산 에스테르 염을 제공한다.
가장 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 구조를 갖는 항혈관 항종양제인 콤브레타스타틴 A-4 인산염 프로드럭의 신규의 결정질 1:1 트로메타민(TRIS) 염을 제공한다. 이 화합물은 인산염 에스테르 프로드럭 염으로, 이의 인산염 부분이 생리 조건하에서 탈인산화되어 활성 약제 부분인 콤브레타스타틴 A-4(후술하는 바와 같이, 콤브레타스타틴 A-4의 코어의 페닐 부분에 다리걸침한 올레핀기는 시스 입체배치로 존재하며, 바람직한 콤브레타스타틴 A-4 인산염의 모노 TRIS 염의 올레핀기는 시스 입체배치에서와 유사함)를 생성한다. CA4P의 1:1(모노) TRIS 염은 우수한 고체 상태 특성을 나타내며, 실질적으로 매우 비흡습성이다. 이러한 바람직한 특성으로 인해 CA4P의 TRIS 염은 약학 투여 제제를 위한 바람직한 화합물이 된다.
도 1은 25℃에서의 CA4P의 모노-TRIS 염(실시예 1에서 제조)의 수분 흡착/탈착 프로필을 나타낸 것이다. 이 데이타는 상대 습도 레벨 10∼90%에서 10%의 증분 으로 변화시키면서 VTI 모델 MB-300W 습기 저울을 이용하여 얻었다. 각 습도에서 최대 평형 시간은 4시간으로 설정하였다.
도 2는 CA4P의 모노-TRIS 염(실시예 1에서 제조) 시료의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다. 시료는 먼저 70∼75℃에서 5∼10분간 상이한 용매(물, 이소프로판올, 에탄올, 아세토니트릴 및 아세톤)에서, 그리고 나서 실온에서 밤새 슬러리화하여 준비하였다. X-선 회절기록은 2°∼ 40°2θ에서 1분당 1°의 스캔 속도로 Cu-Kα소스를 이용한 Rigaku 모델 미니플렉스 X-선 회절분석계를 이용하여 기록하였다.
도 3은 분당 10도의 가열 속도로 질소 흐름하에 얻은 CA4P의 모노-TRIS 염(실시예 1에서 제조)의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록(모델 DSC 2910, TA 인스트루먼츠)을 나타낸 것이다.
도 4는 25℃에서의 CA4P의 모노-TRIS 염(실시예 1에서 제조)의 pH-용해도 프로필을 나타낸 것이다. pH는 수산화나트륨으로 조절하였다.
도 5는 CA4P의 모노-L-히스티딘 염(실시예 3에서 제조)의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록을 나타낸 것이다(시료 크기: 2.0900 mg)
도 6은 CA4P의 모노-L-히스티딘 염(실시예 3에서 제조)의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록을 나타낸 것이다.
도 7은 CA4P의 모노-L-히스티딘 염(실시예 3에서 제조)의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록을 나타낸 것이다.
도 8은 CA4P의 모노-L-히스티딘 염(실시예 3에서 제조)의 분말 X-선 회절 패 턴을 도시한 것이다.
도 9는 CA4P의 모노-L-히스티딘 염(실시예 3에서 제조)의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 CA4P의 모노-L-히스티딘 무수염(실시예 3에서 제조함)의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록을 나타낸 것이다.
도 11은 CA4P의 모노-L-히스티딘 무수염(실시예 3에서 제조함)의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 12는 CA4P의 모노글리신 메틸 에스테르 염(실시예 4에서 제조함)의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록을 나타낸 것이다.
도 13은 CA4P의 모노글리신 메틸 에스테르 염(실시예 4에서 제조함)의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 천연 콤브레타스타틴 A-4에 비해 생체내 가용성이 증가되었고, 생리 조건하에 콤브레타스타틴 A-4를 쉽게 재생시키며, 재생 중에 생리적으로 내성인 유기 아민을 생성하거나, 또는 생체내에서 쉽게 대사되는 생리적으로 내성인 아미노산 또는 아미노산 에스테르를 생성하는 콤브레타스타틴 A-4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기 아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및 디-아미노산 에스테르 염을 형성할 수 있다는 놀랍고도 예기치 않은 발견에 기초한 것이다.
광범위하게, 본 발명은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물로 확장된다.
화학식 I
Figure 112002014627589-pct00018
상기 식에서, -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 나머지는 히드록실 또는 -O-QH+이고; Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
거울상이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 이성체(예, 비대칭 탄소로 인해, 예컨대 각종 치환기 상에 존재할 수 있는 것들)는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예컨대 실질적으로 다른 이성체가 없을 수 있거나(예컨대, 정해진 활성을 갖는 순수한 또는 실질적으로 순수한 광학 이성체), 또는 예컨대 라세미체로서, 또는 다른 모든 입체이성체, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장에 의해 정의되는 바와 같이 S 또는 R 입체배치를 보유할 수 있다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 분별 결정법, 부분입체이성체 유도체의 분리 및 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리할 수 있다. 개개의 광학 이성체는 임의의 적절한 방법으로 라세미체로부터 얻을 수 있다. 콤브레타스타틴 A-4 코어의 페닐 부분에 다리걸침한 올레핀기는 시스 입체배치로 존재하는데, 이것이 본 발명의 화합물의 바람직한 입체배치이다. 본 발명의 화합물의 명칭으로서, 또는 그 명칭의 일부로서 사용되는 "콤브레타스타틴 A-4" 또는 "CA4"란 용어는 이러한 시스 입체배치로 존재하는 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 용매화물(예, 수화물)은 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기와 치환기는 안정한 부분 및 안정한 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본 명세서에 나타낸 구체예나 바람직한 형태는 설명을 위한 것으로 제한을 목적으로 하는 것이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 확장된다. 물론, 본 발명의 화합물은 후술하는 바와 같이 임의의 형태, 예컨대 고체나 용액(특히 수용액) 형태로 이용될 수 있다. 예컨대, 이 화합물은 단독으로 또는 적절한 첨가제와 함께 동결건조된 형태로 제조되어 이용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 종양 성장 또는 전이를 조절하는 방법으로 확장된다.
화학식 I
Figure 112002014627589-pct00019
상기 식에서, -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 나머지는 히드록실 또는 -O-QH+이고; Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
물론, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약학 조성물로 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어와 어구는 아래에서 정의되며, 다른 언급이 없 다면 표시한 정의를 갖는다.
본 명세에서 사용되는 "조절한다", "조절하는" 또는 "조절"이란 특정 과정이 일어나는 속도를 변화시키는 것, 특정 과정을 억제하는 것, 특정 과정을 회귀시키는 것, 및/또는 특정 과정의 개시를 예방하는 것을 의미한다. 따라서, 예컨대 특정 과정이 종양 성장이나 전이를 포함하는 경우, 그 과정의 "조절"은 특히 이러한 과정이 일어나기 쉬운 피험체에서 종양 성장 및/또는 전이가 일어나는 속도를 감소시키는 것, 종양 성장 및/또는 전이를 억제하는 것, 종양 성장 및/또는 전이를 회귀시키는 것(종양 수축 및/또는 박멸을 포함함) 및/또는 종양 성장 및/또는 전이를 예방하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 동물에게 투여되는 화합물의 "유효량" 또는 "∼을 위한 유효량"이란 어구는 동물에서 종양 성장 또는 전이를 조절하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자라면, 예컨대 통상적인 기법을 이용하여 동물에서 투여되는 본 발명의 화합물의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 성인의 경우 투여량의 예는 1일에 약 0.05 ∼ 약 1000 mg의 활성 화합물/kg 체중이며, 이것은 단일 투여(예, 시간 경과에 따라 환약 또는 주입으로서, 최대 허용량 이하로) 또는 개개의 분할 용량의 형태(예, 최대 허용량 이하의 연속적 용량으로)로, 예컨대 1일에 1∼4회 투여될 수 있다. 임의의 특정 피험체를 위한 구체적 투여량 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 이용되는 구체적 화합물의 활성, 대사 활성 및 화합물의 작용 기간, 피험체의 종, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법, 투여 방식 및 횟수, 배설 속도, 약제 배합과 특정 증상의 심각성을 비롯한 다양한 인자에 따라 변화될 수 있 다.
본 명세서에서 사용되는 "동물"이란 용어는 바람직하게는 가축, 가장 바람직하게는 사람 등의 피험체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "프로드럭"이란 용어는 생체내에서 대사적으로 활성화되면 활성 약제를 생성하는 전구체 화합물을 의미한다. 따라서, 예컨대 피험체에게 투여되는 본 발명의 화합물은 대사적으로 활성화되어, 예컨대 혈장내에서의 내인성 비특이적 포스파타제의 작용에 의한 본 발명의 화합물의 해리로 인해 콤브레타스타틴 A-4를 재생시킨다.
본 명세서에서 사용되는 "유기 아민"이란 용어는 본 발명의 화학식 I의 화합물에서 인산염을 형성할 수 있는 하나 이상의 1차(즉, -NH2), 2차(즉, -NH-) 또는 3차(즉,
Figure 112002014627589-pct00020
) 아민기를 포함하는 유기(즉, 탄소 함유) 화합물을 의미한다. 상기 유기 아민 내에 하나 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민기가 존재하는 경우, 이렇게 할 수 있는 임의의 기는 화학식 I의 4차 암모늄 기 QH+를 형성할 수 있다. "유기 아민"의 현 정의는 아미노산 화합물을 포함하지 않고(2000년 9월 14일에 Venit에 의해 출원된 미국 출원 일련번호 제60/232,568호 "Combretastatin A-4 Phosphate Mono- and Di-Amino Acid Salt Prodrugs"라는 제목의 가출원 명세서 참조, 본 명세서에서 참고로 인용함), WO 99/35150(본 명세서에서 참고로 인용함)에 기술된 일부 화합물(글루코사민, 피페라진, 피페리딘, 6'-메톡시-신코난-9-올, 신코난-9-올, 피라졸, 피리딘, 테트라사이클린, 이미다졸, 아데노신, 베라파밀, 모르폴린)을 포함 하지 않는다. 이용된 유기 아민은 하기 (a) 내지 (c) 군에서 선택된 생리적 내성 화합물인 것이 바람직하다.
(a) pKa가 7 이상, 보다 바람직하게는 8 이상인 유기 아민;
(b) 화학식 I에서 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 질소가 임의로 치환된 지방족 기나 임의로 치환된 헤테로시클릭 비지방족 기(또는 각각 2차 또는 3차 아민의 경우 2 또는 3개의 이러한 임의로 치환된 지방족 및/또는 헤테로시클릭 비지방족 기)에 결합된 유기 아민. "지방족 기"는 연쇄 내의 탄소 원자수가 1∼20개, 바람직하게는 1∼12개, 보다 바람직하게는 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소(예, 알칸, 알켄 또는 알킨)이다. "헤테로시클릭 비방향족 기"란 화학식 I에서 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 질소는 물론, 경우에 따라 고리 내에 다른 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리이다. "임의의 치환기"란 유기 아민을 제공하는 하나 이상의 치환기인 것이 바람직하고, 본 발명의 화학식 I에서 사용될 경우, 결정질이고 실질적으로 비흡습성이거나 비흡습성인 화학식 I의 인산염을 생성한다. 바람직한 "임의의 치환기"에는 히드록실, 아미노(즉, -NH2) 또는 알콕시(즉, -O-알킬)기, 가장 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기를 포함한다; 및/또는
(c) 화학식 I에서 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 질소가 임의로 치환된 지방족 기에 결합된 1차 아민 또는 2개의 임의로 치환된 지방족 기에 결합된 2차 아민인 유기 아민으로, 여기서 바람직한 임의의 치환기는 하나 이상의 히드록실기 또는 아미노기이고, 가장 바람직하게는 히드록실기이다.
물론, 본 발명에 사용되는 바람직한 아민으로 선택된 임의의 특정 유기 아민은 전술한 (a) 내지 (c) 중 2 이상의 군의 특성을 보유할 수 있다(예컨대, pKa가 7 이상이고, (c)에서 설명한 임의로 치환된 지방족 아민인 것).
이렇게 정의된 임의의 유기 아민은 본 발명의 화학식 I의 화합물과 본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용하기에 적합하다. "유기 아민"이란 용어는 다른 산성 및/또는 염기성 부분을 갖는 염 형태의 화합물을 포함한다(예컨대, 한 아민기는 화학식 I의 인산염을 형성하고, 또 다른 아민기는 산성 부분와 함께 염을 형성한다). 따라서, 본 발명의 화합물 내에 포함되는 유기 아민의 나머지 부분 역시 염 부분을 포함할 수 있다.
유기 아민의 비제한적인 예로는 트로메타민, 디에탄올아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 에틸렌디아민 및 2-(4-이미다졸)에틸 아민을 들 수 있다.
화학식 I의 콤브레타스타틴 A-4 인산염 "모노-유기 아민" 염은 상기한 바와 같이 R1 또는 R2의 일부로서 하나의 유기 아민기 Q를 포함한다. 화학식 I의 콤브레타스타틴 A-4 인산염 "디-유기 아민" 염은 2개의 유기 아민기 Q를 포함하는데, R1의 한 부분과 R2의 한 부분은 상기한 바와 같다. 화학식 I의 "모노-유기 아민" 염이 바람직하다. 상응하는 정의는 "모노-아미노산", "디-아미노산", "모노-아미노산 에스테르" 및 "디-아미노산 에스테르"에 적용된다.
