KR100858325B1 - 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서및 이를 이용한 미생물 검출방법 - Google Patents

탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서및 이를 이용한 미생물 검출방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 금속 소스전극, 금속 드레인전극, 게이트 및 탄소나노튜브로 이루어진 채널영역을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이, 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 채널영역을 구성하고 있는 탄소나노튜브의 표면에 흡착 개질되어 미생물과 특이적으로 결합하는 압타머(aptamer), 및 상기 압타머를 상기 탄소나노튜브에 고정시키는 고정물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서에 관한 것이다.
이를 통해 시료의 대장균 유무 및 농도를 20분내에 간단하게 추정할 수 있다. 이 과정은 복잡한 실험장비나 시설 또는 배양에 필요한 조건등이 전혀 필요하지 않으므로 수질, 식품, 환경등의 응용에서 간단하게 미생물을 찾아내는 수단으로 이용될 수 있다.
미생물, 탄소 나노튜브, 나노 트랜지스터

Description

탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서 및 이를 이용한 미생물 검출방법{MICROORGANISM DETECTION SENSOR USING CARBON NANOTUBE TRANSISTER ARRAY AND METHOD OF DETECTING MICROORGANISM USING THEREOF}
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 미생물 검출센서를 나태내는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 다른 일실시예에 따른 미생물 검출센서를 나태내는 개략도이다.
도 3은 본 발명의 미생물 검출센서의 제작공정을 나타내는 흐름도이다.
도 4는 본 발명의 미생물 검출센서의 광학현미경 사진이다.
도 5는 CDI-Tween20의 구조 및 단백질 고정화 모식도이다.
도 6은 본 발명에 사용되는 대장균에 특이적으로 결합하는 압타머(RNA)의 3차원 구조이다.
도 7은 대장균 압타머를 고정화한 탄소 나노튜브 트랜지스터 센서가 대장균과 반응하였을 때 전기 전도도의 변화를 실시간으로 보여주는 그래프이다.
도 8은 압타머가 고정화되지 않은 탄소 나노튜브 트랜지스터를 대장균이 들어있는 용액에 반응시켰을 때 전기 전도도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 9는 대장균이 탄소 나노튜브에 붙어있는 것을 보여주는 AFM 사진이다.
도 10은 10- 4 로 희석된 대장균 시료 (약 1 cell/㎕)에서 하나의 탄소 나노튜브 트랜지스터만이 50% 이상의 전기 전도도 변화를 보여주는 것을 나타내는 그래프이다.
도 11은 대장균 압타머를 고정화한 탄소 나노튜브 트랜지스터 센서의 선택성을 보여주는 그래프이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
10 : Si/SiO2 기판 12 : 금속소스전극
14 : 금속드레인 전극 16 : 게이트
18 : 탄소나노튜브 20 : 압타머
22 : 링커 분자 24 : 대장균
30 : Si/SiO2 기판 40 : 탄소 나노튜브
50 : 금속전극 60 : 대장균 압타머
70 ; 대장균
본 발명은 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서 및 이를 이용한 미생물 검출방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이에 미생물을 특이적으로 결합하는 분자인식물질을 고정화하여 각종 균류 및 미생물을 선택적으로 검출하는 방법에 대한 것이다..
통상적으로, 탄소나노튜브(Carbon Nanotube; CNT)란, 지구상에 다량으로 존재하는 탄소로 이루어진 탄소동소체로서 하나의 탄소가 다른 탄소원자와 육각형 벌집무늬로 결합되어 튜브형태를 이루고 있는 물질이며, 튜브의 직경이 나노미터 수준으로 극히 작은 영역의 물질을 말한다.
탄소나노튜브는 우수한 기계적 특성, 전기적 선택성, 뛰어난 전계방출 특성, 고효율의 수소저장매체 특성 등을 지니며 현존하는 물질중 결함이 거의 없는 완벽한 신소재로 알려져 있고, 전기방전법, 열분해법, 레이저증착법, 플라즈마 화학 기상증착법, 열화학기상증착법, 전기분해방법,플레임 합성방법 등과 같은 고도의 합성기술에 의해 제조되고 있다.
이러한 탄소나노튜브는 과학의 발전정도에 따라 항공우주, 생명공학, 환경에너지, 재료산업, 의약의료, 전자컴퓨터, 보안안전 등 거의 모든 분야에 실제로 응용되고 있으며, 그 중 하나가 탄소나노튜브 트랜지스터이다.
