KR100853106B1 - Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-trans-1,4-diaminocyclohexyl-purines and their use as antiproliferative agents - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 6,9-이치환된 2-(트랜스-1,4-디아미노사이클로헥실)-퓨린의 아실 및 설포닐 유도체, 및 항증식제로서 이들을 사용하는 방법 또는 아폽토시스의 예방에 관한 것이다.The present invention relates to acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2- (trans-1,4-diaminocyclohexyl) -purine of formula (I), and methods of using them as antiproliferative agents or to the prevention of apoptosis. will be.

화학식 IFormula I

위의 화학식 I에서,In Formula I above,

Z는 -S(O)₂- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.Z is selected from the group consisting of -S (O) ₂ -and -C (O)-.

항증식제, 아폽토시스 방지, 종양 세포, 사이클린-cdk 복합물, 6,9-이치환된 2-(트랜스-1,4-디아미노사이클로헥실)-퓨린, 설포닐 유도체Antiproliferative, anti-apoptosis, tumor cells, cyclin-cdk complex, 6,9-disubstituted 2- (trans-1,4-diaminocyclohexyl) -purine, sulfonyl derivatives

Description

6,9-이치환된 2-(트랜스-1,4-디아미노사이클로헥실)-퓨린의 아실 및 설포닐 유도체 및 항증식제로서의 이들의 용도{Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purines and their use as antiproliferative agents}Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2- (trans-1,4-diaminocyclohexyl) -purine and their use as antiproliferative agents {Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2- ( trans-1,4-diaminocyclohexyl) -purines and their use as antiproliferative agents}

본 발명은 6,9-이치환된 2-(트랜스-1,4-디아미노사이클로헥실)-퓨린의 아실 및 설포닐 유도체 및 항증식제로서 이들을 사용하는 방법 또는 아폽토시스(apoptosis; 세포자멸사)의 방지에 관한 것이다. The present invention provides acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2- (trans-1,4-diaminocyclohexyl) -purine and methods of using them as antiproliferative agents or prevention of apoptosis. It is about.

배경background

세포 분열은 정상 세포 및 종양 세포 모두에서 한정된 단계(phase)에 의해 엄격히 통제된다. 활동적으로 분열하지 않는 휴면 세포는 말단이 분화되고 있다 하더라도 G₀ 단계에 있거나 일시적인 휴지 상태에 있다. 제1 단계는 세포가 DNA를 합성할 준비를 하는 기간인 제1 갭(G₁) 단계이다. 제한 시점 또는 R 시점이라고 명명되는 후기 G₁ 단계에서는 세포가 DNA 합성이 일어나는 기간인 S 단계로 진입하려고 한다. S 단계가 종결되면 세포는, 세포가 분열되는 기간인 제2 갭(G₂) 단계로 진입하고 이어서 유사분열 또는 M 단계로 이어진다. Cell division is tightly controlled by defined phases in both normal and tumor cells. Even if active as inactive cells that do not divide and have a terminal differentiation or the G ₀ phase in the temporary suspension state. The first step is the first gap G ₁ step, which is a period of time during which cells are ready to synthesize DNA. Late G ₁ , named Limit Point or R Point In the phase, the cell tries to enter the S phase, the period during which DNA synthesis occurs. When the S stage is terminated, the cell enters the second gap G ₂ stage, which is the period of time during which the cells divide, followed by mitosis or M stage.

세포 주기 조절에서의 초기 실험으로 키나제 활성을 갖는 헤테로다이머(heterodimer)인 "성숙 촉진 인자(Maturation promoting Factor; MPF)"라고 불리는 단백질의 존재가 밝혀졌다. 이후에 후속적으로 동정된 단백질과 이들의 기초가 되는 유전자를 비교함으로써 세포 분열 조절(cell division control; cdc) 유전자로서 동정되어 공지된 이스트 유전자 계통이 밝혀졌다. 추가의 실험으로 cdc 유전자 중 몇몇이 키나제를 암호화하고 이후에 사이클린 의존성 키나제(cyclin-dependent kinase; cdk)로서 불리우게 되었음이 밝혀졌다. 이러한 재분류의 결과, 몇몇 세포 주기 단백질은 은 cdc2로서도 공지되어 있는 cdkl과 같이 이중 명칭을 가지고 있다. MPF의 키나제 성분은 이제 p34^cdc2로서 동정되고 MPF의 조절 서브유닛은 이제 사이클린 B로서 불려진다. 사이클린은 먼저 세포 주기 동안 그 양이 변화무쌍하고 구체적으로 유사분열시 감소되는 단백질로서 동정된다. 현재까지, 동물 사이클린 A 내지 사이클린 I 및 cdk1 내지 cdk8이 동정되었다. 추가의 복잡한 명명법을 위해, 사이클린 B1 및 사이클린 B2와 같은 서브타입의 사이클린 및 cdk가 동정되었다(cdk의 검토는 문헌[참조: D. O. Morgan, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13, 261-291, (1997)]을 참고한다). Initial experiments in cell cycle regulation revealed the presence of a protein called "Maturation promoting Factor (MPF)", a heterodimer with kinase activity. Subsequently, by comparing the proteins identified subsequently with their underlying genes, a known yeast gene line identified as a cell division control (cdc) gene was identified. Further experiments revealed that some of the cdc genes encoded kinases and later became called cyclin-dependent kinases (cdk). As a result of this reclassification, some cell cycle proteins have a dual name, such as cdkl, also known as silver cdc2. The kinase component of MPF is now identified as p34 ^cdc2 and the regulatory subunit of MPF is now called cyclin B. Cyclin is first identified as a protein whose amount varies throughout the cell cycle and specifically decreases during mitosis. To date, animal cyclins A to cyclin I and cdk1 to cdk8 have been identified. For further complex nomenclature, cyclins and cdk of subtypes such as cyclin B1 and cyclin B2 have been identified (a review of cdk is described in DO Morgan, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13, 261-291, (1997).

세포 조절에 대한 이후의 연구로 세포 분열 단계들이 사이클린과 사이클린 의존성 키나제(cdk)의 조절에 의해 부분적으로 성취되는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로 사이클린은 cdk를 조절하고, "사이클린 박스(cyclin box)"로 불리우고 단백질 키나제 파트너 결합에 참여하는 100개의 아미노산 상동성 영역에 의해 특징지워진 다. cdk는 서열과 크기(35 내지 40kDa)에 밀접한 관련이 있고 결합된 사이클린 조절 서브유닛에 의해 활성화되는 단백질 키나제로서 정의된다. cdk는 모든 진핵 단백질 키나제의 특징인, 약 300개의 아미노산의 보존된 활성 위치 틈을 함유한다. 따라서, 사이클린과 cdk는 둘 다 잘 보존된 단백질 계통이다. Subsequent studies of cell regulation have shown that cell division steps are partially achieved by the regulation of cyclin and cyclin dependent kinases (cdk). As a result cyclins are characterized by 100 amino acid homology regions that regulate cdk and are called "cyclin boxes" and participate in protein kinase partner binding. cdk is defined as a protein kinase that is closely related to sequence and size (35-40 kDa) and that is activated by bound cyclin regulatory subunits. cdk contains a conserved active site gap of about 300 amino acids that is characteristic of all eukaryotic protein kinases. Thus, cyclin and cdk are both well conserved protein lines.

각각의 사이클린과 cdk의 분리는 세포 주기 단계 전이에서의 각각의 성분의 역할과 상호작용을 추가로 확인시켜준다. 세포 주기 전반에 걸쳐 cdk가 과량으로 지속된다. cdk의 활성은 사이클린 합성 및 촉매적 cdk 서브유닛으로의 결합시 일어나고, 그 결과, cdk 세린/트레오닌 키나제 활성이 자극된다. 완전한 cdk 활성화는 사이클린 의존성 키나제 활성화 키나제(cyclin-dependent kinase activating kinase; CAK)에 의한, T-루프에 위치하고 있는 보존된 트레오닌 잔기에 대한 포스포릴화를 필요로 한다. The isolation of each cyclin and cdk further confirms the role and interaction of each component in cell cycle stage metastasis. Cdk persists in excess throughout the cell cycle. The activity of cdk occurs upon cyclin synthesis and binding to catalytic cdk subunits, as a result, cdk serine / threonine kinase activity is stimulated. Full cdk activation requires phosphorylation of conserved threonine residues located in the T-loop by cyclin-dependent kinase activating kinase (CAK).

사이클린과 cdk의 초기 발견 이후, 이들은 또한 광범위한 세포 경로에 포함되어 있는 다른 전사 인자 및 단백질과 상호작용한다. cdk7은 RNA 폴리머라제 II C-말단 도메인(C-terminal domain; CTD) 키나제 활성을 함유하는, 전사 인자 IIH(transcription factor IIH; TFIIH) 중의 한 성분으로서 동정되었다. 보다 최근에는, 사이클린 C의 파트너인 cdk8이 또한 RNA 폴리머라제 II의 CTD를 포스포릴화하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, cdk가 세포 주기 조절 이외에 광범위한 세포 기능에 관여하는 것이 분명하다.After the initial discovery of cyclin and cdk, they also interact with other transcription factors and proteins involved in a wide range of cellular pathways. cdk7 has been identified as a component of transcription factor IIH (TFIIH), which contains RNA polymerase II C-terminal domain (CTD) kinase activity. More recently, cyclin C's partner, cdk8, has also been found to phosphorylate the CTD of RNA polymerase II. Thus, it is clear that cdk is involved in a wide range of cellular functions in addition to cell cycle regulation.

cdk-사이클린 복합물의 비활성화는 cdk의 ATP-결합 위치의 트레오닌 및/또는 티로신 잔기의 포스포릴화로부터 또는 다수의 내인성 억제제 단백질 중의 하나 의 결합으로부터 초래될 수 있다.  Inactivation of the cdk-cycline complex can result from phosphorylation of threonine and / or tyrosine residues at the ATP-binding site of cdk or from the binding of one of a number of endogenous inhibitor proteins.

G₁ 단계에서, D형 사이클린은 cdk2, cdk4, cdk5 및 cdk6을 포함한, 수개의 상이한 cdk에 결합되지만, 대개는 cdk4 및 cdk6과 결합된다. D형 사이클린은 세포 주기의 외부 신호로의 진행과 연결되어 있는, 성장 인자 센서로서 작용하는 것으로 여겨진다. 사이클린 E-cdk2 복합물은 포유동물 세포 주기에서 D형 사이클린-cdk 복합물 다음에 출현한다. 사이클린 E 합성은 엄격히 조절되고 후기 G₁ 단계와 초기 S 단계에서 나타난다. 사이클린 E-cdk2 복합물은 DNA 복제의 개시를 위해 세포에 필수적이다. In the G ₁ stage, Form D cyclin is bound to several different cdk, including cdk2, cdk4, cdk5 and cdk6, but usually to cdk4 and cdk6. Type D cyclins are believed to act as growth factor sensors, which are linked to progression of the cell cycle to external signals. The cyclin E-cdk2 complex appears after the D-type cyclin-cdk complex in the mammalian cell cycle. Cyclin E synthesis is tightly regulated and occurs in late G stage ₁ and early stage S. Cyclin E-cdk2 complexes are essential to cells for initiation of DNA replication.

G₁ 사이클린, 사이클린-D 및 사이클린-E는 반감기가 약 20분인 일시적으로 제조된 단백질이다. 이러한 짧은 반감기는 상기 단백질의 C-말단 부위에서의 PEST 서열때문인 것으로 여겨지며, 당해 사이클린의 붕괴는 편재 경로에 의해 중재되는 것으로 여겨진다.G ₁ cyclin, cyclin-D and cyclin-E are transiently produced proteins with a half-life of about 20 minutes. This short half-life is believed to be due to the PEST sequence at the C-terminal site of the protein and the degradation of this cyclin is believed to be mediated by the ubiquitous pathway.

G₂ 사이클린, 사이클린-A 및 사이클린-B는 단계와 단계 전반에 걸쳐 안정하고 특별히 유사분열시 편재 경로를 통해 파괴된다. 사이클린 A 및 사이클린 B2는 둘 다 이들의 cdk 파트너[사이클린 A-cdk2 및 사이클린 A/B-cdk1(cdc2)]와 복합물을 형성하는 경우에만 붕괴되는 것으로 여겨진다. 그러나, 사이클린 B1의 파괴는 중기 종료시에 유사분열체의 통합과 관련이 있다. 방추사가 틀리게 조립되거나 염색체가 틀리게 배열되면, 사이클린 B1의 파괴가 방지된다. G ₂ Cyclin, Cyclin-A and Cyclin-B are stable throughout the stages and throughout the stages, and are destroyed through ubiquitous pathways, especially during mitosis. It is believed that both cyclin A and cyclin B2 decay only when they form complexes with their cdk partners (cyclin A-cdk2 and cyclin A / B-cdk1 (cdc2)). However, the destruction of cyclin B1 is associated with the incorporation of mitotic bodies at the end of the middle phase. If the spindle is incorrectly assembled or the chromosomes are arranged incorrectly, the destruction of cyclin B1 is prevented.

105kDa 핵 인단백질인 망막모세포종 단백질(Rb)은 G₁ 단계에서 cdk-2, cdk-4 및 cdk-6의 사이클린-cdk 복합물의 기질이고 세포 주기에서 조심스럽게 처리된 포스포릴화 및 탈포스포릴화를 통해 주요 체크포인트 조절자 중의 하나로서 작용한다. G₀/G₁에서, Rb는 하이포포스포릴화된 상태로 존재한다. 세포가 후기 G₁으로 진행됨에 따라, Rb는 D-사이클린 복합물에 의해 하이퍼포스포릴화되고, 이로써 Rb는 불활성화되고 세포가 S 단계로 유도되어 세포 주기가 진행되고 세포가 분열된다. Rb의 이러한 하이퍼포스포릴화 상태는 G₂에서 유지된다. 후기 M 단계 동안, Rb는 탈포스포릴화되어 하이포포스포릴화 상태로 되돌아간다. p16의 세포 수준이 높으면 p16이 사이클린 D/cdk4 복합물과 사이클린 D/cdk6 복합물을 결합시키기 때문에 cdk4가 불활성화된다. Rb 단백질의 포스포릴화는 이의 결합 특성을 변화시키는데, Rb는 하이포포스포릴화 상태에서 E2F와 같은 특이적 전자 인자와 결합하고 이를 격리시켜, 이의 결합은 G₁ 단계로부터 벗어나지 않도록 한다. cdk가 Rb를 하이퍼포스포릴화시키면, 전사 인자, 예를 들면, 티미딘 키나제, myc, myb, 디하이드로폴레이트 리덕타제 및 DNA 폴리머라제-α가 유리되고, 이어서 S 단계 진행에 필요한 유전자의 전사를 활성화시킬 수 있다. 105kDa nuclear protein of retinoblastoma protein (Rb) is G in step ₁ cdk-2, cdk-4 and cdk 6-cyclin and of the substrate of the composite -cdk carefully processed in the cell cycle phosphorylation and de-phosphorylation Acts as one of the main checkpoint adjusters. At G ₀ / G ₁ , Rb is in a hypophosphorylated state. As the cell progresses to late G ₁ , Rb is hyperphosphorylated by the D-cycline complex, whereby Rb is inactivated and the cell is directed to the S phase where the cell cycle progresses and the cell divides. This hyperphosphorylation state of Rb is maintained at G ₂ . During the later M stages, Rb is dephosphorylated to return to the hypophosphorylated state. High cell levels of p16 inactivate cdk4 because p16 binds the cyclin D / cdk4 complex with the cyclin D / cdk6 complex. Phosphorylation of the Rb protein changes its binding properties, which bind and sequester specific electronic factors such as E2F in the hypophosphorylation state, so that their binding does not deviate from the G ₁ step. When cdk hyperphosphorylates Rb, the transcription factors such as thymidine kinase, myc, myb, dihydrofolate reductase and DNA polymerase-α are released, followed by transcription of the genes required for the S stage progression. Can be activated.

사이클린-cdk 복합물의 편재화는 또한 각각의 복합물의 경로에서의 역할에 대해 잘 설명해준다. 핵 사이클린 A 및 사이클린 E는 p107 및 p130에 결합할 수 있는 데, 이들이 핵에 존재하기 때문이다. 포유동물 사이클린 B1은 G₂ 단계에서 세포질에 축적되고 유사분열 초기에 핵 속으로 전위된다. 사이클린 B는 방추체, 특히 방추 캡과 결합되어 있고, 사이클린 B-cdc2 키나제는 유사분열체의 성분들의 포스포릴화를 통해 방추사의 형성에 관련되는 것으로 여겨진다. 또한, 사이클린 B₁은 중기 유사분열체의 구성을 보정하는 피드백 메카니즘의 일부이다. 사람 사이클린 B2는 대개 막 분리대, 특히 골지체와 독점적으로 결합되어 있다. 사이클린 B2-cdc2는 세포가 유사분열이 시작될 때 골지체의 해체에 관여한다. The localization of cyclin-cdk complexes also explains the role of each complex in the pathway. Nuclear cyclins A and cyclin E are able to bind p107 and p130 because they are present in the nucleus. Mammalian cyclin B1 accumulates in the cytoplasm at the G ₂ stage and is translocated into the nucleus at the beginning of mitosis. Cyclin B is associated with spindles, in particular spindle caps, and cyclin B-cdc2 kinase is believed to be involved in the formation of spindles through the phosphorylation of components of the mitosis. Cyclin B ₁ is also part of a feedback mechanism that corrects the configuration of the midterm mitosis. Human cyclin B2 is usually exclusively bound to membrane separators, particularly Golgi apparatus. Cyclin B2-cdc2 is involved in the dissolution of the Golgi apparatus when cells begin mitosis.

p34^cdc2/사이클린 B 키나제는 매우 잘 보존되고 모든 진핵 세포에서의 세포 주기 전이에 관련된 것으로 여겨지는 중요 유사분열 인자이다. 히스톤 H1은 p34^cdc2/사이클린 B에 대한 기질이고, 히스톤 H1은 유사분열시 특이적 위치에서 선택적으로 포스포릴화되어 염색질 농축에 중요한 것으로 여겨진다. p34^cdc2/사이클린 B 복합물은 또한 핵판 분리를 담당하는 라민을 포스포릴화시킨다. 핵판은 유사분열시 하이퍼포스포릴화된 라민 서브유닛 중합체로 이루어져 있고, 이러한 포스포릴화가 당해 서브유닛의 해체를 야기시킨다. 라민은 단잭질의 중간체 섬유 계통의 일부이고 p34^cdc2/사이클린 B는 세포질 중간체 섬유 서브유닛, 비멘틴 및 데스민에 대한 유사분열시의 포스포릴화된 위치의 일부를 포스포릴화시킨다. 따라서, p34^cdc2/사이클린 B 복합물은 유사분열시의 세포구축의 재구성에 관여한다.p34 ^cdc2 / cyclin B kinase is an important mitotic factor that is well conserved and is believed to be involved in cell cycle metastasis in all eukaryotic cells. Histone H1 is a substrate for p34 ^cdc2 / cyclin B, and histone H1 is selectively phosphorylated at specific locations during mitosis and is considered important for chromatin enrichment. The p34 ^cdc2 / cyclin B complex also phosphorylates the lamins responsible for nuclear plate separation. The nucleus plate consists of a hyperphosphorylated lamin subunit polymer upon mitosis, and such phosphorylation causes dissolution of the subunit. Lamin is part of the ^monomeric intermediate fiber lineage and p34 ^cdc2 / cyclin B phosphorylates a portion of the phosphorylated site during mitosis for the cytoplasmic intermediate fiber subunits, ^bimentin and desmin. Thus, the p34 ^cdc2 / cyclin B complex is involved in the reconstitution of cell constructs during mitosis.

또한, p34^cdc2/사이클린 B는 액틴과 칼모둘린에 결합하고 액토미오신 ATP아제 활성을 억제하는 83kDa 단백질인, 근육 단백질이 아닌 칼데스몬의 포스포릴화를 통해 미세섬유를 재구성하는 데 관여한다. 유사분열시, 칼데스몬은 p34^cdc2/사이클린 B에 의해 포스포릴화되어, 이의 액틴에 대한 친화도가 약화되고 미세섬유로부터 해리된다. In addition, p34 ^cdc2 / cyclin B is involved in reconstituting microfibers through phosphorylation of caldesmon, but not muscle protein, an 83kDa protein that binds to actin and calmodulin and inhibits actomyosin ATPase activity. Upon mitosis, the ^Caldesmone is phosphorylated by p34 ^cdc2 / cyclin B, weakening its affinity for actin and dissociating from the microfibers.

p34^cdc2/사이클린 B는 수축 고리에서의 미오신을 포스포릴화시킴으로써 액토미오신 섬유 조절에 관여하고, 이에 의해 세포가 2개로 분열된다(세포질분열). 중기에서, 미오신 II 조절 경쇄(myosin II regulatory light chain; MLC)가 2개의 주요 위치의 N-말단에서 포스포릴화된다. 포스포릴화되면, 미오신은 액틴과 상호작용하지 않는다. 후기에 이들 두 위치가 탈포스포릴화된다. p34 ^cdc2 / cyclin B is ^{involved in actomyosin} fiber regulation by phosphorylating myosin in contractile rings, thereby dividing cells into two (cytoplasmic division). In the middle phase, the myosin II regulatory light chain (MLC) is phosphorylated at the N-terminus of two major positions. Once phosphorylated, myosin does not interact with actin. Later these two positions are dephosphorylated.

p34^cdc2/사이클린 B 키나제는 또한 유사분열시 막 분리대의 재구성에 중요한 역할을 한다. 예를 들면, p34^cdc2/사이클린 B는 rab1Ap 및 rab4p를 포스포릴화시킨다. rab4p가 p34^cdc2/사이클린 B에 의해 포스포릴화되면, 막 분리대로부터 해리된다.p34 ^cdc2 / cyclin B kinase also plays an important role in the reconstitution of membrane separators during mitosis. For example, p34 ^cdc2 / cyclin B phosphorylates rab1Ap and rab4p. When rab4p is phosphorylated by p34 ^cdc2 / cyclin B, it is dissociated from the membrane separator.

유사분열시, 대부분의 전사 형태가 억제된다. 또한, p34^cdc2/사이클린 B가 TFIIIB를 포스포릴화시켜 pol III-중재된 전사를 억제함으로써 중요한 역할을 한다. pol I, pol II 및 pol III-중재된 전사가 TATA-결합 단백질(TBA)과 같은 공통의 인자를 공유한다고 할때, p34^cdc2/사이클린 B는 유사분열시 모든 전사 형태를 적게 조절하는 데 관여할지도 모른다.In mitosis, most transcription forms are inhibited. In addition, p34 ^cdc2 / cyclin B plays an important role by phosphorylating TFIIIB to inhibit pol III-mediated transcription. Given that pol I, pol II, and pol III-mediated transcription share common factors such as TATA-binding protein (TBA), p34 ^cdc2 / cyclin B may be involved in less control of all transcription forms during mitosis I do not know.

사이클린/cdk 복합물이 세포 주기 분열을 중지시키는 데 중요하다고 할 때, 당해 복합물은 엄격한 피드백 메카니즘하에 존재한다. cdk 억제제 단백질(CDI)은 소형 단백질로서 특이적 사이클린-cdk 복합물 또는 단량체성 cdk를 결합시키고 이를 불활성화시킨다. 이러한 억제제는 서열과 기능적 유사성을 기초로 하여 2개의 계통으로 나눌 수 있다. INK4 계통은 특별히 cdk4 및 cdk6에 결합하는 p15^INK4B, p16^INK4, p18 및 p19를 포함한다. p15^INK4B, p16^INK4 둘 다 4개의 안키린(ankyrin) 반복단위를 함유하고, 뚜렷한 유사성을 공유하는 것 이외에도 9p12 유전자자리에서 인접한 유전자에 의해 암호화된다.When cyclin / cdk complexes are important for stopping cell cycle division, the complexes exist under strict feedback mechanisms. The cdk inhibitor protein (CDI) is a small protein that binds to and inactivates specific cyclin-cdk complexes or monomeric cdk. Such inhibitors can be divided into two lines based on sequence and functional similarity. The INK4 lineage specifically includes p15 ^INK4B , p16 ^INK4 , p18 and p19 which bind to cdk4 and cdk6. Both p15 ^INK4B and p16 ^INK4 contain four ankyrin repeats and are encoded by adjacent genes at the 9p12 locus, in addition to sharing distinct similarities.

p16^INK4(MTS1)에 대한 유전자는 다수의 종양 세포주 및 몇몇 주요 종양에서 재배열되거나 분리되거나 돌연변이되므로 잠재적인 종양 억제 유전자로서 인식된다. 유전 흑색종에 대한 한 연구에서, 계통의 약 반이 p16^INK4 유전자에서 미생물주 돌연변이를 갖는다. Rb는 p16^INK4의 억제제이다. 돌연변이 또는 바이러스 항원에 의한 세포 Rb의 불활성화는 p16^INK4의 증가량과 상호관련된다. p15^INK4B, p16^INK4 및 p18은 사이클린 D와 cdk4 및 cdk6 복합물의 Rb 단백질로의 결합을 억제한다. The gene for p16 ^INK4 (MTS1) is recognized as a potential tumor suppressor gene because it is rearranged, isolated or mutated in many tumor cell lines and some major tumors. In one study of hereditary melanoma, about half of the lines have a microbial mutation in the p16 ^INK4 gene. Rb is an inhibitor of p16 ^INK4 . ^Inactivation of cellular Rb by mutant or viral antigens is ^{correlated with} an increase in p16 ^INK4 . p15 ^INK4B , p16 ^INK4 and p18 inhibit the binding of cyclin D with cdk4 and cdk6 complexes to the Rb protein.

CDI의 제2 계통은 p21^{Cip1 WAF-1} , p27^Kip1 및 p57^Kip2을 포함하는 Kip/Cip 계통이다. p27^Kip1은 잠복 또는 잠재 형태로 증식되는 세포에 존재한다. p27^Kip1은 자극시 노출되어 사이클린-cdk4/6 복합물에 결합되고 이를 억제한다. Kip/Cip 계통 단백질은 사이클린-cdk 복합물이 결합하는 영역인 N-말단이 매우 유사하다. Kip/Cip 계통 단백질은 M 단계에 관여하는 사이클린-cdk 복합물보다 G₁ 및 S 단계에 관여하는 사이클린-cdk 복합물에 우선적으로 결합되고 이를 억제한다. The second line of CDI is a Kip / Cip line that includes p21 ^{Cip1 WAF-1} , p27 ^Kip1 and p57 ^Kip2 . p27 ^Kip1 is present in cells that proliferate in latent or latent form. p27 ^Kip1 is exposed upon stimulation to bind to and inhibit cyclin-cdk4 / 6 complex. Kip / Cip lineage proteins are very similar at the N-terminus, where the cyclin-cdk complex binds. Kip / Cip lineage proteins preferentially bind to and inhibit cyclin-cdk complexes involved in the G ₁ and S phases rather than cyclin-cdk complexes involved in the M phase.

p21(WAF1, Cip1 및 Sdi1로도 공지되어 있음)은 p53에 의해 유도되고 증식하는 세포 핵 항원(PCNA)과 사이클린 A, 사이클린 D1 및 사이클린 E를 포함하는 몇몇 사이클린-cdk2 복합물과 함께 3중 복합물을 형성한다. 성장, 휴지기 및 노화 세포에서의 p21^WAF-1의 발현은 S 단계 진입의 부정적 조절자로서의 역할과 상호관련이 있다. p21^WAF-1 mRNA는 세포가 노화되거나 휴지기인 경우 및 휴지기 세포의 혈청 자극 후 항진 조절되고, 세포가 S 단계로 진입하면 감소된다. P21은 사이클린 E-cdk2, 사이클린-A-cdk2 및 사이클린 D1 cdk4, D2 cdk4 및 D3 cdk4 복합물을 불활성화시킨다. p21 (also known as WAF1, Cip1, and Sdi1) forms a triple complex with a cell nucleotide antigen (PCNA) induced and proliferated by p53 and several cyclin-cdk2 complexes including cyclin A, cyclin D1 and cyclin E do. Expression of p21 ^WAF-1 in growth, resting and senescent cells is correlated with its role as a negative regulator of S phase entry. p21 ^WAF-1 mRNA is ^{hyperregulated when} cells are aging or at rest and after serum stimulation of resting cells and decreases as cells enter the S phase. P21 inactivates cyclin E-cdk2, cyclin-A-cdk2 and cyclin D1 cdk4, D2 cdk4 and D3 cdk4 complexes.

다수의 사람 종양의 유전자 분석으로 불균형적으로 많은 수의 변화된 세포 주기 단백질이 드러났고, 이러한 이탈은 비정상적인 세포 주기를 야기시키는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 사이클린 Dl은 다수의 사람 종양에서 과도하게 발현되거나 조절이 감소되는 bcl-1/PRADl 원발암유전자이다. 염색체 11q13에 위치하고 있는 사이클린 D1/CCND1 유전자는 다수의 암, 주로 유방암 및 작지 않은 세포 폐 암종을 증폭시킨다. 이는 사이클린 D1의 과발현이 특이적 11q13 암플리콘(amplicon)을 갖는 종양에서의 공통의 특징인 것과 상호관련된다. p16에 대한 유전자는 다수의 종양 세포주 및 몇몇 주요 종양에서 재배열되거나, 분리되거나 돌연변이된다. cdk4에서의 돌연변이, 구체적으로 Arg24Cys 돌연변이는 2개의 관련되지 않은 유전 흑색종 계통으로 확인됐다. 이러한 돌연변이는 11명의 흑색종 환자 중 11명 모두에서 발견되었고, 이환되지 않은 피검자 17명중 2명에서 발견되었으며 5쌍의 부부에서는 전혀 발견되지 않았다[참조: Zuo, L., et al., Nature Genetics 12 (1996): 97-99]. 이러한 돌연변이는 cdk4의 p16^INK4a 결합 도메인에 특이적으로 영향을 미치지만, 사이클린 D에 대한 결합능 및 키나제 형성능에는 영향을 미치지 않는다. 이러한 돌연변이의 결과, 생성된 사이클린 D/cdk4 복합물은 p16^INK4a에 의한 통상의 생리학적 억제에 내성이 있다. 다른 연구들은 혈연관계의 흑색종 환자의 약 반이 p16^INK4a 유전자를 함유하는 염색체 9p21 영역에 결합되어 있음을 나타냄을 밝혀냈다. 확인된 p16^INK4a 돌연변이 유형은 무의 돌연변이, 재접합 공여 돌연변이, p16^INK4a 전사를 방지하는 미동정 돌연변이, 및 cdk4 또는 cdk6에 결합할 수 없는 3개의 과오 돌연변이를 포함한다. 유전자 증폭의 결과로서의 cdk4의 과발현은 32개의 신경아교종 세포주에서 확인되었다[참조: He, J., et., Cancer Res. 54, 5804-5807 (1994)]. 이러한 변화는 손상되지 않은 p16 유전자를 갖는 10개의 경우에서 관찰되었다. 신경아교종 세포주의 유전 분석으로 32개의 신경아교종 세포주 중 24개가 2개의 선택적인 유전적 변화 중 하나를 가지며, 당해 변화는 각각 증가된 cdk4 키나제 활성이 아교세포 종양 진행에 중요한 것임을 나타내는 것으로 밝혀졌다. cdk4는 염색체 12의 롱 암(long arm)을 지도화하고 특정 종양에서 SAS 및 MDM2와 같은 다른 관련 유전자를 포함하는 암플리콘의 성분으로서의 증폭으로 인해 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 모든 위의 조건으로 cdk4가 활성화된다. 백혈병세포 및 고형 종양 세포에서의 사이클린 B1 및 사이클린 E의 과발현, 및 유방암에서의 사이클린 E 발현의 변화된 패턴이 또한 보고되었다. Genetic analysis of many human tumors has revealed a disproportionately large number of altered cell cycle proteins, which are believed to cause abnormal cell cycles. For example, cyclin DL is a bcl-1 / PRADl primary oncogene that is overexpressed or reduced in regulation in many human tumors. The cyclin D1 / CCND1 gene, located on chromosome 11q13, amplifies many cancers, mainly breast cancer and small cell lung carcinoma. This correlates with the overexpression of cyclin D1 is a common feature in tumors with specific 11q13 amplicons. The gene for p16 is rearranged, isolated or mutated in many tumor cell lines and some major tumors. Mutations in cdk4, specifically Arg24Cys mutations, have been identified as two unrelated genetic melanoma strains. These mutations were found in all 11 of 11 melanoma patients, 2 of 17 uninfected subjects, and none of the 5 couples. Zuo, L., et al., Nature Genetics 12 (1996): 97-99. This mutation specifically affects the p16 ^INK4a binding domain of ^cdk4 , but does not affect the ability to bind cyclin D and the ability of kinase formation. As a result of this mutation, the resulting cyclin D / cdk4 complex is resistant to conventional physiological inhibition by p16 ^INK4a . Other studies have shown that about half of patients with ^kinase melanoma are bound to the chromosome 9p21 region containing the p16 ^INK4a gene. The p16 ^INK4a mutation types identified ^include mutagenic mutations, ^reconjugated donor mutations, ^unidentified mutations that prevent p16 ^INK4a transcription, and three mistaken mutations that cannot bind cdk4 or cdk6. Overexpression of cdk4 as a result of gene amplification has been identified in 32 glioma cell lines. He, J., et., Cancer Res. 54, 5804-5807 (1994). This change was observed in 10 cases with intact p16 gene. Genetic analysis of glioma cell lines revealed that 24 of the 32 glioma cell lines had one of two selective genetic changes, each indicating that increased cdk4 kinase activity is important for glial tumor progression. cdk4 has been found to map over the long arm of chromosome 12 and overexpress due to amplification as a component of amplicons including other related genes such as SAS and MDM2 in certain tumors. All the above conditions activate cdk4. Overexpression of cyclin B1 and cyclin E in leukemia cells and solid tumor cells, and altered patterns of cyclin E expression in breast cancer have also been reported.