본 발명의 화합물에 유용성을 갖는 다수의 천연 아미노산과 비천연 아미노산을 비롯한 임의의 적절한 아미노산은 본 발명에 유용하다. 비제한적인 구체예를 몇가지만 들면 오르니틴, 히스티딘, 리신, 아르기닌 및 트립토판이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노산"이란 용어는 양쪽성 이온 형태(아미노기와 카르복실기가 함께 양쪽성 이온 또는 내부 염을 형성함) 또는 다른 산성 및/또는 염기성 부분과의 염 형태(예컨대, 아미노산은 α-COOH기 외에도 카르복실산 기를 포함하고, 전자는 알칼리 금속과 염 형태로 존재함)의 화합물을 비롯한, 염기성 아미노기(NH2) 및 산성 카르복실산 기(COOH)를 포함하는 화합물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물 내에 포함되는 아미노산의 나머지 부분은 염 부분 역시 포함한다. 이 용어는 비천연 아미노산과, 천연 아미노산, 예컨대 α-아미노산(특히 L-아미노산) 모두를 포함하고, 이들 중 다수가 단백질의 구조적 블록을 이룬다. "천연 아미노산"이란 모든 단백질 내에 일반적으로 존재하는 20종의 아미노산, 즉, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트 및 글루타메이트를 의미한다. "비천연 아미노산"이란 모든 단백질에서 일반적으로 존재하는 것은 아닌 아미노산, 예컨대 4-히드록시프롤린, 5-히드록시리신, N-메틸리신, γ-카르복시글루타메이트, 셀레노시스테인, 오르니틴 및 시트룰린을 의미한다. Q가 정의 (B)인 경우, 2개 이상의 질소 원자를 갖는 아미노산은 본 발명의 화학식 I의 화합물에는 물론, 본 발명의 약학 조성물과 방법에 사용하기에 적절하다.
본 명세서에서 사용되는 "측쇄"란 용어는 각 아미노산에 대해 상이한 아미노산의 부분, 특히 아미노산의 -NH2와 -COOH기를 연결시키는 탄소에 결합된 기를 의미한다.
본 명세서에서 화합물과 관련하여 사용되는 "실질적으로 비흡습성"이란 용어는 다음 조건하에서 측정시 바람직하게는 화합물 1 중량당 1% 이하의 수중량 증가(보다 바람직하게는 화합물 1 중량당 0.5% 이하의 수중량 증가)를 나타낸다: 25℃ 및 상대 습도 0%에서 측정한 것과 비교하여 약 25℃의 온도, 상대 습도 20∼95% 및 평형 조건(즉, 흡습 및 탈습 속도가 평형을 이루는 시간에서 측정함). 화합물과 관련하여 사용되는 "비흡습성"이란 용어는 바람직하게 앞서 측정한 것과 같은 화합물 1 중량당 측정 불가능한 중량 증가를 나타낸다.
아미노산과 관련하여 사용되는 "에스테르"란 용어는 -COO(G) 형태로 존재하는 아미노산의 카르복실산 기(즉, -COOH기)를 말하며, 여기서 G는 비치환 또는 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로기과 같은 유기 부분이다. G기로서 바람직한 기는 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 아미노산 에스테르로서 가장 바람직한 것은 글리신의 C1-6 알킬 에스테르, 예컨대 글리신 메틸 에스테르 또는 글리신 에틸 에스테르이다.
본 명세서에서 사용되는 "염"이란, 예컨대 유기 아민, 아미노산 또는 아미노산 에스테르 부분 QH+의 4차 질소와 콤브레타스타틴 A4 인산염의 인산염 부분 사이 에 이온 결합을 갖는 이온 화합물을 말한다.
"이온 결합"이란 양 이온(또는 화학 구조)과 음 이온(또는 화학 구조) 사이의 정전기적 인력에 의해 형성되는 화학 결합이다. 이러한 결합은 수용액에서 쉽게 해리될 수 있다(이온화될 수 있다). 본 발명의 화합물의 용매, 특히 수성 용매 중에서의 해리는 물론, 이러한 용액의 동결건조 역시 본 발명에 포함되는 구체예이다.
생체내에 존재하는 화학 종, 예컨대 유기 아민, 아미노산 또는 아미노산 에스테르를 설명하는 데 있어서 "생리적으로 내성"이란 어구는 동물의 치료 조건하에 화학 종이 허용불가능한 부작용을 유발시킬 수 없음을 말한다. 바람직하게 "생리적으로 내성인" 화학 종은 유해한 부작용을 유발시키지 않는다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이용하여 종양, 바람직하게는 고형 종양의 성장 또는 전이를 조절하는 방법에 관한 것이다. "종양" 또는 "종양 성장"은 서로 교환되어 사용될 수 있으며, 세포의 조절되지 않는 진행성 증식으로 인한, 생리 기능을 하지 못하는 조직의 비정상적인 성장을 의미한다. 고형 종양은 악성(예컨대, 전이되어 생명을 위협할 수 있음)일 수 있거나, 또는 양성일 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하며, 이의 비제한적인 예로는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 림프종(예, 비-호지킨 림프종), 골형성육종, 척삭종, 식도 종양, 맥관육종, 골육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 활막육종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 직장결장암, 위암, 췌장암, 유방암(예, 전이성 유방암), 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암, 결장 및 직장의 선암, 한선암종, 피지선암종, 유두상암종, 유두상선암, 낭포선암, 수질암종, 기관지원성암종, 신장세포암종, 간암, 간 전이, 담관암종, 융모암, 정상피종, 배아암종, 갑상선암종(예, 퇴행성 갑상선 암, 수질 갑상선 종양), 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종, 폐 종양(예, 비-소세포 폐암종, 소세포 폐암종), 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종, 희돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종 및 망막아세포종을 들 수 있다.
또한, 자궁경부, 식도 및 폐 등과 같은 상피 조직에서의 이상증식 변화(예, 이형성 및 형성장애)를 포함하는 종양은 본 발명의 화합물 또는 방법으로 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 과형성, 이형성, 또는 가장 구체적으로 형성장애로 구성되는 비-신생물 세포 성장이 발생한 경우의 신형성 또는 암으로의 사전 진행이 알려진 상태 또는 의심이 되는 상태의 치료법을 제공한다(이러한 비정상적 성장 상태에 대한 개요는 Robbins 및 Angell의 문헌(1976)[Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79] 참조). 과형성은 구조나 기능에 심각한 변화없이 조직 또는 기관의 세포수의 증가를 포함하는 조절된 세포 증식의 한 형태이다. 일 예로서, 자궁내막 과형성은 종종 자궁내막암으로 발전한다. 이형성은 성인 세포 또는 완전히 분화된 세포의 한 유형이 성인 세포의 또 다른 유형으로 대체된 조절된 세포 성장의 한 형태이다. 이형성은 상피 또는 연결 조직 세포에서 발생할 수 있다. 부정형 이형성은 다소 무질서한 이형성 상피 를 포함한다. 형성장애는 암의 전신인 경우가 많으며, 주로 상피에서 관찰되고, 개개의 세포 균일성의 상실 및 세포의 구조적 배향의 상실을 비롯한 가장 무질서한 형태의 비-신생물 세포 성장이다. 형성장애 세포는 종종 비정상적으로 크고 진하게 염색되는 핵을 보유하여 다형태성을 나타낸다. 형성장애는 만성적 자극 또는 염증이 존재하는 경우에 특징적으로 발생하며, 종종 자궁경부, 호흡관, 구강 및 담낭에서 관찰된다. 이러한 질환에 대한 개요는 Fishman 등의 문헌(1985)[Medicine, 2d Ed. J. B. Lippincott Co., Philadelphia]를 참조하라.
본 발명의 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 양성 종양의 다른 예로는 특히 두개내 부위에서의 동정맥(AV) 기형과 근육종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 황반 변성, 건선 및 재발협착증 등의 비-악성 혈관 증식성 질환의 치료 방법, 그리고 일반적으로는 혈관 증식을 특징으로 하는 염증성 질환의 치료에도 유용하다. 이러한 질환 및 장애에 대해서는 WO 00/48606에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
약학 조성물
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 본 발명의 화합물과 이것의 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물로 확장된다. "약학적으로 허용가능한"이란 사람에게 투여시 생리적으로 내성이 있고, 바람직하게는 일반적으로 알러지 반응이나 유사한 불리한 반응(예, 위 부조, 현기증 등)을 일으키기 않는 분자적 실체 및 조성물을 말한다. 바람직하게, "약학적으로 허용가능한"이란 연방 정부 또는 주정부의 관리 기관에서 승인한 것이나, 동물, 보다 구체적으로는 인간에서의 사용에 대한 U.S. 약전 또는 일반적으로 인정되는 기타 약전에 열거된 것들을 의미한다. "담체"란 희석제, 보조제, 부형제, 또는 화합물과 함께 투여되는 매개물을 의미한다. 이러한 약학적 담체는 물 및 오일과 같은 멸균 액체로서, 석유, 동물, 식물 또는 합성원의 것들, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유, 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 솔비톨, 글리세린 등, 크레모포어 등과 이들의 혼합물일 수 있다. 물이나 수성 염수 용액과, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체로서, 특히 주사액으로서 바람직하게 사용된다. 적절한 약학적 담체에 대해서는 E.W. Martin의 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기술되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 주사, 경구, 폐, 비측, 경피, 눈 또는 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량과 함께, 예컨대 약학적으로 허용가능한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 기타 담체를 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 다양한 완충제 내용물(예, TRIS 또는 기타 아민, 탄산염, 인산염, 아미노산, 예컨대 글리신아미드 히드로클로라이드(특히 생리적 pH 범위에서), N-글리실글리신, 인산나트륨 또는 인산칼륨(이염기성, 삼염기성) 등, 또는 TRIS-HCl 또는 아세테이트), pH 및 이온 농도의 희석제; 세제 및 가용화제와 같은 첨가제(예, Pluronics, Tween 20, Tween 80(폴리소르베이트 80), Cremophor와 같은 계면활성제, 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등), 항산화제(예, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트), 보존제(예, 티메르졸, 벤질 알코올, 파라벤 등) 및 팽창(bulking) 물질(예, 수크로스, 락토오스, 만니톨과 같은 당, 폴리비닐피롤리돈 또는 덱스트란과 같은 중합체 등); 및/또는 중합체 화합물(예, 폴리락트산, 폴리글리콜산 등)의 미립자 제제 또는 리포좀에 혼입되는 물질의 혼입물을 포함한다. 히알루론산 역시 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 사용하여 본 발명의 화합물의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 예컨대, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌["Remington's Pharmaceutical Science", 18th Ed(1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pages 1435-1712] 참조. 이 조성물은, 예컨대 액체 형태로 제조될 수 있거나, 또는 동결건조형의 건조 분말로 제조될 수 있다. 이러한 조성물의 구체적 투여 방법은 후술한다.
필요에 따라 pH 조절을 이용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 pH를 7 이상, 보다 바람직하게는 8 이상(예, pH 약 8.5)으로 조절하여 본 발명의 화합물의 가용성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 같은 CA4P 프로드럭 염의 경우, 활성 모(CA4) 형성은 낮은 pH에서 일어난다. 본 발명자들은 완충액/pH 조절제를 첨가하여 동결 중의 pH 저하를 방지함으로써, 보다 안정한 동결건조 제제를 제공할 수 있음을 발견하였다. 또한 놀랍게도 본 발명의 화학식 I의 화합물과 같은 CA4P 프로드럭 염의 동결건조 제제의 경우, pH 조절제로서 수산화나트륨을 이용하는 pH 조절로 활성 모(시스) CA4(이는 물에 최소한으로 용해되어 수용액 중에서 바람직하지 않은 미립자를 형성할 수 있음)를 형성할 수 있고, 수산화나트륨 이외의 pH 조절제의 사용은 CA4 형성을 완화시킬 수 있다는 사실을 발견하였다. 예컨대 pH 조절제 및 완 충액으로서 TRIS를 사용하면 pH 조절제로서 수산화나트륨을 사용한 것과 비교하여 활성 모(시스) CA4의 형성을 완화시키고, 따라서 본 발명의 조성물에 사용하기 특히 바람직하다. 예를 들면, Q가 TRIS 또는 히스티딘인 화학식 I의 화합물을 관찰하여, pH 조절제로서 NaOH를 사용하여 제조된 동결건조제는 보관시에 모 시스-CA4에 대한 가수분해를 나타내는 반면, NaOH 이외의 적절한 완충제, 예컨대 TRIS를 사용한 pH 조절은 불용성 모성분의 형성을 완화시킨다는 것을 알게 되었다. 이에 따라 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물과 수산화나트륨 이외의 pH 조절제, 아미노산 또는 유기 아민과 같은 유기 염기, 특히 TRIS를 pH 조절제로서 포함하는 동결건조 약학 조성물(pH 조절된 용액으로 제조되는 것이 바람직함)에 관한 것이다. 따라서, 수산화나트륨의 사용은 본 발명의 동결건조 조성물 내에 속하는 것이지만, 이러한 사용은, 예컨대 고체 형성이 바람직하지 않은 정맥 투여되는 약학 조성물의 경우 덜 바람직하다.