상기 탄소나노튜브 트랜지스터는 소스, 드레인, 게이트로 이루어진 구성에 채널영역이 탄소나노튜브로 적용된 구조로 제작된 것이다. 상기 트랜지스터의 채널영역을 이루는 탄소나노튜브는 반도체 혹은 금속 특성을 보이면서 전기전도도가 매우 높고, 열전도도가 높아 열 방출 효과가 좋은 장점이 있고, 또한 가벼우면서도 강철보다 100배 이상 강하고, 화학적 특성으로 다른 화합물과 반응을 잘 하지 않아 매우 안정적이기 때문에 전자소자의 안정적 동작에 매우 유리한 장점이 있다.
보다 구체적으로, 탄소 나노튜브 및 반도체 나노와이어 등의 나노구조는 표면적비율이 매우 커서 표면에서의 미세한 화학적, 물리적 반응을 민감하게 반영할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 탄소 나노튜브 또는 반도체 나노와이어를 사용하여 가스/유기저분자/생체분자 등을 고감도로 검출할 수 있는 다양한 방식의 센서 개발이 가능하다. 이 중에서도 탄소 나노튜브 또는 나노와이어로 트랜지스터, 즉 소스와 드레인, 게이트로 구성된 소자를 제작하여 전기적 특성을 측정하는 경우, 탄소 나노튜브 또는 나노와이어에서 전류의 흐름이 표면에 흡착 또는 반응하는 가스/유기저분자/생체분자에 의해 미세하게 조절되게 되고 이를 신호로 나타내어 별도의 라벨링이 필요하지 않고 실시간으로 신호측정이 가능한 고감도의 전기적 센서를 제작할 수 있다. 전기적 방식의 센서는 여타 방식의 센서에 비해 상대적으로 장치의 제작이 저가로 간단히 이루어질 수 있으며 원격 신호 전달 및 휴대용 검출기 개발이 가능하다는 장점도 동시에 가지고 있다.
대장균은 인류를 포함한 포유류의 장내에 자연적으로 존재하는 박테리아로서설사, 이질과 같은 질환을 일으킬 수 있다. 대장균은 주로 소등의 배설물에서 식수 또는 식품으로 전파되는 경향이 있으며 이와 같은 대장균의 검출을 위하여 PCR, MEMS 센서 SPR 등과 같은 새로운 기술들이 계속적으로 개발되고 있다. 현재 대장균 과 같은 병원성 박테리아의 검출은 MPN (Most probable number method) 방법을 통해서 이루어지고 있는데 이 방법은 시료를 여러 단계의 희석액으로 만들어 배양함으로서 시료내의 병원균의 수를 추정해내는 방법이다. 그러나 이와 같은 배양법은 비교적 정확한 결과를 얻을 수 있는 반면 배양에 수 일이 소요되고 장비를 갖춘 실험실에서만 이용할 수 있는 단점이 있다. 따라서 짧은 시간내에 시료의 병원성 대장균을 선택적으로 검출해낼 수 있는 새로운 기술의 개발이 필수적으로 요구된다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 미생물의 별도 배양과정이 필요없고, 20분 이내에 미생물의 존재 및 농도의 측정이 가능한 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서를 제공하는 것이다.
상술한 기술적 구성을 달성하기 위한 본 발명의 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서는 금속 소스전극, 금속 드레인전극, 게이트 및 탄소나노튜브로 이루어진 채널영역을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이; 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 채널영역을 구성하고 있는 탄소나노튜브의 표면에 흡착 개질되어 미생물과 특이적으로 결합하는 압타머(aptamer); 및 상기 압타머를 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이에 고정시키는 고정물질로 이루어진다.
상기 탄소나노튜브로 구성된 채널은 바람직하게는 단일벽 또는 다중벽 나노튜브로 이루어진다.
상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이는 바람직하게는 반도체 나노와이어 또는 금속 산화물 나노와이어일 수 있다.
상기 나노와이어의 직경이 바람직하게는 50 nm 이하이며, 상기 단일벽 나노튜브는 2 nm 이하의 직경을 가진 탄소나노튜브이고, 상기 다중벽 나노튜브는 50 nm 이하의 직경을 가진다.
상기 압타머는 바람직하게는 항체, 펩타이드 및 분자각인고분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 미생물 특이적인 물질일 수 있으며, 또한 미생물 특이적인 DNA 또는 RNA일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 상기 압타머는 대장균과 특이적으로 결합하는 염기서열 1로 표시되는 RNA 를 사용할 수 있다.
