KR100854872B1 - Triazole derivatives as vasopressin antagonists - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체: A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable derivative thereof:

<화학식 I><Formula I>

Figure 112006043701713-pct00335
Figure 112006043701713-pct00335

상기 식에서, V는 직접 결합 또는 -O-를 나타내고; Wherein V represents a direct bond or -O-;

고리 A는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 페닐렌 기를 나타낸다.Ring A represents an optionally substituted 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring, or phenylene group.

바소프레신, 길항제, 트리아졸 유도체Vasopressin, antagonist, triazole derivative

Description

바소프레신 길항제로서의 트리아졸 유도체 {TRIAZOLE DERIVATIVES AS VASOPRESSIN ANTAGONISTS}Triazole derivatives as vasopressin antagonists {TRIAZOLE DERIVATIVES AS VASOPRESSIN ANTAGONISTS}

본 발명은 트리아졸 유도체, 및 상기 유도체의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to triazole derivatives, and methods for preparing the derivatives, intermediates used in their preparation, compositions containing them and their use.

본 발명의 트리아졸 유도체는 바소프레신 길항제이다. 특히 이는 V1a 수용체의 길항제이며, 특히 월경곤란증 (원발성 및 속발성)의 치료에 수많은 치료학적 적용범위를 갖는다.Triazole derivatives of the invention are vasopressin antagonists. In particular it is an antagonist of the Vla receptor and has numerous therapeutic applications, especially in the treatment of dysmenorrhea (primary and secondary).

월경 장애의 분야에서 요구사항은 매우 충족되지 못하고 있으며, 월경 중인 모든 여성의 최대 90％가 어느 정도는 이에 영향을 받는 것으로 추정된다. 여성의 최대 42％가 생리통 때문에 일 또는 다른 활동을 하지 못하며, 그 결과 미국에서 일년 중 약 60억 시간의 노동 시간이 손실되는 것으로 평가되었다 {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96}.In the field of menstrual disorders, the requirements are not very met, and it is estimated that up to 90% of all menstrual women are affected by this. Up to 42% of women are unable to work or do other activities because of menstrual cramps, resulting in a loss of about 6 billion hours of work in the United States during the year {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96}.

하복부의 생리통은 자궁근 과다활성 및 자궁 혈류 감소에 의해 야기된다. 이러한 병태생리학적 변화는 등 및 다리로 퍼지는 복부 통증을 유발시킨다. 이는 여성들이 구토증을 느끼게 하고, 두통을 발생시키며 불면증을 앓게 할 수 있다. 이러한 증상을 월경곤란증이라 하며 원발성 또는 속발성 월경곤란증으로 분류할 수 있다.Menstrual pain in the lower abdomen is caused by uterine muscle hyperactivity and decreased uterine blood flow. These pathophysiological changes cause abdominal pain that spreads to the back and legs. This can cause women to feel nausea, cause headaches and insomnia. These symptoms are called dysmenorrhea and can be classified as primary or secondary dysmenorrhea.

상기 증상을 일으키는 이상(abnormality)이 규명되지 않는 경우에 원발성 월경곤란증으로 진단된다. 이는 여성 집단의 최대 50％까지 영향을 미친다 {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96.; Schroeder, B. & Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46, 555-71}. 잠재적인 부인과 장애가 존재하는 경우 (예컨대, 자궁내막증, 골반 염증성 질환(PID), 유섬유종 또는 암), 속발성 월경곤란증으로 진단될 것이다. 월경곤란증을 앓고 있는 여성의 약 25％만이 속발성 월경곤란증으로 진단된다. 월경곤란증은 월경과다와 함께 발생될 수 있으며, 이는 부인과 외래환자부의 환자 중 약 12％를 차지한다.Primary dysmenorrhea is diagnosed when the abnormality causing the symptoms is not identified. This affects up to 50% of the female population {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96 .; Schroeder, B. & Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46, 555-71}. If there is a potential gynecological disorder (eg, endometriosis, pelvic inflammatory disease (PID), fibrosis or cancer), it will be diagnosed as secondary dysmenorrhea. Only about 25% of women with dysmenorrhea are diagnosed with secondary dysmenorrhea. Dysmenorrhea can occur with excessive menstruation, which accounts for about 12% of patients in the gynecological outpatient department.

현재, 원발성 월경곤란증을 앓고 있는 여성은 비-스테로이드계 소염성 약물 (NSALD) 또는 경구 피임용 환제로 치료하고 있다. 속발성 월경곤란증의 경우, 잠재적인 부인과 장애를 고치기 위해 수술을 할 수 있다.Currently, women suffering from primary dysmenorrhea are treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSALD) or oral contraceptive pills. In the case of secondary dysmenorrhea, surgery may be done to correct a potential gynecological disorder.

월경곤란증을 앓고 있는 여성은 생리 주기 중 동일 시기의 건강한 여성에게서 관찰되는 것보다 순환중인 바소프레신의 양이 더 많다. 자궁 바소프레신 수용체에서 바소프레신의 약리적 작용을 억제함으로써 월경곤란증을 예방할 수 있다.Women with dysmenorrhea have higher amounts of vasopressin in circulation than are observed in healthy women at the same time during their menstrual cycle. It is possible to prevent dysmenorrhea by inhibiting the pharmacological action of vasopressin at the uterine vasopressin receptor.

그러므로, 본 발명의 화합물은 넓은 범위의 장애, 특히 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안증, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증 을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환(Cushing's disease), 우울증, 진성 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란중 통증(mittlesmerchz), 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 고안압증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만, 폐질환, 레이노병(Raynaud's disease), 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증의 치료에 잠재적으로 유용하다. Therefore, the compounds of the present invention can be used in a wide range of disorders, particularly aggressive, Alzheimer's disease, anorexia nervosa, anxiety, anxiety disorders, asthma, atherosclerosis, autism, cardiovascular diseases (angina, atherosclerosis, hypertension, heart failure, edema, Hypernatremia), cataracts, central nervous system disease, cerebrovascular ischemia, sclerosis, cognitive impairment, Cushing's disease, depression, diabetes mellitus, dysmenorrhea (primary and secondary), vomiting (including motion sickness) , Endometriosis, gastrointestinal disease, glaucoma, gynecological disease, heart disease, uterine growth retardation, inflammation (including rheumatoid arthritis), ischemia, ischemic heart disease, lung tumors, urination disorders, ovlesmerchz, renal Biology, kidney toxicity, non-insulin dependent diabetes, obesity, obsessive-compulsive disorder, ocular hypertension, preeclampsia, premature ejaculation, premature birth (early) delivery, lung disease, Raynaud's (Raynaud's disease), he is potentially useful in renal disease, renal failure, male or female sexual dysfunction, septic shock, sleep disorder, spinal cord injury, thrombosis, treatment of reproductive tract infections or urinary urolithiasis.

하기 질환 또는 장애가 특히 흥미롭다.The following diseases or disorders are of particular interest.

불안증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란중 통증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만 및 레이노병. Anxiety, cardiovascular disease (including angina, atherosclerosis, high blood pressure, heart failure, edema, hypernatremia), dysmenorrhea (primary and secondary), endometriosis, vomiting (including motion sickness), intrauterine growth retardation, inflammation (Including rheumatoid arthritis), pain during ovulation, preeclampsia, premature ejaculation, premature infants (early) delivery and Raynaud's disease.

본 발명의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 V1a 수용체의 선택적 억제제이거나 (그리하여 부작용이 감소되는 경향이 있음), 작용 개시가 더욱 빠를 수 있거나, 더욱 효능이 있을 수 있거나, 작용이 더욱 오래 지속될 수 있거나, 생체이용률이 더욱 높을 수 있거나, 종래의 화합물보다 더욱 바람직한 다른 성질을 가질 수 있다는 장점을 갖는다. The compounds of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, are selective inhibitors of the Vla receptor (and thus tend to reduce side effects), can be onset of action faster, be more potent, or have no action. It has the advantage that it can last longer, have higher bioavailability, or have other properties that are more desirable than conventional compounds.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다: According to the present invention there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof:

Figure 112006043701713-pct00001
Figure 112006043701713-pct00001

상기 식에서, Where

X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고; X represents-[CH 2 ] a -R or-[CH 2 ] a -O- [CH 2 ] b -R;

a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; a represents a number selected from 0 to 6;

b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; b represents a number selected from 0 to 6;

R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고; R represents H, CF 3 or Het;

Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het is a 5- that comprises (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms. Or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups independently selected from W;

Y는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 -[O]c-[CH2]d-R1로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고; Y represents one or more substituents independently selected from-[O] c- [CH 2 ] d -R 1, which may be the same or different at each occurrence;

c는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; c independently represents in each occurrence a number selected from 0 or 1;

d는 각 경우에 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; d independently represents in each occurrence a number selected from 0 to 6;

R1은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, CF3, CN 또는 Het1을 나타내고; R 1 independently in each occurrence represents H, halo, CF 3 , CN or Het 1 ;

Het1은 각 경우에 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Het 1 is independently at each occurrence (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogens A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic ring containing an atom;

V는 직접 결합 또는 -O-를 나타내고; V represents a direct bond or -O-;

고리 A는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 페닐렌기를 나타내며; 고리 A는 C1-6알킬, 페닐 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; Ring A is 5 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms. -To 7-membered saturated heterocyclic ring or a phenylene group; Ring A is optionally substituted with one or more groups selected from C 1-6 alkyl, phenyl or hydroxy;

Q는 직접 결합 또는 -N(R2)-를 나타내고; Q represents a direct bond or -N (R 2 )-;

R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; R 2 represents hydrogen or C 1-6 alkyl;

Z는 -[O]e-[CH2]f-R3, 페닐 고리 (임의로 벤젠 고리 또는 Het2에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 Het3 (임의로 벤젠 고리 또는 Het4에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내고;Z is-[O] e- [CH 2 ] f -R 3 , a phenyl ring (optionally fused to a benzene ring or Het 2 , optionally substituted entirely with one or more groups independently selected from W), or Het 3 (optionally benzene Fused to a ring or Het 4 , optionally substituted with one or more groups entirely selected from W);

R3은 C1-6알킬 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 페닐 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), Het5 또는 NR4R5를 나타내고; R 3 is optionally substituted with C 1-6 alkyl (optionally substituted with one or more groups independently selected from W), C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, phenyl (with one or more groups independently selected from W) ), Het 5 or NR 4 R 5 ;

e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; e represents a number selected from 0 or 1;

f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; f represents a number selected from 0 to 6;

Het2 및 Het5는 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het 2 and Het 5 are independently (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogens A 5- or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring comprising an atom, which is optionally substituted with one or more groups selected from W;

Het3은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;Het 3 is 4 comprising (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms To 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups selected from W;

Het4는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het 4 is 6 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms -Membered aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups selected from W;

R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨) 또는 Het6을 나타내고; R 4 and R 5 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-8 cycloalkyl (optionally fused to C 3-8 cycloalkyl) or Het 6 ;

R4 및 R5는 임의로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨), 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고; R 4 and R 5 are optionally substituted independently with one or more groups selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-8 cycloalkyl (optionally fused to C 3-8 cycloalkyl), or phenyl ;

Het6은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het 6 is 5 comprising (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups selected from W;

W는 각 경우에서 독립적으로 할로, [O]gR6, SO2R6, SR6, SO2NR6R7, [O]h[CH2]iCF3, [O]jCHF2, 페닐 (할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환됨), CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NR6R7, NCOR6, 벤질옥시, 옥소, CONHR6, NSO2R6R7, COR6, C1-6알킬렌-NCOR7, Het7을 나타내고;W is independently at each occurrence halo, [O] g R 6 , SO 2 R 6 , SR 6 , SO 2 NR 6 R 7 , [O] h [CH 2 ] i CF 3 , [O] j CHF 2 , Phenyl (optionally substituted with halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxy), CN, phenoxy (optionally substituted with halo), OH, benzyl, NR 6 R 7 , NCOR 6 , benzyloxy, oxo , CONHR 6 , NSO 2 R 6 R 7 , COR 6 , C 1-6 alkylene-NCOR 7 , Het 7 ;

R6은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6 알킬을 나타내고; R 6 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl or C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl;

R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;R 7 represents hydrogen or C 1-6 alkyl;

i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;i represents a number selected from 0 to 6;

h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; h represents a number selected from 0 or 1;

g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; g represents a number selected from 0 or 1;

j는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; j represents a number selected from 0 or 1;

Het7은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이는 R6 및(또는) R7 및(또는) 옥소기로 임의로 치환된다.Het 7 is 5 comprising (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with R 6 and / or R 7 and / or oxo groups.

한 별법의 실시양태에서, 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다: In one alternative embodiment, there is provided a compound of Formula I ': or a pharmaceutically acceptable derivative thereof:

Figure 112006043701713-pct00002
Figure 112006043701713-pct00002

X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고; X represents-[CH 2 ] a -R or-[CH 2 ] a -O- [CH 2 ] b -R;

a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; a represents a number selected from 0 to 6;

b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;b represents a number selected from 0 to 6;

R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고;R represents H, CF 3 or Het;

Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Het is a 5- that comprises (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms. Or a 6-membered heterocyclic ring;

Y는 -[O]c-[CH2]d-R1을 나타내고;Y represents-[O] c- [CH 2 ] d -R 1 ;

Y'는 -[O]c'-[CH2]d'-R1'을 나타내고; Y 'represents-[O] c' -[CH 2 ] d ' -R 1' ;

c 및 c'는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; c and c 'independently represent a number selected from 0 or 1;

d 및 d'는 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;d and d 'independently represent a number selected from 0 to 6;

R1 및 R1'는 독립적으로 H, 할로, CF3 또는 Het1을 나타내고;R 1 and R 1 ′ independently represent H, halo, CF 3 or Het 1 ;

Het1은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Het 1 is 5 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or represents a 6-membered unsaturated heterocyclic ring;

고리 A는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Ring A represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring comprising at least one nitrogen atom;

Z는 -[O]e-[CH2]f-R2, 페닐 고리 (페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고(되거나) W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 (페닐 고리 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고(되거나) W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고; Z is-[O] e- [CH 2 ] f -R 2 , a phenyl ring (optionally fused to a phenyl ring or a 5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring and / or independently from W) Optionally substituted with one or more groups selected), or a 6-membered aromatic heterocyclic ring (optionally fused to a phenyl ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring and / or optionally substituted with one or more groups independently selected from W) Represent;

R2는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타내고; R 2 represents C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;

e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; e represents a number selected from 0 or 1;

f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; f represents a number selected from 0 to 6;

W는 할로, [O]gR3, SO2R3, SR3, SO2NR3R4, [O]h[CH2]iCF3, OCHF2, 페닐, CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NCOR3, 벤질옥시, 옥시, CONHR3, NSO2R3R4, COR3, C1-6알킬렌-NCOR3, Het2를 나타내고;W is halo, [O] g R 3 , SO 2 R 3 , SR 3 , SO 2 NR 3 R 4 , [O] h [CH 2 ] i CF 3 , OCHF 2 , phenyl, CN, phenoxy (halo Optionally substituted), OH, benzyl, NCOR 3 , benzyloxy, oxy, CONHR 3 , NSO 2 R 3 R 4 , COR 3 , C 1-6 alkylene-NCOR 3 , Het 2 ;

R3은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6알킬을 나타내고; R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl;

R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; R 4 represents hydrogen or C 1-6 alkyl;

i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;i represents a number selected from 0 to 6;

h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; h represents a number selected from 0 or 1;

g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; g represents a number selected from 0 or 1;

Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 R3 및(또는) R4 및(또는) 옥시기로 임의로 치환된다. Het 2 is 5 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or a 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is optionally substituted with R 3 and / or R 4 and / or oxy groups.

상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 필요수의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알킬렌 및 알킬옥시기는 비분지 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i- 프로폭시, n-부톡시,I-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 있다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌 및 2,2-프로필렌이 있다. Het는 헤테로시클릭기를 나타내며, 이의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸 릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다. In the above definition, halo means fluoro, chloro, bromo or iodo. Alkyl, alkylene and alkyloxy groups containing the required number of carbon atoms may be unbranched or branched. Examples of alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and t-butyl. Examples of alkyloxy are methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, I-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy. Examples of alkylene are methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, 1,3-propylene and 2,2-propylene. Het represents a heterocyclic group, examples of which are tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, 1,4-dioxanyl, 1, 4-oxatianyl, morpholinyl, 1,4-ditianyl, piperazinyl, 1,4-azatianyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H- Pyranyl, 2H-pyranyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridinyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridinyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1-oxa-2,3-diazolyl, 1-oxa-2,4 -Diazolyl, 1-oxa-2,5-diazolyl, 1-oxa-3,4-diazolyl, 1-thia-2,3-diazolyl, 1-thia-2,4-diazolyl, 1- Thia-2,5-diazolyl, 1-thia-3,4-diazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.

바람직한 화합물은 X가 CH2OCH3을 나타내는 것이다. X가 -[CH2]aR을 나타내는 화합물이 더욱 바람직하다. Preferred compounds are those in which X represents CH 2 OCH 3 . More preferred are compounds wherein X represents-[CH 2 ] a R.

바람직한 화합물은 a가 0 내지 5로부터 선택된 수를 나타내는 것이다. a가 0 내지 4로부터 선택된 수를 나타내는 화합물이 더욱 바람직하다. a가 0 내지 3으로부터 선택된 수를 나타내는 화합물이 훨씬 더욱 바람직하다. a가 0 내지 2로부터 선택된 수를 나타내는 화합물이 훨씬 더욱 바람직하다. a가 숫자 1을 나타내는 화합물이 가장 바람직하다. Preferred compounds are those in which a represents a number selected from 0-5. More preferred are compounds in which a represents a number selected from 0-4. Even more preferred are compounds in which a represents a number selected from 0 to 3. Even more preferred are compounds in which a represents a number selected from 0 to 2. Most preferred are compounds in which a represents the number 1.

바람직한 화합물은 R이 H를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 R이 Het를 나타내는 것이다. R이 트리아졸릴을 나타내는 화합물이 훨씬 더욱 바람직하다.Preferred compounds are those in which R represents H. More preferred compounds are those in which R represents Het. Even more preferred are compounds in which R represents triazolyl.

바람직한 화합물은 Y가 1 또는 2개의 치환기를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Y가 단일 치환기를 나타내는 것이다. Preferred compounds are those in which Y represents one or two substituents. More preferred compounds are those in which Y represents a single substituent.

바람직한 화합물은 Y가 할로를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Y가 클로로 및(또는) 플루오로를 나타내는 것이다. Preferred compounds are those in which Y represents halo. More preferred compounds are those in which Y represents chloro and / or fluoro.

바람직한 화합물은 V가 직접 결합을 나타내는 것이다. 바람직한 화합물은 Q가 직접 결합을 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 V 및 Q가 모두 직접 결합을 나타내는 것이다. Preferred compounds are those in which V represents a direct bond. Preferred compounds are those in which Q represents a direct bond. More preferred compounds are those in which both V and Q represent a direct bond.

바람직한 화합물은 고리 A가 2개의 질소 원자를 함유하는 것이다. 더욱 바 람직한 화합물은 고리 A가 1개의 질소 원자를 함유하는 것이다. Preferred compounds are those in which ring A contains two nitrogen atoms. More preferred compounds are those in which ring A contains one nitrogen atom.

바람직한 화합물은 고리 A가 5-원 고리를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 6-원 고리를 나타내는 것이다. 훨씬 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 피페리디닐렌을 나타내는 것이다. Preferred compounds are those in which Ring A represents a 5-membered ring. More preferred compounds are those in which Ring A represents a 6-membered ring. Even more preferred compounds are those in which Ring A represents piperidinylene.

바람직한 화합물은 고리 A가 질소 원자를 통해 V에 부착된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 질소 원자를 통해 Q에 부착된 것이다. 바람직한 화합물은 고리 A가 질소 원자를 통해 Q 및 V 모두에 부착된 것이다. Preferred compounds are those in which ring A is attached to V via a nitrogen atom. More preferred compounds are those in which ring A is attached to Q via a nitrogen atom. Preferred compounds are those in which ring A is attached to both Q and V via a nitrogen atom.

바람직한 화합물은 Z가 Het3을 나타내는 것이다. Het3은 인다졸릴, 인돌릴, 인데닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤족사지닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 신놀리닐, 모르폴리닐, 크로메닐 또는 그의 유도체로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타낼 수 있다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 페닐을 나타내는 것이다. Preferred compounds are those in which Z represents Het 3 . Het 3 is indazolyl, indolyl, indenyl, pyrazolyl, piperidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, quinolinyl, benzoxazinyl, isoxa And optionally substituted groups selected from zolyl, imidazolyl, furyl, benzofuryl, cynolinyl, morpholinyl, cromenyl or derivatives thereof. More preferred compounds are those in which Z represents phenyl.

바람직한 화합물은 Z가 일- 또는 이치환된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 일치환된 것이다. Preferred compounds are those in which Z is mono- or disubstituted. More preferred compounds are those in which Z is monosubstituted.

바람직한 화합물은 Z가 트리-플루오로메틸로 치환된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 할로로 치환된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 클로로 및(또는) 플루오로로 치환된 것이다. Preferred compounds are those in which Z is substituted with tri-fluoromethyl. More preferred compounds are those in which Z is substituted with halo. More preferred compounds are those in which Z is substituted with chloro and / or fluoro.

본 발명에 따른 구체적인 바람직한 화합물은 하기 실시예 단락에서 나열한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 특히,Specific preferred compounds according to the invention are the compounds listed in the Examples section below and their pharmaceutically acceptable salts. Especially,

(3-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(3-chloro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone;

(4-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(4-chloro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone;

(5-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(5-chloro-2-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논; {4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(3,5-difluoro-phenyl) -methanone;

[4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논; [4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(3-fluoro-phenyl) -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2,3-디플루오로-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(2,3-difluoro-phenyl) -methanone;

(3-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논; (3-chloro-2-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone;

(3-클로로-4-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(4-trifluoromethyl-phenyl) -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(3-trifluoromethyl-phenyl) -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(2-trifluoromethyl-phenyl) -methanone;

(3-클로로-5-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-디플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(4-difluoromethyl-phenyl) -methanone;

{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(1H-인다졸-3-일)-메타논; {4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(1H-indazol-3-yl) -methanone;

및 그의 제약상 허용되는 유도체이다. And pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체로는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 복합체, 다형체, 전구약물, 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 형태 및 동위원소 변이체가 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 염 및 용매화물이다.Pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of formula (I) according to the invention include salts, solvates, complexes, polymorphs, prodrugs, stereoisomers, geometric isomers, tautomeric forms and isotopic variants of the compounds of formula (I). Preferably, pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of formula (I) include salts, solvates, esters and amides of compounds of formula (I). More preferably, pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of formula (I) are salts and solvates.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 그의 산 부가 염 또는 염기 염이 있다.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I include acid addition salts or base salts thereof.

적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이 트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, D- 및 L-타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 특히 적합한 염은 본 발명의 화합물의 베실레이트 유도체이다.Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include acetates, aspartates, benzoates, besylates, bicarbonates / carbonates, bisulfates, borates, chamlates, citrates, edisylates, esilates, formates, fumarates, glues Cephate, Gluconate, Glucuronate, Hexafluorophosphate, Hibenzate, Hydrochloride / chloride, Hydrobromide / Bromide, Hydroiodide / Iodide, Isetionate, D- and L-lactate , Maleate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-naphsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, palmoate, phosphate, hydrogen phosphate , Dihydrogen phosphate, saccharide, stearate, succinate, sulfate, D- and L-tartrate, tosylate and trifluoroacet There are byte salt. Particularly suitable salts are besylate derivatives of the compounds of the invention.

적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연 염이 있다. Suitable base salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples are aluminum, arginine, benzatin, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, trometamine and zinc salts.

적합한 염에 대한 고찰을 위해 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (20O2)]을 참조한다. For a review of suitable salts see Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (20O2).

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과하여 수집되거나 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전 이온화에서 거의 비이온화까지 달라질 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) may be readily prepared by mixing together solutions of the compounds of formula (I) with the desired acid or base. Salts can precipitate out of solution and can be collected by filtration or recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to nearly non-ionized.

본 발명의 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.The compounds of the present invention may exist in both unsolvated or solvated forms. The term “solvate” is used herein to describe a molecular complex comprising a compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules (eg, ethanol). The term "hydrate" is used when the solvent is water.

본 발명의 범위 내에 포함되는 복합체로는, 예컨대 포접 화합물(clatherate), 약물-숙주 함유 복합체 (여기서, 상기 언급된 용매화물과는 달리, 약물 및 숙주는 화학량론적 또는 비화학양론적 양으로 존재함)가 있다. 또한, 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있는 두개 이상의 유기 및(또는) 무기 화합물을 함유하는 약물의 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 상기 복합체에 대한 고찰을 위해 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다. Complexes encompassed within the scope of the invention include, for example, clathrates, drug-host containing complexes, where the drug and host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts, unlike the solvates mentioned above. There is). Also included are complexes of drugs containing two or more organic and / or inorganic compounds which may be present in stoichiometric or non stoichiometric amounts. The resulting complex can be ionized, partially ionized or non-ionized. See J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975) for a review of these complexes.

이하, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다. Hereinafter, all references to compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives include references to salts, solvates and complexes thereof, and solvates and complexes thereof.

본 발명의 화합물은 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 이후에 정의되는 그의 다형체, 전구약물, 및 이성질체 (광학이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체를 포함함) 및 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.Compounds of the invention include compounds of formula (I) as defined above, polymorphs, prodrugs, and isomers thereof (including optical isomers, geometric isomers and tautomers) and isotopically-labeled compounds of formula (I) Include.

언급한 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.As mentioned, the present invention includes all polymorphs of the compounds of formula (I) as defined above.

또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"이 존재 한다. 이와 같이, 그 자체로는 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내에 또는 신체 상에 투여하는 경우, 목적하는 활성 (예를 들어, 가수분해성 절단)을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 언급한다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. Also within the scope of the present invention are so-called "prodrugs" of compounds of formula (I). As such, certain derivatives of the compounds of formula (I) with little or no pharmacological activity per se, when administered into or on the body, have the desired activity (eg, hydrolytic cleavage) Can be converted to a compound. Such derivatives are referred to as "prodrugs". Further information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)" and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association).

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 적합한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조할 수 있다.Prodrugs according to the invention are suitable, for example, by those skilled in the art as “prodrug-residues” as described in, for example, “Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985). It can be prepared by substituting with a specific residue known to

본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 예로는 하기 경우가 있다.Some examples of prodrugs according to the present invention are as follows.

(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH), 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 (C1-C8) 알킬로의 치환을 함유하는 경우; (i) the compound of formula (I) contains a substitution of a carboxylic acid functional group (—COOH), an ester thereof, for example hydrogen with (C 1 -C 8 ) alkyl;

(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH), 그의 에테르, 예를 들어 수소의 (C1-C6) 알카노일옥시메틸로의 치환을 함유하는 경우; 및 (ii) when the compound of formula I contains an alcohol functional group (—OH), an ether thereof, for example a substitution of hydrogen with (C 1 -C 6 ) alkanoyloxymethyl; And

(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는-NHR (여기서 R은 H가 아님)), 그의 아미드, 예를 들어 하나 또는 둘다의 수소의 (C1-C10) 알카노일로의 치환을 함유하는 경우.(iii) the compound of formula (I) is a primary or secondary amino functional group (-NH 2 or -NHR where R is not H), an amide thereof, for example one or both hydrogens of (C 1 -C 10 ) Contains a substitution with alkanoyl.

하기 예 및 다른 전구약물 형태의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 언급된 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.Further examples of substituents according to the following examples and examples of other prodrug forms can be found in the abovementioned references.

최종적으로, 화학식 I의 특정 화합물은 자체적으로 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.Finally, certain compounds of formula (I) may themselves act as prodrugs of other compounds of formula (I).

또한, 생체내에서 형성되는 화학식 I의 화합물의 대사물도 본 발명의 범위 내에 있다. In addition, metabolites of compounds of formula (I) formed in vivo are also within the scope of the present invention.

하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하이성질체인 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하며, 이 화합물이 예를 들어 케토기 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질화 현상 ("호변이성")이 발생될 수 있다. 이로 인해 단일 화합물이 하나 이상의 이성질체 형태로 나타날 수 있다. Compounds of formula (I) containing one or more asymmetric carbon atoms may exist as two or more stereoisomers. If the compound of formula (I) contains an alkenyl group or alkenylene group, the geometric isomer cis / trans (or Z / E) isomer is possible, and the compound contains, for example, a keto group or an oxime group or an aromatic moiety. Tautomerism may occur ("tautomerism"). This allows a single compound to appear in one or more isomeric forms.

하나 이상의 이성질체 형태 및 그의 하나 이상의 혼합물을 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 반대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 염 (예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신), 또는 라세미체 (예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌)도 포함된다.All stereoisomeric, geometric isomeric and tautomeric forms of the compounds of Formula (I), including compounds representing one or more isomeric forms and one or more mixtures thereof, are also included within the scope of the present invention. Also included are acid addition salts or base salts (eg, D-lactate or L-lysine) in which the counterion is optically active, or racemates (eg, DL-tartrate or DL-arginine) do.

시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 익히 공지된 통상의 기술 (예를 들어, 분별 결정화 및 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다.Cis / trans isomers can be separated by conventional techniques (eg, fractional crystallization and chromatography) well known to those skilled in the art.

개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술로는 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 HPLC를 이용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 있다.Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from suitable optically pure precursors, or the cleavage of racemates (or racemates of salts or derivatives) using, for example, chiral HPLC.

별법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유한 경우, 산 또는 염기 (예컨대, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민)과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 하나 또는 둘다의 부분입체이성질체가 당업자에게 익히 공지된 수단에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.Alternatively, racemates (or racemic precursors) may be used in combination with a suitable optically active compound, such as an alcohol, or an acid or base if the compound of formula (I) contains an acidic or basic moiety (e.g. Amines). The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and / or fractional crystallization, and one or both diastereomers can be converted to the corresponding pure enantiomer (s) by means well known to those skilled in the art. have.

본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50％ (전형적으로, 2 내지 20％)의 이소프로판올, 및 0 내지 5％의 알킬아민 (전형적으로, 0.1％ 디에틸아민)을 함유하는 탄화수소 (전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피 (전형적으로, HPLC)를 이용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액을 농축시키면 풍부한 혼합물이 수득된다.Chiral compounds of the invention (and chiral precursors thereof) are hydrocarbons containing 0-50% (typically 2-20%) of isopropanol, and 0-5% alkylamine (typically 0.1% diethylamine). Chromatography on asymmetric resins (typically HPLC) using mobile phases (typically heptane or hexane) can be used to obtain enantiomeric forms. Concentration of the eluate gives a rich mixture.

입체이성질체성 응집체(conglomerate)는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조). Stereoisomeric conglomerates can be isolated by conventional techniques known to those skilled in the art (see, eg, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).

또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일 원자 번호를 가지나 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원 자에 의해 치환된 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 동위원소 변이체를 포함한다.In addition, the present invention relates to all pharmaceutically acceptable isotopic variants of the compounds of formula (I) wherein one or more atoms have the same atomic number but is substituted by an atom having an atomic or mass number that is different from the atomic or mass number commonly found in nature. It includes.

본 발명의 화합물에 함유시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 질소 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인 동위원소, 예컨대 32P, 황 동위원소, 예컨대 35S, 불소 동위원소, 예컨대 18F, 요오드 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 및 염소 동위원소, 예컨대 36Cl이 있다.Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes such as 2 H and 3 H, carbon isotopes such as 11 C, 13 C and 14 C, nitrogen isotopes such as 13 N and 15 N, oxygen Isotopes such as 15 O, 17 O and 18 O, phosphorus isotopes such as 32 P, sulfur isotopes such as 35 S, fluorine isotopes such as 18 F, iodine isotopes such as 123 I and 125 I, and chlorine Isotopes such as 36 Cl.

화학식 I의 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사선 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소인 3중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)가 그들의 도입의 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 관점에서 특히 상기 목적에 유용하다.Certain isotopically-labelled compounds of compounds of formula I, for example compounds comprising radioisotopes, are useful for drug and / or substrate tissue distribution studies. The radioactive isotopes tritium (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) are particularly useful for this purpose in view of their ease of introduction and easy detection means.

보다 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 잇점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 얻을 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.Substitution with heavier isotopes, such as deuterium (ie, 2 H), may result in certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and in some circumstances It may be desirable.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유 특성을 조사하기 위한 양전자 방출 토포그라피(Positron Emission Topography; PET)에 유용할 수 있다. Substitution with positron emitting isotopes such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N may be useful for Positron Emission Topography (PET) to investigate substrate receptor occupancy properties.

화학식 I의 화합물의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술, 또는 기존에 사용되던 비-표지 시약 대신 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 실시예 및 제조예에 기재되는 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.Isotopically-labelled compounds of compounds of Formula I are generally described in the Examples and Preparations below, using conventional techniques known to those skilled in the art, or suitable isotopically-labeled reagents in place of previously used non-labeled reagents. It can be prepared by a similar method.

본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물로는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO)이 있다.A pharmaceutically acceptable solvate thereof according to the present invention will be the solvent of crystallization may be isotopically substituted - there is a (e.g., D 2 O, d 6 acetone, d 6 -DMSO).

본 발명의 화합물은 치료법에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 추가 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물의 의약으로서의 용도이다. Compounds of the present invention are useful for therapy. Therefore, a further aspect of the invention is the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutical salt or solvate thereof, as a medicament.

본 발명의 화합물은 V1a 길항제로서의 활성을 나타낸다. 특히, 이들은 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안증, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환, 우울증, 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란중 통증, 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애, 고안압증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만, 폐 질환, 레이노병, 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증, 수면 장애, 척수 손상, 혈 전증, 비뇨생식관 감염, 요로결석증을 비롯한 다수의 증상의 치료에 유용하다. 특히, 월경곤란증 (원발성 또는 속발성), 더욱 특히, 원발성 월경곤란증이 흥미롭다. Compounds of the present invention show activity as a Via antagonist. In particular, they are aggressive, Alzheimer's disease, anorexia nervosa, anxiety, anxiety disorders, asthma, atherosclerosis, autism, cardiovascular diseases (including angina, atherosclerosis, hypertension, heart failure, edema, hypernatremia), cataracts, Central nervous system disease, cerebrovascular ischemia, sclerosis, cognitive impairment, Cushing's disease, depression, diabetes, dysmenorrhea (primary and secondary), nausea (including motion sickness), endometriosis, gastrointestinal disease, glaucoma, gynecological disease, heart disease, Intrauterine growth retardation, inflammation (including rheumatoid arthritis), ischemia, ischemic heart disease, lung tumors, urination disorders, pain during ovulation, neoplasms, kidney toxicity, non-insulin dependent diabetes mellitus, obesity, obsessive compulsive disorder, ocular pressure Syndrome, preeclampsia, premature ejaculation, premature birth (early) delivery, lung disease, Raynaud's disease, kidney disease, kidney failure, male or female sexual dysfunction, septic shock, sleep disorders, spinal cord injury, thrombosis, It is useful for the treatment of many symptoms including urogenital tract infections or urolithiasis, sleep disorders, spinal cord injury, thrombosis, urogenital tract infections, urolithiasis. Of particular interest are dysmenorrhea (primary or secondary), more particularly primary dysmenorrhea.

따라서, 본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, V1a 길항제가 관련되는 장애를 치료하기 위한 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 불안증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란중 통증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만 또는 레이노병을 치료하는 데에 유용하다. 훨씬 더 특히, 이는 월경곤란증 (원발성 또는 속발성)을 치료하는 데에 유용하다. Accordingly, another aspect of the present invention provides a human for treating a disorder involving a V1 antagonist, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Including mammals. In particular, compounds of formula (I) include anxiety, cardiovascular diseases (including angina, atherosclerosis, hypertension, heart failure, edema, hypernatremia), dysmenorrhea (primary and secondary), endometriosis, nausea (including motion sickness) It is useful for treating uterine growth retardation, inflammation (including rheumatoid arthritis), pain during ovulation, preeclampsia, premature ejaculation, premature infants (early) delivery or Raynaud's disease. Even more particularly, it is useful for treating dysmenorrhea (primary or secondary).

본 발명의 추가의 측면은 V1a 길항제가 관련되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도이다. A further aspect of the present invention is the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder involving a V1 antagonist.

화학식 I의 화합물 모두는 하기 제시하는 일반적인 절차로 또는 실시예 단락 및 제조예 단락에 기재된 구체적인 방법에 의해, 또는 그의 일상적인 변형법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 이러한 제조 방법 중의 임의의 하나 이상 뿐 아니라 거기에 사용되는 임의의 신규 중간체를 포함한다. All of the compounds of formula (I) can be prepared by the general procedure set out below or by the specific methods described in the Examples and Preparation sections, or by routine modifications thereof. The invention also encompasses any one or more of these methods of preparing compounds of formula (I) as well as any novel intermediates used therein.