본 발명의 화합물과, 수산화나트륨, 바람직하게는 아미노산(예, 아르기닌, 글리신) 또는 유기 아민(예, 에탄올아민, 특히 TRIS)과 같은 유기 염기를 pH 조절제로서 포함하는 약학 조성물, 예컨대 용액(특히 수용액, 예컨대 15 mg/㎖, 30 mg/㎖ 및 60 mg/㎖의 농도) 역시 제조될 수 있다. 수용액 안정성은 제제의 pH를 pH 9.0에서 pH 10.5로 증가시킴에 따라 증가한다. 용액 안정성 역시 더 높은 이온 농도에서 보다 우수하다. 예를 들면, pH 10에서 pH 조절제로서 NaOH를 포함하는 용액 제제는 pH 8.5에서 완충제로서 TRIS를 함유하도록 제조된 동결건조 제제와 유사한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 약학 조성물의 경우 빛으로부터 보호하는 것이 바람직하다.
종양 성장 또는 전이의 조절 방법
콤브레타스타틴 A-4는 콤브레텀 카프럼의 줄기 목질부에서 유래되는 매우 강력한 항유사분열제로서, 각종 사람 암 세포주에 대한 강력한 독성을 나타낸다. 결과적으로, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 피험체에 투여하면 피험체의 종양 성장 및/또는 전이를 감소시킬 수 있거나, 또는 피험체에서 검출가능한 전이나 종양 성장이 없다면 전이 및/또는 종양 성장을 예방할 수 있을 것이다. 물론, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히, 생체내에서 콤브레타스타틴 A-4를 급속히 재생시키는 본 발명의 모노- 또는 디- 유기 아민 콤브레타스타틴 A-4 인산염 프로드럭 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 종양 성장 또는 전이를 조절하는 방법에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 "유효량"이란 어구는 동물에서 종양 성장 또는 전이를 조절하기에, 예컨대 종양 성장 및 전이를 감소시키기는 충분한 양, 또는 투여 전에 종양 형성이 없는 동물에서 종양 성장의 형성을 예방하기에 충분한 양으로 피험체에게 투여되는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당업자는, 예를 들어 일반적인 기술로 투여할 수 있는 본 발명의 화합물의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 수많은 수단은 본 발명의 방법에 유용성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 비경구적으로, 경점막으로, 예컨대 경구, 비측, 또는 직장, 또는 경피로 투여될 수 있다. 바람직한 투 여는 비경구 투여로서, 예컨대 정맥 주사이며, 소동맥내, 근육내, 경피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내 투여를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 화합물 또는 약학 조성물은, 예컨대 치료될 종양(들)에 주사하거나 종양(들)을 둘러싼 조직으로 주사하여 투여될 수 있다. "점막 침투 증강제"란 본 발명의 화합물의 경점막 침투의 속도 또는 능력을 증가시키는 물질을 말하며, 비제한적인 예로는 담즙염, 지방산, 계면활성제 또는 알코올이 있다. 구체적인 예로, 침투 증강제는 나트륨 콜레이트, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 디메틸설폭시드 또는 에탄올이 있다. 적절한 침투 증강제는 글리시레틴산(미국 특허 제5,112,804호, Kowarski) 및 폴리소르베이트-80 역시 포함하며, 후자는 논옥시놀-9, 라우레쓰-9, 폴록사머-124, 옥톡시놀-9, 또는 라우르아미드-DEA(유럽 특허 EP 0 242 643 B1, Stoltz)와 같은 비이온성 계면활성제와 함께 사용되는 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 소포, 특히 리포좀을 매개로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treat 등, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds), Liss: New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, 상동, pp. 317-327 참조).
또 다른 구체예에서, 상기 화합물 또는 약학 조성물은 제어 방출 시스템, 예컨대 정맥 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식으로 전달될 수 있다. 특정 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다(Lager의 상기 문 헌; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald 등, Surgery 88:507(1980); Saudek 등, N. Engl. J. Med. 321:574(1989) 참조). 또 다른 구체예에서, 중합체 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds), CRC Press: Boca Raton, Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Priduct Design and Performance, Smolen and Ball(eds), Wiley: New York(1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983); Levy 등, Science 228:190(1985); During 등, Ann. Neurol. 25:351(1989); Howard 등, J. Neurosurg. 71:105(1989) 참조). 또 다른 구체예에서, 제어 방출 시스템을 피험체의 표적 조직에 인접한 곳에 배치함으로써 전신 투여량의 일부분만을 필요로 할 수 있다(예컨대, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상동, vol. 2. pp. 115-138(1984) 참조). 제어 방출 시스템은 동물의 부적절한 면역 활성화 부위 또는 종양 부위의 부근에 도입하는 것이 바람직하다. 그 밖의 제어 방출 시스템에 대한 개요는 Langer의 문헌[Science 249:1527-1533(1990)]을 참조하라.
비경구 투여
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 피험체에게 비경구적으로 투여함으로써 피험체의 위장관을 통한 투여를 피할 수 있다. 본 발명에 유용한 구체적인 비경구 투여 기법의 비제한적인 예를 몇가지만 들면 정맥(환괴 또는 주입) 주사, 복강 주사, 피하 주사, 근육내 주사 또는 카테터삽입법이 있다. 비경구 투여를 위한 조성물의 예로는, 예컨대 적절한 비독성인, 비경구적으로 적합한 희석제 또는 용매(예, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 완충 수계, 링거액, 염화나트륨 등장액), 또는 기타 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제(합성 모노- 또는 디-글리세리드 포함), 그리고 지방산(예, 올레산), 알코올 및/또는 크레모포어를 포함할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 들 수 있다. 필요하다면 pH 조절을 이용할 수 있다.
비측 전달
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 비측 또는 경점막 전달 역시 고려된다. 비측 전달은 유효량의 화합물을 코에 투여한 후 폐에 생성물이 침착될 필요없이 화합물이 혈류로 직접 전달하게 한다. 비측 전달용 제제는 덱스트란 또는 시클로덱스트린을 포함하는 것과, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스 또는 기타 셀룰로스와 같은 기타 중합체를 포함한다.
비측 투여의 경우, 유용한 장치는 계량 분무기가 부착된 소형의 견고한 병이다. 일 구체예에서, 챔버내의 액체가 압축될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제제를 연무화시키도록 제작된 틈을 갖는 정해진 부피의 챔버에 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 주입하여 계량된 투여량이 전달된다. 이 챔버가 압착되면 화합물 또는 약학 조성물이 투여된다. 구체예에서, 이 챔버는 피스톤 장치이다. 이러한 장치는 시판된다.
경우에 따라, 에어로졸 제제를 연무화시키도록 제작된 틈이나 개구를 갖는 플라스틱 압착 병을 이용할 수 있다. 연무화는 병이 압착될 때 일어난다. 개구는 통상 병의 상부에 있으며, 이 상부는 에어로졸 제제의 효율적인 투여를 위해 비강 에 부분적으로 고정시키도록 제작되는 것이 일반적이다. 비강 흡입기는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 계량된 양을 투여하기 위해 계량된 양의 에어로졸 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
경점막 전달의 경우 침투 증강제를 사용하는 것 역시 고려된다.
폐 전달
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 폐 전달 역시 본 발명에 속하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 흡입하여 혈류 경계의 폐 상피를 관통하면서 포유동물의 폐로 전달될 수 있다. 이것의 다른 기록으로는 Adjei 등의 문헌[Pharmaceutical Research, 7:565-569(1990)]; Adjei 등의 문헌[International Journal of Phatmaceutics, 63:135-144(1990)(루프롤리드 아세테이트)]; Braquet 등의 문헌[Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5):143-146(1989)(엔도테린-1)]; Hubbaed 등의 문헌[Annals of Internal Medicine, vol. III, pp 206-212(1989)(α1-항트립신)]; Smith 등의 문헌[J. Clin. Invest. 84:1145-1146(1989)(α-1-프로테인아제)]; Oswein 등의 문헌["Aerodolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March(1990)(재조합 사람 성장 호르몬)]; Debs 등의 문헌[J. Immunol. 140:3482-3488(1988)(인터페론-γ및 종양 사멸 인자 알파)], Platz 등의 미국 특허 제5,284,656호(과립구 콜로니 자극 인자)를 포함한다. 전신 효과를 위한 약제의 폐 전달 방법 및 조성물에 대해서는 1995년 9월 19일에 공고된 Wong 등의 미국 특허 제5,451,569호에 기재되어 있다.
치료제의 폐 전달을 위해 고안된 광범위한 기계 장치가 본 발명의 실시에 유용한 것으로 간주되는데, 이것의 비제한적인 예로는 연무기, 계량 흡입기 및 분말 흡입기가 있으며, 이들 모두는 당업자에게 친숙한 것들이다. 전달 장치의 제작에 관하여는, 비제한적인 예로 액체 제제의 스프레이 병, 연무화, 분무화 또는 펌프 에어로졸화, 그리고 건조 분말 제제의 에어로졸화를 비롯한 당업계에 공지된 임의의 에어로졸화 형태를 본 발명의 실시에 이용할 수 있다.
본 발명의 실시에 적절한 시판되는 몇몇 구체예로는 미주리주 세인트 루이스 소재의 Mallinckrodt, Inc.에서 제조한 울투라벤트 연무기; 콜로라도주 엥글우드 소재의 Marquest Medical Products에서 제조한 Acron II 연무기; 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재의 Glaxo Inc.에서 제조한 Ventolin 계량 흡입기; 그리고 매사추세츠주 베드포드 소재의 Fisons Corp.에서 제조한 Spinhaler 분말 흡입기를 들 수 있다.
이러한 모든 장치는 본 발명의 약학 조성물의 분주에 적합한 조성물을 사용하는 것을 필요로 한다. 일반적으로 각 조성물은 이용되는 장치의 종류에 특이적이며, 치료에 유용한 통상의 희석제, 보조제 및/또는 기타 담체 외에도 적절한 추진용 물질의 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포좀, 마이크로캡슐 또는 미소구, 포유물(inclusion) 복합체, 또는 기타 유형의 담체의 사용 역시 고려된다. 화학적으로 변형된 본 발명의 약학 조성물은 이용되는 화학적 변형의 유형 또는 장치의 유형에 따라 상이한 제제로 제조될 수도 있다.
제트형이나 초음파형의 연무기에 사용하기에 적절한 제제는 통상 용액 1 ㎖ 당 생물학적 활성 성분을 약 0.1∼25 mg의 농도로 물에 용해시킨 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 포함한다. 이 제제는 또한 완충액과 단순한 당(예, 본 발명의 약학 조성물의 안정화 및 삼투압의 조절을 위해)을 포함할 수 있다. 연무기 제제는 또한 계면활성제를 포함하여, 에어로졸 형성시 용액의 분무화에 의해 유발된 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 표면에 유도된 응집을 감소 또는 방지할 수 있다.
계량 흡입기 장치에 사용되는 제제는, 예컨대 계면활성제의 보조로 추진체에 현탁된 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 함유하는 미분화된 분말을 포함하는 것이 일반적이다. 추진체는 이 목적을 위해 사용되는 임의의 적절한 물질, 예컨대 클로로플루오로탄소, 히드로클로로플루오로탄소, 히드로플루오로탄소, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,2,2-테트라플루오로에탄을 비롯한 탄화수소, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적절한 계면활성제는 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴을 포함한다. 올레산 역시 계면활성제로서 유용하다.
액체 에어로졸 제제는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물과 생리적으로 허용가능한 희석제 중의 분산제를 포함한다. 본 발명의 건조 분말 에어로졸 제제는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 미분화된 고체 형태와 분산제를 포함할 수 있다. 액체 제제이건 건조 분말 에어로졸 제제이건 간에, 제제는 연무화되어야 한다. 즉, 액체 또는 고체 입자로 분쇄되어 에어로졸화된 투여량이 비강 또는 폐의 점막에 실제적으로 도달하여야 한다. "에어로졸 입자"란 점막에 도달하게 되는, 비측 투여나 폐 투여에 적합한 액체 또는 고체 입자를 말한다. 전달 장치의 제작, 제 제 중의 부가 성분 및 입자 특성 역시 고려 대상이다. 약제의 비측 투여 또는 폐 투여의 이러한 측면은 당업계에 잘 알려져 있으며, 제제의 조작, 에어로졸화 수단 및 전달 장치의 제작은 당업자들이 쉽게 알 수 있는 것들이다.
특정 구체예에서, 질량 중간 역학 직경을 5 ㎛ 이하로 하여 약제 입자가 폐포에 확실히 도달되게 한다(Wearley, L.L., 1991, 1991, Crit. Rev. in Ther. Drug. Carrier Systems 8:333).
상기한 바와 같이, 본 발명의 특정 측면에서, 에어로졸화 장치는 계량 흡입기이다. 계량 흡입기는 투여시마다 다양한 양이 아니라 투여시 정해진 용량을 제공한다. 이러한 계량 흡입기는 액체 또는 건조 분말 에어로졸 제제와 함께 이용될 수 있다. 계량 흡입기는 당업계에 잘 알려져 있다.
액체 또는 건조 분말 제제의 폐로의 흡입을 위한 에어로졸화는 종종 추진체를 필요로 한다. 추진체는 당업계에서 일반적으로 사용되는 임의의 추진체일 수 있다. 이러한 유용한 추진체의 비제한적인 구체예로는 클로로플루오로탄소, 히드로플루오로탄소, 히드로클로로플루오로탄소, 또는 트리플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,2,2-테트라플루오로에탄을 비롯한 탄화수소, 또는 이의 조합이 있다.