상기 미생물은 바람직하게는 박테리아, 대장균 및 박테리아로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이는 바람직하게는 3 개 이상을 구비하여 사용할 수 있다.
상기 고정물질은 바람직하게는 소수성을 갖는 한쪽 부분이 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이에 흡착되고, 다른 한쪽부분이 상기 압타머와 공유결합되며, 그의 예시로서 상기 고정물질은 CDI-Tween 20 링커를 사용할 수 있다.
본 발명의 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서는, 금속 소스전극, 금속 드레인전극, 게이트 및 탄소나노튜브로 이루어진 채널영역을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이; 상기 탄소나노튜브의 표면에 고정물질을 결합하는 단계; 및 상기 고정물질에 미생물과 특이적으로 결합하는 압타머를 부착하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
본 발명의 미생물 검출센서를 이용한 미생물의 검출방법은 희석농도가 상이한 복수개의 미생물 희석용액들을 준비하는 단계; 상기 미생물 희석용액들에 상술한 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 구비한 미생물 검출센서의 압타머를 침지하는 단계; 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 전기전도도를 측정하는 단계; 및 상기 측정된 전기전도도의 값의 변화에 따라 0 (on) 또는 1 (off) 값을 부여한 후, MPN 표를 통해 미생물 농도를 추정하는 단계;를 포함한다.
상기 미생물 희석용액들은 바람직하게는 각각 10-2, 10-3 및 10-4 농도의 희석용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 미생물의 검출방법은 미생물의 배양과정을 거치지 않으며 미생물의 검출시간은 20분 이내로 가능하다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
첨부한 도 1은 본 발명에 따른 DNA 압타머(aptamer) 및 탄소나노튜브 트랜지스터를 이용한 미생물 검출센서를 나타내는 개략도이다.
본 발명은 타겟 미생물에 특이적으로 결합하는 압타머(aptamer)를 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 탄소나노튜브 표면상에 흡착하여 개질시킨 미생물 검출센서로서, 단일 바이러스, 유기저분자 및 단백질을 감지할 만큼의 뛰어난 감도를 가지고, 저농도를 감지할 수 있으며, 타켓 미생물만을 선택적으로 골라낼 수 있도록 한 점에 주안점이 있다.
나아가, 단순히 타켓 미생물의 존재만을 검출하는 것이 아니라 복수개의 탄소나노튜브를 사용하여 타켓 미생물의 농도도 측정할 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이(10)는 일반적인 트랜지스터와 같이 금속소스전극(12), 금속드레인전극(14), 게이트(16)로 이루어진 구성에 채널영역이 탄소나노튜브(18)로 적용된 구조로 제작된 것으로서, 상기 탄소나노튜브(18)는 탄성길이와 위상산란 길이가 길며 화학적 성질 및 전기 전도도가 뛰어난 나노소자의 대표물질이라 할 수 있다.
이러한 구조의 탄소나노튜브 트랜지스터에 있어서, 탄소나노튜브(18)의 표면에 타겟 미생물에 특이적으로 결합하는 압타머(20: aptamer)를 고정물질(22)을 이용하여 흡착 고정시켜 표면 개질시킨다.
상기 압타머(20)는 특정 미생물의표면부위(미생물의 표면흡착에 관여하는 당, 펩타이드, 또는 단백질 등등 미생물 표면에 발현되는 물질) 와 특이적인 결합을 할 수 있는 항체, 펩타이드 및 분자각인고분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 미생물 특이적인 물질일 수 있으며, 바람직하게는 미생물 특이적인 DNA 또는 RNA이고, 더욱 바람직하게는 상기 압타머(20)는 대장균과 특이적으로 결합하는 염기서열 1로 표시되는 RNA 를 사용할 수 있다.
[표 1]
염기서열 1 GGGAGAGCGGAAGCGUGCUGGGUCGCAGUUUGCGCGCGUUCCAAGUUCUCUCAUCACGGAAUACAUAACCCAGAGGUCGAU
이때, 상기 압타머(20)를 탄소나노튜브(18)의 표면에 고정시키는 고정물질(22)은 탄소나노튜브(18)와 친화성이 있는 크로스-링커(cross-linker)를 사용하며, 탄소나노튜브(18)의 소수성 성질을 이용하여 크로스-링커의 소수성 성질을 가진 한쪽 끝이 탄소나노튜브(18)에 흡착되고, 다른 한 쪽이 압타머(20)와 공유결합을 하게 된다.