세포 과증식은 다수의 질환 상태에서 일어난다. 가장 통상적인 과증식 질환은 전형적으로 과증식 조직의 기원에 따라 명명되는 종양이다. 종양은 종양이 생기는 더 많거나 더 적은 조직과 유사하나 어떠한 생리학적 기능도 제공하지 않으며 특성상 양성, 잠재적 악성 또는 악성인 동물 또는 식물 조직의 새로운 성장물로서 정의된다. 종양은 통상의 조절 상실로 조절되지 않게 성장된 결과이다. 종양 세포는 분화가 부족하고 국소 조직에 대한 침입능을 얻어, 즉 환부 전이된다. 종양은 임의의 기관의 임의의 종류의 조직에서 임의의 단계로 진행된다. 종양의 이환율 및 사망률은 일반적으로 연령에 따라, 60세 내지 80세 사이에서 가장 많이 발병되는 종양(예를 들면, 전립선암, 위암 및 결장암)에 따라 증가된다. 식이, 발암물질에의 노출, 특히 흡연, 및 가족 질병소질이 또한 특정 종양의 발병에 영향을 미친다.Cell hyperproliferation occurs in many disease states. The most common hyperproliferative diseases are tumors, which are typically named according to the origin of the hyperproliferative tissue. Tumors are defined as new growths in animal or plant tissue that are similar to more or less tissue from which they develop but do not provide any physiological function and are benign, potentially malignant or malignant in nature. Tumors are the result of uncontrolled growth with normal loss of control. Tumor cells lack differentiation and gain invasion into local tissues, i.e., metastasize to lesions. The tumor proceeds at any stage in any kind of tissue of any organ. The morbidity and mortality rate of tumors generally increases with age, with tumors most common between 60 and 80 years old (eg, prostate cancer, gastric cancer and colon cancer). Diet, exposure to carcinogens, in particular smoking, and family predispositions also affect the development of certain tumors.

종양 세포는 분화 상실, 증가된 침입성 및 감소된 약물 감도를 포함한 다수의 중요 양태면에서 정상 세포와 상이하다. 다른 중요 차이점은 세포의 저지되지 않은 성장으로서, 이는 당해 세포가 탈활성화되거나 회피되거나 무시되어 종양 세포를 잔류시킴으로써 정상 조절 메카니즘없이 증식되는, 당해 세포의 정상 세포 조절 메카니즘의 상실로 인한 것이라 생각된다. 종양은 조직의 비정상적 증대로서, 이러한 성장은 과도하고 정상 세포의 성장과 대등하지 않으며 변화를 일으키는 자극이 중지된 후에도 과도한 상태로 유지된다.Tumor cells differ from normal cells in many important aspects, including loss of differentiation, increased invasiveness, and decreased drug sensitivity. Another important difference is the unrestrained growth of cells, which is thought to be due to the loss of normal cell regulatory mechanisms in those cells, which proliferate without normal regulatory mechanisms by deactivating, avoiding or ignoring the cells thereby leaving tumor cells. Tumors are abnormal growths in tissue, such growth is excessive, not equivalent to the growth of normal cells, and remains excessive even after the stimulus causing the change is stopped.

종양은 양성 또는 악성으로 분류된다. 양성 종양은 보통 섬유성 결합조직 캡슐에 둘러싸이므로써 정의되는 느린 국소화된 성장을 나타낸다. 반면, 악성 종양은 드물게 기관을 괴사시키고 미처리된 악성 종양은 기관을 괴사시킬 가능성이 높다. 악성 종양은 일반적으로 캡슐화되어 있지 않고, 보통 보다 빠른 성장속도를 나타낸다. 악성 종양은 종종 주위 조직 및 혈관을 침범하고 원거리의 신체 부위로 퍼진다. 악성 종양은 발생학적으로 "암" 또는 "종양"으로 기재되며, "종양"은 혹을 나타내는 용어이다.Tumors are classified as benign or malignant. Benign tumors usually show slow localized growth defined by being surrounded by fibrous connective tissue capsules. Malignant tumors, on the other hand, rarely necrotic organs and untreated malignant tumors are likely to necrotic organs. Malignant tumors are generally not encapsulated and usually show faster growth rates. Malignant tumors often invade surrounding tissues and blood vessels and spread to distant body parts. Malignant tumors are genetically described as "cancer" or "tumor", and "tumor" is a term that refers to a wart.

골수증식성 질환은 하나 이상의 조혈세포주 또는 결합조직원에 의한 비정상적 증식으로 특징지워지는 질환의 일종이다. 골수증식성 질환에는 통상 다음의 4개의 질환이 포함된다: 진성 적혈구 증가증(원발성 적혈구증가증; 바퀘즈(Vaquez) 질환), 골수섬유증(원인불명골수화생), 만성 골수 백혈병 및 원발성(특발성) 고혈소판증, 급성 백혈병, 특히 적백혈병 및 뇌졸중 야간 혈색뇨증이 또한 골수증식성 질환으로서 분류된다. 각각의 이들 질환은 이의 유력한 특징 또는 증식 부위에 따라 동정된다. 질환이 각각 상이한 세포의 증식으로부터 유래되어도 각각의 질환은 골수에서의 적혈구, 골수 및 거대구 전구체의 비정상적 증식도를 변화시키는 다능성 줄기세포 수준에서 일어나는 클론 증식에 의해 발생하는 것으로 나타났다. 모든 골수증식 질환은 급성 백혈병으로 종결되는 경향이 있다.Myeloproliferative diseases are a type of disease characterized by abnormal proliferation by one or more hematopoietic cell lines or connective tissue sources. Myeloproliferative disorders typically include the following four diseases: true erythrocytosis (primary erythrocytosis; Vaquez disease), myelofibrosis (unknown myeloid), chronic myelogenous leukemia and primary (idiopathic) high platelets Inflammation, acute leukemia, especially red leukemia and stroke nocturnal hemochromatosis, are also classified as myeloproliferative diseases. Each of these diseases is identified according to its potent characteristics or site of proliferation. Although the disease is derived from the proliferation of each of the different cells, each disease has been shown to be caused by clonal proliferation occurring at the level of pluripotent stem cells that alter the abnormal proliferation of erythrocytes, bone marrow and macrophage precursors in the bone marrow. All myeloproliferative disorders tend to end with acute leukemia.

백혈병은 조혈 조직의 악성 종양이다. 적어도 2개의 바이러스가 사람의 백 혈병을 일으키는 데 관여하는데, 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스가 버킷(Burkitt) 림프종에 관여하고, 사람 급성 백혈병/림프종 바이러스(HTLV-1)라고도 불리는 사람 T 세포 림프친화 바이러스가 몇몇 T 세포 백혈병 및 림프종에 관여한다. 특별히 벤젠과 같은 화학약품 및 몇몇 항암제 또는 이온화 방사선에의 장기간 노출, 유전적 경향(예를 들면, 다운 증후군) 및 몇몇 가족적 질환(예를 들면, 판코니(Fanconi) 빈혈)으로 인해 백혈병이 발병한다.Leukemia is a malignant tumor of hematopoietic tissue. At least two viruses are involved in causing human leukemia, with the Epstein-Barr virus involved in Burkitt's lymphoma, also called human acute leukemia / lymphoma virus (HTLV-1). Cell lymphotropic viruses are involved in some T cell leukemias and lymphomas. Leukemia develops due to prolonged exposure to chemicals such as benzene and some anticancer agents or ionizing radiation, genetic trends (eg Down syndrome) and some family diseases (eg Fanconi anemia) .

백혈병의 진행은 단세포 주기를 통해 2개 이상의 단계와 후속적인 증식 및 클론 확장을 거쳐 일어난다. 백혈병은 일반적으로 세포 성숙도에 따라 분류되는데, 급성 백혈병은 현저하게 분화되지 않은 세포 집단이고 만성 백혈병은 보다 성숙한 세포 형태이다. 급성 백혈병은 또한 림프모구 백혈병(ALL, 급성 림프구 백혈병)과 골수 백혈병(AML, 급성 골수구, 골수, 골수모구, 골수단모구 백혈병) 형태로 나뉜다. 백혈병은 또한 프랑스-미국-영국(FAB) 분류에 따라 형태학적 또는 세포화학적 외관에 따라 분류하거나 분화의 종류 또는 정도에 따라 분류할 수 있다. 만성 백혈병은 림프구 백혈병(CLL) 또는 골수구 백혈병(CML)으로 분류된다. CLL은 혈액, 골수 및 림프 기관에서 성숙한 림프구가 나타나는 특징이 있다. CML은 혈액, 골수, 간, 비장 및 기타 기관에서 모든 단계의 분화된 골수 세포가 우세하게 있는 특징이 있다.The progression of leukemia occurs through two or more stages through the single cell cycle and subsequent proliferation and clonal expansion. Leukemias are generally classified according to cell maturity, where acute leukemia is a significantly less differentiated cell population and chronic leukemia is a more mature cell type. Acute leukemia is also divided into lymphocytic leukemia (ALL, acute lymphocytic leukemia) and myeloid leukemia (AML, acute myeloid, myeloid, myeloid, leukocyte leukemia). Leukemia can also be classified according to their morphological or cytochemical appearance according to the French-US-UK (FAB) classification or by the type or extent of differentiation. Chronic leukemia is classified as lymphocytic leukemia (CLL) or myeloid leukemia (CML). CLL is characterized by the appearance of mature lymphocytes in the blood, bone marrow and lymphoid organs. CML is characterized by the predominance of differentiated bone marrow cells at all stages in the blood, bone marrow, liver, spleen and other organs.

골수형성 이상 증후군(MDS)은 정상 또는 과세포 골수가 무력하고 골수혈구를 형성하지 못하는 클론 증식성 질환으로서 특징지워진다. 증식될 수 있는 혈구형성 세포에는 적혈구, 골수 및 거대핵세포 형태가 포함된다. MDS는 골수형성 이상 증 후군, 불응 빈혈, Ph-염색체 네가티브 만성 골수구 백혈병, 만성 골수단구 백혈병 및 원인불명골수화생으로 공지된 질환에 대한 비교적 새로운 명칭이다. FAB 시스템은 골수섬유증의 분류를 추가로 제공한다.Myelodysplastic syndromes (MDS) are characterized as clonal proliferative diseases in which normal or hypercellular bone marrow is powerless and does not form myeloid cells. Hematopoietic cells that can proliferate include erythrocytes, bone marrow and megakaryocyte forms. MDS is a relatively new name for myelodysplastic syndrome, refractory anemia, Ph-chromosome negative chronic myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, and diseases known as unknown myeloids. The FAB system further provides for the classification of myelofibrosis.

림프종은 세망내피 및 림프 시스템에서 발생나는 이종 종양이다. 주요 유형의 림프종은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma)과 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 및 희귀병인 버킷 림프종과 균상식육종이 있다. 호지킨 림프종은 원인불명의 만성 림프망 증식성 림프종으로서 국소형 또는 파종형으로 존재할 수 있고, 추가로 조직병리 프로파일에 따라 분류된다. 비호지킨 림프종은 대개 신체 전반에 퍼져 있는 림프 세포의 종양성 증식으로 이루어진 이종성 질환이다. 이전에 사용되었던 림프육종 또는 그물세포육종이라는 용어는 이제 질환의 기원 세포 및 생태를 반영하는 용어로 대체되고 있다. 래파포트(Rappaport)의 분류는 조직병리학, 종양의 분화도 및 성장 패턴이 확산형인지 결절형인지의 여부를 기초로 한다. 루케스(Lukes)와 콜린스(Collins)의 분류는 기원 세포, 특히 T 세포로부터 유도된 것인지 B 세포로부터 유도된 것인지의 여부, 조직구(또는 단핵세포) 기원 또는 분류불가능을 기초로 한다. 국립 암 연구소의 국제 운영 조직 위원회(International Panel Working Formulation of the National Cancer Institute)는 이러한 분류법을 사용하여 비호지킨 림프종을 분류한다.Lymphoma is a heterogeneous tumor that develops in reticuloendothelial and lymphatic systems. The main types of lymphomas are Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma, and the rare disease Burkitt's lymphoma and myxosarcoma. Hodgkin's lymphoma can exist either locally or disseminated as unexplained chronic lymphoma proliferative lymphoma and further classified according to histopathology profile. Non-Hodgkin's lymphoma is a heterogeneous disease that usually consists of tumorous proliferation of lymphatic cells spread throughout the body. The term lymphoma or renal cell sarcoma, which has been used previously, is now being replaced by terms that reflect the origin and the cell of origin of the disease. The classification of Rappaport is based on histopathology, tumor differentiation and whether the growth pattern is diffuse or nodular. The classification of Lukes and Collins is based on the origin cell, in particular whether it is derived from T cells or from B cells, histocyte (or monocytes) origin or unclassifiable. The International Panel Working Formulation of the National Cancer Institute uses this taxonomy to classify non-Hodgkin's lymphomas.

버킷 림프종은 림프 결절 및 세망내피 시스템 이외의 부위에 관여하는 경향이 있는 현저히 분화되지 않은 B 세포 림프종이다. 버킷 림프종은 다른 림프종과는 달리, 특이한 지형적 분포도를 가지는데, 이는 미확인 곤충 매개체 및 감염제임을 시사한다. 징후는 엡슈타인-바르 바이러스와 같은 헤르페스를 나타낸다.Burkitt's lymphoma is a significantly undifferentiated B cell lymphoma that tends to be involved in areas other than the lymph nodules and the reticuloendothelial system. Burkitt's lymphoma, unlike other lymphomas, has a unique topographical distribution, suggesting that it is an unidentified insect carrier and infectious agent. Indications indicate herpes, such as Epstein-Barr virus.

균상식육종은 주로 피부와 종종 내장에 영향을 미치는 통상적이지 않은 만성 T 세포 림프종이다. Fungal sarcoma is an uncommon chronic T cell lymphoma that primarily affects the skin and often the intestines.

형질세포 질환(PCD) 또는 단세포군 감마글로불린병증은 통상 면역 글로불린(Ig) 합성에 관여하는 세포의 하나의 클론의 불균형 증식, 및 구조적 및 전기영동적으로 동종인 Ig 또는 폴리펩티드 서브유닛의 혈청 또는 뇨에서의 존재로 특징지워지는 질환이다. 당해 질환은 주로 무증상 진행성의 명백한 종양(예를 들면, 다발골수종)일 수 있다. 당해 질환은 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE와 같은 특이적 Ig를 생성시키는 하나의 클론의 불균형 증식으로부터 유발된다.Plasma cell disease (PCD) or unicellular gamma globulinopathy usually involves imbalanced proliferation of one clone of cells involved in immunoglobulin (Ig) synthesis, and in serum or urine of structural and electrophoretic homologous Ig or polypeptide subunits. It is a disease characterized by existence. The disease can be primarily asymptomatic progressive obvious tumors (eg multiple myeloma). The disease results from the imbalanced proliferation of one clone that produces specific Ig such as IgG, IgM, IgA, IgD or IgE.

형질세포 골수종 또는 골수종증으로도 공지되어 있는 다발골수종은 골수 형질세포 종양 및 유리 단클론 κ또는 λ인 손상되지 않은 단클론 Ig(IgG, IgA, IgD 또는 IgE) 또는 벤스 존스(Bence Jones) 단백질의 과생성으로 특징지워진다. 광범위 골다공증 또는 분리 골용해 환부는 형질세포 종양 또는 악성 형질세포에 의해 분비되는 골모세포 활성화 인자에 의해 대체되기 때문에 생긴다. Multiple myeloma, also known as plasma cell myeloma or myeloma, is an overproduction of myeloid plasma cell tumors and undamaged monoclonal Ig (IgG, IgA, IgD or IgE) or Bence Jones protein that is free monoclonal κ or λ. It is characterized by. Extensive osteoporosis or isolated osteolytic lesions occur because they are replaced by osteoblast activating factors secreted by plasma cell tumors or malignant plasma cells.

마크로글로불린혈증, 원발성 또는 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증은 IgM을 통상 합성하고 분비하는 B 세포가 관련된 형질세포 질환이다. 마크로글로불린혈증은 골수종 및 다른 형질세포 질환과 구별되고 림프종증 질환과 유사하다. 다수의 환자들이 과다점도, 피로, 허약, 피부 및 점막 출혈 등의 증상을 나타낸다.Macroglobulinemia, Primary or Waldenstrom Macroglobulinemia is a plasma cell disease involving B cells that normally synthesize and secrete IgM. Macroglobulinemia is distinct from myeloma and other plasma cell diseases and similar to lymphoma disease. Many patients have symptoms such as excessive viscosity, fatigue, weakness, skin and mucosal bleeding.

중쇄 질환은 동종 γ, α, μ및 δIg 중쇄의 과생성이 특징인 종양성 형질세 포 질환이다. 이러한 질환은 불완전 단클론 Ig를 생성시킨다. 임상적 결과는 다발골수종보다는 림프종에 더 유사하다.Heavy chain disease is a neoplastic plasma cell disease characterized by overproduction of allogeneic γ, α, μ and δIg heavy chains. This disease produces incomplete monoclonal Ig. Clinical results are more similar to lymphoma than multiple myeloma.

지라과다증은 혈중 혈구감소증과 지라비대증이 복합된 징후이다. 지라과다증 환자의 치료에는 지라절제술이 아니라 내재되어 있는 질환의 치료가 필요하다. 림프 증식성 및 골수 증식성 질환이, 전적으로 그렇지는 않지만, 종종 지라과다증의 원인이 된다. 지라과다증을 일으키는 골수 증식성 질환에는 진성 적혈구 증가증, 골수화생을 동반한 골수 섬유증, 만성 골수성 백혈병 및 고혈소판증이 포함된다. 만성 림프구 백혈병 및 림프종(호지킨 질환 포함)이 지라과다증을 일으킬 수 있는 특이적 림프 증식성 질환이다.Seborrhea is a combination of blood cytopenias and splenomegaly. Treatment of patients with hyperhidrosis requires treatment of the underlying disease, rather than splenotomy. Lymphoid and myeloproliferative diseases, although not wholly, often cause spontaneous hyperplasia. Myeloproliferative disorders that cause spontaneous hyperhidrosis include true erythrocytosis, myeloid fibrosis with myelogenous metastasis, chronic myeloid leukemia and hyperplateletosis. Chronic lymphocytic leukemia and lymphoma (including Hodgkin's disease) are specific lymphatic proliferative disorders that can cause spontaneous hyperplasia.

폐조직은 다수의 다른 기관 및 조직으로부터 암이 전이되는 부위일뿐 아니라 양성 및 악성 원발성 종양이 생기는 부위이다. 폐암의 원인은 흡연이 압도적인 비율을 차지하는데, 남성의 경우 90% 이상, 여성의 경우 약 70%이며, 석면, 방사선, 비소, 크롬산염, 니켈, 클로로메틸 에테르, 독성 가스 및 코크스 오븐 방출제와 같은 직업적으로 접촉되는 제제에의 노출 역시 폐암과 관련이 있다. 가장 통상적인 폐암의 유형은 편평세포암종, 소세포암종, 대세포암종 및 샘암종이 있다.Lung tissue is the site of cancer metastasis from many other organs and tissues, as well as the site of benign and malignant primary tumors. Lung cancer accounts for overwhelming rates of smoking, more than 90% in men and about 70% in women, asbestos, radiation, arsenic, chromates, nickel, chloromethyl ethers, toxic gases and coke oven emitters. Exposure to occupational contact agents such as is also associated with lung cancer. The most common types of lung cancer are squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, large cell carcinoma and adenocarcinoma.

위암의 약 95%는 암종이고, 림프종과 평활근육종은 드물다. 위암은 육안으로 본 외관에 따라 돌출형, 관통형(종양이 빈틈없이 가장자리가 잘 외접되어 있고 궤양화되어 있을 수 있다), 확산형 또는 이종 복합형(2가지의 다른 유형의 특징을 가짐)으로 나뉜다.About 95% of gastric cancers are carcinomas, and lymphomas and leiomyosarcomas are rare. Stomach cancer is protruding, penetrating (the tumor can be circumscribed and ulcerated), diffuse or heterogeneous (having two different types of characteristics) depending on the visual appearance. Divided.

췌장암은 대부분 샘꽈리세포보다는 관세포로부터 발병하는 샘암종인 외분비 종양 또는 인슐린종, 비-β형 세포를 포함하거나 십이지장벽에 고가스트린혈증 징후를 나타내는 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome)를 일으키는 가스트린 생성 췌장암을 포함하는 내분비 종양이 있다. 종종 다른 내분비 질환, 특히 부갑상샘 또는 뇌하수체 및 부신 관련 질환은 복합 내분비 종양(MEN)으로 공지된 복합샘(polyglandular) 질환을 일으킨다. 비-β섬세포 종양은 장기간의 대량 물설사가 특징인 비포마 증후군(Vipoma Syndrome)으로 공지된 증후군을 일으킬 수 있다.Pancreatic cancer most often causes Zollinger-Ellison Syndrome, which includes exocrine tumors or insulinomas, non-β-type cells, or adenocarcinoma of the duodenal wall, which is adenocarcinoma arising from tubular cells rather than glandular cells. There are endocrine tumors, including gastrin-producing pancreatic cancer. Often other endocrine diseases, particularly parathyroid or pituitary and adrenal related diseases, lead to polyglandular diseases known as complex endocrine tumors (MENs). Non-β islet cell tumors can cause a syndrome known as Vipoma Syndrome, characterized by prolonged mass diarrhea.

장 종양에는 소장 종양, 대장 종양, 결장암 및 직장암이 포함된다. 양성 소장 종양에는 평활근종, 지방종, 신경섬유종 및 섬유종을 포함한 공장 및 회장 종양으로부터 발병하는 것이 포함될 수 있다. 샘암종과 같은 악성 소장 종양은 드물고 전형적으로 근위 공장에서 발병한다. 소장에 크론병이 있는 환자는 결장에 크론병이 있는 환자보다 샘암종에 더 걸리기 쉽다. 크론병이 있는 환자의 종양은 장의 측관을 대거나 염증이 생긴 루프에서 말단에 생긴다. 카르시노이드 종양은 보통 소장, 특히 회장에서 발병하고 약 절반이 복합 종양으로 존재한다. 주로 이식을 받은 환자나 AIDS 환자에게 일어나는 카포시육종은 절반이 장관에 발병한다. 부위는 GI관 어디라도 가능하지만, 보통 위, 소장 또는 말단 결장에서 발견된다.Intestinal tumors include small intestine tumors, colon tumors, colon cancers and rectal cancers. Benign small intestine tumors may include those that develop from ileal and ileal tumors, including leiomyomas, lipomas, neurofibromas, and fibromas. Malignant small intestine tumors such as adenocarcinoma are rare and typically develop in the proximal jejunum. Patients with Crohn's disease in the small intestine are more prone to adenocarcinoma than patients with Crohn's disease in the colon. Tumors in patients with Crohn's disease develop at the distal end of the intestinal canal or inflamed loop. Carcinoid tumors usually develop in the small intestine, particularly in the ileum, and about half are present as complex tumors. Kaposi's sarcoma, which occurs mainly in patients with transplants or AIDS, affects the intestine half. Sites can be anywhere in the GI tract, but are usually found in the stomach, small intestine, or terminal colon.

대장 종양에는 결장과 직장 폴립이 포함된다. 폴립은 장벽으로부터 생기는 조직 덩어리이고 관내강 속으로 돌출된다. 폴립은 조직학을 기초로 하여 대롱샘종, 대롱융모샘종, 융모샘종, 증식 폴립, 과오종, 소아 폴립, 폴립 유암종, 슈도폴립, 지방종 평활근종 및 희귀 종양으로서 분류된다. Colon tumors include colon and rectal polyps. Polyps are a mass of tissue from the barrier and protrude into the lumen. Polyps are classified on the basis of histology as plenosarcoma, pleurocytoma, choriomas, proliferative polyps, measles, juvenile polyps, polyp carcinoids, pseudopolyps, lipoma leiomyomas and rare tumors.             

악성 종양은 또한 식도에서 일어난다. 당해 종양은 직장암과 항문암의 약 3 내지 5%를 포함하는, 식도의 표피유사(편평 세포) 암종이다.Malignant tumors also occur in the esophagus. The tumor is an epidermal-like (squamous cell) carcinoma of the esophagus, comprising about 3 to 5% of rectal and anal cancers.

서구에서, 결장암과 직장암은 매년 더 많이 발생하여 폐암 다음으로 두번째 많은 암이다. 미국에서 1989년에, 약 75,000명의 사람들이 이 암으로 사망했는데, 약 70%가 직장 및 결장 만곡부에서 발병했고 95%가 샘암종이다.In the West, colon and rectal cancers are more common each year, the second most common cancer after lung cancer. In the United States in 1989, about 75,000 people died of this cancer, about 70% of which occurred in rectal and colon curves and 95% of adenocarcinomas.

간 종양에는 비교적 흔하지만 종종 발견되지 않는 양성 종양과, 악성 종양이 포함된다. 간세포샘종이 가장 중요한 양성 간 종양이다. 무증상 소혈관증은 성인의 1 내지 5%가 발병한다. 담즙관샘종 및 기타 중간엽종양도 발병하지만, 비교적 드물다. 악성 간 종양은 가장 흔한 형태의 간 종양이고, 간은 폐, 유방, 결장, 취장 및 위의 원발성 종양으로부터 혈액을 통해 전이되는 부위이다. 간세포 암종의 발병률은 아프리카와 동남 아시아의 특정 지역에서는 만성 B형 간염 바이러스와 관련이 있다. 북미, 유럽 및 기타 유병률이 낮은 지역에서는 대부분의 환자에게 경화증이 내재되어 있다. 섬유층판 암종은 층판 섬유 조직에 얽힌 악성 간세포의 특징적 형태를 띄는 간세포 암종과는 먼 변종이다. 섬유층판 암종은 대개 비교적 젊은 성인에게 영향을 미치고 선재하는 경화증, 만성 B형 간염 바이러스 감염 또는 기타 공지된 위험인자와는 관련이 없다. 다른 원발성 악성 간 종양에는 담관암종(간내 쓸개상피로부터 발병), 간모세포종(가장 흔한 유아 암 중의 하나) 및 혈관육종(비닐 클로라이드의 산업적 노출과 관련)이 포함된다. 백혈병 및 관련 질환이 간 조직에 전이될 수 있는 데, 이는 비정상 세포의 침윤의 결과로 여겨진다.Liver tumors include benign tumors, which are relatively common but not often found, and malignant tumors. Hepatocellular carcinoma is the most important benign liver tumor. Asymptomatic microangiopathy develops in 1 to 5% of adults. Bile ductal adenomas and other mesenchymal tumors also develop, but are relatively rare. Malignant liver tumors are the most common form of liver tumors, and the liver is the site of metastasis through the blood from the primary tumors of the lung, breast, colon, colon and stomach. The incidence of hepatocellular carcinoma is associated with chronic hepatitis B virus in certain regions of Africa and Southeast Asia. In North America, Europe, and other low prevalence regions, sclerosis is inherent in most patients. Fibrolamellar carcinoma is a distant variant of hepatocellular carcinoma, which is characterized by the malignant hepatocytes involved in lamellar fibrous tissue. Fibrolamellar carcinoma is usually not associated with preexisting sclerosis, chronic hepatitis B virus infection, or other known risk factors. Other primary malignant liver tumors include cholangiocarcinoma (from the hepatobiliary epithelium), hepatoblastoma (one of the most common infant cancers), and angiosarcoma (associated with industrial exposure of vinyl chloride). Leukemia and related diseases can metastasize to liver tissue, which is believed to be the result of infiltration of abnormal cells.

복합 내분비 종양(MEN) 증후군은 몇몇 내분비샘에서의 샘종 과다형성 및 악성 종양 형성을 포함하는 유전적으로 뚜렷한 가족 질환의 일종이다. 3가지의 뚜렷한 증후군이 확인되었다. 제I형(MEN-I)은 부갑상샘, 이자섬 및 뇌하수체의 종양으로 특징지워진다. 제II형(MEN-II)는 갑상샘의 골수암종, 갈색세포종 및 부갑상샘항진증으로 특징지워진다. 제III형(MEN-III)은 복합 점막 신경종, 갑상샘의 골수암종 및 갈색세포종으로 특징지워진다. Complex endocrine tumor (MEN) syndrome is a type of genetically distinct family disease, including adenomatous hyperplasia and malignant tumor formation in some endocrine glands. Three distinct syndromes were identified. Type I (MEN-I) is characterized by tumors of the parathyroid glands, islets and pituitary gland. Type II (MEN-II) is characterized by myeloma, pheochromocytoma and parathyroid hyperplasia of the thyroid gland. Type III (MEN-III) is characterized by complex mucosal neuroma, myeloma of the thyroid gland and pheochromocytoma.

카르시노이드 증후군은 보통 세로토닌, 브래디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘 및 폴리펩티드 호르몬을 포함하는 혈관활성 물질을 과량으로 분비하는 전이성 내장 암종에 의해 발병된다. 이러한 비정상적 수준이 종종 간헐성 피부 홍조, 청색증, 복부 경련, 설사 및 판막성 심장 질환과 같은 다양한 증후군을 일으킨다.Carcinoid syndrome is usually caused by metastatic visceral carcinoma that secretes excessive amounts of vasoactive substances, including serotonin, bradykinin, histamine, prostaglandins, and polypeptide hormones. These abnormal levels often cause various syndromes such as intermittent skin redness, cyanosis, abdominal cramps, diarrhea and valve heart disease.

골 및 관절 종양은 양성 또는 악성일 수 있다. 양성 골 종양에는 10 내지 20세의 청소년에게 가장 흔한 양성 골 종양인 뼈연골종(연골뼈돌출증), 10 내지 30세의 청소년 및 성인에게 가장 흔한 양성 연골종(뼈 속에 위치), 연골점액유사섬유종, 유골골증, 거대세포 종양 및 섬유종이 포함된다. 원발성 악성 골 종양에는 두번째로 흔한 원발성 골 종양인 골육종, 섬유육종, 피부섬유종, 연골육종, 중간엽 연골육종, 에윙(Ewing) 종양(에윙 육종), 악성 뼈 림프종, 복합 골수종 및 악성 거대세포 종양이 포함된다.Bone and joint tumors can be benign or malignant. Benign bone tumors include osteochondroma (chondrosis), the most common benign bone tumor in adolescents aged 10 to 20 years, benign chondroma (located in the bone), cartilage myxoid fibroids, and ashes most common in adolescents and adults aged 10 to 30 years. Osteoporosis, giant cell tumors and fibroma. Primary malignant bone tumors include the second most common primary bone tumors: osteosarcoma, fibrosarcoma, dermal fibrosarcoma, chondrosarcoma, mesenchymal chondrosarcoma, Ewing tumor (Ewing sarcoma), malignant bone lymphoma, multiple myeloma and malignant giant cell tumor. Included.

기타 조직의 원발성 암이 뼈 조직으로 전이될 수 있다. 가장 흔한 것은 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암 및 갑상선암이다.Primary cancers of other tissues can metastasize to bone tissue. The most common are breast cancer, lung cancer, prostate cancer, kidney cancer and thyroid cancer.

중앙신경계(CNS) 종양은 일반적으로 기관에 따라 분류된다. 원발성 두개내 종양은 두개골, 수막, 뇌신경, 신경아교 및 뇌실막, 뇌하수체 또는 송과체 및 선천 적 기원의 6가지로 나뉜다. 두개골 종양에는 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 및 변형뼈염이 포함된다. 수막 종양에는 수막종, 육종 및 신경아교종증이 포함된다. 뇌신경 종양에는 시신경 신경아교종 및 8번 및 5번 뇌신경의 신경집종이 포함된다. 신경아교 종양에는 샘종 및 뇌실막세포종이 포함된다. 뇌하수체 또는 송과체 종양에는 뇌하수체 샘종 및 송과체종이 포함된다. 선천적 기원 종양에는 두개인두종, 척삭종, 종자세포종, 기형종, 피부모양 기형낭유피낭, 맥관종 및 혈관모세포종이 포함된다.Central nervous system (CNS) tumors are generally classified according to organ. Primary intracranial tumors are divided into six types: skull, meninges, cranial nerves, neuroglial and ventricular membranes, pituitary or pineal and congenital origins. Cranial tumors include osteomas, hemangiomas, granulomas, yellowomas and osteomyelitis. Meningiologic tumors include meningioma, sarcoma and glioma. Cerebral nerve tumors include optic nerve glioma and neurocollects of brain nerves 8 and 5. Glioma tumors include adenomas and ventricular cell tumors. Pituitary or pineal tumors include pituitary adenomas and pineal tumors. Tumors of congenital origin include craniocytoma, chordoma, seedcytoma, teratoma, dermal teratomas, cysts, angioma and hemangioblastoma.

척수 종양은 척수실질, 뿌리, 수막 또는 척추로부터 발병하는, 척수나 그 뿌리를 압박하는 질환이다. 원발성 척수 종양은 두개내 종양보다 훨씬 드물다. 통상적으로 전이되고 폐암, 유방암, 전립선암, 신장암, 갑상선암 또는 림프종으로부터 발병될 수 있다.Spinal cord tumors are diseases of the spinal cord or roots that develop from the spinal cord parenchyma, roots, meninges, or spine. Primary spinal cord tumors are much rarer than intracranial tumors. It is usually metastasized and can develop from lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, thyroid cancer or lymphoma.

비뇨생식 종양은 남성과 여성 모두에서 모든 연령대에서 발병할 수 있지만, 남성의 약 30%, 여성의 4%가 발병한다. 전립선샘암종은 남성암의 50%를 넘는 큰 비율을 차지한다. 전립선샘암종은 호르몬에 관련된 것으로 여겨지고 이의 병리는 전형적으로 샘에 관한 것이다. 샘암종인 신장암은 성인 암의 1 내지 2%밖에 안되지만, 대부분의 고형 신장암은 악성이다. 신장의 배아 샘근육 육종인 윌름즈 종양(Wilm's tumor)은 태아기에 발병하고 종종 수년 동안 진단되지 않는다. 신우 및 요관 종양은 조직적으로 유사하다. 방광 종양은 아닐린 염료와 같은 공지된 배뇨 발암물질에 의해 유발되고 가장 흔한 것은 전통적인 세포 암종이며 드문 것은 편평세포 암종이다. 더 드문 비뇨생식 종양에는 요도 및 음경 암종이 포함된다. 고환 종양은 30세 이하의 남성에 있어서 대다수의 고형암을 차지한다. 대부분의 악성 고환 종양은 원시종자세포로부터 발병되고 관련되는 세포 유형에 따라 분류된다.Urogenital tumors can occur at all ages in both men and women, but about 30% of men and 4% of women. Prostate adenocarcinoma accounts for over 50% of male cancers. Prostate carcinoma is thought to be hormone-related and its pathology typically relates to the gland. Adenocarcinoma, adenocarcinoma, is only one to two percent of adult cancer, but most solid kidney cancers are malignant. Wilm's tumor, an embryonic gland sarcoma of the kidney, develops during the prenatal period and is often not diagnosed for many years. Pelvic and ureter tumors are similar in tissue. Bladder tumors are caused by known urinary carcinogens such as aniline dyes and the most common are traditional cell carcinomas and rarely squamous cell carcinomas. More rare urogenital tumors include urethral and penile carcinomas. Testicular tumors account for the majority of solid cancers in men under 30 years of age. Most malignant testicular tumors develop from primitive seed cells and are classified according to the cell type involved.