가압 계량 흡입기 및 건조 분말 흡입기와 같은 에어로졸 전달 시스템에 대해서는 Newman, S.P.의 문헌[Aerosols and the Lung, Clarke, S.W. 및 Davia, D. editors, pp. 197-22]에 개시되어 있으며, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다.
액체 에어로졸 제제
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 액체 에어로졸 제제 및 제형을 제공한다. 일반적으로, 이러한 제형은 약학적으로 허용가능한 희석제 중의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 희석제의 비제한적인 예로는 멸균수, 염수, 완충 염수, 덱스트로스 용액 등이 있다. 구체예로서, 본 발명에 사용될 수 있는 희석제 또는 본 발명의 약학 제제는 인산염 완충 염수, 또는 일반적으로 pH 7.0∼8.0 범위의 완충 염수 용액, 또는 물이다.
본 발명의 액체 에어로졸 제제는 선택적 성분으로서 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 가용화제 또는 유화제, 계면활성제 및 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 pH 유지, 용액 안정화에 유용한 기타 제제, 삼투압 조절을 위한 기타 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 염, 예컨대 염화나트륨 또는 염화칼륨, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 갈락토스 또는 만노스 등이 있다.
에어로졸 건조 분말 제제
본 발명의 에어로졸 제제는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 미분화된 분말 형태와 분산제를 포함하는 건조 분말 제제로서 제조될 수 있다.
분말 흡입기 장치로부터 분주되는 제제는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 포함하는 미분화된 건조 분말을 포함할 수 있고, 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 팽창제, 예컨대 락토스, 솔비톨, 수크로스 또는 만니톨을, 예컨대 제제의 50∼90 중량%로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 말초 폐로의 가장 효율적인 전달을 위해 평균 입경이 10 미크론 이하, 가장 바람직하 게는 0.5∼5 미크론인 미립자 형태로 제조되는 것이 가장 유용하다.
또 다른 구체예에서, 건조 분말 제제는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 함유하는 미분화된 건조 분말, 분산제 및 팽창제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제제와 함께 사용하기에 유용한 팽창제는 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 양으로 락토스, 솔비톨, 수크로스, 또는 만니톨과 같은 물질을 포함한다.
경피 투여
예컨대 경피 패치를 통한 약제의 경피 투여를 위한 다양한 다수의 방법이 당업계에 공지되어 있다. 경피 패치에 대해서는, 예컨대 1995년 4월 18일에 등록된 Rolando 등의 미국 특허 제5,407,713호; 1994년 10월 4일에 등록된 Fallon 등의 미국 특허 제5,352,456호; 1994년 8월 9일에 등록된 D'Angelo 등의 미국 특허 제5,332,213호; 1994년 8월 9일에 등록된 Sibalis의 미국 특허 제5,336,168호; 1994년 3월 1일에 등록된 Farhadieh 등의 미국 특허 제5,290,561호; 1993년 10월 19일에 등록된 Tucker 등의 미국 특허 제5,254,346호; 1992년 11월 17일에 등록된 Berger 등의 미국 특허 제5,164,189호; 1992년 11월 17일에 등록된 Sibalis의 미국 특허 제5,163,899호; 1992년 2월 18일에 등록된 Sibalis의 미국 특허 제5,088,977호와 제5,087,240호; 1991년 4월 16일에 등록된 Benecke 등의 미국 특허 제5,008,110호; 1990년 5월 1일 등록된 Sibalis의 미국 특허 제4,921,475호를 참조할 수 있으며, 이들 특허는 각각 본 명세서에서 참고로 인용한다.
상피 침투 증강제를 사용하여 경피 투여 경로를 개선시키는 방법은 쉽게 알 수 있으며, 이러한 증강제의 예는 1989년 11월 7일에 등록된 Aruga 등의 미국 특허 제5,164,189호(상동), 미국 특허 제5,008,110호(상동) 및 미국 특허 제4,879,119호에 기술되어 있으며, 이 문헌들은 각각 그 전문을 본 명세서에서 참고로 인용한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 국소 투여될 수 있다. 예컨대 화합물을 슬레이브 담체와 함께 혼합하여 조성물을 만들어 피부에 문질러 바를 수 있다. 대안으로, 피부를 침투한다고 알려진 용매에 본 발명의 화합물을 용해시킬 수 있다. 이러한 용매의 구체예로는 디메틸 설폭시드(DMSO)가 있다. 겔 제제 역시 고려된다.
경구 전달
문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990(Mack Publishing Co. Easton PA 18042) 89장, 본 명세서에서 참고로 인용함]에 개괄적으로 기술된 경구 고체 제형은 본 발명에 유용한 것으로 간주된다. 고체 제형의 예로는 정제, 캡슐, 환제, 구내정 또는 로젠지, 카세제 또는 펠렛이 있다. 리포좀 또는 프로테이노이드 캡슐화 역시 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 제제화에 이용될 수 있다(예컨대, 미국 특허 제4,925,673호에 보고된 프로테이노이드 미소구). 리포좀 캡슐화를 이용할 수 있으며, 리포좀은 다양한 중합체로 유도체화될 수 있다(예, 미국 특허 제5,013,556호). 치료용으로 가능한 고체 제형에 대한 설명은 Marshall, K.의 문헌[Modern Pharmaceutics, G.S. Banker and C.T. Rhodes, 10장, 1979]에 제공되며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 이 제제는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물과, 위 환경에 대한 보호를 제공하는 불활성 성분, 그리고 장내의 생물학적 활성 물질의 방출을 포함한다.
구체적으로는 본 발명의 화합물의 경구 제형 역시 고려되는데, 여기서 화합물은 유도체의 경구 전달이 효과적이 되도록 화학적으로 변형된다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 성분 분자 그 자체에 대한 1 이상의 부분의 부착이며, 여기서 이 부분은 (a) 단백질 분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장으로부터 혈류로의 흡수를 허용한다. 본 발명의 화합물의 전체적인 안정성의 증가와 체내에서의 순환 시간의 증가 역시 요구된다. 이러한 부분의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린이 있다. Abuchowski 및 Davis의 문헌(1981)["Soluble Polymer-Enzyme Adducts" In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383]; Newmark 등의 문헌(1982)[J. Appl. Biochem. 4:185-189]. 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥사케인이 있다. 상기한 바와 같이 약학용으로 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 부분이다.
본 발명의 화합물의 경우, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장), 또는 대장일 수 있다. 당업자라면 위에서 용해되지 않지만 십이지장이나 그 밖의 장에서 본 발명의 화합물을 방출시키는 제제를 제조할 수 있다. 방출은, 화합물을 보호하거나, 또는 위 환경을 지나서(예, 장에서) 생물학적 활성 물질을 방출시킴으로써 위 환경의 유해 효과를 피하는 것이 바람직하다.
완전히 위액으로부터 저항하기 위해서는 pH 5.0 이상에 불투과성인 코팅이 필수적이다. 장용피 코팅으로 사용되는 보다 일반적인 불활성 성분의 예로는 셀룰 로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), Eudragit L, Eudragit S 및 Shellac이 있다. 이러한 코팅은 혼합형 막으로서 사용될 수 있다.
코팅 또는 코팅 혼합물은 위에 대한 보호를 목적으로 하는 것이 아닌 정제에 사용될 수 있다. 이는 당 코팅, 또는 정제를 삼키기 쉽게 하는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건식 치료제, 즉 분말의 전달을 위한 경질 외피(예, 젤라틴)로 구성될 수 있으며; 액체 형태의 전달을 위해 연질의 젤라틴 외피 역시 사용될 수 있다. 카세제의 외피 재료는 두꺼운 전분이나 기타 식이성 제지일 수 있다. 환제, 로젠지, 성형 정제 또는 정제 분말의 경우 수분 집적 기법을 이용할 수 있다.
본 발식의 화합물은, 예컨대 입경이 약 1 mm인 과립이나 펠렛의 형태로 미세한 다중 미립자로서 제제 중에 포함될 수도 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제제는 분말, 약하게 압착된 플러그 또는 정제일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 압착에 의해서 제조할 수도 있다.
착색제 및 풍미제 역시 포함될 수 있다. 예를 들면, 화합물을 조제한 후에(예컨대 리포좀이나 미소구 캡슐화로), 식이성 생성물, 예컨대 착색제 및 풍미제를 함유하는 냉동 음료 내에 포함시킬 수 있다.
본 발명이 화합물 또는 약학 조성물의 부피를 불활성 물질로 희석시키거나 증가시킬 수 있다. 이러한 희석제로는 탄수화물, 특히 만니톨, a-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형된 덱스트란 및 전분을 들 수 있다. 삼인산칼륨, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 비롯한 일부 무기 염 역시 충전재로서 사용될 수 있다. 몇몇 시판되는 희석제로는 Fast-Flo, Edmex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicell이 있다.
고체 제형으로 만든 본 발명의 약학 조성물의 제제에는 붕괴제를 포함시킬 수 있다. 붕괴제로서 사용되는 물질의 비제한적인 예로는 전분을 주성분으로 하는 시판용 붕괴제인 Explotab 등의 전분이 있다, 나트륨 전분 글리콜레이트, 앰버라이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 울트라마일로펙틴, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 해면 및 벤토나이트를 사용할 수 있다. 또 다른 형태의 붕괴제로는 불용성 양이온 교환 수지가 있다. 분말화된 검은 붕괴제 및 결합제로서 사용될 수 있고, 이들은 아가, 카라야 또는 트래거캔스와 같은 분말화된 검을 포함할 수 있다. 알긴산과 이의 나트륨 염 역시 붕괴제로서 유용하다.
결합제로 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 고정시켜서 경질의 정제를 형성할 수 있으며, 이는 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생성물 유래의 물질을 포함한다. 다른 것으로는 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)가 있다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 모두는 치료제를 과립화하기 위해 알코올 용액 중에 사용될 수 있다.
제제화 과정 중에 점착을 방지하기 위해 본 발명의 약학 조성물 제제에 마찰방지제를 포함시킬 수 있다. 치료제와 주형 벽 사이의 층으로서 윤활제를 사용할 수 있으며, 이것의 비제한적인 예로는 스테아르산(이의 마그네슘 염과 칼슘 염 포함), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액상 파라핀, 식물성유 및 밀랍을 들 수 있다. 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, Carbowax 4000 및 6000 등의 가용성 윤활제 역시 사용할 수 있다.
제제화 중에 본 발명의 화합물의 유동성을 개선시키고 압착 중에 재배열을 보조하는 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제는 전분, 탈크, 발열성 실리카 및 수화 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
경구 투여되는 본 발명의 화합물의 수용을 상당히 증가시키는 첨가제의 예로는 지방산 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이 있다.
제어 방출 경구 제제가 바람직할 수 있다. 확산 또는 여과 기전에 의해 방출을 가능하게 하는 불활성 기질, 예컨대 검으로 약제를 혼입시킬 수 있다. 서서히 변성되는 기질을 제제에 첨가할 수도 있다. 일부 장용피 코팅 역시 서방형 방출 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 제어 방출의 또 다른 형태는 Oros 치료 시스템(Alza Corp.)을 기초로 하는 방법으로, 즉 삼투압 효과로 인해 1개의 작은 개구를 통해 물이 들어가서 약제를 방출시키는 반투과막으로 약제를 에워싼다.
제제에 다른 코팅도 사용할 수 있다. 이것으로는 코팅 팬에 도포될 수 있는 각종 당을 포함한다. 본 발명의 화합물은 막 코팅된 정제에 제공될 수도 있고, 이러한 경우에 사용되는 물질은, 예컨대 2개의 군으로 분류될 수 있다. 첫번째 군은 비장용피 물질로서 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히 드록시-에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시-메틸 셀룰로스, 프로비돈 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 두번째 군은 일반적으로 프탈산의 에스테르인 장용피 물질을 포함한다.
물질의 혼합물을 이용하여 최적의 막 코팅을 제공할 수 있다. 막 코팅은 팬 코터에서 또는 유동화된 베드에서 또는 압착 코팅에 의해 수행될 수 있다.
제조 방법
전술한 화학식 I의 화합물은 임의의 적절한 방법, 예컨대 목적 화합물 Q(특히 유기 아민, 아미노산 또는 아미노산 에스테르)을 하기 구조를 갖는 콤브레타스타틴 A-4 인산염의 유리산("CA4P 유리산")과, 본 발명의 화학식 I의 모노- 또는 디-유기 아민 염, 모노- 또는 디-아미노산 염 또는 모노- 또는 디-아미노산 에스테르 염을 얻기에 비교적 충분한 양[예, 1:1 모노-유기 아민 염 또는 모노-아미노산 염을 얻기 위해서는 1:1의 몰비, 또는 디-유기 아민 염을 얻기 위해서는 적절한 용매(예, 바람직한 pKa를 위해 선택된 용매) 중의 과몰량의 유기 아민]으로 접촉시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112002014627589-pct00021
CA4P 유리산은 CA4P 이나트륨 염로부터 얻을 수 있으며, 그 예는 하기 실시예에서 설명한다. 화합물 Q, 예컨대 유기 아민 또는 아미노산, CA4P 유리산은, 예 컨대 적절한 용매(바람직하게는 이소프로판올과 같은 C1-C6 알코올 또는 이의 수성 혼합물)와 접촉한 후, 바람직하게는 여과와 같은 방법으로 결정질 화합물로서 화학식 I의 화합물의 수거할 수 있다. "용매"는 단일 용매, 또는 혼화성 또는 2상 용매 혼합물을 형성하는 2 이상의 용매의 혼합물을 포함한다. 필요하다면, 화합물 Q를 염의 형태로, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 첨가할 수 있으며, 이에 대해서는 하기 실시예에서 설명한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로 확장된다.