바람직하게는, 상기 압타머(20)를 탄소나노튜브(18) 표면에 고정화시키는 고정물질(22)은 고정물질은 CDI-Tween 20 링커에 바이오틴을 결합하여 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않으며 탄소나노튜브(18) 및 압타머(20)과 친화력이 좋은 분자라면 종류의 제한이 없이 사용할 수 있다.
한편, 상기 탄소나노튜브(18)로 구성된 채널영역은 단일벽, 다중벽 나노튜브로 이루어진 것이며, 바람직하게는, 상기 단일벽 나노튜브는 2 nm 이하의 직경을 가진 탄소나노튜브이고, 상기 다중벽 나노튜브는 50 nm 이하의 직경을 가진 탄소나노튜브가 적용된다. 이렇게 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이(10)의 탄소나노튜브(18) 표면에 흡착된 압타머(20)는 타겟 미생물의 검출이 가능하다. 즉, 압타머(20)에 타겟물질이 노출되었을 때 나타나는 탄소나노튜브(18)의 전기전도도 변화로 타겟물질의 감지가 가능하다.
한편 본 발명의 검출센서는 판독(readout)회로를 더 구비할 수 있으며, 이때 사용가능한 판독(readout)회로는 통상의 미생물 검출센서에 사용되는 것이면 종류의 제한이 없이 사용될 수 있다.
상기 미생물은 바람직하게는 박테리아, 대장균 및 박테리아로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며, 타겟 미생물에 특이적으로 결합하는 압타머를 사용하면 대장균 뿐 아니라 살모넬라균 등의 특정한 미생물의 존재 및 농도를 확인할 수 있다.
발명의 또 다른 구현예를 도 2를 참조하여 설명하면 상기 탄소 나노튜브 트랜지스터는 Si/SiO2 기판(30), 금속 소스전극(50), 금속 드레인전극, 게이트를 포함하되, 채널영역이 탄소 나노튜브(40)로 구성된 것이다.
본 발명에 따르면 매우 낮은 농도의 대장균 (<1000 /ml) 을 검출하기 위해서는 적어도 3 개 이상의 탄소 나노튜브 트랜지스터로 이루어진 어레이를 필요로 한다. 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이는 타겟 미생물의 농도를 추정할 수 있도록 바람직하게는 3 개 이상을 구비하여 사용할 수 있다. 다시말해 본 발명의 미생물 검출센서는 적어도 하나 이상의 탄소 나노튜브 트랜지스터 어레이를 구비하며 각각의 탄소 나노튜브 트랜지스터 어레이는 복수개의 압타머를 구비할 수 있다.
다음, 본 발명의 본 발명의 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서의 제조방법을 도 3을 참조하여 설명한다. 본 발명의 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서는 금속 소스전극, 금속 드레인전극, 게이트를 포함하며, 채널영역이 탄소나노튜브로 구성된 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 제조하는 단계; 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 상단에 고정물질을 결합하는 단계; 및 상기 고정물질에 미생물과 특이적으로 결합하는 압타머를 부착하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
보다 상세하게는 우선, 탄소 나노튜브 트랜지스터를 제작하기 위해, SiO2 층으로 절연된 실리콘 기판에 PMMA를 이용하여 액상의 촉매가 남을 패턴을 제작한다.
액상의 촉매와 반응한 실리콘 기판은 아세톤 용액에 담가 PMMA층을 제거한 후, 900℃ 로(furnace)에서 CH4, H2 분위기에서 10분간 단일벽 탄소 나노튜브를 성장시킨다. 이렇게 성장된 탄소 나노튜브에 포토리소그라피와 열증착(thermal evaporation)을 이용하여 전극을 형성함으로써, 일단계 탄소 나노튜브 소자의 제작이 이루어지게 된다.
또 다른 방법으로, 미리 전자빔리소그라피를 이용하여 좌표계를 형성한 기판위에 레이저 박리(ablation) 또는 아크 방전(arc discharge)을 이용하여 합성된 탄소 나노튜브 용액을 분산시킨 뒤, 각각의 탄소 나노튜브의 위치를 AFM 등을 이용하여 알아내고, 알아낸 위치에 전자빔리소그라피를 이용하여 전극을 생성시켜 탄소 나노튜브 소자를 제작할 수도 있다. 제작된 탄소 나노튜브 트랜지스터의 전극 부분에는 네거티브 레지스트(negative resist) 인 SU8-2002 를 이용하거나 SiO2, Si3N4 등의 절연층을 증착하여 용액속에서 측정할 때 누설전류를 방지한다.