달리 지시되지 않는다면 본원에서는,Unless otherwise indicated herein,

WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 를 의미하고; WSCDI means 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride;

DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고;DCC means N, N'-dicyclohexylcarbodiimide;

HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미하고;HOAT means 1-hydroxy-7-azabenzotriazole;

HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고;HOBT means 1-hydroxybenzotriazole hydrate;

PyBOP (등록상표)는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄헥사 플루오로 포스페이트를 의미하고;PyBOP® means benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexa fluoro phosphate;

PyBrOP (등록상표)는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로 포스페이트를 의미하고;PyBrOP® means bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluoro phosphate;

HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트를 의미하고;HBTU means O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoro phosphate;

mCPBA는 메타-클로로퍼벤조산을 의미하고, mCPBA means meta-chloroperbenzoic acid,

AcOH는 아세트산을 의미하고,AcOH means acetic acid,

HCl은 염화수소산을 의미하고, HCl means hydrochloric acid,

TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고, TFA means trifluoroacetic acid,

p-TSA는 p-톨루엔술폰산을 의미하고, p-TSA means p-toluenesulfonic acid,

Et3N은 트리에틸아민을 의미하고, Et 3 N means triethylamine,

NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고,NMM means N-methylmorpholine,

K2CO3은 탄산칼륨을 의미하고,K 2 CO 3 means potassium carbonate,

KO-tBu는 칼륨 tert-부톡시드를 의미하고,KO- t Bu means potassium tert-butoxide,

NaOH, KOH 및 LiOH는 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 의미하고, NaOH, KOH and LiOH mean sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, respectively

Boc는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고,Boc means tert-butoxycarbonyl,

CBz는 벤질옥시카르보닐을 의미하고,CBz means benzyloxycarbonyl,

PTFE는 폴리테트라플루오로에탄을 의미하고,PTFE means polytetrafluoroethane,

MeI은 메틸 요오다이드를 의미하고,MeI means methyl iodide,

Me토실레이트는 메틸 p-톨루엔술포네이트를 의미하고,Metosylate means methyl p-toluenesulfonate,

MeOH는 메탄올을 의미하고,MeOH means methanol,

EtOH는 에탄올을 의미하고,EtOH means ethanol,

n-BuOH는 n-부틸 알콜을 의미하고,n-BuOH means n-butyl alcohol,

EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고,EtOAc means ethyl acetate,

MeCN은 아세토니트릴을 의미하고,MeCN means acetonitrile,

THF는 테트라히드로푸란을 의미하고, THF means tetrahydrofuran,

DMSO는 디메틸술폭시드를 의미하고, DMSO means dimethyl sulfoxide,

DCM은 디클로로메탄을 의미하고, DCM means dichloromethane,

DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고,DMF means N, N-dimethylformamide,

NMP는 N-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, NMP means N-methyl-2-pyrrolidinone,

DMA는 디메틸아세트아미드를 의미하고,DMA means dimethylacetamide,

Me는 메틸을 의미하고, Me means methyl,

Et는 에틸을 의미하고,Et means ethyl,

Cl은 클로로를 의미하고, Cl means chloro,

OH는 히드록시를 의미하고, OH means hydroxy,

cat는 촉매 또는 촉매작용을 의미한다. cat means catalyst or catalysis.

하기 일반적 방법에서, R, R1, R2, R3, 고리 A, V, X, Q, Z, Y, Y', Het, Het1, 및 Het2는 달리 지시되지 않는다면 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다. Q가 NR2를 나타내거나, Q가 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. In the following general methods, R, R 1 , R 2 , R 3 , Rings A, V, X, Q, Z, Y, Y ', Het, Het 1 , and Het 2 are assigned to compounds of formula I unless otherwise indicated. As defined above. When Q represents NR 2 , or Q represents a direct bond attached to a nitrogen atom in ring A, the compound of formula (I) can be prepared according to Scheme 1 below.

Figure 112006043701713-pct00003
Figure 112006043701713-pct00003

(식 중, PG는 적합한 N 보호기, 전형적으로는 벤질, BOC 또는 CBz 기, 바람직하게는 BOC를 나타냄) Wherein PG represents a suitable N protecting group, typically a benzyl, BOC or CBz group, preferably BOC

화학식 II의 화합물은 WO 9703986 A1 19970206에 기재된 바와 같이, 또는 하기 제조예에 예시한 바와 같이 표준 조건하에서 상응하는 저급 알킬 에스테르 (예컨대 메틸 또는 에틸)와 히드라진의 반응에 의해 수득할 수 있다. Compounds of formula (II) can be obtained by reaction of the corresponding lower alkyl esters (such as methyl or ethyl) with hydrazine under standard conditions as described in WO 9703986 A1 19970206 or as illustrated in the preparations below.

단계 (a): 화학식 III의 화합물은 실온 내지 약 60℃에서 18시간 이하 동안 THF, 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 히드라진 (II)을 적합한 아세탈 (예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈)과 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 중간체를 고비점 용매 (예컨대 톨루엔, 또는 크실렌) 중에서 약 18시간 동안 산 촉매 (예컨대 p-TSA, 또는 TFA)하에서 처리하여 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 바람직한 조건: 아세탈 (예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈, 트리에틸 오르토프로피오네이트) 1.5-2.0 당량, THF 또는 DMF 중에서 실온 내지 60℃에서 약 18시간 동안, 그 후 p-TSA, 또는 TFA (cat), 톨루엔 중에서 환류에서 18시간 동안. Step (a): The compound of formula III is reacted hydrazine (II) with a suitable acetal (such as N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal) in a suitable solvent such as THF, or DMF for up to 18 hours at room temperature to about 60 ° C. Can be prepared. The resulting intermediate can be treated under acid catalyst (such as p-TSA, or TFA) for about 18 hours in a high boiling solvent (such as toluene, or xylene) to afford the compound of formula III. Preferred conditions: acetal (such as N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal, triethyl orthopropionate) 1.5-2.0 equivalents in THF or DMF at room temperature to 60 ° C. for about 18 hours, then p-TSA, or TFA (cat), 18 hours at reflux in toluene.

단계 (b): 트리아졸 (IV)의 형성은 승온에서 적합한 고비점 용매 (예컨대 톨루엔 또는 크실렌) 중에서 TFA 또는 p-TSA와 같은 적합한 산 촉매의 존재하에, 화합물 (III)을 적합한 아닐린과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 바람직한 조건: TFA 0.5-1.0 당량, 아닐린 1.0-2.0 당량, 톨루엔 중에서 약 환류 온도에서 18시간 이하 동안. Step (b): The formation of triazole (IV) is carried out by reacting compound (III) with a suitable aniline in the presence of a suitable acid catalyst such as TFA or p-TSA in a suitable high boiling solvent (such as toluene or xylene) at elevated temperature. Can be achieved. Preferred conditions: 0.5-1.0 equivalent of TFA, 1.0-2.0 equivalent of aniline, for up to 18 hours at about reflux temperature in toluene.

단계 (c): 화합물 (IV)의 탈보호는 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용하여 수행한다. PG가 BOC를 나타내는 경우, 바람직한 조건은 실온 내지 약 50℃에서 18시간 이하 동안 MeOH 중의 디옥산, 디옥산 또는 DCM 중의 4M HCl; 또는 실온에서 18시간 이하 동안 MeOH 중의 2.2M HCl; 또는 실온에서 약 1시간 동안 DCM중의 TFA이다. 별법으로, PG가 BOC를 나타내는 경우, 화합물 (V)는 반응물의 환류 온도에서 4일 이하 동안 톨루엔 중 TFA 과량 (전형적으로는 1.1-1.5 당량) 및 적절한 아닐린으로 처리함으로써 화합물 (III)으로부터 직접 제조할 수 있다. Step (c): Deprotection of compound (IV) is carried out using standard methodology as described in "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz. When PG represents BOC, preferred conditions include 4M HCl in dioxane, dioxane or DCM in MeOH for up to 18 hours at room temperature to about 50 ° C .; Or 2.2 M HCl in MeOH for up to 18 hours at room temperature; Or TFA in DCM for about 1 hour at room temperature. Alternatively, if PG represents BOC, Compound (V) is prepared directly from Compound (III) by treatment with TFA excess (typically 1.1-1.5 equivalents) and appropriate aniline in toluene for up to 4 days at the reflux temperature of the reactants. can do.

단계 (d): 화학식 I의 화합물은 아민 (V)를 적합한 산 또는 산 클로라이드 (

Figure 112006043701713-pct00004
, 여기서 T는 OH 또는 Cl을 나타냄)와 반응시켜 제조할 수 있다. 커플링은 하기 중 하나를 이용하여 수행할 수 있다: Step (d): The compound of formula (I) may be used to convert amine (V)
Figure 112006043701713-pct00004
, Wherein T represents OH or Cl). Coupling can be performed using one of the following:

(i) 적합한 용매 중에서 과량의 산 염기와 함께 아실 클로라이드,

Figure 112006043701713-pct00005
+ 아민 (V); 또는 (i) acyl chloride with excess acid base in a suitable solvent,
Figure 112006043701713-pct00005
+ Amine (V); or

(ii) 적합한 용매 중 과량의 염기와 함께, 임의로 촉매의 존재하에 통상적인 커플링제 + 아민 (V)과 함께 산 ZCO2H. (ii) acid ZCO 2 H, with excess base in a suitable solvent, optionally with conventional coupling agent + amine (V) in the presence of a catalyst.

전형적으로 조건은 하기와 같다:Typically the conditions are as follows:

(i) 산 클로라이드

Figure 112006043701713-pct00006
, 아민 (V) (임의로 과량의 3급 아민, 예를 들어 Et3N, 휘니그 염기 또는 NMM과 함께), 가열 없이 1 내지 24시간 동안 DCM 또는 THF 중에서; 또는 (i) acid chlorides
Figure 112006043701713-pct00006
, Amine (V) (optionally with excess tertiary amine such as Et 3 N, Hunig's base or NMM), in DCM or THF for 1 to 24 hours without heating; or

(ii) 산 ZCO2H, WSCDI/DCC 및 HOBT/HOAT, 아민, 과량의 NMM, Et3N, 또는 휘니그 염기, THF, DCM, DMA 또는 EtOAc 중에서, 실온에서 4 내지 48시간 동안; 또는 (ii) in acids ZCO 2 H, WSCDI / DCC and HOBT / HOAT, amine, excess NMM, Et 3 N, or Hunig base, THF, DCM, DMA or EtOAc, at room temperature for 4 to 48 hours; or

산 ZCO2H, PYBOP (등록상표)/PyBrOP (등록상표)/O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N',N'-테트라 메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트, 과량의 아민, 과량의 NMM, Et3N, 또는 휘니그 염기, THF, DCM, DMA 또는 EtOAc 중에서, 실온에서 4 내지 24시 간 동안. Acid ZCO 2 H, PYBOP® / PyBrOP® / O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, excess amine, In excess NMM, Et 3 N, or Hunig's base, THF, DCM, DMA or EtOAc for 4 to 24 hours at room temperature.

바람직한 조건은 하기와 같다:Preferred conditions are as follows:

DCM 중에서 아민 (V) 1 당량,

Figure 112006043701713-pct00007
1.0-1.5 당량, NMM, Et3N 또는 휘니그 염기 1.5-5 당량, 실온에서 18시간 이하 동안; 또는 1 equivalent of amine (V) in DCM,
Figure 112006043701713-pct00007
1.0-1.5 equivalents, NMM, Et 3 N or 1.5-5 equivalents of Hunig base, for up to 18 hours at room temperature; or

DCM 중에서 아민 (V) 1 당량, ZCO2H 1.2 당량, HOBT 1.2-1.5 당량, WSCDI 1.2-1.5 당량, Et3N 2-4 당량, 실온에서 24시간 동안; 또는 1 equivalent of amine (V), 1.2 equivalents of ZCO 2 H, 1.2-1.5 equivalents of HOBT, 1.2-1.5 equivalents of WSCDI, Et 3 N 2-4 equivalents in DCM, for 24 hours at room temperature; or

DMA 또는 DCM 중에서 아민 (V) 1 당량, ZCO2H 1.2-1.5 당량, HBTU 1.2-2.0 당량, Et3N 또는 NMM 5 당량, 실온 내지 60℃에서 24시간 이하 동안. 1 equivalent of amine (V), 1.2-1.5 equivalents of ZCO 2 H, 1.2-2.0 equivalents of HBTU, 5 equivalents of Et 3 N or NMM, in DMA or DCM for up to 24 hours at room temperature to 60 ° C.

별법으로, Q가 NR2를 나타내거나 Q가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 2에 기재한 바와 같이 제조할 수 있고, 이를 (IVA)로 나타낸다. Alternatively, compounds of formula IV wherein Q represents NR 2 or Q represents a direct bond attached to a nitrogen atom in ring A, which in turn is attached to the triazole ring via a nitrogen atom, can be prepared as described in Scheme 2 below. Can be represented as (IVA).

Figure 112006043701713-pct00008
Figure 112006043701713-pct00008

단계 (e): 화학식 VIIIA의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 EtOH, 또는 DCM) 중에서 실온에서 2 내지 72시간 동안 대략 동일 몰량의 이소티오시아네이트 (VI) 및 아민 (VIl)을 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1-1.1 당량 (VI), 1 당량 (VII), EtOH 또는 DCM 중에서, 실온에서 0.5-2시간 동안. Step (e): Compounds of formula (VIIIA) can be prepared by reacting approximately equal molar amounts of isothiocyanate (VI) and amine (VIl) in a suitable solvent (such as EtOH, or DCM) for 2 to 72 hours at room temperature. . Preferred conditions: in 1-1.1 equivalents (VI), 1 equivalent (VII), EtOH or DCM, at room temperature for 0.5-2 hours.

화학식 VI 및 VIl의 화합물은 시판되거나, 표준 화학적 변형법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. Compounds of formulas VI and VIl are commercially available or can be prepared from known compounds using standard chemical modifications.

단계 (f): 화학식 IXA의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 THF, 또는 에테르) 중에서 0℃ 내지 반응물의 환류 온도에서 약 18시간 동안 적합한 염기 (예컨대 KOt-Bu)의 존재하에 적합한 메틸화제 (예컨대 Mel, 또는 Me토실레이트)를 이용하여 티오우레아 (VIIIA)의 메틸화로 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (VIIIA), 1-1.2 당량 KOt-Bu, 1-1.2 당량 Mel 또는 Me토실레이트, THF 중에서, 10℃ 내지 실온에서 18시간 이하 동안. Step (f): The compound of formula IXA is a suitable methylating agent (such as Mel in the presence of a suitable base (such as KO t -Bu) for about 18 hours at 0 ° C. to the reflux temperature of the reactants in a suitable solvent (such as THF, or ether). , Or Metosylate) can be prepared by methylation of thiourea (VIIIA). Preferred conditions: 1 equivalent (VIIIA), 1-1.2 equivalents KO t -Bu, 1-1.2 equivalents Mel or Metosylate, THF, from 10 ° C. to room temperature for up to 18 hours.

단계 (g): 화학식 IVA의 화합물은 실온 내지 반응물의 환류 온도에서 적합한 용매 (예컨대 THF, 또는 n-BuOH) 중에서 임의로는 산 촉매 (예컨대 TFA, 또는 p-TSA)하에서 화합물 (IXA)를 적합한 히드라지드 (XCONHNH2)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 0.5 당량 TFA, 과량의 히드라지드 (XCONHNH2), THF 중에서 환류에서 18시간 이하 동안. Step (g): The compound of formula (IVA) is a suitable hydra in a suitable solvent (such as THF, or n-BuOH) at room temperature to the reflux temperature of the reactants, optionally under an acid catalyst (such as TFA, or p-TSA) It can be prepared by reacting with Zide (XCONHNH 2 ). Preferred conditions: 0.5 equivalent TFA, excess hydrazide (XCONHNH 2 ), for up to 18 hours at reflux in THF.

별법으로, Q가 NR2를 나타내거나 Q가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 VIIIA의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Alternatively, compounds of formula (VIIIA) wherein Q represents NR 2 or Q represents a direct bond attached to a nitrogen atom in ring A, which in turn is attached to the triazole ring via a nitrogen atom, can be prepared as shown in Scheme 3 below. have.

Figure 112006043701713-pct00009
Figure 112006043701713-pct00009

화학식 X의 화합물은 시판되거나 표준 화학적 변형법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula X are either commercially available or can be prepared from known compounds using standard chemical modifications.

화학식 XI의 화합물은 상기 단계 (e)에 대해 이전에 기재한 방법과 유사하게 이소티오시아네이트 (VI) 및 아민 (X)으로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula (XI) can be prepared from isothiocyanates (VI) and amines (X) similar to the methods previously described for step (e) above.

단계 (h): 화학식 VIIIA의 화합물은 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용 하여 반응성 질소 원자의 보호로 수득할 수 있다. PG가 BOC인 경우, 바람직한 조건은 DCM 및 디옥산 중에서 실온에서 약 3시간 동안 1 당량 아민 (XI), 1 당량 디-t-부틸 디카르보네이트이다. Step (h): Compounds of Formula VIIIA can be obtained with the protection of reactive nitrogen atoms using standard methodology as described in "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz. When PG is BOC, preferred conditions are 1 equivalent amine (XI), 1 equivalent di-t-butyl dicarbonate in DCM and dioxane for about 3 hours at room temperature.

별법으로, Q가 NR2를 나타내거나 Q가 탄소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있고, 이를 VIIIB로 나타낸다. Alternatively, compounds of formula (VIII) wherein Q represents NR 2 or Q represents a direct bond attached to a nitrogen atom in ring A, which in turn is attached to the triazole ring via a carbon atom, can be prepared as shown in Scheme 4 below. And denoted VIIIB.

Figure 112006043701713-pct00010
Figure 112006043701713-pct00010

단계 (i): 화학식 XIV의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재된 방법과 유사하게 아닐린 (XIII)과 산 (XII)의 커플링으로 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 산 (XII), 1.1 당량 아민 (XIII), 1.2 당량 WSCDI, 3 당량 Et3N, MeCN 중에서 실온에서, 약 3일 동안. Step (i): Compounds of formula (XIV) can be prepared by the coupling of aniline (XIII) and acid (XII) similarly to the process described in step (d) above. Preferred conditions: 1 equivalent acid (XII), 1.1 equivalent amine (XIII), 1.2 equivalent WSCDI, 3 equivalents Et 3 N, MeCN at room temperature for about 3 days.

단계 (j): 화학식 VIIIB의 화합물은 고비점 용매 (예컨대 톨루엔) 중에서 실온 내지 반응물의 환류 온도에서 로손 시약과 같은 적합한 티온화제로 처리함으로써 화합물 (XIV)의 티온화에 의해 제조한다. 바람직한 조건: 1 당량 (XIV), 0.5 당량 로손 시약, 톨루엔 중에서 실온 내지 환류에서, 18시간 이하 동안. Step (j): Compounds of formula (VIIIB) are prepared by thionation of compound (XIV) by treatment with a suitable thionating agent such as Lawson's reagent at room temperature to the reflux temperature of the reactants in a high boiling solvent (such as toluene). Preferred conditions: 1 equivalent (XIV), 0.5 equivalent Lawson's reagent, at room temperature to reflux in toluene, for up to 18 hours.

별법으로, Q가 NR2를 나타내거나, Q가 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Alternatively, compounds of formula III wherein Q represents NR 2 or Q represents a direct bond attached to a nitrogen atom in ring A can be prepared as shown in Scheme 5 below.

Figure 112006043701713-pct00011
Figure 112006043701713-pct00011

단계 (k): 디-아실히드라지드 (XV)는 상기 단계 (d)에 기재한 방법과 유사하에 히드라지드 (II)를 산 또는 산 클로라이드 (

Figure 112006043701713-pct00012
, 여기서 T는 Cl 또는 OH를 나타냄)와 커플링함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 히드라지드 (II), 1.1 당량 XCO2H, 1.1 당량 WSCDI, 1.1 당량 HOBT, 1.2 당량 Et3N, DMF 중에서 실온에서 18시간 동안. Step (k): Di-acylhydrazide (XV) is a method of treating hydrazide (II) with acid or acid chloride (similar to the process described in step (d) above).
Figure 112006043701713-pct00012
, Where T represents Cl or OH). Preferred conditions: 1 equivalent hydrazide (II), 1.1 equivalent XCO 2 H, 1.1 equivalent WSCDI, 1.1 equivalent HOBT, 1.2 equivalent Et 3 N, DMF for 18 hours at room temperature.

단계 (l): 옥사디아졸 (III)은 전형적으로 산 촉매 (예컨대 폴리인산, POCl3, 트리플산 무수물/피리딘, 또는 1-메틸이미다졸)하에서, 임의로 적합한 용매 (예컨대 DCM) 중에서 0℃ 내지 반응물의 환류 온도에서 화합물 (XV)를 고리화하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XV), 과량의 피리딘 또는 1-메틸이미다졸, 1.5-2 당량 트리플산 무수물, DCM 중에서, 0℃ 내지 실온에서 3시간 이하 동안. Step (l): Oxadiazole (III) is typically 0 ° C. under acid catalyst (such as polyphosphoric acid, POCl 3 , trif anhydride / pyridine, or 1-methylimidazole), optionally in a suitable solvent (such as DCM) To (reflux) at the reflux temperature of the reactants. Preferred conditions: In 1 equivalent (XV), excess pyridine or 1-methylimidazole, 1.5-2 equivalents trif anhydride, DCM, from 0 ° C. to room temperature for up to 3 hours.

별법으로, 화학식 XV의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재한 방법과 유사하게 산 (XII)을 적합한 히드라지드 (XCONHNH2)와 커플링하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 산 (XII), 1 당량 히드라지드, 1.02 당량 WSDCI, DCM 중에서 0℃ 및 실온에서. Alternatively, compounds of formula (XV) can be prepared by coupling an acid (XII) with a suitable hydrazide (XCONHNH 2 ) similar to the process described in step (d) above. Preferred conditions: 1 equivalent acid (XII), 1 equivalent hydrazide, 1.02 equivalent WSDCI, 0 ° C. and DCM in DCM.

별법으로 X가 CH2N-결합된-Het를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Alternatively compounds of formula III wherein X represents CH 2 N-linked-Het can be prepared as shown in Scheme 6 below.

Figure 112006043701713-pct00013
Figure 112006043701713-pct00013

단계 (m): 화학식 XVI의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 EtOAc, 또는 DCM) 중에서 적합한 3급 아민 염기 (예컨대 Et3N, 또는 NMM)의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 약 18시간 동안 히드라지드 (II)를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (II), 1 당량 아세틸 클로라이드, 1.1 당량 NMM, DCM 중에서, 10℃ 내지 실온에서, 18시간 이하 동안. Step (m): The compound of formula XVI is hydrazide (II) for about 18 hours at 0 ° C. to room temperature in the presence of a suitable tertiary amine base (such as Et 3 N, or NMM) in a suitable solvent (such as EtOAc, or DCM). ) Can be prepared by reacting with chloroacetyl chloride. Preferred conditions: in 1 equivalent (II), 1 equivalent acetyl chloride, 1.1 equivalent NMM, DCM, from 10 ° C. to room temperature, for up to 18 hours.

화학식 XVII의 화합물은 이전에 상기 단계 (l)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XVI)을 고리화하여 제조할 수 있다. Compounds of formula (XVII) can be prepared by cyclizing compound (XVI) similarly to the method previously described in step (l) above.

단계 (n): 화학식 III의 화합물은 적합한 염기 (예컨대 Et3N, 또는 K2CO3)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대 DMF, 또는 MeCN) 중에서 실온 내지 반응물의 환류 온도에서 약 18시간 동안 화합물 (XVII)을 적합한 Het (반응성 N 원자를 함유함)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XVII), 1.4 당량 K2CO3, 2 당량 Het, DMF 중에서 실온에서 18시간 동안. Step (n): The compound of Formula III is a compound for about 18 hours at room temperature to the reflux temperature of the reactants in a suitable solvent (such as DMF, or MeCN) in the presence of a suitable base (such as Et 3 N, or K 2 CO 3 ). (XVII) can be prepared by reacting with a suitable Het (containing reactive N atoms). Preferred conditions: 1 equiv (XVII), 1.4 equiv K 2 CO 3 , 2 equiv Het, 18 h at room temperature in DMF.

별법으로, Q가 NR2를 나타내거나, Q가 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Alternatively, compounds of formula (I) in which Q represents NR 2 or Q represents a direct bond attached to a nitrogen atom in ring A can be prepared as shown in Scheme 7 below.

Figure 112006043701713-pct00014
Figure 112006043701713-pct00014

(식 중, Ra는 C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고, 바람직하게는 Me 또는 Et임)Wherein Ra represents C 1-4 alkyl or benzyl, preferably Me or Et

단계 (o): 화학식 XIX의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재된 방법과 유사하게, 아민 (XVIII)을 적합한 산 또는 산 클로라이드 (

Figure 112006043701713-pct00015
, 여기서 T는 OH 또는 Cl을 나타냄)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XVIII), 0.9 당량 ZCOCl, 1.1 당량 Et3N, DCM 중에서, 10℃ 내지 실온에서, 약 3시간 동안. Step (o): The compound of formula (XIX) is prepared in a manner similar to the process described in step (d) above, in which the amine (XVIII) is added to a suitable acid or acid chloride (
Figure 112006043701713-pct00015
, Wherein T represents OH or Cl). Preferred conditions: 1 equiv (XVIII), 0.9 equiv ZCOCl, 1.1 equiv Et 3 N, in DCM at 10 ° C. to room temperature for about 3 hours.

단계 (p): 화학식 XX의 히드라지드는 적합한 용매 (예컨대 EtOH, 또는 MeOH) 중에서 반응물의 환류 온도에서 18시간 이하 동안 에스테르 (XIX)를 과량의 히드라진으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XIX), 2-4 당량 히드라진, MeOH 중에서 환류에서 10 내지 48시간 동안. Step (p): The hydrazides of formula (XX) can be prepared by treating the ester (XIX) with excess hydrazine for up to 18 hours at the reflux temperature of the reactants in a suitable solvent (such as EtOH, or MeOH). Preferred conditions: 1 equivalent (XIX), 2-4 equivalents hydrazine, for 10-48 hours at reflux in MeOH.

화학식 XXI의 화합물은 상기 단계 (k)에 기재한 방법을 이용하여 히드라지드 (XX)를

Figure 112006043701713-pct00016
과 반응시켜 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXI) were subjected to hydrazide (XX) using the method described in step (k) above.
Figure 112006043701713-pct00016
It can be prepared by reaction with.

화학식 XXII의 화합물은 상기 단계 (l)에 기재한 방법을 이용하여 화합물 (XXI)을 고리화하여 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXII) can be prepared by cyclizing compound (XXI) using the method described in step (l) above.

화학식 I의 화합물은 상기 단계 (b)에 기재한 바와 같이 옥사디아졸 (XXII)과 적합한 아닐린으로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula (I) can be prepared from oxadiazole (XXII) and suitable anilines as described in step (b) above.

별법으로, 화학식 XXII의 화합물은 상기 단계 (a)에 기재한 방법과 유사하게, 화합물 (XX)로부터 적절한 아세탈 (예컨대 트리에틸오르토프로피오네이트, N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈)과의 반응으로 직접 제조할 수 있다.Alternatively, the compound of formula XXII is reacted with a suitable acetal (such as triethylorthopropionate, N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal) from compound (XX), similar to the method described in step (a) above It can be prepared directly.

별법으로, X가 CH2-N-결합된-Het를 나타내는 화학식 XXII의 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Alternatively, compounds of Formula (XXII) in which X represents CH 2 -N-linked-Het can be prepared as shown in Scheme 8 below.

Figure 112006043701713-pct00017
Figure 112006043701713-pct00017

화학식 XXIII의 화합물은 상기 단계 (m)에 기재한 방법과 유사하게 히드라지드 (XX)를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXIII) can be prepared by reacting hydrazide (XX) with chloroacetyl chloride similar to the method described in step (m) above.

옥사디아졸 (XXIV)은 상기 단계 (l)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXIII)을 고리화하여 제조할 수 있다. Oxadiazoles (XXIV) can be prepared by cyclizing compound (XXIII), similar to the method described in step (l) above.

화합물 (XXII)은 상기 단계 (n)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXIV)를 적합한 Het (반응성 N 원자를 함유함)와 반응시켜 제조할 수 있다. Compound (XXII) can be prepared by reacting compound (XXIV) with a suitable Het (containing reactive N atoms) similar to the method described in step (n) above.

별법으로, 고리 A가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 부착된 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.Alternatively, compounds of formula (I) in which ring A is attached to the triazole ring via a nitrogen atom can be prepared as shown in Scheme 9 below.

Figure 112006043701713-pct00018
Figure 112006043701713-pct00018

화학식 XXV의 화합물은 시판되거나, 표준 화학적 변형법을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula XXV are commercially available or can be prepared from commercially available compounds using standard chemical modifications.

화학식 XXVI의 화합물은 상기 단계 (e)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXV)을 적절한 이소티오시아네이트 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XXVI) can be prepared by reacting compound (XXV) with an appropriate isothiocyanate (VI), similar to the method described in step (e) above.

화학식 XXVII의 화합물은 상기 단계 (f)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXVI)의 알킬화로 제조할 수 있다.Compounds of formula (XXVII) can be prepared by alkylation of compound (XXVI) similarly to the process described in step (f) above.

화학식 I의 화합물은 상기 단계 (g)에 기재한 바와 같이 화합물 (XXVII)을 적합한 히드라지드와 반응시켜 제조할 수 있다. Compounds of formula (I) can be prepared by reacting compound (XXVII) with a suitable hydrazide as described in step (g) above.

별법으로, Q가 고리 A 내의 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 탄소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내고, Z가 NR4R5를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Alternatively, compounds of formula I wherein Q represents a direct bond attached to a carbon atom in ring A, which in turn is attached to the triazole ring via a nitrogen atom in ring A, and Z represents NR 4 R 5 are represented in Scheme 10 below. It can be prepared as.

Figure 112006043701713-pct00019
Figure 112006043701713-pct00019

(식 중, Ra는 C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고, 바람직하게는 Me 또는 Et임) Wherein Ra represents C 1-4 alkyl or benzyl, preferably Me or Et

화학식 XXVIII의 화합물은 시판되거나, 표준 화학적 변형법을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula XXVIII are commercially available or can be prepared from commercially available compounds using standard chemical modifications.

화학식 XXIX의 화합물은 상기 단계 (e)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXVIII)을 적절한 이소티오시아네이트 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXIX) can be prepared by reacting compound (XXVIII) with an appropriate isothiocyanate (VI), similar to the method described in step (e) above.

화학식 XXX의 화합물은 상기 단계 (f)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXIX)의 알킬화로 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXX) can be prepared by alkylation of compound (XXIX) similarly to the process described in step (f) above.

화학식 XXXI의 화합물은 상기 단계 (g)에 기재한 방법과 같이 화합물 (XXX)을 적합한 히드라지드와 반응시켜 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXXI) can be prepared by reacting compound (XXX) with a suitable hydrazide as in the process described in step (g) above.

단계 (q): 적합한 수성 용매 (예컨대 디옥산, 또는 MeOH) 중에서 실온 내지 반응물의 환류 온도에서, 2 및 48시간 동안 적합한 산 또는 염기 촉매, 바람직하게는 알칼리 금속 염기 (예컨대 NaOH, KOH, 또는 LiOH)를 이용하는 에스테르 (XXXI)의 가수분해. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXI), 5-10 당량 NaOH 용액, 디옥산 중에서 실온 내지 환류에서 2 내지 16시간 동안. Step (q): a suitable acid or base catalyst, preferably an alkali metal base (such as NaOH, KOH, or LiOH) for 2 and 48 hours at room temperature to the reflux temperature of the reactants in a suitable aqueous solvent (such as dioxane, or MeOH) Hydrolysis of ester (XXXI) with Preferred conditions: 1 equivalent (XXXI), 5-10 equivalents NaOH solution, in dioxane for 2-16 hours at room temperature to reflux.

화학식 I의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재한 방법과 유사하게 Z-H (반응성 N 원자를 함유함)를 산 (XXXII)과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 산 (XXXII), 1.5 당량 아민 (ZH), 4 당량 Et3N, 1.5 당량 WSCDI, 1.5 당량 HOBT, DCM 중에서 실온에서 24시간 동안. Compounds of formula (I) can be prepared by reacting ZH (containing reactive N atoms) with an acid (XXXII) similar to the process described in step (d) above. Preferred conditions: 1 equivalent acid (XXXII), 1.5 equivalent amine (ZH), 4 equivalent Et 3 N, 1.5 equivalent WSCDI, 1.5 equivalent HOBT, DCM at room temperature for 24 hours.

별법으로, 화학식 XXXII의 화합물은 표준 조건하에서 (예컨대 5 당량 KOH, 1 당량 니트릴 (XXXIII), 에탄올/에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 환류에서) 상응하는 니트릴 화합물 (XXXIII)의 가수분해로 제조할 수 있다. Alternatively, compounds of formula XXXII can be prepared by hydrolysis of the corresponding nitrile compound (XXXIII) under standard conditions (such as 5 equivalents KOH, 1 equivalent nitrile (XXXIII), at reflux in ethanol / ethylene glycol dimethyl ether).

화학식 XXXIII의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Compounds of formula XXXIII can be prepared as shown in Scheme 11 below.

Figure 112006043701713-pct00020
Figure 112006043701713-pct00020

Q가 직접 결합이고 고리 A가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 부착된 화학식 XXXIII의 화합물은 상기 반응식 9에 기재한 방법과 유사하게 적절한 이소티오네이트 (VI) 및 니트릴을 함유하는 A 고리,

Figure 112006043701713-pct00021
로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula XXXIII wherein Q is a direct bond and ring A is attached to the triazole ring via a nitrogen atom are analogous to the A ring containing isothionate (VI) and nitrile, similar to the process described in Scheme 9 above;
Figure 112006043701713-pct00021
It can be prepared from.

V가 산소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Compounds of formula I wherein V represents an oxygen atom can be prepared as shown in Scheme 12 below.

Figure 112006043701713-pct00022
Figure 112006043701713-pct00022

단계 (r): 화학식 XXXV의 화합물은 상기 단계 (e)에 기재한 방법과 유사하게 히드라지드 (XCONHNH2)를 이소티오시아네이트 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 이소티오시아네이트, 1 당량 히드라지드, EtOH 중에서 실온에서 72시간 동안. Step (r): The compound of formula XXXV can be prepared by reacting hydrazide (XCONHNH 2 ) with isothiocyanate (VI) similar to the method described in step (e) above. Preferred conditions: 1 equivalent isothiocyanate, 1 equivalent hydrazide, EtOH for 72 hours at room temperature.

단계 (s): 화학식 XXXVI의 화합물은 산 또는 염기 조건하에서, 바람직하게는 염기 촉매 (예컨대 알칼리 금속 수산화물)하에서 수성 용매 (예컨대 물/EtOH) 중에서 승온에서 약 24시간 동안 화합물 (XXXV)을 고리화하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXV), 10 당량 NaOH (수성), EtOH 중에서 80℃에서 18시간 동안. Step (s): Compound of formula (XXXVI) cyclizes compound (XXXV) for about 24 hours at elevated temperature under acidic or basic conditions, preferably in an aqueous solvent (such as water / EtOH) under base catalyst (such as alkali metal hydroxide) Can be prepared. Preferred conditions: 1 equiv (XXXV), 10 equiv. NaOH (aq.), EtOH for 18 h at 80 ° C.

단계 (t): 화합물 (XXXVI)을 알킬화하여 화합물 (XXXVII)을 수득하는 것은 상기 단계 (f)에 기재한 방법과 유사하게 적합한 알킬화제 (예컨대 Mel, 또는 Me-토실레이트)로 처리하여 달성할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXVI), 1 당량 KOt-Bu, 1 당량 Me-토실레이트, THF 중에서 실온 내지 환류에서 3시간 동안. Step (t): alkylation of Compound (XXXVI) to afford Compound (XXXVII) can be achieved by treatment with a suitable alkylating agent (such as Mel, or Me-tosylate) similarly to the process described in step (f) above. have. Preferred conditions: 1 equivalent (XXXVI), 1 equivalent KOt-Bu, 1 equivalent Me-tosylate, THF for 3 hours at room temperature to reflux.

단계 (u): 화학식 XXXVIII의 화합물은 실온에서 약 18시간 동안 적합한 용매 (예컨대 DCM) 중에서 적합한 산화제 (예컨대 mCPBA, 또는 과산화수소)로 처리하여 화합물 (XXXVII)을 산화시켜 수득할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량(XXXVII), 4 당량 mCPBA, DCM 중에서 실온에서 18시간 동안. Step (u): The compound of formula XXXVIII can be obtained by oxidizing compound (XXXVII) by treatment with a suitable oxidizing agent (such as mCPBA, or hydrogen peroxide) in a suitable solvent (such as DCM) at room temperature for about 18 hours. Preferred conditions: 1 equivalent (XXXVII), 4 equivalents mCPBA, 18 hours at room temperature in DCM.

단계 (v): 화학식 I의 화합물은 적합한 염기 (예컨대 NaH, 또는 KOt-Bu)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대 THF, 또는 에테르) 중에서 0 내지 실온에서 18시간 이하 동안 술폭시드 (XXXVIII)를 과량의 알콜 (XXXIX)로 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXVIII), 2 당량 NaH, 2 당량 알콜 (XXXIX), THF 중에서 18시간 동안 실온에서. Step (v): The compound of formula (I) is excess of sulfoxide (XXXVIII) in the presence of a suitable base (such as NaH, or KOt-Bu) in a suitable solvent (such as THF, or ether) for from 0 to 18 hours or less at room temperature. It can be prepared by reacting with an alcohol (XXXIX). Preferred conditions: 1 equivalent (XXXVIII), 2 equivalents NaH, 2 equivalents alcohol (XXXIX), at room temperature for 18 hours in THF.

화학식 XXXIX의 화합물은 시판되거나 표준 화학적 변형법을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula (XXXIX) can be prepared from commercially available or commercially available compounds using standard chemical modifications.

화학식 I, III, IV, V, XXII, 및 XXXI의 특정 화합물은 관능기 상호전환 (예컨대 알킬화, 또는 가수분해)을 경험하여 각각 화학식 I, III, IV, V, XXII, 및 XXXI의 다른 화합물을 제공할 수 있다. Certain compounds of Formulas (I), (III), (IV), (V), (XXII), and XXXI experience functional group interconversions (such as alkylation, or hydrolysis) to provide other compounds of Formulas (I), (III), (IV), (V), (XXII), and (XXXI), respectively. can do.