화학식 I
Figure 112002014627589-pct00022
상기 식에서, -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 나머지는 히드록실 또는 -O-QH+이고; Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
본 발명의 상기 방법은 용매 중에서 하기 구조를 갖는 CA4P 유리산과 화합물 Q를 접촉시키는 단계를 포함한다.
Figure 112002014627589-pct00023
상기 식에서, Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성할 수 있는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
경우에 따라, 본 명세서에 기술한 방법으로 생성된 본 발명의 화합물은 용매로부터 결정질 형태로 침전될 수 있다.
또한, 본 발명은 CA4P 유리산과 바람직한 화합물 Q(예, 히스티딘, 글리신 C1-6 알킬 에스테르, 또는 가장 바람직하게는 트로메타민)를 용매 중에서 접촉시킨 후, 생성된 CA4P 히스티딘, 글리신 C1-6 알킬 에스테르, 또는 가장 바람직하게는 트로메타민 염을 용매로부터 결정질 형태로 수거하는 단계를 포함하는, 전술한 바와 같은 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로 확장된다.
화학식 I
Figure 112002014627589-pct00024
물론, 전술한 바와 같이, 다수의 용매가 본 발명의 방법에 유용하다. 비제한적인 구체예로는 C1-C6알코올(예, 이소프로판올), 또는 이의 수성 혼합물이 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 설명하는 방법은 화합물 CA4P 모노-트로메타민("CA4P의 모노-TRIS 염" 또는 "CA4P 모노 TRIS 염")을 생성한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 설명하는 방법은 화합물 CA4P 모노-L-히스티딘을 생성한다.
바람직하게는 수용액과 같은 용액 중의 화합물 Q(유기 아민, 아미노산 또는 아미노산 에스테르) 및 CA4P 유리산의 혼합물 역시 본 발명의 구체예로서 간주된다. 따라서, 본 발명은 또한
(a) 하기 구조를 갖는 CA4P 유리산; 및
(b) 화합물 Q를 포함하는 화합물을 혼합하여 형성된 조성물을 제공한다.
Figure 112002014627589-pct00025
상기 식에서, Q는
(A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성할 수 있는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 아민;
(B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산; 또는
(C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또한 아미노산의 모든 카르복실산 기가 에스테르 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 아미노산이다.
경우에 따라, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 예시로서 제공된 후술하는 비제한적인 실시예를 참고로 하면 본 발명이 보다 잘 이해될 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 보다 충분히 설명하고자 제시된 것이다. 이 실시예를 본 발명의 넓은 범위를 제한하려는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1
CA4P 프로드럭 모노-트로메타민염
본 발명의 일구체예에서, CA4P 모노-트로메타민염은 본 발명의 화합물의 비제한적인 일례로서 개시되어 있다. 본 명세서에 개시되어 있는 정보를 이용하여 당업자는 각종 CA4P 프로드럭 모노- 및 디-유기 아민염을, 예컨대 하기에 개시된 것과 유사한 절차로 CA4P 유리산에 목적하는 유기 아민을 첨가하여 쉽게 제조할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 첨부된 청구범위에 포함된다.
시약 및 방법
모든 시약 및 화학물은 시판원으로부터 얻었으며 추가의 정제없이 사용하였다: 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS)(알드리츠 케미칼 캄파니 99.9+% 표지되어 있음, 로트 번호 01404PU), 이소프로필 알코올(B&J 브랜드, 고순도 용매 등급). 다핵 NMR 스펙트럼은 브루커 DRX 400 분광계에서 기록하였다. 1H 및 13C NMR 화학적 이동은 테트라메틸실란과 비교하여 ppm 단위로 기록한다. (13C NMR 화학적 이동은 외부 표준으로서 메탄올("MeOH")을 사용하여 측정하였다. 13C NMR 스펙트럼은 양성자가 분리된 {1H}로 얻었다. 2D NMR 실험[HMQC(이종핵 다중 양자 상호관계 분광법(Heteronuclear Multiple Quantum Correlation spectroscopy), 분자의 어느 1H가 어떤 13C 핵(또는 기타 X 핵)에 결합하는지를 결정하기 위한 역 화학적 이동 상 호관계 실험); 및 HMBC(이종핵 다중 결합 상호관계 분광법(Heteronuclear Multiple Bond Correlation spectroscopy), 광범위한 1H-13C 연결성 뿐 아니라, 분자의 구조와 1H 및 13C의 할당을 측정하는 데 적합한 HMQC의 변형된 형태)]을 실시하여 구조에 대한 1H 및 13C NMR 신호를 할당하는 것을 보조하였다. "CA4P 2나트륨염"은 다음 구조로 표시되는 화합물이다.
Figure 112002014627589-pct00026
(상기 언급한 미국 특허 제5,561,122호 참조).
CA4P 모노-트로메타민염
수성 IPA TRIS 용액(0.19 M). 0.19 M TRIS 용액은 탈이온수 7 ㎖ 중에 TRIS(13.3 mmol) 1.61 g을 용해시켜 제조하였고, 이소프로필 알코올("IPA") 63 ㎖를 생성된 수용액에 첨가하였다(IPA 중 10% 물).
이소프로필 알코올 중 CA4P 유리산 원액(0.19 M). CA4P 2나트륨염(12.15 g, 27.6 mmol)을 탈이온수 70 ㎖ 중에 용해시켰다. 신속하게 교반하면서 에틸 아세테이트(250 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 수용액을 생성된 용액에 첨가하였다. 백색 덩어리가 형성되었다. 0.5 N 염산(325 ㎖) 용액을 분할하여 첨가하여 덩어리를 용해시켰다(수성상의 최종 pH는 약 1이었다(pH 종이)). 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 ×200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 무수 Na2SO4 상 에서 건조하였다. 여과 및 용매 증발(로타베이퍼(Rotavapor), 수조 온도 = 40℃)로 두꺼운 막의 CA4P 유리산을 얻었으며, 이를 IPA 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 생성된 용액의 농도는, 다음 적정 방법을 사용하여 1H NMR에 의해 0.19 M인 것으로 측정되었다: L-히스티딘 용액(0.17 M) 45 ㎕와 CA4P 유리산 용액 30 ㎕를 피펫으로 4 ㎖들이 HPLC 용기에 첨가하였다. 로타베이퍼를 사용하여 용매를 증발 건조시켰다. 고체를 D2O 0.7 ㎖에 용해시키고 1H NMR로 분석하여 히스티딘 대 CA4P 유리산의 비가 1:0.75임을 확인하였다. 총 19 mmol의 CA4P 유리산을 얻었다(69% 수율).
CA4P 모노-TRIS염. 200 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 상기와 같이 제조한 CA4P 유리산 용액(0.19 M, 13.3 mmol) 70 ㎖를 투입하였다. 상기와 같이 제조한 수성 IPA TRIS 용액(0.19 M, 13.3 mmol) 70 ㎖를 분할하여 CA4P 유리산 용액에 신속하게 교반하면서 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 상온에서 18 시간(밤새) 교반한 다음 30분 동안 0℃(얼음조)로 냉각하였다. 와트만 54번 여과지를 통해 흡입 여과시켜 결정질 고체를 분리하고, 차가운 이소프로필 알코올로 세척하고, 5 시간 동안 기류에서 건조한 다음 진공(진공 건조기)에서 113 시간 동안 건조하여 CA4P 모노-TRIS염 7.01 g을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR 분석 결과 최종 생성물이 잔류 용매로서 IPA(약 0.9 중량%)를 함유함을 확인하였다(13.4 mmol, 정량적 수율). CA4P 모노-TRIS염은 하기 화학식 Ia의 구조를 보유하였으며, 이 화학식에서 코어의 페닐 부분에 다리걸침한 올레핀기는 콤브레타스타틴 A-4 포스페이트 출발 물질에서와 같이 시스 형태이다.
CA4P 모노 TRIS염의 특성 규명
NMR 및 원소 분석
1H NMR(400 MHz, D2O) δ 3.52(s, 6H, C(15)H3 및 C(17)H3), 3.56(s, 6H, C(20)H2, C(21)H2, C(22)H2), 3.59(s, 3H, C(16)H3), 3.67(s, 3H, C(18)H3), 6.38(d, J = 11.7 Hz, 1H, C(8)H), 6.46(d, J = 11.7 Hz, 1H, C(7)H), 6.48(s, 2H, C(10)H 및 C(14)H), 6.79(d, J = 8.8Hz, 1H, C(3)H), 6.85(broad d, J = 8.8 Hz, 1H, C(4)H), 7.06(broad s, 1H, C(6)H); 13C NMR(100 MHz, {1H}, D2O) δ 56.9(2C, C15, C17), 57.0(C18), 60.3(3C, C20, C21, C22), 62.0(C16), 62.4(C19), 107.5(2C, C10, C14), 113.9(C3), 122.6(d, JPC = 3.1 Hz, C6), 125.9(C4), 130.0(C8), 130.8(C7), 131.2(C5), 134.7(C9), 136.8(C12), 142.2(d, JPC= 7.7 Hz, C1), 150.6(d, JPC = 6.1 Hz, C2), 153.2(2C, C11 및 C13). C22H32NO11 P에 대한 원소 분석, 계산치: C, 51.06; H, 6.23; N, 2.70; P, 5.98. 실측치: C, 51.07; H, 6.39; N, 2.58; P, 5.93.
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흡습성
본 실시예의 CA4P의 모노 TRIS염은 상온 및 고습도 조건하에 25℃에서 실질적으로 비흡습성인 것으로 밝혀졌다. 이는, CA4P 유리산의 다른 염 형태들은 유사한 조건하에서 흡습성이기 때문에 예상하지 못했던 결과였다. CA4P의 모노 TRIS염의 수분 흡착 프로필은 도 1에 도시되어 있다. 가변성 상대 습도-X선 회절("RH-XRD") 실험으로 분말 패턴이 25℃에서 여러 다른 습도에 노출시 변하지 않음을 확인하였다.
다형성
본 실시예의 CA4P 모노 TRIS염에 대한 단일 결정 X선 연구로, CA4P 모노 TRIS염이 비키랄성 순수 형태(N-1)로서 임의의 용매 부위를 포함하지 않고, 중심 대칭 단사 결정 구조를 보유함을 입증하였다. 실온에서 단사 단일 결정 구조의 정제된 원자 매개변수로부터 유도된 모의 분말 패턴은 관찰된 분말 패턴과 일치한다. IPA/물로부터 제조된 모노 TRIS염의 일부 로트는 1H NMR, 시차 주사 열량법(DSC), 열무게 측정법(TGA) 및 분말 X선 회절(p-XRD)을 기초로 재현가능한 것으로 밝혀졌다. CA4P 모노 TRIS염을 초기에는 70∼75℃에서 5∼10분 동안, 그 다음에는 실온에서 밤새 여러 다른 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 물에서 슬러리화시켰다. 생성된 고상을 DSC, TGA 및 p-XRD로 분석하였다. 슬러리화된 샘플 중 어떤 것도 슬러리 또는 건조 상태에서 임의의 용매화물의 존재를 나타내지 않았다. "그 자체의" 물질과 비교하여 이들 샘플 중 어떤 것에서도 DSC 열분 석도 및 p-XRD 패턴(도 2 참조)에 차이가 없었다. 이는 N-1 형태가 비교적 안정한 단일 다형체 형태임을 제시한다.
기타 물리화학적 특성
CA4P 모노 TRIS 염의 DSC 열분석은 196℃에서 단일 용융 흡열반응을 나타낸다(도 3). 열무게 측정 분석은 휘발성으로 인한 150℃ 이하에서의 임의의 중량 손실을 나타내지 않았다. 25℃에서 CA4P 모노 TRIS 염의 평형 수용해도는 3.37 ㎎/㎖(pH 4.8)인 것으로 측정되었다. 수용해도는 pH 증가와 함께 증가하며, pH 8.2에서는 191 ㎎/㎖의 값이 된다. 이러한 특성은 pH 8∼9의 범위에서 본 실시예의 화합물의 복용 형태를 제조하는 데 특히 적절하다[비제한적인 예로서 환자에게 직접 투여하고자 하는 용액("바로 사용가능한 용액"), 또는 정맥 주사를 위한 동결건조용 회분식 용액]. CA4P 모노 TRIS염의 pH-용해도 프로필은 도 4에 도시되어 있다. 모노 TRIS염은 주변 조건 및 가속화된 조건의 온도 및 습도에 노출시 고체 상태에서 양호한 화학적 안정성을 나타내었다.
따라서, 본 실시예의 CA4P의 모노 TRIS염은, 예를 들어 경구 투여 또는 비경구 투여용의 약학 제제에 사용하기 위한 우수한 물리화학적 특성을 갖는다. 본 발명에 포함되지 않는 CA4P의 다른 염 형태와는 달리, 모노 TRIS염은 고체 상태에서 예상외의 우수한 특성, 특히 실질적인 비흡습성 작용을 나타내었다. 이는 TRIS 그 자체의 수용해도를 고려하면 특히 놀라운 것이었다.