유방암은 여성에 있어서 가장 흔한 암이다. 미국에서, 모든 연령대의 여성의 경우 유방암에 걸릴 누적 위험률은 약 10%이지만, 이로 인한 사망률은 약 3.6%밖에 안된다. 그러나, 위험률은 연령에 따라 증가되고 유방암 가족력, 방사선 노출 및 식이가 위험을 더욱 증폭시킨다.Breast cancer is the most common cancer in women. In the United States, the cumulative risk of breast cancer is about 10% for women of all ages, but the death rate is only 3.6%. However, the risk increases with age and breast cancer family history, radiation exposure and diet further amplify the risk.

유방암은 보통 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 분석으로 대표된다. 환자의 약 2/3가 에스트로겐 수용체 포지티브(ER+) 유방암이다. 프로게스테론 포지티브 종양은 기능적 에스트로겐 수용체를 갖는 것으로 여겨지고 두 수용체의 존재는 하나의 수용체만 존재하는 경우보다 내분비 요법에 대해 호의적인 반응 가능성이 더 크다. 내분비 요법, 주로 탁모시펜은 에스트로겐 수용체 포지티브 종양에 바람직하다. 에스트로겐 및 안드로겐은 또한 효과적이지만, 다량의 상기한 호르몬에 의해 유도된 바람직하지 않은 부작용으로 인해 다른 유형의 내분비 요법보다 덜 유리하다. 유방암은 거의 모든 신체 기관으로 전이될 수 있지만, 가장 통상적인 전이 부위는 폐, 간, 뼈, 림프결절 및 피부이다.Breast cancer is usually represented by estrogen and progesterone receptor assays. About two thirds of patients have estrogen receptor positive (ER +) breast cancer. Progesterone positive tumors are believed to have functional estrogen receptors and the presence of both receptors is more likely to respond favorably to endocrine therapies than if only one receptor is present. Endocrine therapies, mainly taximofen, are preferred for estrogen receptor positive tumors. Estrogens and androgens are also effective, but are less advantageous than other types of endocrine therapies due to the undesirable side effects induced by large amounts of the hormones described above. Breast cancer can metastasize to almost all body organs, but the most common metastatic sites are lung, liver, bone, lymph nodules and skin.

상피내 소엽 암종(LCIS) 또는 소엽 종양은 폐경전 여성에게 가장 흔하게 발견된다. 상피내 관 암종(DCIS)은 폐경전후 여성 모두에서 발병된다. DCIS는 촉지 덩어리를 생성시킨다. LCIS 및 DCIS는 모든 유방암의 약 90%를 차지한다. 보다 드문 형태인 속질 및 관 질환은 다소 좋은 예후를 나타낸다.Epithelial lobules carcinoma (LCIS) or lobules tumors are most commonly found in premenopausal women. Intraepithelial vascular carcinoma (DCIS) occurs in both postmenopausal women. DCIS produces a lump of palpation. LCIS and DCIS make up about 90% of all breast cancers. The rarer forms of epilepsy and vascular disease have a rather good prognosis.

가장 흔한 부인과 종양은 자궁내막 암종으로 유방암, 직장결장암 및 폐암 다음으로 4번째를 차지한다. 자궁내막 암종은 임상적 단계로 특징지워지는데, 상피 0단계로부터 전이되어 먼 기관의 IVB 단계에 이른다. 자궁내막 암종은 전형적으로 에스트로겐을 생성시키고 현행 치료는 수술과 프로게스테론 요법이다.The most common gynecological tumors are endometrial carcinoma, which is fourth after breast cancer, colorectal cancer and lung cancer. Endometrial carcinoma is characterized at the clinical stage, metastasizing from stage 0 epithelium to stage IVB of distant organs. Endometrial carcinoma typically produces estrogen and current treatment is surgery and progesterone therapy.

난소암종은 전체 부인과 종양의 약 18%를 차지한다. 악성 난소암의 약 80%가 난소 상피로부터 발병되고 이의 조직학에 따라 분류된다. 난소암은 또한 배아세포 또는 기질로부터 발병된다.Ovarian carcinoma accounts for about 18% of all gynecologic tumors. About 80% of malignant ovarian cancers develop from ovarian epithelium and are classified according to their histology. Ovarian cancer also develops from embryonic cells or stroma.

음문암종은 전체 부인과 종양의 약 3 내지 4%를 차지한다. 음문암종은 보통 폐경기 후에 발병하고 약 90%가 편평세포 암종이다. 약 4%가 기저세포 암종이고 나머지가 상피내 암종, 바르톨린샘(Bartholin's gland)의 샘암종, 섬유육종 및 흑색종이다.Vulvar carcinoma accounts for about 3-4% of all gynecologic tumors. Vulvar carcinoma usually develops after menopause and about 90% is squamous cell carcinoma. About 4% is basal cell carcinoma and the rest are epithelial carcinoma, adenocarcinoma of Bartholin's gland, fibrosarcoma and melanoma.

질암종은 부인과 암의 약 1%를 차지하고 약 45 내지 65세에 가장 많이 발병한 다. 질암종의 약 95%가 편평세포 암종이다. 자궁관의 원발성 암종은 드물고 전형적으로 직접 또는 림프관을 통해 전이된다.Vaginal carcinoma accounts for about 1% of gynecological cancers and most often occurs at about 45 to 65 years of age. About 95% of vaginal carcinomas are squamous cell carcinomas. Primary carcinomas of the uterine tract are rare and typically metastasize directly or through the lymphatic vessels.

영양막병 또는 영양막 기관 종양은 자궁내외 임신을 일으킬 수 있다. 가임능력의 퇴화로 약 80%가 양성인 포상기태가 발병된다.Trophoblasts or trophoblastic tumors can cause ectopic pregnancy. The degeneration of fertility develops molar pregnancies that are about 80% positive.

종양은 이관(ear canal)에서 발병할 수 있고 청력에 영향을 미친다. 귀지샘종이 또한, 조직학적으로는 양성으로 보이나, 전형적인 악성 종양이고 외과수술로 치료한다. 기저세포 및 편평세포 암종은 빈번히 외이에서 통상의 일광 노출로 인해 진행되고, 또한 전형적으로 외괴수술로 치료한다. 중이는 편평세포 암종 부위 일 수 있다. 비친크롬 부신경절종은 관자뼈에서 발병한다.Tumors can develop in the ear canal and affect hearing. Ear glandoma is also histologically benign but is a typical malignant tumor and is treated surgically. Basal and squamous cell carcinoma frequently progresses due to normal sun exposure in the outer ear and is also typically treated with ectopic surgery. The middle ear may be a site of squamous cell carcinoma. Non-Chromine paraganglions develop in the temporal bone.

코 및 부비동 공동에서 가장 통상적인 악성 종양은 편평세포 암종이고, 좀 드문 종양은 샘낭암종, 점막표피암종, 악성 복합 종양, 샘암종, 림프종, 섬유육종, 골육종, 연골육종 및 흑색종이다.The most common malignant tumors in the nasal and sinus cavities are squamous cell carcinomas, and rare tumors are adenocarcinoma, mucosal epithelial carcinoma, malignant complex tumor, adenocarcinoma, lymphoma, fibrosarcoma, osteosarcoma, chondrosarcoma and melanoma.

코인두의 편평세포 암종은 소아 및 청년에게서 보다 흔히 관찰된다.Squamous cell carcinoma of the nasopharynx is more commonly observed in children and adolescents.

상부 기관지관의 가장 흔한 암은 편도 및 후두의 편평세포 암종이다. 둘 다 남성에서 보다 흔하고 흡연 및 음주와 관련이 있으며 두부 또는 경부에 암이 있는 환자의 약 85%가 흡연 및 음주 경력이 있다.The most common cancer of the upper bronchus is squamous cell carcinoma of the tonsils and larynx. Both are more common in men and are associated with smoking and drinking, and about 85% of patients with cancer in the head or neck have a history of smoking and drinking.

두부 및 경부에서, 암의 약 90%가 편평세포(표피유사) 암종이다. 흑색종, 림프종 및 육종이 비교적 드문 형태의 원발성 두부 및 경부 암이다. 두부 및 경부 암은 원발성 종양의 크기 및 관련 부위, 경부 림프결절로의 전이 수 및 크기 및 원거리 전이의 증거에 따라 분류된다.In the head and neck, about 90% of cancers are squamous cell (epidermal-like) carcinomas. Melanoma, lymphoma and sarcoma are relatively rare forms of primary head and neck cancer. Head and neck cancers are classified according to the size and associated site of the primary tumor, the number and size of metastases to cervical lymph nodes and evidence of distant metastasis.

안과 암은 눈꺼풀 피부에서 발병할 수 있고 양성 또는 종양일 수 있다. 흔한 양성 증식물은 피부 밑에 지방 물질의 황백색 평판을 형성시키는 황색판종이다. 기저세포 암종이 보다 흔하고, 치료는 전형적으로 수술에 의한 제거나 방사선 치료이다. 기타 좀 드문 악성 종양은 편평세포 암종 또는 눈꺼풀판샘 암종 및 기타 흑색종이다. 가장 흔한 원발성 안암종은 악성 맥락막 흑색종이다.Ophthalmic cancer may develop in the eyelid skin and may be benign or tumor. A common benign proliferation is yellow slate, which forms an yellowish white plate of fatty material under the skin. Basal cell carcinoma is more common and treatment is typically surgical removal or radiation treatment. Other rare malignancies are squamous cell carcinoma or eyelid gland carcinoma and other melanoma. The most common primary ocular carcinoma is malignant choroidal melanoma.

종양은 또한 피부 조직에서도 발병하고, 모반, 림프종 등과 같은 양성 종양과 악성 종양을 포함한다. 악성 종양의 약 40 내지 50%가 모반의 멜라닌 세포로부터 발병된다. 악성 피부암은 기저세포 또는 편평세포 암종이고 빈번히 일광에 노 출된 피부 부위에서 발병된다. 이들은 가장 흔한 암이고 발병률이 증가된다. 좀 드문 암은 악성 흑색종, 유듀 또는 유방 개방 파제트 질환, 카포시육종(KS) 및 피부 T 세포 림프종(균상 식육종)이 포함된다. KS의 발병은 AIDS의 발병이 증가함에 따라 증가된다. KS는 AIDS 환자의 약 1/3에서 발병된다.Tumors also develop in skin tissue and include benign and malignant tumors such as birthmarks, lymphomas, and the like. About 40-50% of malignant tumors develop from melanocytes of nevus. Malignant skin cancers are basal cell or squamous cell carcinoma and develop frequently in areas of skin exposed to sunlight. These are the most common cancers and the incidence is increased. More rare cancers include malignant melanoma, Udu or breast open Paget's disease, Kaposi's sarcoma (KS) and cutaneous T cell lymphoma (normal sarcoma). The incidence of KS increases as the incidence of AIDS increases. KS develops in about one third of AIDS patients.

구강암은 남성암의 약 5%를 차지하고 여성암의 2%를 차지한다. 가장 흔한 구강암은 편평세포 암종이다. 연령 및 위험인자에 따라 발병률이 증가하고 특히 흡연 및 음주에 따라 증가한다.Oral cancer accounts for about 5% of male cancers and 2% of female cancers. The most common oral cancer is squamous cell carcinoma. Incidence increases with age and risk factors, especially with smoking and drinking.

외과수술은 종양 치료의 가장 오래된 효과적인 형태이다. 종양을 초기에 제거하고 전이되지 않는 경우 성공률이 높았다. 방사선 요법이 또한 중요한 요법이고, 호지킨 질환, 초기 단계 비호지킨 림프종, 두부 및 경부의 편평세포 암종과 같은 다수의 종양에 유리한 요법이다. 방사선 요법이 수술과 항 종양제의 부가요법으로 매우 성공적인 것으로 확인됐다.Surgery is the oldest and most effective form of tumor treatment. The success rate was high when the tumor was initially removed and did not metastasize. Radiation therapy is also an important therapy and is beneficial for many tumors such as Hodgkin's disease, early stage non-Hodgkin's lymphoma, and squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiation therapy has been found to be very successful in surgery and in addition to antitumor agents.

항종양제는 또한 종양 치료에 유용하고, 이들의 작용 기전에 따라 분류된다. 항종양제는 주로 세포 증식 또는 성장에 필요한 기본적인 생물학적 과정을 목표로 한다. 다수의, 전형적으로 작용 기전이 상이한 항종양제의 배합물이 특별히 효과적인 치료이고 투여량을 줄일 수 있으며 주로 부작용을 최소화할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 작용 기전이 상이한 항종양제의 배합물은 최적 투여량과 투여 스케쥴을 평가하는 데 필요하다. 예를 들면, 사이클린 의존성 키나제 억제제인 플라보피리돌과 다수의 상이한 화학요법제의 투여 순서는 당해 배합물이 종양 세포 증식에 대해 상승 효과가 있을지 또는 길항 효과가 있을지를 결정한다[참조: Bible, K.C. and Kaufman, S.H., Cancer Res. 57, 3375-3380, 1997].Anti-tumor agents are also useful for treating tumors and are classified according to their mechanism of action. Antitumor agents mainly target basic biological processes required for cell proliferation or growth. Many, typically combinations of anti-tumor agents with different mechanisms of action have been found to be particularly effective treatments and to reduce dosages and primarily to minimize side effects. Combinations of anti-tumor agents with different mechanisms of action are necessary to assess optimal dosages and dosing schedules. For example, the order of administration of the cyclin dependent kinase inhibitor flavopyridol and a number of different chemotherapeutic agents determines whether the combination will have a synergistic or antagonistic effect on tumor cell proliferation. Bible, K.C. and Kaufman, S. H., Cancer Res. 57, 3375-3380, 1997].

메클로레타민 및 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제는 DNA를 알킬화하고 DNA 복제를 제한한다.Alkylating agents such as mechlorethamine and cyclophosphamide alkylate DNA and limit DNA replication.

필요한 세포 분열 경로를 방해하는 항대사물에는 다음이 포함된다:Antibodies that interfere with the necessary cell division pathways include:

폴레이트는 데하이드로폴레이트에 결합하고 피리미딘 합성을 방해한다. 폴레이트는 S 단계 특이적이다. 메토트렉세이트는 항종양 폴레이트 길항제로서 매우 통상적으로 사용된다.Folate binds to dehydrofolate and interferes with pyrimidine synthesis. Folate is S phase specific. Methotrexate is very commonly used as an anti-tumor folate antagonist.

퓨린 길항제는 퓨린 합성을 다시 차단하고 S 단계 특이적이다. 6-머캅토퓨린이 퓨린 길항제의 예이다.Purine antagonists again block purine synthesis and are S phase specific. 6-mercaptopurine is an example of a purine antagonist.

피리미딘 길항제는 티미딜레이트 합성을 방해하여 티미딘 생성을 감소시키고 S 단계 특이적이다. 빈번히 사용되는 피리미딘 길항제는 5-플루오로우라실이다.Pyrimidine antagonists interfere with thymidylate synthesis to reduce thymidine production and are S phase specific. A frequently used pyrimidine antagonist is 5-fluorouracil.

시타라빈은 DNA 폴리머라제를 억제하고 S 단계 특이적이다. Cytarabine inhibits DNA polymerase and is S phase specific.

식물 알킬로이드에는 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카와 에토포시드와 같은 포도필로톡신이 포함된다. 식물 알킬로이드는 중기에 효과적이고 미세관 단백질을 변경시킴을 포함하는 다양한 기전으로써 유사분열을 억제한다.Plant alkyloids include vinca and vinephytotoxins such as vinblastine and vincristine. Plant alkyloids are effective in the mid-term and inhibit mitosis by a variety of mechanisms, including altering microtubule proteins.

항생제에는 DNA 스트랜드 사이에 삽입되어 DNA의 비나선화를 억제하는 독소루비신과 다우노마이신, DNA 스트랜드를 절개하는 블레오마이신 및 이작용성 알킬레이터로서 작용함으로써 DNA 합성을 억제하는 미토마이신이 포함된다. Antibiotics include doxorubicin and daunomycin that intercalate between DNA strands to inhibit DNA desensitization, bleomycin to cleave DNA strands, and mitomycin to inhibit DNA synthesis by acting as bifunctional alkylators.

니트로스우레아에는 카르무스틴과 로무스틴이 포함되고 DNA를 알킬화하거나 단백질 중의 아미노산을 카바모일화한다. Nitrosureas include carmustine and romustine and alkylate DNA or carbamoylate amino acids in proteins.             

시스플라틴과 같은 무기 이온은 DNA 스트랜드 내에 또는 그 사이에 삽입되어 DNA의 비나선화를 억제한다.Inorganic ions, such as cisplatin, are inserted into or between DNA strands to inhibit dehelixization of DNA.

탁솔 및 탁소테레와 같은 탁산은 미세관 조립을 촉진시키고 이의 해체를 방지시킴으로써 세포가 분할되지 않도록 한다.Taxanes, such as Taxol and Taxotere, promote microtubule assembly and prevent their dissolution so that cells do not divide.

이리노테칸과 같은 캄포테신 동족체를 포함하는 DNA 토포이소머라제 I 억제제는 DNA 합성을 방해함으로써 세포 성장을 억제한다.DNA topoisomerase I inhibitors, including campotesine homologues such as irinotecan, inhibit cell growth by interfering with DNA synthesis.

인터페론과 같은 생물학 반응 개선제는 항증식 효과를 갖지만, 이들의 고유 역할은 공지되어 있지 않다. 인터페론에는 α(백혈구) 인터페론, β(섬유모세포) 인터페론 및 γ(림프구) 인터페론이 포함된다.Biological response modifiers such as interferon have antiproliferative effects, but their inherent role is unknown. Interferons include α (leukocyte) interferon, β (fibroblast) interferon and γ (lymphocyte) interferon.

아스파라기나제와 같은 효소가 또한 암 세포에서 중요한 대사성 경로를 변경시키는 데 사용된다. 아스파라기나제는 백혈병 세포에 좌우되는 아스파라긴 세포를 고갈시킨다.Enzymes such as asparaginase are also used to alter important metabolic pathways in cancer cells. Asparaginase depletes asparagine cells, which depend on leukemia cells.

타목시펜, 플루타미드 및 프로게스테론과 같은 호르몬 및 이의 동족체는 비특이적 효과를 갖지만, 호르몬 반응성인 것으로 공지된 특정 종양, 특히 유방, 난소 및 전립선 종양을 치료하는 데 유용하다. 유방 종양의 치료에 주로 사용되는 타목시펜은 세포를 휴지기에 있게 하고 에스트로겐 수용체에 결합시킨다. 전립선 종양의 치료에 주로 사용되는 플루타미드는 에스트로겐 수용체에 결합된다.Hormones such as tamoxifen, flutamide and progesterone and their homologues have nonspecific effects, but are useful for treating certain tumors known to be hormonally reactive, especially breast, ovarian and prostate tumors. Tamoxifen, used primarily for the treatment of breast tumors, leaves cells at rest and binds to estrogen receptors. Flutamide, used primarily for the treatment of prostate tumors, binds to estrogen receptors.

시토키닌은 천연 및 인공 식물 성장 조절제이다. 천연 시토키닌은 각종 단백질 키나제의 비특이적 억제제이다. 시토키닌이 세포 성장과 분할을 조절하는 분자 기전은 여전히 예정적이다. 연구로 인해 시토키닌이 DNA 모형 접근성을 증가시키고, DNA 폴리머라제를 활성화시키고 mRNA의 폴리아데닐화 및 구조에 영향을 미치며 폴리리보좀의 형성 및 활성을 자극할 수 있음이 밝혀졌다. 시토키닌은 세포 주기의 조절 단백질과 상호반응함으로써 세포 분열에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 시토키닌과 사이클린 의존성 키나제(cdk) 둘 다 세포 주기의 다중적이고 유사한 조절 시점, 예를 들면, G₁/S 및 G₂/M 전이 단계와 S 및 M 단계에서 작용한다.Cytokine is a natural and artificial plant growth regulator. Natural cytokinin is a nonspecific inhibitor of various protein kinases. The molecular mechanism by which cytokinin regulates cell growth and division is still premature. Studies have shown that cytokinin can increase DNA model accessibility, activate DNA polymerase, influence the polyadenylation and structure of mRNA and stimulate the formation and activity of polyribosomes. Cytokinin is believed to affect cell division by interacting with cell cycle regulatory proteins. Both cytokinin and cyclin dependent kinases (cdk) act at multiple and similar regulatory points in the cell cycle, eg, at G ₁ / S and G ₂ / M transition stages and at S and M stages.

올로뮤신인 [6-(벤질아미노)-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-9-메틸퓨린]은 제초제로서 최초 발견된 것이다. 보다 최근에, 올로뮤신이 μmol 농도의, p34^cdk2/사이클린 B 키나제를 포함하는 몇몇 cdk를 특이적으로 억제하는 인공적 시토키닌이나, cAMP 및 cGMA 의존성 키나제, 및 단백질 키나제 C와 같은 다른 주요 단백질 키나제에는 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 최근에 올로뮤신은 cdk/사이클린 단백질 키나제에 대해 선택성이 양호하나, cdk2에 대한 억제 활성은 IC₅₀이 약 7μM로 중간인 것으로 밝혀졌다[참조: Vesely, J., et al., Eur. J. Biochem., 1994, 224, 771-786]. 2.4A 결정 구조를 지닌 올로뮤신은 올로뮤신의 퓨린 부분이 보존된 ATP 결합 부위에 결합되는 반면, 벤질아미노 그룹은 cdk2 키나제에 특이적인 활성 위치 구역으로 연장되는 것으로 밝혀졌다.Olomucin [6- (benzylamino) -2-[(2-hydroxyethyl) amino] -9-methylpurine] was first discovered as a herbicide. More recently, ^{olomoxin affects} artificial cytokinins that specifically inhibit some cdk, including p34 ^cdk2 / cyclin B kinase, at μmol concentrations, or other major protein kinases such as cAMP and cGMA dependent kinases, and protein kinase C. It turns out it does not. In recent years, olomucin has good selectivity for cdk / cycline protein kinase, but the inhibitory activity for cdk2 has been found to be moderate, with an IC ₅₀ of about 7 μM [Vesely, J., et al., Eur. J. Biochem., 1994, 224, 771-786. Olomucin with a 2.4A crystal structure was found to bind to the ATP binding site where the purine portion of olomucin was conserved, while the benzylamino group extended to the active site region specific for cdk2 kinase.

로스코비틴인, 2-(1-에틸-2-하이드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-이소프로필퓨린은 최근에 합성된 퓨린으로서 몇몇 사이클린 의존성 키나제에 대해 선택성이 있고 cdk에 대해 올로뮤신보다 활성이 10배 더 큰 것으로 밝혀졌다[참조: Meijer, L., et al., Eur. J. Biochem., 243:527-536(1997) 및 PCT/FR96/01905]. 메이어 등은 대부분의 키나제가 로스코비틴에 의해 현저히 억제되지 않는다고 보고하고 있다. 그러나, cdc2/사이클린 B, cdk2/사이클린 A, cdk2/사이클린 E 및 cdk5/p35는 IC₅₀ 값이 각각 0.65, 0.7, 0.7 및 0.2μM로서 실질적으로 억제한다. 반면, cdk4/사이클린 D1 및 cdk6/ D2는 IC₅₀ 값이 100μM 이상이다.Roscovitine, 2- (1-ethyl-2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-isopropylpurine, is a recently synthesized purine that is selective for some cyclin dependent kinases and is oligosaccharides for cdk. It was found to be 10 times more active than mucin. See Meijer, L., et al., Eur. J. Biochem., 243: 527-536 (1997) and PCT / FR96 / 01905. Meyer et al. Report that most kinases are not significantly inhibited by roscovitine. However, cdc2 / cyclin B, cdk2 / cyclin A, cdk2 / cyclin E and cdk5 / p35 substantially inhibit IC ₅₀ values as 0.65, 0.7, 0.7 and 0.2 μM, respectively. In contrast, cdk4 / cycline D1 and cdk6 / D2 have IC ₅₀ values of 100 μM or more.

문헌[참조: Havlicek, L., et al., J. Med. Chem. (1997)40: 408-412]에는 로스코비틴 및 2,6 및/또는 9위치가 치환된 관련 동족체가 p34^cdk2/사이클린 B 키나제를 억제하다고 보고되어 있다. 이러한 동족체 중 어느 것도 IC₅₀ 값이 0.2μM인 로스코비틴의 (R) 엔안티오머보다 IC₅₀ 값이 더 큰 것은 없다. (S) 엔안티오머는 IC₅₀ 값이 0.8μM이고, 라세미체 혼합물(R/S)은 IC₅₀ 값이 0.65μM이다. 당해 문헌에서는 로스코비틴의 N⁶-벤질 치환체가 이소펜테닐 또는 사이클로헥실메틸 치환체보다 우수한 것으로 결론짓고 있다.See Havlicek, L., et al., J. Med. Chem. (1997) 40: 408-412, reports that roscovitine and related homologues substituted at 2, 6 and / or 9 positions inhibit p34 ^cdk2 / cyclin B kinase. None of these homologues has a greater IC ₅₀ value than the (R) enantiomer of roscovitine with an IC ₅₀ value of 0.2 μM. (S) The enantiomer has an IC ₅₀ value of 0.8 μM and the racemate mixture (R / S) has an IC ₅₀ value of 0.65 μM. The document concludes that the N ⁶ -benzyl substituent of roscovitine is superior to isopentenyl or cyclohexylmethyl substituents.

국립 암 연구소(NCI)는 미국 정부가 운영하는 기관으로서 신규한 치료적 종양학 제품을 개발하고 연구하는 곳이다. 1985에 NCI는 1차 암 선별로서 시험관내 검정에 의한 사람 종양 세포주를 포함하는 새로운 암 선별 전략을 세웠다. 7가지 유형의 암(폐암, 결장암, 흑색종, 신장암, 난소암, 뇌암 및 백혈병)으로부터 추출한 총 60명의 사람의 종양 세포주가 NCI 패널에 포함시키기 위해 선택되었다[참조: Grever, M.R., et al., Seminars in Oncology, 19:1992: 622-638]. 검정에 사용된 프로토콜이 또한 문헌에 보고되었다. ATCC(Amerian Type Tissue Collection)는 당해 종양 세포주와 다른 종양 세포주를 위한 수탁기관으로서 활동한다. 유용한 사람 종양 세포주에는 다음이 포함된다:The National Cancer Institute (NCI) is a government-run agency that develops and studies new therapeutic oncology products. In 1985 NCI established a new cancer screening strategy that included human tumor cell lines by in vitro assays as the primary cancer screening. A total of 60 human tumor cell lines extracted from seven types of cancer (lung cancer, colon cancer, melanoma, kidney cancer, ovarian cancer, brain cancer and leukemia) were selected for inclusion in the NCI panel. Grever, MR, et al. , Seminars in Oncology, 19: 1992: 622-638. The protocol used for the assay has also been reported in the literature. The American Type Tissue Collection (ATCC) acts as a depository for these tumor cell lines and other tumor cell lines. Useful human tumor cell lines include:

MCF7: 사람 유방 샘암종, 호르몬 의존성MCF7: Human Breast Adenocarcinoma, Hormone Dependence

MDA-MB-231: 사람 유방 샘암종, 호르몬 비의존성MDA-MB-231: Human mammary adenocarcinoma, hormone independent

MDA-MB-435: 사람 유방 샘암종, 호르몬 비의존성MDA-MB-435: Human mammary adenocarcinoma, hormone independent

HT-29: 사람 결장 샘암종, 중간 분화 등급 IIHT-29: Human Colon Adenocarcinoma, Medium Differentiation Grade II

HCT-15: 사람 결장 샘암종HCT-15: Human Colon Adenocarcinoma

Colo-205: 사람 결장 샘암종Colo-205: Human Colon Adenocarcinoma

A549: 사람 비-소세포 폐 암종A549: Human Non-Small Cell Lung Carcinoma

DMS-114: 사람 소세포 폐 암종DMS-114: Human Small Cell Lung Carcinoma

NCI-H460: 사람 비-소세포 폐 암종NCI-H460: Human Non-Small Cell Lung Carcinoma

PC-3: 사람 전립선 샘암종, 호르몬 비의존적PC-3: Human Prostate Adenocarcinoma, Hormone Independent

DU 145: 사람 전립선 암종, 호르몬 비의존적DU 145: Human prostate carcinoma, hormone independent

HL-60: 사람 급성 전골수구백혈병HL-60: human acute promyelocytic leukemia

Jurkat: 사람 급성 T-세포 백혈병Jurkat: Human Acute T-Cell Leukemia

Molt-4: 사람 급성 림프모구 백혈병Molt-4: human acute lymphocytic leukemia

문헌[참조: Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112, 1990]에는 항종양제를 선별하기 위해 상기 종양 세포주를 사용하는 유용한 프로토콜이 기재되어 있다. See Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990, describe useful protocols for using such tumor cell lines to select antitumor agents.             

메이어 등은 로스코비틴이 NCI 질환 기원의 시험관내 선별된, 평균 IC₅₀ 값이 16μM인 9가지 유형의 종양(백혈병, 비-소세포 페암, 결장암, 중추신경계암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암) 포유동물 세포주를 포함하는 60개의 사람 종양 세포주의 증식을 억제한다고 보고하고 있다. 각각의 종양주의 결과는 보고하지 않았다.Meyer et al. Reported that nine types of tumors with an average IC ₅₀ value of 16 μM in which roscovitine was selected in vitro for leukemia (leukemia, non-small cell lung cancer, colon cancer, central nervous system cancer, melanoma, ovarian cancer, kidney cancer) , Prostate cancer, breast cancer). It has been reported to inhibit the proliferation of 60 human tumor cell lines, including mammalian cell lines. The results of each tumor line were not reported.

두개의 뚜렷한 cdk 억제제인 플라보피리돌 및 올로뮤신은 신경세포 생존의 두가지 모델 시스템에서의 신경 PC12 세포 및 교감 신경세포의 사멸을 억제한다[참조: Park et al., J. Biol. Chem. 271(14): 8161-8169(1996)]. 생존을 촉진시키는 데 각각 필요한 농도는 증식을 억제하는 데 필요한 양과 상호관련있다. 신경세포 아폽토시스는 신경세포 손상 및 뇌사의 신경계 발달 및 구성에 모두 중요하다.Two distinct cdk inhibitors, flavopyridol and olomucin, inhibit the death of neuronal PC12 cells and sympathetic neurons in two model systems of neuronal survival. Park et al., J. Biol. Chem. 271 (14): 8161-8169 (1996). Each concentration required to promote survival correlates with the amount necessary to inhibit proliferation. Neuronal apoptosis is important for both neuronal damage and brain system development and composition.

PC12 세포주는 초기에 래트 부신속질 크롬친화세포종으로부터 유도된다. PC12 세포는 혈청 함유 배지 속에서 성장하는 경우, 분화되고 부신 크롬친화세포 및 교감 센경세포의 전구체를 닮는다. 신경 성장 인자(NGF)를 가하면, PC12 세포는 교감 센경세포의 표현형발현 특성을 수득한다. 혈청이나 혈청과 NGF를 제거하면, 원래 및 신경 분화된 PC12 세포는 교감 신경세포와 유사한 아폽토시스를 수행한다.PC12 cell lines are initially derived from rat adrenal chromophiloma. PC12 cells, when grown in serum-containing medium, differentiate and resemble precursors of adrenal chromaffin cells and sympathetic sensory cells. Upon addition of nerve growth factor (NGF), PC12 cells acquire the phenotypic expression properties of sympathetic sensory cells. Upon removal of serum or serum and NGF, original and neurally differentiated PC12 cells undergo similar apoptosis as sympathetic neurons.

아폽토시스에서의 세포 주기 조절 역할은 NGF 또는 혈청의 제거로 천연 PC12 세포의 조절되지 않은 세포 주기가 진행되는 것으로 설명될 수 있다. 분화된 신경세포 또는 교감 신경세포가 세포 주기의 재진입을 꾀하기 위해 가정된다.The role of cell cycle regulation in apoptosis can be described as the progression of the unregulated cell cycle of native PC12 cells by removal of NGF or serum. Differentiated or sympathetic neurons are assumed to attempt to reenter the cell cycle.

cdk와 사이클린의 활성 변화가 다수의 상이한 세포 유형의 아폽토시스 동안 관찰된다. HL60 세포의 캄프토테신 또는 아라C 유도된 아폽토시스는 증가된 cdc2 활성 및 사이클린 E 관련 키나제 활성과 관련된다. RKO 세포의 캄프토테신 유도된 아폽토시스는 사이클린 D1 발현 증가와 관련된다. Changes in the activity of cdk and cyclin are observed during apoptosis of many different cell types. Camptothecin or AraC induced apoptosis of HL60 cells is associated with increased cdc2 activity and cyclin E related kinase activity. Camptothecin induced apoptosis of RKO cells is associated with increased cyclin D1 expression.

캄프토테신은 래트 뇌피질 신경세포의 아폽토시스적 사멸을 일으킨다[참조: Morris and Geller, J. Cell Biol. 134:757-770(1996)]. NGF가 존재한다 하더라도, 캄프토테신 처리된 비증식성 신경 분화된 PC12 세포는 처리 후 6일 이내에 사멸하고 배양된 래트 교감 신경세포는 처리 후 5일 이내에 사멸한다[참조: Park et al., J. Neurosci. 17(4):1256-1270(1997)]. 그러나, 올로뮤신 또는 플라보피리돌을 각각 투여하거나 둘을 모두 투여하면 6일째에 약 30%의 세포가 사멸한다. PC12 세포 또는 래트 교감 신경세포를 사멸되지 않도록 최대한 보호하기 위해서는 1 μM의 플라보피리돌과 200μM의 올로뮤신이 필요한데, 이는 PC12 세포를 증식시킴으로써 DNA 합성을 완전히 억제하는 최소 농도이다. 올로뮤신의 불활성 동족체인 이소-올로뮤신의 투여는 캄프토테신 처리된 신경세포의 세포사를 방지하지 못한다.Camptothecin causes apoptotic killing of rat brain cortical neurons. Morris and Geller, J. Cell Biol. 134: 757-770 (1996). Even if NGF is present, camptothecin treated non-proliferative neuron differentiated PC12 cells die within 6 days of treatment and cultured rat sympathetic neurons die within 5 days after treatment. Park et al., J. Neurosci. 17 (4): 1256-1270 (1997). However, about 30% of cells are killed at day 6 by administering olemucin or flavopyridol, respectively. In order to provide maximum protection against PC12 cells or rat sympathetic neurons, 1 μM of flavopyridol and 200 μM of olomucin are required, which is the minimum concentration that completely inhibits DNA synthesis by propagating PC12 cells. Administration of iso-olomucin, an inactive homologue of olomusin, does not prevent cell death of camptothecin treated neurons.