제약적 용도로 의도되는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무결정질 생성물로 투여할 수 있다. 침전법, 결정화 방법, 동결 건조법, 스프레이 건조법 또는 증발 건조법과 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 산제, 또는 필름으로 이들을 수득할 수 있다. 상기 목적을 위해 극초단파 또는 방사선 주기 건조법을 사용할 수 있다.Compounds of the invention intended for pharmaceutical use can be administered in crystalline or amorphous products. These can be obtained, for example, as solid plugs, powders, or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying or evaporative drying. Microwave or radiation cycle drying can be used for this purpose.

이들을 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 함께 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제로서 투여할 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 다른 활성 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용한다. 부형제의 선택은 투여하는 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여량 형태의 특성과 같은 요인에 크게 의존할 것이다. These may be administered alone or in combination with one or more other compounds of the invention or one or more drugs (or any combination thereof). In general, they will be administered as an agent together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term “excipient” is used herein to describe any other active ingredient other than the compound (s) of the present invention. The choice of excipient will depend largely on factors such as the particular mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.

본 발명의 추가의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제이다. 추가의 실시양태에서, 예방적으로 또는 통증이 시작될 때 투여하기 위한 제약 제제를 제공한다. A further aspect of the present invention is a pharmaceutical formulation comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. In further embodiments, pharmaceutical formulations are provided for administration prophylactically or at the onset of pain.

본 발명의 화합물을 전달하기에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 상기 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 알 수 있다.Pharmaceutical compositions suitable for delivering the compounds of the invention and methods for their preparation will be readily apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation can be found, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반함으로 화합물은 위장관으로 들어가거나, 또는 협측 또는 설하 투여를 사용하여 화합물은 직접적으로 구강으로부터 혈류로 들어간다.The compounds of the present invention can be administered orally. Oral administration involves swallowing so that the compound enters the gastrointestinal tract, or using buccal or sublingual administration, the compound enters the blood stream directly from the oral cavity.

경구 투여에 적합한 제형으로는 고체 제제 (예컨대, 정제), 과립제, 액제 또는 산제를 포함하는 캡슐제, 로젠지 (액체-충전을 포함함), 츄잉제, 다중- 및 나노-과립제, 겔제, 고형 액제, 리포좀, 필름제 (점막 흡입제를 포함함), 소란(ovule), 스프레이 및 액상 제제가 있다.Formulations suitable for oral administration include solid preparations (e.g. tablets), granules, capsules comprising liquids or powders, lozenges (including liquid-filling), chewing agents, multi- and nano-granules, gels, solids Liquids, liposomes, films (including mucosal inhalants), ovules, sprays and liquid formulations.

액상 제제로는 현탁액제, 액제, 스프레이 및 엘릭시르가 있다. 상기 제제는 연질 또는 경질 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있으며, 전형적으로 담체 (예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일), 및 하나 이상의 유화제 및(또는) 현탁제를 포함한다. 액상 제제는 또한 예를 들어 향낭(sachet)으로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.Liquid formulations include suspensions, solutions, sprays and elixirs. Such formulations can be used as fillers in soft or hard capsules, and are typically carriers (eg water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose, or suitable oils), and one or more emulsifiers and / or suspending agents. It includes. Liquid formulations can also be prepared, for example, by reconstitution of a solid from a sachet.

본 발명의 화합물은 또한 급속 용해, 급속 붕해 투여량 형태 (예컨대, 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and CheN (2001)]에 기재된 것)로 사용할 수 있다. The compounds of the invention can also be used in rapid dissolving, rapid disintegrating dosage forms (such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and CheN (2001)).

정제 투여량 형태의 경우, 투여량에 따라 약물을 투여량 형태 중 1 중량％ 내지 80 중량％, 보다 전형적으로 투여량 형태 중 5 중량％ 내지 60 중량％로 제조할 수 있다. 약물 이외에, 일반적으로 정제는 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 일반적으로, 붕해제는 투여량 형태 중 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 포함할 수 있다. For tablet dosage forms, depending on the dosage, the drug may be prepared from 1% to 80% by weight in the dosage form, more typically from 5% to 60% by weight in the dosage form. In addition to drugs, tablets generally include a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose Starch, pregelatinized starch and sodium alginate. In general, the disintegrant may comprise 1% to 25% by weight, preferably 5% to 20% by weight of the dosage form.

결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집성을 부여하기 위해 사용한다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합 성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 있다. 정제는 또한 희석제 (예컨대, 락토스 (일수화물, 스프레이-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물)를 포함한다. Binders are generally used to impart cohesion to tablet formulations. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycols, natural and synthetic rubbers, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose. Tablets also include diluents (eg, lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydride, etc.), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium phosphate dihydrate) do.

정제는 또한 임의로 계면활성제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 유동화제 (예컨대, 실리콘 디옥시드 및 활석))를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제 중 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 차지할 수 있고, 유동화제 정제 중 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 차지할 수 있다. Tablets may also optionally include surfactants (eg, sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants (eg, silicon dioxide and talc)). If present, the surfactant may comprise 0.2% to 5% by weight in the tablet and may comprise 0.2% to 1% by weight in the glidant tablet.

정제는 또한 일반적으로 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼륨, 스테아르산아연, 스테아릴푸마레산나트륨, 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물)를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제 중 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 정제 중 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 포함할 수 있다.Tablets also generally include a lubricant (eg, magnesium stearate, potassium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate). Lubricants may generally comprise 0.25% to 10% by weight in tablets, preferably 0.5% to 3% by weight in tablets.

기타 가능한 성분으로는 항-산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각 차폐제가 있다.Other possible ingredients include anti-oxidants, colorants, flavors, preservatives and taste masking agents.

대표적인 정제는 약 80％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％ 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％ 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％ 윤활제를 포함한다. Exemplary tablets include up to about 80% drug, about 10% to about 90% binder, about 0% to about 85% diluent, about 2% to about 10% disintegrant, and about 0.25% to About 10% by weight lubricant.

정제 블렌드를 직접적으로 또는 롤러로 압착하여 정제를 형성시킨다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 별도로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립, 용융 경직 또는 사출 성형한 다음 정제화시킬 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함하고, 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 심지어 캡슐화시킬 수도 있다.The tablet blend is compressed directly or with a roller to form a tablet. The tablet blend or portion of the blend may be separately wet-, dry- or melt-granulated, melt stiff or injection molded and then tableted. The final formulation includes one or more layers and can be coated or uncoated. You can even encapsulate.

정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다. Formulations of tablets are discussed in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

인간 또는 수의학적 사용을 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 빠르게 용해되거나 점액부착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽창성 박막 투여량 형태이고, 전형적으로는 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-조정제 및 용매를 포함한다. 제제의 몇몇 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다. Consumable oral films for human or veterinary use are typically flexible, water-soluble or water-expandable thin-dose dosage forms that can be rapidly dissolved or mucoadhesive, and are typically compounds of formula (I), film forming polymers, binders, solvents, wetting agents, Plasticizers, stabilizers or emulsifiers, viscosity-adjusting agents and solvents. Some components of the formulation may perform one or more functions.

화학식 I의 화합물은 수용성이거나 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 용질 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 전형적으로는 20 중량％ 내지 50 중량％를 포함한다. 덜 수용성인 화합물은 용질을 조성물 중 보다 많은 비율로, 전형적으로는 88 중량％ 이하로 포함할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 다중미립자 비드 형태일 수 있다. The compound of formula (I) may be water soluble or insoluble. The water soluble compound typically comprises from 1% to 80% by weight of solute, more typically from 20% to 50% by weight. Less water soluble compounds may comprise the solute in a greater proportion in the composition, typically up to 88% by weight. Alternatively, the compound of formula I may be in the form of multiparticulate beads.

필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량％ 범위, 더욱 전형적으로는 30 내지 80 중량％ 범위로 존재한다. The film-forming polymer may be selected from natural polysaccharides, proteins, or synthetic hydrocolloids and is typically present in the range of 0.01 to 99% by weight, more typically in the range of 30 to 80% by weight.

기타 가능한 성분으로는 항-산화제, 착색제, 향미제, 풍미 향상제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공용매 (오일 포함), 연화제, 증량제(bulking agent), 발포 방지제, 계면활성제 및 미각 차폐제가 있다.Other possible ingredients include anti-oxidants, colorants, flavors, flavor enhancers, preservatives, saliva stimulants, coolants, cosolvents (including oils), emollients, bulking agents, antifoaming agents, surfactants and taste masking agents.

본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배킹 지지물 또는 종이에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조로 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 합동 코터 건조기에서 또는 동결건조 또는 진공처리에 의해 수행할 수 있다. Films according to the invention are typically prepared by evaporative drying of a peelable backing support or thin aqueous film coated on paper. This can be done in a drying oven or tunnel, typically in a joint coater dryer or by lyophilization or vacuum treatment.

경구 투여용 고체 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.Solid formulations for oral administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed-, sustained-, periodic-, controlled-, targeted- and programmable release.

본 발명의 목적에 적합한 변형방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 기타 적합한 방출 기술, 예컨대 고 에너지 분산, 및 삼투성 및 코팅 입자의 상술은 문헌 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 알 수 있다. 제어방출을 달성하기 위한 츄잉 고무의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다. Modified release formulations suitable for the purposes of the present invention are described in US Pat. No. 6,106,864. Other suitable release techniques, such as high energy dispersion, and details of osmotic and coated particles, can be found in Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, by Verma et al (2001). The use of chewing rubber to achieve controlled release is described in WO 00/35298.

본 발명의 화합물은 또한 혈류 또는 근육 또는 내장에 바로 투여할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방법으로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 전립선관내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 투여가 있다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기기가 있다.The compounds of the present invention can also be administered directly to the bloodstream or muscle or intestine. Suitable methods for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intradural, intraventricular, prostate canal, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous administration. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) syringes, needleless syringes and infusion devices.

비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 카르보히드레이트 및 완충액제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 포함할 수 있는 수성 액제이나, 특정 적용을 위해서, 보다 바람직하게는 이들을 멸균 비-수성 액제 또는 건조된 형태로 제형화시 켜 적합한 비히클, 예컨대 발열물질 비함유 멸균수와 함께 사용할 수 있다.Parenteral preparations are typically aqueous solutions which may include excipients such as salts, carbohydrates and buffering agents (preferably pH 3-9), but for certain applications, more preferably they are sterile, non-aqueous It may be formulated in liquid or dried form and used with a suitable vehicle, such as sterile water free of pyrogen.

예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다. For example, the preparation of parenteral preparations under sterile conditions by lyophilization can be readily performed using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.

비경구용 액제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제제 기술의 사용, 예컨대 용해도 향상제의 포함으로 증가시킬 수 있다.The solubility of the compounds of formula (I) used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of suitable formulation techniques, such as the inclusion of solubility enhancers.

비경구 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형방출을 제공하는 삽입 용기로 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 요변성(thixotropic) 액체로 제형화할 수 있다. 상기 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락틱-코글리콜)산 (PGLA) 미세구가 있다.Formulations for parenteral administration may be formulated for immediate release and / or modified release. Modified release formulations include delayed-, sustained-, periodic-, controlled-, targeted- and programmable release. As such, the compounds of the present invention may be formulated as a solid, semisolid, or thixotropic liquid for administration into an insert container providing a modified release of the active compound. Examples of such agents are drug-coated stents and poly (dl-lactic-coglycolic) acid (PGLA) microspheres.

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부 또는 경피 투여할 수 있다. 상기 목적을 위한 전형적인 제제로는 겔제, 히드로겔제, 로션, 액제, 크림, 연고, 산포제, 드레싱제, 발포제, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유제가 있다. 리포좀을 또한 사용할 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 있다. 침투 촉진제가 포함될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조). The compounds of the invention may also be administered topically, dermal or transdermally, to the skin or mucous membranes. Typical formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, spreading agents, dressings, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohols, water, mineral oils, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycols and propylene glycols. Penetration promoters may be included (see, eg, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)).

국소 투여의 기타 방법으로는 이온영동, 전기천공, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무침 (예를 들어, 파워젝™(Powderject™), 바이오젝™(Bioject™) 등)주사가 있다.Other methods of topical administration include iontophoresis, electroporation, sonication, sonophoresis and microneedle or needleless (eg, Powderject ™, Bioject ™, etc.) injection.

국소 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. Formulations for topical administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed-, sustained-, periodic-, controlled-, targeted- and programmable release.

본 발명의 화합물은 또한 건조 산제 흡입기로부터의 건조 산제 (혼합물로 단독으로, 예를 들어 건조 산제와 락토스로, 또는 혼합된 성분 입자 (예를 들어, 인지질 (예컨대, 포스파티딜콜린)과 혼합됨) 형태로, 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser) (바람직하게는, 미세 미스트를 생성시키는 전기유체역학을 이용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로, 적합한 추진제 (예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)를 사용하거나 사용하지 않고 비강내 또는 흡입하여 투여할 수 있다. 비강용 산제는 생접착제 (예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린)을 포함할 수 있다. The compounds of the present invention may also be in the form of dry powders from the dry powder inhaler, alone as a mixture, for example as dry powder and lactose, or as mixed component particles (eg, mixed with phospholipids such as phosphatidylcholine) Or aerosol sprays from pressurized vessels, pumps, sprays, atomisers (preferably atomizers using electrofluidics to produce fine mist) or nebulisers, suitable propellants (eg 1 (1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) may be administered intranasally or inhaled with or without use. May comprise a bioadhesive (eg, chitosan or cyclodextrin).

가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 용해 또는 방출 연장에 적합한 별도 제제, 용매로서의 활성 추진제(들) 및 임의의 계면활성제 (예컨대, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고아세트산)를 포함하는 본 발명의 화합물의 액제 또는 현탁액제를 함유한다.Pressurized vessels, pumps, sprays, atomizers or nebulizers can be used, for example, in ethanol, aqueous ethanol, or in separate formulations suitable for dispersing, dissolving or extending the release of the active ingredient, active propellant (s) as a solvent and any surfactant ( For example, sorbitan trioleate, oleic acid or oligoacetic acid).

현탁액 제제의 건조 산제로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달 하기에 적합한 크기 (전형적으로, 5 마이크론 미만)로 미분화한다. 이는 나노입자를 형성하기 위한 임의의 적합한 분쇄법 (예컨대, 나선형 제트 미분쇄(spiral jet milling), 유체 베드 제트 미분쇄(fluid bed jet milling), 초임계 유체 공정), 고압 균질화 또는 스프레이 건조에 의해 달성할 수 있다.Prior to use as a dry powder of the suspension formulation, the drug product is micronized to a size (typically less than 5 microns) suitable for delivery by inhalation. This is achieved by any suitable grinding method (eg, spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing), high pressure homogenization or spray drying to form nanoparticles. Can be achieved.

흡입 또는 취입에 사용하기 위한 캡슐제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로 제조됨), 수포제 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 염기 (예컨대, 락토스 또는 전분) 및 성능 조절제 (예컨대, l-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘)의 분말 믹스를 함유하도록 제형화할 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물, 바람직하게는 일수화물의 형태일 수 있다. 기타 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 있다. Capsules (e.g., made of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), blisters and cartridges for use in inhalation or insufflation include compounds of the invention, suitable powder bases (e.g. lactose or starch) and performance modifiers ( For example, l-leucine, mannitol, or magnesium stearate). Lactose may be in the form of anhydrides or monohydrates, preferably monohydrates. Other suitable excipients are dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.

미세 미스트를 생성시키며 전기유체역학을 이용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 액상 제제는 발동 당 본 발명의 화합물 1 pg 내지 20 mg을 함유할 수 있으며 발동 용량은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 가변할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 또다른 용매로는 글리세롤 및 폴레에틸렌 글리콜이 있다.Liquid formulations suitable for use in atomizers that produce fine mist and utilize electrofluidics may contain between 1 pg and 20 mg of the compounds of the present invention per actuation and actuation doses may vary from 1 μl to 100 μl. Typical formulations may include a compound of formula (I), propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Other solvents that can be used instead of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.

적합한 향미제 (예컨대, 멘솔 및 레보멘솔) 또는 감미제 (예컨대, 사카린 또는 사카린 나트륨)를 흡입/비강내 투여용으로 의도되는 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다. Suitable flavoring agents (such as menthol and levomensol) or sweetening agents (such as saccharin or saccharin sodium) may be added to the formulations of the invention intended for inhalation / intranasal administration.

흡입/비강내 투여용 제제는, 예를 들어 PGLA을 사용하여 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. Formulations for inhalation / intranasal administration may be formulated to be immediate and / or modified release using, for example, PGLA. Modified release formulations include delayed-, sustained-, periodic-, controlled-, targeted- and programmable release.

건조 산제 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 총 1일 투여량은 전형적으로 0.01 ㎍ 내지 15 mg 범위일 것이며, 이는 단일 투여량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로서 투여할 수 있다. In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by a valve which delivers a metered amount. The total daily dose will typically range from 0.01 μg to 15 mg, which may be administered in a single dose or more usually as a divided dose over a day.

본 발명의 화합물을 예를 들어 좌제, 질좌제 또는 관장제 형태로 직장내 또는 질내 투여할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기재이지만 다양한 대안물이 경우에 따라 사용될 수 있다.The compounds of the invention can be administered rectally or vaginally, for example in the form of suppositories, suppositories, or enemas. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives may be used as desired.

직장내/질내 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. Formulations for rectal / vaginal administration may be formulated for immediate release and / or modified release. Modified release formulations include delayed-, sustained-, periodic-, controlled-, targeted- and programmable release.

본 발명의 화합물을 또한 전형적으로 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중 미분 현탁액 또는 용액의 점액제 형태로 직접 눈 또는 귀에 투여할 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제로는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 과립 또는 소포 시스템 (예컨대, 노이좀(noisome) 또는 리포좀)이 있다. 중합체 (예컨대, 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스) 또는 헤테 로폴리사카라이드 중합체 (예를 들어, 겔란 고무))를 보존제 (예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드)와 함께 포함시킬 수 있다. 상기 제제는 또한 이온영동에 의해 전달할 수 있다.The compounds of the present invention may also be administered directly to the eye or ear, typically in the form of a slime in a finely divided suspension or solution in isotonic, pH adjusted sterile saline. Other formulations suitable for ocular and ear administration include ointments, biodegradable (eg, absorbent gel sponges, collagen) and non-biodegradable (eg, silicone) implants, wafers, lenses, and granules or vesicle systems (eg, Noisome or liposome). Polymers (eg, cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, cellulosic polymers (eg, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, or methyl cellulose) or heteropolysaccharide polymers (eg, Gellan gum)) may be included with a preservative (eg, benzalkonium chloride). The formulation can also be delivered by iontophoresis.

안구/귀 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. Formulations for ocular / ear administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed-, sustained-, periodic-, controlled-, targeted- and programmable release.

본 발명의 화합물을 가용성 거대분자물 (예컨대, 시클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체)과 합하여 임의의 상기 방식의 투여에 사용하는데 있어 그들의 용해도, 분해율, 미각 차폐능, 생체이용률 및(또는) 안정성을 개선시킬 수 있다.In combination with soluble macromolecules (such as cyclodextrins or polyethylene glycol-containing polymers) for the administration of any of these modes, the compounds of the present invention may be used for their solubility, degradation rate, taste masking ability, bioavailability and / or stability. Can be improved.

예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 투여량 형태 및 투여 경로에 있어 가장 유용한 것으로 밝혀져 있다. 포접 및 비-포접 복합체 둘다를 사용할 수 있다. 약물과의 직접 복합을 위한 별법으로서, 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 상기 목적에 가장 통상적으로 사용되며, 이들의 예는 국제 특허 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/O2518호 및 제WO 98/55148호에서 알 수 있다. For example, drug-cyclodextrin complexes have generally been found to be most useful in dosage form and route of administration. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative for direct combination with the drug, cyclodextrin may be used as an auxiliary additive, i.e. as a carrier, diluent or solubilizer. Alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins are most commonly used for this purpose, examples of which can be found in WO 91/11172, WO 94 / O2518 and WO 98/55148. have.

예를 들어, 특정 질환 또는 증상을 치료하는 목적을 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 만큼만, 둘 이상의 제약 조성물 (이들 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)은 편리하게는 조성물의 동시투여에 적합한 키트 형태로 조합할 수 있음이 본 발명의 범위 내에 존재한다.For example, only two or more pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound according to the invention, are convenient, as long as it is desirable to administer a combination of the active compounds for the purpose of treating a particular disease or condition. It is within the scope of the present invention that it can be combined in the form of a kit suitable for coadministration of the composition.

이와 같이, 본 발명의 키트는 이들 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 둘 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하며, 이는 상기 조성물을 분리하여 보유하기 위한 예컨대, 용기, 분할된 병 또는 분할 포일 포켓을 의미한다. 상기 키트의 예로는 정제, 캡슐제 등의 패키징에 사용되는 잘 알려진 수포 팩이다. As such, the kits of the invention comprise at least two separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of formula I according to the invention, which comprises, for example, a container, a divided bottle, for holding the composition separately Or split foil pocket. Examples of such kits are well known blister packs used for the packaging of tablets, capsules and the like.

본 발명의 키트는 예를 들어 경구 및 비경구의 경우 상이한 투여량 형태로 투여하거나, 상이한 투여량 간격에서 분리된 조성물을 투여하거나, 또는 서로에 대해 분리된 조성물을 적정하는데 특히 적합하다. 적용을 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하며 소위 메모리 보조물을 제공할 수 있다.The kits of the invention are particularly suitable for administration in different dosage forms, for example oral and parenteral, for administration of separate compositions at different dosage intervals, or for titrating separate compositions against each other. To aid the application, the kit typically includes instructions for administration and can provide so-called memory aids.

인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 전체 1일 투여량은 전형적으로 투여 방식에 따라 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 15 mg의 범위로 존재할 것이다. 전체 1일 투여량은 하루 종일의 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여할 수 있고, 의사의 판단에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. When administered to a human patient, the total daily dose of a compound of the invention will typically be in the range of about 0.01 to about 15 mg / kg body weight, depending on the mode of administration. The total daily dose may be administered in a single or divided dose throughout the day and may, at the physician's discretion, fall outside of the typical range given herein.

이들 투여량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상체 (예컨대, 유아 및 노인)의 경우에 용이하게 투여량을 결정할 수 있을 것이다. These dosages are based on average human subjects having a weight of about 60 kg to 70 kg. The doctor will readily be able to determine the dosage in the case of subjects whose weight is outside this range (eg, infants and the elderly).

본원에서 "치료"의 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함하는 것이 당연하다. Reference herein to “treatment” should include references to curative, palliative and prophylactic treatments.

본 발명의 화합물을 하기 나타낸 스크린으로 시험할 수 있다.Compounds of the invention can be tested with the screens shown below.

1.01.0 VV 1A1A 필터 결합 분석 Filter binding analysis

1.11.1 막 제조Membrane manufacturing

인간 V1A 수용체 (CHO-hV1A)를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 세포막 상에서 수용체 결합 분석을 수행하였다. CHO-hV1A 세포주는 미국 오하이오주 클리브랜드 소재의 케이스 웨스턴 리저브 유니버서티 스쿨 오브 메디신(Case Western Reserve University School of Medicine)의 의학부의 마크 티보니어(Marc Thibonnier)가 라이센스 계약하에서 쾌히 제공해 주었다. 통상적으로 CHO-hV1A 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 15 mM HEPES 및 G418 400 ㎍/ml를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 중에서 5％ CO2를 함유한 습윤 대기하에 37℃에서 유지하였다. 세포 펠렛의 대량 생산을 위해, 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민 및 15 mM HEPES를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 배지를 함유한 850 cm2 롤러 병에서 흡착 CHO-hV1A 세포를 포화도(confluency)가 9O 내지 100％가 되도록 성장시켰다. 포화된 CHO-hV1A 세포를 인산염-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 빙냉 PBS로 수확하고, 1,000 rpm에서 원심분리하였다. 세포 펠렛을 사용할 때까지 -80℃에 보관하였다. 세포 펠렛을 얼음 상에서 융해시키고, 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))을 보충한 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2로 이루어진 막 제조 완충액에서 균질화하였다. 세포 균질액을 1000 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하 고, 상등액을 제거하고 얼음 상에서 보관하였다. 잔류 펠렛을 균질화시키고, 사용 직전에 원심분리하였다. 상등액을 풀링하고, 25,000 x g, 4℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 20％ 글리세롤로 이루어진 동결 완충액에 재현탁시키고, 사용할 때까지 소량의 분취액으로 -80℃에 보관하였다. 브래드포드 시약 및 표준으로서의 BSA를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.Receptor binding assays were performed on cell membranes prepared from CHO cells stably expressing human V 1A receptor (CHO-hV 1A ). The CHO-hV 1A cell line was provided under license by Marc Thibonnier of the Department of Medicine at Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Typically, CHO-hV 1A cells were placed in a humid atmosphere containing 5% CO 2 in DMEM / Hams F12 nutritional mixture supplemented with 10% fetal bovine serum, 2 mM L-glutamine, 15 mM HEPES, and 400 μg / ml of G418. Kept at ° C. For mass production of cell pellets, saturation of adsorbed CHO-hV 1A cells in a 850 cm 2 roller bottle containing DMEM / Hams F12 nutrient mixture medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 2 mM L-glutamine and 15 mM HEPES (confluency) was grown to 100% to 100%. Saturated CHO-hV 1A cells were washed with phosphate-buffered saline (PBS), harvested with ice cold PBS, and centrifuged at 1,000 rpm. Cell pellets were stored at -80 ° C until use. Cell pellets were thawed on ice and homogenized in membrane preparation buffer consisting of 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 supplemented with a protease inhibitor cocktail (Roche). The cell homogenate was centrifuged at 1000 rpm, 4 ° C. for 10 minutes, the supernatant was removed and stored on ice. The remaining pellets were homogenized and centrifuged immediately before use. The supernatant was pooled and centrifuged at 25,000 × g, 4 ° C. for 30 minutes. The pellet was resuspended in freezing buffer consisting of 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 and 20% glycerol and stored at −80 ° C. in small aliquots until use. Protein concentration was measured using Bradford reagent and BSA as a standard.

1.21.2 VV 1A1A 필터 결합 Filter combination

단백질 선형에 이어 포화 결합 연구를 각각의 새 배치 막 사에서 수행하였다. 곡석의 선형 부분에서 특정 결합을 제시하는 막 농도를 선택하였다. 이어서, 다양한 농도의 [3H]-아르기닌 바소프레신, [3H]-AVP (0.05 nM 내지 100 nM)를 사용하여 포화 결합 연구를 수행하고, Kd 및 Bmax를 결정하였다. Protein linearity followed by saturation binding studies were performed in each new batch barn. Membrane concentrations were chosen that suggest specific binding in the linear portion of the grain. Subsequently, saturation binding studies were performed using various concentrations of [ 3 H] -arginine vasopressin, [ 3 H] -AVP (0.05 nM to 100 nM), and K d and B max were determined.

CHO-hV1A 막 (3H-AVP; 특이적 활성 65.5 Ci/mmol; 넨 라이프 사이언스(NEN Life Sciences))에 결합하는 [3H]-AVP에 대한 효과에 대해 화합물을 시험하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고, 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 0.05％ BSA를 함유한 분석 완충액으로 10％ DMSO의 작용 농도로 희석하였다. 화합물 25 ㎕ 및 [3H]-AVP 25 ㎕ (막 배치(batch)를 위해 결정된 Kd 이하의 최종 농도, 전형적으로 0.5 nM 내지 0.6 nM)를 96-웰 둥근바닥 폴리프로필렌 플레 이트에 첨가하였다. 막 200 ㎕를 첨가함으로써 결합 반응을 개시하고, 상기 플레이트를 실온에서 60분 동안 부드럽게 진탕하였다. 펩티드가 들러붙는 것을 방지하기 위해 0.5％ 폴리에틸렌이민 중에 미리 함침시킨 96-웰 GF/B 유니필터(UniFilter) 플레이트를 통해 필터메이트 셀 하비스터(Filtermate Cell Harvester: 패커드 인스트루먼트(Packard Instruments))를 이용하여 급속 여과하여 반응을 종결시켰다. 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 및 5 mM MgCl2를 함유한 빙냉 세척 완충액 1 ml로 필터를 3회 세척하였다. 상기 플레이트를 건조시키고, 마이크로신트(Microscint)-0 (패커드 인스트루먼트) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter) (패커드 인스트루먼트) 상에서 계수하였다. 1 μM 비표지된 d(CH2)5Tyr(Me)AVP ([β-메르캅토-β,β-시클로펜타메틸렌프로피오닐,O-Me-Tyr2,Arg8]-바소프레신) (βMCPVP) (시그마(Sigma))를 사용하여 비-특이적 결합 (NSB)을 측정하였다. 최저값이 0％가 되도록 하는 4가지 파라미터 로그 방정식을 이용하여 방사성리간드 결합 데이타를 분석하였다. 기울기를 고정시키지 않고 유효 곡선 -0.75 내지 -1.25 사이에 두었다. 평균 전체 cpm으로부터 평균 NSB cpm을 공제함으로써 특정 결합값을 계산하였다. 시험 화합물에 대해 수용체에 결합된 리간드의 양은 ％ 결합 = (샘플 cpm - 평균 NSB cpm)/특정 결합 cpm x 100으로 나타내었다. ％ 결합을 시험 화합물의 농도에 대해 플랏팅하고, S자형 곡선을 조정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식: Ki = IC50/(1+[L]/Kd) (여기서, [L]은 웰 중에 존재하는 리간드의 농도이고, Kd는 스캣차드(Scatchard) 플랏 분석으로부터 수득된 방사성리간드의 결합 상수임)을 이용하여 억제 해리 상수 (Ki)를 계산하였다.Compounds were tested for the effect on [ 3 H] -AVP binding to CHO-hV 1A membrane ( 3 H-AVP; specific activity 65.5 Ci / mmol; NEN Life Sciences). The compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and diluted to a working concentration of 10% DMSO in assay buffer containing 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 and 0.05% BSA. 25 μl of compound and 25 μl of [ 3 H] -AVP (final concentration below K d , typically 0.5 nM to 0.6 nM), determined for membrane batch, were added to the 96-well round bottom polypropylene plate. The binding reaction was initiated by adding 200 μl of membrane and the plate was shaken gently for 60 minutes at room temperature. Using Filtermate Cell Harvester (Packard Instruments) through 96-well GF / B UniFilter plates pre-impregnated in 0.5% polyethyleneimine to prevent peptide sticking Rapid filtration terminated the reaction. The filter was washed three times with 1 ml of ice cold wash buffer containing 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and 5 mM MgCl 2 . The plate was dried and 50 μl of Microscint-0 (Packard Instruments) was added to each well. The plate was sealed and counted on a TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instruments). 1 μM unlabeled d (CH 2 ) 5Tyr (Me) AVP ([β-mercapto-β, β-cyclopentamethylenepropionyl, O-Me-Tyr 2 , Arg 8 ] -vasopressin) (βMCPVP) (sigma (Sigma)) was used to measure non-specific binding (NSB). Radioligand binding data was analyzed using four parametric logarithm equations, with the lowest value being 0%. The slope was placed between the effective curves -0.75 to -1.25 without fixing the slope. Specific binding values were calculated by subtracting the average NSB cpm from the average total cpm. The amount of ligand bound to the receptor for the test compound is expressed as% binding = (sample cpm-mean NSB cpm) / specific binding cpm x 100. % Binding was plotted against the concentration of the test compound and the sigmoidal curve was adjusted. Cheng-Prusoff equation: K i = IC 50 / (1+ [L] / K d ) where [L] is the concentration of ligand present in the well and K d is the Scatchard ( Scatchard), which is the binding constant of the radioligand obtained from the plot analysis, was used to calculate the inhibition dissociation constant (Ki).

2.02.0 V V 1A1A 작용 분석; FLIPR (형광 영상 플레이트 판독기; Fluorescent Imaging Plate Reader) (몰레큘라 디바이시즈)에 의한 AVP/V Action analysis; AVP / V by FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) (Molecular Devices) 1A1A -R 매개된 Ca-R mediated Ca 2+2+ 이동의 억제 Restraining movement

수용체 활성에 따라 칼슘의 급속 검출이 가능한 FLIPR을 이용하여 세포내 칼슘 방출을 CHO-hV1A 세포에서 측정하였다. CHO-hV1A 세포주는 오하이오주 클리브랜드 소재의 케이스 웨스턴 리저브 유니버서티 스쿨 오브 메디신, 의학부의 마크 티보니어가 라이센스 계약하에서 쾌히 제공해 주었다. 통상적으로 CHO-hV1A 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 15 mM HEPES 및 G418 400 ㎍/ml를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 중에서 5％ CO2를 함유한 습윤 대기하에 37℃에서 유지하였다. 분석 전 오후에 세포를 웰 당 20,000개의 세포 밀도로 투명 바닥을 가진 블랙 멸균된 96-웰 플레이트로 플레이팅하였으며, 투명 바닥의 플레이트는 각 웰의 바닥으로부터 세포를 조사하고 형광 측정을 가능하게 하였다. 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수 (DPBS) 및 2.5 mM 프로베네시드(probenecid)를 함유한 세척 완충액, 및 4 μM Fluo-3-AM (DMSO 및 플루론산 중에 용해됨) (몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes)) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 세포 배양 배지로 이루어진 로딩 염료를 분석일에 신선하게 제조하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 1％ DMSO, 0.1％ BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 DPBS로 이루어진 분석 완충액으로 희석하였다. 상기 세포를 웰 당 100 ㎕ 로딩 염료와 함께 5％ CO를 함유한 습윤 대기하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 염료 로딩 후에, 덴레이(Denley) 플레이트 세척기를 이용하여 세포를 세척 완충액 100 ㎕로 3회 세척하였다. 세척 완충액 100 ㎕를 각 웰에 남겨 두었다. FLIPR를 이용하여 세포내 형광을 측정하였다. 30초 후에 첨가된 시험 화합물 50 ㎕와 함께 2초 간격으로 형광 판독값을 수득하였다. 이어서, 임의의 화합물 아고니스트 활성을 검출하기 위해 2초 간격으로 추가 155 측정값을 얻었다. 이어서, 아르기닌 바소프레신 (AVP) 50 ㎕를 첨가하여 최종 분석 부피가 200 ㎕로 되게 하였다. 추가의 형광 판독값을 1초 간격으로 120초 동안 수집하였다. 반응을 피크 형광 세기 (FI)로 측정하였다. 약리적 특성을 위해 기저 FI를 각 형광 반응으로부터 공제하였다. AVP 투여량 반응 곡선에 대해, 각 반응을 그 열 중 가장 고농도의 AVP에 대한 반응 ％로서 나타냈다. IC50 측정의 경우, 각 반응을 AVP에 대한 반응 ％로서 나타냈다. 아고니스트 농도인 [A], 아고니스트 EC50 및 기울기를 설명하는 쳉-프루소르프 식: Kb = IC50/(2+[A]/A50]n)1/n-1 (여기서, [A]는 AVP의 농도이고, A50은 투여량 반응 곡선으로부터의 AVP의 EC50이고, n은 AVP 투여량 반응 곡선의 기울기임)을 이용하여 IC50값을 보정된 Kb값으로 전환시켰다.Intracellular calcium release was measured in CHO-hV 1A cells using FLIPR, which enables rapid detection of calcium according to receptor activity. The CHO-hV 1A cell line was courtesy provided by Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio, and Mark Tivonier of the Department of Medicine. Typically, CHO-hV 1A cells were placed in a humid atmosphere containing 5% CO 2 in DMEM / Hams F12 nutritional mixture supplemented with 10% fetal bovine serum, 2 mM L-glutamine, 15 mM HEPES, and 400 μg / ml of G418. Kept at ° C. In the afternoon prior to analysis, cells were plated into black sterile 96-well plates with clear bottoms at a density of 20,000 cells per well, with the clear bottom plates irradiating cells from the bottom of each well and allowing fluorescence measurements. Wash buffer containing Dulbecco phosphate buffered saline (DPBS) and 2.5 mM probenecid, and 4 μΜ Fluo-3-AM (dissolved in DMSO and fluonic acid) (Molecular probes Probes)) and a loading dye consisting of cell culture medium containing 2.5 mM probeneside were freshly prepared on the day of analysis. Compounds were dissolved in DMSO and diluted with assay buffer consisting of DPBS containing 1% DMSO, 0.1% BSA and 2.5 mM probebenid. The cells were incubated for 1 hour at 37 ° C. under a humid atmosphere containing 5% CO with 100 μl loading dye per well. After dye loading, cells were washed three times with 100 μl wash buffer using a Denley plate washer. 100 μl of wash buffer was left in each well. Intracellular fluorescence was measured using FLIPR. Fluorescence readings were obtained at 2 second intervals with 50 μl of test compound added after 30 seconds. Subsequently, additional 155 measurements were taken at 2 second intervals to detect any compound agonist activity. 50 μl of arginine vasopressin (AVP) was then added to bring the final assay volume to 200 μl. Additional fluorescence readings were collected for 120 seconds at 1 second intervals. The reaction was measured by peak fluorescence intensity (FI). Base FI was subtracted from each fluorescence reaction for pharmacological properties. For the AVP dose response curve, each response is expressed as% response to the highest concentration of AVP in the column. For IC 50 measurements, each reaction is expressed as% response to AVP. Wet-Fruthorp equation describing the agonist concentration [A], agonist EC 50 and slope: K b = IC 50 / (2+ [A] / A 50 ] n ) 1 / n -1 (where [A] is the concentration of AVP, A 50 is the EC 50 of AVP from the dose response curve and n is the slope of the AVP dose response curve) to convert the IC 50 value to the corrected K b value. .

본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 피임약과 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 경구 피임약을 함유하는 제약 제품을 제공한다. The compounds of the invention may be administered alone or in combination with one or more other compounds of the invention or one or more drugs (or any combination thereof). Compounds of the invention can be administered in conjunction with oral contraceptives. Thus, in a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical product containing a Via antagonist and an oral contraceptive, as a combination preparation for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of dysmenorrhea.