CA4P 모노-트로메타민염(규모 확대)
IPA 중 CA4P 유리산 용액. 12 ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기 및 첨가 깔대기를 장착하였다. 탈이온수 1.5 ℓ 중 CA4P 2나트륨염(99.92 g, 0.227 mol) 용액과 에틸 아세테이트(2.0 ℓ)를 플라스크에 첨가하였다. 신속하게 교반하면서 첨가 깔대기를 통해 염산 용액(0.5 N, 950 ㎖, 0.475 mol)을 서서히 첨가하였다(수성상의 최종 pH는 약 1이었다(pH 종이)). 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(5 ×1.6 ℓ)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 회전식으로 증발시켜 농후한 오일을 얻었으며, 이를 IPA(800 ㎖)에 용해시켰다.
CA4P 모노 TRIS염.
탈이온수 800 ㎖ 중 TRIS(25.0 g, 0.206 ㎖) 용액을 12ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에 투입하였다. 빠르게 교반하면서 앞서 제조한 IPA 중 CA4P 유리산 용액을 첨가 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 생성 용액에 CA4P 모노 TRIS염을 시딩(seed)하고 실온에서 1 시간 동안 기계적으로 교반하였다. 그 다음 추가의 IPA(2.0 ℓ)를 슬러리에 서서히 첨가하고 1시간 더 계속 교반하였다. 결정질의 백색 고체를 흡입 여과로 분리하고, IPA(800 ㎖)로 세척하고, 약 40℃의 진공 오븐에서 4일간 건조하여 CA4P 모노 TRIS염 101.55 g을 얻었다. 최종 생성물의 1H NMR 분석 결과 이 염은 IPA(0.4 중량)를 잔류 용매로서 함유함을 확인하였다(0.196 mol, 86% 전체 수율). C22H32NO11P에 대한 원소 분석, 계산치: C, 51.06; H, 6.23; N, 2.70; P, 5.98. 실측치: C, 50.95; H, 6.14; N, 2.69; P, 5.82.
실시예 2
CA4P 프로드럭 모노-트로메타민염
TRIS 제제
실시예 1의 화합물(CA4P 모노 TRIS염)의 수용액 및 동결건조(즉, 동결 건조됨) 약학 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1의 화합물의 수용액은, pH 8.5를 얻기에 충분한 양의 TRIS(트로메타민 염기)를 첨가하면서 주사용 물, USP에 화합물을 60 ㎎/㎖의 농도로 용해시켜 얻었다. 빛을 차단하면서 용해시켰다.
이어서, 다음 절차에 따라서 동결건조물을 얻었다. 상기 형성된 용액을 적절한 0.2 미크론 멸균지에 통과시켜 여과시키고, 멸균 유리병에 나누었다. 24∼72 시간 동안 고진공 하에서 -35℃의 Virtis 동결건조기에서 용액을 동결건조한 다음, 24∼48 시간 동안 고진공 하에 5℃에서 추가 건조하여 동결건조물을 얻었다.
실시예 1의 화합물을 함유하는 다른 약학 조성물은 이들 절차에 따라서 제조하였다. 예를 들어, 전술한 바와 같이, 팽창제(예, 아르기닌 또는 리산 등의 아미노산, 수크로스, 락토스, 만니톨 등의 당, 폴리비닐피롤리돈 또는 덱스트란 등의 중합체 등) 또는 기타 부형제를 상기 용액에 첨가할 수 있다.
예를 들어, 실시예 1의 화합물의 수용액은, 주사용 물, USP에 화합물을 30 ㎎/㎖의 농도로 용해시키고, 이 때 100 ㎎/㎖의 농도로 만니톨, 덱스트란 또는 이의 조합물과 같은 적절한 팽창제와, pH 8.6을 얻기에 충분한 양의 TRIS(트로메타민 염기)를 첨가하여 얻었다. 빛을 차단하면서 용해시켰다.
이어서, 다음 절차에 따라서 동결건조물을 얻었다. 상기 형성된 용액을 적절 한 0.2 미크론 멸균지에 통과시켜 여과시키고, 멸균 유리병에 나누었다. 24∼72 시간 동안 중간 진공 하에 -10℃의 Virtis 동결건조기에서 용액을 동결건조한 다음, 24∼48 시간 동안 고진공 하에 5℃에서 추가 건조하여 동결건조물을 얻었다.
앞서 설명한 바와 같이, 전술한 실시예에서 트로메타민을 임의의 적절한 유기 아민, 비제한적인 예로서 디에탄올아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 에틸렌디아민 및 2-(4-이미다졸릴)에틸 아민으로 쉽게 대체하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 생성할 수 있다. 화학식 I에서 Q가 다른 정의를 나타내는 조성물도 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 3
CA4P 모노-L-히스티민염 프로드럭
본 발명의 일구체예에서, CA4P 모노-L-히스타민염은 본 발명의 화합물의 비제한적인 일례로서 개시되어 있다. 본 명세서에 개시되어 있는 정보를 이용하여 당업자는 각종 CA4P 프로드럭 모노- 및 디-아미노산염 프로드럭을, 예컨대 하기에 개시된 것과 유사한 절차로 CA4P 유리산에 목적하는 아미노산을 첨가하여 쉽게 제조할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 첨부된 청구범위에 포함된다.
시약 및 방법
모든 시약 및 화학물은 시판원으로부터 얻었으며 추가의 정제없이 사용하였다: L-히스티딘(알드리츠 케미칼 캄파니, 98% 표지되어 있음, 로트 번호 04821JR), 메탄올 및 이소프로필 알코올(B&J 브랜드, 고순도 용매 등급). "CA4P 2나트륨염"은 다음 구조로 표시되는 화합물이다.
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(상기 언급한 미국 특허 제5,561,122호 참조).
다핵 NMR 스펙트럼은 브루커 DRX 300 및 DRX 400 분광계에서 기록하였다. 1H 및 13C NMR 화학적 이동은 테트라메틸실란과 비교하여 ppm 단위로 기록한다(13C NMR 화학적 이동은 외부 표준으로서 메탄올을 사용하여 측정하였다). 31P NMR 화학적 이동은 85% H3PO4(외부 표준)와 비교하여 ppm 단위로 기록한다. 13C NMR 및 31P NMR 스펙트럼은 양성자가 분리된 {1H}로 얻었다. 2D NMR 실험(HMQC 및 HMBC)을 실시하여 구조에 대한 1H 및 13C NMR 신호를 할당하는 것을 보조하였다. DSC는 DSC/2920 시차 주사 열량계인 TA 인스트루먼츠에서 실시하였다.
CA4P 모노-L-히스티민 수화염
L-히스티민 수성 원액(0.2 M). L-히스티민(0.3167 g, 2.0 mmol)을 탈이온수 10 ㎖ 중에 용해시켜 0.2 M 용액을 제조하였다.
메탄올 중 CA4P 유리산 원액(0.6 M). CA4P 2나트륨염(1.9194 g)을 탈이온수 5.0 ㎖ 중에 용해시켰다. 생성 용액에 염화나트륨으로 포화된 수용액(40 ㎖)을 첨 가하였다. 백색 고체가 침전되었다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 자기적으로 교반하고, 2상 혼합물이 투명해질 때까지 0.5 N 염산 용액으로 산성화시켰다(수성상은 산성이었다(pH 종이)). 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 용매 증발(로타베이퍼, 수조 온도 = 37℃)로 두꺼운 막의 CA4P 유리산을 얻었으며, 이를 메탄올 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 메탄올을 회전식으로 증발시켜(37℃) 회백색 발포체(1.52 g)를 얻었으며, 이를 MeOH(4.79 ㎖)에 재용해시켜 0.8 M 농도로 추정되는 용액을 얻었다.
0.2 M 히스티딘 용액(20 μmol) 100 ㎕를 CA4P 유리산 용액 25 ㎕와 혼합하여 상기 측정된 농도를 다시 확인하였다. 생성 용액의 용매는 회전 증발시켜 건조하였다. 고체를 1H NMR로 분석하여 히스티딘:CA4P 유리산의 몰비가 1:0.75임을 확인하였다. 따라서, CA4P 유리산의 농도는 0.6 M인 것으로 계산되었다. (이 결과는 CA4P 유리산의 발포체가 용매를 함유함을 제시하였다.)
CA4P 모노-L-히스티딘 수화염. 4 ㎖ HPLC 병에 L-히스티딘(900 ㎕, 0.2 M, 180 μmol), CA4P 유리산(300 ㎕, 0.6 M, 180 ㎕) 및 이소프로필 알코올(1.0 ㎖)을 첨가하였다. 생성 용액을 회전식 증발시켜(수조 온도 = 39∼40℃) 용적을 약 1.5 ㎖로 줄였다. 이소프로필 알코올 1.0 ㎖를 더 첨가하고, 용적을 다시 약 1.5 ㎖로 감소시켰다. 용액 중에 작은 결정이 관찰되었다. 증발 과정을 중단하고 병에 마개를 한 다음 상온에서 5 시간 동안 정치하였다. 와트만 54번 여과지를 통해 흡입 여 과하여 결정질 고체를 분리하고, 이를 이소프로필 알코올(약 2 ㎖)로 세척하고, 질소류 하에서 밤새 건조하여 CA4P 모노-L-히스티딘을 백색 고체로서 82.7 ㎎ 얻었다. 얻어진 CA4P 모노-L-히스티딘염 프로드럭은 결정질 고체였다. 고체의 칼 피셔(Karl Fisher) 분석 결과 수분 함량이 4.66%로 확인되었으며, 이는 결정질 고체가 1개의 염 분자당 1.5개의 물분자로 수화되어 있는 것으로 계산되었다(143 μmol, 79% 수율). 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.33(d, J = 6.59 Hz, 2H, C(21)H2 ), 3.67(s, 6H, C(15)H3 및 C(17)H3), 3.74(s, 3H, C(16)H3), 3.82(s, 3H, C(18)H3), 4.01(t, J= 6.50 Hz, 1H, C(20)H), 6.53(d, J = 12.25 Hz, 1H, C(8)H), 6.62(d, J = 12.25 Hz, 1H, C(7)H), 6.62(s, 2H, C(10)H 및 C(14)H), 6.94(d, J= 8.00 Hz, 1H, C(3)H), 7.01(d, J= 8.00 Hz, 1H, C(4)H), 7.21(s, 1H, C(6)H), 7.37(s, 1H, C(23)H, 8.63(s, 1H, C(24)H); 13C NMR(100 MHz, {1H}, D2O) δ 26.12(C21), 53.93(C20), 56.26(2C, C15, C17), 56.35(C18), 61.32(C16), 106.86(2C, C10, C14), 113.26(C3), 118.03(C23), 122.04(d, JPC = 2.3 Hz, C6), 125.52(C4), 127.80(C22), 129.40(C8), 130.05(C7), 130.57(C5), 133.99(C9), 134.34(C24), 136.18(C12), 141.37(d, JPC = 6.90 Hz, C1), 150.01(d, JPC = 4.60 Hz, C2), 152.52(2C, C11 및 C13), 172.87(C19); 31P NMR (121 MHz, {1H}, D2O) δ -2.61 (s). C24H30N3O10P·1.5H2O에 대한 원소 분석, 계산치: C, 49.83; H, 5.75; N, 7.26. 실측 치: C, 50.13; H, 5.78; N, 7.26.
이 절차의 생성물의 칼 피셔 및 원소 분석 결과 결정질 염이 세스퀴수화물임을 확인하였다. DSC 분석은 158.6℃에서 용융 흡열반응을 나타내는 1개의 주요 결정질 형태를 나타내었다(도 5 참조). 이 물질에 대해 얻은 분말 X선 데이터는 도 8의 상부 패턴에 도시되어 있다.
결정화 혼합물의 전체 용적에 대한 CA4P 유리산 mmol의 함수로서 실온에서 다형성의 차이를 관찰하였다. 상기 절차에서, 결정화 혼합물의 총 용적 1 ㎖당 CA4P 유리산 0.2 mmol을 사용하였다. 결정화 혼합물 총 용적 1 ㎖당 CA4P 유리산 0.03 mmol을 사용하도록 상기 절차를 변형하면, 염 분자 1개당 물 1.8개 분자를 갖는 CA4P 모노-L-히스티딘염 형태가 형성되었다(도 6 참조, 샘플 크기 3.8500 ㎎; DSC 분석 결과 184.9℃에서 용융 흡열 반응을 나타내는 1개의 결정질 형태가 확인되었다. 1H NMR 분석으로 CA4P:히스티딘의 비는 1:1인 것으로 밝혀졌다). 이 물질에 대해 얻은 분말 X선 데이터는 도 8의 하부 패턴에 도시되어 있다. 결정화 혼합물 총 용적 1 ㎖당 CA4P 유리산 0.07 mmol을 사용하도록 한 상기 절차의 또 다른 변형으로, 염 분자 1개당 물 1.5개 분자를 갖는 CA4P 모노-L-히스티딘염 형태와 염 분자 1개당 물 1.8개 분자를 갖는 CA4P 모노-L-히스티딘염 형태의 혼합물을 얻었다(도 7 참조, 샘플 크기 4.4500 ㎎; 이 혼합물의 칼 피서 및 원소 분석으로 결정질 고체는 세스퀴수화물임을 확인하였다). DSC 분석은 2개의 결정질 형태를 나타내었다. 흡열반응은 각각 도 5 및 도 6에 제시된 것과 유사하다. 이 물질에 대해 얻은 분말 X선 데이터는 도 9에 도시되어 있다. DSC 및 분말 X선 데이터로부터 상기 1.5:1 및 1.8:1(물:염) 형태가 2개의 상이한 결정질 형태임을 확인하였다. 또한 전술한 바와 같이, 이들 2종 형태의 혼합물은 쉽게 형성된다. 시딩하여, 각 형태를 순수한 상태로 만들 수 있다.