올로뮤신과 플라보피리돌은 신경돌기의 생성을 부분적으로 억제하는 것으로 보인다[참조: Park et al., J. Biol. Chem. 271(14):8161-8169(1996)].Olomucin and flabopyridol appear to partially inhibit the production of neurites. Park et al., J. Biol. Chem. 271 (14): 8161-8169 (1996).

올로뮤신과 플라보피리돌은 또한 캄프토테신 유도된 피질 신경세포사에 대해 보호하는 것으로 나타났다[참조: Park et al., J. Neurosci. 17(4):1256- 1270(1997)]. 플라보피리돌과 올로뮤신의 IC₅₀ 값은 각각 0.1μM 및 100μM이다. 이소-올로뮤신의 투여로는 캄프토테신 처리된 피질 신경세포의 세포사를 방지하지 못한다.Olomucin and flabopyridols have also been shown to protect against camptothecin-induced cortical neuronal death. Park et al., J. Neurosci. 17 (4): 1256- 1270 (1997). The IC ₅₀ values of flavopyridol and olomucin are 0.1 μM and 100 μM, respectively. Administration of iso-olomucin does not prevent cell death of camptothecin treated cortical neurons.

위의 관찰 결과는 몇가지를 내포한다. 방사선 또는 항종양제 치료를 받는 환자들은 새로운 종양의 진행 또는 바람직하지 않은 세포 아폽토시스를 포함한 바람직하지 않은 부작용을 겪게 된다. 예를 들면, 불응 백혈병에 대해 고투여량의 아라C로 치료된 몇몇 환자들은 푸르키니에 신경세포의 손실에 의해 특징지워지는 소뇌 독성 증후군을 나타낸다[참조: Winkelman and Hinges, Ann. Neurol. 14:520-527(1983) and Vogel and Horouipian, Cancer 71:1303-1308(1993)]. 시스-백금으로 치료된 환자들은 말초신경병증으로 발전하는 것으로 보고되었다[참조: Wallach, et al., J. Fla. Med. Assoc. 79:821-822(1992) and Mansfield and Castillo, AJNR Am. J. Neuroradiol. 15:1178-1180(1994)]. 이러한 관찰 결과면에서, 본 발명의 화합물을 종양 치료에 단독 투여하거나 공동 투여함으로써 세포 아폽토시스, 특히 방사선 또는 항종양제를 사용한 치료에 의한 신경세포 손상을 감소시키거나 막을 수 있다.The above observations imply several things. Patients receiving radiation or anti-tumor therapy will experience undesirable side effects, including new tumor progression or undesirable cell apoptosis. For example, some patients treated with high-dose Ara C for refractory leukemia show cerebellar toxic syndrome characterized by loss of Purkinie neurons. Winkelman and Hinges, Ann. Neurol. 14: 520-527 (1983) and Vogel and Horouipian, Cancer 71: 1303-1308 (1993). Patients treated with cis-platinum have been reported to develop peripheral neuropathy. Wallach, et al., J. Fla. Med. Assoc. 79: 821-822 (1992) and Mansfield and Castillo, AJNR Am. J. Neuroradiol. 15: 1178-1180 (1994). In view of these observations, a single or co-administration of a compound of the present invention to tumor treatment can reduce or prevent neuronal damage caused by cellular apoptosis, particularly treatment with radiation or anti-tumor agents.

뇌혈관 질환은 서구에서 신경 장애의 가장 통상적인 원인이다. 뇌혈관 질환의 주요 특이적 유형은 혈류의 일시적 장애로 인한 뇌 부전증, 뇌경색, 뇌출혈 및 동정맥 기형이다. 뇌졸중은 일반적으로 허혈성 병변을 말한다. 바람직하지 않은 신경세포 아폽토시스가 뇌혈관 질환에서 발생한다.Cerebrovascular disease is the most common cause of neurological disorders in the West. The main specific types of cerebrovascular diseases are cerebral insufficiency, cerebral infarction, cerebral hemorrhage and arteriovenous malformations due to transient disorders of the blood flow. Stroke generally refers to ischemic lesions. Undesirable neuronal apoptosis occurs in cerebrovascular disease.

사이클린 의존성 키나제의 억제는 또한 추가의 과증식성 질환을 치료하는 데 유용하다[참조: Meijer, et al., Pharmacol. Ther. 82, 279-284, 1999]. 혈관성형술에서 발생하는 것과 같은 혈관 손상에서의 신내막 형성은 세포 주기 억제제가 치료학적으로 이로울 수 있는 과증식성 질환(비종양성)을 나타낸다. 플라보피리돌은 시험관내 및 생체내 SMC 성장을 억제하여 이 부위에서의 기타 cdk 억제제에 대해 잠재력을 갖는 것으로 나타났다[참조: Ruef et al., Circulation 100, 659-665, 1999]. 죽상경화증은 다른 만연한 형태의 혈관 질환이다. cdk 억제제, p27Kipl 및 사이클린 E는 사람 죽상경화증 조직에서 조절 항진된다[참조: Ihling et al., Atherosclerosis 144, 7-14, 1999]. 당해 연구는 세포 주기 조절이 죽상경화증과 관련이 있는 만성 감염 부위에서 변경된다는 사실을 내포한다.Inhibition of cyclin dependent kinases is also useful for treating further hyperproliferative diseases. Meijer, et al., Pharmacol. Ther. 82, 279-284, 1999]. Endometrial formation in vascular injury, such as that which occurs in angioplasty, represents a hyperproliferative disease (non-neoplastic) in which cell cycle inhibitors may be therapeutically beneficial. Flavopyridol has been shown to have potential for other cdk inhibitors at this site by inhibiting SMC growth in vitro and in vivo (Ref et al., Circulation 100, 659-665, 1999). Atherosclerosis is another widespread form of vascular disease. cdk inhibitors, p27Kipl and cyclin E, are hyperregulated in human atherosclerosis tissues (Ihling et al., Atherosclerosis 144, 7-14, 1999). This study implies that cell cycle regulation is altered at the site of chronic infection associated with atherosclerosis.

류머티즘 관절염, 제I형 당뇨병, 감염성 장 질환 및 동종이식 거부반응과 같은 자동면역 질환은 치료학적으로 이로울 수 있는 cdk 억제에 의해 신속한 세포 증식이 감소되는 추가의 부위를 나타낼 수 있다. 손상 세포질은 이러한 만성 감염 질환과 관련된 공통 성분이다. 예를 들면, 공장 증식증은 제I형 당뇨병과 관련이 있고 스트렙토조티신 처리된 래트(제I형 당뇨병의 동물 모델)에서 존재한다. 당뇨병 움 장세포는 비교용 래트에 비해 티로신 키나제, 오르니틴 데카복실레이트(ODC) 및 cdk1 활성이 증가됨을 나타낸다. ODC 억제제인 디플루오로메틸오르니틴으로 처리하면 공장 증식증이 방지되고 위에 언급한 증식 관련 활성이 감소된다[참조: Parekh et al., J. Invest. Med. 47, 397-404, 1999].Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, type I diabetes, infectious bowel disease, and allograft rejection may represent additional sites where rapid cell proliferation is reduced by therapeutically beneficial cdk inhibition. Damaged cytoplasm is a common component associated with these chronic infectious diseases. For example, jejunal hyperplasia is associated with type I diabetes and is present in streptozoticin treated rats (animal models of type I diabetes). Diabetic ummocytes show increased tyrosine kinase, ornithine decarboxylate (ODC) and cdk1 activity compared to comparative rats. Treatment with the ODC inhibitor difluoromethylornithine prevents jejunal hyperplasia and reduces the proliferation related activities mentioned above. Parekh et al., J. Invest. Med. 47, 397-404, 1999].

cdk의 억제제는 또한 항바이러스 활성을 지닌다. 예를 들면, cdk 억제제인 오로뮤신과 로스코비틴은 단순 헤르페스 바이러스의 복제를 억제한다[참조: Schang et al., J. Virol. 72, 5626-5637, 1998].Inhibitors of cdk also have antiviral activity. For example, the cdk inhibitors oromucin and roscovitine inhibit the replication of herpes simplex virus. Schang et al., J. Virol. 72, 5626-5637, 1998].

본 발명은 화학식 I의 항증식성 화합물을 투여함으로써 세포 주기 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 cdk1/사이클린 B, cdk2/사이클린 E 및 cdk4/사이클린 D1을 포함하는 사이클린 의존성 키나제 복합물의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method of inhibiting cell cycle progression by administering an antiproliferative compound of formula (I). More specifically, the present invention provides a method of inhibiting the activity of cyclin dependent kinase complexes comprising cdk1 / cyclin B, cdk2 / cyclin E and cdk4 / cyclin D1.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 세포의 아폽토시스를 방지하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 신경세포의 아폽토시스를 방지한다. 특히 바람직한 본 발명의 방법은 항종양제의 의해 유도되거나 뇌혈관 질환으로 인한 신경세포의 아폽토시스를 방지한다. 본 발명의 다른 바람직한 양태는 산소 결핍에 의한 아폽토시스를 방지하는 방법이다. 보다 바람직한 발명은 뇌혈관 질환으로 인한 아폽토시스를 방지한다. 다른 바람직한 발명은 뇌졸중 또는 경색에 의한 아폽토시스를 방지한다. The invention also provides a method of preventing apoptosis of cells by administering a compound of formula (I). Preferred methods of the invention prevent neuronal apoptosis by administering a compound of formula (I). Particularly preferred methods of the invention prevent neuronal apoptosis induced by antitumor agents or due to cerebrovascular disease. Another preferred aspect of the invention is a method of preventing apoptosis by oxygen deficiency. More preferred inventions prevent apoptosis due to cerebrovascular disease. Another preferred invention prevents apoptosis due to stroke or infarction.

본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 종양 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 종양 질환으로 고통받는 환자의 치료방법을 제공한다. 투여량은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량인 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 단일 투여하는 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 다른 항종양제와 배합하여 투여하는 것이다.The present invention provides a method of inhibiting tumor progression by administering a compound of formula (I). The present invention provides a method of treating a patient suffering from a tumor disease comprising administering a compound of formula (I). The dosage is preferably a therapeutically effective amount of the compound of formula (I). Preferred methods of the invention are single administration of a compound of formula (I). In addition, a preferred method of the present invention is to administer the compound of formula I in combination with other anti-tumor agents.

"과증식성 질환"은 신속하거나 조절되지 않은 세포 분할로 특징지워지는 질 환 상태를 말한다. 과증식성 질환에는 종양 질환과 비종양 질환이 포함된다."Hyperproliferative disease" refers to a disease condition characterized by rapid or unregulated cell division. Hyperproliferative diseases include tumor diseases and non-tumor diseases.

"종양 질환"은 유용한 생물적 이점을 제공하지 않고 건강한 유기체를 희생시키면서 성장하는 세포 또는 조직의 신속하거나 조절되지 않은 증식에 의해 특징지워지는 비정상 상태를 말한다. 종양 질환에는 백혈병, 암종 및 샘암종, 육종, 흑색종 및 복합 종양이 포함된다."Tumor disease" refers to an abnormal condition characterized by rapid or uncontrolled proliferation of growing cells or tissues at the expense of healthy organisms without providing useful biological benefits. Tumor diseases include leukemia, carcinoma and adenocarcinoma, sarcoma, melanoma and complex tumors.

백혈병에는 급성 림프모구, 만성 림프모구, 급성 골수모구 및 만성 골수모구백혈병이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.Leukemias include, but are not limited to, acute lymphocytic, chronic lymphocytic, acute myeloid and leukemia.

암종 및 샘암종에는 경부, 유방, 전립선, 식도, 위, 소장, 결장, 난소 및 폐의 암종 및 샘암종이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.Carcinoma and adenocarcinoma include, but are not limited to, carcinoma of the neck, breast, prostate, esophagus, stomach, small intestine, colon, ovary and lung and adenocarcinoma.

육종에는 골종, 골육종, 지방종, 비장육종, 혈관종 및 혈관육종이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.Sarcomas include, but are not limited to, osteosarcomas, osteosarcomas, lipomas, spleen sarcomas, hemangiomas and hemangiosarcomas.

흑색종에는 멜라닌 결핍 흑색종 및 멜라닌 흑색종이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.Melanoma includes but is not limited to melanin deficient melanoma and melanin melanoma.

복합 종양에는 암육종, 림프 조직형, 폴리큘라 그물형, 세포 육종 및 호지킨 질환이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.Complex tumors include, but are not limited to, carcinosarcoma, lymphoid tissue type, polycule reticulation, cell sarcoma, and Hodgkin's disease.

"비종양 질환"은 유용한 생물적 이점을 제공하는 세포 또는 조직의 신속하거나 조절되지 않은 증식에 의해 특징지워지는 비정상 상태를 말한다. 비종양 질환에는 재협착증 및 자동면역 질환이 포함된다. 자동면역 질환에는 죽상경화증, 류머티즘 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환 및 동종 이식 거부반응이 포함되나, 이에 제한되지 않는다."Non-tumor disease" refers to an abnormal condition characterized by rapid or uncontrolled proliferation of cells or tissues that provide useful biological benefits. Non-tumor diseases include restenosis and autoimmune diseases. Autoimmune diseases include, but are not limited to, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, type I diabetes, inflammatory bowel disease, and allograft rejection.

화학식 I의 화합물의 "치료학적 유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 투여할 경우, 세포 분할 또는 세포 증식, 또는 종양의 성장 또는 종양의 전이를 조절하거나 둔화시키거나 감소시키거나 방지하거나 아폽토시스를 방지하는 데 효과적인 양을 말한다. 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 환자의 연령 및 체중, 환자의 신장 기능, 투여되는 화합물의 생체 유용성, 치료되는 종양의 유형, 다른 항종양제와의 배합물 및 표준 임상 및 실험실 시험 및 과정을 사용하는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 기타 기준에 따라 다양할 것이다. 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 아폽토시스가 의심되는 세포의 유형, 종양의 위치 또는 과증식 부위, 또는 경색에 따라 다양할 것이다. A "therapeutically effective amount" of a compound of formula (I) is used to control, slow, reduce or prevent, or prevent apoptosis, cell division or cell proliferation, or tumor growth or tumor metastasis when administered to a patient, either singly or multiplely. Say the effective amount. A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) may be determined by the age and weight of the patient, the kidney function of the patient, the bioavailability of the compound being administered, the type of tumor being treated, the combination with other anti-tumor agents and standard clinical and laboratory tests and procedures. It will vary according to other criteria that are well known to those skilled in the art. The therapeutically effective amount of a compound of formula (I) will vary depending on the type of cell in which apoptosis is suspected, the location or hyperplasia of the tumor, or infarction.

종양의 "성장 조절"이란 종양의 성장 또는 종양의 전이를 둔화시키거나 방지하거나 저지하거나 중단시키는 것을 말한다. 종양의 "성장 조절"이란 또한 종양의 신생물 또는 전이물을 사멸시키고, 과증식 질환으로 발전될 위험성이 있거나 신경세포 아폽토시스가 진행되고 발전될 위험성이 있는 환자를 예방 치료함을 말한다."Growth control" of a tumor refers to slowing, preventing, arresting or stopping tumor growth or metastasis of the tumor. "Growth control" of a tumor also refers to killing neoplasms or metastases of the tumor and prophylactically treating patients at risk of developing a hyperproliferative disease or at risk of developing and developing neuronal apoptosis.

화학식 I의 화합물의 유효량은 환자에게 단일 투여하거나 다중 투여했을 때 세포 증식을 감소시키거나 아폽토시스를 방지하는 양이다. "항종양 효과"는 종양 세포의 추가의 성장을 둔화시키거나 방해하거나 방지하거나 저지함을 말한다. "안티아폽토시스 효과"는 신경세포의 아폽토시스를 둔화시키거나 방해하거나 방지함을 말한다.An effective amount of a compound of Formula (I) is an amount that reduces cell proliferation or prevents apoptosis when administered to a patient in single or multiple doses. "Antitumor effect" refers to slowing, hindering, preventing or arresting further growth of tumor cells. "Antipoptosis effect" refers to slowing, hindering or preventing neuronal apoptosis.

화학식 I의 화합물의 항종양 유효량은 당해 분야의 숙련가인 진단의의 입회하에 공지된 기술을 사용하여 유사 환경하에 수득한 결과를 관찰함으로써 쉽게 측정할 수 있다. 유효량의 측정에서, 진단의의 입회에 의해 포유동물 종, 이의 크기, 연령 및 전반적 건강, 발병된 특이 질환, 질환의 발병 정도 또는 중증도, 각 환자의 반응, 투여되는 화학식 I의 특정 화합물, 투여 형태, 투여 제제의 생체 유용성 특징, 선택된 투여 요법, 병용 약제 및 기타 관련 환경을 포함하는 다수의 인자가 고려되나, 이에 제한되지 않는다.An anti-tumor effective amount of a compound of formula (I) can be readily determined by observing the results obtained under similar circumstances using techniques known in the presence of a diagnostician skilled in the art. In determining the effective amount, a mammalian species, size, age and general health, specific disease developed, degree or severity of disease, response of each patient, specific compound of formula I administered, dosage form Many factors are contemplated, including, but not limited to, the bioavailability characteristics of the dosage formulation, selected dosage regimens, concomitant medications, and other related circumstances.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 예방적 항종양 유효량을 투여함을 포함하는, 종양 또는 비종양 질환과 같은 과증식 질환의 진행 위험이 있는 환자의 예방적 치료방법을 포함한다. 종양 질환의 진행 위험이 있는 환자란 종양에 대한 동정된 유전적 소질때문에 전에 종양을 가졌거나 현재 갖고 있고, 발암물질, 식이 및 연령에 노출되어 있거나, 종양 질환 상태의 진행과 관련된 기타 위험 인자를 갖고 있는 환자를 말한다. 종양 질환의 진행 위험이 있는 바람직한 환자에는 종양발생 바이러스에 양성이고 이전에 종양 치료를 받지 않았고 흡연을 하거나 전에 석면과 같은 발암물질에 노출된 적이 있거나 다양한 유전적 종양 마커에 양성인 환자이다.Another aspect of the present invention includes a method of prophylactic treatment of a patient at risk of developing a hyperproliferative disease, such as a tumor or non-tumor disease, comprising administering a prophylactic antitumorally effective amount of a compound of formula (I). Patients at risk of progression of tumor disease have previously had or have a tumor because of the identified genetic predisposition to the tumor, are exposed to carcinogens, diet and age, or have other risk factors associated with the progression of the tumor disease state. Speak patient. Preferred patients at risk of tumor disease progression are those who are positive for oncogenic viruses and who have not previously been treated for the tumor and have been smoking or previously exposed to carcinogens such as asbestos or are positive for various genetic tumor markers.

종양발생 바이러스는 암과 관련된 바이러스이다. 예를 들면, 닭의 라우스(Rous) 육종, 쇼프(Shope) 래빗 유두종 및 뮤린 백혈병 바이러스가 다양한 암의 진행에 역할을 하는 것으로 여겨진다. 사람 유두종은 생식기관 암과 관련있다. 전염물렁종 바이러스는 전염물렁종 종양과 관련있다. 사람 파포바바이러스인 JC 바이러스는 백혈병 및 림프종과 같은 세망내피계 질환과 관련있다. 사람 T 세포 림프친화 바이러스(HTLV) 제I형 및 제II형과 같은 사람 레트로바이러스는 몇몇 사람 백혈병 및 림프종과 관련있다. 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 제I형 및 제II형은 AIDS의 원인이다. 엡슈타인-바르 바이러스는 코인두암종, 아프리카 버킷 림프종 및 면역억제된 기관 이식 수용자에서의 림프종을 포함하는 다양한 암과 관련있다. Oncogenic viruses are viruses associated with cancer. For example, Rous's sarcoma, Shope's rabbit papilloma, and murine leukemia virus in chickens are believed to play a role in the progression of various cancers. Human papilloma is associated with reproductive organ cancer. The infectious colony virus is associated with an infectious colony tumor. JC virus, a human papovavirus, is associated with reticuloendothelial diseases such as leukemia and lymphoma. Human T cell lymphotropic virus (HTLV) Human retroviruses, such as types I and II, are associated with some human leukemias and lymphomas. Human immunodeficiency virus (HIV) types I and II are the cause of AIDS. Epstein-Barr virus is associated with a variety of cancers, including nasopharyngeal carcinoma, African Burkitt's lymphoma and lymphoma in immunosuppressed organ transplant recipients.

BRCA 1, bcl-1/PRAD1, 사이클린 D1/CCND1, p16, cdk4에서의 돌연변이 및 재배열 등, 특히 Arg24Cys 변종, p16^INK4a와 같은 유전적 마커는 각종 종양 소질과 관련있다. 예를 들면, BRCA 1 유전자에서의 변화는 유방암과 난소암의 위험성을 더 높인다. 다른 유전적 마커는 MMCA1 뇌 및 전립선 암 유전자와 상호작용하는 MMSC1에서의 변화, 유방암과 난소암의 BRACA1 유전자에 결합되고 BRCA1 유전자에 결합되며 E1A 종양발생 경로와 연결되어 있는 CtIP 유전자에서의 변화 및, 아폽토시스를 활성화함으로써 폐암의 종양 억제제로서 작용하는 세포 주기 조절 유전자인 MKK3 유전자에서의 변화를 포함한다. 종양 질환 진행 위험성이 있는 환자에는 또한 cdk4, 사이클린 B1 및 사이클린 E를 포함하는 다양한 세포 주기 단백질을 과발현하는 환자가 포함된다. 종양 질환 진행 위험성이 있는 환자에는 종양 마커 수준이 상승된 환자가 포함된다. 공지된 종양 마커에는 전립선암의 마커인 전립선 특이적 항원(PSA)과 혈장 인슐린형 성장 인자-1(IGF-1)가 포함된다. 핵 매트릭스 단백질(NMPS)은 암, 특히 방광암 및 결장암의 존재와 관련있다. Genetic markers such as mutations and rearrangements in BRCA 1, bcl-1 / PRAD1, cyclin D1 / CCND1, p16, cdk4, in particular the Arg24Cys strain, p16 ^INK4a , are associated with various tumor predispositions. For example, changes in the BRCA 1 gene increase the risk of breast and ovarian cancer. Other genetic markers include changes in MMSC1 that interact with the MMCA1 brain and prostate cancer genes, changes in the CtIP gene that binds to the BRACA1 gene in breast and ovarian cancer, to the BRCA1 gene, and to the E1A oncogenic pathway, Activating apoptosis, including changes in the MKK3 gene, a cell cycle regulatory gene that acts as a tumor suppressor of lung cancer. Patients at risk of tumor disease progression also include patients overexpressing various cell cycle proteins including cdk4, cyclin B1 and cyclin E. Patients at risk for tumor disease progression include patients with elevated tumor marker levels. Known tumor markers include prostate specific antigen (PSA) and plasma insulin type growth factor-1 (IGF-1), which are markers of prostate cancer. Nuclear matrix protein (NMPS) is associated with the presence of cancer, particularly bladder and colon cancer.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 광학 이성체, 용매화물 및 수화물을 제공한다.
The present invention provides compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, solvates and hydrates.

위의 화학식 I에서,In Formula I above,

Z는 -S(O)₂- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Z is selected from the group consisting of -S (O) ₂ -and -C (O)-,

Z가 -S(O)₂-인 경우, R_a는 -R1 및 -N(R1)(R3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z가 -C(O)-인 경우, R_a는 -R1, -OR1, -N(R1)(R3) 및 -SR1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,When Z is -S (O) _2- , R _a is selected from the group consisting of -R1 and -N (R1) (R3), and when Z is -C (O)-, R _a is -R1, Is selected from the group consisting of -OR1, -N (R1) (R3) and -SR1,

Rl은 -C₁-C₁₁ 알킬(여기서, 각각의 탄소는 1개, 2개 또는 3개의 X 치환체로 임의로 치환될 수 있다), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(여기서, 각각의 탄소는 1개 또는 2개의 X 치환체로 임의로 치환될 수 있다), -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW(여기서, -(CH₂)_n의 각각의 탄소는 1개 또는 2개의 X 치환체로 임의로 치환될 수 있다) 및 -(CH₂)_nCHW₂으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Q는 O, S 또는 NR₃이고, n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, p는 0 또는 1의 정수이고, W는 수소, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -(C₃-C₁₀ 사이클로알킬)-방향족, 및 화학식R 1 is —C ₁ -C ₁₁ alkyl, wherein each carbon may be optionally substituted with 1, 2 or 3 X substituents, —C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, wherein each carbon is 1 Optionally substituted with one or two X substituents),-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W wherein each carbon of-(CH ₂ ) _n is substituted with one or two X substituents Optionally substituted) and-(CH ₂ ) _n CHW ₂ , Q is O, S or NR ₃ , n is independently an integer from 0 to 6, p is an integer of 0 or 1 W is hydrogen, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl,-(C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl) -aromatic, and formula

의 방향족 또는 헤테로방향족 환 중의 하나로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, B는 -O-, -S- 또는 -NR6-이고, 방향족 또는 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 질소원자로 치환될 수 있고 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 X 치환체로 치환될 수 있고, X는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸렌디옥시, -C₁-C₈ 알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐,-C₁-C₈ 알콕시, -SR3, -OH, =O, -CY₃, -OCY₃, -CO₂R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO₂, -COR3, -NR4R5, -NH-C(O)-R3, -NH-C(O)-(C₁-C₆ 알킬)-방향족 및 -NH-C(O)-(C₁-C₆ 알킬)-헤테로방향족으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소 및 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₆ 알킬(여기서, C₁-C₆ 알킬의 각각의 탄소는 X 치환체로 임의로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R4와 R5는, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 질소원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, -NR6-은 치환되지 않은 N, 및 수소, -(C₁-C₆ 알킬), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -S(O)-(C₁-C₆ 알킬), -S(O)₂-(C₃-C₁₀ 사이클로알킬), -C(O)R3, -C(O)-(C₀-C₆ 알킬)-방향족 및 -S(O)₂-(C₀-C₆ 알킬)-방향족(여기서, 방향족 환의 각각의 탄소는 X 치환체로 임의로 치환될 수 있다)으로 치환된 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 페닐은 수소, 할로겐, 메틸렌디옥시, -C₁-C₈ 알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -C₁-C₈ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -C0₂R3, -CN, -NO₂, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CO-NR4R5 및 -NH-C(O)-R3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환되고, Is independently selected from the group consisting of one of aromatic or heteroaromatic rings, B is -O-, -S- or -NR6-, and each carbon of the aromatic or heteroaromatic ring can be independently substituted with a nitrogen atom and Each carbon may be independently substituted with X substituents, each X is independently hydrogen, halogen, methylenedioxy, -C ₁ -C ₈ alkyl, -C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl , -C ₁ -C ₈ alkoxy, -SR3, -OH, = O, -CY ₃ , -OCY ₃ , -CO ₂ R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO ₂ , -COR3, -NR4R5,- NH-C (O) -R3, -NH-C (O) - (C 1 -C 6 alkyl), aromatic and -NH-C (O) - ( C 1 -C 6 alkyl) - group of the heteroaromatic is selected from, Y are each independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen, R3 are each independently selected from hydrogen and saturated or unsaturated linear or branched C ₁ -C ₈ alkyl consisting of Is selected from the group, R4 and R5 are each independently selected from hydrogen and saturated or unsaturated straight or branched chain C ₁ -C ₆ alkyl (wherein each carbon of C ₁ -C ₆ alkyl may be optionally substituted with substituents X) Or R4 and R5, together with the nitrogen to which they are attached, form a 3- to 7-membered heterocyclic ring containing a nitrogen atom, -NR6- is unsubstituted N, and hydrogen, -(C ₁ -C ₆ alkyl), -C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, -S (O)-(C ₁ -C ₆ alkyl), -S (O) _2- (C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl) , -C (O) R3, -C (O)-(C ₀ -C ₆ alkyl) -aromatic and -S (O) _2- (C ₀ -C ₆ alkyl) -aromatic, wherein each carbon of the aromatic ring Is optionally substituted with X substituents), and phenyl is hydrogen, halogen, methylenedioxy, -C ₁ -C ₈ alkyl, -C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, -C ₁ -C ₈ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -C0 ₂ Is substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of R3, -CN, -NO ₂ , -COR3, -NR4R5, -SR3, -CO-NR4R5 and -NH-C (O) -R3,

R2는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R 2 is selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclopentenyl and isopropyl.

본 발명의 바람직한 양태는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Preferred embodiments of the invention provide compounds of formula la.                 

위의 화학식 Ia에서,In Formula Ia above,

Z, R_a 및 R₂는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. Z, R _a and R ₂ are as defined for Formula (I).

본 발명의 다른 바람직한 양태는 R₂가 사이클로펜틸인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.Another preferred embodiment of the present invention provides a compound of formula I or formula la wherein R ₂ is cyclopentyl.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -C(O)-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another preferred aspect of the invention provides compounds of formula la, wherein Z is -C (O)-.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -S(O)₂-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another preferred embodiment of the invention provides compounds of formula la, wherein Z is -S (O) _2- .

본 발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -OR1 또는 -N(R1)(R3)인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another preferred embodiment of the present invention provides a compound of formula la wherein Z is -C (O)-and R _a is -OR1 or -N (R1) (R3).

발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -SR1인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another preferred embodiment of the invention provides compounds of formula la, wherein Z is -C (O)-and R _a is -SR 1.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -OR1인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another preferred embodiment of the present invention provides compounds of formula la, wherein Z is -C (O)-and R _a is -OR 1.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -N(R1)(R3)인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another preferred embodiment of the present invention provides compounds of formula la, wherein Z is -C (O)-and R _a is -N (R1) (R3).

본 발명의 특정 양태는 Rl이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.Certain embodiments of the present invention provide compounds of Formula I or Formula Ia, _wherein Rl is-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W.

본 발명의 다른 특정 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -N(R1)(R3)이고 Rl이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. Another particular embodiment of the invention provides compounds of formula (Ia) _wherein Z is -C (O)-, R _a is -N (R1) (R3) and Rl is-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W to provide.

본 발명의 바람직한 특정 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -N(R1)(R3)이고 Rl이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW이고 W가 화학식Certain preferred embodiments of the invention are those wherein Z is -C (O)-, R _a is -N (R1) (R3), Rl is-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W and W is

이고, B가 -O-, -S- 또는 -NR6-(여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 질소원자로 치환될 수 있고 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 X 치환체로 치환될 수 있다)인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.And B is -O-, -S- or -NR6-, wherein each carbon of the aromatic or heteroaromatic ring can be independently substituted with a nitrogen atom and each carbon of the aromatic ring can be independently substituted with an X substituent Is a compound of formula la.

본 발명의 다른 바람직한 특정 양태는 Z가 -C(O)-이고 R_a가 -N(R1)(R3)이고 Rl이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW이고 W가 페닐이고 페닐 환의 각각의 탄소가 독립적으로 X 치환체로 치환될 수 있는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.Another preferred particular embodiment of the invention is that Z is -C (O)-, R _a is -N (R1) (R3), Rl is-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W and W is phenyl Provided are compounds of formula (Ia), wherein each carbon of the phenyl ring can be independently substituted with an X substituent.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:Preferred compounds of the present invention include the following:

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)- amides;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 [(3-클로로-페닐)-아미드]; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid [(3-chloro-phenyl) -amide] ;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-브로모-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-bromo-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethoxy-phenyl)- amides];

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아 미노]-피페리딘-l-카복실산 (4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid (4-chloro-2-trifluoromethyl -Phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid (4-chloro-3-trifluoromethyl -Phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methyl-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸설파닐-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methylsulfanyl-phenyl) -amide ;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 비페닐-2-일-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid biphenyl-2-yl-amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-isopropyl-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 [(4-에톡시-페닐)-아미드]; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid [(4-ethoxy-phenyl) -amide ];

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-5-trifluoro Methyl-phenyl) -amide;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-2-trifluoro Methyl-phenyl) -amide and

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 광학 이성체, 용매화물 및 수화물. Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-3-trifluoro Methyl-phenyl) -amide, and pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, solvates and hydrates thereof.                 

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:Other preferred compounds of the invention include the following:

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부틸 에스테르; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid butyl ester;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 에틸 에스테르; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid ethyl ester;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 알릴 에스테르; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid allyl ester;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-니트로-페닐 에스테르; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-nitro-phenyl ester;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 4,5-디메톡시-2-니트로-벤질 에스테르; Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid 4,5-dimethoxy-2-nitro- Benzyl esters;

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로프-2-이닐 에스테르 및 Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester and

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시카보닐-페닐 에스테르, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 광학 이성체, 용매화물 및 수화물. Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxycarbonyl-phenyl ester, and Pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, solvates and hydrates thereof.

본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:Another preferred compound of the invention includes:

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6- 일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논; Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Paddy fields;

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐설파닐-에타논; Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenylsulfanyl- Ethanone;

트랜스-L-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-클로로-페녹시)-에타논; Trans-L-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-chloro- Phenoxy) -ethanone;

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-벤질옥시-에타논; Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-benzyloxy-eta Paddy fields;

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐-부탄-1-온; Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenyl-butane- 1-one;

트랜스-(E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논 및 Trans- (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propenone and

트랜스-l-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로부틸-메타논, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 광학 이성체, 용매화물 및 수화물. Trans-l- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclobutyl-meta Paddy fields, and pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, solvates and hydrates thereof.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:Most preferred compounds of the invention include:

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논; Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Paddy fields;

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐설파닐-에타논; Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenylsulfanyl- Ethanone;

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6- 일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-클로로-페녹시)-에타논 및 Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-chloro -Phenoxy) -ethanone and

트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로PE-NTYL-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-벤질옥시-에타논], 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 광학 이성체, 용매화물 및 수화물.Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cycloPE-NTYL-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-benzyloxy -Ethanone], and pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, solvates and hydrates thereof.

다른 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 4-메톡시카보닐-페닐 에스테르 및 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-l-카복실산 2-니트로-페닐 에스테르, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 광학 이성체, 이의 용매화물 및 이의 수화물을 포함한다.Another most preferred compound of the invention is trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid 4-meth Methoxycarbonyl-phenyl ester and trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-l-carboxylic acid 2-nitro- Phenyl esters, and pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, solvates thereof, and hydrates thereof.

용어 "C₀-C₆ 알킬"은 단일 결합 또는 C₁-C₆ 알킬을 의미한다. The term "C ₀ -C ₆ alkyl" refers to a single bond or C ₁ -C ₆ alkyl.