본 발명의 화합물을 PDE5 억제제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 PDEV 억제제를 함유하는 제약 제품을 제공한다. Compounds of the invention can be administered in conjunction with PDE5 inhibitors. Thus, in a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical product containing a Via antagonist and a PDEV inhibitor, as a combination formulation for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of dysmenorrhea.

V1a 길항제와 조합하기에 유용한 PDEV 억제제로는Useful PDEV inhibitors in combination with V1a antagonists

(i) 국제 특허 출원 공보 WO 03/000691; WO 02/64590; WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO 02/28858; WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO 02/00658; WO 01/94347; WO 01/94345; WO 00/15639 및 WO 00/15228에서 언급된 PDE5 억제제; (i) International Patent Application Publication WO 03/000691; WO 02/64590; WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO 02/28858; WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO 02/00658; WO 01/94347; WO 01/94345; PDE5 inhibitors mentioned in WO 00/15639 and WO 00/15228;

(ii) 미국 특허 제6,143,746호; 제6,143,747호 및 제6,043,252호에서 언급된 PDE5 억제제; (ii) US Pat. No. 6,143,746; PDE5 inhibitors mentioned in 6,143,747 and 6,043,252;

(iii) EP-A-0463756에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 93/06104호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 WO 93/07149에 개시된 이성질체 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 WO 93/12095에 개시된 퀴나졸린-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 94/05661에 개시된 피리도[3,2-d]피리미딘-4- 온; 공개된 국제 특허 출원 WO 94/00453에 개시된 퓨린-6-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 98/49166에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 99/54333에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 00/24745에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 출원 WO 95/19978에 개시된 헥사히드로피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; WO 00/27848에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; EP-A-1092719 및 공개된 국제 출원 WO 99/24433에 개시된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-온 및 공개된 국제 출원 WO 93/07124에 개시된 비시클릭 화합물; 공개된 국제 출원 WO 01/27112에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 출원 WO 01/27113에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718에 개시된 화합물 및 EP-A-1092719에 개시된 화합물; EP-A-1241170에 개시된 트리시클릭 화합물; 공개된 국제 출원 WO 02/074774에 개시된 알킬술폰 화합물; 공개된 국제 출원 WO 02/072586에 개시된 화합물; 공개된 국제 출원 WO 02/079203에 개시된 화합물 및 WO 02/074312에 개시된 화합물. (iii) pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in EP-A-0463756; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in EP-A-0526004; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in published international patent application WO 93/06104; The isomer pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones disclosed in International Patent Application WO 93/07149; Quinazolin-4-ones disclosed in international patent application WO 93/12095; Pyrido [3,2-d] pyrimidin-4-ones disclosed in published international patent application WO 94/05661; Purin-6-ones disclosed in published international patent application WO 94/00453; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in published international patent application WO 98/49166; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in published international patent application WO 99/54333; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-4-ones disclosed in EP-A-0995751; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in published international patent application WO 00/24745; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-4-ones disclosed in EP-A-0995750; Hexahydropyrazino [2 ', 1': 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione disclosed in published international application WO 95/19978; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-4-ones disclosed in WO 00/27848; Imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-ones disclosed in EP-A-1092719 and published international application WO 99/24433 and bicyclic compounds disclosed in published international application WO 93/07124 ; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in published international application WO 01/27112; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones disclosed in published international application WO 01/27113; The compounds disclosed in EP-A-1092718 and the compounds disclosed in EP-A-1092719; Tricyclic compounds disclosed in EP-A-1241170; Alkylsulphone compounds disclosed in published international application WO 02/074774; Compounds disclosed in published international application WO 02/072586; Compounds disclosed in published international application WO 02/079203 and compounds disclosed in WO 02/074312.

(iv) 바람직하게는 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필, 예컨대 비아그라(Viagra) (등록상표)로 시판됨) (EP-A-0463756 참조); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3- n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (EP-A-0526004 참조); 3- 에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 98/49166 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 99/54333 참조); 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 99/54333 참조); 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 8 참조); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 15 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 66 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27112, 실시예 124 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리 미딘-7-온 (WO 01/27112, 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스(Cialis) (등록상표)), 즉 공개된 국제 출원 WO 95/19978의 실시예 78 및 95의 화합물 및 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필, 레비트라(LEVITRA) (등록상표)), 즉 공개된 국제 출원 WO 99/24433의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 공개된 국제 출원 WO 93/07124 (에자이(EISAI))의 실시예 11의 화합물; 문헌 [Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257]에서의 화합물 3 및 14; 4-(4-클로로벤질)아미노-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린; N-[[3-(4,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-프로폭시페닐]술포닐]-1-메틸2-피롤리딘프로판아미드 ["DA-8159" (WO 00/27848의 실시예 68)]; 및 7,8-디히드로-8-옥소-6-[2-프로폭시페닐]-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린 및 1-[3-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,8-디히드로-8-옥소-1H-이미다조[4,5- g]퀴나졸린-6-일]-4-프로폭시페닐]카르복사미드. (iv) preferably 1-[[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl- also known as -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine 3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sold as Sildenafil, such as Viagra®) (EP-A -0463756); 5- (2-ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl) -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7- On (see EP-A-0526004); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H -Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 98/49166); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-yl] -2- (pyridin-2-yl) methyl- 2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333); 3-ethyl-5- {5- [4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl] -2-([(1R) -2-methoxy-1-methylethyl] oxy) pyridin-3-yl} -2 (+)-3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazine, also known as -methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one -1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxy-1 (R) -methylethoxy) pyridin-3-yl] -2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 -d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333); 1- {6-Ethoxy-5- [3-ethyl-6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl]-also known as 5-yl] -3-pyridylsulfonyl} -4-ethylpiperazine. 3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (WO 01/27113, see Example 8); 5- [2-iso-butoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl)- 2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (WO 01/27113, see Example 15); 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-7-one (WO 01/27113, see Example 66); 5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-7-one (WO 01/27112, see Example 124); 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (WO 01/27112, see Example 132); (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxycyphenyl) pyrazino [2 ', 1': 6,1 ] Pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (tadalafil, IC-351, Cialis®), ie Example 78 of published international application WO 95/19978 and 95 compound and compounds of Examples 1, 3, 7 and 8; 1-[[3- (3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo [5,1-f] -as-triazin-2-yl) -4-ethoxy 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl- also known as phenyl] sulfonyl] -4-ethylpiperazine 7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-4-one (vardenafil, LEVITRA®), ie published international application WO 99 The compounds of Examples 20, 19, 337 and 336 of / 24433; The compound of Example 11 of the published international application WO 93/07124 (EISAI); Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; compounds 3 and 14; 4- (4-chlorobenzyl) amino-6,7,8-trimethoxyquinazoline; N-[[3- (4,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] -pyrimidin-5-yl) -4-propoxy Phenyl] sulfonyl] -1-methyl2-pyrrolidinepropanamide ["DA-8159" (Example 68 of WO 00/27848)]; And 7,8-dihydro-8-oxo-6- [2-propoxyphenyl] -1H-imidazo [4,5-g] quinazoline and 1- [3- [1-[(4-fluoro Phenyl) methyl] -7,8-dihydro-8-oxo-1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-6-yl] -4-propoxyphenyl] carboxamide.

(v) 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미오노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 일나트륨 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]퓨린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]퓨린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3- 피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; l-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 일나트륨 염; 파마프로젝트 제4516호 (글락소 웰컴(Glaxo Welcome)); 파마프로젝트 제5051호 (바이엘(Bayer)); 파마프로젝트 제5064호 (교와 하꼬(Kyowa Hakko); WO 96/26940 참조); 파마프로젝트 제5069호 (쉐링 프라우(Schering Plough)); GF-196960 (글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010 (에자이); Bay-38-3045 & 38-9456 (바이엘); FR229934 및 FR226807 (후지사와); 및 Sch-51866이 있으나, 이에 제한되지 않는다. (v) 4-bromo-5- (pyridylmethylamino) -6- [3- (4-chlorophenyl) -propoxy] -3 (2H) pyridazinone; 1- [4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amiono] -6-chloro-2-quinozolinyl] -4-piperidine-carboxylic acid, monosodium salt; (+)-Cis-5,6a, 7,9,9,9a-hexahydro-2- [4- (trifluoromethyl) -phenylmethyl-5-methyl-cyclopent-4,5] imidazo [ 2,1-b] purin-4 (3H) one; Furazlocillin; Cis-2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a, 7,8,9,9a-octahydrocyclopent [4,5] -imidazo [2,1-b] purin-4-one ; 3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propylindole-6-carboxylate; 3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propylindole-6-carboxylate; 4-bromo-5- (3-pyridylmethylamino) -6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -3- (2H) pyridazinone; l-methyl-5 (5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl) -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo (4,3-d) pyrimidine-7 -On; 1- [4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidinecarboxylic acid, monosodium salt; Pharma Project No. 4516 (Glaxo Welcome); Pharma Project 5051 (Bayer); Pharma Project 5064 (Kyowa Hakko; see WO 96/26940); Pharma Project 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Welcome); E-8010 and E-4010 (Ezai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer); FR229934 and FR226807 (Fujisawa); And Sch-51866, but is not limited thereto.

공개된 특허 출원 및 잡지 기사의 내용 및 특히 청구항의 치료적으로 활성인 화합물 및 거기에서 예시된 화합물의 화학식은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. The contents of published patent applications and magazine articles and in particular the therapeutically active compounds of the claims and the formulas of the compounds exemplified therein are hereby incorporated by reference in their entirety.

바람직하게는 PDEV 억제제는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, DA-8159 및 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 선택된다. Preferably the PDEV inhibitor is sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 and 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3 -Ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one.

가장 바람직하게는 PDE5 억제제는 실데나필 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 실데나필 시트레이트가 바람직한 염이다. Most preferably the PDE5 inhibitor is sildenafil and its pharmaceutically acceptable salts. Sildenafil citrate is a preferred salt.

본 발명의 화합물을 NO 공여체와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 NO 공여체를 함유하는 제약 제품을 제공한다. Compounds of the invention can be administered in conjunction with a NO donor. Thus, in a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical product containing a Via antagonist and a NO donor, as a combination formulation for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of dysmenorrhea.

본 발명의 화합물을 L-아르기닌과 함께 또는 아르기네이트 염으로서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 L-아르기닌을 함유하는 제약 제품을 제공한다. The compounds of the present invention can be administered with L-arginine or as arginate salts. Thus, in a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical product containing a Via antagonist and L-arginine, as a combination preparation for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of dysmenorrhea.

본 발명의 화합물을 COX 억제제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 COX 억제제를 함유하는 제약 제품을 제공한다.Compounds of the invention can be administered in conjunction with COX inhibitors. Accordingly, in a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical product containing a Via antagonist and a COX inhibitor, as a combination formulation for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of dysmenorrhea.

본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 COX 억제제로는 COX inhibitors useful in combination with the compounds of the invention include

(i) 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프포렌, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라포프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메싸신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 피록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 케토롤락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 디플루니살, 포도필로톡신 유도체, 아세메타신, 드록시캄, 플록타페 닌, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 프로글루메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥시피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 플루페니살, 수독시캄, 에토돌락, 피프로펜, 살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살리실레이트, 베노릴레이트, 펜티아작, 클로피낙, 페프라존, 이속시캄 및 2-플루오로-a-메틸[1,1'-비페닐]-4-아세트산, 4-(니트로옥시)부틸 에스테르 (문헌 [Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453: 319-324 (2002)] 참조); (i) Ibuprofen, naproxen, benoxapropene, flurbiprofen, phenopropene, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carpropene, oxaprozin, frapopropene , Myroprofen, thioxapropene, suprofen, alminopropene, thiapropene acid, flupropene, bucloxane, indomethacin, sullindac, tolmethine, zomepilac, diclofenac, fenclofenac , Alclofenac, Ibufenac, Ixoxepac, Purofenac, Thiopinac, Mapmetacin, Acetyl Salicylic Acid, Indomethacin, Pyroxycam, Tenoxycam, Nabumethone, Ketorolac, Azapropazone, Mephenamic Acid , Tolphenic acid, diflunisal, grapephytotoxin derivatives, acemethacin, doxycampa, flocfenin, oxyfenbutazone, phenylbutazone, proglumetacin, acemethacin, penthiazac, clidanac, oxy Pinac, mephenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, flufenical, sudoxicam, etodolak, piprofen, sal Lysyl Acid, Choline Magnesium Trisalicylate, Salicylate, Benolylate, Pentiazac, Clofinac, Peprazone, Isoximecam and 2-fluoro-a-methyl [1,1'-biphenyl]- 4-acetic acid, 4- (nitrooxy) butyl ester (see Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453: 319-324 (2002));

(ii) 멜록시캄 (CAS 등록 번호 71125-38-7; 미국 특허 제4,233,299호에 기재됨), 또는 그의 허용되는 염 또는 전구약물; (ii) meloxycamp (CAS Registry No. 71125-38-7; described in US Pat. No. 4,233,299), or acceptable salts or prodrugs thereof;

(iii) 미국 특허 제6,271,253호에 기재된 치환된 벤조피란 유도체. 또한 미국 특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호 및 국제 공보 제WO 98/47890호 및 제WO 00/23433호에 기재된 벤조피란 유도체; (iii) substituted benzopyran derivatives as described in US Pat. No. 6,271,253. Also the benzopyran derivatives described in US Pat. Nos. 6,034,256 and 6,077,850 and International Publications WO 98/47890 and WO 00/23433;

(iv) 미국 특허 제6,077,850호 및 미국 특허 제6,034,256호에 기재된 크로멘 COX2 선택적 억제제; (iv) Chromen COX2 selective inhibitors described in US Pat. No. 6,077,850 and US Pat. No. 6,034,256;

(v) 국제 특허 출원 공보 WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 및 WO 96/38442에 기재된 화합물 및 유럽 특허 출원 공보 제799823호에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체; (v) the compounds described in International Patent Application Publications WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 and WO 96/38442 and the compounds described in European Patent Application Publication No. 799823 and pharmaceutically acceptable derivatives thereof;

(vi) 셀레콕시브 (미국 특허 제5,466,823호), 발데콕시브 (미국 특허 제5,633,272호), 데라콕시브 (미국 특허 제5,521,207호), 로페콕시브 (미국 특허 제5,474,995호), 에토리콕시브 (국제 특허 출원 공보 WO 98/03484), JTE-522 (일본 특허 출원 공보 제9052882호), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; (vi) celecoxib (US Pat. No. 5,466,823), valdecoxib (US Pat. No. 5,633,272), deracoxib (US Pat. No. 5,521,207), rofecoxib (US Pat. No. 5,474,995), etoricox Sheave (International Patent Application Publication No. WO 98/03484), JTE-522 (Japanese Patent Application Publication No. 9052882), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;

(vii) 트리시클릭 Cox-2 선택적 억제제 발데콕시브 (미국 특허 제5,633,272호에 기재됨)의 유효한 전구약물인 파레콕시브 (미국 특허 제5,932,598호에 기재됨), 특히 나트륨 파레콕시브; (vii) parecoxib, which is an effective prodrug of tricyclic Cox-2 selective inhibitor valdecoxib (described in US Pat. No. 5,633,272) (described in US Pat. No. 5,932,598), in particular sodium parecoxib;

(viii) ABT-963 (국제 특허 출원 공보 WO 00/24719에 기재됨) (viii) ABT-963 (described in International Patent Application Publication WO 00/24719)

(ix) 니메술리드 (미국 특허 제3,840,597호에 기재됨), 플로술리드 (문헌 [J. Carter, Exp. Ther. Patents. 8 21-29 (1997)]에서 논의됨), NS-398 (미국 특허 제4,885,367호에 기재됨), SD 8381 (미국 특허 제6,034,256호에 기재됨), BMS-347070 (미국 특허 제6,180,651호에 기재됨), S-2474 (유럽 특허 공보 제595546호에 기재됨) 및 MK-966 (미국 특허 제5,968,974호에 기재됨); (ix) Nimesulide (described in US Pat. No. 3,840,597), Flosullide (discussed in J. Carter, Exp. Ther. Patents. 8 21-29 (1997)), NS-398 ( Described in US Pat. No. 4,885,367), SD 8381 (described in US Pat. No. 6,034,256), BMS-347070 (described in US Pat. No. 6,180,651), S-2474 (described in European Patent Publication 595546). ) And MK-966 (described in US Pat. No. 5,968,974);

(x) 미국 특허 제6,395,724호, 미국 특허 제6,077,868호, 미국 특허 제5,994,381호, 미국 특허 제6,362,209호, 미국 특허 제6,080,876호, 미국 특허 제6,133,292호, 미국 특허 제6,369,275호, 미국 특허 제6,127,545호, 미국 특허 제6,130,334호, 미국 특허 제6,204,387호, 미국 특허 제6,071,936호, 미국 특허 제6,001,843호, 미국 특허 제6,040,450호, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03392, 국제 특허 출원 공보 WO 96/24585, 미국 특허 제6,340,694, 미국 특허 제6,376,519호, 미국 특허 제6,153,787호, 미국 특허 제6,046,217호, 미국 특허 제6,329,421호, 미국 특허 제6,239,137호, 미국 특허 제6,136,831호, 미국 특허 제6,297,282호, 미국 특허 제6,239,173호, 미국 특허 제6,303,628호, 미국 특허 제6,310,079호, 미국 특허 제6,300,363호, 미국 특허 제6,077,869호, 미국 특허 제6,140,515호, 미국 특허 제5,994,379호, 미국 특허 제6,028,202호, 미국 특허 제6,040,320호, 미국 특허 제 6,083,969호, 미국 특허 제6,306,890호, 미국 특허 제6,307,047호, 미국 특허 제6,004,948호, 미국 특허 제6,169,188호, 미국 특허 제6,020,343호, 미국 특허 제5,981,576호, 미국 특허 제6,222,048호, 미국 특허 제6,057,319호, 미국 특허 제6,046,236호, 미국 특허 제6,002,014호, 미국 특허 제5,945,539호, 미국 특허 제6,359,182호, 국제 특허 출원 공보 WO 97/13755, 국제 특허 출원 공보 WO 96/25928, 국제 특허 출원 공보 WO 96/374679, 국제 특허 출원 공보 WO 95/15316, 국제 특허 출원 공보 WO 95/15315, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03385, 국제 특허 출원 WO 95/00501, 국제 특허 출원 WO 94/15932, 국제 특허 출원 공보 WO 95/00501, 국제 특허 출원 공보 WO 94/27980, 국제 특허 출원 공보 WO 96/25405, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03388, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03387, 미국 특허 제5,344,991호, 국제 특허 출원 공보 WO 95/00501, 국제 특허 출원 공보 WO 96/16934, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03392, 국제 특허 출원 공보 WO 96/09304, 국제 특허 출원 공보 WO 98/47890, 및 국제 특허 출원 공보 WO 00/24719에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 유도체가 있으나 이에 제한되지 않는다. (x) U.S. Patent 6,395,724, U.S. Patent 6,077,868, U.S. Patent 5,994,381, U.S. Patent 6,362,209, U.S. Patent 6,080,876, U.S. Patent 6,133,292, U.S. Patent 6,369,275, U.S. Patent 6,127,545 , US Patent 6,130,334, US Patent 6,204,387, US Patent 6,071,936, US Patent 6,001,843, US Patent 6,040,450, International Patent Application Publication WO 96/03392, International Patent Application Publication WO 96/24585, United States Patent 6,340,694, US Patent 6,376,519, US Patent 6,153,787, US Patent 6,046,217, US Patent 6,329,421, US Patent 6,239,137, US Patent 6,136,831, US Patent 6,297,282, US Patent 6,239,173 US Patent No. 6,303,628, US Patent 6,310,079, US Patent 6,300,363, US Patent 6,077,869, US Patent 6,140,515, US Patent 5,994,379, US Patent 6,028,202, US Patent 6 , 040,320, US Patent 6,083,969, US Patent 6,306,890, US Patent 6,307,047, US Patent 6,004,948, US Patent 6,169,188, US Patent 6,020,343, US Patent 5,981,576, US Patent 6,222,048 US Patent No. 6,057,319, US Patent 6,046,236, US Patent 6,002,014, US Patent 5,945,539, US Patent 6,359,182, International Patent Application Publication WO 97/13755, International Patent Application Publication WO 96/25928, International Patent Application Publication WO 96/374679, International Patent Application Publication WO 95/15316, International Patent Application Publication WO 95/15315, International Patent Application Publication WO 96/03385, International Patent Application WO 95/00501, International Patent Application WO 94 / 15932, International Patent Application Publication WO 95/00501, International Patent Application Publication WO 94/27980, International Patent Application Publication WO 96/25405, International Patent Application Publication WO 96/03388, International Patent Application Publication WO 96/03387, US Patent 5,344,991, International Patent Application Publication WO 9 5/00501, International Patent Application Publication WO 96/16934, International Patent Application Publication WO 96/03392, International Patent Application Publication WO 96/09304, International Patent Application Publication WO 98/47890, and International Patent Application Publication WO 00/24719 There are, but are not limited to, the compounds described and pharmaceutically acceptable derivatives.

상기 임의의 특허 출원의 내용, 특히 청구항의 치료적으로 활성인 화합물 및 거기에서 예시된 화합물의 화학식은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. The contents of any of the above patent applications, in particular the therapeutically active compounds of the claims and the formulas of the compounds exemplified therein, are hereby incorporated by reference in their entirety.

하기 제조예 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.The following preparations and examples illustrate the preparation of compounds of formula (I).

1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 명명을 위해 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 제공된다: 예컨대 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음. 질량 스펙트럼 (m/z)은 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI) 중 하나를 이용하여 기록하였다. 통상적인 용매에 대해 하기 약어를 사용하였다: CDCl3, 중수소클로로포름; D6-DMSO, 중수소디메틸술폭시드; CD3OD, 중수소메탄올; THF, 테트라히드로푸란. "암모니아"는 0.88의 비중을 갖는 물 중 암모니아의 농축 용액을 의미한다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용한 경우, 이는 실리카 겔 60 F254 플레이트를 이용하는 실리카 겔 TLC를 의미하고, Rf는 TLC 플레이트에서 용매 전방에 의해 이동된 거리 분의 화합물의 이동 거리이다. 마이크로파 방사능을 사용한 경우, 사용된 두개의 마이크로파는 둘다 퍼스털 케미스트리 엘티디(Personal Chemistry Ltd) 제품인 엠리스 크리에이터(Emrys Creator) 및 엠리스 리버레이터(Emrys Liberator)이다. 전력 범위는 2.45 GHz에서 15-300W이다. 공급된 실제 전력은 일관된 온도를 유지하기 위하여 반응 과정 동안 변화된다. 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were consistent with the proposed structure in all cases. Characteristic chemical shifts (δ) are given in downfield (ppm) from tetramethylsilane using conventional abbreviations for the nomenclature of the main peaks: for example s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, wide. Mass spectra (m / z) were recorded using either electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). The following abbreviations have been used for conventional solvents: CDCl 3 , deuterium chloroform; D 6 -DMSO, deuterium dimethyl sulfoxide; CD 3 OD, deuterium methanol; THF, tetrahydrofuran. "Ammonia" means a concentrated solution of ammonia in water with a specific gravity of 0.88. When thin layer chromatography (TLC) was used, this means silica gel TLC using silica gel 60 F254 plates, where R f is the travel distance of the compound by the distance traveled by the solvent front in the TLC plate. When microwave radiation was used, the two microwaves used were both Emrys Creator and Emrys Liberator from Personal Chemistry Ltd. The power range is 15-300W at 2.45 GHz. The actual power supplied is varied during the reaction process to maintain a consistent temperature.

제조예 1: 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: Preparation Example 1 4- (5-Methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Figure 112006043701713-pct00023
Figure 112006043701713-pct00023

THF 40 ml 중 4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스 테르 (문헌 WO 9703986 A1 19970206 참조) 9.0 g (37 mmole, 1 당량)의 용액에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 8.1 ml (55.4 mmole, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 질소하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 40 ml에 용해시키고, 파라톨루엔 술폰산 400 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 질소하에 18시간 동안 가열하고, 휘발성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 휘발성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 용출액으로서 염화메틸렌/메탄올 (98: 2 v/v 내지 95: 5 v/v)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.07 g을 백색 고체 (81 ％)로서 수득하였다. Dimethylformamide dimethyl acetal in a solution of 9.0 g (37 mmole, 1 equiv) of 4-hydrazinocarbonyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 40 ml of THF (see document WO 9703986 A1 19970206) 8.1 ml (55.4 mmole, 1.5 equiv) were added. The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 4 hours under nitrogen. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 40 ml of toluene and 400 mg of paratoluene sulfonic acid was added. The mixture was then heated at 100 ° C. under nitrogen for 18 hours, the volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and filtered. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel using methylene chloride / methanol (98: 2 v / v to 95: 5 v / v) as eluent to afford 8.07 g of the title compound as a white solid. Obtained as (81%).

Figure 112006043701713-pct00024
Figure 112006043701713-pct00024

제조예 2a: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘: Preparation Example 2a: 4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperidine

Figure 112006043701713-pct00025
Figure 112006043701713-pct00025

제조예 1의 화합물 4.0 g (15 mmole, 1 당량)을 톨루엔 100 ml에 용해시켰다. 파라 클로로 아닐린 (16.5 mmole, 1.1 당량) 2.1 g을 첨가한 후, TFA 2 ml를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하고, TFA 2 ml를 첨가하고, 용액 을 110℃에서 추가의 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 유기상을 따라내었다. 수성상을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 염화메틸렌 (50 ml)으로 4회 추출하였다. 염화메틸렌 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물 2.90 g을 백색 고체로서 수득하였다. 4.0 g (15 mmol, 1 equivalent) of the compound of Preparation Example 1 were dissolved in 100 ml of toluene. 2.1 g of parachloroaniline (16.5 mmole, 1.1 equiv) was added followed by 2 ml of TFA. The solution was heated at 110 ° C. for 16 h, 2 ml of TFA was added and the solution was heated at 110 ° C. for an additional 48 h. The reaction mixture was then cooled, aqueous sodium bicarbonate solution was added and the organic phase was decanted. The aqueous phase was basified with potassium carbonate and extracted four times with methylene chloride (50 ml). The methylene chloride solution was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo to yield 2.90 g of the title compound as a white solid.

Figure 112006043701713-pct00026
Figure 112006043701713-pct00026

제조예 2b: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 히드로클로라이드 Preparation Example 2b 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine hydrochloride

Figure 112006043701713-pct00027
Figure 112006043701713-pct00027

디옥산 중의 염화수소산 (4M, 10 mL)을 메탄올 (30 mL) 중 제조예 1의 화합물 (1.32 g, 4.76 mmol)의 냉각 (5℃) 용액에 첨가하고, 용액을 추가의 90분 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 디옥산 중의 염화수소산 (4M, 10 mL)을 첨가하고 반응물을 추가의 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (3x)과 공비혼합하여 표제 화합물 1.4 g을 수득하였다. Hydrochloric acid in dioxane (4M, 10 mL) is added to a cooled (5 ° C.) solution of compound of Preparation 1 (1.32 g, 4.76 mmol) in methanol (30 mL) and the solution is stirred for an additional 90 minutes. Warmed to room temperature. Tlc analysis showed that starting material remained, so further hydrochloric acid in dioxane (4M, 10 mL) was added and the reaction stirred for an additional 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with toluene (3x) to give 1.4 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00028
Figure 112006043701713-pct00028

제조예 3: 1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 Preparation Example 3 1- (3-Chloro-benzoyl) -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Figure 112006043701713-pct00029
Figure 112006043701713-pct00029

디클로로메탄 (50 ml) 중 에틸 이소니페코테이트 (27.6 g, 175 mmol)의 용액을 10 내지 15℃로 냉각된 디클로로메탄 (500 ml) 중 3-클로로벤조일 클로라이드 (20 ml, 160 mmol) 및 트리에틸아민 (28 ml, 200 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 용액을 1 N 염화수소산, 탄산나트륨 용액 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고체 (44.4 g)로서 수득하였다. A solution of ethyl isonipekotate (27.6 g, 175 mmol) in dichloromethane (50 ml) was treated with 3-chlorobenzoyl chloride (20 ml, 160 mmol) and tri in dichloromethane (500 ml) cooled to 10-15 ° C. To the solution of ethylamine (28 ml, 200 mmol) was added dropwise over 10 minutes. The reaction was then stirred at rt for 3 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ether and the solution was washed with 1 N hydrochloric acid, sodium carbonate solution (x3) and brine. It was then dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as a solid (44.4 g).

Figure 112006043701713-pct00030
Figure 112006043701713-pct00030

제조예 4: 1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 히드라지드 Preparation Example 1 1- (3-Chloro-benzoyl) -piperidine-4-carboxylic acid hydrazide

Figure 112006043701713-pct00031
Figure 112006043701713-pct00031

메탄올 (120 ml) 중 제조예 3의 에스테르 (44.4 g, 0.15 mol) 및 히드라진 히드레이트 (30 ml, 0.58 mol)의 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체 32.5 g으로서 수득하였다. A mixture of the ester of Preparation 3 (44.4 g, 0.15 mol) and hydrazine hydrate (30 ml, 0.58 mol) in methanol (120 ml) was heated at reflux for 10 hours and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the product was crystallized from ethyl acetate / ether to give the title compound as 32.5 g of a solid.

Figure 112006043701713-pct00032
Figure 112006043701713-pct00032

제조예 5: 1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 N'-(2-클로로-아세틸)-히드라지드 Preparation Example 1 1- (3-Chloro-benzoyl) -piperidine-4-carboxylic acid N '-(2-chloro-acetyl) -hydrazide

Figure 112006043701713-pct00033
Figure 112006043701713-pct00033

내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하기 위해, 아세틸 클로라이드 (4.3 ml, 53 mmol)를 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (200 ml) 중 제조예 4의 히드라지드 (10 g, 35.5 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (5.4 g, 53 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 10.2 g으로서 수득하였다. To maintain the internal temperature below 10 ° C., acetyl chloride (4.3 ml, 53 mmol) was added hydrazide (10 g, 35.5 mmol) and N-methyl mor of Preparation 4 in dichloromethane (200 ml) over 30 minutes. To an ice cold solution of Pauline (5.4 g, 53 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred for an additional 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution followed by brine. The solution was dried over MgSO 4 , concentrated under reduced pressure and the residue triturated with ether to give the title compound as 10.2 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00034
Figure 112006043701713-pct00034

제조예 6: [4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-(3-클로로-페닐)-메타논 Preparation Example 6 [4- (5-Chloromethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -piperidin-1-yl]-(3-chloro-phenyl) -methanone

Figure 112006043701713-pct00035
Figure 112006043701713-pct00035

트리플루오로아세트산 무수물 (9.45 ml, 57 mmol)을 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (300 ml) 중 제조예 5의 화합물 (10.2 g, 28.5 mmol) 및 피리딘 (11.5 ml, 142.5 mmol)의 냉각 용액 (0 내지 5℃)에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 생성된 분홍색 현탁액을 10℃에서 추가의 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (600 ml)으로 조심스럽게 붓고, 층을 분리하였다. 유기상을 추가의 포화 중탄산나트륨 용액 (x2)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 탈색용 숯으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 13 g을 수득하였다. Trifluoroacetic anhydride (9.45 ml, 57 mmol) over 30 minutes cooling solution of compound of Preparation 5 (10.2 g, 28.5 mmol) and pyridine (11.5 ml, 142.5 mmol) in dichloromethane (300 ml) (0 To 5 ° C.). Once addition was complete, the resulting pink suspension was stirred at 10 ° C. for an additional 90 minutes. The reaction mixture was carefully poured into saturated sodium bicarbonate solution (600 ml) and the layers separated. The organic phase was washed with additional saturated sodium bicarbonate solution (× 2), dried over MgSO 4 and treated with charcoal for decolorization. The mixture was then filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 13 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00036
Figure 112006043701713-pct00036

제조예 7: 4-[N'-(2-클로로-아세틸)-히드라지노카르보닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 Preparation Example 7 4- [N '-(2-Chloro-acetyl) -hydrazinocarbonyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Figure 112006043701713-pct00037
Figure 112006043701713-pct00037

4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 WO 2000039125, 제조예 27 참조) (25 g, 103 mmol)를 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시킨 후, 4-메틸모르폴린 (12.5 ml, 113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각하고, 클로로아세틸 클로라이드 (8.2 ml, 103 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 분배하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (29.6 g)로서 수득하였다. 4-hydrazinocarbonyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (25 g, 103 mmol) was dissolved in dichloromethane (300 ml), and then 4 Methylmorpholine (12.5 ml, 113 mmol) was added. The mixture was cooled using an ice bath and chloroacetyl chloride (8.2 ml, 103 mmol) was added dropwise. The reaction was then warmed to rt and stirred for 4 h. The reaction mixture was partitioned into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to yield the title compound as off white solid (29.6 g).

LRMS m/z APCI- 318 [M-H]- LRMS m / z APCI - 318 [MH] -

제조예 8: 4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 Preparation Example 8 4- (5-Chloromethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Figure 112006043701713-pct00038
Figure 112006043701713-pct00038

제조예 7의 히드라지드 (5.0 g, 15.6 mmol)를 디클로로메탄 (200 ml)에 현탁시킨 다음, 피리딘 (6.4 ml, 78 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (6.6 ml, 39 mmol)을 15분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (50 ml)로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄 중의 메탄올 (2: 98)을 이용하여 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.95 g)로서 수득하였다. The hydrazide (5.0 g, 15.6 mmol) of Preparation Example 7 was suspended in dichloromethane (200 ml), then pyridine (6.4 ml, 78 mmol) was added and the mixture was cooled to 10 ° C. Trifluoroacetic anhydride (6.6 ml, 39 mmol) was added dropwise over 15 minutes, then the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was then partitioned with water (50 ml), the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel using methanol in dichloromethane (2: 98) as eluent to afford the title compound as a white solid (2.95 g).

Figure 112006043701713-pct00039
Figure 112006043701713-pct00039

제조예 9a: 4-(5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-(5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 Preparation Example 9a 4- (5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl ester and 4- (5- [1,2,3] triazol-1-ylmethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl ester

Figure 112006043701713-pct00040
Figure 112006043701713-pct00040

N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 제조예 8의 화합물 (8 g, 26.5 mmol), 트리아졸 (3.7 g, 53 mmol) 및 탄산칼륨 (5.2 g, 38 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. A mixture of the compound of Preparation 8 (8 g, 26.5 mmol), triazole (3.7 g, 53 mmol) and potassium carbonate (5.2 g, 38 mmol) in N, N-dimethylformamide (60 ml) was 18 at room temperature. Stir for hours. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and brine, the layers separated, and the organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to afford the title compound as a mixture of isomers.

Figure 112006043701713-pct00041
Figure 112006043701713-pct00041

제조예 9b: 4-(5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 Preparation Example 9b 4- (5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl ester

디클로로메탄 (500 mL)을 1-메틸이미다졸 (120 mL) 중 제조예 170의 히드라지드 (132.3 g, 375 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 얼음/아세톤-조에서 냉각시켰다. 반응물 온도를 0℃ 미만으로 유지하기 위해, 트리플산 무수물 (92 mL, 561 mmol)을 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 추가의 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 2M 염화수소산 (350 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 점성의 오일로서 수득하였다. Dichloromethane (500 mL) was added to a suspension of hydrazide (132.3 g, 375 mmol) of Preparation 170 in 1-methylimidazole (120 mL) and the resulting solution was cooled in an ice / acetone-bath. To maintain the reaction temperature below 0 ° C., triflic anhydride (92 mL, 561 mmol) was added dropwise over 2.5 hours. Once addition was complete, the reaction was stirred for an additional 20 minutes. This was then quenched by the addition of 2M hydrochloric acid (350 mL). The phases were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (200 mL). The combined organic solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane as eluent to afford the title compound as a viscous oil.

제조예 10: (3-클로로-페닐)-[4-(5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-메타논 Preparation Example 10 (3-Chloro-phenyl)-[4- (5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pi Ferridin-1-yl] -Methanone

Figure 112006043701713-pct00042
Figure 112006043701713-pct00042

아세토니트릴 (20 ml) 중 제조예 6의 화합물 (2 g, 5.9 mmol), 트리아졸 (810 mg, 11.75 mmol) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 50℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 통하여 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 갈색 오일을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 유기상을 추가의 물, 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (202 mg)을 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 6 (2 g, 5.9 mmol), triazole (810 mg, 11.75 mmol) and potassium carbonate (1.2 g, 8.85 mmol) in acetonitrile (20 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes And stirred at 50 ° C. for an additional hour. The reaction mixture was filtered, washed through ethyl acetate and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The remaining brown oil was partitioned between ethyl acetate and water, the layers separated and the organic phase washed with additional water followed by brine. The solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol (100: 0 to 95: 5) to afford the title compound (202 mg).

Figure 112006043701713-pct00043
Figure 112006043701713-pct00043

제조예 11a: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 Preparation Example 11a: 4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Figure 112006043701713-pct00044
Figure 112006043701713-pct00044

트리플루오로아세트산 (1 ml, 13.2 mmol)을 톨루엔 (200 ml) 중 제조예 9a의 화합물 (8.8 g, 26.5 mmol) 및 4-클로로아닐린 (5 g, 39.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 1 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아의 용출 구배 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 다시 컬럼에 적용시켜 표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다. Trifluoroacetic acid (1 ml, 13.2 mmol) is added to a solution of compound of Preparation 9a (8.8 g, 26.5 mmol) and 4-chloroaniline (5 g, 39.75 mmol) in toluene (200 ml) and the reaction mixture Was stirred at reflux for 5 h. The cooled mixture was diluted with dichloromethane and then washed with 1N sodium hydroxide solution and brine and evaporated under reduced pressure. The residual brown oil was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) and then ethyl acetate: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) was applied to the column again to give the title compound (2.3 g).