이와 같이 탄소 나노튜브 트랜지스터의 어레이를 제작한 후, 대장균과 같은 미생물을 선택적으로 검출할 수 있게 하기 위해 대장균에 특이적으로 반응하는 항체 또는 압타머 등의 분자인식 물질을 고정화한다. 탄소 나노튜브 센서에 대장균이 들어있는 시료를 반응시킨 후 전기 전도도를 측정하면 대장균이 들어있는 시료에서 탄소 나노튜브의 전기 전도도가 급격하게 감소하는 것을 볼 수 있다. 한편, 본 발명에서 사용할 수 있는 탄소 나노튜브는 단일벽 탄소 나노튜브, 다중벽 탄소 나노튜브 및 탄소 나노튜브 번들 등 중에서 선택된 것을 사용할 수 있고, 그 밖에도 반도체 나노와이어를 이용한 트랜지스터들에도 적용될 수 있는데, 여기서 반도체 나노와이어에는 GaP, GaN, Si, InP, InAs, GaAs, ZnO, TiO2, SnO2 등으로 구성된다. 또한 나노구조체를 트랜스듀서로 사용하는 경우, 이와 같은 나노구조체에도 적용될 수 있다.
다음 상술한 본 발명의 미생물 검출센서를 이용한 미생물의 검출방법을 설명한다. 본 발명의 미생물의 검출방법은 희석농도가 상이한 복수개의 미생물 희석용액들을 준비하는 단계; 상기 미생물 희석용액들에 상술한 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 구비한 미생물 검출센서의 압타머를 침지하는 단계; 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 전기전도도를 측정하는 단계; 및 상기 측정된 전기전도도의 값의 변화에 따라 0 (on) 또는 1 (off) 값을 부여한 후, 통상의 표준화된 MPN 표를 통해 미생물 농도를 추정하는 단계;를 포함한다.
먼저 희석농도가 상이한 복수개의 미생물 희석용액들을 준비하는 단계로서, 단순히 타겟 미생물의 존재 여부만 확인하려면 1개의 미생물 희석용액으로 족하나, 타겟 미생물의 농도를 추정하기 위해서는 최소한 3개 이상의 각기 다른 농도의 미생물 희석용액이 필요하며, 이 경우 MPN 표를 이용할 수 있을 정도의 농도이면 족하나 바람직하게는, 각각 10-2, 10-3 및 10-4 배 농도의 희석용액을 사용할 수 있다.
그 뒤 상기 미생물 희석용액들에 상술한 압타머를 침지한다. 이 경우 침지시간은 20분 이내면 족하다. 결국, 희석배수가 다른 용액을 3종류 이상 준비하고 각각의 용액의 샘플을 3개 이상 준비하는 것이다. 이 때 각 희석배수 당 샘플은 최하 3개에서 5개, 10개 까지 통상적으로 사용된다.
다음, 상기 압타머에 전류를 인가한 후 전기전도도의 변화를 측정하고, 그 뒤상기 측정된 전기전도도의 값의 변화에 따라 0 (on) 또는 1 (off) 값을 부여한 후, 도 12의 MPN 표를 통해 미생물 농도를 추정한다.
예를 들어 10-2 희석액과 10-3 희석액에서는 3개의 트랜지스터에서 50% 이상의 전기 전도도 감소가 관측되고 10-4 희석액에서는 하나의 트랜지스터에서만 전기 전도도의 감소가 관측되는 경우 도 12의 MPN 표의 하단 3번째 줄의 (3, 3, 1)에 해당하는 약 4.6 ×103 /ml 의 대장균이 들어있음을 추정할 수 있다.
한편 샘플의 수가 3개를 초과하는 경우 본 발명의 명세서에서는 예시되지 않았으나, 통상적으로 사용되는 MPN 표를 사용하여 미생물의 농도를 측정할 수 있다.