용어 "C₁-C₆ 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 불포화 C₁-C₆ 알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 알킬 쇄 내에 둘 이상의 탄소원자를 필요로 한다. C₁-C₆ 알킬은 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-프로페닐, 프로피닐, 2-프로페닐, n-부틸, 이소부틸, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 3급 부틸, 2급-부틸, 1-부테닐, 2- 부테닐, 3-부테닐, 펜틸, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 프레닐, 네오펜틸, 헥실, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐. C₁-C₆ 알킬은 보다 작은 서브세트의 알킬 라디칼, 예를 들면, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₂ 알킬 및 C₅-C₆ 알킬을 포함한다.The term “C ₁ -C ₆ alkyl” refers to a saturated or unsaturated straight or branched chain hydrocarbyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Unsaturated C ₁ -C ₆ alkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms and require two or more carbon atoms in the alkyl chain. C ₁ -C ₆ alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-propenyl, propynyl, 2-propenyl, n-butyl, isobutyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-butynyl, 3-butynyl, tertiary butyl, secondary-butyl, 1-butenyl, 2- butenyl, 3-butenyl, pentyl, 2-pentenyl, 3-pen Tenyl, 4-pentenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, prenyl, neopentyl, hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl and 5-hexynyl. C ₁ -C ₆ alkyl includes smaller subsets of alkyl radicals such as C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₂ alkyl and C ₅ -C ₆ alkyl.

용어 "C₁-C₈ 알킬"은 탄소수 1 내지 8의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C₁-C₈ 알킬은 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화 C₁-C₈ 알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있다. C₁-C₈ 알킬은 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-프로페닐, 프로피닐, 2-프로페닐, n-부틸, 이소부틸, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 3급 부틸, 2급-부틸, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜틸, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 프레닐, 네오펜틸, 헥실, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헥시닐, 3- 헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 헵틸, 헵테닐, 헵티닐, 옥틸, 옥테닐 및 옥티닐. C₁-C₈ 알킬은 보다 작은 서브세트의 알킬 라디칼, 예를 들면, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₂ 알킬 뿐만 아니라, C₅-C₈ 알킬, C₅-C₇ 알킬 및 C₆-C₈ 알킬을 포함한다. The term “C ₁ -C ₈ alkyl” refers to a saturated or unsaturated straight or branched chain hydrocarbyl radical having 1 to 8 carbon atoms. C ₁ -C ₈ alkyl may be saturated or unsaturated. Unsaturated C ₁ -C ₈ alkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms. C ₁ -C ₈ alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-propenyl, propynyl, 2-propenyl, n-butyl, isobutyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-butynyl, 3-butynyl, tertiary butyl, secondary-butyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, pentyl, 2-pentenyl, 3-pen Tenyl, 4-pentenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, prenyl, neopentyl, hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, heptyl, heptenyl, heptynyl, octyl, octenyl and octinyl. C ₁ -C ₈ alkyl is a smaller subset of alkyl radicals such as C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₂ alkyl, as well as C ₅ -C ₈ alkyl, C _5- C ₇ alkyl and C ₆ -C ₈ alkyl.

용어 "C₁-C₁₁ 알킬"은 탄소수 1 내지 11의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C₁-C₁₁ 알킬은 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화 C₁-C₁₁ 알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있다. C₁-C₁₁ 알킬은 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-프로페닐, 프로피닐, 2-프로페닐, n-부틸, 이소부틸, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 3급 부틸, 2급-부틸, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜틸, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4- 펜티닐, 프레닐, 네오펜틸, 헥실, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 헵틸, 헵테닐, 헵티닐, 옥틸, 옥테닐, 옥티닐, 나닐, 나네닐, 나니닐, 데실, 데세닐, 데시닐, n-데실 및 운데실. C₁-C₁₁ 알킬은 보다 작은 서브세트의 알킬 라디칼, 예를 들면, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₂ 알킬 및, C₇-C₁₁ 알킬, C₇-C₁₀ 알킬, C₆-C₈ 알킬, C₈-C₁₀ 알킬 및 C₈-C₁₁ 알킬을 포함한다. 추가로, C₁-C₁₁ 알킬의 각각의 탄소는 1개, 2개 또는 3개의 치환체 X로 임의로 치환될 수 있다.The term “C ₁ -C ₁₁ alkyl” refers to a saturated or unsaturated straight or branched chain hydrocarbyl radical having 1 to 11 carbon atoms. C ₁ -C ₁₁ alkyl may be saturated or unsaturated. Unsaturated C ₁ -C ₁₁ alkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms. C ₁ -C ₁₁ alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-propenyl, propynyl, 2-propenyl, n-butyl, isobutyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-butynyl, 3-butynyl, tertiary butyl, secondary-butyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, pentyl, 2-pentenyl, 3-pen Tenyl, 4-pentenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4- pentynyl, prenyl, neopentyl, hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, heptyl, heptenyl, heptynyl, octyl, octenyl, octinyl, nanyl, nanyl, nanyl, decyl, decenyl, decyl Nil, n-decyl and undecyl. C ₁ -C ₁₁ alkyl is a smaller subset of alkyl radicals such as C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₅ alkyl, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₃ alkyl, C _1- C ₂ alkyl and C ₇ -C ₁₁ alkyl, C ₇ -C ₁₀ alkyl, C ₆ -C ₈ alkyl, C ₈ -C ₁₀ alkyl and C ₈ -C ₁₁ alkyl. In addition, each carbon of C ₁ -C ₁₁ alkyl may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents X.

용어 "C₃-C₁₀ 사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10의 환형 포화 또는 불포화 C₃-C₁₀ 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C₃-C₁₀ 사이클로알킬은 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화 C₃-C₁₀ 사이클로알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있다. C₃-C₁₀ 사이클로알킬은 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등; 5원 및 융합된 5원 사이클로알킬 환, 융합된 5원- 및 -6원 사이클로알킬 환, 6원 및 융합된 6원 사이클로알킬 환을 포함(이로 제한되는 것은 아니다)하는 비사이클릭 환 구조 및 아다만탄을 포함(이로 제한되는 것은 아니다)하는 폴리사이클릭 환 구조. 추가로, 사이클로알킬 내의 임의의 단일결합은 이중결합 또는 삼중결합일 수 있다. 추가로, C₃-C₁₀ 사이클로알킬의 각각의 탄소는 1개, 2개 또는 3개의 치환체 X로 임의로 치환될 수 있다. The term "C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl" means a cyclic saturated or unsaturated C ₃ -C ₁₀ hydrocarbyl radical having 3 to 10 carbon atoms. C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl may be saturated or unsaturated. Unsaturated C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl may contain one or more double bonds between two adjacent carbon atoms. C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl includes, but is not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like; Bicyclic ring structures, including but not limited to 5-membered and fused 5-membered cycloalkyl rings, fused 5-membered and 6-membered cycloalkyl rings, 6-membered and fused 6-membered cycloalkyl rings, and Polycyclic ring structures, including but not limited to adamantane. In addition, any single bond in cycloalkyl may be a double bond or a triple bond. In addition, each carbon of C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents X.

용어 "-(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW"는 각각의 n이 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, p가 독립적으로 0 또는 1이고, Q가 산소, 황 또는 -NR3이고, W가 독립적으로 수소, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -(C₃-C₁₀ 사이클로알킬)-방향족 및 방향족 또는 헤테로방향족 환The term “-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W” means that each n is independently an integer from 0 to 6, p is independently 0 or 1, Q is oxygen, sulfur or —NR 3, W is independently hydrogen, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, — (C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl) -aromatic and aromatic or heteroaromatic ring

[여기서, B는 -0-, -S- 또는 -NR6-이고, 당해 방향족 또는 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 질소원자로 치환될 수 있고, 방향족 환의 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 의미한다. -(CH₂)_n 알킬 쇄의 각각의 탄소는 1개 또는 2개의 치환체 X로 임의로 치환된다. R3은 독립적으로 수소 및 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.[Wherein B is -0-, -S- or -NR6-, each carbon of the aromatic or heteroaromatic ring can be independently substituted with a nitrogen atom, and each carbon of the aromatic ring can be optionally substituted with substituent X Yes] means a residue selected from the group consisting of. Each carbon of the-(CH ₂ ) _n alkyl chain is optionally substituted with one or two substituents X. R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen and saturated or unsaturated straight or branched C ₁ -C ₈ alkyl.

R1이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW이고 Q가 NR3인 경우, 당해 잔기는

(여기서, n, p, W 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)를 포함한다. If R 1 is — (CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W and Q is NR 3, the residue is

(Where n, p, W and R 3 are as defined above).

R1이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW이고 Q가 황인 경우, 당해 잔기는

(여기서, n, p 및 W는 위에서 정의한 바와 같다)를 포함한다. When R 1 is-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W and Q is sulfur, the residue is

Where n, p and W are as defined above.

R1이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW이고 Q가 산소인 경우, 당해 잔기는

(여기서, n, p 및 W는 위에서 정의한 바와 같다)를 포함한다. When R 1 is-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W and Q is oxygen, the residue is

Where n, p and W are as defined above.

용어 "-(CH₂)_nCHW₂"는 n이 독립적으로 0 내지 6의 정수이고 W가 독립적으로 수소, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -(C₃-C₁₀ 사이클로알킬)-방향족 및 방향족 또는 헤테로방향족 환

[여기서, B는 -0-, -S- 또는 -NR6-이고, 당해 방향족 또는 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 질소원자로 치환될 수 있고, 방향족 환의 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 의미한다. -(CH₂)_n 알킬 쇄의 각각의 탄소는 1개 또는 2개의 치환체 X로 임의로 치환된다. The term "-(CH ₂ ) _n CHW ₂ " means that n is independently an integer from 0 to 6 and W is independently hydrogen, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl,-(C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl) -aromatic and aromatic Or heteroaromatic ring

[Wherein B is -0-, -S- or -NR6-, each carbon of the aromatic or heteroaromatic ring can be independently substituted with a nitrogen atom, and each carbon of the aromatic ring can be optionally substituted with substituent X Yes] means a residue selected from the group consisting of. Each carbon of the-(CH ₂ ) _n alkyl chain is optionally substituted with one or two substituents X.

용어 "페닐"은 탄소수 6의 방향족 페닐 환을 의미한다. 페닐 환은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. "치환되지 않은 페닐"은 -C₆H₅ 잔기를 의미한다. "치환된 페닐"은 페닐 환의 하나 이상의 탄소원자가 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸렌디옥시, -C₁-C₈ 알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -C₁-C₈ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -C0₂R3, -CN, -N0₂, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CONR4R5 및 -NH-C(O)-R3[여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다. 치환체는 결합 부위에 메타, 파라 또는 오르토일 수 있다. 치환된 페닐은 서브세트의 치환된 페닐을 포함하고,The term "phenyl" means an aromatic phenyl ring having 6 carbon atoms. The phenyl ring may be unsubstituted or substituted. "Unsubstituted phenyl" means a -C ₆ H ₅ residue. “Substituted phenyl” means that one or more carbon atoms of the phenyl ring is independently hydrogen, halogen, methylenedioxy, —C ₁ -C ₈ alkyl, —C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, —C ₁ -C ₈ alkoxy, —OH, _{-CY 3, -OCY 3, -C0 2} R3, -CN, -N0 2, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CONR4R5 , and -NH-C (O) -R3 [wherein, R3, R4 and R5 are Independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, and for R 4 or R 5 each carbon in C ₁ -C ₆ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R 4 and R 5 are linked to form a heterocycle May form one to five substituents selected from the group consisting of Substituents may be meta, para or ortho at the binding site. Substituted phenyl includes a subset of substituted phenyl,

-C₁-C₄ 알킬, -C₃-C₆ 사이클로알킬, -C₁-C₄ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, - C0₂R₃, -CN, -N0₂, -COR3, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;-C ₁ -C ₄ alkyl, -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -C ₁ -C ₄ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -C0 ₂ R ₃ , -CN, -N0 ₂ ,- A group consisting of COR 3, —NR 4 R 5 and —SR 3, wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl , In the case of R4 or R5, each carbon in C ₁ -C ₆ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R4 and R5 may be linked to form a heterocycle) phenyl substituted with one or more substituents selected from;

-C₁-C₃ 알킬, -C₃-C₆ 사이클로알킬, -C₁-C₃ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -C0₂R₃, -CN, -N0₂, -COR3, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;-C ₁ -C ₃ alkyl, -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -C0 ₂ R ₃ , -CN, -N0 ₂ ,- A group consisting of COR 3, —NR 4 R 5 and —SR 3, wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl , In the case of R4 or R5, each carbon in C ₁ -C ₆ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R4 and R5 may be linked to form a heterocycle) phenyl substituted with one or more substituents selected from;

-C₁-C₃ 알킬, -C₃ 사이클로알킬, -C₁-C₃ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -C0₂R₃, -CN, -N0₂, -COR3, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;-C ₁ -C ₃ alkyl, -C ₃ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -C0 ₂ R ₃ , -CN, -N0 ₂ , -COR3,- A group consisting of NR 4 R 5 and —SR 3, wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, R 4 or For R 5, each carbon in C ₁ -C ₆ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R 4 and R 5 may be joined to form a heterocycle;

-C₁-C₄ 알킬, -C₁-C₄ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, - C0₂R₃, -CN, -N0₂, -COR3, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;-C ₁ -C ₄ alkyl, -C ₁ -C ₄ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -C0 ₂ R ₃ , -CN, -N0 ₂ , -COR3, -NR4R5 and -SR3 Group wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, and for R 4 or R 5, C ₁ Each carbon in —C ₆ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R 4 and R 5 may be joined to form a heterocycle) phenyl substituted with one or more substituents selected from;

-C₁-C₃ 알킬, -C₃-C₆ 사이클로알킬, -C₁-C₃ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -CN, -N0₂, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;-C ₁ -C ₃ alkyl, -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -CN, -N0 ₂ , -NR4R5 and -SR3 Group wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, and for R 4 or R 5, C ₁ Each carbon in —C ₆ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R 4 and R 5 may be joined to form a heterocycle) phenyl substituted with one or more substituents selected from;

-C₁-C₃ 알킬, -C₁-C₃ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -CN, -N0₂, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;-C ₁ -C ₃ alkyl, -C ₁ -C ₃ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -CN, -N0 ₂ , -NR4R5 and -SR3, wherein R3 is hydrogen and C _Is selected from the group consisting of _1- C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, and for R 4 or R 5, each carbon in C ₁ -C ₆ alkyl is Phenyl optionally substituted with substituent X, or R4 and R5 may be joined to form a heterocycle;

-CY₃ 및 -OCY₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;Phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -CY ₃ and -OCY ₃ ;

-C₁-C₃ 알킬, -C₁-C₃ 알콕시, -CN 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐;One or more substituents selected from the group consisting of -C ₁ -C ₃ alkyl, -C ₁ -C ₃ alkoxy, -CN and -SR ₃ , wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl Substituted phenyl;

-OH, -CY₃, -OCY₃, -CN, -NO₂, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₄ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 및 _{-OH, -CY 3, -OCY 3,} -CN, -NO 2, group (here consisting of -NR4R5 and -SR3, R3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl, R4 and R5 are Independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₄ alkyl, and for R 4 or R 5 each carbon in C ₁ -C ₄ alkyl is optionally substituted with substituent X, or R 4 and R 5 are linked to form a heterocycle Phenyl substituted with one or more substituents selected from

-C₄-C₆ 알킬, -C₄-C₆ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -CN, -N0₂, -NR4R5 및 -SR3으로 이루어진 그룹(여기서, R3은 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 또는 R5의 경우, C₁-C₆ 알킬에서 각각의 탄소는 치환체 X로 임의로 치환되거나, R4와 R5는 연결되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐을 포함한다.-C ₄ -C ₆ alkyl, -C ₄ -C ₆ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -CN, -N0 ₂ , -NR4R5 and -SR3, wherein R3 is hydrogen and C _Is selected from the group consisting of _1- C ₈ alkyl, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, and for R 4 or R 5, each carbon in C ₁ -C ₆ alkyl is Phenyl optionally substituted with substituent X, or R4 and R5 may be joined to form a heterocycle).

용어 "헤테로사이클"은 환의 하나 이상의 탄소원자가 독립적으로 질소로 치환되고 환의 하나 이상의 탄소원자가 질소, 황 또는 산소로 임의로 치환될 수 있는 C₅-C₁₂ 폐환 치환체를 의미한다. 또한, 헤테로사이클의 임의의 단일결합은 이중결합으로 임의로 대체될 수 있다. 헤테로사이클은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 티오모르폴리닐 및 인돌리닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.The term “heterocycle” refers to a C ₅ -C ₁₂ ring closure substituent wherein one or more carbon atoms of the ring can be independently substituted with nitrogen and one or more carbon atoms of the ring can be optionally substituted with nitrogen, sulfur or oxygen. In addition, any single bond of the heterocycle may be optionally replaced with a double bond. Heterocycles include, but are not limited to, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, thiomorpholinyl and indolinyl .

용어 "-C₁-C₈ 알콕시"는 탄소수 1 내지 8의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬을 포함하는 (C₁-C₈ 알킬)에 결합된 산소를 의미한다. 포화 -C₁-C₈ 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시 및 옥톡시 및 이의 상응하는 측쇄 화합물을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 불포화 -C₁-C₈ 알콕시는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 잔기를 포함하고

등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 -C₁-C₈ 알콕시 잔기는 직쇄 포화 -C₁-C₈ 알콕시를 포함한다. 바람직한 직쇄 불포화 -C₂-C₈ 알콕시 잔기는 하나의 이중결합을 포함하는 -C₂-C₈ 알콕시를 포함한다. 바람직한 직쇄 불포화 -C₂-C₈ 알콕시 잔기는 하나의 삼중결합을 포함하는 -C₂-C₈ 알콕시를 포함한다. The term "-C ₁ -C ₈ alkoxy" refers to oxygen bound to (C ₁ -C ₈ alkyl) comprising saturated or unsaturated straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Saturated-C ₁ -C ₈ alkoxy includes, but is not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy and octoxy and their corresponding side chain compounds It is not limited. Unsaturated-C ₁ -C ₈ alkoxy includes straight or branched alkoxy moieties

And the like, but are not limited thereto. Preferred -C ₁ -C ₈ alkoxy moieties include straight chain saturated -C ₁ -C ₈ alkoxy. Preferred straight chain unsaturated -C ₂ -C ₈ alkoxy moieties include -C ₂ -C ₈ alkoxy comprising one double bond. Preferred straight chain unsaturated -C ₂ -C ₈ alkoxy moieties include -C ₂ -C ₈ alkoxy comprising one triple bond.

용어 "-SR3"은 탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼인 C₁-C₈ 알킬에 결합된 티올 또는 티오알킬 잔기를 의미한다. R3이 수소인 경우, "-SR3"은 티올, -SH이다. R3이 C₁-C₈ 알킬인 경우, "-SR3"은 탄소수 1 내지 8의 티오알킬이며, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이거나 포화 또는 불포화 알킬일 수 있다. SC₁-C₈ 알킬은 포화 결합 또는 두 개의 인접한 탄소원자 사이의 하나 이상의 단일결합은 하나의 이중결합 또는 삼중결합으로 대체된 불포화 결합을 포함한다. -SR3은

등을 포함하고, 이들의 상응하는 불포화 화합물을 포함한다. 불포화 -SR3은 불포화 직쇄 또는 측쇄 티오알킬 잔기를 포함하고,

등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 -C₁-C₈ 티오알킬 잔기는 직쇄 포화 -SC₁-C₈ 알킬을 포함한다. 바람직한 직쇄 불포화 -SC₂-C₈ 티오알킬 잔기는 하나의 이중결합을 포함하는 -SC₂-C₈ 티오알킬을 포함한다. 바람직한 직쇄 불포화 -SC₂-C₈ 티오알킬 잔기는 하나의 삼중결합을 포함하는 -SC₂-C₈ 티오알킬을 포함한다.The term "-SR3" refers to a thiol or thioalkyl moiety bound to C ₁ -C ₈ alkyl which is an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms. When R 3 is hydrogen, "-SR 3" is thiol, -SH. When R 3 is C ₁ -C ₈ alkyl, “-SR 3” is thioalkyl having 1 to 8 carbon atoms, wherein the alkyl chain may be straight or branched chain alkyl or saturated or unsaturated alkyl. SC ₁ -C ₈ alkyl includes a saturated bond or an unsaturated bond in which one or more single bonds between two adjacent carbon atoms are replaced with one double or triple bond. -SR3 is

And the corresponding unsaturated compounds thereof. Unsaturated -SR3 comprises unsaturated straight or branched thioalkyl residues,

And the like, but are not limited thereto. Preferred -C ₁ -C ₈ thioalkyl moieties include straight chain saturated -SC ₁ -C ₈ alkyl. Preferred straight chain unsaturated -SC ₂ -C ₈ thioalkyl moieties include -SC ₂ -C ₈ thioalkyl comprising one double bond. Preferred straight chain unsaturated -SC ₂ -C ₈ thioalkyl moieties include -SC ₂ -C ₈ thioalkyl comprising one triple bond.

용어 "방향족"은 3개 이상의 이중결합을 함유하는 탄소수 6 내지 13의 C₆-C₁₃ 방향족 환(들)을 의미한다. 방향족 환은 일환식 또는 폴리사이클릭 환 구조일 수 있고, 벤젠, 인덴, 나프탈렌 및 플루오레논을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 하나의 치환체 X로 치환될 수 있다. The term "aromatic" means a C ₆ -C ₁₃ aromatic ring (s) containing 6 to 13 double bonds. Aromatic rings can be monocyclic or polycyclic ring structures and include, but are not limited to, benzene, indene, naphthalene and fluorenone. In addition, each carbon of the aromatic ring may be independently substituted with one substituent X.

용어 "헤테로방향족"은 2개 이상의 이중결합을 함유하는 탄소수 5 내지 10의 C₅-C₁₀ 헤테로방향족 환을 의미한다. 헤테로방향족은 5원 및 6원 환, 5원 및 6원 비사이클릭 환 및 6원 및 6원 비사이클릭 환을 포함한다. 헤테로방향족은 하나 이상의 탄소원자가 황, 산소 또는 질소원자로 대체된 벤젠, 인덴 및 나프탈렌 환을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 헤테로방향족은 피리디닐, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 트라아지닐, 옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 시놀리닐, 벤조티오페네일 및 벤조푸라닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 하나의 치환체 X로 치환될 수 있다. The term "heteroaromatic" means a C ₅ -C ₁₀ heteroaromatic ring having 5 to 10 carbon atoms containing two or more double bonds. Heteroaromatics include 5 and 6 membered rings, 5 and 6 membered bicyclic rings and 6 and 6 membered bicyclic rings. Heteroaromatics include, but are not limited to, benzene, indene and naphthalene rings in which one or more carbon atoms have been replaced with sulfur, oxygen or nitrogen atoms. Heteroaromatics include pyridinyl, isoxazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thienyl, furanyl, indolyl, 1,3-benzodioxolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, Oxazolyl, furinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxdiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazolyl, indolinyl, indolyl, isoindoleyl , Indazolyl, benzthiazolyl, furinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, cynolinyl, benzothiophenyl and benzofuranyl. In addition, each carbon of the heteroaromatic ring may be independently substituted with one substituent X.

용어 "메틸렌디옥시"는 산소-메틸렌-산소 잔기, -0-(CH₂)-O-를 의미한다. 메틸렌디옥시 치환체는 두 개의 인접한 탄소원자에 결합되어 있다. The term "methylenedioxy" means an oxygen-methylene-oxygen residue, -0- (CH ₂ ) -0-. Methylenedioxy substituents are bonded to two adjacent carbon atoms.

용어 "-CY₃"은 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개의 치환체를 갖는 탄소원자를 의미한다. 용어 "할로겐"은 할로겐 잔기를 의미하고 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 잔기를 포함한다. 따라서, "-CY₃"은 완전 및 부분 할로겐화 탄소를 포함하고,

을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.The term "-CY ₃ " means a carbon atom having three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen. The term "halogen" refers to a halogen moiety and includes fluoro, chloro, bromo and iodo moieties. Thus, "-CY ₃ " includes both fully and partially halogenated carbons,

Including, but not limited to.

용어 "-OCY₃"은 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개의 치환체를 갖는 메톡시 잔기를 의미한다. 따라서, "-OCY₃"은 완전 및 부분 할로겐화 메톡시 잔기를 포함하고,

을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.The term "-OCY ₃ " means a methoxy moiety having three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen. Thus, "-OCY ₃ " includes both fully and partially halogenated methoxy moieties,

Including, but not limited to.

용어 "-C0₂R3"은 R3이 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 카복시 잔기를 의미한다. R3이 수소인 경우, "-CO₂R3"은 카복실 잔기이다. R3이 C₁-C₈ 알킬인 경우, "-CO₂R3"은 탄소수 1 내지 8의 에스테르이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이거나 포화 또는 불포화 알킬일 수 있다. 따라서, 용어 "-CO₂R3"은

등을 포함하고 이들의 상응하는 불포화 화합물을 포함한다. The term "-C0 ₂ R3" refers to a carboxy moiety which R3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl. When R 3 is hydrogen, "-CO ₂ R 3" is a carboxyl residue. When R 3 is C ₁ -C ₈ alkyl, “—CO ₂ R 3” is an ester having 1 to 8 carbon atoms, wherein the alkyl chain may be straight or branched chain alkyl or saturated or unsaturated alkyl. Thus, the term "-CO ₂ R3"

And the corresponding unsaturated compounds thereof.

용어 "-COR3"은 R3이 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 알데하이드 또는 케톤 잔기를 의미한다. R3이 수소인 경우, "-COR3"은 알데하이드 -COH이다. R3이 C₁-C₈ 알킬인 경우, "-COR3"은 탄소수 1 내지 8의 케톤이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이거나 포화 또는 불포화 알킬일 수 있다. 따라서, 용어 "-COR3"은

등을 포함하고 이들의 상응하는 불포화 화합물을 포함한다. The term "-COR3" refers to an aldehyde or ketone residues R3 are selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl. When R 3 is hydrogen, "-COR 3" is aldehyde -COH. When R 3 is C ₁ -C ₈ alkyl, “-COR 3” is a ketone having 1 to 8 carbon atoms, wherein the alkyl chain may be a straight or branched alkyl chain or saturated or unsaturated alkyl. Thus, the term "-COR3"

And the corresponding unsaturated compounds thereof.

용어 "-NR4R5"는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노 잔기를 의미한다. R4 및 R5가 수소인 경우, -NR4R5는 1급 아미노 잔기인 -NH₂이고, R4와 R5 중 단지 1개 만이 수소인 경우, -NR4R5는 2급 아미노 잔기인 -NH(C₁-C₆)이다. R4 및 R5가 C₁-C₆ 알킬인 경우, -NR4R5는 3급 아미노 잔기인 -N(C₁-C₆)₂이다. C₁-C₆ 알킬은 각각 독립적으로 1개 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 여기서 각각의 알킬 쇄는 독립적으로 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이다. 따라서, 용어 -NR4R5는

등을 포함하고, 이들의 상응하는 측쇄 및/또는 불포화 화합물을 포함한다. 용어 "-NR4R5"는 R4 및 R5가 결합되어 헤테로사이클을 형성하는 잔기를 포함한다. The term "-NR4R5" refers to the amino acid residues selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, each R4 and R5 is independently. When R4 and R5 are hydrogen, -NR4R5 is -NH _{2 as the} primary amino residue, and when only one of R4 and R5 is hydrogen, -NR4R5 is -NH (C ₁ -C ₆ ) which is the secondary amino residue to be. When R 4 and R 5 are C ₁ -C ₆ alkyl, —NR 4 R 5 is —N (C ₁ -C ₆ ) ₂ , a tertiary amino residue. C ₁ -C ₆ alkyl each independently contains 1 to 6 carbon atoms, wherein each alkyl chain is independently a saturated or unsaturated straight or branched chain alkyl. Thus, the term -NR4R5

And the corresponding side chain and / or unsaturated compounds thereof. The term "-NR4R5" includes residues wherein R4 and R5 are joined to form a heterocycle.

용어 "-CO-NR4R5"는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미드 잔기를 의미한다. R4 및 R5가 수소인 경우, "-CO-NR4R5"는 1급 아미드 잔기인 -CONH₂이다. R4와 R5 중 단지 1개 만이 수소인 경우, "-CO-NR4R5"는 2급 아미드 잔기인 "-CONH(C₁-C₆)"이다. R4 및 R5가 C₁-C₆ 알킬인 경우, "-CO-NR4R5"는 3급 아미드 잔기인 "-CON(C₁-C₆)₂"이다. C₁-C₆ 알킬은 각각 독립적으로 1개 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 여기서 각각의 알킬 쇄는 독립적으로 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이다. 따라서, 용어 "-CO-NR4R5"는

등을 포함하고, 이들의 상응하는 측쇄 및/또는 불포화 화합물을 포함한다. 용어 "-CO-NR4R5"는 R4 및 R5가 결합되어 헤테로사이클을 형성하는 잔기를 포함한다. The term "-CO-NR4R5" refers to an amide moiety selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, each R4 and R5 is independently. When R4 and R5 are hydrogen, "-CO-NR4R5" is -CONH _{2, which} is the primary amide residue. When only one of R4 and R5 is hydrogen, "-CO-NR4R5" is the secondary amide residue "-CONH (C ₁ -C ₆ )". When R 4 and R 5 are C ₁ -C ₆ alkyl, “-CO-NR 4 R 5” is the tertiary amide residue “-CON (C ₁ -C ₆ ) ₂ ”. C ₁ -C ₆ alkyl each independently contains 1 to 6 carbon atoms, wherein each alkyl chain is independently a saturated or unsaturated straight or branched chain alkyl. Thus, the term "-CO-NR4R5"

And the corresponding side chain and / or unsaturated compounds thereof. The term "-CO-NR4R5" includes moieties wherein R4 and R5 combine to form a heterocycle.

용어 "-NH-C(O)-R3"은 R3이 수소 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미드 잔기를 의미한다. R3이 수소인 경우, "-NH-C(O)-R3"은 포름아미드인 -NH-C(O)H이다. R3이 C₁-C₈ 알킬인 경우, "-NH-C(O)-R3"은 탄소수 1 내지 8의 알킬이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이거나 포화 또는 불포화 알킬일 수 있다. 따라서, 용어 "-NH-C(O)-R3"은

등을 포함하고 이들의 상응하는 불포화 화합물을 포함한다.The term “—NH—C (O) —R 3” means an amide moiety wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₈ alkyl. When R3 is hydrogen, "-NH-C (O) -R3" is -NH-C (O) H, which is formamide. When R 3 is C ₁ -C ₈ alkyl, “—NH—C (O) —R 3” is alkyl having 1 to 8 carbon atoms, wherein the alkyl chain may be straight or branched chain alkyl or saturated or unsaturated alkyl. Thus, the term "-NH-C (O) -R3"

And the corresponding unsaturated compounds thereof.

용어 "-NH-C(0)-(C₁-C₆ 알킬)-방향족"은 C₁-C₆ 알킬이 방향족 환에 결합되어 있는 아미드 알킬아릴 잔기를 의미한다. C₁-C₆은 탄소수 1 내지 6의 알킬 쇄이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이거나 포화 또는 불포화 알킬일 수 있다. 용어 "방향족"은 탄소수 6 내지 13의 환을 의미한다. 따라서, 용어 "-NH-C(0)-(C₁-C₆ 알킬)-방향족"은

등을 포함하고 이들의 상응하는 측쇄 불포화 화합물을 포함한다. The term "-NH-C (0) - (C 1 -C 6 alkyl) aromatic" refers to an amide alkylaryl moiety where a C ₁ -C ₆ alkyl is bonded to an aromatic ring. C ₁ -C ₆ is an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl chain may be a straight or branched alkyl chain or saturated or unsaturated alkyl. The term "aromatic" means a ring having 6 to 13 carbon atoms. Accordingly, the term "-NH-C (0) - (C 1 -C 6 alkyl) - aromatic" is

And the corresponding side chain unsaturated compounds thereof.

용어 "-NH-C(O)-(C₁-C₆)-헤테로방향족"은 C₁-C₆ 알킬이 헤테로방향족 환에 결합되어 있는 아미드 알킬 헤테로아릴 잔기를 의미한다. C₁-C₆은 탄소수 1 내지 6의 알킬 쇄이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이거나 포화 또는 불포화 알킬일 수 있다. 용어 "헤테로방향족"은 하나 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 환으로 대체된 탄소수 5 내지 10의 방향족 환을 의미한다. 따라서, 용어 "-NH-C(O)-(C₁-C₆)-헤테로방향족"은

등을 포함하고 이들의 상응하는 측쇄 불포화 화합물을 포함한다. The term “—NH—C (O) — (C ₁ -C ₆ ) -heteroaromatic” means an amide alkyl heteroaryl moiety wherein C ₁ -C ₆ alkyl is bonded to a heteroaromatic ring. C ₁ -C ₆ is an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl chain may be a straight or branched alkyl chain or saturated or unsaturated alkyl. The term “heteroaromatic” means an aromatic ring of 5 to 10 carbon atoms in which one or more carbon atoms have been replaced with nitrogen, oxygen or a ring. Accordingly, the term "-NH-C (O) - (C 1 -C 6) - heteroaromatic" is

And the corresponding side chain unsaturated compounds thereof.

용어 "-S(0)₂-(C₁-C₆ 알킬)"은 설포닐 라디칼인 -S(O)₂-에 결합되어 있는 탄소수 1 내지 6의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C₁-C₆ 알킬은 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화 C₂-C₆ 알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 알킬 쇄 내에 둘 이상의 탄소원자를 필요로 한다. C₁-C₆ 알킬설포닐은 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다: 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 1-프로페닐설포닐, 프로피닐설포닐, 2-프로페닐설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 2-메틸설포닐-2-프로페닐설포닐, 2-부티닐설포닐, 3-부티닐설포닐, 3급 부틸설포닐, 2급-부틸설포닐, 1-부테닐설포닐, 2-부테닐설포닐, 3-부테닐설포닐, 펜틸설포닐, 2-펜테닐설포닐, 3-펜테닐설포닐, 4-펜테닐설포닐, 2-펜티닐설포닐, 3-펜티닐설포닐, 4-펜티닐설포닐, 프레닐설포닐, 네오펜틸설포닐, 헥실설포닐, 2-헥세닐설포닐, 3-헥세닐설포닐, 4-헥세닐설포닐, 5-헥세닐설포닐, 2-헥시닐설포닐, 3-헥시닐설포닐, 4-헥시닐설포닐 및 5-헥시닐설포닐. C₁-C₆ 알킬은 보다 작은 서브세트의 알킬 라디칼, 예를 들면, C₁-C₄ 알킬설포닐, C₁-C₃ 알킬설포닐, C₁-C₂ 알킬설포닐 및 C₅-C₆ 알킬설포닐을 포함한다.The term _{"-S (0) 2 - (} C 1 -C 6 alkyl)" is a sulfonyl radical -S (O) ₂ - means a saturated or unsaturated straight or branched chain hydrocarbyl radical of 1 to 6 carbon atoms which is bonded do. C ₁ -C ₆ alkyl may be saturated or unsaturated. Unsaturated C ₂ -C ₆ alkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms and require two or more carbon atoms in the alkyl chain. C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl includes, but is not limited to: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, 1-propenylsulfonyl, propynylsulfonyl, 2- Propenylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, 2-methylsulfonyl-2-propenylsulfonyl, 2-butynylsulfonyl, 3-butynylsulfonyl, tertiary butylsulfonyl, secondary- Butylsulfonyl, 1-butenylsulfonyl, 2-butenylsulfonyl, 3-butenylsulfonyl, pentylsulfonyl, 2-pentenylsulfonyl, 3-pentenylsulfonyl, 4-pentenylsulfonyl, 2-pentynylsulfonyl, 3-pentynylsulfonyl, 4-pentynylsulfonyl, prenylsulfonyl, neopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, 2-hexenylsulfonyl, 3-hexenylsulfonyl, 4-hexenylsulfonyl, 5-hexenyl Sulfonyl, 2-hexynylsulfonyl, 3-hexynylsulfonyl, 4-hexynylsulfonyl and 5-hexynylsulfonyl. C ₁ -C ₆ alkyl is a smaller subset of alkyl radicals such as C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, C ₁ -C ₃ alkylsulfonyl, C ₁ -C ₂ alkylsulfonyl and C ₅ -C ₆ alkylsulfonyl.