Figure 112006043701713-pct00045
Figure 112006043701713-pct00045

제조예 11b: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 Preparation 11b: 4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

N-메틸이미다졸 (4.66 g, 56.75 mmol) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 제조예 170으로부터의 비스-아실 히드라지드 (5.00 g, 14.19 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 미만에서 유지하면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.00 g, 21.28 mmol)을 첨가하였다. 첨가 종료시, 반응물을 상온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 ml)로 켄칭하고, 상을 분리 하고, 수층을 디클로로메탄 (10 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 디클로로메탄을 증류시키고 진공하에 톨루엔으로 대체하여 중간체 옥사디아졸의 톨루엔 용액 (약 20 ml 부피)을 수득하였다. 4-클로로아닐린 (1.90 g, 14.90 mmol)을 톨루엔 용액에 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (0.81 g, 7.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1.8N 수성 암모니아 (14 ml)와 5분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 tert-부틸 메틸 에테르 (20 ml)로 희석한 후, 15시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과로 수집하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 5 ml)로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.72 g)로서 수득하였다.N-methylimidazole (4.66 g, 56.75 mmol) and dichloromethane (20 ml) were added to bis-acyl hydrazide (5.00 g, 14.19 mmol) from Preparation Example 170 and the resulting solution was brought to -20 ° C. Cooled. Trifluoromethanesulfonic anhydride (6.00 g, 21.28 mmol) was added while maintaining the temperature below 0 ° C. At the end of the addition, the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 hours. The reaction was quenched with H 2 O (10 ml), the phases were separated and the aqueous layer was reextracted with dichloromethane (10 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulphate, filtered and dichloromethane was distilled off and replaced with toluene under vacuum to give a toluene solution (about 20 ml volumes) of intermediate oxadiazoles. 4-chloroaniline (1.90 g, 14.90 mmol) was added to the toluene solution, then trifluoroacetic acid (0.81 g, 7.09 mmol) was added and the reaction stirred at 85 ° C. for 5.5 h. The mixture was cooled to room temperature and stirred with 1.8N aqueous ammonia (14 ml) for 5 minutes. The phases were separated and the organic phase was diluted with tert-butyl methyl ether (20 ml) and stirred for 15 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether (2 × 5 ml) to afford the title compound as a beige solid (2.72 g).

Figure 112006043701713-pct00046
Figure 112006043701713-pct00046

제조예 12a: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘 Preparation 12a: 4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] Piperidine

Figure 112006043701713-pct00047
Figure 112006043701713-pct00047

디옥산 중의 4M 염화수소산 (10 ml)을 메탄올 (30 ml) 중 제조예 11a의 화합물 (2.3 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 클로로메탄으로 희석하고, 1 N 수산화나 트륨 용액으로 pH 10으로 염기성화하고, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 발포체 (1.65 g)로서 수득하였다.4M hydrochloric acid in dioxane (10 ml) was added to a solution of compound of Preparation 11a (2.3 g, 5.2 mmol) in methanol (30 ml) and the reaction stirred at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with chloromethane, basified to pH 10 with 1 N sodium hydroxide solution and the layers separated. The aqueous phase was reextracted with dichloromethane and the combined organic solutions were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to afford the title compound as foam (1.65 g).

Figure 112006043701713-pct00048
Figure 112006043701713-pct00048

제조예 12b: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘 비스 p-톨루엔술포네이트 염 Preparation 12b: 4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -Piperidine bis p-toluenesulfonate salt

Figure 112006043701713-pct00049
Figure 112006043701713-pct00049

에틸 아세테이트 (30 ml)를 제조예 11b로부터의 화합물 (6.5 g, 14.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (8.4 g, 44.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.32 g)로서 수득하였다. Ethyl acetate (30 ml) was added to a mixture of compound (6.5 g, 14.6 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (8.4 g, 44.2 mmol) from Preparation 11b, and the reaction was stirred at rt for 17 h. The solid precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate (20 ml) to give the title compound as white solid (9.32 g).

Figure 112006043701713-pct00050
Figure 112006043701713-pct00050

제조예 13: 메틸 1H-테트라졸-1-일아세테이트 Preparation Example 13 Methyl 1H-tetrazol-1-ylacetate

Figure 112006043701713-pct00051
Figure 112006043701713-pct00051

메탄올 (50 mL) 중 테트라졸-1-일 아세트산 (5 g, 39 mmol) 및 디옥산 중의 4M 염화수소산 (100 ㎕)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. A mixture of tetrazol-1-yl acetic acid (5 g, 39 mmol) in methanol (50 mL) and 4M hydrochloric acid (100 μl) in dioxane was heated at reflux for 18 h. The cooled mixture was evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00052
Figure 112006043701713-pct00052

제조예 14: (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세토일 클로라이드 Preparation 14: (3-methyl-isoxazol-5-yl) -acetoyl chloride

Figure 112006043701713-pct00053
Figure 112006043701713-pct00053

N,N-디메틸포름아미드 (수 소적), 이어서 염화옥살릴 (9.5 mL, 106 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 (5 g, 35.4 mmol)의 냉각 (10℃) 용액에 적가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 반응물을 추가의 3시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다. N, N-dimethylformamide (water droplets), followed by oxalyl chloride (9.5 mL, 106 mmol) in (3-methyl-isoxazol-5-yl) -acetic acid (5 g, 35.4 mmol in dichloromethane (50 mL) ) Was added dropwise to a cooled (10 ° C.) solution and the solution was allowed to warm to room temperature. The reaction was stirred for an additional 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was azeotrope mixed with toluene to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00054
Figure 112006043701713-pct00054

제조예 15: 에틸(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 Preparation Example 15 Ethyl (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetate

Figure 112006043701713-pct00055
Figure 112006043701713-pct00055

탄산칼륨 (8.42 g, 61 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-메틸이미다졸 (5 g, 61 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (6.75 mL, 61 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄: 메탄올 (90: 10)로 철저히 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메 탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (93: 7: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 5.28 g으로서 수득하였다. Potassium carbonate (8.42 g, 61 mmol) was added to a solution of 2-methylimidazole (5 g, 61 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) and the suspension was stirred for 30 minutes. Ethyl bromoacetate (6.75 mL, 61 mmol) was added and the reaction was stirred for an additional 30 minutes at room temperature. The mixture was filtered and washed thoroughly with dichloromethane: methanol (90:10). The filtrate was evaporated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (93: 7: 0.5) as eluent to afford the title compound as 5.28 g of oil.

Figure 112006043701713-pct00056
Figure 112006043701713-pct00056

제조예 16: 2-(1H-테트라졸-1-일)아세토히드라지드 Preparation Example 16: 2- (1H-tetrazol-1-yl) acetohydrazide

Figure 112006043701713-pct00057
Figure 112006043701713-pct00057

히드라진 히드레이트 (3.2 g, 63 mmol)를 메탄올 (18 mL) 중 제조예 13의 에스테르 (3 g, 21.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다. Hydrazine hydrate (3.2 g, 63 mmol) was added to a solution of the ester of preparation 13 (3 g, 21.1 mmol) in methanol (18 mL) and the mixture was heated at reflux for 18 h. The cooled reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with toluene to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00058
Figure 112006043701713-pct00058

제조예 17: [1,2,3]트리아졸-1-일-아세트산 에틸 에스테르 및 [1,2,3]트리아졸-2-일-아세트산 에틸 에스테르 Preparation 17: [1,2,3] triazol-1-yl-acetic acid ethyl ester and [1,2,3] triazol-2-yl-acetic acid ethyl ester

Figure 112006043701713-pct00059
Figure 112006043701713-pct00059

1,2,3-트리아졸 (19.00 kg, 275 mol)을 30분에 걸쳐 에탄올 (80 L) 중 탄산칼륨 (42.15 kg, 305 mol)의 현탁액에 충전시키고, 에탄올 (2 L)로 헹구었다. 에탄올 (30 L) 중 에틸 브로모아세테이트 (45.8 kg, 274 mol)의 용액을 서서히 첨가하고, 에탄올 (2L)로 헹구었다. 상기 시간 동안 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 잔류물을 에탄올 (25 L 및 17 L)로 세척한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트 (120 L)에 용해시키고, 용액을 1 N 염화수소산 (1 x 40 L, 7 x 20 L, 4 x 15 L)으로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고, 에틸 아세테이트 (3 x 21 L)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 건조물로 농축하여 표제 화합물들의 혼합물 (25 kg)을 수득하였다. 1H NMR 분광 분석은 이것이 N-2/N-1 이성질체의 6: 5 혼합물임을 나타내었다. 1,2,3-triazole (19.00 kg, 275 mol) was charged over 30 minutes into a suspension of potassium carbonate (42.15 kg, 305 mol) in ethanol (80 L) and rinsed with ethanol (2 L). A solution of ethyl bromoacetate (45.8 kg, 274 mol) in ethanol (30 L) was added slowly and rinsed with ethanol (2 L). The reaction temperature was kept below 20 ° C. during this time. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred overnight. The suspension is filtered and the residue is washed with ethanol (25 L and 17 L) and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The concentrate was dissolved in ethyl acetate (120 L) and the solution was washed with 1 N hydrochloric acid (1 x 40 L, 7 x 20 L, 4 x 15 L). The aqueous washes were combined and extracted with ethyl acetate (3 x 21 L). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give a mixture of the title compounds (25 kg). 1 H NMR spectroscopy showed that this is a 6: 5 mixture of N-2 / N-1 isomers.

Figure 112006043701713-pct00060
Figure 112006043701713-pct00060

제조예 18: [1,2,3]트리아졸-2-일-아세트산 히드라지드 Preparation 18: [1,2,3] triazol-2-yl-acetic acid hydrazide

Figure 112006043701713-pct00061
Figure 112006043701713-pct00061

첨가 내내 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 히드라진 히드레이트 (8.65 kg, 270 mol)를 에탄올 (69 L) 중 제조예 17의 에스테르 (19 kg)의 혼합물의 냉각(< 10℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 내지 19℃에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 에탄올 (25 L)을 첨가하고 생성물을 여과로 수집하고, 에탄올 (10 L)로 세척하였다. 조 고체를 에탄올 (120 L)로부터의 재결정화, 이어서 메탄올 (105 L, 120 L 및 90 L)로부터의 3회 재결정화로 정제하여 진공중에 건조한 후 표제 화합물 (4.53 kg)을 수득하였다. Hydrazine hydrate (8.65 kg, 270 mol) was added to a cooled (<10 ° C.) solution of a mixture of the ester of Preparation 17 (19 kg) in ethanol (69 L) throughout the addition while maintaining the temperature below 20 ° C. . The reaction mixture was stirred at 14-19 ° C. for 3 hours, then additional ethanol (25 L) was added and the product collected by filtration and washed with ethanol (10 L). The crude solid was purified by recrystallization from ethanol (120 L) followed by three recrystallizations from methanol (105 L, 120 L and 90 L) to give the title compound (4.53 kg) after drying in vacuo.

Figure 112006043701713-pct00062
Figure 112006043701713-pct00062

제조예 19: 2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세토히드라지드 Preparation Example 19 2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetohydrazide

Figure 112006043701713-pct00063
Figure 112006043701713-pct00063

히드라진 5 당량을 사용하고 이소프로판올을 반응 용매로서 사용한 것을 제외하고는 제조예 16에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 제조예 15의 화합물 및 히드라진으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. The title compound was obtained as a white solid from the compound of Preparation 15 and hydrazine according to a procedure similar to that described in Preparation 16, except that 5 equivalents of hydrazine were used and isopropanol was used as the reaction solvent.

Figure 112006043701713-pct00064
Figure 112006043701713-pct00064

제조예 20: 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세토히드라지드 Preparation Example 20 2- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) acetohydrazide

Figure 112006043701713-pct00065
Figure 112006043701713-pct00065

히드라진 8 당량을 사용하고 이소프로판올을 반응 용매로서 사용한 것을 제외하고는 제조예 16에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸 1,2,4-옥사디아졸-5-일-아세트산 메틸 에스테르 (NL 7807076) 및 히드라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 3-Methyl 1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid methyl ester according to a procedure similar to that described in Preparation Example 16, except using 8 equivalents of hydrazine and isopropanol as the reaction solvent (NL 7807076) ) And hydrazine to give the title compound.

Figure 112006043701713-pct00066
Figure 112006043701713-pct00066

제조예 21: 2-(피리미딘-2-일옥시)아세토히드라지드 Preparation Example 21 2- (pyrimidin-2-yloxy) acetohydrazide

Figure 112006043701713-pct00067
Figure 112006043701713-pct00067

이소프로판올 (30 mL) 중 에틸 2-피리미디닐옥시아세테이트 (GB2373186, 단계 i 실시예 368) (4.4 g, 24.15 mmol) 및 히드라진 히드레이트 (5 mL, 160 mmol) 의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 100: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 600 mg을 수득하였다. A mixture of ethyl 2-pyrimidinyloxyacetate (GB2373186, step i Example 368) (4.4 g, 24.15 mmol) and hydrazine hydrate (5 mL, 160 mmol) in isopropanol (30 mL) was heated at reflux for 1 hour. It was. The mixture was then cooled, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 100: 10: 1) to give 600 mg of the title compound. Obtained.

Figure 112006043701713-pct00068
Figure 112006043701713-pct00068

제조예 22: tert-부틸 2-[(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸]히드라진카르복실레이트 Preparation Example 22 tert-Butyl 2-[(3-methylisoxazol-5-yl) acetyl] hydrazinecarboxylate

Figure 112006043701713-pct00069
Figure 112006043701713-pct00069

트리에틸아민 (24 mL, 17 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 제조예 14의 산 클로라이드 (5.64 g, 35.4 mmol)의 냉각 (10℃) 용액에 서서히 첨가한 후, tert-부틸 카르바제이트 (5.6 g, 42.5 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 침전물을 여과해 내었다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트: 펜탄 (50: 50 내지 100: 0)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Triethylamine (24 mL, 17 mmol) was added slowly to a cooled (10 ° C.) solution of the acid chloride (5.64 g, 35.4 mmol) of Preparation 14 in dichloromethane (200 mL), followed by tert-butyl carbaze (5.6 g, 42.5 mmol) was added slowly and the reaction was stirred at rt for 18 h. The reaction was diluted with ethyl acetate and the precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of ethyl acetate: pentane (50: 50 to 100: 0) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00070
Figure 112006043701713-pct00070

제조예 23: tert-부틸 2-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)프로파노일]히드라진카르복실레이트 Preparation Example 23 tert-Butyl 2- [3- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) propanoyl] hydrazinecarboxylate

Figure 112006043701713-pct00071
Figure 112006043701713-pct00071

염화옥살릴 (5.16 mL, 59.2 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 소적) 중 β-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)프로피온산 (J. Org. Chem. 59 (10); 1994; 2882) (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5x)과 공비혼합하여 갈색 액체를 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, tert-부틸 카르바제이트 (2.93 g, 22.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (23 mL)으로 희석하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과해 내고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 3.08 g으로서 수득하였다. Oxalyl chloride (5.16 mL, 59.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and N, N-dimethylformamide (1 drop) in β- (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) propionic acid (J. Org. Chem. 59 (10); 1994; 2882) (2.5 g, 14.8 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with dichloromethane (5x) to give a brown liquid. It was dissolved in dichloromethane (25 mL) and tert-butyl carbazate (2.93 g, 22.2 mmol) was added in portions. The mixture was diluted with additional dichloromethane (23 mL) and the reaction stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in dichloromethane, the resulting precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5 to 90: 10: 1) to afford the title compound as 3.08 g of oil.

Figure 112006043701713-pct00072
Figure 112006043701713-pct00072

제조예 24: 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세토히드라지드 히드로클로라이드 Preparation Example 24 2- (3-methylisoxazol-5-yl) acetohydrazide hydrochloride

Figure 112006043701713-pct00073
Figure 112006043701713-pct00073

디옥산 중의 4M 염화수소산 (20 mL) 및 메탄올 (60 mL) 중 제조예 22의 화합 물 (1.6 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 적은 부피로 농축하고, 생성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 810 mg을 수득하였다. A mixture of the compound of Preparation 22 (1.6 g, 6.3 mmol) in 4M hydrochloric acid (20 mL) in dioxane and methanol (60 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was concentrated to low volume under reduced pressure and the resulting precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and dried to give 810 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00074
Figure 112006043701713-pct00074

제조예 25: 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)프로파노히드라지드 히드로클로라이드 Preparation 25: 3- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) propanohydrazide hydrochloride

Figure 112006043701713-pct00075
Figure 112006043701713-pct00075

2.2M 메탄올계 염화수소산 (50 mL) 중 제조예 23의 화합물 (3.08 g, 10.87 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 생성물을 펜탄/에테르, 이어서 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내어 표제 화합물을 회백색 고체 1.39 g으로서 수득하였다. A solution of compound of Preparation 23 (3.08 g, 10.87 mmol) in 2.2 M methanolic hydrochloric acid (50 mL) was stirred at rt for 18 h. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with toluene. The crude product was triturated with pentane / ether followed by ether and the resulting solid was filtered off to give the title compound as 1.39 g of an off-white solid.

Figure 112006043701713-pct00076
Figure 112006043701713-pct00076

제조예 26: tert-부틸 2-(히드라지노카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 Preparation 26: tert-butyl 2- (hydrazinocarbonyl) morpholine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00077
Figure 112006043701713-pct00077

4-(tert-부틸) 2-메틸 2,4-모르폴린카르복실레이트 (WO 03/018576, 실시예 1 부분 i) (2.03 g, 8.3 mmol), 히드라진 히드레이트 (1.2 mL, 24 mmol) 및 메탄올 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 1.92 g을 수득하였다. 4- (tert-butyl) 2-methyl 2,4-morpholinecarboxylate (WO 03/018576, Example 1 part i) (2.03 g, 8.3 mmol), hydrazine hydrate (1.2 mL, 24 mmol) and The mixture of methanol (50 mL) was heated at reflux for 4 days. The cooled mixture was evaporated under reduced pressure, the residue partitioned between water and ethyl acetate and the layers separated. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give 1.92 g of the title compound.

LCMS: m/z ES+ 268 [MNa]+ LCMS: m / z ES + 268 [MNa] +

제조예 27: tert-부틸 3-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation 27: tert-butyl 3- (hydrazinocarbonyl) piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00078
Figure 112006043701713-pct00078

히드라진 히드레이트 (75 mL, 1.5 mol)를 에탄올 (250 mL) 중 피페리딘-1-3-디카르복실산 1 tert-부틸 3-에틸 에스테르 (US 2002 0099035, 실시예 12) (72 g, 280 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 무색의 고무질 59.8 g으로서 수득하였다. Hydrazine hydrate (75 mL, 1.5 mol) was converted to piperidine-1-3-dicarboxylic acid 1 tert-butyl 3-ethyl ester (US 2002 0099035, Example 12) in ethanol (250 mL) (72 g, 280 mmol) and the reaction was heated to reflux for 18 hours. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane and water and the layers separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic solutions were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The product was azeotrope mixed with ether to give the title compound as 59.8 g of a colorless gummy.

Figure 112006043701713-pct00079
Figure 112006043701713-pct00079

제조예 28: 에틸 1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation Example 28 Ethyl 1- (4-chlorobenzoyl) piperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00080
Figure 112006043701713-pct00080

제조예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 이소니페코테이트 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 황색 오일로서 수득하였다. According to a procedure similar to that described in Preparation Example 3, the title compound was obtained as a yellow oil from ethyl isonipekotate and 4-chlorobenzoyl chloride.

Figure 112006043701713-pct00081
Figure 112006043701713-pct00081

제조예 29: 1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-카르보히드라지드 Preparation Example 29 1- (4-chlorobenzoyl) piperidine-4-carbohydrazide

Figure 112006043701713-pct00082
Figure 112006043701713-pct00082

메탄올 (400 mL) 중 제조예 28의 화합물 (148 g, 0.5 mol)의 용액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 히드라진 히드레이트 (50 g, 1.0 mol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 히드라진 히드레이트 (50 mL, 1.0 mol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 추가의 48시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 L)에 현탁시키고, 물 (2x)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 119 g으로서 수득하였다. A solution of compound of Preparation 28 (148 g, 0.5 mol) in methanol (400 mL) was heated at 70 ° C. for 30 minutes. Hydrazine hydrate (50 g, 1.0 mol) was then added and the reaction stirred at 60 ° C. for an additional 3 hours. Tlc analysis showed that starting material remained, so additional hydrazine hydrate (50 mL, 1.0 mol) was added and the reaction stirred at 75 ° C. for an additional 48 hours. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in dichloromethane (1 L) and washed with water (2 ×). The organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound as 119 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00083
Figure 112006043701713-pct00083

제조예 30: 1-(4-클로로벤조일)-N'-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-카르보히드라지드 Preparation 30: 1- (4-chlorobenzoyl) -N '-(trifluoroacetyl) piperidine-4-carbohydrazide

Figure 112006043701713-pct00084
Figure 112006043701713-pct00084

트리플루오로아세트산 무수물 (1.56 mL, 11.18 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 29의 화합물 (3.0 g, 10.65 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.29 mL, 11.7 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 1.78 g을 수득하였다. Trifluoroacetic anhydride (1.56 mL, 11.18 mmol) was added dropwise to an ice cold solution of compound of Preparation 29 (3.0 g, 10.65 mmol) and N-methylmorpholine (1.29 mL, 11.7 mmol) in dichloromethane (50 mL). The reaction was stirred at rt for 18 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and dried to give 1.78 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00085
Figure 112006043701713-pct00085

제조예 31: 1-(4-클로로벤조일)-N'-(에톡시아세틸)피페리딘-4-카르보히드라지드 Preparation Example 31 1- (4-Chlorobenzoyl) -N '-(ethoxyacetyl) piperidine-4-carbohydrazide

Figure 112006043701713-pct00086
Figure 112006043701713-pct00086

N-메틸모르폴린 (2.60 g, 26.6 mmol), 이어서 에톡시아세틸 클로라이드 (WO 01/46150 실시예 33A) (1.09 g, 8.87 mmol)를 디클로로메탄 (70 mL) 중 제조예 29의 화합물 (2.5 g, 8.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염화암모늄 용액 및 최종적으로 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. N-methylmorpholine (2.60 g, 26.6 mmol) followed by ethoxyacetyl chloride (WO 01/46150 Example 33A) (1.09 g, 8.87 mmol) was diluted in dichloromethane (70 mL) with compound of Preparation 29 (2.5 g). , 8.87 mmol), and the reaction was stirred at rt for 18 h. The mixture was washed with water, ammonium chloride solution and finally sodium carbonate solution. It was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00087
Figure 112006043701713-pct00087

제조예 32: 1-(3-클로로벤조일)-N'-(에톡시아세틸)피페리딘-4-카르보히드라지드 Preparation 32: 1- (3-chlorobenzoyl) -N '-(ethoxyacetyl) piperidine-4-carbohydrazide

Figure 112006043701713-pct00088
Figure 112006043701713-pct00088

표제 화합물을 제조예 31에 기재된 절차에 따라, 제조예 4의 화합물 및 에톡시아세틸 클로라이드 (WO 01/46150 실시예 33A)로부터 91％ 수율로 수득하였다. The title compound was obtained in 91% yield from the compound of Preparation 4 and ethoxyacetyl chloride (WO 01/46150 Example 33A) following the procedure described in Preparation 31.

Figure 112006043701713-pct00089
Figure 112006043701713-pct00089

제조예 33: tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 33 tert-Butyl 4-{[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00090
Figure 112006043701713-pct00090

1-BOC-피페리딘-4-카르복실산 (100 g, 437 mmol), 4-클로로아닐린 (61.2 g, 480 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 g, 524 mmol) 및 트리에틸아민 (182.6 mL, 1.31 mol)을 냉각된 (10℃) 아세토니트릴 (1.75 L)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 54시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 2N 염화수소산으로 분배하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1-BOC-piperidine-4-carboxylic acid (100 g, 437 mmol), 4-chloroaniline (61.2 g, 480 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydro Chloride (100 g, 524 mmol) and triethylamine (182.6 mL, 1.31 mol) were dissolved in cold (10 ° C.) acetonitrile (1.75 L). The reaction mixture was stirred at rt for 54 h and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and then partitioned with 2N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off, redissolved in dichloromethane and the solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with ether to afford the desired compound as a white solid.

여액을 분리하고, 유기층을 2N 염화수소산 (2x)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 고체를 에테르로 연화처리하여 추가의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (합한 수율 99.4 g). The filtrate was separated and the organic layer was washed with 2N hydrochloric acid (2 ×), dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The solid was triturated with ether to give additional compound as white solid (combined yield 99.4 g).

Figure 112006043701713-pct00091
Figure 112006043701713-pct00091

제조예 34: tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation 34: tert-butyl 4-{[(4-chlorophenyl) amino] carbonothioyl} piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00092
Figure 112006043701713-pct00092

톨루엔 (1 L) 중 제조예 33의 화합물 (99.4 g, 294 mmoL) 및 로손 시약 (30 g, 74.3 mmol)의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 로손 시약 (11.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하에 추가 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 공비혼합하였다. 조 생성물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 53 g으로서 수득하였다. A solution of compound of Preparation 33 (99.4 g, 294 mmoL) and Lawson's reagent (30 g, 74.3 mmol) in toluene (1 L) was heated under reflux for 1 hour and then stirred at room temperature for an additional 18 hours. Tlc analysis showed that starting material remained, so additional Lawson reagent (11.1 mmol) was added and the reaction was heated under reflux for additional time. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with ethyl acetate. The crude product was triturated with hot ethyl acetate and the resulting solid was filtered off and dried to give the title compound as 53 g of a white solid.

LCMS: m/z APCI- 353 [M-H]- LCMS: m / z APCI - 353 [MH] -

제조예 35: 에틸 1-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation 35: Ethyl 1-{[(4-chlorophenyl) amino] carbonothioyl} piperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00093
Figure 112006043701713-pct00093

디클로로메탄 (30 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (3.5 g, 20.7 mmol), 및 에틸 이소니페코테이트 (3.19 mL, 20.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 6.27 g으로서 수득하였다. A mixture of 4-chlorophenyl isothiocyanate (3.5 g, 20.7 mmol), and ethyl isonipekotate (3.19 mL, 20.7 mmol) in dichloromethane (30 mL) was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated with ether and the resulting solid was filtered off and dried to give the title compound as 6.27 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00094
Figure 112006043701713-pct00094

제조예 36: N-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르보티오아미드 Preparation Example 36 N- (4-chlorophenyl) -3-methylpiperazin-1-carbothioamide

Figure 112006043701713-pct00095
Figure 112006043701713-pct00095

디클로로메탄 (250 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (8.0 g, 47.17 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (250 mL) 중 2-메틸피페라진 (9.45 g, 94.33 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (3x)로 세척하고, MgSO4상에서 건 조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 11.8 g으로서 수득하였다. A solution of 4-chlorophenyl isothiocyanate (8.0 g, 47.17 mmol) in dichloromethane (250 mL) was ice-cooled with 2-methylpiperazine (9.45 g, 94.33 mmol) in dichloromethane (250 mL) over 30 minutes. It was added dropwise to the solution. Once addition was complete, the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was then washed with water (3 ×), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound as 11.8 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00096
Figure 112006043701713-pct00096

제조예 37: N-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-3-메틸피페라진-1- 카르보티오아미드 Preparation Example 37 N- (4-chlorophenyl) -4- (2,2-dimethylpropanoyl) -3-methylpiperazin-1-carbothioamide

Figure 112006043701713-pct00097
Figure 112006043701713-pct00097

디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.30 g, 42.6 mmol)를 디클로로메탄 (300 mL) 및 디옥산 (100 mL) 중 제조예 36의 화합물 (11.5 g, 42.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 다시 재결정화하여 표제 화합물 9.64 g을 수득하였다. Di-tert-butyl dicarbonate (9.30 g, 42.6 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 36 (11.5 g, 42.6 mmol) in dichloromethane (300 mL) and dioxane (100 mL) and the reaction was added. Stir at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the product was recrystallized from methanol. The resulting solid was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized again from methanol to give 9.64 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00098
Figure 112006043701713-pct00098

제조예 38: N-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-2-메틸피페라진-1- 카르보티오아미드 Preparation Example 38 N- (4-chlorophenyl) -4- (2,2-dimethylpropanoyl) -2-methylpiperazin-1-carbothioamide

Figure 112006043701713-pct00099
Figure 112006043701713-pct00099

디클로로메탄 (250 mL) 중 4-클로로페닐이소티오시아네이트 (5.1 g, 30 mmol) 및 4-N-BOC-2-메틸피페라진 (6.0 g, 30 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. A solution of 4-chlorophenylisothiocyanate (5.1 g, 30 mmol) and 4-N-BOC-2-methylpiperazine (6.0 g, 30 mmol) in dichloromethane (250 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. It was. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to afford the title compound as a white foam.

LCMS: m/z APCI+ 370 [MH]+ LCMS: m / z APCI + 370 [MH] +

제조예 39: 에틸1-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation Example 39 Ethyl 1-{[(4-chlorophenyl) amino] carbonothioyl} -4-methylpiperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00100
Figure 112006043701713-pct00100

디클로로메탄 (50 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (2.36 g, 13.98 mmol), 및 에틸 4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (US 2002/0086887, 실시예 532C) (2.17 g, 12.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 에틸 아세테이트 (100: 0 내지 90: 10)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 3.46 g으로서 수득하였다. 4-chlorophenyl isothiocyanate (2.36 g, 13.98 mmol) in dichloromethane (50 mL), and ethyl 4-methylpiperidine-4-carboxylate (US 2002/0086887, Example 532C) (2.17 g , 12.71 mmol) was stirred at rt for 30 min. The mixture was partitioned between dichloromethane and brine and the layers separated. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: ethyl acetate (100: 0 to 90: 10) to afford the title compound as 3.46 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00101
Figure 112006043701713-pct00101

제조예 40: N-(4-클로로페닐)-4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르보티오아미드 Preparation Example 40 N- (4-chlorophenyl) -4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carbothioamide

Figure 112006043701713-pct00102
Figure 112006043701713-pct00102

트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (1.69 g, 10 mmol) 및 4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (2.22 g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 2N 염화수소산, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 3.62 g으로서 수득하였다. Triethylamine (1.4 mL, 10 mmol) was added 4-chlorophenyl isothiocyanate (1.69 g, 10 mmol) and 4-cyano-4-phenylpiperidine hydrochloride (2.22 g) in dichloromethane (100 mL). , 10 mmol), and then the reaction was stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture was washed with 2N hydrochloric acid, then brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as 3.62 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00103
Figure 112006043701713-pct00103

제조예 41 내지 44: Preparation Examples 41 to 44:

Figure 112006043701713-pct00104
Figure 112006043701713-pct00104

에탄올 (0.8-1.28 mLmmol-1) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (1 당량) 및 적절한 아민 (1 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. A mixture of 4-chlorophenyl isothiocyanate (1 equiv) and the appropriate amine (1 equiv) in ethanol (0.8-1.28 mL mmol- 1 ) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure to afford the title compound as a white solid.

Figure 112006043701713-pct00105
Figure 112006043701713-pct00105

제조예 45: tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 Preparation Example 45 tert-Butyl 4-{[(4-chlorophenyl) amino] carbonothioyl} -1,4-diazepane-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00106
Figure 112006043701713-pct00106

에탄올 (50 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (5.0 g, 29.95 mmol), 및 BOC-호모피페라진 (6.0 g, 29.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. A mixture of 4-chlorophenyl isothiocyanate (5.0 g, 29.95 mmol), and BOC-homopiperazine (6.0 g, 29.95 mmol) in ethanol (50 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water and the layers separated. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as a white foam.

Figure 112006043701713-pct00107
Figure 112006043701713-pct00107

제조예 46: tert-부틸 4-[(Z)-[(4-클로로페닐)이미노](메틸티오)메틸]피페리 딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 46 tert-Butyl 4-[(Z)-[(4-chlorophenyl) imino] (methylthio) methyl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00108
Figure 112006043701713-pct00108

온도를 10℃에서 유지하기 위하여, 칼륨 tert-부톡시드 (20.1 g, 0.18 mol)를 테트라히드로푸란 (1 L) 중 제조예 34의 화합물 (53 g, 0.15 mol)의 냉각 (10℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 온도를 10℃에서 유지하기 위하여, 요오드화메틸 (11.2 mL, 0.18 mol)을 적가한 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 추가의 90분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔상에 흡수시키고, 용출액으로서 펜탄: 에틸 아세테이트 (75: 25)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 정치시 결정화되는 오일로서 수득하였다. To maintain the temperature at 10 ° C., potassium tert-butoxide (20.1 g, 0.18 mol) was added to a cooled (10 ° C.) solution of compound (53 g, 0.15 mol) of Preparation 34 in tetrahydrofuran (1 L). A little bit was added. To maintain the temperature at 10 ° C., methyl iodide (11.2 mL, 0.18 mol) was added dropwise, then the reaction was slowly warmed to room temperature. The reaction was stirred for an additional 90 minutes and then quenched by addition of water. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The phases were separated, the aqueous layer was extracted with additional ethyl acetate and the combined organic solutions were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residual oil was absorbed on silica gel and purified by column chromatography on silica gel using pentane: ethyl acetate (75: 25) as eluent to afford the title compound as an oil which crystallized upon standing.

Figure 112006043701713-pct00109
Figure 112006043701713-pct00109

제조예 47: 에틸 1-[(Z)-[(4-클로로페닐)이미노](메틸티오)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation 47: Ethyl 1-[(Z)-[(4-chlorophenyl) imino] (methylthio) methyl] piperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00110
Figure 112006043701713-pct00110

칼륨 tert-부톡시드 (2.58 g, 23.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 제조예 35의 화합물 (6.27 g, 19.2 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (1.44 mL, 23.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 증발시키고, 생성된 오렌지색 고체를 용출액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 3.6 g으로서 수득하였다. Potassium tert-butoxide (2.58 g, 23.1 mmol) was added portionwise to a solution of compound of Preparation 35 (6.27 g, 19.2 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) and the reaction stirred for 10 minutes. Methyl iodide (1.44 mL, 23.1 mmol) was added and the reaction stirred for an additional 30 minutes at room temperature. The reaction was diluted with ether and washed with brine. The organic solution was evaporated under reduced pressure and the resulting orange solid was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane as eluent to afford the title compound as 3.6 g of oil.

Figure 112006043701713-pct00111
Figure 112006043701713-pct00111

제조예 48: 에틸 1-[(Z)-[(4-클로로페닐)이미노](메틸티오)메틸]-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation Example 48 Ethyl 1-[(Z)-[(4-chlorophenyl) imino] (methylthio) methyl] -4-methylpiperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00112
Figure 112006043701713-pct00112

생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않을 것을 제외하고는 제조예 47에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 39의 화합물 및 요오드화메틸로부터 오일로서 75％ 수율로 수득하였다. According to a procedure similar to that described in Preparation 47, except that the product was not purified by column chromatography on silica gel, the title compound was obtained in 75% yield as an oil from the compound of Preparation 39 and methyl iodide.

Figure 112006043701713-pct00113
Figure 112006043701713-pct00113

제조예 49 내지 55: Preparation Examples 49 to 55:

Figure 112006043701713-pct00114
Figure 112006043701713-pct00114

칼륨 tert-부톡시드 (1.1 당량), 이어서 메틸 p-톨루엔술포네이트 (1.1 당량)를 테트라히드로푸란 중 제조예 37, 38, 40-42 및 45로부터 선택된 화합물 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 층을 분리하고 유기 용액을 물 (3x)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. Potassium tert-butoxide (1.1 equiv) followed by methyl p-toluenesulfonate (1.1 equiv) to a solution of compound (1 equiv) selected from preparations 37, 38, 40-42 and 45 in tetrahydrofuran, The reaction was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the layers separated and the organic solution washed with water (3 ×), dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00115
Figure 112006043701713-pct00115

제조예 56: 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-N-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트 Preparation 56 Methyl 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -N- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carbamididothioate

Figure 112006043701713-pct00116
Figure 112006043701713-pct00116

칼륨 tert-부톡시드 (12.8 g, 114 mmol)를 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 제조예 44의 화합물 (42.3 g, 114 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 p-톨루엔술포네이트 (21.29 g, 114 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (641 mg, 5.7 mmol) 및 메틸 p-톨루엔술포네이트 (1.08 g, 5.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가의 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. Potassium tert-butoxide (12.8 g, 114 mmol) was added to a suspension of compound of Preparation 44 (42.3 g, 114 mmol) in tetrahydrofuran (400 mL) and the suspension was stirred for 10 minutes at room temperature. Methyl p-toluenesulfonate (21.29 g, 114 mmol) was added and the reaction stirred for 10 minutes. Additional potassium tert-butoxide (641 mg, 5.7 mmol) and methyl p-toluenesulfonate (1.08 g, 5.7 mmol) were added and the reaction stirred for an additional 10 minutes. The mixture was diluted with ether, washed with water (200 mL) and brine, then dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00117
Figure 112006043701713-pct00117

제조예 57: tert-부틸 4-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation 57: tert-butyl 4- [5- (methoxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00118
Figure 112006043701713-pct00118

칼륨 tert-부톡시드 (3.40 g, 30.3 mmol)를 메탄올 (120 mL) 중 제조예 8의 화합물 (7.62 g, 25.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (1 g, 8.9 mmol)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 용액 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 7.30 g으로서 수득하였다. Potassium tert-butoxide (3.40 g, 30.3 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 8 (7.62 g, 25.25 mmol) in methanol (120 mL) and the reaction was stirred at rt for 18 h. Tlc analysis showed that starting material remained, additional potassium tert-butoxide (1 g, 8.9 mmol) was added and the reaction stirred at 50 ° C. for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and ammonium chloride solution. The layers were separated and the organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound as 7.30 g of a yellow oil.