본 발명의 미생물의 검출방법은 미생물의 배양과정을 거치지 않으며 미생물의 검출시간은 20분 이내로 가능하다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
먼저, PMMA로 패턴된 SiO2/Si 기판위에 Fe/Mo 카탈리스트 용액을 뿌리고 리프트 오프(lift-off)한 뒤, 900℃ 로(furnace)에서 CH4, H2 분위기에서 10분간 단일벽 탄소 나노튜브를 성장시켰다. 이후, 탄소 나노튜브가 성장된 기판 위에 포토리소그라피로 전극 패턴을 형성한 후, 열적 증착(thermal evaporation)을 이용하여 진공을 깨지 않고, 5nm의 Ti 와 30nm의 Au 를 연속 증착시킨 후, 샘플을 아세톤 용액에 담가 원하지 않는 부위의 금속(metal)을 제거하여 탄소 나노튜브 소자를 완성하였다. 그 뒤 용액내에서의 측정이 가능하도록 탄소 나노튜브 트랜지스터의 모든 전극을 SU-8 등의 네가티브 레지스트나 포토레지스트, 이빔레지스트, 또는 SiO2 등의 절연막으로 절연시켰다. 도 4는 이와 같은 방법으로 제작된 탄소 나노튜브 트랜지스터 어레이의 광학현미경 사진을 보여준다. 탄소 나노튜브 트랜지스터의 벽면에 대장균과 특이적으로 반응하는 분자인식 물질로서 본 발명의 경우에는 대장균 압타 머를 고정화시키기 위해 대장균 압타머의 3'말단에 바이오틴 (biotin) 을 고정화시켰다. 탄소 나노튜브의 측면에는 바이오틴이 고정화된 압타머가 결합될 수 있도록 CDI-Tween 20 링커를 이용하여 단백질인 스트렙트아비딘(streptavidin)을 고정화시켰다. 도 5는 CDI-Tween 20 및 이에 단백질이 고정화될 수 있는 원리를 보여준다. 도 5에서 보는 바와 같이 OH 기를 가지고 있는 Tween 20(계면활성제의 일종, Uniqema사)에 카보닐다이이미다졸을 반응시키면 활성 이미다졸 그룹을 갖는 CDI-Tween 20 이 합성된다.도 5는 CDI-Tween 20 에 단백질이 고정화될 수 있는 원리를 보여준다. CDI-Tween 20 분자의 소수성 테일은 소수성을 띠는 탄소 나노튜브와 결합하게 되고 활성 이미다졸(active imidazole) 그룹은 단백질의 아민그룹과 공유결합으로 결합하게 된다. 따라서 CDI-Tween 20 으로 스트렙트아비딘 을 고정화시킨 후에는 반응하지 않은 CDI-Tween 20 이 남아있지 않도록 pH 를 9로 조정한 에타노아민(ethanolamine) 용액으로 블록킹시켰다. 스트렙토아비딘과 바이오틴은 강한 결합력을 가지고 결합하므로 (분리상수 1.3×10-15 M) 바이오틴이 고정화된 대장균 압타머가 탄소 나노튜브의 측면에 고정화시켜 미생물 검출센서를 제조하였다. 상기 대장균 압타머는 SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) 과정을 통해 대장균과 특이적으로 반응하는 RNA 압타머가 선정되었고 그 염기서열은 서열번호 1과 같고 그 3차원 구조는 도 6과 같다.
<실험예>
이와 같이 대장균 압타머를 고정화한 탄소 나노튜브 트랜지스터 센서에 농도를 알고 있는 대장균 시료를 반응시키면서 전기 전도도를 측정하였다. 대장균이 탄소 나노튜브 트랜지스터의 전기 전도도에 미치는 영향을 실시간으로 측정하기 위하여 우선 탄소 나노튜브 트랜지스터에 대장균 압타머를 합성시에 사용되는 SELEX 버퍼를 떨어뜨리고 (3 ㎖) 여기에 대장균이 들어있는 용액 (~ 6×104 cells) 3 ㎖를 떨어뜨린 후 약 20분간 반응시켰다.
비특이적 반응을 최소화하기 위해 샘플을 SELEX 버퍼 및 DI water 로 충분히 세척한 후 다시 탄소 나노튜브의 전기 전도도를 측정하였다. 도 7은 탄소 나노튜브 트랜지스터의 전기 전도도를 실시간으로 측정한 것이다. 그림에서 보이는 것과 같이 탄소 나노튜브 트랜지스터의 전기 전도도가 초기 상태의 1/5 정도로 감소한 것을 볼 수 있다. 탄소 나노튜브 트랜지스터에 대장균과 특이적으로 반응하는 분자인식물질, 즉 대장균 압타머가 고정되어 있지 않은 경우에는 도 8에서 보이는 바와 같이 같은 농도의 대장균과 반응시킨 후에도 전기 전도도의 변화가 관측되지 않았다. 도 9는 대장균과 반응시킨 탄소 나노튜브 트랜지스터 센서의 AFM 사진을 보여준다. 측정을 위한 전압 인가 및 뒤따른 건조 과정등에인해 대장균은 본래의 모습을 유지하지 못하고 많은 경우에 세포막이 터진 상태로 탄소 나노튜브에 결합한 것이 발견된다.