또한, 헤미헵타수화물 CA4P 모노-L-히스티딘염 형태를 물의 존재 하에 얻을 수 있다. 그러나, 이 형태는 세스퀴수화물 CA4P 모노-L-히스티딘염 형태로 전환된다.
앞서 설명한 바와 같이, 각종 천연 및 비천연 아미노산(비제한적인 예로서, 오르니틴, 리신, 아르기닌 및 트립토판)으로 전술한 설명에서의 히스티딘을 대체하여 본 발명의 화합물을 수월하게 제조할 수 있다.
CA4P 모노-L-히스티딘 수화염(규모 확대)
L-히스티민 수성 원액(0.2 M). L-히스티민(1.90 g, 12.0 mmol)을 탈이온수 60 ㎖ 중에 용해시켜 0.2 M 용액을 제조하였다. (이 용액은 동일계에서 제조할 수 있다).
이소프로필 알코올(IPA) 중 CA4P 유리산 원액(0.17 M). CA4P 유리산을 다음과 같은 방식으로 제조할 수 있다. 산 당량을 2.1로 낮출 수 있다. 염화나트륨을 첨가할 필요는 없다. 다음 절차는 예시적인 것이다: CA4P 2나트륨염(8.94 g, 20.3 mmol)을 탈이온수 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 신속하게 교반하면서 생성된 용액에 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하였다. 백색 덩어리가 형성되었다. 0.5 N 염산 용액(220 ㎖)을 분할 첨가하여 덩어리를 용해시 켰다(수성상의 최종 pH는 약 1이었다(pH 종이)). 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로(1 ×200 ㎖, 2 ×150 ㎖로 차례로) 추출하였다. 유기상을 혼합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 용매 증발(로타베이퍼, 수조 온도 = 40℃)로 두꺼운 막의 CA4P 유리산을 얻었으며, 이를 IPA 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 생성된 용액의 농도는 1H NMR 결과 0.17 M인 것으로 측정되었다.
상기 측정된 농도를 확인하기 위해서, 히스티딘 용액(0.2 M) 60 ㎕와 CA4P 유리산 용액 70 ㎕를 4 ㎖ HPLC 병에 피펫으로 첨가하였다. 용매를 회전 증발시켜 건조하였다. 고체를 D2O 0.7 ㎖에 용해시키고 1H NMR로 분석하여 히스티딘:CA4P 유리산의 비가 1:1임을 확인하였다. 총 17 mmol의 CA4P 유리산을 얻었다(84% 수율).
CA4P 모노-L-히스티딘 수화염(규모 확대). 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 CA4P 유리산(0.17 M, 12.0 mmol) 용액 70.6 ㎖ 및 IPA 50 ㎖를 투입하였다. 신속하게 교반하면서 L-히스티딘 용액(60 ㎖, 0.2 M, 12.0 mmol)을 CA4P 유리산 용액에 분할 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 30분 동안 40℃에서, 3 시간 동안 상온에서 교반한 다음 1 시간 동안 0℃(얼음조)로 냉각하였다. 결정질 고체를 와트만 54번 여과지를 통해 흡입 여과하여 분리하고, 차가운 이소프로필 알코올로 세척하고, 진공(진공 건조기)에서 88 시간 동안 건조하여 CA4P 모노-L-히스티딘을 백색 고체로서 6.07 g 얻었다. 고체의 칼 피셔 분석 결과 수분 함량이 4.48%로 확인되었으며, 이는 결정질 고체가 1개의 염 분자당 1.5개의 물분자로 수화되어 있는 것으로 계산되었다(10.5 mmol, 87% 수율): 1H NMR(300 MHz, D2O) δ 3.32(d, J= 6.6 Hz, 2H, C(21)H2), 3.68(s, 6H, C(15)H3 및 C(17)H3), 3.74(s, 3H, C(16)H3 ), 3.82(s, 3H, C(18)H3), 4.00(t, J = 6.6 Hz, 1H, C(20)H), 6.53(d, J = 12.1 Hz, 1H, C(8)H), 6.62(d, J =12.1 Hz, 1H, C(7)H), 6.64(s,2H, C(10)H 및 C(14)H), 6.95(d, J = 8.3 Hz, 1H, C(3)H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 1H, C(4)H), 7.20(broad s, 1H, C(6)H), 7.36(broad s, 1H, C(23)H, 8.62(d, J =1.3 Hz, 1H, C(24)H); 13C NMR(100 MHz, {1H}, D2O) δ 26.11(C21), 53.92(C20), 56.22(2C, C15, C17), 56.32(C18), 61.28(C16), 106.82(2C, C10, C14), 113.20(C3), 118.03(C23), 122.01(d, JPC = 2.3 Hz, C6), 125.48(C4), 127.78(C22), 129.38(C8), 129.97(C7), 130.54(C5), 133.92(C9), 134.31(C24), 136.16(C12), 141.38(d, JPC = 6.1 Hz, C1), 149.98(d, JPC = 5.4 Hz, C2), 152.48(2C, C11 및 C13), 172.86(C19). C24H30N3 O10P·1.5H2O에 대한 원소 분석, 계산치: C, 49.82; H, 5.75; N, 7.26; P, 5.35. 실측치: C, 49.92; H, 5.84; N, 7.26; P, 5.44. 또한, 시차 주사 열량법을 사용하여, 얻은 화합물이 158℃에서 주요 흡열 반응과 174℃에서 2차 흡열 반응을 보유하는 것으로 측정되었다.
이 절차에서 임의의 적절한 천연 또는 비천연 아미노산을 대신 사용하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
CA4P 모노-L-히스타민염이 실온에서 결정화되면, 일반적으로 수화물(들)이 얻어진다. 실온 이상으로 상승된 온도, 특히 70℃ 이상에서 결정화 과정을 실시하면 무수염이 얻어진다. 히스티딘염 수화물은, 예를 들어 40℃와 같은 온도에서 (예컨대 2일 동안) 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 수화물 형태를 슬러리화한 다음 여과, 세척 및 45℃와 같은 온도에서 (예컨대 밤새) 진공 건조하여 무수 결정질 형태(특히 210℃에서 용융)로 전환시킬 수 있다. 실질적으로 비흡습성인 무수물 형태가 바람직하다.
CA4P 모노-L-히스티딘 무수염
200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 L-히스티딘(0.2620 g, 1.65 mmo1)과 탈이온수 16.5 ㎖를 투입하였다. 생성 용액을 자기 교반하면서 74∼76℃(오일조 온도)에서 가열하였다. CA4P 유리산 용액(8.7 ㎖, IPA 중 0.19 M, 1.65 mmo1)을 첨가하고, 이소프로필 알코올(90 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액은 약 1분 내에 유백색이 되었다. 75∼76℃에서 2시간 동안, 그 다음 상온에서 1 시간 동안 교반을 게속하였다. 와트만 4번 여과지를 통해 흡입 여과하여 침상 결정질 고체를 분리하고, 이를 밤새(19.5 시간) 기류하에(흡입) 건조한 다음 진공 건조기에서 24시간 건조하여 백색 고체로서 CA4P 모노-L-히스티딘 0.7788 g을 얻었다(1.41 mmol, 86% 수율): mp 211.49℃(DSC); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.30(d, J = 6.5 Hz, 2H, H-21), 3.65(s, 6H, H-15 및 H-I7), 3.72(s, 3H, H-16), 3.80(s, 3H, H-18), 3.99(t, J = 6.5 Hz, 1H, H-20), 6.50(d, J = 12.3 Hz, 1H, H-8), 6.59(d, J = 12.3 Hz, 1H, H-7), 6.60(s, 2H, H-10 및 H-14), 6.92(d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3), 6.97(broad d, J = 8.5 Hz, 1H, H-4), 7.19(broad s, 1H, H-6), 7.33(broad s, 1H, H-23), 8.58(broad s, 1H, H-24); 13C NMR (100 MHz, {1H}, D2O) δ 27.11(C-21), 54.88(C-20), 57.17(2C, C-15, 및 C-17), 57.24(C-18), 62.24(C-16), 107.77(2C, C-10 및 C-14), 114.17(C-3), 118.90(C-23), 122.93(d, JPC = 2.3 Hz, C-6), 126.40(C-4), 128.88(C-22), 130.29(C-8), 131.00(C-7), 131.47(C-5), 134.93(C-9), 135.32(C-24), 137.08(C-12), 142.31(d, JPC = 6.1 Hz, C-1), 150.91(d, JPC = 4.6 Hz, C-2), 153.45(2C, C-11 및 C-13), 173.84(C-19). C24H30N3O10P에 대한 원소 분석, 계산치: C, 52.27; H, 5.48; N, 7.62; P, 5.61. 실측치: C, 52.03; H,5.43; N, 7.57; P, 5.57.
CA4P 모노-L-히스티딘 무수염(규모 확대)
2000 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 500 ㎖ 첨가 깔대기, 및 가열 맨틀을 조절하는 Therm-O-Watch L7-1100SA/28T에 연결된 열전쌍을 장착하였다. 플라스크에 L-히스티딘(3.42 g, 21.6 mmol)을 첨가한 다음, 탈이온수 216 ㎖를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 74∼80℃에서 가열하였다. 용액의 온도를 73∼74℃로 유지하는 데 필요한 속도로 첨가 깔대기를 통해 CA4P 유리산(120 ㎖, IPA 중 0.18 M, 21.6 mmol)을 첨가한 다음 IPA(1176 ㎖)를 첨가하였다(14분 소요). IPA를 첨가한 후에, 생성된 투명한 용액에 CA4P 모노-L-히스티딘 무수물(미량)을 시딩하였다. 용액 온도를 80℃로 높이고 시딩 후 약 3분 내에 결정화가 일어났다. 온도를 30분에 걸쳐 74℃로 서서히 내리고 73∼74℃를 1.5 시간 더 유지하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 내에 31℃로 서서히 냉각시켰다. 와트만 4번 여과지에서 흡입시켜 침상 결정질 고체를 여과시키고, IPA(100 ㎖)로 세척하고, 기류에서(흡입) 밤새(16시간) 건조하고 나서 진공 건조기에서 21.5 시간 동안 건조하여 CA4P 모노-L-히스티딘 무수염 10.11 g을 백색 고체로서 얻었다(18.3 mmo1, 85% 수율): mp 213.65℃ (DSC); 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 3.30(d, J = 6.5 Hz, 2H, H-21), 3.65(s, 6H, H-15 및 H-17), 3.72(s, 3H, H-16), 3.80(s, 3H, H-18), 3.99(t, J = 6.5 Hz, 1H, H-20), 6.49(d, J = 12.0 Hz, 1H, H-8), 6.58(d, J = 12.0 Hz, 1H, H-7), 6.59(s, 2H, H-10 및 H-14), 6.91(d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3), 6.97(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, H-4), 7.19(broad t, J = 1.7 Hz, 1H, H-6), 7.34(broad s, 1H, H-23), 8.60(d, J =1.4 Hz, 1H, H-24); 13C NMR(100 MHz, {1H}, D2O) δ 27.07(C-21), 54.86(C-20), 57.18(2C, C-15 및 C-17), 57.26(C-18), 62.24(C-16), 107.78(2C, C-10 및 C-14), 114.18(C-3), 118.94(C-23), 122.95(d, JPC = 2.3 Hz, C-6), 126.43(C-4), 128.79(C-22), 130.31(C-8), 130.98(C-7), 131.49(C-5), 134.91(C-9), 135.29(C-24), 137.10(C-12), 142.31(d, JPC =6.9 Hz, C-1), 150.92(d, JPC = 4.6 Hz, C-2), 153.45(2C, C-11 및 C-13), 173.82(C-19). C24H30N3O10 P에 대한 원소 분석, 계산치: C, 52.27; H, 5.48; N, 7.62; P, 5.61. 실측치: C, 52.23; H, 5.35; N, 7.60; P, 5.55.
CA4P 모노-L-히스티딘 무수염은 단일 결정질 형태로서 재현가능하게 제조할 수 있다. 도 10은 이 물질에 대한 DSC(샘플 크기 2.3600 ㎎)를 도시하고, 도 11은 분말 X선 데이터를 도시한다.
Figure 112002014627589-pct00029
실시예 4
시스-CA4P 모노글리신 메틸 에스테르염의 제조
CA4P 2나트륨으로부터 CA4P 모노글리신 메틸 에스테르를 제조하는 다음 절차가 유용하다. 이 절차는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 직접 글리신 메틸 에스테르 염산염을 사용하여, 글리신 메틸 에스테르 무함유 기제를 사용하여 제조한 경우와 비교하여 향상된 안정성을 제공한다. 또한, CA4P 유리산의 제법이 상당히 개선되어, 중화시 (예를 들어 묽은 염산보다는) 진한 황산을 사용한다(결과적으로, 예컨대 추출용 에틸 아세테이트의 사용과 이의 증발 과정이 제거됨). 이 개선된 절차에서는 트랜스-CA4P 유리산이 형성되지 않는다.