Figure 112006043701713-pct00119
Figure 112006043701713-pct00119

제조예 58: tert-부틸 4-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation 58: tert-butyl 4- {5-[(2,2,2-trifluoroethoxy) methyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} piperidine-1-car Carboxylate

Figure 112006043701713-pct00120
Figure 112006043701713-pct00120

칼륨 tert-부톡시드 (1.8 g, 41.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.64 g, 46.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 제조예 8의 화합물 (7.0 g, 23.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 염화암모늄 용액의 첨가로 켄칭한 후, 유기층을 따라내고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 8.15 g으로서 수득하였다. Potassium tert-butoxide (1.8 g, 41.8 mmol) is added to a solution of 2,2,2-trifluoroethanol (4.64 g, 46.4 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) and the solution is 10 minutes at room temperature. Was stirred. After addition of the compound of Preparation Example 8 (7.0 g, 23.2 mmol), the mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction was quenched by addition of ammonium chloride solution, then the organic layer was decanted and evaporated under reduced pressure. The residue was redissolved in ethyl acetate, the solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound as 8.15 g of a yellow oil.

Figure 112006043701713-pct00121
Figure 112006043701713-pct00121

제조예 59: tert-부틸 4-[5-(히드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트 Preparation 59: tert-butyl 4- [5- (hydroxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00122
Figure 112006043701713-pct00122

칼륨 아세테이트 (5.2 g, 53.0 mmol)를 아세토니트릴 (150 mL) 중 제조예 8의 화합물 (8 g, 26.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 메탄올 (120 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨 (5.6 g, 53.0 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 7.16 g으로서 수득하였다. Potassium acetate (5.2 g, 53.0 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 8 (8 g, 26.5 mmol) in acetonitrile (150 mL) and the reaction was heated at 80 ° C. for 18 h. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between water and ethyl acetate and the layers separated. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residual oil was dissolved in methanol (120 mL) and sodium carbonate (5.6 g, 53.0 mmol) and water (1 mL) were added. The mixture was stirred at rt for 2 h and then evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as 7.16 g of an off-white solid.

Figure 112006043701713-pct00123
Figure 112006043701713-pct00123

제조예 60: tert-부틸 4-[5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 60 tert-Butyl 4- [5- (morpholin-4-ylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00124
Figure 112006043701713-pct00124

아세토니트릴 (300 mL) 중 제조예 8의 화합물 (10 g, 33.1 mmol), 모르폴린 (4.3 mL, 49.7 mmol) 및 탄산칼륨 (9.2 g, 66.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 12.06 g으로서 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 8 (10 g, 33.1 mmol), morpholine (4.3 mL, 49.7 mmol) and potassium carbonate (9.2 g, 66.2 mmol) in acetonitrile (300 mL) was stirred at 80 ° C. for 4 h. . The cooled mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound as 12.06 g of an orange oil.

Figure 112006043701713-pct00125
Figure 112006043701713-pct00125

제조예 61: tert-부틸 4-{[2-(에톡시아세틸)히드라지노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 61 tert-Butyl 4-{[2- (ethoxyacetyl) hydrazino] carbonyl} piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00126
Figure 112006043701713-pct00126

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 2000039125, 제조예 27) (3 g, 12.33 mmol), 에톡시아세트산 (1.28 mL, 13.56 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.6 g, 13.56 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.83 g, 13.56 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 14.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산나트륨 용액 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 정치시 결정화되는 오일로서 수득하였다. 4-hydrazinocarbonyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 2000039125, Preparation 27) (3 g, 12.33 mmol), ethoxy in N, N-dimethylformamide (15 mL) Acetic acid (1.28 mL, 13.56 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.6 g, 13.56 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.83 g, 13.56 mmol ) And triethylamine (2.1 mL, 14.8 mmol) were stirred at rt for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium carbonate solution. The layers were separated and the organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as an oil which crystallized upon standing.

Figure 112006043701713-pct00127
Figure 112006043701713-pct00127

제조예 62: tert-부틸 4-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)히드라지노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 62 tert-Butyl 4-{[2- (3,3,3-trifluoropropanoyl) hydrazino] carbonyl} piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00128
Figure 112006043701713-pct00128

제조예 61에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 2000039125, 제조예 27) 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 수득하였다. Following a procedure similar to that described in Preparation 61, the title compound was prepared with 4-hydrazinocarbonyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 2000039125, Preparation 27) and 3,3,3- Obtained from trifluoropropionic acid.

Figure 112006043701713-pct00129
Figure 112006043701713-pct00129

제조예 63: tert-부틸 4-[5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 63 tert-butyl 4- [5- (ethoxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00130
Figure 112006043701713-pct00130

피리딘 (4 mL, 49.3 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 제조예 61의 화합물 (4.06 g, 12.33 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 이어서, 트리플산 무수물 (4.2 mL, 24.6 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 추가 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 이용하여 pH 4로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (97: 3: 0.3)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 1.25 g으로서 수득하였다. Pyridine (4 mL, 49.3 mmol) was added dropwise to an ice cold solution of compound of Preparation 61 (4.06 g, 12.33 mmol) in dichloromethane (60 mL). Triflic anhydride (4.2 mL, 24.6 mmol) was then added dropwise over 20 minutes and the solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Then it was stirred for additional time at room temperature. The mixture was basified to pH 4 with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (97: 3: 0.3) to give the title compound as 1.25 g of a yellow oil.

Figure 112006043701713-pct00131
Figure 112006043701713-pct00131

제조예 64: tert-부틸 4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 64 tert-butyl 4- [5- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00132
Figure 112006043701713-pct00132

제조예 63에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 62의 화합물로부터 담황색 고체로서 수득하였다. Following a procedure similar to that described in Preparation 63, the title compound was obtained as a pale yellow solid from the compound of Preparation 62.

Figure 112006043701713-pct00133
Figure 112006043701713-pct00133

제조예 65: 1-(4-클로로벤조일)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 Preparation 65: 1- (4-chlorobenzoyl) -4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidine

Figure 112006043701713-pct00134
Figure 112006043701713-pct00134

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.71 g, 47.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 제조예 29의 화합물 (9.0 g, 31.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (150 mL)에 현탁시켰다. p-톨루엔 술폰산 (1 g, 5.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수, 물, 이어서 염수로 다시 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 4.25 g으로서 수득하였다. N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (5.71 g, 47.9 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 29 (9.0 g, 31.94 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL), and the reaction was 3 Stir at 50 ° C for hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was suspended in toluene (150 mL). p-toluene sulfonic acid (1 g, 5.26 mmol) was added and the reaction was heated at 110 ° C. for 18 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed again with brine, water and then brine. The solution was dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using silica gel cartridge and dichloromethane: methanol (100: 0 to 90: 10) as eluent to afford the title compound as 4.25 g of a white solid.

LCMS: m/z APCI+ 292 [MH]+ LCMS: m / z APCI + 292 [MH] +

제조예 66: 1-(3-클로로벤조일)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 Preparation 66: 1- (3-chlorobenzoyl) -4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidine

Figure 112006043701713-pct00135
Figure 112006043701713-pct00135

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.71 g, 47.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 제조예 4의 화합물 (9.0 g, 31.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mmol)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (32 mL)에 현탁시켰다. p-톨루엔 술폰산 (1 g, 5.26 mmol)을 첨가하고 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2x) 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (5.71 g, 47.9 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 4 (9.0 g, 31.94 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL), and the reaction was carried out at 50 ° C. for 18 hours. Stirred at. Tlc analysis showed that starting material remained, so additional N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (15 mmol) was added and stirring continued for an additional 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was suspended in toluene (32 mL). p-toluene sulfonic acid (1 g, 5.26 mmol) was added and the reaction was heated at 110 ° C. for 18 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 ×) and brine, then dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00136
Figure 112006043701713-pct00136

제조예 67: 1-(4-클로로벤조일)-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 Preparation 67: 1- (4-chlorobenzoyl) -4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidine

Figure 112006043701713-pct00137
Figure 112006043701713-pct00137

N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (6.38 g, 47.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 제조예 29의 화합물 (9.0 g, 31.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 추가의 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (150 mL)으로 희석하고, 110℃로 가열한 후, p-톨루엔 술폰산 (400 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열한 후 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화암모늄 용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 오일 9.75 g으로서 수득하였다. N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal (6.38 g, 47.9 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 29 (9.0 g, 31.94 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) and the reaction was allowed to room temperature. Stirred for 1 h. Then it was stirred at 40 ° C. for an additional 2 hours. The mixture was diluted with toluene (150 mL) and heated to 110 ° C., then p-toluene sulfonic acid (400 mg, 2.22 mmol) was added. The reaction was heated at 110 ° C. for 18 h, then cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with ammonium chloride solution and brine, then dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound as 9.75 g of oil.

Figure 112006043701713-pct00138
Figure 112006043701713-pct00138

제조예 68: 1-(4-클로로벤조일)-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 Preparation 68: 1- (4-chlorobenzoyl) -4- (5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidine

Figure 112006043701713-pct00139
Figure 112006043701713-pct00139

트리에틸 오르토프로피오네이트 (1.63 g, 9.23 mmol)를 N,N-디메틸포름아미 드 (10 mL) 중 제조예 29의 화합물 (2.0 g, 7.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 트리에틸 오르토프로피오네이트 (0.5 g, 2.83 mmol)를 첨가하고 반응물을 60℃에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (15 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (5 소적)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열한 후, 냉각하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 1.6 g으로서 수득하였다. Triethyl orthopropionate (1.63 g, 9.23 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 29 (2.0 g, 7.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) and 3 hours at 60 ° C. Was stirred. Tlc analysis showed that starting material remained, additional triethyl orthopropionate (0.5 g, 2.83 mmol) was added and the reaction stirred at 60 ° C. for an additional 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in toluene (15 mL) and trifluoroacetic acid (5 drops) was added. The reaction was heated at reflux for 18 h, then cooled and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using silica gel cartridge and dichloromethane: methanol (100: 0 to 95: 5) as eluent to afford the title compound as 1.6 g of oil.

Figure 112006043701713-pct00140
Figure 112006043701713-pct00140

제조예 69: 1-(3-클로로벤조일)-4-[5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 Preparation Example 69 1- (3-chlorobenzoyl) -4- [5- (ethoxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00141
Figure 112006043701713-pct00141

피리딘 (1.8 g, 22.84 mmol), 이어서 트리플산 무수물 (3.22 g, 11.42 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 32의 화합물 (2.80 g, 7.61 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 용액 (3x), 이어서 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 활성화된 탄소로 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 566 mg으로서 수득하였다. Pyridine (1.8 g, 22.84 mmol) and then trif anhydride (3.22 g, 11.42 mmol) were added to an ice cold solution of compound of Preparation 32 (2.80 g, 7.61 mmol) in dichloromethane (50 mL). The reaction was then stirred at rt for 2 h. The mixture was washed with ammonium chloride solution (3 ×), followed by saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over MgSO 4 and treated with activated carbon. The mixture was then filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using a silica gel cartridge and an elution gradient of dichloromethane: methanol (100: 0 to 95: 5) to afford the title compound as 566 mg of a yellow oil.

Figure 112006043701713-pct00142
Figure 112006043701713-pct00142

제조예 70: 1-(4-클로로벤조일)-4-[5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 Preparation Example 70 1- (4-chlorobenzoyl) -4- [5- (ethoxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00143
Figure 112006043701713-pct00143

제조예 69에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 31의 화합물로부터 결정질 고체로서 수득하였다. Following a procedure similar to that described in Preparation 69, the title compound was obtained as a crystalline solid from the compound of Preparation 31.

Figure 112006043701713-pct00144
Figure 112006043701713-pct00144

제조예 71: 1-(4-클로로벤조일)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 Preparation 71: 1- (4-chlorobenzoyl) -4- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00145
Figure 112006043701713-pct00145

트리플산 무수물 (1.98 mL, 11.7 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 중 제조예 30의 화합물 (1.77 g, 4.69 mmol) 및 피리딘 (1.53 mL, 18.74 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2N 염화수소산, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올 (99: 1 내지 96: 4)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 620 mg으로서 수득하였다. Triflic anhydride (1.98 mL, 11.7 mmol) was added to an ice cold solution of compound of Preparation 30 (1.77 g, 4.69 mmol) and pyridine (1.53 mL, 18.74 mmol) in dichloromethane (40 mL). The mixture was then warmed to rt and stirred for 18 h. The reaction was diluted with dichloromethane and washed with 2N hydrochloric acid followed by saturated aqueous sodium bicarbonate solution. It was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol (99: 1 to 96: 4) to afford the title compound as 620 mg of brown oil.

Figure 112006043701713-pct00146
Figure 112006043701713-pct00146

제조예 72 내지 74: Preparation Examples 72 to 74:

하기 나타낸 일반적 구조의 화합물을: Compounds of the general structure shown below:

Figure 112006043701713-pct00147
Figure 112006043701713-pct00147

제조예 67에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 적절한 히드라지드로부터 제조하였다. Following a procedure similar to that described in Preparation 67, N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal and appropriate hydrazide were prepared.

Figure 112006043701713-pct00148
Figure 112006043701713-pct00148

제조예 75: 1-(3-클로로벤조일)-4-[5-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 Preparation 75: 1- (3-chlorobenzoyl) -4- [5- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00149
Figure 112006043701713-pct00149

아세토니트릴 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 제조예 6의 화합물 (1 g, 2.94 mmol), 피라졸 (400 mg, 5.9 mmol) 및 탄산칼륨 (610 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x), 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 550 mg을 수득하였다. Compound (1 g, 2.94 mmol), pyrazole (400 mg, 5.9 mmol) and potassium carbonate (610 mg, 4.4 mmol) in Preparation 6 in acetonitrile (10 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL) ) Was stirred at 100 ° C. for 18 h. The cooled mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with water (2 ×), and brine. It was then dried over MgSO 4 . The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 95: 5: 0.5) to give 550 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00150
Figure 112006043701713-pct00150

제조예 76: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(2-모르폴린-4-일에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation 76: tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (2-morpholin-4-ylethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperi Dean-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00151
Figure 112006043701713-pct00151

트리플루오로아세트산 (0.35 mL, 4.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 의 4-모르폴린프로판산 히드라지드 (Comptes Rendus des Seances de l'acadamie des Sciences, Serie C;Sciences Chimiques 1976; 282 (17); 857-60) (1.5 g, 8.7 mmol) 및 제조예 46의 화합물 (2.7 g, 7.25 mmol)에 첨가하고, 반응물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 10: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.2 g을 수득하였다. Trifluoroacetic acid (0.35 mL, 4.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (18 mL) 4-morpholine propanoic acid hydrazide (Comptes Rendus des Seances de l'acadamie des Sciences, Serie C; Sciences Chimiques 1976; 282 ( 17); 857-60) (1.5 g, 8.7 mmol) and the compound of Preparation 46 (2.7 g, 7.25 mmol) were added and the reaction was heated at reflux for 8 h. The cooled mixture was diluted with dichloromethane, washed with 1N sodium hydroxide solution and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 10: 10: 1) to afford 2.2 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00152
Figure 112006043701713-pct00152

제조예 77 내지 87: Preparation Examples 77-87:

하기 나타낸 화학식의 화합물은: Compounds of the formula shown below are:

Figure 112006043701713-pct00153
Figure 112006043701713-pct00153

제조예 76에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 제조예 46의 화합물 및 적절한 히드라지드로부터 제조하였다. Following a procedure similar to that described in Preparation 76, it was prepared from the compound of Preparation 46 and an appropriate hydrazide.

Figure 112006043701713-pct00154
Figure 112006043701713-pct00154

Figure 112006043701713-pct00155
Figure 112006043701713-pct00155

제조예 88: tert-부틸{1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}카르바메이트 Preparation 88: tert-butyl {1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidin-4-yl} carbamate

Figure 112006043701713-pct00156
Figure 112006043701713-pct00156

아세틱 히드라지드 (16.9 g, 228 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 (4.4 mL, 57.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 제조예 56의 화합물 (43.6 g, 114 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 희석된 암모니아 용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 생성된 결정을 여과해 내고 진공중에 건조하여 표제 화합물 32.4 g을 수득하였다. Acetic hydrazide (16.9 g, 228 mmol), then trifluoroacetic acid (4.4 mL, 57.1 mmol) is added to a solution of compound 56 (43.6 g, 114 mmol) in Preparation 56 in tetrahydrofuran (250 mL) and The mixture was heated at reflux for 7 h. The cooled mixture was then washed with diluted ammonia solution, the layers separated and the aqueous phase further extracted with ethyl acetate. The combined organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with ether (100 mL) and the resulting crystals were filtered off and dried in vacuo to give 32.4 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00157
Figure 112006043701713-pct00157

제조예 89: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 Preparation Example 89 tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -1,4-diazepane-1-carboxyl Rate

Figure 112006043701713-pct00158
Figure 112006043701713-pct00158

아세틱 히드라지드 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 제조예 88에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 55의 화합물 및 아세틱 히드라지드로부터 75％ 수율로 수득하였다. The title compound was obtained in 75% yield from the compound of Preparation 55 and acetic hydrazide according to a procedure similar to that described in Preparation 88, except that 2 equivalents of acetic hydrazide was used.

Figure 112006043701713-pct00159
Figure 112006043701713-pct00159

제조예 90: 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation 90: Ethyl 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00160
Figure 112006043701713-pct00160

트리플루오로아세트산 (0.84 mL, 10.85 mmol), 이어서 아세틱 히드라지드 (2.41 g, 32.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 제조예 47의 화합물 (7.38 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 암모니아 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 5.04 g으로서 수득하였다. Trifluoroacetic acid (0.84 mL, 10.85 mmol) followed by acetic hydrazide (2.41 g, 32.6 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 47 (7.38 g, 21.7 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) and The reaction was heated at reflux for 3 hours. The cooled mixture was partitioned between ethyl acetate and aqueous ammonia and the layers separated. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was triturated with ether to give the title compound as 5.04 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00161
Figure 112006043701713-pct00161

제조예 91: 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation 91: Ethyl 1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- General] piperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00162
Figure 112006043701713-pct00162

트리플루오로아세트산 (0.41 mL, 5.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 제조예 18의 히드라지드 (3.6 g, 10.6 mmol) 및 제조예 47의 화합물 (2.24 g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 여과하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고무질로서 수득 하였다. Trifluoroacetic acid (0.41 mL, 5.3 mmol) was added to a solution of hydrazide (3.6 g, 10.6 mmol) of preparation 18 and compound (2.24 g, 15.9 mmol) of preparation 47 in tetrahydrofuran (50 mL). The reaction was heated at reflux for 15 h. The cooled mixture was partitioned between ethyl acetate and brine and the layers separated. The organic phase was filtered, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as a gum.

Figure 112006043701713-pct00163
Figure 112006043701713-pct00163

제조예 92: 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 Preparation 92: Ethyl 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -4-methylpiperidine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00164
Figure 112006043701713-pct00164

제조예 91에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 48의 화합물 및 아세틱 히드라지드로부터 맑은 오일로서 86％ 수율로 수득하였다. According to the procedure described in Preparation 91, the title compound was obtained in 86% yield as a clear oil from the compound of Preparation 48 and acetic hydrazide.

Figure 112006043701713-pct00165
Figure 112006043701713-pct00165

제조예 93: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 Preparation Example 93 tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -2-methylpiperazine-1 Carboxylate

Figure 112006043701713-pct00166
Figure 112006043701713-pct00166

메톡시아세트산 히드라지드 (1.95 g, 18.75 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 제조예 49의 화합물 (4.80 g, 12.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (710 mg, 6.25 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트를 이용하여 반복하여, 표제 화합물을 발포체, 1.84 g으로서 수득하였다. Methoxyacetic acid hydrazide (1.95 g, 18.75 mmol) was added to a solution of compound of preparation 49 (4.80 g, 12.50 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) and the solution was stirred for 10 minutes. Trifluoroacetic acid (710 mg, 6.25 mmol) was added and the reaction stirred at rt for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, the crude product was purified by column chromatography using silica gel cartridge and dichloromethane: methanol (100: 0 to 90: 10) as eluent and repeated with ethyl acetate as eluent, titled The compound was obtained as foam, 1.84 g.

Figure 112006043701713-pct00167
Figure 112006043701713-pct00167

제조예 94: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 Preparation 94: tert-Butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -3-methylpiperazine-1 Carboxylate

Figure 112006043701713-pct00168
Figure 112006043701713-pct00168

반응물을 환류하에 가열한 것을 제외하고는 제조예 93에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 50의 화합물로부터 67％ 수율로 수득하였다. The title compound was obtained in 67% yield from the compound of Preparation 50, following a procedure similar to that described in Preparation 93, except that the reaction was heated under reflux.

LCMS: m/z APCI+ 363 [MH]+ LCMS: m / z APCI + 363 [MH] +

제조예 95: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 Preparation 95: tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperazine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00169
Figure 112006043701713-pct00169

아세틱 히드라지드 (6.51 g, 88 mmol)를 n-부탄올 (250 mL) 중 제조예 52의 화합물 (32.46 g, 88 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 가 열하였다. 반응물을 추가의 5일 동안 환류하에 가열하면서, 추가의 아세틱 히드라지드 (총 36.5 g)를 주기적으로 첨가하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. Acetic hydrazide (6.51 g, 88 mmol) was added to a solution of compound of preparation 52 (32.46 g, 88 mmol) in n-butanol (250 mL) and the reaction was heated at reflux for 18 h. Additional acetic hydrazide (36.5 g total) was added periodically while the reaction was heated to reflux for an additional 5 days. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5) to afford the title compound as a white foam.

Figure 112006043701713-pct00170
Figure 112006043701713-pct00170

제조예 96: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 Preparation Example 96 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -4-phenylpiperidine-4-carbonitrile

Figure 112006043701713-pct00171
Figure 112006043701713-pct00171

아세틱 히드라지드 (1.65 g, 22.3 mmol)를 n-부탄올 (5 mL) 중 제조예 51의 화합물 (3.3 g, 8.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 2일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상으로 예비흡착시켰다. 이어서, 이를 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. Acetic hydrazide (1.65 g, 22.3 mmol) was added to a solution of compound of preparation 51 (3.3 g, 8.93 mmol) in n-butanol (5 mL) and the reaction was heated at reflux for 2 days. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was presorbed onto silica gel. It was then purified by column chromatography on silica gel with dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5) and the product triturated with ethyl acetate to afford the title compound as a solid.

Figure 112006043701713-pct00172
Figure 112006043701713-pct00172

제조예 97: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 97 tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-1-carboxyl Rate

Figure 112006043701713-pct00173
Figure 112006043701713-pct00173

트리플루오로아세트산 (2.14 g, 18.83 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 제조예 57의 화합물 (7.0 g, 23.54 mmol) 및 4-클로로아닐린 (3.60 g, 28.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 4.25 g으로서 수득하였다. Trifluoroacetic acid (2.14 g, 18.83 mmol) is added to a solution of compound of Preparation 57 (7.0 g, 23.54 mmol) and 4-chloroaniline (3.60 g, 28.24 mmol) in toluene (50 mL) and the reaction mixture Heated at reflux for 18 h. The cooled solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography using a silica gel cartridge and an elution gradient of dichloromethane: methanol (100: 0 to 90: 10) to afford the title compound as 4.25 g of oil. .

Figure 112006043701713-pct00174
Figure 112006043701713-pct00174

제조예 98: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 98 tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (hydroxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-1-carboxyl Rate

Figure 112006043701713-pct00175
Figure 112006043701713-pct00175

톨루엔 (40 mL) 중 제조예 59의 화합물 (6.8 g, 24 mmol), 4-클로로아닐린 (4.3 g, 33.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.9 mL, 12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 7.1 g으로서 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 59 (6.8 g, 24 mmol), 4-chloroaniline (4.3 g, 33.7 mmol) and trifluoroacetic acid (0.9 mL, 12 mmol) in toluene (40 mL) was 18 hours at 100 ° C. Was stirred. The cooled mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane and washed with 2M sodium hydroxide solution. The organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5 to 90: 10: 1) to give the title compound as 7.1 g of an off-white solid.

Figure 112006043701713-pct00176
Figure 112006043701713-pct00176

제조예 99 내지 101: Preparation Examples 99 to 101:

하기 나타낸 화학식의 화합물은: Compounds of the formula shown below are:

Figure 112006043701713-pct00177
Figure 112006043701713-pct00177

제조예 98에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 제조예 60, 63 및 64로부터 선택된 적절한 화합물 및 4-클로로아닐린으로부터 제조하였다. Following a procedure similar to that described in Preparation 98, it was prepared from 4-chloroaniline and the appropriate compound selected from Preparations 60, 63 and 64.

Figure 112006043701713-pct00178
Figure 112006043701713-pct00178

제조예 102: tert-부틸 2-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]모르폴린-4-카르복실레이트 Preparation Example 102 tert-butyl 2- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] morpholine-4-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00179
Figure 112006043701713-pct00179

트리플루오로아세트산 1 당량 및 4-클로로아닐린 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 제조예 98에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 72의 화합물 및 4-클로로아닐린으로부터 오일로서 75％ 수율로 수득하였다. Following the procedure similar to that described in Preparation 98, except that 1 equivalent of trifluoroacetic acid and 2 equivalents of 4-chloroaniline were used, the title compound was obtained in 75% yield as an oil from the compound of Preparation 72 and 4-chloroaniline. Obtained.

LCMS: m/z APCI+ 393[MH]+ LCMS: m / z APCI + 393 [MH] +

제조예 103: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 103 tert-Butyl 3- [4- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00180
Figure 112006043701713-pct00180

4-클로로-2-메틸아닐린 (3.78 g, 26.3 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (50 mg)을 크실렌 (10 mL) 중 제조예 73의 옥사디아졸 (2.33 g, 8.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 디클로로메탄 (100: 0: 0 내지 0: 5: 95)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄과 공비혼합하여 표제 화합물을 자주색 결정질 고체로서 수득하였다. 4-chloro-2-methylaniline (3.78 g, 26.3 mmol) and p-toluene sulfonic acid (50 mg) were added to a solution of oxadiazole (2.33 g, 8.9 mmol) of Preparation 73 in xylene (10 mL) and The reaction was heated at reflux for 24 h. The cooled reaction was purified directly by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: methanol: dichloromethane (100: 0: 0 to 0: 5: 95). The product was azeotrope with dichloromethane to afford the title compound as a purple crystalline solid.

Figure 112006043701713-pct00181
Figure 112006043701713-pct00181

제조예 104: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 104 tert-butyl 3- [4- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] pyrrolidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00182
Figure 112006043701713-pct00182

톨루엔 (20 mL) 중 제조예 74의 화합물 (1.50 g, 5.92 mmol), 트리플루오로아세트산 (528 ㎕, 7.1 mmol) 및 4-클로로아닐린 (1.68 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 트리에틸아민 (98: 1.5: 0.5 내지 90: 10: 1 내지 80: 20: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 810 mg을 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 74 (1.50 g, 5.92 mmol), trifluoroacetic acid (528 μl, 7.1 mmol) and 4-chloroaniline (1.68 g, 11.8 mmol) in toluene (20 mL) was 18 hours at 110 ° C. Heated. The cooled mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: triethylamine (98: 1.5: 0.5 to 90: 10: 1 to 80: 20: 1). Purification with 810 mg gave the title compound.

Figure 112006043701713-pct00183
Figure 112006043701713-pct00183

제조예 105: tert-부틸 4-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 105 tert-butyl 4- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-1-car Carboxylate

Figure 112006043701713-pct00184
Figure 112006043701713-pct00184

톨루엔 (20 mL) 중 제조예 1의 화합물 (2 g, 7.5 mmol), 4-클로로-2-메톡시아닐린 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999; 9 (19); 2805-2810) (1.77 g, 11.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.29 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2 g을 수득하였다. Compound of Preparation 1 (2 g, 7.5 mmol), 4-chloro-2-methoxyaniline (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999; 9 (19); 2805-2810) (1.77 g, in toluene (20 mL) 11.2 mmol) and trifluoroacetic acid (0.29 mL, 3.7 mmol) were stirred at 85 ° C. for 5 hours. The cooled mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 2M sodium hydroxide solution. The aqueous solution was extracted with dichloromethane (2 ×) and the combined organic solutions were dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to give 2 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00185
Figure 112006043701713-pct00185

제조예 106: tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation 106: tert-butyl 4- [4- (2,4-dichlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00186
Figure 112006043701713-pct00186

아닐린 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 제조예 105에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 1의 옥사디아졸 및 2,4-디클로로아닐린으로부터 제조하였다. The title compound was prepared from oxadiazole and 2,4-dichloroaniline of Preparation Example 1, following a procedure similar to that described in Preparation Example 105, except using 2 equivalents of aniline.

Figure 112006043701713-pct00187
Figure 112006043701713-pct00187

제조예 107 내지 116: Preparation Examples 107 to 116:

Figure 112006043701713-pct00188
Figure 112006043701713-pct00188

적절한 아닐린 (Y'Y-PhNH2) (1-1.1 당량), 이어서 트리플루오로아세트산 (0.5 당량)을 톨루엔 (1.6 mlmmol-1) 중 제조예 9의 화합물 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 반응물을 tlc로 모니터링하고, 종료시 (45분 내지 9시간) 혼합물을 냉각시켰다. 반응물을 희석된 암모니아 용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (95: 5)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Appropriate aniline (Y'Y-PhNH 2 ) (1-1.1 equiv) is then added to a solution of compound of Preparation 9 (1 equiv) in toluene (1.6 mlmmol -1 ), The reaction mixture was heated to reflux. The reaction was monitored by tlc and at the end (45 min-9 h) the mixture was cooled. The reaction was washed with diluted ammonia solution and brine, then dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol (95: 5) as eluent to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00189
Figure 112006043701713-pct00189

Figure 112006043701713-pct00190
Figure 112006043701713-pct00190

제조예 117: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-({[(메틸티오)카르보노티오일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 117 tert-butyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-({[(methylthio) carbonothioyl] oxy} methyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl] piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00191
Figure 112006043701713-pct00191

수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산물, 112 mg, 2.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 제조예 98의 화합물 (1 g, 2.55 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이황화탄소 (230 ㎕, 3.83 mmol), 이어서 요오드화메틸 (238 ㎕, 3.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (97: 3: 0.3 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체, 460 mg으로서 수득하였다. Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 112 mg, 2.8 mmol) is added to an ice cold solution of compound of Preparation 98 (1 g, 2.55 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and the solution is for 1 hour. Stir at room temperature. Carbon disulfide (230 μl, 3.83 mmol) was added followed by methyl iodide (238 μl, 3.83 mmol) and the reaction stirred at room temperature for an additional 2 hours. Water (1 mL) was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (97: 3: 0.3 to 95: 5: 0.5) to afford the title compound as a pale yellow solid, 460 mg.

Figure 112006043701713-pct00192
Figure 112006043701713-pct00192

제조예 118 내지 137: Preparation Examples 118-137:

Figure 112006043701713-pct00193
Figure 112006043701713-pct00193

디옥산 중의 4M 염화수소산 (8 내지 30 당량)을 메탄올 (9 내지 22.5 mLmmol-1) 중 제조예 76, 77, 80 내지 85, 및 105 내지 116으로부터 선택된 적절한 보호된 피페리딘 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 1 M 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. Dioxane in a 4M hydrochloric acid (8 to 30 eq.) In methanol (9 to 22.5 mLmmol -1) of Preparation 76, 77, 80 to 85, and 105 to the appropriate protected piperidine (1 equivalent) selected from the 116 The solution was added and the reaction stirred at room temperature for 1.5 to 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and 1 M sodium hydroxide solution and the layers separated. The organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00194
Figure 112006043701713-pct00194

Figure 112006043701713-pct00195
Figure 112006043701713-pct00195

Figure 112006043701713-pct00196
Figure 112006043701713-pct00196

Figure 112006043701713-pct00197
Figure 112006043701713-pct00197

제조예 138 내지 141: Preparation Examples 138 to 141:

Figure 112006043701713-pct00198
Figure 112006043701713-pct00198

2.2M 메탄올계 염화수소산 (13 mlmmol-1) 중 제조예 78 내지 79, 및 86 내지 87로부터 선택된 적절한 보호된 피페리딘 (1 당량)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 생성물을 디클로로메탄과 1 M 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하고 층을 분리하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. A solution of the appropriate protected piperidine (1 equiv) selected from Preparations 78-79, and 86-87 in 2.2 M methanolic hydrochloric acid (13 mlmmol- 1 ) was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with toluene. The crude product was partitioned between dichloromethane and 1 M sodium hydroxide solution and the layers separated. The organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00199
Figure 112006043701713-pct00199

제조예 142: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 Preparation Example 142 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00200
Figure 112006043701713-pct00200

디옥산 중의 4M 염화수소산 (60 mL)을 디옥산 (50 mL) 중 제조예 97의 화합물 (3.75 g, 9.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 수성 암모니아, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.99 g을 수득하였다. 4M hydrochloric acid (60 mL) in dioxane was added to a solution of compound of Preparation 97 (3.75 g, 9.22 mmol) in dioxane (50 mL) and the reaction was stirred at rt for 3 h. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was redissolved in dichloromethane and washed with aqueous ammonia followed by brine. The organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using silica gel cartridge and dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (90: 10: 1) as eluent to afford 1.99 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00201
Figure 112006043701713-pct00201

제조예 143: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(에톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 히드로클로라이드 Preparation Example 143 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (ethoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine hydrochloride

Figure 112006043701713-pct00202
Figure 112006043701713-pct00202

디옥산 중의 4M 염화수소산 (20 mL)을 디옥산 (20 mL) 중 제조예 99의 화합물 (990 mg, 2.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 공비혼합하여 표제 화합물 910 mg을 수득하였다. 4M hydrochloric acid (20 mL) in dioxane was added to a solution of compound of Preparation 99 (990 mg, 2.35 mmol) in dioxane (20 mL) and the reaction was stirred at rt for 18 h. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with dichloromethane to give 910 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00203
Figure 112006043701713-pct00203

제조예 144: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페라진 디히드로클로라이드 Preparation Example 144 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperazine dihydrochloride

Figure 112006043701713-pct00204
Figure 112006043701713-pct00204

디옥산 중의 4M 염화수소산 (13.75 mL)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 95의 화합물 (4.12 g, 110 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 3.8 g으로서 수득하였다. 4M hydrochloric acid in dioxane (13.75 mL) was added to a solution of compound of Preparation 95 (4.12 g, 110 mmol) in dichloromethane (50 mL) and the reaction stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was evaporated under reduced pressure and dried in vacuo to yield the title compound as 3.8 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00205
Figure 112006043701713-pct00205

제조예 145: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 Preparation Example 145 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidin-4-amine dihydrochloride

Figure 112006043701713-pct00206
Figure 112006043701713-pct00206

메탄올 (250 mL) 및 디옥산 중의 4N 염화수소산 (40 mL) 중 제조예 88의 화합물 (32.3 g, 82.5 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 50℃로 가온하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. A suspension of compound of Preparation 88 (32.3 g, 82.5 mmol) in 4N hydrochloric acid (40 mL) in methanol (250 mL) and dioxane was warmed to 50 ° C. for 3 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue slurried in tetrahydrofuran (50 mL). The resulting solid was filtered off and dried in vacuo to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00207
Figure 112006043701713-pct00207

제조예 146: 3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 Preparation 146: 3- [4- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00208
Figure 112006043701713-pct00208

4M 염화수소산 (5 mL)을 디옥산 (10 mL) 중 제조예 103의 화합물 (846 mg, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 디옥산 중의 4M 염화수소산 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 추가 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다. 4M hydrochloric acid (5 mL) was added to a solution of compound of preparation 103 (846 mg, 2.16 mmol) in dioxane (10 mL) and the reaction was stirred at rt for 18 h. Tlc analysis showed that the starting material remained, so additional 4M hydrochloric acid (5 mL) in dioxane was added and the reaction stirred at room temperature for an additional hour. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (90:10: 1). The product was azeotrope with dichloromethane and ether to give the title compound as off white foam.

Figure 112006043701713-pct00209
Figure 112006043701713-pct00209

제조예 147: 4-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-5-피롤리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸 Preparation Example 147 4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrrolidin-3-yl-4H-1,2,4-triazole

Figure 112006043701713-pct00210
Figure 112006043701713-pct00210

디옥산 중의 4M 염화수소산 (20 mL) 중 제조예 104의 화합물의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. A solution of the compound of Preparation 104 in 4M hydrochloric acid (20 mL) in dioxane was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and 2N sodium hydroxide solution and the layers separated. The organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00211
Figure 112006043701713-pct00211

제조예 148: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,4-디아제판 Preparation Example 148 1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -1,4-diazepane

Figure 112006043701713-pct00212
Figure 112006043701713-pct00212

디옥산 중의 4M 염화수소산 (25 mL)을 디옥산 (30 mL) 중 제조예 89의 화합물 (5.45 g, 12.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물과 에테르 사이에서 분배하였다. 이어서 층을 분리하고, 수성상을 수산화나트륨을 이용하여 염기성화하고, 용액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하여 표제 화합물을 발포체 3.84 g으로서 수득하였다. 4M hydrochloric acid in dioxane (25 mL) was added to a solution of compound of Preparation 89 (5.45 g, 12.93 mmol) in dioxane (30 mL) and the reaction was stirred at rt for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ether. The layers are then separated, the aqueous phase is basified with sodium hydroxide and the solution is extracted with dichloromethane (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 to afford the title compound as 3.84 g of foam.

Figure 112006043701713-pct00213
Figure 112006043701713-pct00213

제조예 149: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진 Preparation 149: 1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -2-methylpiperazine

Figure 112006043701713-pct00214
Figure 112006043701713-pct00214

제조예 148에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 94의 화합물로부터 황색 오일로서 95％ 수율로 수득하였다. According to the procedure described in Preparation 148, the title compound was obtained from the compound of Preparation 94 in 95% yield as a yellow oil.