다음으로 낮은 농도의 대장균 샘플에서 동일한 실험을 반복하였다. 실험결과 10-3, 10-2, 10- 1 으로 희석된 용액에서는 3개의 트랜지스터에서 모두 50% 이상의 전기 전도도 감소가 관측되었다. 그러나 10-4 용액의 경우에는 3개의 트랜지스터 중 하나에서만 전기 전도도의 감소가 관측되었다. 도 9는 10-4 용액 각 3 ml 를 떨어뜨렸을 때 3 개의 트랜지스터의 전기 전도도 변화를 보여주는 것이다. 그림에서 보는 바와 같이 50% 이상의 변화를 보인 트랜지스터는 한 개에 불과하므로 하나의 트랜지스터에만 대장균이 붙어있다고 볼 수 있다. 박테리아는 용액 속에서 균일한 분포를 이루는 것이 매우 어렵다. 예를 들어 103 cells/ml 용액에서 3 ㎕ 의 샘플을 취했다고 할 때 여기에 들어있는 박테리아의 수는 항상 3 개가 아니라 전혀 존재하지 않을 수도 있고 경우에 따라 3 개 이상의 박테리아가 존재할 수도 있다. 이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 표준 MPN 방법에서는 최하 3 단계의 희석용액과 각 용액당 3, 5, 10 개의 테스트 튜브를 이용하여 박테리아의 농도를 유추한다. 따라서 표준 MPN 방법을 탄소 나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 본 발명에 적용하면 10-2 희석액과 10-3 희석액에서는 3개의 트랜지스터에서 50% 이상의 전기 전도도 감소가 관측되고 10-4 희석액에서는 하나의 트랜지스터에서만 전기 전도도의 감소가 관측되므로 표 2의 MPN 표에서 용액에는 약 4.6 ×103 /ml 의 대장균이 들어있음을 유추할 수 있다.
[표 2]
No. of positive tubes MPN in the inoculum of the middle set of tubes
first set middle set last set
0 0 0 ?0.03
0 0 1 0
0 0 2 0
0 0 3 0
0 1 0 0
0 1 1 0
0 1 2 0
0 1 3 0
0 2 0 0
0 2 1 0
0 2 2 0
0 2 3 0
0 3 0 0
0 3 1 0
0 3 2 0
0 3 3 0
1 0 0 0
1 0 1 0
1 0 2 0
1 0 3 0
1 1 0 0
1 1 1 0
1 1 2 0
1 1 3 0
1 2 0 0
1 2 1 0
1 2 2 0
1 2 3 0
1 3 0 0
1 3 1 0
1 3 2 0
1 3 3 0
2 0 0 0
2 0 1 0
2 0 2 0
2 0 3 0
2 1 0 0
2 1 1 0
2 1 2 0
2 1 3 0
2 2 0 0
2 2 1 0
2 2 2 0
2 2 3 0
2 3 0 0
2 3 1 0
2 3 2 0
2 3 3 1
3 0 0 0
3 0 1 0
3 0 2 1
3 0 3 1
3 1 0 0
3 1 1 1
3 1 2 1
3 1 3 2
3 2 0 1
3 2 1 2
3 2 2 2
3 2 3 3
3 3 0 2
3 3 1 5
3 3 2 11
3 3 3 24
따라서 본 발명의 원리를 적용하면 시료의 대장균 (미생물) 존재 여부를 오랜 시간의 걸리는 배양과정을 거치지 않고 20분내에 알아낼 수 있다. 또한 미생물의 종류를 알아내기 위해서는 센서의 특이성(선택성)이 매우 중요하다. 본 발명에서는 대장균 압타머를 고정화한 탄소 나노튜브 트랜지스터 어레이 센서의 특이성을 살모넬라 균을 이용하여 실험하였다. 도 11은 이 센서의 특이성을 보여주는 결과이다. 그림에서 확인할 수 있는 바와 같이 센서에 살모넬라 균이 들어있는 시료를 반응시켰을 때 전기 전도도의 변화가 관측되지 않다가 동일한 센서에 대장균이 들어있는 시료를 반응시키면 급격한 전기 전도도의 감소가 관측된다.