시약 및 방법
다음 시약 및 화학물은 시판원으로부터 얻었으며 추가의 정제없이 사용하였다: 이소프로필 알코올(IPA)(B&J 브랜드, 고순도 용매 등급), 황산(EM 사이언스, 95∼98%, 로트 번호 35310), 글리신 메틸 에스테르 염산염(알드리치 케미칼 캄파니, 99% 표지됨, 로트 번호 03214MU), N,N-디이소프로필에틸아민(알드리치 케미칼 캄파니, 99% 표지됨, 로트 번호 02819 ER). 다핵 NMR 스펙트럼은 브루커 DRX 400 분광계에서 기록하였다. 1H 및 13C NMR 화학적 이동은 테트라메틸실란과 비교하여 ppm 단위로 기록한다(13C NMR 화학적 이동은 외부 표준으로서 MeOH를 사용하여 측정하였다). 2D NMR 실험[HMQC(이종핵 다중 양자 상호관계 분광법, 분자의 어느 1H가 어떤 13C 핵(또는 기타 X 핵)에 결합하는지를 결정하기 위한 역 화학적 이동 상호관계 실험); 및 HMBC(이종핵 다중 결합 상호관계 분광법, 광범위한 1H-13C 연결성 뿐 아니라, 분자의 구조와 1H 및 13C의 할당을 측정하는 데 적합한 HMQC의 변형된 형태)]을 실시하여 구조에 대한 1H 및 13C NMR 신호를 할당하는 것을 보조하였다. 시차 주사 열량법(DSC)은 DSC 2920 시차 주사 열량계인 TA 인스트루먼츠에서 실시하였다.
시스-CA4P 모노글리신 메틸 에스테르염
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 시스-CA4P 2나트륨염(2.866 g, 6.51 mmol) 및 IPA(30 ㎖)를 투입하였다. 생성된 슬러리를 상온에서 자기 교반하였다. IPA(60 ㎖) 중 황산(0.365 ㎖, 6.51 mmol) 용액을 슬러리에 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 약 10분간 연속 교반한 다음 와트만 1번 여과지를 사용하여 흡입 여과시켰다. 고체(IPA에 불용성인 Na2SO4)를 IPA(10 ㎖)로 세척하였다. CA4P 유리산을 함유하는 세척물 및 여과물을 또 다른 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 글리신 메틸 에스테르 염산염(0.826 g, 6.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.254 ㎖, 7.16 mmol)을 혼합된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 자기 교반하면서 오일조에서 가열하였다. 60℃에서, 혼합물은 투명 용액이 되었다. 65℃에서, 용액은 슬러리가 되었다. 78℃에서, 슬러리가 용해되어 투명한 용액이 되었다. 가열을 멈추고 용액을 오일조에서 서서히 냉각시켰다. 60℃에서, 시스-CA4P 모노글리신 메틸 에스테르염의 시드를 용액에 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 60℃에서 상온으로 약 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 와트만 1번 여과지를 사용하여 흡입 여과로 백색 결정질 고체를 분리하고 IPA(3 ×10 ㎖)로 세척하고, 6시간 동안 기류 하에 건조하여 시스-CA4P 모노글리신 메틸 에스테르염 2.609 g을 얻었다(5.38 mmol, 82.6% 수율): HPLC 분석, 100% 시스-CA4P; mp 136.40℃(DSC); 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 3.52(s, 6H, H-15 및 H-17), 3.61(s, 3H, H-16), 3.71(s, 3H, H-18), 3.77(s, 3H, H-21), 3.87(s, 2H, H-20), 6.26(d, J= 12.1 Hz, 1H, H-8), 6.42(s, 2H, H-10 및 H-14), 6.43(d, J= 12.1 Hz, 1H, H-7), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H, H-3), 6.79(broad d, J = 8.8 Hz, 1H, H-4), 7.16(broad s, 1H, H-6); 13C NMR(100 MHz, {1H}, D2O) δ41.27(C-20), 54.58(C-21), 56.99(2C, C-15, 및 C-17), 57.21(C-18), 62.09(C-16), 107.60(2C, C-10 및 C-14), 113.89(C-3), 122.98(C-6), 126.22(C-4), 130.25(C-8), 130.69(C-7), 131.37(C-5), 134.61(C-9), 137.09(C-12), 142.42(d, 2JPC = 6.9 Hz, C-1), 150.89(d, 3JPC = 4.6 Hz, C-2), 153.33(2C, C-11 및 C-13), 169.95(C-19). C21H28NO10P에 대한 원소 분석, 계산치: C, 51.96; H, 5.81; N, 2.88; P, 6.38. 실측치: C, 51.74; H, 5.79; N, 2.87; P, 6.30.
Figure 112002014627589-pct00030
(주: 상기 제시된 번호 매김 시스템과 본 명세서 여러 곳에 제시된 번호 매김 시스템은 단지 편의를 위한 것으로서, IUPAC 명명법과 일치하지 않을 수 있다.)
시스-CA4P 모노글리신 메틸 에스테르염의 DSC(샘플 크기: 3.7400 ㎎)는 도 12에 제시되어 있으며; 도 13에는 이 물질에 대한 분말 X선 데이터가 제시되어 있다(2 회분).
실시예 5
CA4P 유리산의 글리신 에틸 에스테르염의 제조
에틸 아세테이트(2 ㎖), CA4P 이소프로판올 용액(0.42 M 용액 150 ㎕, 63 μmol) 및 글리신 에틸 에스테르 메틸 t-부틸 에테르 용액(0.08 M 용액 800 ㎕, 64 μmol)을 HPLC 병에 첨가하고 ∼3분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 투명한 용액에 또 다른 실험으로부터 얻은 슬러리 약간을 시딩하고, 혼합물을 밤새 상온에서 정치하였다. 백색 고체가 형성되었는데, 이는 현미경 검사 결과 결정질인 것으로 보이지 않았으며, 따라서 혼합물을 3일 더 상온에서 정치하였다. 메틸 t-부틸 에테르(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 현미경 검사한 결과 고체는 결정질 침상으로 전환되었음을 확인하였다. 침상을 진공 여과로 분리하고 건조하여 CA4P의 글리신 에틸 에스테르염을 얻었다(22.4 ㎎, 66 M% 수율). 양성자 NMR 분석 결과 글리신 에틸 에스테르:CA4P의 비는 1.7:1이었다. CA4P 글리신 에틸 에스테르에 대한 1H NMR 데이터:
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 1.20(t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.60(s, 6H, H-15 및 H-17), 3.66(s, 3H, H-16), 3.74(s, 3H, H-18), 3.79(s, 2H, CH2N), 4.21(q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH3), 6.44(d, J = 12.2 Hz, 1H, H-8), 6.55(d, J = 12.2 Hz, 1H, H-7), 6.57(s, 2H, H-10 및 H-14), 6.80(d, J = 8.7 Hz, 1H, H-3), 6.85(broad d, J = 8.7 Hz, 1H, H-4), 7.23(broad s, 1H, H-6).
본 발명은 전술한 특정 구체예들에 의해 그 범위가 한정되는 것은 아니다. 실제로, 전술한 설명으로부터 당업자에게는 본 명세서에 개시된 구체예들 외에 본 발명의 각종 변형예가 자명할 것이다. 이러한 변형예는 첨부되는 청구범위 내에 있다.
각종 공보 및 특허 문헌은 그 전문을 본 명세서에서 참고 인용한다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물:
    화학식 I
    Figure 112008015151623-pct00031
    상기 식에서,
    -OR1 또는 -OR2 중 하나는 -O-QH+이고, 다른 하나는 히드록실 또는 -O-QH+ 이며;
    Q는
    (A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는, 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민으로서, 상기 치환기는 히드록실, 아미노 및 알콕시 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 기는 탄소 원자수가 1~20개인 지방족 유기 아민;
    (B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산; 또는
    (C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또 아미노산의 모든 카르복실산기가 에스테르의 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산이다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민으로서, 상기 치환기는 히드록실, 아미노 및 알콕시 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 기는 탄소 원자수가 1~20개인 지방족 유기 아민인 것이 특징인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I에서 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 Q의 질소가 치환된 또는 비치환된 지방족기에 결합된 1차 아민이거나, 또는 2개의 치환된 또는 비치환된 지방족기에 결합된 2차 아민이며, 상기 치환기는 1 이상의 히드록실기 또는 아미노기인 것이 특징인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민이 트로메타민, 디에탄올아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 에틸렌디아민, 2-(4-이미다졸릴)에틸 아민 및 이의 입체이성체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia의 구조로 표시되는 것이 특징인 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112006065847763-pct00032
  6. 제1항에 있어서, Q는 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산인 것이 특징인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아미노산이 히스티딘, 리신, 트립토판, 아르기닌, 오르니틴 및 이의 입체이성체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조 중 하나로 표시되는 것이 특징인 화합물:
    Figure 112006065847763-pct00058
  9. 제1항에 있어서, Q는 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또 아미노산의 모든 카르복실산기가 에스테르의 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산인 것이 특징인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Q는 글리신 C1-6 알킬 에스테르인 것이 특징인 화합물.
  11. 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 림프종, 골형성육종, 척삭종, 식도 종양, 맥관육종, 골육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 활막육종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 직장결장암, 위암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암, 결장 및 직장의 선암, 한선암종, 피지선암종, 유두상암종, 유두상선암, 낭포선암, 수질암종, 기관지원성암종, 신장세포암종, 간암, 간 전이, 담관암종, 융모암, 정상피종, 배아암종, 갑상선암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종, 폐 종양, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종, 희돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 상피 조직에서의 이상증식 변화를 포함하는 종양, 동정맥(AV) 기형, 근육종, 비악성 혈관 증식성 질환 및 염증성 질환을 치료하기 위한,
    (a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    (b) 이의 약학적 허용 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, pH가 수산화나트륨 이외의 제제에 의해 조정되는 것이 특징인 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. (a) 하기 구조로 표시되는 CA4P 유리산
    Figure 112008015151623-pct00041
    ; 및
    (b) 화합물 Q[여기서 Q는,
    (A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는, 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민으로서, 상기 치환기는 히드록실, 아미노 및 알콕시 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 기는 탄소 원자수가 1~20개인 지방족 유기 아민;
    (B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산; 또는
    (C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또 아미노산의 모든 카르복실산기가 에스테르의 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산임]
    를 포함하는 화합물을 혼합함으로써 수득가능한, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 림프종, 골형성육종, 척삭종, 식도 종양, 맥관육종, 골육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 활막육종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 직장결장암, 위암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암, 결장 및 직장의 선암, 한선암종, 피지선암종, 유두상암종, 유두상선암, 낭포선암, 수질암종, 기관지원성암종, 신장세포암종, 간암, 간 전이, 담관암종, 융모암, 정상피종, 배아암종, 갑상선암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종, 폐 종양, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종, 희돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 상피 조직에서의 이상증식 변화를 포함하는 종양, 동정맥(AV) 기형, 근육종, 비악성 혈관 증식성 질환 및 염증성 질환을 치료하기 위한 조성물.
  15. 제14항에 있어서, Q는 양성자와 함께 상기 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민으로서, 상기 치환기는 히드록실, 아미노 및 알콕시 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 기는 탄소 원자수가 1~20개인 지방족 유기 아민인 것이 특징인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민이 트로메타민, 디에탄올아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 에틸렌디아민, 2-(4-이미다졸릴)에틸 아민 및 이의 입체이성체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, Q는 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산인 것이 특징인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아미노산이 히스티딘, 리신, 트립토판, 아르기닌, 오르니틴 및 이의 입체이성체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 조성물.
  19. 제14항에 있어서, Q는 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또 아미노산의 모든 카르복실산기가 에스테르의 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산인 것이 특징인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, Q는 글리신 C1-6 알킬 에스테르인 것이 특징인 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 허용 담체를 더 포함하는 것이 특징인 조성물.
  22. (a) 하기 구조로 표시되는 CA4P 유리산
    Figure 112008015151623-pct00059
    ; 및
    (b) 화합물 Q[여기서 Q는,
    (A) 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는, 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민으로서, 상기 치환기는 히드록실, 아미노 및 알콕시 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 지방족 기는 탄소 원자수가 1~20개인 지방족 유기 아민;
    (B) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하는, 2개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산; 또는
    (C) 질소 원자 중 하나가 양성자와 함께 4차 암모늄 양이온 QH+를 형성하고, 또 아미노산의 모든 카르복실산기가 에스테르의 형태로 존재하는, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 아미노산임]
    를 용매 중 접촉시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1항의 화합물이 상기 용매로부터 결정질 형태로 침전되는 것이 특징인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 치환된 또는 비치환된 지방족 유기 아민이 트로메타민, 디에탄올아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 에틸렌디아민, 2-(4-이미다졸릴)에틸 아민 및 이의 입체이성체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 CA4P 유리산을 상기 용매로서의 수성 이소프로판올 중에서 트로메타민과 접촉시킨 다음, 상기 용매로부터 결정질 형태로 CA4P 모노-트로메타민염을 수거하는 것이 특징인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 CA4P 유리산을 상기 용매로서의 수성 이소프로판올 중에서 히스티딘과 접촉시킨 다음, 상기 용매로부터 결정질 형태로 CA4P 모노-L-히스티딘염을 수거하는 것이 특징인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 CA4P 유리산을 글리신 C1-6 알킬 에스테르와 접촉시키는 것이 특징인 방법.
  28. 화합물 CA4P 모노-트로메타민.
  29. 화합물 CA4P 모노-L-히스티딘.
  30. 화합물 CA4P 글리신 C1-6 알킬 에스테르.
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