Figure 112006043701713-pct00215
Figure 112006043701713-pct00215

제조예 150: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피페라진 Preparation 150: 1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -3-methylpiperazine

Figure 112006043701713-pct00216
Figure 112006043701713-pct00216

트리플루오로아세트산 (25 mL)을 디클로로메탄 (25 mL) 중 제조예 93의 화합물 (2.80 g, 6.63 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시킨 후, 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 780 mg으로서 수득하였다. Trifluoroacetic acid (25 mL) was added to an ice cold solution of compound of Preparation 93 (2.80 g, 6.63 mmol) in dichloromethane (25 mL) and the solution was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was redissolved in ethyl acetate and then washed with 1N sodium hydroxide solution. The organic solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using a silica gel cartridge and an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to afford the title compound as 780 mg of oil.

Figure 112006043701713-pct00217
Figure 112006043701713-pct00217

제조예 151: 4-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 Preparation 151: 4- [4- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00218
Figure 112006043701713-pct00218

톨루엔 (30 mL) 중 제조예 1의 화합물 (3 g, 11.2 mmol), 4-클로로-2-메틸아닐린 (2.4 g, 16.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.8 mL, 11.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 110℃를 위해 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 2M 수산화나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 80: 20: 3)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체, 1.45 g으로서 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 1 (3 g, 11.2 mmol), 4-chloro-2-methylaniline (2.4 g, 16.8 mmol) and trifluoroacetic acid (0.8 mL, 11.2 mmol) in toluene (30 mL) was stirred at room temperature. Stir for 18 h at 110 ° C. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure, 2M sodium hydroxide solution (10 mL) was added and the mixture was azeotrope mixed with toluene. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5 to 80: 20: 3) to afford the title compound as off-white foam, 1.45 g.

Figure 112006043701713-pct00219
Figure 112006043701713-pct00219

제조예 152: 4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 디트리플루오로아세테이트 Preparation Example 152 4- [4- (4-chloro-2-fluorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine ditrifluoroacetate

Figure 112006043701713-pct00220
Figure 112006043701713-pct00220

톨루엔 (8 mL) 중 제조예 1의 화합물 (900 mg, 3.4 mmol), 4-클로로-2-플루오로아닐린 (109.1 mg, 0.75 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (288 ㎕, 3.74 mmol)의 혼합물을 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 0.88 암모니아를 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1 내지 80: 20: 3)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여 표제 화합물을 회백색 발포체, 985 mg으로서 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 1 (900 mg, 3.4 mmol), 4-chloro-2-fluoroaniline (109.1 mg, 0.75 mmol) and trifluoroacetic acid (288 μl, 3.74 mmol) in toluene (8 mL) was prepared. Stir at 110 ° C. for 72 hours. The cooled mixture was concentrated under reduced pressure, 0.88 ammonia was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was azeotrope mixed with toluene and the crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (90:10: 1 to 80: 20: 3) to give the title compound an off-white color. Obtained as foam, 985 mg.

Figure 112006043701713-pct00221
Figure 112006043701713-pct00221

제조예 153: 4-{4-(4-클로로페닐)-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘 Preparation Example 153: 4- {4- (4-Chlorophenyl) -5-[(2,2,2-trifluoroethoxy) methyl] -4H-1,2,4-triazol-3-yl} Piperidine

Figure 112006043701713-pct00222
Figure 112006043701713-pct00222

트리플루오로아세트산 (2.49 g, 21.8 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 4-클로로아닐린 (3.63 g, 28.4 mmol) 및 제조예 58의 화합물 (8.0 g, 21.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가의 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 추출하고, 수용액을 수산화칼륨을 이용하여 염기성화한 후, 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 85: 15: 1.5)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.34 g을 수득하였다. Trifluoroacetic acid (2.49 g, 21.8 mmol) is added to a solution of 4-chloroaniline (3.63 g, 28.4 mmol) and compound of Preparation 58 (8.0 g, 21.9 mmol) in toluene (50 mL), and the reaction is added. Heated under reflux for 48 hours. Tlc analysis showed that starting material remained, so further trifluoroacetic acid (8 mL) was added and the reaction was heated at reflux for an additional 4 hours. The cooled mixture was extracted with water, the aqueous solution was basified with potassium hydroxide and then extracted with dichloromethane (4 x 100 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using a silica gel cartridge and an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 85: 15: 1.5) to afford 4.34 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00223
Figure 112006043701713-pct00223

제조예 154: 4-{4-(4-클로로페닐)-5-[(트리플루오로메톡시)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘 Preparation 154: 4- {4- (4-chlorophenyl) -5-[(trifluoromethoxy) methyl] -4H-1,2,4-triazol-3-yl} piperidine

Figure 112006043701713-pct00224
Figure 112006043701713-pct00224

불화수소-피리딘 (0.35 mL, 13.2 mmol), 이어서 디클로로메탄 (1 mL) 중 제조예 117의 화합물 (160 mg, 0.33 mmol)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 1,3-디브로모-2,4-디메틸히단토인 (283 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온한 후, 추가 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 45 mg으로서 수득하였다. A solution of the compound of Preparation 117 (160 mg, 0.33 mmol) in hydrogen fluoride-pyridine (0.35 mL, 13.2 mmol), followed by dichloromethane (1 mL) was added to 1,3- in dichloromethane (5 mL) at -78 ° C. To a solution of dibromo-2,4-dimethylhydantoin (283 mg, 1.0 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature over 30 minutes and then stirred for an additional hour. The mixture was washed with 1 N sodium hydroxide solution, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (90:10: 1) as eluent to afford the title compound as 45 mg of yellow oil.

LCMS: m/z APCI+ 361 [MH]+ LCMS: m / z APCI + 361 [MH] +

제조예 155: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조니트릴 Preparation 155: 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] benzonitrile

Figure 112006043701713-pct00225
Figure 112006043701713-pct00225

트리플루오로아세트산 (600 ㎕, 8.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-클로로아닐린 (2.1 g, 16.2 mmol) 및 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조니트릴 (Journal fur Praktische Chemie, 1994; 336 (8); 678-85) (3.0 g, 16.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 환류에서 22시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 20％ 수성 0.88 암모니아 (120 mL) 사이에서 분배한 후, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발하였다. 잔류물을 에테르 및 최소 부피의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체, 2.82 g으로서 수득하였다. Trifluoroacetic acid (600 μl, 8.1 mmol) was added 4-chloroaniline (2.1 g, 16.2 mmol) and 4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2 in tetrahydrofuran (50 mL). -Yl) benzonitrile (Journal fur Praktische Chemie, 1994; 336 (8); 678-85) (3.0 g, 16.2 mmol) was added and the reaction heated at reflux for 22 hours. The cooled mixture was partitioned between ethyl acetate (300 mL) and 20% aqueous 0.88 ammonia (120 mL), then the layers were separated. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with ether and minimal volume of ethyl acetate to afford the title compound as a white crystalline solid, 2.82 g.

Figure 112006043701713-pct00226
Figure 112006043701713-pct00226

제조예 156: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산 Preparation 156: 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] benzoic acid

Figure 112006043701713-pct00227
Figure 112006043701713-pct00227

물 (10 mL) 중 수산화칼륨 (2.6 g, 46.0 mmol)의 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (40 mL) 중 제조예 155의 화합물 (2.7 g, 9.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 에탄올 (50 mL)을 첨가하고 반응물을 환류하에 추가의 72시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 pH 6으로 산성화하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (84: 14: 2)를 이용하여 추출한 후, 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에테르로 연화처리하고, 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. A solution of potassium hydroxide (2.6 g, 46.0 mmol) in water (10 mL) was added to a solution of compound of Preparation 155 (2.7 g, 9.2 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (40 mL), and the reaction was refluxed at 18 Heated for hours. Ethanol (50 mL) was added and the reaction heated under reflux for an additional 72 hours. The cooled mixture was acidified to pH 6 and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (84: 14: 2), then the suspension was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The product was triturated with ether, filtered off and dried to afford the title compound as a white solid.

Figure 112006043701713-pct00228
Figure 112006043701713-pct00228

제조예 157: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조일 클로라이드 Preparation 157: 4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] benzoyl chloride

Figure 112006043701713-pct00229
Figure 112006043701713-pct00229

염화옥살릴 (3 mL, 32 mmol), 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (5 소적)를 디클로로메탄 (200 mL) 중 제조예 156의 산 (2 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)과 공비혼합하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 2.01 g으로서 수득하였다. Oxalyl chloride (3 mL, 32 mmol), then N, N-dimethylformamide (5 drops) was added to a solution of the acid of Preparation 156 (2 g, 6.4 mmol) in dichloromethane (200 mL) and the mixture was Stir at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with dichloromethane (3 x 200 mL) to give the title compound as 2.01 g of orange oil.

Figure 112006043701713-pct00230
Figure 112006043701713-pct00230

제조예 158: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실산 Preparation Example 158 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine-4-carboxylic acid

Figure 112006043701713-pct00231
Figure 112006043701713-pct00231

디옥산 (20 mL) 중 제조예 90의 에스테르 (4 g, 10.4 mmol) 및 4N 수산화나 트륨 (13 mL, 52 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 상을 분리하였다. 수층을 2N 염화수소산을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과해 내고 물로 세척하였다. 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과하고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. A solution of the ester of Preparation 90 (4 g, 10.4 mmol) and 4N sodium hydroxide (13 mL, 52 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate and the phases separated. The aqueous layer was acidified to pH 4 with 2N hydrochloric acid and the resulting precipitate was filtered off and washed with water. The solid was triturated with ether, filtered and dried in vacuo to yield the title compound as a white solid.

Figure 112006043701713-pct00232
Figure 112006043701713-pct00232

제조예 159: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실산 Preparation 159: 1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ] Piperidine-4-carboxylic acid

Figure 112006043701713-pct00233
Figure 112006043701713-pct00233

수산화나트륨 10 당량을 반응에 사용한 것을 제외하고는 제조예 158에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 91의 에스테르로부터 백색 고체로서 수득하였다. Following the procedure similar to that described in Preparation 158, except that 10 equivalents of sodium hydroxide was used in the reaction, the title compound was obtained as a white solid from the ester of Preparation 91.

Figure 112006043701713-pct00234
Figure 112006043701713-pct00234

제조예 160: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 Preparation Example 160 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -4-methylpiperidine-4-carboxylic acid

Figure 112006043701713-pct00235
Figure 112006043701713-pct00235

디옥산 (50 mL) 중 제조예 92의 에스테르 (1.45 g, 4.0 mmol) 및 4N 수산화나트륨 용액 (5 mL, 20 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 수산화나트륨 (4N, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하에 추가의 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 수성상을 2N 염화수소산을 이용하여 pH 3.5로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 800 mg으로서 수득하였다. A mixture of the ester of Preparation 92 (1.45 g, 4.0 mmol) and 4N sodium hydroxide solution (5 mL, 20 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred under reflux for 16 h. Tlc analysis showed that starting material remained, so additional sodium hydroxide (4N, 5 mL, 20 mmol) was added and the reaction heated under reflux for an additional 18 hours. The cooled mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the layers separated. The aqueous phase was acidified to pH 3.5 with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The product was triturated with ethyl acetate. The resulting solid was filtered off and dried to give the title compound as 800 mg of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00236
Figure 112006043701713-pct00236

제조예 161: N-(4-클로로페닐)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일아세틸)히드라진카르보티오아미드 Preparation Example 161 N- (4-chlorophenyl) -2- (2H-1,2,3-triazol-2-ylacetyl) hydrazinecarbothioamide

Figure 112006043701713-pct00237
Figure 112006043701713-pct00237

4-클로로페닐이소티오시아네이트 (8.58 g, 50.6 mmol)를 에탄올 (200 mL) 중 제조예 18의 히드라지드 (7.0 g, 50.6 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 에테르로 세 척하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 14.5 g으로서 수득하였다. 4-Chlorophenylisothiocyanate (8.58 g, 50.6 mmol) is added in portions to a suspension of hydrazide (7.0 g, 50.6 mmol) of Preparation 18 in ethanol (200 mL) and the mixture is stirred at rt for 72 h. It was. The resulting precipitate was filtered off, washed with ether and dried to give the title compound as 14.5 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00238
Figure 112006043701713-pct00238

제조예 162: 4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 Preparation Example 162 4- (4-chlorophenyl) -5- (2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole -3-thione

Figure 112006043701713-pct00239
Figure 112006043701713-pct00239

에탄올 (36 mL) 중 제조예 161의 화합물 (14.5 g, 46.5 mmol)의 용액 및 2M 수산화나트륨 용액 (232 mL, 465 mmol)을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 농축된 염화수소산을 이용하여 pH 9로 산성화한 후, 디클로로메탄 (6 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 7.5 g으로서 수득하였다. A solution of compound of Preparation 161 (14.5 g, 46.5 mmol) and 2M sodium hydroxide solution (232 mL, 465 mmol) in ethanol (36 mL) was stirred at 80 ° C. for 18 h. The cooled mixture was acidified to pH 9 with concentrated hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane (6 × 250 mL). The combined organic solution was evaporated under reduced pressure to give 7.5 g of the title compound as a white solid.

Figure 112006043701713-pct00240
Figure 112006043701713-pct00240

제조예 163: 2-{[4-(4-클로로페닐)-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2H-1,2,3-트리아졸 Preparation 163: 2-{[4- (4-chlorophenyl) -5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl} -2H-1,2,3- Triazole

Figure 112006043701713-pct00241
Figure 112006043701713-pct00241

칼륨 tert-부톡시드 (2.9 g, 25.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 제조예 162의 화합물 (7.5 g, 25.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 p-톨루엔술포네이트 (4.8 g, 25.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 45분 동안, 이어서 실온에서 추가의 2시간 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (85: 15)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.9 g을 수득하였다. Potassium tert-butoxide (2.9 g, 25.6 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 162 (7.5 g, 25.6 mmol) in tetrahydrofuran (250 mL) and the suspension was stirred at rt for 30 min. Methyl p-toluenesulfonate (4.8 g, 25.7 mmol) was added and the mixture was heated at reflux for 45 minutes followed by an additional 2 hours at room temperature. The mixture was diluted with dichloromethane (1000 mL), washed with saturated ammonium chloride solution (300 mL) and brine (300 mL), then dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol (85: 15) as eluent to afford 4.9 g of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00242
Figure 112006043701713-pct00242

제조예 164: 2-{[4-(4-클로로페닐)-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2H-1,2,3-트리아졸 Preparation 164: 2-{[4- (4-chlorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl} -2H-1,2,3 Triazole

Figure 112006043701713-pct00243
Figure 112006043701713-pct00243

메타-클로로퍼벤조산 (3.4 g, 19.56 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 제조예 163의 화합물 (1.5 g, 4.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류 고체를 에탄올로 세척하고, 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 1.40 g으로서 수득하였다. Meta-chloroperbenzoic acid (3.4 g, 19.56 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 163 (1.5 g, 4.90 mmol) in dichloromethane (60 mL) and the reaction was stirred at rt for 18 h. The mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution (300 mL) and brine (200 mL). The organic solution was dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure. The residual solid was washed with ethanol and dried in vacuo to yield the title compound as 1.40 g of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00244
Figure 112006043701713-pct00244

제조예 165: 4-클로로-2-에톡시니트로벤젠 Preparation Example 165 4-chloro-2-ethoxynitrobenzene

Figure 112006043701713-pct00245
Figure 112006043701713-pct00245

나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21％, 8.6 mL, 26 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (3 g, 17.1 mmol)의 용액에 적가하고, 첨가가 완료되면 반응물을 추가 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 물 (x2), 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고체, 3.45 g으로서 수득하였다. Sodium ethoxide (21% in ethanol, 8.6 mL, 26 mmol) is added dropwise to a solution of 4-chloro-2-fluoronitrobenzene (3 g, 17.1 mmol) in ethanol (20 mL) and the reaction is complete when the addition is complete. Was stirred for an additional hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and the solution washed with water (x2) followed by brine. The solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a solid, 3.45 g.

Figure 112006043701713-pct00246
Figure 112006043701713-pct00246

제조예 166: 4-클로로-2-에톡시아닐린 Preparation Example 166 4-chloro-2-ethoxyaniline

Figure 112006043701713-pct00247
Figure 112006043701713-pct00247

물 (5 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 제조예 165의 니트로 화합물 (3.30 g, 16.4 mmol), 철 분말 (2.7 g, 49 mmol) 및 염화칼슘 (810 mg, 7.4 mmol)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하고 유기상을 염수로 더 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 펜탄: 에틸 아세테이트 (100: 0 내지 0: 100)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 2.4 g으로서 수득하였다. A mixture of Nitro compound of Preparation 165 (3.30 g, 16.4 mmol), iron powder (2.7 g, 49 mmol) and calcium chloride (810 mg, 7.4 mmol) in water (5 mL) and ethanol (30 mL) under reflux 3.5 Heated for hours. The cooled mixture was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, the layers separated and the organic phase further washed with brine. The solution was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of pentane: ethyl acetate (100: 0 to 0: 100) to afford 2.4 g of the title compound as an oil.

Figure 112006043701713-pct00248
Figure 112006043701713-pct00248

제조예 167: 1-(5-클로로-2-니트로벤질)피롤리딘 Preparation Example 167 1- (5-chloro-2-nitrobenzyl) pyrrolidine

Figure 112006043701713-pct00249
Figure 112006043701713-pct00249

피롤리딘 (4 mL, 48.5 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL) 중 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (6 g, 32.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 얼음 중에서 냉각하고, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (10.3 g, 48.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트: 펜탄 (86: 14)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체, 6.3 g으로서 수득하였다. Pyrrolidine (4 mL, 48.5 mmol) was added to a solution of 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde (6 g, 32.2 mmol) in dichloromethane (150 mL) and the solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The solution was then cooled in ice and sodium triacetoxy borohydride (10.3 g, 48.5 mmol) was added in portions. Upon complete addition, the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was washed with sodium carbonate solution, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residual oil was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: pentane (86: 14) to afford the title compound as a pale yellow solid, 6.3 g.

Figure 112006043701713-pct00250
Figure 112006043701713-pct00250

제조예 168: 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 Preparation Example 168 4-chloro-2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) aniline

Figure 112006043701713-pct00251
Figure 112006043701713-pct00251

에탄올 (200 mL) 중 제조예 167의 화합물 (6.2 g, 25.8 mmol) 및 라니 (등록상표) 니켈 (400 mg)의 혼합물을 40 psi 및 실온에서 2시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 아르보셀(Arbocel) (등록상표)을 통하여 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체, 3.95 g으로서 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 167 (6.2 g, 25.8 mmol) and Raney® Nickel (400 mg) in ethanol (200 mL) was hydrogenated at 40 psi and at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered through Arbocel® and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5 to 90: 10: 1) to afford the title compound as a solid, 3.95 g.

Figure 112006043701713-pct00252
Figure 112006043701713-pct00252

제조예 169: 4-{[4-(4-클로로페닐)-5-피페리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}모르폴린 Preparation Example 169 4-{[4- (4-chlorophenyl) -5-piperidin-4-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl} morpholine

Figure 112006043701713-pct00253
Figure 112006043701713-pct00253

디옥산 (50 mL) 및 디옥산 중의 4M 염화수소산 (30 mL) 중 제조예 101의 화합물 (8.6 g, 18.6 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 2N 수산화나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 1.2 g 으로서 수득하였다. 여액을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 추가의 생성물 1.11 g을 수득하였다. A solution of compound of Preparation 101 (8.6 g, 18.6 mmol) in dioxane (50 mL) and 4M hydrochloric acid (30 mL) in dioxane was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between 2N sodium hydroxide solution and ethyl acetate. The resulting solid was filtered off and dried to give the title compound as 1.2 g of a white solid. The filtrate was separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane and the combined organic solutions were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give 1.11 g of additional product.

LCMS: m/z APCI+ 362[MH]+ LCMS: m / z APCI + 362 [MH] +

제조예 170: tert-부틸 4-{[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일아세틸)히드라지노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 Preparation Example 170 tert-butyl 4-{[2- (2H-1,2,3-triazol-2-ylacetyl) hydrazino] carbonyl} piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00254
Figure 112006043701713-pct00254

디클로로메탄 (150 mL) 중 N-Boc-이소니페코트산 (30.0 g, 130.8 mmol) 및 제조예 18의 히드라지드 (18.5 g, 130.8 mmol)의 현탁액을 빙조에서 N2하에 냉각시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (25.6 g, 133.5 mmol)를 첨가 깔대기를 통해 첨가하고, 깔대기를 추가의 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 생성된 용액을 상온으로 가온하였다. 반응이 완료되면, 이소-프로판올 (150 mL)을 첨가하고, 균질 용액을 진공중에 대략 165 mL로 농축시키고 대략 70℃로 가열하고, 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 생성된 진한 백색 슬러리를 진공중에 여과하고, 이소-프로판올 (15 mL 및 30 mL)로 세척하고 진공중에 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 25.3 g (55％)으로서 수득하였다. 여과로부터 얻은 액체를 감압하에 적은 부피로 농축하고, 생성된 시럽을 물 (50 mL)로 처리하고, 격렬히 교반하여 2분 내에 진한 슬러리를 수득하였다. 밤새 과립 화한 후, 슬러리를 여과하고 (신속한 여과), 잔류물을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고 진공중에 50℃에서 건조하여 추가의 생성물 8.5 g (18％)을 수득하였다. A suspension of N-Boc-isonifeptic acid (30.0 g, 130.8 mmol) and hydrazide (18.5 g, 130.8 mmol) of Preparation 18 in dichloromethane (150 mL) was cooled under N 2 in an ice bath. 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (25.6 g, 133.5 mmol) was added via addition funnel and the funnel was washed with additional dichloromethane (10 mL). The resulting solution was allowed to warm to room temperature. Once the reaction was complete, iso-propanol (150 mL) was added and the homogeneous solution was concentrated to approximately 165 mL in vacuo and heated to approximately 70 ° C. and cooled to room temperature with stirring. The resulting dark white slurry was filtered in vacuo, washed with iso-propanol (15 mL and 30 mL) and dried at 50 ° C. in vacuo to yield the title compound as 25.3 g (55%) of a white solid. The liquid obtained from the filtration was concentrated to a small volume under reduced pressure, and the resulting syrup was treated with water (50 mL) and stirred vigorously to give a thick slurry in 2 minutes. After granulation overnight, the slurry was filtered (quick filtration) and the residue was washed with water (2 × 10 mL) and dried in vacuo at 50 ° C. to give 8.5 g (18%) of additional product.

Figure 112006043701713-pct00255
Figure 112006043701713-pct00255

실시예 1 내지 162: Examples 1-162:

Figure 112006043701713-pct00256
Figure 112006043701713-pct00256

하기 예시한 실시예 1 내지 162를 라이브러리로서 합성하였다. 하기 용액을 사용하였다: Examples 1 to 162 exemplified below were synthesized as libraries. The following solution was used:

카르복실산, ZC02H를 0.2M 농도의 디메틸아세트아미드 (무수) 및 3.75％ 트리에틸아민에 용해시켰다. The carboxylic acid, ZC0 2 H, was dissolved in 0.2 M dimethylacetamide (anhydrous) and 3.75% triethylamine.

제조예 2a의 아민을 0.2M 농도의 DMA (무수) 및 3.75％ 트리에틸아민에 용해시켰다. The amine of Preparation Example 2a was dissolved in 0.2 M DMA (anhydrous) and 3.75% triethylamine.

HBTU를 0.2M 농도의 DMA (무수)에 용해시켰다. HBTU was dissolved in 0.2 M DMA (anhydrous).

(주의: 필요하다면, 온수조 (온도 < 40℃)에서의 완만한 초음파처리를 사용하여 단량체를 용해시켰음) (Note: If necessary, monomers were dissolved using gentle sonication in a hot water bath (temperature <40 ° C))

실험 절차:Experimental procedure:

반응 규모는 1웰 당 20 내지 30 마이크로몰이었다 (20 μmole 반응을 위해 나타낸 실험 세부사항, 규모는 상기 범위 내에서 적절히 조정할 수 있음). The reaction scale was 20-30 micromoles per well (experimental details shown for 20 μmole reaction, scale can be adjusted appropriately within this range).

반응은 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 수행하였다. The reaction was carried out in polypropylene 96 well plates.

a) 아민 용액 (0.1 ml, 20 μmole, 1 당량)을 웰에 첨가하였다. a) Amine solution (0.1 ml, 20 μmole, 1 equiv) was added to the wells.

b) 카르복실산 용액 (0.15 ml, 30 μmole, 1.5 당량)을 웰에 첨가하였다. b) carboxylic acid solution (0.15 ml, 30 μmole, 1.5 equiv) was added to the wells.

c) HBTU 용액 (0.15 ml, 30 μmole, 1.5 당량)을 각 웰에 첨가하였다.c) HBTU solution (0.15 ml, 30 μmole, 1.5 equiv) was added to each well.

d) 폴리프로필렌 96 웰 플레이트를 PTFE 및 고무 개스켓으로 밀봉하고, 한 쌍의 금속 플레이트 사이에서 클램프하였다. d) The polypropylene 96 well plates were sealed with PTFE and rubber gaskets and clamped between a pair of metal plates.

e) 플레이트를 6시간 동안 오븐에서 60℃에서 가열한 후, 밤새 오븐에서 냉각시켰다. e) The plate was heated at 60 ° C. in an oven for 6 hours and then cooled in the oven overnight.

f) 냉각되었을 때, 플레이트에서 클램프를 제거하고, 제네박(Genevac)에 두어 용매를 제거하였다.f) When cooled, the clamp was removed from the plate and placed in Genevac to remove solvent.

g) 샘플을 DMSO/물 (9:1) (500 ㎕)에 재용해시키고, 임의의 미립자 물질을 여과로 제거하였다. g) The sample was redissolved in DMSO / water (9: 1) (500 μl) and any particulate matter was removed by filtration.

h) 정제를 RP-HPLC로 수행하였다. h) Purification was carried out by RP-HPLC.

HPLC 정제 조건:HPLC purification conditions:

컬럼: 피노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 10um, 150 x 10 mm id Column: Phenomenex Luna C18, 10um, 150 x 10 mm id

온도: 상온 Temperature: room temperature

용출액 A: 물 중 0.05％ 디에틸아민Eluent A: 0.05% diethylamine in water

용출액 B: 아세토니트릴 Eluent B: acetonitrile

샘플을 용해시킬 곳: 물 중 90％ 디메틸술폭시드Where the sample will be dissolved: 90% dimethylsulfoxide in water

550 ㎕의 주사 부피로 길슨(Gilson) 오토샘플러를 이용하여 샘플을 로딩함Samples were loaded using a Gilson autosampler at a injection volume of 550 μl.

길슨 LC 펌프 초기 조건:Gilson LC Pump Initial Conditions:

용매menstruum

A％ 80.0 A% 80.0

B％ 20.0 B% 20.0

유속 (ml/분) 8.000 Flow rate (ml / min) 8.000

길슨 LC 펌프 구배 시간표:Gilson LC pump gradient timetable:

Figure 112006043701713-pct00257
Figure 112006043701713-pct00257

254 nm에서 모니터링하는 길슨 119 uv 검출기:Gilson 119 uv detector monitoring at 254 nm:

수집기는 225 nm로 설정함 Collector set to 225 nm

이중 민감도 200 Double sensitivity 200

피크 민감도 80 Peak sensitivity 80

피크 폭 0.3 분Peak width 0.3 min

HPLC 분석 조건 및 질량 분광계 세부사항:HPLC analysis conditions and mass spectrometer details:

컬럼: 피노메넥스 루나 C18, 5um, 30 x 4.6 mm id. Column: Pinomenex Luna C18, 5um, 30 x 4.6 mm id.

용출액 A: 물 중 0.05％ 디에틸아민Eluent A: 0.05% diethylamine in water

용출액 B: 아세토니트릴 Eluent B: acetonitrile

샘플을 용해시킬 곳: 물 중 90％ 디메틸술폭시드Where the sample will be dissolved: 90% dimethylsulfoxide in water

5 ㎕의 주사 부피로 길슨 쿼드(Gilson Quad) Z를 이용하여 샘플을 로딩함Sample loaded using Gilson Quad Z at 5 μl injection volume

워터스 1525 2원 LC 펌프 초기 조건:Waters 1525 2-Way LC Pump Initial Conditions:

용매menstruum

A％ 95.0 A% 95.0

B％ 5.0 B% 5.0

유속 (ml/분) 2.5 (채널 당) Flow rate (ml / min) 2.5 (per channel)

온도(℃) 상온Temperature (℃) Room Temperature

LC 펌프 구배 시간표:LC pump gradient timetable:

구배 시간표는 하기와 같은 4회의 도입을 포함한다: The gradient timetable includes four introductions:

Figure 112006043701713-pct00258
Figure 112006043701713-pct00258

검출:detection:

워터스 2488 2원 파장 검출기 Waters 2488 binary wavelength detector

UV1 (nm) 225 UV1 (nm) 225

UV2 (nm) 255 UV2 (nm) 255

및 And

ELSD: 폴리머랩스(PolymerLabs), 온도: 75℃, 기체 유속: 1.2 bar ELSD: PolymerLabs, Temperature: 75 ° C., Gas Flow Rate: 1.2 bar

질량 분광계:Mass spectrometer:

워터스 ZQ 2000 4 웨이 MUX, Waters ZQ 2000 4 Way MUX,

ES+ 콘(cone) 전압: 26 v 모세관: 3.85 kv ES + cone voltage: 26 v capillary: 3.85 kv

ES- 콘 전압: -30 v 모세관: -3.00 kvES- cone voltage: -30 v capillary: -3.00 kv

탈용매화 기체: 800 l/분 Desolvation gas: 800 l / min

원료 온도: 300℃Raw material temperature: 300 ℃

스캔 범위 160-1000 Da Scan Range 160-1000 Da

Figure 112006043701713-pct00259
Figure 112006043701713-pct00259

Figure 112006043701713-pct00260
Figure 112006043701713-pct00260

Figure 112006043701713-pct00261
Figure 112006043701713-pct00261

Figure 112006043701713-pct00262
Figure 112006043701713-pct00262

Figure 112006043701713-pct00263
Figure 112006043701713-pct00263

실시예 163: (3-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논 Example 163: (3-chloro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2, 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone

Figure 112006043701713-pct00264
Figure 112006043701713-pct00264

톨루엔 (2 ml) 중 제조예 10으로부터의 화합물 (202 mg, 0.54 mmol), 4-클로로아닐린 (140 mg, 1.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (42 ㎕, 0.54 mmol)의 혼합물을 170℃에서 20분 동안 마이크로파 방사선 하에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (234 mg)을 수득하였다. A mixture of compound (202 mg, 0.54 mmol), 4-chloroaniline (140 mg, 1.1 mmol) and trifluoroacetic acid (42 μL, 0.54 mmol) from Preparation 10 in toluene (2 ml) was added at 20 ° C. Heated under microwave radiation for minutes. The cooled mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1 N sodium hydroxide solution and brine, then dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to give the title compound (234 mg).

Figure 112006043701713-pct00265
Figure 112006043701713-pct00265

실시예 164: (4-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논 Example 164: (4-chloro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2, 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone

Figure 112006043701713-pct00266
Figure 112006043701713-pct00266

4-클로로벤조일 클로라이드 (49 ㎕, 0.38 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml) 중 제조예 12a로부터의 화합물 (120 mg, 0.35 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (77 ㎕, 0.70 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액로 세척하고, 수성 세척액을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 증발시켜 오일을 수 득하였다. 이를 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (160 mg)로서 수득하였다. 4-chlorobenzoyl chloride (49 μl, 0.38 mmol) was added to a mixture of compound (120 mg, 0.35 mmol) and N-methyl morpholine (77 μl, 0.70 mmol) from Preparation Example 12a in dichloromethane (2 ml). After that, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted with dichloromethane, washed with 1 N sodium hydroxide solution and the aqueous wash was reextracted with dichloromethane. The combined organic solution was evaporated under reduced pressure to yield an oil. It was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (90:10: 1) to afford the title compound as a white solid (160 mg).

Figure 112006043701713-pct00267
Figure 112006043701713-pct00267

실시예 165a: {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]- 피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 Example 165a: {4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ]-Piperidin-1-yl}-(3,5-difluoro-phenyl) -methanone

Figure 112006043701713-pct00268
Figure 112006043701713-pct00268

실시예 164에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 12a로부터의 화합물 및 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 92％ 수율로 수득하였다. According to the procedure described in Example 164, the title compound was obtained in 92% yield from the compound from Preparation Example 12a and 2,4-difluorobenzoyl chloride.

Figure 112006043701713-pct00269
Figure 112006043701713-pct00269

실시예 165b: {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 Example 165b: {4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ] -Piperidin-1-yl}-(3,5-difluoro-phenyl) -methanone

트리에틸아민 (3.2 ml, 23.0 mmol)을 디클로로메탄 (25 ml) 중 제조예 12b로부터의 비스 염 (4.89 g, 7.12 mmol)의 슬러리에 첨가하여 담황색 용액을 수득하였다. 용액을 빙조에서 냉각시킨 후, 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.95 ml, 8.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 물 (20 ml)을 첨가하였 다. 추가의 20분 동안 교반한 후, 상을 분리하고 유기상을 수성 시트르산, 물, 수성 탄산수소나트륨 및 반포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 맑은 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 백색 발포체를 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.69 g)로서 수득하였고, 이는 실시예 165a에 기재한 것과 같이 제조한 물질과 동일하였다. Triethylamine (3.2 ml, 23.0 mmol) was added to a slurry of bis salt (4.89 g, 7.12 mmol) from Preparation 12b in dichloromethane (25 ml) to give a pale yellow solution. After the solution was cooled in an ice bath, 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.95 ml, 8.09 mmol) was added. The reaction was stirred for 30 minutes and then water (20 ml) was added. After stirring for an additional 20 minutes, the phases were separated and the organic phase was washed successively with aqueous citric acid, water, aqueous sodium hydrogen carbonate and half saturated brine. The clear dichloromethane solution was then dried over magnesium sulfate and concentrated to give a white foam. Recrystallization from ethyl acetate gave the title compound as a white solid (2.69 g), which was the same material as prepared in Example 165a.

실시예 166 내지 167: Examples 166 to 167:

Figure 112006043701713-pct00270
Figure 112006043701713-pct00270

적절한 산 클로라이드 (1.2 당량)를 디클로로메탄 (5.5 mlmmol-1) 중 제조예 2의 아민 (1 당량) 및 N-메틸모르폴린 (1.5 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 (3.85 mmol/g)을 첨가하고 반응물을 추가 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 소수성 막을 이용하여 층을 분리하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.Appropriate acid chloride (1.2 equiv) is added to a solution of amine (1 equiv) and N-methylmorpholine (1.5 equiv) of Preparation 2 in dichloromethane (5.5 mlmmol- 1 ) and the reaction is stirred at room temperature for 4 hours It was. Tris- (2-aminoethyl) amine polystyrene (3.85 mmol / g) was added and the reaction stirred for additional time. After addition of saturated ammonium chloride solution, the mixture was stirred for 20 minutes and the layers separated using a hydrophobic membrane. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution, the layers were separated and the organic solution was evaporated under reduced pressure to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00271
Figure 112006043701713-pct00271

실시예 168 내지 173: Examples 168-173:

Figure 112006043701713-pct00272
Figure 112006043701713-pct00272

디클로로메탄 (16 mlmmol-1) 중 제조예 12a, 100, 118, 119, 143, 및 152로부터 선택된 적절한 아민 또는 아민 염 (1 당량), 적절한 산 클로라이드 (W-PhCOCI) (1.2 내지 1.4 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (4 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 수용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. The appropriate amine or amine salt (1 equiv) selected from Preparations 12a, 100, 118, 119, 143, and 152 in dichloromethane (16 mlmmol- 1 ), the appropriate acid chloride (W-PhCOCI) (1.2-1.4 equiv) and A mixture of N-ethyldiisopropylamine (4 equiv) was stirred at rt for 2 h. Tris- (2-aminoethyl) amine polystyrene was then added and the mixture was stirred for additional time. The mixture was then washed with 1 N sodium hydroxide solution, the aqueous solution was extracted with dichloromethane (2x) and the combined organic solutions were concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: methanol: 0.88 ammonia (90:10: 1) as eluent to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00273
Figure 112006043701713-pct00273

실시예 174 내지 187: Examples 174-187:

Figure 112006043701713-pct00274
Figure 112006043701713-pct00274

적절한 산 클로라이드 (W-PhCOCI) (1.0 내지 1.5 당량)를 디클로로메탄 (10 내지 25 mlmmol-1) 중 제조예 120 내지 121, 132, 134 내지 135, 137, 139 내지 142, 151, 153 내지 154, 및 169으로부터 선택된 적절한 아민 히드로클로라이드, 또는 아민 (1 당량), 및 트리에틸아민 (1.2 내지 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액, 이어서 염화암모늄 용액으로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Suitable acid chloride (W-PhCOCI) (1.0-1.5 equiv) is prepared in dichloromethane (10-25 mlmmol- 1 ) in Examples 120-121, 132, 134-135, 137, 139-142, 151, 153-154 And a solution of the appropriate amine hydrochloride, or amine (1 equiv) selected from 169, and triethylamine (1.2-5 equiv). The reaction was stirred at rt for 18 h. The mixture was then diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium carbonate solution followed by ammonium chloride solution and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol (100: 0 to 90: 10) as eluent to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00275
Figure 112006043701713-pct00275

Figure 112006043701713-pct00276
Figure 112006043701713-pct00276

Figure 112006043701713-pct00277
Figure 112006043701713-pct00277

실시예 188: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘 Example 188: 4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -1- (3 , 3-dimethylbutanoyl) piperidine

Figure 112006043701713-pct00278
Figure 112006043701713-pct00278

실시예 174 내지 187에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 138의 화합물 및 이소발레릴 클로라이드로부터 백색 고체로서 수득하였다. According to the procedures described in Examples 174-187, the title compound was obtained as a white solid from the compound of Preparation Example 138 and isovaleryl chloride.