용어 "-S(0)₂-(C₃-C₁₀ 사이클로알킬)"은 탄소수 3 내지 10의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 C₃-C₁₀ 환형 쇄 하이드로카빌설포닐 라디칼을 의미한다. C₃-C₁₀ 사이클로알킬설포닐은 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화 C₃-C₁₀ 사이클로알킬설포닐은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있다. C₃-C₁₀ 사이클로알킬설포닐은 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다: 사이클로프로필설포닐, 사이클로부틸설포닐, 사이클로펜틸설포닐, 사이클로펜테닐설포닐, 사이클로헥실설포닐, 사이클로헥세닐설포닐, 사이클로헵틸설포닐, 사이클로옥틸설포닐 등, 융합된 5원- 및 -5원 사이클로알킬설포닐 환, 융합된 5원- 및 -6원 사이클로알킬설포닐 환 및 융합된 6원- 및 -6원 사이클로알킬설포닐 환을 포함(이로 제한되는 것은 아니다)하는 비사이클릭 환 구조 및 폴리사이클릭 환 구조. The term "-S (0) _2- (C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl)" means a saturated or unsaturated straight or branched C ₃ -C ₁₀ cyclic chain hydrocarbylsulfonyl radical having 3 to 10 carbon atoms. C ₃ -C ₁₀ cycloalkylsulfonyl may be saturated or unsaturated. Unsaturated C ₃ -C ₁₀ cycloalkylsulfonyl may contain one or more double bonds between two adjacent carbon atoms. C ₃ -C ₁₀ cycloalkylsulfonyl includes, but is not limited to: cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclopentenylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclohexenylsul Fused 5- and-5-membered cycloalkylsulfonyl rings, fused 5- and -6-membered cycloalkylsulfonyl rings and fused 6-membered- and-such as fonyl, cycloheptylsulfonyl, cyclooctylsulfonyl, etc. Bicyclic ring structures and polycyclic ring structures, including but not limited to 6-membered cycloalkylsulfonyl rings.

용어 "-C(O)-(C₀-C₆ 알킬)-방향족"은 C₀-C₆ 알킬을 통해 카보닐 잔기에 결합되어 있는 방향족 환을 의미한다. 알킬 쇄가 C₀인 경우, 방향족 환은 카보닐 잔기에 직접 결합된다. 알킬 쇄가 C₁-C₆인 경우, 방향족 환은 C₁-C₆ 알킬을 통해 카보닐 잔기에 결합된다. C₁-C₆ 알킬은 탄소수 6 내지 10의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이다. 불포화 C₂-C₆ 알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 알킬 쇄 내에 둘 이상의 탄소원자를 필요로 한다. 또한, 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 하나의 치환체 X로 치환될 수 있다. The term "-C (O)-(C ₀ -C ₆ alkyl) -aromatic" means an aromatic ring which is bonded to a carbonyl moiety through C ₀ -C ₆ alkyl. When the alkyl chain is C ₀ , the aromatic ring is bonded directly to the carbonyl moiety. When the alkyl chain is C ₁ -C ₆ , the aromatic ring is bonded to the carbonyl moiety through C ₁ -C ₆ alkyl. C ₁ -C ₆ alkyl is a saturated or unsaturated straight or branched chain alkyl of 6 to 10 carbon atoms. Unsaturated C ₂ -C ₆ alkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms and require two or more carbon atoms in the alkyl chain. In addition, each carbon of the aromatic ring may be independently substituted with one substituent X.

용어 "-S(0)₂-(C₀-C₆ 알킬)-방향족"은 C₀-C₆ 알킬을 통해 설포닐 잔기에 결합되어 있는 방향족 환을 의미한다. 알킬 쇄가 C₀인 경우, 방향족 환은 설포닐 잔기에 직접 결합된다. 알킬 쇄가 C₁-C₆인 경우, 방향족 환은 C₁-C₆ 알킬을 통해 설포닐 잔기에 결합된다. C₁-C₆ 알킬은 탄소수 6 내지 10의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이다. 불포화 C₂-C₆ 알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 알킬 쇄 내에 둘 이상의 탄소원자를 필요로 한다. 또한, 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 하나의 치환체 X로 치환될 수 있다. The term "-S (0) _2- (C ₀ -C ₆ alkyl) -aromatic" means an aromatic ring bonded to a sulfonyl moiety through C ₀ -C ₆ alkyl. When the alkyl chain is C ₀ , the aromatic ring is bonded directly to the sulfonyl moiety. When the alkyl chain is C ₁ -C ₆ , the aromatic ring is bonded to the sulfonyl moiety through C ₁ -C ₆ alkyl. C ₁ -C ₆ alkyl is a saturated or unsaturated straight or branched chain alkyl of 6 to 10 carbon atoms. Unsaturated C ₂ -C ₆ alkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms and require two or more carbon atoms in the alkyl chain. In addition, each carbon of the aromatic ring may be independently substituted with one substituent X.

용어 "-(C₃-C₁₀ 사이클로알킬)-방향족"은 C₃-C₁₀ 사이클로알킬에 결합되어 있는 방향족 환을 의미한다. C₃-C₁₀ 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 10의 포화 또는 불포화 알킬 쇄이다. 불포화 C₃-C₁₀ 사이클로알킬은 두 개의 인접한 탄소원자 사이에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있다. 또한, C₃-C₁₀ 사이클로알킬의 각각의 탄소는 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체 X로 치환될 수 있고, 당해 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 하나의 치환체 X로 치환될 수 있다. The term "-(C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl) -aromatic" means an aromatic ring bonded to a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl. C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl is a saturated or unsaturated alkyl chain having 3 to 10 carbon atoms. Unsaturated C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl may contain one or more double or triple bonds between two adjacent carbon atoms. In addition, each carbon of C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl may be independently substituted with one or two substituents X, and each carbon of the aromatic ring may be independently substituted with one substituent X.

광학 이성체는 화학식 I의 화합물의 경우에 존재할 수 있는 임의의 각종 입체 이성체성 배열을 의미하고 기하 이성체를 포함한다. 치환체가 탄소원자의 키랄 중심에 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 당해 화합물의 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 라세미체를 포함한다. 당해 화합물이 이중결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 당해 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환체는 시스-배열 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. Optical isomers refer to any of the various stereoisomeric arrangements that may be present in the case of compounds of formula (I) and include geometric isomers. It is understood that substituents may be attached to the chiral center of the carbon atom. Accordingly, the present invention includes enantiomers, diastereomers or racemates of the compounds. When the compound contains a double bond, the substituents may be in E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis-configuration or a trans-configuration.

용매화물은 용매의 단편(fraction), 하나 이상의 분자를 함유하는 화합물 또는 이의 중간체를 의미한다. 용매화물을 반용매화물(hemisolvate), 단일용매화물(monosolvate) 및 다중용매화물(multisolvate)을 포함한다. 용매화물은 에탄올 및 물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함(이로 제한되는 것은 아니다)하는 용매를 사용하여 형성시킬 수 있다. Solvate means a fragment of a solvent, a compound containing one or more molecules or an intermediate thereof. Solvates include hemosolvate, monosolvate and multisolvate. Solvates can be formed using solvents including, but not limited to, pharmaceutically acceptable solvates such as ethanol and water.

수화물은 물의 단편, 하나 이상의 분자를 함유하는 화합물 또는 이의 중간체를 의미한다. 수화물은 반수화물, 단일수화물 및 다중수화물을 포함한다. Hydrate means a fragment of water, a compound containing one or more molecules, or an intermediate thereof. Hydrates include hemihydrates, monohydrates and polyhydrates.                 

약제학적으로 허용되는 염은 임의의 약제학적으로 허용되는 무독성 유기 또는 무기 산 하나 이상의 분자와 화학식 I의 화합물과의 반응 생성물을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 금속 산, 예를 들면, 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 칼륨 하이드로겐 설페이트를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 형을 형성하는 유기 산의 예는 모노카복실산, 디카복실산 및 트리카복실산을 포함한다. 유기 산의 예는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살라실산, 2-페녹시벤조산 및 설폰산, 예를 들면, 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산이다. Pharmaceutically acceptable salts refer to the reaction product of one or more molecules of any pharmaceutically acceptable non-toxic organic or inorganic acid with a compound of formula (I). Examples of inorganic acids that form pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and metal acids such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. Examples of organic acids that form suitable pharmaceutically acceptable forms include monocarboxylic acids, dicarboxylic acids and tricarboxylic acids. Examples of organic acids include acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenyl Acetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid and sulfonic acids such as methane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid and 2-hydroxyethane sulfonic acid.

신경세포성 아폽토시스(neuronal apoptosis)의 위험이 있는 환자는 이러한 상태에 대한 유전적 소인인 뇌졸중을 나타내는 등 신경세포성 아폽토시스와 관련된 확인된 위험 인자가 존재하기 때문에, 신생물 종양, 발암 물질의 노출, 식이, 연령을 가졌거나 현재 가지고 있고, 또는 신생물 종양 질환 상태의 발달과 관련된 다른 위험 인자를 갖고 있는 환자를 의미한다. 신생물 종양 질환 상태의 발달 위험이 있는 바람직한 환자는 발암 유전자성 바이러스에 양성이거나 신생물 종양(들)의 치료 전부터 완화 상태이거나 담배 제품을 사용하거나 석면과 같은 발암 물질에 과거에 노출되었거나 각종 신생물 종양성 유전전 마커(marker)에 양성인 환자를 포함한다.Patients at risk of neuronal apoptosis have a known risk factor associated with neuronal apoptosis, such as stroke, a genetic predisposition to this condition, and therefore, exposure to neoplastic tumors, carcinogens, By diet, age, or present, or other risk factor associated with the development of a neoplastic tumor disease state. Preferred patients at risk of developing neoplastic tumor disease conditions are benign for oncogenetic virus, remission before treatment of neoplastic tumor (s), use of tobacco products, past exposure to carcinogens such as asbestos, or various neoplasms. Patients that are positive for oncogenetic markers.

화학식 I의 화합물의 유효량은 약 1 내지 약 500㎍/체중kg/일의 범위인 것으로 예상된다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 유효량은 약 10 내지 약 50㎍/체중kg/일이다. 화학식 I의 화합물의 가장 바람직한 유효량은 약 20㎍/체중kg/일 내지 약 1mg/체중kg/일이다. Effective amounts of the compounds of formula (I) are expected to range from about 1 to about 500 μg / kg body weight / day. A preferred effective amount of the compound of formula (I) is about 10 to about 50 μg / kg body weight / day. The most preferred effective amount of the compound of formula I is about 20 μg / kg body weight / day to about 1 mg / kg body weight / day.

화학식 I의 화합물은 당해 화합물을 유효량으로 생체이용 가능하게 하는 임의의 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장내 및 안구 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 약제학적 제형의 제조 기술 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 특정 특성, 치료할 질병, 질병 단계, 다른 환자들의 반응 및 관련된 다른 환경을 결정함으로써 당해 화합물의 적합한 형태를 용이하게 결정할 수 있다. The compound of formula (I) may be administered in any form or manner which makes the compound bioavailable in an effective amount. The compound of formula (I) can be administered by oral or parenteral route. The compounds of formula (I) can be administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, intranasally, rectally and ocularly. Oral administration is preferred. Those skilled in the art of preparing pharmaceutical formulations can readily determine the appropriate form of the compound by determining the specific properties of the compound of formula (I), the disease to be treated, the disease stage, the response of other patients, and other circumstances involved.

화학식 I의 화합물을 담체, 부형제 또는 다른 화합물과 배합하여 화학식 I의 화합물의 조성물을 제조할 수 있다. 당해 화합물의 조성물은 하나 이상의 불활성 담체와 혼합되거나 조합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 당해 화합물의 조성물은, 예를 들면, 벌크 선적물의 편리한 제조수단으로서 유용하거나, 화학식 I의 화합물을 저장하는데 유용하다. 불활성 담체는 화학식 I의 화합물을 분해시키거나 공유결합에 의해 반응하지 않는 물질이다. 불활성 담체는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 바람직한 담체는 물, 수성 완충액, 유기 용매 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제이다. 바람직한 수성 완충액은 화학식 I의 화합물이 분해되지 않는 완충 범위를 제공한다. 바람직한 완충 범위는 pH 약 4 내지 약 9이다. 바람직한 유기 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 헥산이다. Compounds of formula (I) may be combined with carriers, excipients or other compounds to prepare compositions of compounds of formula (I). Compositions of the compounds include compounds of formula (I) mixed or combined with one or more inert carriers. Compositions of the compounds are useful, for example, as convenient means of preparing bulk shipments or for storing compounds of formula (I). Inert carriers are substances that do not decompose or react by covalent bonds. The inert carrier can be a solid, semisolid or liquid material. Preferred carriers are water, aqueous buffers, organic solvents and pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Preferred aqueous buffers provide a buffer range in which the compound of formula (I) does not degrade. Preferred buffer ranges are from about 4 to about 9 pH. Preferred organic solvents are acetonitrile, ethyl acetate and hexane.

화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되거나 조합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 화학식 I의 화합물을 위한 비이클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. Pharmaceutical compositions of compounds of formula (I) include compounds of formula (I) mixed or combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients may be solid, semisolid or liquid substances which can serve as vehicles or media for the compounds of formula (I). Suitable pharmaceutically acceptable carriers or excipients are well known to those skilled in the art.

화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물은 투여 경로에 적합하게 할 수 있다. 투여 경로가 경구, 비경구 또는 국소 투여인 경우, 화학식 I의 화합물의 바람직한 약제학적 조성물은 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭시르, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검, 좌제, 용액제 또는 현탁제이다. Pharmaceutical compositions of the compounds of formula (I) may be adapted to the route of administration. When the route of administration is oral, parenteral or topical administration, preferred pharmaceutical compositions of the compounds of formula (I) are tablets, oral tablets, capsules, elixirs, syrups, wafers, chewing gums, suppositories, solutions or suspensions.

화학식 I의 화합물의 바람직한 경구 투여용 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 경구 투여용 약제학적 조성물 형태는 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭시르, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검, 용액제 또는 현탁제이다. Preferred oral pharmaceutical compositions for the compound of formula (I) include an inert diluent or an edible carrier with the compound of formula (I). Preferred oral pharmaceutical composition forms for the compound of formula (I) are tablets, oral tablets, capsules, elixirs, syrups, wafers, chewing gums, solutions or suspensions.

화학식 I의 화합물의 바람직한 약제학적 조성물은 당해 화합물을 약 4 내지 약 80% 함유한다. 바람직한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 약 500㎍ 함유한다. 더욱 바람직한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 약 10 내지 약 200㎍ 함유한다. Preferred pharmaceutical compositions of compounds of formula I contain about 4 to about 80% of the compound. Preferred pharmaceutical compositions contain about 1 to about 500 μg of the compound of formula (I). More preferred pharmaceutical compositions contain about 10 to about 200 μg of compound of formula (I).

화학식 I의 화합물은 단독으로 투여하거나 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합된 약제학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. The compound of formula (I) may be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

본원에 사용된 다음의 용어들은 다음과 같이 기재된 의미를 갖는다. "g"는 그램을 의미한다. "mg"는 밀리그램을 의미한다. "mmol"은 밀리몰을 의미한다. "M"은 몰농도를 의미한다. "h" 또는 "hr"은 시간을 의미한다. "min"은 분을 의미한다. "sec"는 초를 의미한다. "L"은 리터를 의미한다. "mL"은 밀리리터를 의미한다. "bp"는 비점을 의미한다. "mp"는 융점을 의미한다. "℃"는 섭씨를 의미한다. "mm Hg"는 수은의 밀리미터를 의미한다. "psi"는 lb/in²를 의미한다. "㎕"는 마이크로리터를 의미한다. "㎍"은 마이크로그램을 의미한다. "μM"은 마이크로몰을 의미한다. "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다. "R_f"는 보유 계수를 의미한다. "R_t"는 보유 시간을 의미한다. "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. "MS"는 질량 스펙트럼을 의미한다. "LC/MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석을 의미한다. "APCI"는 대기압 화학적 이온화를 의미한다. "HTPMS"는 고 산출량 질량분석(high through-put mass spectrometry)을 의미한다. "HTPMS RT"는 고 산출량 질량 분석 보유 시간을 의미한다. "ESI"는 전기분무 이온화(Electrospray Ionization)를 의미한다. "CI"는 화학적 이온화를 의미한다. "TOF-ES"는 비행시간형 전기분무(Time of Flight Electrospray)를 의미한다. "M+"는 포지티브 하전된 분자 이온을 의미한다. "MH+"는 양성자화된 분자 이온을 의미한다. "BOC 무수물"은 디-3급-부틸 디카보네이트를 의미한다. "BOC"는 3급-부틸옥시카보닐 잔기를 의미한다. "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다. "CH₂C1₂" 또는 "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드를 의미한다. "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미한다. "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다. "SPE"는 고체 상 추출을 의미한다. "DEAD"는 디에틸 아조디카복실레이트를 의미한다. "NMR"은 핵자기 공명을 의미한다. "TMS"는 테트라메틸실란을 의미한다. "ppm"은 백만분의 1을 의미한다. "Hz"는 헤르츠를 의미한다. "MHz"는 메가헤르츠를 의미한다. "MeOH"는 메탄올을 의미한다. "EtOH"는 에탄올을 의미한다. "N"은 노말을 의미한다. "HCl"은 염화수소를 의미한다. "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다. "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다. "RT PCR"은 역전사 폴리머라제 쇄 반응을 의미한다. "HEPES"는 4-(2-하이드록시에틸O-1-피페라진 에탄설폰산)을 의미한다. "MgCl₂"는 염화마그네슘을 의미한다. "EGTA"는 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)N,N,N',N'-테트라아세트산을 의미한다. "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미한다. "DTT"는 디티오트레이톨을 의미한다. "MOI"는 감염성의 다중성을 의미한다. "NaF"는 불화나트륨을 의미한다. "BSA"는 소 혈청 알부민을 의미한다. "p.o."은 경구적(으로)를 의미한다. "i.v."는 정맥내(로)를 의미한다. "s.c."는 피하(로)를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 시중 공급원으로부터 구입할 수 있다. As used herein, the following terms have the meanings described as follows. "g" means gram. "mg" means milligrams. "mmol" means millimoles. "M" means molarity. "h" or "hr" means time. "min" means minutes. "sec" means seconds. "L" means liter. "mL" means milliliters. "bp" means boiling point. "mp" means melting point. "° C" means Celsius. "mm Hg" means millimeters of mercury. "psi" means lb / in ² . "Μl" means microliters. "Μg" means microgram. "μM" means micromolar. "TLC" means thin layer chromatography. "R _f " means retention coefficient. "R _t " means retention time. "HPLC" means high performance liquid chromatography. "MS" means mass spectrum. "LC / MS" means liquid chromatography mass spectrometry. "APCI" refers to atmospheric pressure chemical ionization. "HTPMS" means high through-put mass spectrometry. "HTPMS RT" means high yield mass spectrometry retention time. "ESI" means Electrospray Ionization. "CI" means chemical ionization. "TOF-ES" means Time of Flight Electrospray. "M +" means positively charged molecular ions. "MH +" means protonated molecular ions. "BOC anhydride" means di-tert-butyl dicarbonate. "BOC" means tert-butyloxycarbonyl moiety. "THF" means tetrahydrofuran. "CH ₂ C1 ₂ " or "DCM" means dichloromethane or methylene chloride. "DMSO" means dimethylsulfoxide. "TEA" means triethylamine. "SPE" means solid phase extraction. "DEAD" means diethyl azodicarboxylate. "NMR" means nuclear magnetic resonance. "TMS" means tetramethylsilane. "ppm" means one millionth. "Hz" means Hertz. "MHz" means megahertz. "MeOH" means methanol. "EtOH" means ethanol. "N" means normal. "HCl" means hydrogen chloride. "TFA" means trifluoroacetic acid. "DIEA" means diisopropylethylamine. "RT PCR" means reverse transcription polymerase chain reaction. "HEPES" means 4- (2-hydroxyethylO-1-piperazine ethanesulfonic acid). “MgCl ₂ ” means magnesium chloride. "EGTA" means ethylene glycol-bis (β-aminoethyl ether) N, N, N ', N'-tetraacetic acid. "EDTA" means ethylenediaminetetraacetic acid. "DTT" means dithiothreitol. "MOI" refers to multiplicity of infectivity. "NaF" means sodium fluoride. "BSA" means bovine serum albumin. "po" means oral. "iv" means intravenous. "sc" means subcutaneous. Unless otherwise specified, all starting materials and reagents can be purchased from commercial sources.

화학식 I의 화합물은 당해 분야의 일반적인 숙련가들에게 익히 공지되고 인정된 방법과 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 당해 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식은 반응식 A, 반응식 B 및 반응식 C에 나타내었으며, 여기서 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한, 위에 정의한 바와 같다. Compounds of formula (I) may be prepared using methods and techniques well known and recognized by those of ordinary skill in the art. General synthetic schemes for preparing the compounds are shown in Scheme A, Scheme B and Scheme C, where all substituents are as defined above, unless otherwise noted.

반응식 A의 단계(a)에서, 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 기술과 방법을 사용하여 화학식 1의 2,6-디클로로퓨린을 화학식 2의 적합한 알콜과 반응시켜 화학식 3의 상응하는 9-치환된-2,6-디클로로퓨린 화합물을 수득한다. In step (a) of Scheme A, 2,6-dichloropurine of formula 1 is reacted with a suitable alcohol of formula 2 using techniques and methods well known to those skilled in the art Obtained substituted 2,6-dichloropurine compound.

예를 들면, 적합한 무수 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 속에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 화학식 1의 2,6-디클로로퓨린을 화학식 2의 적합한 알콜, 예를 들면, 사이클로펜탄올, 이소프로판올 또는 2-사이클로펜텐-1-올과 반응시킬 수 있다. 전형적으로, 반응물을 5시간 내지 5일 동안 실온에서 함께 교반한다. 수득된 화학식 3의 9-치환된-2,6-디클로로퓨린을 당해 분야에 공지되어 있는 추출방법으로 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 더욱 전형적으로, 용매를 제거한 후, 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키고 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 메탄올과의 혼합물로 용출시킴으로써, 수득된 화학식 3의 9-치환된-2,6-디클로로퓨린을 회수한다. For example, 2,6-dichloropurine of formula (1) in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate in a suitable anhydrous aprotic solvent such as tetrahydrofuran may be used as a suitable alcohol of formula (2), For example, it can be reacted with cyclopentanol, isopropanol or 2-cyclopenten-l-ol. Typically, the reactions are stirred together at room temperature for 5 hours to 5 days. The obtained 9-substituted-2,6-dichloropurine of the formula (3) can be recovered from the reaction zone by extraction methods known in the art. More typically, after removal of the solvent, it is directly charged into a silica gel column and eluted with a suitable solvent such as methylene chloride or a mixture of solvents such as methylene chloride and methanol to obtain Recover the substituted -2,6-dichloropurine.

단계(b)에서, 화학식 3의 9-치환된-2,6-디클로로퓨린의 6-클로로 관능성 그룹을 화학식 4의 4-아미노-1-벤질피페리딘과 반응시켜 치환시킴으로써 화학식 5의 상응하는 9-치환된-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-2-클로로퓨린을 수득한다. In step (b), the 6-chloro functional group of 9-substituted-2,6-dichloropurine of formula 3 is reacted with 4-amino-1-benzylpiperidine of formula 4 to replace the corresponding Yields 9-substituted-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -2-chloropurine.

예를 들면, 적합한 무수 극성 용매, 예를 들면, 에탄올 속에서 화학식 3의 9-치환된-2,6-디클로로퓨린을 화학식 4의 4-아미노-1-벤질피페리딘과 반응시킬 수 있다. 전형적으로, 반응물을 30분 내지 3일 동안 환류 온도에서 함께 교반한다. 수득된 화학식 5의 9-치환된-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-2-클로로퓨린을 당해 분야에 공지되어 있는 추출방법으로 반응 영역으로부터 회수하거나, 화학식 5의 9-치환된-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-2-클로로퓨린이 용액으로부터 침전되는 경우, 여과에 의해 회수할 수 있다. 더욱 전형적으로, 용매를 제거한 후, 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키고 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 용매 혼 합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 메탄올과의 혼합물로 용출시킴으로써, 수득된 화학식 5의 9-치환된-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-2-클로로퓨린을 회수한다. For example, the 9-substituted-2,6-dichloropurine of formula 3 can be reacted with 4-amino-1-benzylpiperidine of formula 4 in a suitable anhydrous polar solvent such as ethanol. Typically, the reactions are stirred together at reflux temperature for 30 minutes to 3 days. The obtained 9-substituted-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -2-chloropurine of the formula (5) is recovered from the reaction zone by an extraction method known in the art, or If -substituted-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -2-chloropurine precipitates out of solution, it can be recovered by filtration. More typically, after removal of the solvent, it is directly charged into a silica gel column and eluted with a suitable solvent such as methylene chloride or a mixture of solvents such as methylene chloride and methanol to obtain 9-Substituted-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -2-chloropurine is recovered.

단계(c)에서, 화학식 5의 9-치환된-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-2-클로로퓨린의 2-클로로 관능성 그룹을 화학식 6의 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민과 반응시켜 치환시킴으로써 화학식 7의 9-치환된-2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]퓨린을 수득한다. In step (c), the 2-chloro functional group of 9-substituted-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -2-chloropurine of formula 5 is converted to trans-1,4 of formula 6 Reaction with cyclohexanediamine to yield 9-substituted-2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] purine of formula (7). do.

예를 들면, 적합한 화학식 5의 9-치환된-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-2-클로로퓨린을 몰 과량의 화학식 6의 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민과 반응시킬 수 있다. 전형적으로, 반응물을 가압 용기에 넣고 밀폐시킨 후, 약 80 내지 약 150℃의 온도에서 30분 내지 3일 동안 가열한다. 수득된 화학식 7의 9-치환된-2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]퓨린을 당해 분야에 공지되어 있는 추출방법으로 반응 영역으로부터 회수하고, 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키고 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 메탄올과의 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 7의 유리 염기를 수득하고, 이를 알콜성 용매, 전형적으로, 메탄올에 용해시키고, 당해 분야에 익히 공지되어 있는 방법으로 모노-, 디- 또는 트리-산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.For example, a suitable 9-substituted-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -2-chloropurine of Formula 5 may be substituted with a molar excess of trans-1,4-cyclohexanediamine of Formula 6; Can react. Typically, the reaction is placed in a pressurized vessel and sealed, then heated at a temperature of about 80 to about 150 ° C. for 30 minutes to 3 days. Extraction method of the 9-substituted-2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] purine of the general formula (7) obtained is known in the art. Can be recovered from the reaction zone, charged directly to a silica gel column and purified by chromatography, eluting with a suitable solvent such as methylene chloride or a mixture of solvents such as methylene chloride and methanol. Concentration of the desired fractions affords the free base of formula 7, which is dissolved in an alcoholic solvent, typically methanol, and converted to mono-, di- or tri-acid addition salts by methods well known in the art. You can.

단계(d)에서, 화학식 7의 9-치환된-2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]의 1급 아미노 관능성 그룹을, 당해 화학식 7의 화합물을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 보호한다. In step (d), the primary amino functionality of 9-substituted-2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] of Formula 7 The group is protected by reacting the compound of formula 7 with di-tert-butyl dicarbonate.

예를 들면, 전형적으로, 화학식 7의 9-치환된-2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]퓨린을 과량의 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 의 존재하에 실온에서 약 5 내지 약 24시간 동안 몰과량의 디-3급-부틸 디카보네이트("BOC 무수물")와 반응시킨다. 물로 희석하고 당해 분야에 공지되어 있는 추출방법을 사용하여, 수득된 화학식 8의 트랜스-{4-[6-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르를 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 화학식 8의 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키고 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 메탄올과의 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.For example, typically, an excess of 9-substituted-2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] purine of formula (7) Base, for example triethylamine, is reacted with molar excess of di-tert-butyl dicarbonate (“BOC anhydride”) at room temperature for about 5 to about 24 hours in the presence of. Trans- {4- [6- (1-benzylpiperidin-4-ylamino) -9-substituted-9H-purine of Formula 8 obtained using dilution with water and using extraction methods known in the art 2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid tert-butyl ester can be recovered from the reaction zone. The crude product of formula 8 can be charged directly into a silica gel column and purified by chromatography, eluting with a suitable solvent such as methylene chloride or a mixture of solvents such as methylene chloride and methanol.

단계(e)에서, 화학식 8의 트랜스-{4-[6-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르로부터의 촉매적 또는 전이 가수소분해에 의해 피페리딘 N-벤질 잔기를 제거하여, 화학식 9의 트랜스-{4-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. In step (e), trans- {4- [6- (1-benzylpiperidin-4-ylamino) -9-substituted-9H-purin-2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid of formula (8) The trans- {4- [6- (piperidin-4-ylamino) -9 of formula 9 was removed by catalytic or transition hydrogenolysis from tert-butyl esters to remove the piperidine N-benzyl residues. -Substituted-9H-purin-2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid tert-butyl ester is obtained.

예를 들면, 전형적으로 화학식 8의 트랜스-{4-[6-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르와 팔라듐 블랙의 메탄올 현탁액을 포름산암모늄의 메탄올 용액으로 처리하고, 당해 혼합물을 교반하고 6 내지 48시간 동안 환류가열한다. 화학식 9의 트랜스-{4-[6-(피페 리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르를 당해 분야에 공지되어 있는 여과 및 추출방법으로 반응 영역으로부터 회수하고, 당해 분야에 공지되어 있는 크로마토그래피법으로 정제할 수 있다. For example, typically trans- {4- [6- (1-benzylpiperidin-4-ylamino) -9-substituted-9H-purin-2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid of formula The methanol suspension of tert-butyl ester and palladium black is treated with a methanol solution of ammonium formate and the mixture is stirred and heated to reflux for 6 to 48 hours. Trans- {4- [6- (piperidin-4-ylamino) -9-substituted-9H-purin-2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid tert-butyl ester of formula 9 is known in the art It can collect | recover from a reaction zone by the filtration and extraction method which were performed, and can refine | purify by the chromatography method known in the art.

반응식 3에 요약되어 있는 일반적인 합성방법에 사용하기 적합한 출발 물질은 시중에서 용이하게 구입할 수 있다.Suitable starting materials for use in the general synthesis methods outlined in Scheme 3 are readily available on the market.

반응식 B에서, 화학식 9의 트랜스-{4-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르의 피페리딘 환 내의 2급 질소원자를 각종 아실화제, 예를 들면, 카복실산 할라이드; 클로로포르메이트 에스테르; 알킬, 아릴 및 아르알킬 이소시아네이트 또는 설포닐 클로라이드; 및 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 설파모일 클로라이드로 아실화하여 각각 화학식 I의 아미드, 카바메이트, 요소, 설폰아미드 및 설파미드 화합물을 수득할 수 있다. In Scheme B, trans- {4- [6- (piperidin-4-ylamino) -9-substituted-9H-purin-2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid tert-butyl ester of formula 9 Secondary nitrogen atoms in the piperidine ring of the following acylating agents, for example, carboxylic acid halides; Chloroformate esters; Alkyl, aryl and aralkyl isocyanates or sulfonyl chlorides; And acylated with N-monosubstituted or N, N-disubstituted sulfamoyl chlorides to obtain the amide, carbamate, urea, sulfonamide and sulfamide compounds of formula (I), respectively.

예를 들면, 거의 등몰량의 화학식 9의 트랜스-{4-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9-치환된-9H-퓨린-2-일아미노]사이클로헥실}카밤산 3급-부틸 에스테르, 목적하는 아실화제 및 트리에틸아민을 의 메틸렌 클로라이드 용액을 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반한다. 이소시아네이트가 아실화제인 경우, 트리에틸아민을 생략할 수 있다. N-일치환된 또는 N,N-이치환된 설포닐 클로라이드를 사용하는 경우, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 이어서, 반응물을 과량의 희석된 염산 용액으로 처리하여 BOC 보호 그룹을 가수분해시키고 목적하는 화학식 I의 아실화된 화합물을 침전시킨다. 상등액을 경사시켜 침전물을 회수하고 당해 분야에 공지되어 있는 추출방법 및 크로마토그래피 정제방법을 수행한다. For example, about equimolar amounts of trans- {4- [6- (piperidin-4-ylamino) -9-substituted-9H-purin-2-ylamino] cyclohexyl} carbamic acid 3 The methylene chloride solution of the tert-butyl ester, the desired acylating agent and triethylamine is stirred at room temperature for 2 to 24 hours. When the isocyanate is an acylating agent, triethylamine can be omitted. When using N-monosubstituted or N, N-disubstituted sulfonyl chlorides, polar aprotic solvents such as tetrahydrofuran are preferred. The reaction is then treated with excess dilute hydrochloric acid solution to hydrolyze the BOC protecting group and precipitate the desired acylated compound of formula (I). The supernatant is decanted to recover the precipitate and subjected to extraction methods and chromatographic purification methods known in the art.