이상에서 본 바와 같이, 본 발명에 따라 대장균 압타머를 고정화한 탄소 나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용하면 시료의 대장균 유무 및 농도를 20분내에 간단하게 추정할 수 있다. 이 과정은 복잡한 실험장비나 시설 또는 배양에 필요한 조 건등이 전혀 필요하지 않으므로 수질, 식품, 환경등의 응용에서 간단하게 미생물을 찾아내는 수단으로 이용될 수 있다.
<110> KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY GENOPROT CO.,LTD. <120> MICROORGANISM DETECTION SENSOR USING CARBON NANOTUBE TRANSISTER ARRAY AND METHOD OF DETECTING MICROORGANISM USING THEREOF <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 81 <212> RNA <213> Bacillus sp. <400> 1 gggagagcgg aagcgugcug ggucgcaguu ugcgcgcguu ccaaguucuc ucaucacgga 60 auacauaacc cagaggucga u 81

Claims (18)

  1. 금속 소스전극, 금속 드레인전극, 게이트 및 탄소나노튜브로 이루어진 채널영역을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이;
    상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 채널영역을 구성하고 있는 탄소나노튜브의 표면에 흡착 개질되어 미생물과 특이적으로 결합하는 압타머(aptamer); 및
    상기 압타머를 상기 탄소나노튜브에 고정시키는 고정물질을 포함하되, 상기 압타머는 대장균과 특이적으로 결합하는 염기서열 1로 표시되는 RNA인 것을 특징으로 하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 탄소나노튜브로 구성된 채널은 단일벽 또는 다중벽 나노튜브로 이루어진 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이는 반도체 나노와이어 또는 금속 산화물 나노와이어인 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 나노와이어의 직경이 50 nm 이하인 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 단일벽 나노튜브는 2 nm 이하의 직경을 가진 탄소나노튜브이고, 상기 다중벽 나노튜브는 50 nm 이하의 직경을 가진 탄소나노튜브인 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 미생물은 박테리아, 대장균 및 박테리아로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이는 3 개 이상인 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 고정물질은 소수성을 갖는 한쪽 부분이 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이에 흡착되고, 다른 한쪽부분이 상기 압타머와 공유결합되는 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 고정물질은 CDI-Tween 20 링커인 것을 특징으로 하는 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서.
  13. 금속 소스전극, 금속 드레인전극, 게이트 및 탄소나노튜브로 이루어진 채널영역을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 제조하는 단계;
    상기 탄소나노튜브 트랜지스터의 표면에 소수성을 갖는 한쪽 부분이 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이에 흡착되고, 다른 한쪽부분이 압타머와 공유결합되는 고정물질을 결합하는 단계; 및
    상기 고정물질에 대장균과 특이적으로 결합하는 염기서열 1로 표시되는 RNA 구성되는 압타머를 부착하는 단계;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서의 제조방법.
  14. a) 금속 드레인전극, 게이트 및 탄소나노튜브로 이루어진 채널영역을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이, 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 채널영역을 구성하고 있는 탄소나노튜브의 표면에 흡착 개질되어 미생물과 특이적으로 결합하는 압타머(aptamer) 및 상기 압타머를 상기 탄소나노튜브에 고정시키는 고정물질을 포함하는 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이를 이용한 미생물 검출센서를 준비하는 단계;
    b) 희석농도가 상이한 복수개의 미생물 희석용액들을 준비하는 단계;
    c) 상기 미생물 희석용액들에 상기 미생물 검출센서의 압타머를 침지하는 단계;
    d) 상기 탄소나노튜브 트랜지스터 어레이의 전기전도도를 측정하는 단계; 및
    e) 상기 측정된 전기전도도의 값의 변화에 따라 0 (on) 또는 1 (off) 값을 부여한 후, MPN 표를 통해 미생물 농도를 추정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 미생물의 검출방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 미생물 희석용액들은 각각 10-2, 10-3 및 10-4 희석용액인 것을 특징으로 하는 상기 미생물의 검출방법.
  16. 제14항에 있어서,
    희석용액당 샘플의 수는 3개 이상인 것을 특징으로 하는 상기 미생물의 검출방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 미생물 희석용액의 샘플 전체에 상기 미생물 검출센서의 압타머를 빠짐없이 침지하는 것을 특징으로 하는 상기 미생물의 검출방법.
  18. 제15항에 있어서,
    미생물 검출시간은 20분 이내인 것을 특징으로 하는 상기 미생물의 검출방법.
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