Figure 112006043701713-pct00279
Figure 112006043701713-pct00279

실시예 189 내지 198: Examples 189-198:

Figure 112006043701713-pct00280
Figure 112006043701713-pct00280

적절한 산 클로라이드, ZCOCl (1.0 당량)를 디클로로메탄 (4 mLmmol-1) 중 제조예 122 내지 131의 것으로부터 선택된 적절한 아민 (1 당량), 및 트리에틸아민 (1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 5분 동안 교반한 후, 상 분리 카트리지를 통해 여과하였다. 유기 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0: 0 내지 0: 95: 5)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. The appropriate acid chloride, ZCOCl (1.0 equiv) was added to a solution of the appropriate amine (1 equiv) selected from those of Preparations 122-131, and triethylamine (1.1 equiv) in dichloromethane (4 mL mmol- 1 ). The reaction was stirred at rt for 1 h. It was then diluted with water, stirred for 5 minutes and then filtered through a phase separation cartridge. The organic solution was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: dichloromethane: methanol (100: 0: 0 to 0: 95: 5) as eluent. The product was azeotrope mixed with ether to give the title compound as white foam.

Figure 112006043701713-pct00281
Figure 112006043701713-pct00281

Figure 112006043701713-pct00282
Figure 112006043701713-pct00282

실시예 199 내지 201: Examples 199 to 201:

Figure 112006043701713-pct00283
Figure 112006043701713-pct00283

디클로로메탄 (26 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.2 당량), 트리에틸아민 (2 내지 4 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.2 당량) 및 제조예 2 및 143으로부터 선택된 적절한 아민, 또는 아민 히드로클로라이드 (1 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Suitable acid in dichloromethane (26 mlmmol- 1 ), ZCO 2 H (1.2 equiv), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.2 equiv), triethylamine (2-4 equiv) and 1- (3-dimethyl A mixture of aminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.2 equiv) and the appropriate amine selected from Preparation Examples 2 and 143, or amine hydrochloride (1 equiv) was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was then washed with 2N sodium hydroxide solution and the organic solution was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of ethyl acetate: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 95: 5: 0.5) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00284
Figure 112006043701713-pct00284

실시예 202 내지 204: Examples 202-204:

Figure 112006043701713-pct00285
Figure 112006043701713-pct00285

디클로로메탄 (8 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.5 당량), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (2 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 제조예 2 및 133으로부터 선택된 적절한 아민 히드로클로라이드 (1 당량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Suitable acid in dichloromethane (8 mlmmol- 1 ), ZCO 2 H (1.5 equiv), O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2 Equiv), N-methylmorpholine (5 equiv) and a solution of the appropriate amine hydrochloride (1 equiv) selected from Preparation Examples 2 and 133 were stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was then washed with sodium hydroxide solution and the organic solution was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00286
Figure 112006043701713-pct00286

실시예 205 내지 207: Examples 205 through 207:

Figure 112006043701713-pct00287
Figure 112006043701713-pct00287

디클로로메탄 (7 내지 10 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.2 당량), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (1.2 당량), N-메틸모르폴린 (1.4 당량) 및 제조예 12 및 136으로부터 선택된 적절한 아민 (1 당량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Suitable acid in dichloromethane (7-10 mlmmol- 1 ), ZCO 2 H (1.2 equiv), O-benzotriazol-1-yl-N, N, N N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.2 Equivalent), N-methylmorpholine (1.4 equivalent) and a solution of the appropriate amine (1 equivalent) selected from Preparation Examples 12 and 136 were stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was then partitioned between sodium hydroxide solution and dichloromethane and the layers separated. The organic solution was washed with ammonium chloride solution, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00288
Figure 112006043701713-pct00288

실시예 208 내지 210: Examples 208 to 210:

Figure 112006043701713-pct00289
Figure 112006043701713-pct00289

톨루엔 (2.5 내지 9.5 mLmmol-1) 중 제조예 66 및 67로부터 선택된 적절한 옥사디아졸 (1 당량), 제조예 166 및 168로부터 선택된 적절한 아닐린 또는 시판되는 4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐아민 (1.5 내지 2.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 내지 1.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄과 탄산나트륨 용액 사이에서 분배한 후, 층을 분리 하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Appropriate oxadiazole (1 equivalent) selected from preparations 66 and 67 in toluene (2.5-9.5 mL mmol -1 ), suitable aniline or commercially available 4-chloro-2- (trifluoromethoxy) selected from preparations 166 and 168 A mixture of phenylamine (1.5-2.0 equiv) and trifluoroacetic acid (0.5-1.0 equiv) was heated at 110 ° C. for 18 hours. The cooled mixture was partitioned between dichloromethane and sodium carbonate solution and the layers separated. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) as eluent to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00290
Figure 112006043701713-pct00290

실시예 211 내지 216: Examples 211-216:

Figure 112006043701713-pct00291
Figure 112006043701713-pct00291

톨루엔 (1.0 내지 2.5 mlmmol-1) 중 제조예 66 내지 69, 71 및 75로부터 선택된 적절한 옥사디아졸 (1 당량), 아닐린 (1.5 내지 2.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 내지 1.0 당량)의 혼합물을 170 내지 185℃에서 20분 동안 마이크로파 방사선 하에서 가열하였다. 조 용액을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔 카트리지상의 컬럼 크 로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Mixture of appropriate oxadiazoles (1 equiv), aniline (1.5-2.0 equiv) and trifluoroacetic acid (0.5-1.0 equiv) selected from preparations 66-69, 71 and 75 in toluene (1.0-2.5 mlmmol- 1 ) Was heated under microwave radiation at 170-185 ° C. for 20 minutes. The crude solution was purified by column chromatography on a silica gel cartridge using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) as eluent to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00292
Figure 112006043701713-pct00292

실시예 217 내지 222: Examples 217-222:

Figure 112006043701713-pct00293
Figure 112006043701713-pct00293

디클로로메탄 (3.5 mlmmol-1) 중 제조예 158 및 159로부터 선택된 적절한 산 (1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.5 당량), 트리에틸아민 (4 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.5 당량)의 용액을 디클로로메탄 (2.5 mlmmol-1) 중 적절한 아민 (HNR4R5) (1.5 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄 용액으로 세척하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Appropriate acid (1 equiv), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.5 equiv), triethylamine (4 equiv) and 1- (3- selected from Preparative Examples 158 and 159 in dichloromethane (3.5 mlmmol- 1 ) A solution of dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.5 equiv) is added to a solution of the appropriate amine (HNR 4 R 5 ) (1.5 equiv) in dichloromethane (2.5 mlmmol- 1 ) and the reaction is allowed to room temperature Stirred for 24 h. The reaction was then washed with ammonium chloride solution and the organic solution was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 95: 5: 0.5) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00294
Figure 112006043701713-pct00294

실시예 223: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-카르복사미드 Example 223: 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -N-isopropyl-4-methylpiperidine-4- Carboxamide

Figure 112006043701713-pct00295
Figure 112006043701713-pct00295

염화옥살릴 (0.04 mL, 0.55 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 160의 산 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 염화옥살릴 (0.02 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가의 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3x)과 공비혼합하였다. 오일성 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 이소프로필아민 (0.19 mL, 2.25 mmol)을 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 고체, 30 mg으로서 수득하였다. Oxalyl chloride (0.04 mL, 0.55 mmol) was added to a solution of the acid of preparation 160 (50 mg, 0.15 mmol) in dichloromethane (50 mL) and the solution was stirred at room temperature for 20 minutes. Additional oxalyl chloride (0.02 mL, 0.27 mmol) was added and the solution stirred for an additional 10 minutes. The solution was then evaporated under reduced pressure and the residue was azeotrope mixed with dichloromethane (3x). The oily residue was dissolved in dichloromethane (10 mL). Isopropylamine (0.19 mL, 2.25 mmol) was added to the solution, then the mixture was stirred at rt for 18 h. The reaction was then washed with ammonium chloride solution, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 1) as eluent. The product was triturated with ether to give the title compound as a solid, 30 mg.

Figure 112006043701713-pct00296
Figure 112006043701713-pct00296

실시예 224: N-{1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}벤즈아미드 Example 224 N- {1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidin-4-yl} benzamide

Figure 112006043701713-pct00297
Figure 112006043701713-pct00297

트리에틸아민 (105 ㎕, 0.75 mmol), 이어서 염화벤조일 (79.6 ㎕, 0.69 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 145의 아민 (200 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합 물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 상 분리 카트리지를 이용하여 여과하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 회백색 고체 278 mg으로서 수득하였다. Triethylamine (105 μl, 0.75 mmol) followed by benzoyl chloride (79.6 μl, 0.69 mmol) was added to a solution of amine of preparation 145 (200 mg, 0.69 mmol) in dichloromethane (5 mL) and the reaction was allowed to come to room temperature. Stir for 5 minutes. Water (5 mL) was added and the mixture was stirred vigorously for 5 minutes. The mixture was then filtered using a phase separation cartridge and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was then azeotrope with ether to give the title compound as 278 mg of off white solid.

Figure 112006043701713-pct00298
Figure 112006043701713-pct00298

실시예 225: 1-벤조일-4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페라진Example 225: 1-benzoyl-4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperazine

Figure 112006043701713-pct00299
Figure 112006043701713-pct00299

1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (150 mg, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (225 mg, 1.17 mmol), 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.7 mmol) 및 제조예 144의 아민 (250 mg, 0.9 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 벤조산 (110 mg, 0.9 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분배하고, 상을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체, 182 mg으로서 수득하였다. 1-hydroxybenzotriazole hydrate (150 mg, 1.1 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (225 mg, 1.17 mmol), triethylamine (0.4 mL, 2.7 mmol) and the amine of Preparation 144 (250 mg, 0.9 mmol) were added sequentially to a solution of benzoic acid (110 mg, 0.9 mmol) in dichloromethane (10 mL). The reaction was then stirred at rt for 18 h. The mixture was partitioned between 2M sodium hydroxide solution and dichloromethane and the phases separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane and the combined organic solutions were evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 95: 5: 0.5) to afford the title compound as a white foam, 182 mg.

Figure 112006043701713-pct00300
Figure 112006043701713-pct00300

실시예 226: 4-벤조일-1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진 Example 226: 4-benzoyl-1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -2-methylpiperazine

Figure 112006043701713-pct00301
Figure 112006043701713-pct00301

트리에틸아민 (100 L, 0.71 mmol), 이어서 벤조일 클로라이드 (82 L, 0.71 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 제조예 149의 화합물 (150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 120 mg으로서 수득하였다. Triethylamine (100 L, 0.71 mmol), then benzoyl chloride (82 L, 0.71 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 149 (150 mg, 0.47 mmol) in dichloromethane (10 mL), and then the reaction was added. Stir at room temperature for 18 hours. The mixture was washed with sodium bicarbonate solution, the layers were separated and the organic solution was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: methanol: 0.88 ammonia (95: 5: 0.5) as eluent to afford the title compound as 120 mg of a white solid.

Figure 112006043701713-pct00302
Figure 112006043701713-pct00302

실시예 227: 1-(4-클로로벤조일)-4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진 Example 227: 1- (4-chlorobenzoyl) -4- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -2 Methylpiperazine

Figure 112006043701713-pct00303
Figure 112006043701713-pct00303

실시예 226에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 150의 화합물 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 37％ 수율로 수득하였다. Following the procedure described in Example 226, the title compound was obtained in 37% yield from the compound of Preparation 150 and 4-chlorobenzoyl chloride.

Figure 112006043701713-pct00304
Figure 112006043701713-pct00304

실시예 228: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-(3-플루오로벤조일)-1,4-디아제판 Example 228: 1- [4- (4-chlorophenyl) -5- (methoxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -4- (3-fluorobenzoyl)- 1,4-diazephan

Figure 112006043701713-pct00305
Figure 112006043701713-pct00305

실시예 224에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 148의 화합물 및 3-플루오로벤조일 클로라이드로부터 84％ 수율로 수득하였다. Following the procedure described in Example 224, the title compound was obtained in 84% yield from the compound of Preparation 148 and 3-fluorobenzoyl chloride.

Figure 112006043701713-pct00306
Figure 112006043701713-pct00306

실시예 229: 4-(2-클로로벤조일)-2-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]모르폴린 Example 229: 4- (2-chlorobenzoyl) -2- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] morpholine

Figure 112006043701713-pct00307
Figure 112006043701713-pct00307

트리플루오로아세트산 (5 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 102의 화합물 (1.3 g, 3.43 mmol)의 냉각 (5℃) 용액에 첨가한 후, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 후, 트리에틸아민 (450 mg, 4.47 mmol) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a cooled (5 ° C.) solution of compound of Preparation 102 (1.3 g, 3.43 mmol) in dichloromethane (5 mL), and then the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, then triethylamine (450 mg, 4.47 mmol) and dichloromethane (30 mL) were added.

상기 용액의 일부 (10 mL)를 2-벤조일 클로라이드 (1.26 mmol)로 처리한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 (500 mg)을 첨가하고 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 소수성 막을 이용하여 층을 분리하고, 유기 용액을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)을 이용하여 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. A portion of the solution (10 mL) was treated with 2-benzoyl chloride (1.26 mmol) and then stirred at room temperature for 2 hours. Tris- (2-aminoethyl) amine polystyrene (500 mg) was added and the mixture was stirred for an additional 24 hours. The mixture is then diluted with an aqueous ammonium chloride solution, the layers separated using a hydrophobic membrane, and the organic solution is purified directly using a silica gel cartridge and dichloromethane: methanol (100: 0 to 95: 5) as eluent to give the title The compound was obtained.

Figure 112006043701713-pct00308
Figure 112006043701713-pct00308

실시예 230: 1-(2-클로로벤조일)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 Example 230: 1- (2-chlorobenzoyl) -3- [4- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] piperidine

Figure 112006043701713-pct00309
Figure 112006043701713-pct00309

트리에틸아민 (79 ㎕, 0.57 mmol), 이어서 2-벤조일 클로라이드 (66 ㎕, 0.52 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 146의 화합물 (150 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 신속하게 교반하였다. 이어서 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에 증발시키고, 생성물을 에테르로부터 공비혼합하여 표제 화합물을 백색 발포체, 193 mg으로서 수득하였다. Triethylamine (79 μl, 0.57 mmol), then 2-benzoyl chloride (66 μl, 0.52 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 146 (150 mg, 0.52 mmol) in dichloromethane (5 mL). The mixture was then stirred at rt for 18 h. After this time, the reaction was diluted with water (5 mL) and the mixture was stirred rapidly for 30 minutes. The layers were then separated, the organic solution was evaporated under reduced pressure and the product was azeotrope from the ether to give the title compound as white foam, 193 mg.

Figure 112006043701713-pct00310
Figure 112006043701713-pct00310

실시예 231: 3-[1-(2-클로로벤조일)피롤리딘-3-일]-4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 Example 231: 3- [1- (2-chlorobenzoyl) pyrrolidin-3-yl] -4- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazole

Figure 112006043701713-pct00311
Figure 112006043701713-pct00311

디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 147의 화합물 (97 mg, 0.35 mmol), 2-클로로벤조일 클로라이드 (40.4 ㎕, 0.32 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (58 ㎕, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 2N 염화수소산 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류 오일을 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 낸 후 건조하여 표제 화합물 55 mg을 수득하였다. A mixture of compound of Preparation 147 (97 mg, 0.35 mmol), 2-chlorobenzoyl chloride (40.4 μl, 0.32 mmol) and N-methylmorpholine (58 μl, 0.53 mmol) in dichloromethane (5 mL) at room temperature Stir for 18 hours. The reaction was then diluted with dichloromethane (20 mL) and washed with 2N hydrochloric acid (20 mL) and saturated sodium bicarbonate solution (20 mL). The organic solution was then dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residual oil was triturated with ether and the resulting solid was filtered off and dried to give 55 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00312
Figure 112006043701713-pct00312

실시예 232: N-{1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아미드 Example 232: N- {1- [4- (4-Chlorophenyl) -5- (2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl] pyrrolidin-3-yl} -N-methylacetamide

Figure 112006043701713-pct00313
Figure 112006043701713-pct00313

제조예 93에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 54 및 18의 화합물로부터 고체로서 50％ 수율로 수득하였다.According to the procedure described in Preparation 93, the title compound was obtained as a solid from the compounds of Preparations 54 and 18 in 50% yield.

Figure 112006043701713-pct00314
Figure 112006043701713-pct00314

실시예 233: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드 Example 233: 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -4-phenylpiperidine-4-carboxamide

Figure 112006043701713-pct00315
Figure 112006043701713-pct00315

황산 (930 mg, 95％, 9.5 mmol)을 아세트산 (1.5 mL) 중 제조예 96의 화합물 (700 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 0.88 암모니아의 첨가로 조심스럽게 켄칭한 후, 디클로로메탄 (4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 282 mg을 수득하였다. Sulfuric acid (930 mg, 95%, 9.5 mmol) was added to a solution of compound of Preparation 96 (700 mg, 1.9 mmol) in acetic acid (1.5 mL), and then the reaction was heated at 100 ° C. for 3 days. The cooled mixture was quenched carefully with the addition of 0.88 ammonia and then extracted with dichloromethane (4 ×). The combined organic layers were washed with brine, then dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The product was crystallized from ethyl acetate to give 282 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00316
Figure 112006043701713-pct00316

실시예 234: tert-부틸 4-{[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 Example 234 tert-butyl 4-{[4- (4-chlorophenyl) -5- (2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole -3-yl] oxy} piperidine-1-carboxylate

Figure 112006043701713-pct00317
Figure 112006043701713-pct00317

테트라히드로푸란 (2 mL)을 펜탄 (2 mL)으로 미리세척한 수소화나트륨 (24 mg, 미네랄 오일 중 60％)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (119 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 제조예 164의 화합물 (100 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)과 염수 (20 mL) 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, PS-DIEA (아르고넛 테크놀로지스(Argonaut Technologies)) (638 mg) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (99: 1)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 피노메넥스 루나 C18 컬럼 및 0.1％ 수성 포름산: 아세토니트릴/0.1％ 포름산 (80: 20 내지 5: 95)을 이용하여 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 34 mg을 수득하였다. Tetrahydrofuran (2 mL) was added to sodium hydride (24 mg, 60% in mineral oil) prewashed with pentane (2 mL) and the suspension was stirred at room temperature. Then tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate (119 mg, 0.6 mmol) was added and the mixture was stirred for an additional 30 minutes at room temperature. Compound of Preparation 164 (100 mg, 0.3 mmol) was added and the reaction stirred at room temperature for an additional 18 hours. The reaction was then partitioned between dichloromethane (20 mL) and brine (20 mL), the layers separated and the organic phase was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (6 mL) and PS-DIEA (Argonaut Technologies) (638 mg) and triethylamine (0.5 mL, 3.6 mmol) were added. The mixture was then stirred for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate was washed with saturated aqueous potassium carbonate solution and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol (99: 1) as eluent. The product was further purified by HPLC using Pinomenex Luna C18 column and 0.1% aqueous formic acid: acetonitrile / 0.1% formic acid (80: 20 to 5: 95) to give 34 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00318
Figure 112006043701713-pct00318

실시예 235: N-(tert-부틸)-4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드 Example 235: N- (tert-butyl) -4- [4- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] benzamide

Figure 112006043701713-pct00319
Figure 112006043701713-pct00319

tert-부틸아민 히드로클로라이드 (223 mg, 2.0 mmol), 이어서 디클로로메탄 (3 mL) 중 제조예 157의 산 클로라이드 (150 mg, 0.4 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리에틸아민 (300 ㎕, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄과 수성 시트르산 용액 사이에서 분배하고, 상을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 더 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (93: 7: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 122 mg을 수득하였다. tert-butylamine hydrochloride (223 mg, 2.0 mmol) followed by a solution of the acid chloride of preparation 157 (150 mg, 0.4 mmol) in dichloromethane (3 mL) triethylamine (300 in dichloromethane (2 mL) Μl, 2.0 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was then partitioned between dichloromethane and aqueous citric acid solution and the phases separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 × 25 mL) and the combined organic solutions were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (93: 7: 1) as eluent to afford 122 mg of the title compound.

Figure 112006043701713-pct00320
Figure 112006043701713-pct00320

실시예 236 내지 395: Examples 236 to 395:

Figure 112006043701713-pct00321
Figure 112006043701713-pct00321

필요하다면, 적절한 산, ZC02H (0.25 mL, N,N-디메틸포름아미드 중의 0.2M 용액, 50 μmol)를 트리에틸아민 (7 ㎕, 염 당량 당 50 μmol)으로 중화시킨 후, 0-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 용액 (0.1 mL, 0.525M, 52.5 μmol)으로 처리하였다. 이어서, 용액을 96 딥-웰 폴리프로필렌 미세적정 플레이트에서 트리에틸아민 (28 ㎕, 0.20 mmol) 및 제조예 12의 아민 (0.25 mL, N,N-디메틸포름아미드 중의 0.2M 용액, 50 μmol)으로 처리하였다. 플레이트를 밀봉하고, 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 컬럼, 및 아세토니트릴: 10 mM 탄산수소암모늄 (수산화암모늄으로 pH 10으로 조정함) (5: 95 내지 98: 2)를 이용하여 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. If necessary, neutralize the appropriate acid, ZC0 2 H (0.25 mL, 0.2M solution in N, N-dimethylformamide, 50 μmol) with triethylamine (7 μl, 50 μmol per salt equivalent), followed by 0- ( Treated with 7-Azabenzotriazol-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate solution (0.1 mL, 0.525M, 52.5 μmol). The solution was then diluted with triethylamine (28 μl, 0.20 mmol) and amine (0.25 mL, 0.2M solution in N, N-dimethylformamide, 50 μmol) in 96 deep-well polypropylene microtiter plates. Treated. The plate was sealed and stirred at 40 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure, and the residue was washed with a Waters XTerra MS C18 column, and acetonitrile: 10 mM ammonium bicarbonate (adjusted to pH 10 with ammonium hydroxide) (5: 95-98: Purification by HPLC using 2) afforded the desired compound.

Figure 112006043701713-pct00322
Figure 112006043701713-pct00322

Figure 112006043701713-pct00323
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Figure 112006043701713-pct00324
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Figure 112006043701713-pct00325
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Figure 112006043701713-pct00326
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Figure 112006043701713-pct00327
Figure 112006043701713-pct00327

실시예 396 내지 403: Examples 396-403:

Figure 112006043701713-pct00328
Figure 112006043701713-pct00328

디클로로메탄 (16 mLmmol-1) 중 제조예 12a로부터의 적절한 아민 (1 당량), 적절한 산 클로라이드 (1.2 내지 1.4 당량) 및 중합체 지지된 N-에틸디이소프로필아민 (10 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. A mixture of the appropriate amine (1 equiv), the appropriate acid chloride (1.2-1.4 equiv) and the polymer supported N-ethyldiisopropylamine (10 equiv) in dichloromethane (16 mL mmol- 1 ) at room temperature Stir for 2 hours. Tris- (2-aminoethyl) amine polystyrene was added and the mixture was stirred for 1 hour. Then it was washed with 1N sodium hydroxide solution. The aqueous solution was extracted with dichloromethane (2x) and the combined organic solutions were concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate: methanol: 0.88 ammonia (90:10: 1) as eluent to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00329
Figure 112006043701713-pct00329

Figure 112006043701713-pct00330
Figure 112006043701713-pct00330

실시예 404 내지 405: Examples 404-405:

Figure 112006043701713-pct00331
Figure 112006043701713-pct00331

디클로로메탄 (7-10 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.2 당량), O-벤조트리 아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.2 당량), N-메틸모르폴린 (1.4 당량) 및 제조예 12a로부터의 아민 (1 당량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분배한 후, 층을 분리하였다. 유기 용액을 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Suitable acid in dichloromethane (7-10 mlmmol- 1 ), ZCO 2 H (1.2 equiv), O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.2 equiv), N-methylmorpholine (1.4 equiv) and a solution of amine (1 equiv) from Preparation Example 12a were stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was partitioned between sodium hydroxide solution and dichloromethane and the layers separated. The organic solution was washed with ammonium chloride solution, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using an elution gradient of dichloromethane: methanol: 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to afford the title compound.

Figure 112006043701713-pct00332
Figure 112006043701713-pct00332

상기 예시한 화합물 모두는 하기 기재된 스크린 1.0 (V1A 필터 결합 분석법)으로 시험했을 때 500 nM 미만의 Ki 값을 나타냈다. All of the compounds exemplified above had a Ki value of less than 500 nM when tested with Screen 1.0 (V 1A Filter Binding Assay) described below.

구체적인 화합물의 예를 하기 예시한다: Examples of specific compounds are illustrated below:

Figure 112006043701713-pct00333
Figure 112006043701713-pct00333

Claims (24)

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 I><Formula I>
Figure 112008013743112-pct00334
Figure 112008013743112-pct00334
 상기 식에서, Where X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고; X represents-[CH 2 ] a -R or-[CH 2 ] a -O- [CH 2 ] b -R; a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; a represents a number selected from 0 to 6; b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; b represents a number selected from 0 to 6; R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고; R represents H, CF 3 or Het; Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het is a 5- that comprises (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms. Or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups independently selected from W; Y 및 Y'는 독립적으로 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 -[O]c-[CH2]d-R1로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고; Y and Y 'independently represent one or more substituents independently selected from-[O] c- [CH 2 ] d -R 1, which may be the same or different at each occurrence; c는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; c independently represents in each occurrence a number selected from 0 or 1; d는 각 경우에 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; d independently represents in each occurrence a number selected from 0 to 6; R1은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, CF3, CN 또는 Het1을 나타내고; R 1 independently in each occurrence represents H, halo, CF 3 , CN or Het 1 ; Het1은 각 경우에 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Het 1 is independently at each occurrence (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogens A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic ring containing an atom; V는 직접 결합 또는 -O-를 나타내고; V represents a direct bond or -O-; 고리 A는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 고리 A는 C1-6알킬, 페닐 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; Ring A is 5 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms. -To 7-membered saturated heterocyclic ring; Ring A is optionally substituted with one or more groups selected from C 1-6 alkyl, phenyl or hydroxy; Q는 직접 결합 또는 -N(R2)-를 나타내고; Q represents a direct bond or -N (R 2 )-; R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; R 2 represents hydrogen or C 1-6 alkyl; Z는 -[O]e-[CH2]f-R3, 페닐 고리 (임의로 벤젠 고리 또는 Het2에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 Het3 (임의로 벤젠 고리 또는 Het4에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내고;Z is-[O] e- [CH 2 ] f -R 3 , a phenyl ring (optionally fused to a benzene ring or Het 2 , optionally substituted entirely with one or more groups independently selected from W), or Het 3 (optionally benzene Fused to a ring or Het 4 , optionally substituted with one or more groups entirely selected from W); R3은 C1-6알킬 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 페닐 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), Het5 또는 NR4R5를 나타내고; R 3 is optionally substituted with C 1-6 alkyl (optionally substituted with one or more groups independently selected from W), C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, phenyl (with one or more groups independently selected from W) ), Het 5 or NR 4 R 5 ; e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; e represents a number selected from 0 or 1; f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; f represents a number selected from 0 to 6; Het2 및 Het5는 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het 2 and Het 5 are independently (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogens A 5- or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring comprising an atom, which is optionally substituted with one or more groups selected from W; Het3은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;Het 3 is 4 comprising (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms To 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups selected from W; Het4는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het 4 is 6 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms -Membered aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups selected from W; R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨) 또는 Het6을 나타내고; R 4 and R 5 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-8 cycloalkyl (optionally fused to C 3-8 cycloalkyl) or Het 6 ; R4 및 R5는 임의로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨), 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고; R 4 and R 5 are optionally substituted independently with one or more groups selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-8 cycloalkyl (optionally fused to C 3-8 cycloalkyl), or phenyl ; Het6은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; Het 6 is 5 comprising (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with one or more groups selected from W; W는 각 경우에서 독립적으로 할로, [O]gR6, SO2R6, SR6, SO2NR6R7, [O]h[CH2]iCF3, [O]jCHF2, 페닐 (할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환됨), CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NR6R7, NCOR6, 벤질옥시, 옥소, CONHR6, NSO2R6R7, COR6, C1-6알킬렌-NCOR7, Het7을 나타내고;W is independently at each occurrence halo, [O] g R 6 , SO 2 R 6 , SR 6 , SO 2 NR 6 R 7 , [O] h [CH 2 ] i CF 3 , [O] j CHF 2 , Phenyl (optionally substituted with halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxy), CN, phenoxy (optionally substituted with halo), OH, benzyl, NR 6 R 7 , NCOR 6 , benzyloxy, oxo , CONHR 6 , NSO 2 R 6 R 7 , COR 6 , C 1-6 alkylene-NCOR 7 , Het 7 ; R6은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6알킬을 나타내고; R 6 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl or C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl; R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;R 7 represents hydrogen or C 1-6 alkyl; i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;i represents a number selected from 0 to 6; h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; h represents a number selected from 0 or 1; g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; g represents a number selected from 0 or 1; j는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; j represents a number selected from 0 or 1; Het7은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 R6 및(또는) R7 및(또는) 옥소기로 임의로 치환된다.Het 7 is 5 comprising (a) one to four nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic heterocyclic ring, which is optionally substituted with R 6 and / or R 7 and / or oxo groups. 제1항에 있어서, X가 -[CH2]a-R을 나타내는 화합물. The compound of claim 1, wherein X represents-[CH 2 ] a -R. 제2항에 있어서, R이 Het를 나타내는 화합물. The compound of claim 2, wherein R represents Het. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로를 나타내는 화합물. The compound of any one of claims 1-3, wherein Y represents halo. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, V가 직접 결합을 나타내는 화합물. The compound of any one of claims 1-3 wherein V represents a direct bond. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 직접 결합을 나타내는 화합물. The compound of any of claims 1-3, wherein Q represents a direct bond. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 6-원 고리를 나타내는 화합물. 4. The compound of claim 1, wherein ring A represents a six-membered ring. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 페닐을 나타내는 화합물. The compound of any one of claims 1-3, wherein Z represents phenyl. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 할로로 치환된 것인 화합물. The compound of claim 1, wherein Z is substituted with halo. 제1항에 있어서, The method of claim 1, (3-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논; (3-chloro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone; (4-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-chloro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone; (5-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(5-chloro-2-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논; {4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(3,5-difluoro-phenyl) -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(3-fluoro-phenyl) -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2,3-디플루오로-페닐)-메타논; {4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(2,3-difluoro-phenyl) -methanone; (3-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논; (3-chloro-2-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone; (3-클로로-4-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논; {4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(4-trifluoromethyl-phenyl) -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(3-trifluoromethyl-phenyl) -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(2-trifluoromethyl-phenyl) -methanone; (3-클로로-5-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논; (3-chloro-5-fluoro-phenyl)-{4- [4- (4-chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] -piperidin-1-yl} -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-디플루오로메틸-페닐)-메타논;{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(4-difluoromethyl-phenyl) -methanone; {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(1H-인다졸-3-일)-메타논{4- [4- (4-Chloro-phenyl) -5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -piperi Din-1-yl}-(1H-indazol-3-yl) -methanone 으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. A compound selected from pharmaceutically acceptable salts thereof. 삭제delete 삭제delete 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 불안증의 치료를 위한 제약 제제. A pharmaceutical formulation for the treatment of anxiety, comprising a compound according to any one of claims 1 to 3 together with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 월경곤란증 (원발성 및 속발성)의 치료를 위한 제약 제제.A pharmaceutical formulation for the treatment of dysmenorrhea (primary and secondary), comprising a compound according to any one of claims 1 to 3 together with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. A compound of formula (I ') or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 I'><Formula I '>
Figure 112008013743112-pct00336
Figure 112008013743112-pct00336
 상기 식에서, Where X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고; X represents-[CH 2 ] a -R or-[CH 2 ] a -O- [CH 2 ] b -R; a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; a represents a number selected from 0 to 6; b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;b represents a number selected from 0 to 6; R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고;R represents H, CF 3 or Het; Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Het is a 5- that comprises (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms. Or a 6-membered heterocyclic ring; Y는 -[O]c-[CH2]d-R1을 나타내고;Y represents-[O] c- [CH 2 ] d -R 1 ; Y'는 -[O]c'-[CH2]d'-R1'을 나타내고; Y 'represents-[O] c' -[CH 2 ] d ' -R 1' ; c 및 c'는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; c and c 'independently represent a number selected from 0 or 1; d 및 d'는 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;d and d 'independently represent a number selected from 0 to 6; R1 및 R1'는 독립적으로 H, 할로, CF3 또는 Het1을 나타내고;R 1 and R 1 ′ independently represent H, halo, CF 3 or Het 1 ; Het1은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Het 1 is 5 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or represents a 6-membered unsaturated heterocyclic ring; 고리 A는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Ring A represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring comprising at least one nitrogen atom; Z는 -[O]e-[CH2]f-R2, 페닐 고리 (페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고(되거나) W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 (페닐 고리 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고(되거나) W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고; Z is-[O] e- [CH 2 ] f -R 2 , a phenyl ring (optionally fused to a phenyl ring or a 5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring and / or independently from W) Optionally substituted with one or more groups selected), or a 6-membered aromatic heterocyclic ring (optionally fused to a phenyl ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring and / or optionally substituted with one or more groups independently selected from W) Represent; R2는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타내고; R 2 represents C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl; e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; e represents a number selected from 0 or 1; f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고; f represents a number selected from 0 to 6; W는 할로, [O]gR3, SO2R3, SR3, SO2NR3R4, [O]h[CH2]iCF3, OCHF2, 페닐, CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NCOR3, 벤질옥시, 옥시, CONHR3, NSO2R3R4, COR3, C1-6알킬렌-NCOR3, Het2를 나타내고;W is halo, [O] g R 3 , SO 2 R 3 , SR 3 , SO 2 NR 3 R 4 , [O] h [CH 2 ] i CF 3 , OCHF 2 , phenyl, CN, phenoxy (halo Optionally substituted), OH, benzyl, NCOR 3 , benzyloxy, oxy, CONHR 3 , NSO 2 R 3 R 4 , COR 3 , C 1-6 alkylene-NCOR 3 , Het 2 ; R3은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6알킬을 나타내고; R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl; R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; R 4 represents hydrogen or C 1-6 alkyl; i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;i represents a number selected from 0 to 6; h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; h represents a number selected from 0 or 1; g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고; g represents a number selected from 0 or 1; Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 R3 및(또는) R4 및(또는) 옥시기로 임의로 치환된다.Het 2 is 5 comprising (a) 1 to 4 nitrogen atoms, (b) one oxygen atom or one sulfur atom, or (c) one oxygen atom or one sulfur atom and one or two nitrogen atoms Or a 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is optionally substituted with R 3 and / or R 4 and / or oxy groups.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415347A (en) * 2016-05-03 2019-03-01 拜耳制药股份公司 The pyridyl group triazole derivative and application thereof that amide replaces

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101128065B1 (en) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Cinnamide compound
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003321A (en) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents.
CN101084207A (en) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101084212A (en) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
CN101208089A (en) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
RU2422442C2 (en) * 2005-07-29 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Indole-3-yl-carbonyl-piperidine and piperazine derivatives
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
SA07280403B1 (en) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد Quaternary salt of cinnamide compound
BRPI0720246A2 (en) * 2006-12-07 2013-12-31 Hoffmann La Roche SPYROPIPERIDINE DERIVATIVES
EP2102207B1 (en) 2006-12-07 2010-06-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
JP2010513385A (en) * 2006-12-22 2010-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Spiro-piperidine derivatives
ATE486877T1 (en) * 2006-12-29 2010-11-15 Hoffmann La Roche AZASPIRO DERIVATIVES
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
MX2010002098A (en) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Polycyclic compound.
EP2358202B1 (en) * 2008-11-03 2016-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2012043791A1 (en) * 2010-10-01 2012-04-05 大正製薬株式会社 1,2,4-triazolone derivative
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
US10189780B2 (en) 2013-12-12 2019-01-29 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic alkyl compounds and synthesis
CN106232567B (en) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Propalane derivatives and synthesis
EP3193855B1 (en) * 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
SG11201703199UA (en) * 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
RU2637101C2 (en) * 2016-01-11 2017-11-29 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр вирусологии и микробиологии" (ФГБНУ ФИЦВиМ) Device for determination of aspired dose of aerosols
EP3419626A1 (en) * 2016-02-23 2019-01-02 Servicio Andaluz De Salud Piperazine derivatives as antiviral agents with increased therapeutic activity
EP3452470B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
JP6911052B2 (en) 2016-05-03 2021-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and their use
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US11178872B2 (en) 2016-05-09 2021-11-23 Nippon Soda Co., Ltd. Cyclic amine compound and pest control agent
EP3529244A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3063729A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3084411A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700899A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
TW201938171A (en) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 Tricyclic compounds as vasopressin V1a receptor antagonists
HU231206B1 (en) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepines

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058880A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel triazole derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481360A (en) * 1983-08-26 1984-11-06 The Upjohn Company 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds
CN1237055C (en) * 2000-05-19 2006-01-18 山之内制药株式会社 Triazole derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058880A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel triazole derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415347A (en) * 2016-05-03 2019-03-01 拜耳制药股份公司 The pyridyl group triazole derivative and application thereof that amide replaces
CN109415347B (en) * 2016-05-03 2021-05-07 拜耳制药股份公司 Amide-substituted pyridyl triazole derivatives and use thereof

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