반응식 C의 단계(g) 및 단계(h)에서, 화학식 10의 트랜스-4-[2-(4-[아미노-사이클로헥실아미노)-9-치환된-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르를 보호시키고[단계(g)], 화학식 11의 N-보호된 4-니트로-페닐 에스테르를 1급 또는 2급 아민과 반응시킨 후, N-보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 N-일치환된 또는 N,N'-이치환된 요소 화합물을 또한 제조할 수 있다[단계(h)].In step (g) and step (h) of Scheme C, trans-4- [2- (4- [amino-cyclohexylamino) -9-substituted-9H-purin-6-ylamino] Protecting the piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester [step (g)] and reacting the N-protected 4-nitro-phenyl ester of formula 11 with a primary or secondary amine, followed by N- Removal of the protecting group can also prepare N-monosubstituted or N, N'-disubstituted urea compounds of formula (I).

예를 들면, 전형적으로 화학식 10의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노)-9-치환된-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르를 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 의 존재하에 실온에서 약 5 내지 24시간 동안 몰과량의 디-3급-부틸 디카보네이트("BOC 무수물")와 반응시킨다. 수득된 화하학식 11의 트랜스-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9-치환된-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로 에스테르를, 물로 희석시키고 당해 분야에 공지되어 있는 추출방법을 사용하여 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 화학식 11의 조 N-BOC-보호된 에스테르를, 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키고 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 메탄올과의 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다[단계(g)].For example, typically 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino) -9-substituted-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro- of formula 10 The phenyl ester is reacted with a molar excess of di-tert-butyl dicarbonate (“BOC anhydride”) for about 5 to 24 hours at room temperature in the presence of a suitable base, such as triethylamine. Obtained trans-4- [2- (4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexylamino) -9-substituted-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1 The carboxylic acid 4-nitro ester can be diluted with water and recovered from the reaction zone using extraction methods known in the art. The crude N-BOC-protected ester of formula 11 is charged directly to a silica gel column and subjected to chromatography eluting with a suitable solvent such as methylene chloride or a mixture of solvents such as methylene chloride and methanol. It can be purified by [step (g)].

단계(h)에서, 화학식 11의 트랜스-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9-치환된-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로 에스테르와 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 용액을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 의 존재하에 1급 또는 2급 아민으로 처리하고, 약 실온 내지 약 90℃에서 약 2 내지 약 24시간 동안 교반할 수 있다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 묽은 염산과 함께 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하여 BOC 보호 그룹을 가수수분해시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 화학식 I의 조 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 우레아를 당해 분야에 공지되어 있는 크로마토그래피법으로 정제할 수 있다. In step (h), trans-4- [2- (4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexylamino) -9-substituted-9H-purin-6-ylamino] -piperi of formula 11 A solution of dine-1-carboxylic acid 4-nitro ester and a suitable solvent such as tetrahydrofuran is treated with a primary or secondary amine in the presence of a base, such as triethylamine, from about room temperature to about Stir at 90 ° C. for about 2 to about 24 hours. The reaction is cooled to room temperature and stirred with excess dilute hydrochloric acid for about 1 to about 24 hours to hydrolyze the BOC protecting group. The solvent can be removed under reduced pressure and the crude N-monosubstituted or N, N-disubstituted ureas of formula (I) can be purified by chromatography methods known in the art.

실시예 1Example 1

반응식 A, 반응식 B 및 반응식 C에 따르는 화학적 합성Chemical synthesis according to Scheme A, Scheme B and Scheme C

아래의 실시예는 반응식 A, 반응식 B 및 반응식 C에 기재된 바와 같은 전형적인 합성을 제공한다. 이들 실시예는 본 발명을 단지 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 전혀 제한하지 않음을 이해해야 한다.The examples below provide typical synthesis as described in Scheme A, Scheme B and Scheme C. It is to be understood that these examples merely illustrate the invention and do not limit the scope of the invention at all.

반응식 A에 따르는 중간체인 화학식 9a의 트랜스-{4-[9-사이클로펜틸-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성Trans- {4- [9-cyclopentyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid 3 of formula 9a as an intermediate according to Scheme A Synthesis of Tert-Butyl Ester

반응식 A, 단계(a): 화학식 3a의 2,6-디클로로-9-사이클로펜틸-9H-퓨린Scheme A, step (a): 2,6-dichloro-9-cyclopentyl-9H-purine of formula 3a

2,6-디클로로퓨린(화학식 1의 화합물, 680mg, 3.60mmol), 사이클로펜탄올(화학식 2a의 화합물, 260mg, 3.02mmol) 및 트리페닐포스핀(950mg, 3.60mmol)을 무수 THF(20mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD, 570㎕, 3.60mmol)를 질소 대기하에 15분 동안 적가한다. 수득된 용액을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 용매를 진공증발시키고 500g의 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키 후, DCM으로 용출시키고 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 3a의 2,6-디클로로-9-사이클로펜틸-9H-퓨린을 수득한다. 2,6-dichloropurine (compound of Formula 1, 680 mg, 3.60 mmol), cyclopentanol (compound of Formula 2a, 260 mg, 3.02 mmol) and triphenylphosphine (950 mg, 3.60 mmol) in anhydrous THF (20 mL) Dissolve and cool to 0 ° C. Diethyl azodicarboxylate (DEAD, 570 μl, 3.60 mmol) is added dropwise under nitrogen atmosphere for 15 minutes. The resulting solution is stirred at room temperature for 60 hours. The solvent is evaporated in vacuo and charged directly into a 500 g silica gel column, eluted with DCM and the desired fractions are concentrated to afford 2,6-dichloro-9-cyclopentyl-9H-purine of formula 3a.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 4.95 (오중선, 1H), 2.3-1.6 (m, 8H); MS (ESI) 257 [(MH⁺)]; ¹ H-NMR (DMSO-d 6): δ 8.82 (s, 1H), 4.95 (quintet, 1H), 2.3-1.6 (m, 8H); MS (ESI) 257 [(M−H ⁺ )];

C₁₀H₁₀Cl₂N₄에 대한 원소분석: Elemental Analysis for C ₁₀ H ₁₀ Cl ₂ N ₄ :

계산치: % C 46.71; % H 3.92; % N 21.79; Calc .:% C 46.71; % H 3.92; % N 21.79;

실측치 % C 46.70; % H 3.90; % N 21.92.
Found% C 46.70; % H 3.90; % N 21.92.

반응식 A, 단계(b): 화학식 5a의 2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린Scheme A, step (b): 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-cyclopentyl-9H-purine of formula 5a

에탄올(200mL) 중의 2,6-디클로로-9-사이클로펜틸-9H-퓨린(화학식 3a의 화합물, 25g, 97mmol) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘(화학식 4의 화합물, 19g, 100mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(12.9g, 100mmol)을 가하고 반응물을 하룻밤 동안 환류가열한다. 반응물을 농축시키고 DCM에 잔사를 용해시킨 후, 물 및 염수로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 건조시킨다. 당해 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM:메탄올(4:1)로 용출시켜 정제하고 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 5a의 2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린 40g을 수득한다. 2,6-dichloro-9-cyclopentyl-9H-purine (compound of Formula 3a, 25 g, 97 mmol) and 4-amino-1-benzylpiperidine (compound of Formula 4, 19 g, 100 mmol) in ethanol (200 mL) Diisopropylethylamine (12.9 g, 100 mmol) was added to the solution, and the reaction was heated to reflux overnight. The reaction is concentrated and the residue dissolved in DCM, extracted with water and brine, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness. The material was purified by elution with DCM: methanol (4: 1) on a silica gel column and the desired fractions were concentrated to give 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9 of formula 5a. 40 g of cyclopentyl-9H-purine are obtained.

¹H-MNR (CDC1₃): δ 7.75 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.77 (brs, 1H), 4.9 (p, 1H), 4.2 (brs, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.1 (d, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.6 (m, 2H) ; MS (APCI) 411 (MH⁺).
¹ H-MNR (CDC1 ₃ ): δ 7.75 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.77 (brs, 1H), 4.9 (p, 1H), 4.2 (brs, 1H), 3.56 (s, 2H ), 2.85 (d, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.1 (d, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.6 (m, 2H); MS (APCI) 411 (MH <^+> ).

반응식 A, 단계(c): 화학식 7a의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린Scheme A, step (c): 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinyl-amino] -9-cyclopentyl-9H- of formula 7a Purine

2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린(화학식 5a의 화합물, lOg, 24mmol)과 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(화학식 6의 화합물, 40g, 6 wt. 당량)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 밀폐된 반응 봄(bomb) 속에서 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 DCM에 용해시킨 후 물로 세척한다. 수 층을 DCM으로 추출하고 유기 층을 합한다. 유기 층을 염수로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 건조시킨다. 당해 물질을 200g의 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM:메탄올(4:1)로 용출시켜 정제하고 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 7a의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린을 수득한다.2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-cyclopentyl-9H-purine (compound of formula 5a, lOg, 24 mmol) and trans-1,4-diaminocyclohexane ( A mixture of compound of formula 6, 40 g, 6 wt. Equivalent) is heated in a closed reaction bomb at 140 ° C. for 16 hours. The reaction is cooled to room temperature, dissolved in DCM and washed with water. The aqueous layer is extracted with DCM and the organic layers are combined. The organic layer is extracted with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The material was purified by elution with DCM: methanol (4: 1) on 200 g of silica gel column and the desired fractions were concentrated to give 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4 of formula 7a. Obtain-(1-benzyl) piperidinyl-amino] -9-cyclopentyl-9H-purine.

¹H-NMR (CDC1₃): δ 7.45 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.48 (brs, 1H), 4.7 (p, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.1 (brs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.9 (d, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.25-1.5 (m, 20H), 1.21 (m, 4H); MS (APCI) 489 (MH⁺). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ): δ 7.45 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 5.48 (brs, 1H), 4.7 (p, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.1 (brs, 1H ), 3.72 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.9 (d, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.25-1.5 (m, 20H), 1.21 (m, 4H); MS (APCI) 489 (MH <^+> ).

화학식 7a의 화합물의 에탄올 용액을 6N의 HCl로 산성화(pH=2)시킴으로써 화학식 7a의 화합물을 트리하이드로클로라이드로 전환시키고 당해 용액을 농축시켜 8.59g의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-[(1-벤질)-피페리디닐-아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린] 트리하이드로클로라이드(화학식 7a의 화합물의 트리하이드로클로라이드)를 수득한다. MS (CI) 489 (MH⁺); TLC (실리카 겔), DCM/메탄올 (4:1), R_f=0.1.
The ethanol solution of the compound of formula 7a was acidified (pH = 2) with 6N HCl to convert the compound of formula 7a to trihydrochloride and the solution was concentrated to 8.59 g of 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) Amino] -6- [4-[(1-benzyl) -piperidinyl-amino] -9-cyclopentyl-9H-purine] trihydrochloride (trihydrochloride of the compound of formula 7a) is obtained. MS (CI) 489 (MH <^+>); TLC (silica gel), DCM / methanol (4: 1), R _f = 0.1.

반응식 A, 단계(d): 화학식 8a의 트랜스{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2일아미노]-사이클로헥실}-카복실산 3급-부틸 에스테르Scheme A, step (d): trans {4- [6- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-2ylamino] -cyclohexyl} of formula 8a} -Carboxylic acid tert-butyl ester

2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-아미노]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린 트리하이드로클로라이드(화학식 7a의 화합물의 트리하이드로클로라이드, 44g, 90mmol), BOC 무수물(39.4g, 183mmol), TEA(72.72g, 72 mmol) 및 DCM(400mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 물과 혼합하고 수득된 백색 침전물을 셀라이트(Celite^R)를 통해 여과제거하고 염수로 여액을 세척한 후, 상 분리하고 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 유기 상을 농축시켜 건조시킨 다음, 500g의 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM:메탄올(9:1)로 용출시켜 잔사를 정제하여, 화학식 8a의 트랜스-{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다.2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinyl-amino] -9-cyclopentyl-9H-purine trihydrochloride (Tri of the compound of formula 7a A solution of hydrochloride, 44 g, 90 mmol), BOC anhydride (39.4 g, 183 mmol), TEA (72.72 g, 72 mmol) and DCM (400 mL) is stirred overnight at room temperature. The reaction is mixed with water and the white precipitate obtained is filtered off through Celite ^R and the filtrate is washed with brine, then the phases are separated and the organic phase is dried over magnesium sulfate. The organic phase was filtered and concentrated to dryness, then eluted with DCM: methanol (9: 1) on 500 g of silica gel column to purify the residue, followed by trans- {4- [6- (1-benzyl-P) of formula 8a. Ferridin-4-ylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carboxylic acid tert-butyl ester is obtained as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): δ8.32 (s, 1H), 7.33 (d, 4H), 7.25 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (M, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.2-1.4 (m, 18H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (m, 4H); MS (CI) 588 (M⁺, 염기 피크).
¹ H-NMR (CDC1 ₃ ): δ 8.32 (s, 1H), 7.33 (d, 4H), 7.25 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (M, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.2-1.4 (m , 18H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (m, 4H); MS (CI) 588 (M ⁺ , base peak).

반응식 A, 단계(e): 화학식 9a의 트랜스-{4-[9-사이클로펜틸-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르Scheme A, step (e): trans- {4- [9-cyclopentyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -car of formula 9a Chest acid tert-butyl ester

메탄올 400mL 중의 {4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화학식 8a의 화합물, 40.2g, 68mmol)의 용액에 소량의 물 중의 Pd 블랙(2g)의 현탁액을 가한다. 이어서, 물 100mL 중의 포름산암모늄(13.3g, 215mmol)의 용액을 가하고 하룻밤 동안 온화하게 환류가열한다. TLC에 의하면 출발 물질이 존재한다(TLC, 실리카 판, 4:1 DCM:메탄올; R_f: 출발 물질 0.75, 생성물 0.15). 추가의 포름산암모늄 5g을 가하고 24시간 동안 환류시킨다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고 물로 추출한다. 셀라이트 패드를 통해 백색 침전물을 여과제거하고 여액을 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(500g) 상에서 DCM:메탄올(4:1)을 용출시켜 정제함으로써 화학식 9a의 트랜스-[4-[9-사이클로펜틸-6-(피페리딘-4-일아미노)- 9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르 33.4g을 백색 고체로서 수득한다. {4- [6- (1-Benzyl-piperidin-4-ylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester in 400 mL methanol To a solution of (Compound 8a, 40.2 g, 68 mmol) is added a suspension of Pd black (2 g) in a small amount of water. Then a solution of ammonium formate (13.3 g, 215 mmol) in 100 mL of water is added and heated to reflux overnight. TLC showed starting material (TLC, silica plate, 4: 1 DCM: methanol; R _f : starting material 0.75, product 0.15). Additional 5 g ammonium formate is added and refluxed for 24 h. The catalyst is filtered off through celite and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in DCM and extracted with water. The white precipitate is filtered off through a pad of celite and the filtrate is washed with brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by elution of DCM: methanol (4: 1) on silica gel (500 g) to trans- [4- [9-cyclopentyl-6- (piperidin-4-ylamino) of formula 9a. 33.4 g of) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester are obtained as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃/D₂0 교환): δ 7.45 (s, 1H), 4.7 (오중선, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.45 (brs, 1H) 3.2 (d, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.25-1.6 9 (m, 14H), 1.5 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 4H); C₂₆H₄₂N₈0₂ MW=498.6; MS (TOF-ES) 499.5 (M⁺¹).
¹ H-NMR (CDC1 ₃ / D ₂ 0 exchange): δ 7.45 (s, 1H), 4.7 (folder, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.45 (brs, 1H) 3.2 (d, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.25-1.6 9 (m, 14H), 1.5 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 4H); C ₂₆ H ₄₂ N ₈ 0 ₂ MW = 498.6; MS (TOF-ES) 499.5 (M ^{+ 1} ).

반응식 A에 따르는 중간체인 화학식 9b의 트랜스-{4-[9-이소프로필-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성Trans- {4- [9-isopropyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid 3 of formula 9b as an intermediate according to Scheme A Synthesis of Tert-Butyl Ester

반응식 A, 단계(a): 화학식 3b의 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린Scheme A, step (a): 2,6-dichloro-9-isopropyl-9H-purine of formula 3b

THF(100ml) 중의 2,6-디클로로퓨린(화학식 1의 화합물, 1.5g, 26.5mmol), 트리페닐포스핀(11.75g, 44.5mmol) 및 이소프로필 알콜(화학식 2b의 화합물, 10mL)의 용액에 DEAD(4.7g, 27.09mmol)를 서서히 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 DCM(20ml)에 잔사를 용해시킨 후, 여과하여 목적하지 않는 고체를 제거한다. 여액을 90g의 실리카 겔 컬럼[바이오티지(Biotage)]에 로딩하고 DCM/아세톤(95:5)으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 3b의 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린 3.0g을 수득한다. To a solution of 2,6-dichloropurine (compound 1, 1.5 g, 26.5 mmol), triphenylphosphine (11.75 g, 44.5 mmol) and isopropyl alcohol (compound 2b, 10 mL) in THF (100 ml) DEAD (4.7 g, 27.09 mmol) is added slowly and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue dissolved in DCM (20 ml) and then filtered to remove unwanted solids. The filtrate is loaded into a 90 g silica gel column (Biotage) and eluted with DCM / acetone (95: 5). The desired fractions are concentrated to yield 3.0 g of 2,6-dichloro-9-isopropyl-9H-purine of formula 3b.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.2 (s, 1H), 4.95 (오중선, 1H), 1.63 (d, 6H)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 8.2 (s, 1H), 4.95 (quintet, 1H), 1.63 (d, 6H)

반응식 A, 단계(b): 화학식 5b의 2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-이소프로필-9H-퓨린Scheme A, step (b): 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-isopropyl-9H-purine of formula 5b

에탄올(100mL) 중의 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린(화학식 3b의 화합물, 3.0g, 13mmol) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘(화학식 4의 화합물, 2.5g, 13mmol)의 용액을 하룻밤 동안 환류시킨다. 반응물을 농축시켜 건조시키고 90g의 실리카 겔 컬럼(바이오티지) 상에서 DCM/아세톤(95:5)으로 용출시켜 잔사를 정제한다. 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 5b의 2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-이소프로필-9H-퓨린 3.1g을 수득한다. 2,6-dichloro-9-isopropyl-9H-purine (compound of formula 3b, 3.0 g, 13 mmol) and 4-amino-1-benzylpiperidine (compound of formula 4, 2.5 g, in ethanol (100 mL) 13 mmol) is refluxed overnight. The reaction is concentrated to dryness and the residue is purified by eluting with DCM / acetone (95: 5) on 90 g silica gel column (Biotage). The desired fractions are concentrated to give 3.1 g of 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-isopropyl-9H-purine of formula 5b.

¹H-MNR (CDC1₃): δ 7.8 (s, 1H),] 7.3 (m, 5H), 4.92 (오중선, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.4-1.9 (m, 5H), 1.6 (m, 8H).
¹ H-MNR (CDC1 ₃ ): δ 7.8 (s, 1H),] 7.3 (m, 5H), 4.92 (quintet, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.4-1.9 (m, 5H), 1.6 (m, 8H).

반응식 A, 단계(c): 화학식 7b의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-아미노]-9-이소프로필-9H-퓨린Scheme A, step (c): 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinyl-amino] -9-isopropyl-9H- of formula 7b Purine

2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-이소프로필-9H-퓨린(3.0g, 7.1mmol)과 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(화학식 6의 화합물, 18g)의 혼합물을 스틸 봄 속에서 140℃에서 60시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 혼합물을 DCM/물(3:1)에 용해시킨다. 층을 분리하고 포화 탄산나트륨 용액으로 수성 층을 염화시키고 DCM(2x50ml)으로 추출한다. 유기 층을 합하고 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 건조시킨다. 40g의 실리카 겔 컬럼(바이오티지) 상에서 DCM/메탄올(4:1 0.5% 수산화암모늄 포함)로 용출시켜 잔사를 정제하고, 목적하는 분획을 농축시켜 화학식 7b의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)] 피페리디닐-아미노]-9-이소프로필-9H-퓨린 3.71g을 수득한다. 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-isopropyl-9H-purine (3.0 g, 7.1 mmol) and trans-1,4-diaminocyclohexane (formula 6) Compound, 18 g), is heated at 140 ° C. for 60 hours in a steel spring. Cool the reaction and dissolve the mixture in DCM / water (3: 1). The layers are separated and the aqueous layer is chlorided with saturated sodium carbonate solution and extracted with DCM (2 × 50 ml). The organic layers are combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Purify the residue by eluting with DCM / methanol (containing 4: 1 0.5% ammonium hydroxide) on 40 g of silica gel column (Biotage), and concentrating the desired fractions to yield 2- [trans- (4-aminocyclo) of Formula 7b. Hexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl)] piperidinyl-amino] -9-isopropyl-9H-purine is obtained.

TLC (실리카 겔): R_f=0.13, CH₂Cl₂/EtOH (4:1).
TLC (silica gel): R _f = 0.13, CH ₂ Cl ₂ / EtOH (4: 1).

반응식 A, 단계(d): 화학식 8b의 트랜스-{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르Scheme A, step (d): trans- {4- [6- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclo of Formula 8b Hexyl} -carbamic acid tert-butyl ester

DCM 50ml 중의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질) [피페리디닐-아미노]-9-이소프로필-9H-퓨린(화학식 7b의 화합물, 3.7g, 6.9mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(3.0g, 13.9mmol)의 용액에 TEA(4.14g, 41.4mmol)를 가한다. 반응물을 45분 동안 실온에서 교반한 후, 물로 세척한다. 셀라이트를 통해 여과하여 유백색 침전물을 제거하고 염수로 여액을 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 건조시킨다. 40g의 실리카 겔 컬럼(바이오티지) 상에서 DCM/메탄올(9:1)로 용출시켜 잔사를 정제하여 화학식 8b의 트랜스-{4-[6- (1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르 2.7g을 수득한다.2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) [piperidinyl-amino] -9-isopropyl-9H-purine in 50 ml of DCM (compound of Formula 7b, 3.7 g, 6.9 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (3.0 g, 13.9 mmol) were added TEA (4.14 g, 41.4 mmol). The reaction is stirred at room temperature for 45 minutes and then washed with water. Filter through celite to remove milky precipitate, wash the filtrate with brine, dry over sodium sulfate, filter, and concentrate to dry. Purification of the residue by elution with DCM / methanol (9: 1) on 40 g of silica gel column (Biotage) gave trans- {4- [6- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) of Formula 8b. 2.7 g of -9-isopropyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester are obtained.

¹H-NMR (CDC1₃): δ 7.5 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.45 (brs, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.44 (brs, 1H), 4.1 (brs, 1H),] 3.85 (brs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.25-2.0 (m, 9H), 1.7- 1.4 (m, 17H), 1.3 (M, 3H).
¹ H-NMR (CDC1 ₃ ): δ 7.5 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.45 (brs, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.44 (brs, 1H), 4.1 (brs , 1H),] 3.85 (brs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.25-2.0 (m, 9H), 1.7- 1.4 (m, 17H) , 1.3 (M, 3 H).

반응식 A, 단계(e): 화학식 9b의 트랜스-{4-[9-이소프로필-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실-카밤산 3급-부틸 에스테르Scheme A, step (e): trans- {4- [9-isopropyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl-carbamic acid of formula 9b Tert-butyl ester

트랜스-{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미 노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (화학식 8b의 화합물, 1g, 1mmol)과 메탄올(40ml)의 용액에 소량의 물 중의 팔라듐 블랙(0.25g)의 현탁액을 가한다. 이어서, 포름산암모늄(0.4mg, 6.4mmol)과 물 10ml의 용액을 가하고 하룻밤 동안 환류시킨다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시키고 물로 추출한 후, 셀라이트를 통해 여과하여 유백색 침전물을 제거한다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 여액을 농축시켜 건조시킨다. 40g의 실리카 겔 컬럼(바이오티지) 상에서 DCM/메탄올(4:1)을 용출시켜 잔사를 정제하여 화학식 9b의 트랜스-{4-[9-이소프로필-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.8g을 수득한다.
Trans- {4- [6- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester To a solution of the compound of Formula 8b, 1 g, 1 mmol) and methanol (40 ml) is added a suspension of palladium black (0.25 g) in a small amount of water. Then a solution of ammonium formate (0.4 mg, 6.4 mmol) and 10 ml of water is added and refluxed overnight. The reaction is filtered through celite and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is dissolved in methylene chloride (50 ml), extracted with water and filtered through celite to remove the milky precipitate. The organic layer is separated and washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated to dryness. Purify the residue by eluting DCM / methanol (4: 1) on 40 g of silica gel column (Biotage) to give trans- {4- [9-isopropyl-6- (piperidin-4-ylamino) of formula 9b. 0.8 g))-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester is obtained.

¹H-NMR (CDC1₃): σ 7.5 (s, lH), 5.45 (brs, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.2 (m, lH), 3.75 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (t, 1H), 2.5-2.0 (m, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 3H). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ): sigma 7.5 (s, lH), 5.45 (brs, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.2 (m, lH), 3.75 (m, 1H ), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (t, 1H), 2.5-2.0 (m, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 3H).

반응식 A에 따르는 중간체인 화학식 9c의 트랜스-{4-[9-사이클로펜트-2-에닐-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성 Trans- {4- [9-cyclopent-2-enyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} of formula 9c which is an intermediate according to Scheme A Synthesis of Carbamic Acid Tert-Butyl Ester                 

반응식 A, 단계(a): 화학식 3c의 2,6-디클로로-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린Scheme A, step (a): 2,6-dichloro-9-cyclopent-2-enyl-9H-purine of formula 3c

질소 대기하에 0℃에서 교반중인 무수 THF(120ml) 중의 2-사이클로펜텐-1-올(화학식 2c의 화합물, 2.60g, 30.9mmol), 2,6-디클로로퓨린(1, 7.00g, 37.0mmol) 및 트리페닐 포스핀(9.70g, 37.0mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(5.85ml, 37.0mmol)를 15분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 60시간 동안 생성된 용액을 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼에 직접 충전시키고 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 2,6-디클로로-9-사이클로펜트-2-에닐- 9H-퓨린(화학식 3c의 화합물)(3.20g, 41%)을 수득한다. 2-cyclopenten-l-ol (compound of formula 2c, 2.60 g, 30.9 mmol), 2,6-dichloropurine (1, 7.00 g, 37.0 mmol) in dry THF (120 ml) stirring at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. And diethyl azodicarboxylate (5.85 ml, 37.0 mmol) was added dropwise to the solution of triphenyl phosphine (9.70 g, 37.0 mmol) over 15 minutes. The resulting solution is stirred at room temperature for 60 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was directly charged into a silica gel column and eluted with hexanes: ethyl acetate (3: 1) to give 2,6-dichloro-9-cyclopent-2-enyl-9H-purine (compound of formula 3c) (3.20 g, 41%) is obtained.

¹H-NMR (CDC1₃): σ 8.05 (s, 1H, 퓨린 H-8), 6.37 (m, 1H, CH=C), 5.89 (m, 1H, CH=C), 5.77 (m, lH), 2.49-2.78 (m, 3H), 1.95 (m, lH).
¹ H-NMR (CDC1 ₃ ): σ 8.05 (s, 1H, Purine H-8), 6.37 (m, 1H, CH = C), 5.89 (m, 1H, CH = C), 5.77 (m, lH) , 2.49-2.78 (m, 3 H), 1.95 (m, l H).

반응식 A, 단계(b): 화학식 5c의 2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린Scheme A, step (b): 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-cyclopent-2-enyl-9H-purine of formula 5c

에탄올(200mL) 중의 2,6-디클로로-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린(화학식 3c의 화합물, 1.0mmol) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘(화학식 4의 화합물, 1.0mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.0mmol)을 가하고 반응물을 하룻밤 동안 환류가열한다. 반응물을 농축시키고 잔사를 DCM에 용해시킨 후, 물 및 염수로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼(50g) 상에서 DCM/메탄올(4:1)을 용출시켜 당해 물질을 정제하고 목적하는 분 획을 농축시켜 2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린(화학식 5c의 화합물)을 수득한다.
2,6-dichloro-9-cyclopent-2-enyl-9H-purine (compound of Formula 3c, 1.0 mmol) and 4-amino-1-benzylpiperidine (compound of Formula 4, 1.0) in ethanol (200 mL) Diisopropylethylamine (1.0 mmol) was added to the solution of mmol) and the reaction was heated to reflux overnight. The reaction is concentrated and the residue is dissolved in DCM, extracted with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Purify the material by eluting DCM / methanol (4: 1) on a silica gel column (50 g) and concentrate the desired fractions to afford 2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino]-. Obtain 9-cyclopent-2-enyl-9H-purine (compound of formula 5c).

반응식 A, 단계(c): 화학식 7c의 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린Scheme A, step (c): 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinyl-9-cyclopent-2-enyl-9H of formula 7c Purine

2-클로로-6-[4-(1-벤질)피페리디닐아미노]-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린(화학식 5c의 화합물, 1.0mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(화학식 6의 화합물, 6 wt. 당량)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 밀폐된 반응 봄 속에서 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 DCM에 용해시킨 후, 물로 세척한다. 수 층을 DCM으로 추출하고 유기 층을 합한다. 유기 층을 염수로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 건조시킨다. 20g의 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM:메탄올(4:1)로 용출시켜 당해 물질을 정제하고, 목적하는 분획을 농축시켜 2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-아미노]-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린(화학식 7c의 화합물)을 수득한다.
2-chloro-6- [4- (1-benzyl) piperidinylamino] -9-cyclopent-2-enyl-9H-purine (compound of Formula 5c, 1.0 mmol) and trans-1,4-diamino A mixture of cyclohexane (compound of formula 6, 6 wt. Equivalent) is heated in a closed reaction spring at 140 ° C. for 16 hours. The reaction is cooled to room temperature, dissolved in DCM and washed with water. The aqueous layer is extracted with DCM and the organic layers are combined. The organic layer is extracted with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Purify the material by eluting with DCM: methanol (4: 1) on a 20 g silica gel column and concentrating the desired fractions to afford 2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- ( 1-benzyl) piperidinyl-amino] -9-cyclopent-2-enyl-9H-purine (compound of formula 7c) is obtained.

반응식 A, 단계(d): 화학식 8c의 트랜스-{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르Scheme A, step (d): trans- {4- [6- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) -9-cyclopent-2-enyl-9H-purin-2-yl of formula 8c Amino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester

2-[트랜스-(4-아미노사이클로헥실)아미노]-6-[4-(1-벤질)피페리디닐-아미노]-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린](화학식 7c의 화합물, 1.0mmol), BOC 무수물(2.0mmol), TEA(1mmol) 및 DCM(40mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다. 반응물을 물과 혼합하고 셀라이트를 통해 여과한 후 여액을 염수로 세척하고, 상 분리한 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고 유기 상을 농축시켜 건조시킨 후, 500g의 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM:메탄올(9:1)로 용출시켜 잔사를 정제하여 트랜스-{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화학식 8c의 화합물)을 수득한다.
2- [trans- (4-aminocyclohexyl) amino] -6- [4- (1-benzyl) piperidinyl-amino] -9-cyclopent-2-enyl-9H-purine] (compound of formula 7c) , 1.0 mmol), BOC anhydride (2.0 mmol), TEA (1 mmol) and DCM (40 mL) are stirred overnight at room temperature. The reaction is mixed with water and filtered through celite, the filtrate is washed with brine, the phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration of the organic phase to dryness, the residue was purified by eluting with DCM: methanol (9: 1) on 500 g of silica gel column to give trans- {4- [6- (1-benzyl-piperidine-4). -Ylamino) -9-cyclopent-2-enyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester (compound of formula 8c) is obtained.

반응식 A, 단계(e): 화학식 9c의 트랜스-{4-[9-사이클로펜트-2-에닐-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르Scheme A, step (e): trans- {4- [9-cyclopent-2-enyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclo of Formula 9c Hexyl} -carbamic acid tert-butyl ester

메탄올 40mL 중의 트랜스-{4-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화학식 8c의 화합물, 1.0mmol)의 용액에 소량의 물 중의 Pd 블랙(0.5중량%)의 현탁액을 가한다. 이어서, 물 10mL 중의 포름산암모늄(2.2mmol) 용액을 가하고 하룻밤 동안 온화하게 환류가열한다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고 물로 추출한다. 셀라이트 패드를 통해 백색 침전물을 여과제거하고 여액을 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(50g) 상에서 DCM:메탄올(4:1)을 용출시켜 정제함으로써 트랜스-{4-[9-사이클로펜트-2-에닐-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화학식 9c의 화합물)을 수득한다.
Trans- {4- [6- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) -9-cyclopent-2-enyl-9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -ka in 40 mL methanol To a solution of the chest acid tert-butyl ester (compound of formula 8c, 1.0 mmol) is added a suspension of Pd black (0.5 wt.%) In a small amount of water. Then a solution of ammonium formate (2.2 mmol) in 10 mL of water is added and heated to reflux overnight gently. The catalyst is filtered off through celite and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in DCM and extracted with water. The white precipitate is filtered off through a pad of celite and the filtrate is washed with brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by eluting with DCM: methanol (4: 1) on silica gel (50 g) to trans- {4- [9-cyclopent-2-enyl-6- (piperidin-4-yl Amino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester (compound of formula 9c) is obtained.

반응식 B에 따르는 중간체인 화학식 9a의 9-사이클로펜틸 동족체의 일반적인 아실화방법 및 화학식 I의 화합물로의 가수분해General acylation of the 9-cyclopentyl homologue of Formula 9a, an intermediate according to Scheme B, and hydrolysis to compounds of Formula I

반응식 B, 단계(f):Scheme B, step f):

메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 트랜스-{4-[9-사이클로펜틸-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화학식 9a의 화합물, 0.2mmol), 아실화제, 예를 들면, 카복실산 할라이드; 클로로포르메이트 에스테르; 알킬, 아릴 또는 아르알킬이소시아네이트; 알킬, 아릴 또는 아르알킬설포닐 클로라이드 또는 알킬, 아릴 또는 아르알킬설파모일 클로라이드(0.2mmol) 및 트리에틸아민(0.2mmol, 이소시아네이트 사용시 생략)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 디옥산 중의 4N HCl 1.0ml를 가하면 침전물이 형성된다. 3시간 동안 방치하고 용매를 경사시키고, 경우에 따라, 공용매로서 소량의 메탄올을 사용하여 당해 고체를 DCM에 용해시킨다. 헵탄으로 미리 평형화시킨 2g의 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 당해 생성물을 정제한다. 컬럼을 3개 분획으로 용출시킨다; 제1 분획 DCM 5ml; 제2 및 제3 분획 DCM/메탄올(4:1) 10 내지 15ml. 목적하는 분획을 농축시키고 잔사를 에탄올에 용해시킨 후, 10% HC1로 pH를 2.0으로 조정한다. 농축시켜 건조시킴으로써 화학식 I의 9-사이클로펜틸 화합물을 수득하고 표 1에 요약된 바와 같이 LC/MS로 생성물을 분석한다.
Trans- {4- [9-cyclopentyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino) -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl in methylene chloride (2 ml) Esters (compound of formula 9a, 0.2 mmol), acylating agents such as carboxylic acid halides; Chloroformate esters; Alkyl, aryl or aralkylisocyanates; A mixture of alkyl, aryl or aralkylsulfonyl chloride or alkyl, aryl or aralkylsulfamoyl chloride (0.2 mmol) and triethylamine (0.2 mmol, omitted when using isocyanates) is stirred overnight at room temperature. 1.0 ml of 4N HCl in dioxane is added to form a precipitate. It is left for 3 hours and the solvent is decanted and, if desired, the solid is dissolved in DCM using a small amount of methanol as cosolvent. The product is purified by chromatography on a 2 g silica gel SPE cartridge previously equilibrated with heptane. The column is eluted in three fractions; 5 ml of first fraction DCM; 10-15 ml of second and third fractions DCM / methanol (4: 1). The desired fractions are concentrated and the residue is dissolved in ethanol and the pH adjusted to 2.0 with 10% HC1. Concentration to dryness affords the 9-cyclopentyl compound of formula I and the product is analyzed by LC / MS as summarized in Table 1.

반응식 B에 따르는 중간체인 화학식 9b의 9-이소프로필 동족체 또는 중간체인 화학 식 9c의 9-사이클로펜트-2-에닐 동족체의 일반적인 아실화방법 및 화학식 I의 화합물로의 가수분해General acylation of the 9-isopropyl homologue of formula 9b as an intermediate according to Scheme B or the 9-cyclopent-2-enyl homologue of formula 9c as an intermediate and hydrolysis to a compound of formula I

반응식 B, 단계(f):Scheme B, step f):

DCM(2ml) 중의 6-(피페리디닐-4-아미노)-2-(트랜스-4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필퓨린(화학식 9b의 화합물, 100mg) 또는 트랜스-{4-[9-사이클로펜트-2-에닐-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 아실화제, 예를 들면, 카복실산 할라이드; 클로로포르메이트 에스테르; 알킬, 아릴 또는 아르알킬이소시아네이트; 알킬, 아릴 또는 아르알킬설포닐 클로라이드, 또는 알킬, 아릴 또는 아르알킬설파모일 클로라이드(0.5mmol)의 용액에, TEA 200mL를 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다(아실화제가 이소시아네이트인 경우 TEA 생략). 디옥산 중의 4N HC1 1ml를 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 방치하여 N-BOC 보호 그룹을 제거한다. 생성물이 침전되면 용매를 경사시킨다. 침전물을 소량의 DCM/메탄올(4:1)에 용해시키고 헵탄으로 미리 평형화시킨 5g의 실리카 겔 SPE 카트리지 상에 로딩한다. 제1 분획으로 DCM 5ml로 용출시킨 후, DCM/메탄올(4:1)을 사용하여 5개의 15ml의 분획으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 농축시키고 잔사를 에탄올에 용해시킨 후, 6N 수성 HC1 3방울로 처리한다. 추가로 농축시켜 화학식 I의 화합물을 HCl 염으로서 수득하고 표 1에 요약된 바와 같이 LC/MS로 생성물을 분석한다.
6- (piperidinyl-4-amino) -2- (trans-4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexylamino) -9-isopropylpurine (Compound 9b, 100 mg in DCM) ) Or trans- {4- [9-cyclopent-2-enyl-6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl Ester and acylating agents such as carboxylic acid halides; Chloroformate esters; Alkyl, aryl or aralkylisocyanates; To a solution of alkyl, aryl or aralkylsulfonyl chloride, or alkyl, aryl or aralkylsulfamoyl chloride (0.5 mmol), add 200 mL of TEA and stir overnight at room temperature (omit TEA if the acylating agent is isocyanate). 1 ml of 4N HC1 in dioxane is added and the reaction is left at room temperature for 3 hours to remove the N-BOC protecting group. The solvent is decanted once the product precipitates. The precipitate is dissolved in a small amount of DCM / methanol (4: 1) and loaded onto a 5 g silica gel SPE cartridge previously equilibrated with heptane. The first fraction is eluted with 5 ml of DCM and then eluted into five 15 ml fractions using DCM / methanol (4: 1). The desired fractions are concentrated and the residue is dissolved in ethanol and treated with 3 drops of 6N aqueous HC1. Further concentration yields the compound of formula I as HCl salt and analyzes the product by LC / MS as summarized in Table 1.

반응식 C에 따르는 BOC-보호된 화학식 I의 N-일치환된 및 N,N-이치환된 요소 화합 물의 일반적인 제조방법 및 화학식 I의 N-일치환된 및 N,N-이치환된 요소 화합물로의 가수분해 General preparation of N-monosubstituted and N, N-disubstituted urea compounds of BOC-protected formula I according to Scheme C and valences of N-monosubstituted and N, N-disubstituted urea compounds of formula I decomposition

반응식 C, 단계(g): 화학식 11a, 11b 및 11c의 트랜스-9-치환된-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르Scheme C, step (g): trans-9-substituted-4- [2- (4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexylamino) -9H-purine-6- of formulas 11a, 11b and 11c Ylamino] piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester

트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르(화학식 10a의 화합물, 1mmol), BOC 무수물(2mmol), TEA(8mmol), 및 DCM(40mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 물과 혼합하고 수득된 백색 침전물을 셀라이트를 통해 여과제거하고 염수로 여액을 세척한 후, 상 분리하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고 유기 상을 농축시켜 건조시킨 다음, 50g의 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM:메탄올(9:1)로 용출시켜 잔사를 정제하여, 트랜스-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르(화학식 11a의 화합물)를 수득한다. Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester (compound of Formula 10a, 1 mmol), BOC anhydride (2 mmol), TEA (8 mmol), and DCM (40 mL) are stirred overnight at room temperature. The reaction is mixed with water and the white precipitate obtained is filtered off through celite and the filtrate is washed with brine, then the phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration of the organic phase and drying, the residue was purified by elution with DCM: methanol (9: 1) on 50 g of silica gel column, and then trans-4- [2- (4-tert-butoxycarbonyl). Amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester (compound of formula 11a) is obtained.

트랜스-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-l-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르(화학식 11a의 화합물) 및 트랜스-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르(화학식 11c의 화합물)을 유사한 조건하에 각각 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에 스테르(화학식 10b의 화합물) 및 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜트-2-에닐-9H-퓨린-6-일아미노]피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르(화학식 10c의 화합물)로부터 제조할 수 있다.
Trans-4- [2- (4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] piperidine-l-carboxylic acid 4-nitro-phenyl Ester (compound of formula 11a) and trans-4- [2- (4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexylamino) -9-cyclopent-2-enyl-9H-purin-6-ylamino] Piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester (compound of formula 11c) was transformed under similar conditions to trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purine- 6-ylamino] piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester (compound of formula 10b) and trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopent-2 -Enyl-9H-purin-6-ylamino] piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester (compound of formula 10c).

반응식 C, 단계(h):Scheme C, step (h):

TEA(0.2mmol)의 존재하에 THF(40mL) 중의 화학식 11a의 화합물(0.1mmol)의 용액에 1급 또는 2급 아민(0.1mmol)을 가한다. 반응물을 약 실온 내지 약 90℃에서 2 내지 24시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고 디옥산 중의 4N HC1(1mL)을 가한다. 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고 감압하에 용매를 제거한다. 헵탄으로 미리 평형화시킨 2g의 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제한다. 컬럼을 3개 분획으로 용출시킨다; 제1 분획 DCM 5ml; 제2 및 제3 분획 DCM/메탄올(4:1) 10 내지 15ml. R₂가 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 함유하는 분획을 수집 및 농축시킨다. R₂가 이소프로필 또는 사이클로펜트-2-에닐인 화학식 I의 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 요소 화합물을 각각 화학식 11b 또는 11c로부터 유사한 방법으로 제조할 수 있다.Primary or secondary amine (0.1 mmol) is added to a solution of the compound of formula 11a (0.1 mmol) in THF (40 mL) in the presence of TEA (0.2 mmol). The reaction is stirred at about room temperature to about 90 ° C. for 2 to 24 hours. Cool the reaction and add 4N HC1 (1 mL) in dioxane. The mixture is stirred for about 3 hours and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a 2 g silica gel SPE cartridge previously equilibrated with heptane. The column is eluted in three fractions; 5 ml of first fraction DCM; 10-15 ml of second and third fractions DCM / methanol (4: 1). Fractions containing a compound of formula (I) wherein R ₂ is cyclopentyl are collected and concentrated. N-monosubstituted or N, N-disubstituted urea compounds of formula I, wherein R ₂ is isopropyl or cyclopent-2-enyl, can be prepared in a similar manner from formulas 11b or 11c, respectively.

N-일치환된 설파모일 클로라이드의 제조Preparation of N-Substituted Sulfamoyl Chloride

N-메틸 설파모일 클로라이드의 제조는 본원에 참고로 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 수행한다[참조: G. Weiss and G. Schulze, Liebigs Ann. Chem. 729,40-51 (1969)]. 무수 메틸아민 하이드로클로라이드(1mole)와 아세토니트릴의 현탁액을 설푸릴 클로라이드(1mole) 및 SbCl₅(0.5g)로 처리한 후, 격렬하게 교반하면서 환류가열한다(반응으로부터 HCl 기체가 방출된다). 4시간 후, 설푸릴 클로라이드(1mole)를 가한다. 24시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 고 진공하에 증류시켜(70℃, 0.04mmHg) N-메틸 설파모일 클로라이드(125g)를 수득한다. N-에틸-, N-프로필, N-이소프로필, N-이소부틸, N-부틸 및 N-사이클로헥실-설파모일 클로라이드를 포함하는 다른 N-일치환된 설파모일 클로라이드를 당해 방법으로 제조할 수 있다. The preparation of N-methyl sulfamoyl chloride is performed as described in the literature cited herein by reference. G. Weiss and G. Schulze, Liebigs Ann. Chem. 729, 40-51 (1969). A suspension of anhydrous methylamine hydrochloride (1 mole) and acetonitrile is treated with sulfuryl chloride (1 mole) and SbCl ₅ (0.5 g) and then heated to reflux with vigorous stirring (HCl gas is released from the reaction). After 4 hours, sulfuryl chloride (1 mole) is added. After 24 hours, the mixture is evaporated and the residue is distilled under high vacuum (70 ° C., 0.04 mmHg) to afford N-methyl sulfamoyl chloride (125 g). Other N-monosubstituted sulfamoyl chlorides, including N-ethyl-, N-propyl, N-isopropyl, N-isobutyl, N-butyl and N-cyclohexyl-sulfamoyl chlorides can be prepared by the process. have.

N,N-이치환된 설파모일 클로라이드의 제조Preparation of N, N-Disubstituted Sulfamoyl Chloride

N,N-이치환된 설파모일 클로라이드를 본원에 참고로 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다[참조: Binkley and Degering, J. Am. Chem. Soc., 61, 3250-3251 (1939)]. 예를 들면, 격렬하게 교반하고 빙냉시키면서 디에틸아민(0.33mole)을 설푸릴 클로라이드(0.33mole)에 매우 서서히 가한다. 혼합물을 승온시키고 24시간 동안 환류가열시킨다. 냉각된 혼합물을 무수 에틸 에테르로 추출하고 추출물을 농축시킨 후, 잔사를 감압하에 증류시켜 N,N-디에틸 설파모일 클로라이드를 수득한다[b.p. 69℃(10mmHg)]. N,N-디메틸-설파모일 클로라이드는 시판중이다.
N, N-disubstituted sulfamoyl chlorides can be prepared as described in the literature cited herein by reference. Binkley and Degering, J. Am. Chem. Soc., 61, 3250-3251 (1939). For example, diethylamine (0.33 mole) is added very slowly to sulfyl chloride (0.33 mole) with vigorous stirring and ice cooling. The mixture is warmed and heated to reflux for 24 hours. The cooled mixture is extracted with anhydrous ethyl ether and the extract is concentrated, then the residue is distilled under reduced pressure to give N, N-diethyl sulfamoyl chloride [bp 69 ° C. (10 mmHg)]. N, N-dimethyl-sulfamoyl chloride is commercially available.

화학식 I의 설폰산 아미드의 제조Preparation of Sulfonate Amides of Formula (I)

반응식 B, 단계(f):Scheme B, step f):

교반중인 N-메틸 설파모일 클로라이드(0.2mmol)와 무수 테트라하이드로푸란(275mL)의 냉각 용액(0℃)을 트랜스-{4-[9-사이클로펜틸-6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화학식 9a의 화합물, 0.2mmol) 트리에틸아민(화학식 9a의 화합물, 0.2mmol) 및 테트라하이드로푸란(4mL)의 용액으로 실온에서 하룻밤 동안 처리한다. 55℃로 승온시키고 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산 중의 4N HC1 1.0ml를 가한다. 3시간 동안 방치한 후, 농축시키고, 경우에 따라, 공용매로서 소량의 메탄올을 사용하여 당해 고체를 DCM에 용해시킨다. 헵탄으로 미리 평형화시킨 2g의 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 당해 생성물을 정제한다. 컬럼을 3개 분획으로 용출시킨다; 제1 분획 DCM 5ml; 제2 및 제3 분획 DCM/메탄올(4:1) 10 내지 15ml. 목적하는 분획을 농축시키고 잔사를 에탄올에 용해시킨 후, 10% HC1로 pH를 2.0으로 조정한다. 농축시켜 건조시킴으로써 4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설폰산 메틸아미드를 수득한다. 유사한 조건하에 N,N-디메틸 설파모일 클로라이드를 사용하여 상응하는 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드를 수득한다. 상응하는 화학식 I의 9-이소프로필 및 9-사이클로펜트-2-에닐 화합물의 설폰산 아미드를 화학식 9b 및 9c의 화합물로부터 유사한 방법으로 제조한다. A cooled solution (0 ° C.) of stirring N-methyl sulfamoyl chloride (0.2 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (275 mL) was transferred to trans- {4- [9-cyclopentyl-6- (piperidin-4-ylamino ) -9H-purin-2-ylamino] -cyclohexyl} -carbamic acid tert-butyl ester (compound of formula 9a, 0.2 mmol) triethylamine (compound of formula 9a, 0.2 mmol) and tetrahydrofuran (4 mL Treatment at room temperature overnight. After warming to 55 ° C. and cooling to room temperature, 1.0 ml of 4N HC1 in dioxane is added. After standing for 3 hours, it is concentrated and, if desired, the solid is dissolved in DCM using a small amount of methanol as cosolvent. The product is purified by chromatography on a 2 g silica gel SPE cartridge previously equilibrated with heptane. The column is eluted in three fractions; 5 ml of first fraction DCM; 10-15 ml of second and third fractions DCM / methanol (4: 1). The desired fractions are concentrated and the residue is dissolved in ethanol and the pH adjusted to 2.0 with 10% HC1. Concentration to dryness affords 4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonic acid methylamide. Under similar conditions, the corresponding trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperi using N, N-dimethyl sulfamoyl chloride Obtain dine-1-sulfonic acid dimethylamide. The sulfonic acid amides of the corresponding 9-isopropyl and 9-cyclopent-2-enyl compounds of formula I are prepared in a similar manner from compounds of formulas 9b and 9c.                 

2-사이클로펜텐-1-올의 제조Preparation of 2-cyclopenten-l-ol

사염화탄소(25mL) 중 사이클로펜텐(10g, 147mmol), N-브로모숙신이미드(13g, 178mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.5g, 촉매)와의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열한다. 반응액을 냉각시키고 진공하에 농축시켜 짙은 색 오일을 수득한다. 당해 오일을 중탄산나트륨(포화, 50mL) 중에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 DCM(2 ×1OOmL)로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 적색 잔사를 5g 수득한다. 조 잔사를 진공 증류시켜 2-사이클로펜텐-1-올을 수득한다(비점 71℃, 46mmHg, 2.5g, 41%).A mixture of cyclopentene (10 g, 147 mmol), N-bromosuccinimide (13 g, 178 mmol) and benzoyl peroxide (0.5 g, catalyst) in carbon tetrachloride (25 mL) is heated at reflux for 1 hour. The reaction solution is cooled and concentrated in vacuo to give a dark oil. The oil is stirred overnight in sodium bicarbonate (saturated, 50 mL) and then the mixture is extracted with DCM (2 x 100 mL). The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and concentrated to give 5 g of red residue. The crude residue was vacuum distilled to give 2-cyclopenten-l-ol (boiling point 71 ° C., 46 mmHg, 2.5 g, 41%).

¹H-NMR (CDC1₃): δ6.02 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
¹ H-NMR (CDC1 ₃ ): δ6.02 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).

화학식 I의 화합물의 염 제조Salt Preparation of Compounds of Formula (I)

화학식 I의 화합물의 염을 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 정제된 화합물을 최소 용적의 무수 EtOH 속에 용해시키고, 목적한 무기산 또는 유기산 1 내지 3당량을 가하여 화학식 I의 화합물의 1가, 2가 또는 3가 염, 예를 들어, 모노하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드 및 트리하이드로클로라이드를 수득한다. 고체 염을 여과시켜 단리시키거나, 적당하게 가열시키면서 질소 스트림에 의하거나 EtOH를 제거하여 단리시킨다. 단리된 염을 당해 기술분야의 숙련인들에게 익히 공지되어 있는 방법 으로 재결정화시키고 건조시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 분리는, 이에 한정되는 것은 아니나, 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: Gould; International Journal of Pharmaceutics, 33, 201-217 (1986) or Berge et al; J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 거론되어 있는 염을 기준으로 할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 한정되는 것은 아니나, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 시트르산 또는 메탄설폰산의 염을 포함한다. 옥살산 및 피크르산 등의 기타 산을 사용하여 화학식 I의 화합물의 정제를 보조할 수 있으며, 이어서 이들 염을 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 방법으로 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
Salts of compounds of formula I can be prepared by methods well known to those skilled in the art. For example, the purified compound of formula (I) is dissolved in a minimum volume of anhydrous EtOH and 1 to 3 equivalents of the desired inorganic or organic acid are added to the monovalent, divalent or trivalent salts of the compound of formula (I), for example, Monohydrochloride, dihydrochloride and trihydrochloride are obtained. The solid salts are isolated by filtration or by nitrogen stream with moderate heating or by removing EtOH. Isolated salts can be recrystallized and dried in a manner well known to those skilled in the art. Isolation of pharmaceutically acceptable salts includes, but is not limited to, Gould; International Journal of Pharmaceutics, 33, 201-217 (1986) or Berge et al; J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, gluconic acid, citric acid or methanesulfonic acid. Other acids, such as oxalic acid and picric acid, can be used to aid in the purification of the compounds of formula (I), and then these salts are pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) in a manner well known to those skilled in the art. Can be converted to

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) - 실시예의 대기압 화학적 이온화 질량 분광계(APCI/MS) 분석High Performance Liquid Chromatography (HPLC)-Atmospheric Pressure Chemical Ionization Mass Spectrometer (APCI / MS) Analysis of Examples

생성물 분석 조건은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 숙지 가능하다. 다음 조건은 전형적인 분석 매개변수를 나타낸다. HPLC 칼럼 또는 카트리지를 미국 뉴욕주 28403 윌밍톤 3233 번트 밀 드라이브 소재의 와이엠씨 인코포레이티드(YMC Inc.) 및 미국 매사추세츠주 01757 밀포드 34 메이플 스트리트 소재의 워터스 코포레이션(Waters Corporation)으로부터 구입한다. 생성물 분석 조건을 다음과 같이 요약하였으며, 사용된 특정 셋트의 조건을 다음 HPLC-APCI/MS 조건들 중 하나에 대한 실시예의 표를 참조하여 나타내었다.Product analysis conditions are readily known by those skilled in the art. The following conditions represent typical analysis parameters. HPLC columns or cartridges are purchased from YMC Inc., 3403 Burnt Mill Drive, 28403 New York, USA and Waters Corporation, Maple Street, 01757 Milford 34, Massachusetts, USA. The product analysis conditions were summarized as follows and the specific set of conditions used are shown with reference to the table of examples for one of the following HPLC-APCI / MS conditions.

HPLC-APCI/MS 조건 A:HPLC-APCI / MS Condition A:

A) 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/아세트산A) 95/5 / 0.1% water / acetonitrile / acetic acid

B) 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/아세트산B) 5/95 / 0.1% water / acetonitrile / acetic acid

전자분무 이온화 공급원이 장착된 미세질량 LCT 질량 분광계 및 HP1100 이중 HPLC 시스템을 사용하여, 상기 샘플을 분석한다. 당해 칼럼은 YMC ODS-AQ(2mm ×50mm) 카트리지이다. 초기 HPLC 조건은 1mL/분으로 유동하는 (A) 100%로 이루어진다. 0.1분 후에 선형 구배를 수행하니, 2분 후에 HPLC 조건이 (B) 100%이었다. 이어서, 이들 조건을 유지한 지 3.5분 후에 시스템을 초기 조건으로 역으로 스윗치 넣어 후속 분석을 위해 평형화시킨다.The samples are analyzed using a micromass LCT mass spectrometer equipped with an electrospray ionization source and an HP1100 dual HPLC system. The column is a YMC ODS-AQ (2 mm x 50 mm) cartridge. Initial HPLC conditions consisted of (A) 100% flowing at 1 mL / min. A linear gradient was performed after 0.1 minutes, and after 2 minutes the HPLC conditions were (B) 100%. The system is then switched back to the initial conditions 3.5 minutes after maintaining these conditions and equilibrated for subsequent analysis.

HPLC-APCI/MS 조건 B:HPLC-APCI / MS Condition B:

A) 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/포름산A) 95/5 / 0.1% water / acetonitrile / formic acid

B) 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/포름산B) 5/95 / 0.1% water / acetonitrile / formic acid

전자분무 이온화 공급원이 장착된 미세질량 LCT 질량 분광계 및 HP1100 이중 HPLC 시스템을 사용하여, 상기 샘플을 분석한다. 당해 칼럼은 YMC ODS-AQ(2mm ×50mm) 카트리지이다. 초기 HPLC 조건은 1mL/분으로 유동하는 (A) 100%로 이루어진다. 0.1분 후에 선형 구배를 수행하니, 2분 후에 HPLC 조건이 (B) 100%이었다. 이어서, 이들 조건을 유지한 지 3.5분 후에 시스템을 초기 조건으로 역으로 스윗치 넣어 후속 분석을 위해 평형화시킨다.The samples are analyzed using a micromass LCT mass spectrometer equipped with an electrospray ionization source and an HP1100 dual HPLC system. The column is a YMC ODS-AQ (2 mm x 50 mm) cartridge. Initial HPLC conditions consisted of (A) 100% flowing at 1 mL / min. A linear gradient was performed after 0.1 minutes, and after 2 minutes the HPLC conditions were (B) 100%. The system is then switched back to the initial conditions 3.5 minutes after maintaining these conditions and equilibrated for subsequent analysis.

HPLC-APCI/MS 조건 C:HPLC-APCI / MS Condition C:

A) 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/아세트산A) 95/5 / 0.1% water / acetonitrile / acetic acid

B) 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/아세트산B) 5/95 / 0.1% water / acetonitrile / acetic acid

대기압 화학적 이온화 공급원이 장착된 핀니간(Finnigan) SSQ-710 또는 TSQ-700 질량 분광계 및 워터스 600 HPLC 시스템을 사용하여, 상기 샘플을 분석한다. 당해 칼럼은 YMC ODS-AQ(4mm ×50mm) 카트리지이다. 초기 HPLC 조건은 1mL/분으로 유동하는 (A) 100%로 이루어진다. 0.1분 후에 선형 구배를 수행하니, 2분 후에 HPLC 조건이 (B) 100%이었다. 이어서, 이들 조건을 유지한 지 6분 후에 시스템을 초기 조건으로 역으로 스윗치 넣어 후속 분석을 위해 평형화시킨다.The samples are analyzed using a Finnigan SSQ-710 or TSQ-700 mass spectrometer equipped with an atmospheric pressure chemical ionization source and a Waters 600 HPLC system. The column is a YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm) cartridge. Initial HPLC conditions consisted of (A) 100% flowing at 1 mL / min. A linear gradient was performed after 0.1 minutes, after 2 minutes the HPLC conditions were (B) 100%. Then, 6 minutes after maintaining these conditions, the system is switched back to the initial conditions and equilibrated for subsequent analysis.

HPLC-APCI/MS 조건 D:HPLC-APCI / MS Condition D:

A) 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/포름산A) 95/5 / 0.1% water / acetonitrile / formic acid

B) 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/포름산B) 5/95 / 0.1% water / acetonitrile / formic acid

대기압 화학적 이온화 공급원이 장착된 핀니간 SSQ-710 또는 TSQ-700 질량 분광계 및 워터스 600 HPLC 시스템을 사용하여, 상기 샘플을 분석한다. 당해 칼럼은 YMC ODS-A(4mm ×50mm) 카트리지이다. 초기 HPLC 조건은 2mL/분으로 유동하는 (A) 100%로 이루어진다. 0.1분 후에 선형 구배를 수행하니, 2분 후에 HPLC 조건이 (B) 100%이었다. 이어서, 이들 조건을 유지한 지 3.4분 후에 시스템을 초기 조건으로 역으로 스윗치 넣어 후속 분석을 위해 평형화시킨다.The samples are analyzed using a Finnigan SSQ-710 or TSQ-700 mass spectrometer equipped with an atmospheric pressure chemical ionization source and a Waters 600 HPLC system. The column is a YMC ODS-A (4 mm x 50 mm) cartridge. Initial HPLC conditions consisted of (A) 100% flowing at 2 mL / min. A linear gradient was performed after 0.1 minutes, after 2 minutes the HPLC conditions were (B) 100%. Subsequently, 3.4 minutes after maintaining these conditions, the system is switched back to the initial conditions to equilibrate for subsequent analysis.

HPLC-APCI/MS 조건 E:HPLC-APCI / MS Condition E:

A) 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/포름산A) 95/5 / 0.1% water / acetonitrile / formic acid

B) 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/포름산B) 5/95 / 0.1% water / acetonitrile / formic acid

대기압 화학적 이온화 공급원이 장착된 핀니간 SSQ-710 또는 TSQ-700 질량 분광계 및 워터스 600 HPLC 시스템을 사용하여, 상기 샘플을 분석한다. 당해 칼럼은 YMC ODS-AQ(4mm ×50mm) 카트리지이다. 초기 HPLC 조건은 2mL/분으로 유동하는 (A) 100%로 이루어진다. 0.1분 후에 선형 구배를 수행하니, 2분 후에 HPLC 조건이 (B) 100%이었다. 이어서, 이들 조건을 유지한 지 5분 후에 시스템을 초기 조건으로 역으로 스윗치 넣어 후속 분석을 위해 평형화시킨다.The samples are analyzed using a Finnigan SSQ-710 or TSQ-700 mass spectrometer equipped with an atmospheric pressure chemical ionization source and a Waters 600 HPLC system. The column is a YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm) cartridge. Initial HPLC conditions consisted of (A) 100% flowing at 2 mL / min. A linear gradient was performed after 0.1 minutes, after 2 minutes the HPLC conditions were (B) 100%. The system is then switched back to the initial conditions 5 minutes after maintaining these conditions and equilibrated for subsequent analysis.

HPLC-APCI/MS 조건 F:HPLC-APCI / MS Condition F:

A) 95/5/0.1% 물/아세토니트릴/아세트산A) 95/5 / 0.1% water / acetonitrile / acetic acid

B) 5/95/0.1% 물/아세토니트릴/아세트산B) 5/95 / 0.1% water / acetonitrile / acetic acid

대기압 화학적 이온화 공급원이 장착된 핀니간 SSQ-710 또는 TSQ-700 질량 분광계 및 워터스 600 HPLC 시스템을 사용하여, 상기 샘플을 분석한다. 당해 칼럼은 YMC ODS-A(4mm ×50mm) 카트리지이다. 초기 HPLC 조건은 2mL/분으로 유동하는 (A) 100%로 이루어진다. 0.1분 후에 선형 구배를 수행하니, 2분 후에 HPLC 조건이 (B) 100%이었다. 이어서, 이들 조건을 유지한 지 3.4분 후에 시스템을 초기 조건으로 역으로 스윗치 넣어 후속 분석을 위해 평형화시킨다.The samples are analyzed using a Finnigan SSQ-710 or TSQ-700 mass spectrometer equipped with an atmospheric pressure chemical ionization source and a Waters 600 HPLC system. The column is a YMC ODS-A (4 mm x 50 mm) cartridge. Initial HPLC conditions consisted of (A) 100% flowing at 2 mL / min. A linear gradient was performed after 0.1 minutes, after 2 minutes the HPLC conditions were (B) 100%. Subsequently, 3.4 minutes after maintaining these conditions, the system is switched back to the initial conditions to equilibrate for subsequent analysis.

실시예 2Example 2

사이클린 의존성 키나제 분석Cyclin Dependent Kinase Analysis

cdk1/사이클린 B, cdk2/사이클린 E, 및 cdk4/사이클린 D1 억제에 대한 IC₅₀ 값을, 다음 방법을 사용하여 측정한다.IC ₅₀ values for cdk1 / cyclin B, cdk2 / cyclin E, and cdk4 / cyclin D1 inhibition are measured using the following method.

cdkl 서열(수탁 번호 Y00272)을 PCR로 증폭시키고 pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스(Life Technologies)]의 BamHI 및 SalI 부위로 클로닝시킨다. 감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 1 5'-GTCAGGATCCTATTCGAAACGATGGCGCTCCGAGTCACCA-3'은 클로닝을 위한 BanHI 및 AsuII 제한 효소 및 전이 개시 코돈, ATG(cdkl 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다. 항감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 2 5'-TGACGTCGACGAATTCACTACATCTTCTTAATCTGATTGTC-3'는 클로닝을 위한 SalI 및 EcoRI 제한 효소 부위 뿐만 아니라 정지 코돈, TGA(cdkl 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다.The cdkl sequence (Accession No. Y00272) is amplified by PCR and cloned into the BamHI and SalI sites of pFASTBAC1 (Source: Life Technologies). Sensory oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 1 5′-GTCAGGATCCTATTCGAAACG ATGGCGCTCCGAGTCACCA- 3 ′ contains BanHI and AsuII restriction enzymes for cloning and the transition initiation codon, ATG (underlined in the cdkl sequence). The antisense oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 2 5'-TGACGTCGACGAATTCA CTACATCTTCTTAATCTGATTGTC- 3 'contains the stop codon, TGA (underlined in the cdkl sequence) as well as the SalI and EcoRI restriction enzyme sites for cloning.

사이클린 B1 서열(수탁 번호 M25753)을 PCR로 증폭시키고 pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스]의 BamHI 및 SalI 부위로 클로닝시킨다. 감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 3 5'-GTCAGGATCCTATTCGAAACGATGGCGCTCCGAGTCACCA-3'는 클로닝을 위한 BamHI 및 AsuII 제한 효소 부위 및 전이 개시 코돈, ATG(사이클린 B1 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다. 항감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 4 5'-TGACGTCGACGAATTCATTACACCTTTGCCACAGCCTT-3'는 클로닝을 위한 SalI 및 EcoRI 제한 효소 부위 뿐만 아니라 정지 코돈, TAA(사이클린 B1 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다.The cyclin B1 sequence (Accession No. M25753) is amplified by PCR and cloned into the BamHI and SalI sites of pFASTBAC1 (Source: Life Technologies). The sensory oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 3 5'-GTCAGGATCCTATTCGAAACG ATGGCGCTCCGAGTCACCA- 3 'contains the BamHI and AsuII restriction enzyme sites for cloning and the transition initiation codon, ATG (the cyclin B1 sequence is underlined). The antisense oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 4 5'-TGACGTCGACGAATTCATTACACCTTTGCCACAGCCTT-3 'contains a stop codon, TAA (underlined in the cyclin B1 sequence) as well as SalI and EcoRI restriction enzyme sites for cloning.

cdk2 서열(수탁 번호 X62071)을 PCR로 증폭시키고 pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스]의 SpeI 및 XhoI 부위로 클로닝시킨다. 감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 5 5'-ACTAGTTGGCGCTTCATGGAGAAC-3'는 클로닝을 위한 SpeI 제한 효소 부위 및 전이 개시 코돈, ATG(cdk2 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다. 항감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 6 5'-CTCGAGGGAGGAGAGGGTGAGATTAG-3'는 클로닝을 위한 XhoI 제한 효소 부위(cdk2 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다. 당해 프라이머는 3' 비전사 서열에서 어닐링될 수 있다.The cdk2 sequence (Accession No. X62071) is amplified by PCR and cloned into the SpeI and XhoI sites of pFASTBAC1 (Source: Life Technologies). The sensory oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 5 5'-ACTAGT TGGCGCTTCATGGAGAAC- 3 'contains the SpeI restriction enzyme site for cloning and the transition initiation codon, ATG (underlined under the cdk2 sequence). Antisense oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 6 5'-CTCGAG GGAGGAGAGGGTGAGATTAG -3 'contains an XhoI restriction enzyme site for cloning (underlined in the cdk2 sequence). Such primers may be annealed at the 3 'non-transcribed sequence.

사이클린 E 서열(수탁 번호 M73812)을 PCR로 증폭시키고 pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스]의 XbaI 및 XhoI 부위로 클로닝시킨다. 감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 7 5'-GTCATCTAGATTCGAAACGATGAAGGAGGACGGCGGCGC-3'는 클로닝을 위한 XbaI 및 ASUII 제한 효소 부위 및 전이 개시 코돈, ATG(사이클린 E 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다. 항감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 8 5'-TGACCTCGAGGAATTCATCACGCCATTTCCGGC-3'는 클로닝을 위한 XhoI 및 EcoRI 제한 효소 부위 뿐만 아니라 정지 코돈, TGA(사이클린 E 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다.Cyclin E sequence (Accession No. M73812) is amplified by PCR and cloned into the XbaI and XhoI sites of pFASTBAC1 [Source: Life Technologies]. The sensory oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 7 5'-GTCATCTAGATTCGAAACG ATGAAGGAGGACGGCGGCGC- 3 'contains the XbaI and ASUII restriction enzyme sites for cloning and the transition initiation codon, ATG (underlined in the cyclin E sequence). The antisense oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 8 5'-TGACCTCGAGGAATTCA TCACGCCATTTCCGGC- 3 'contains the stop codon, TGA (underlined in the cyclin E sequence), as well as the XhoI and EcoRI restriction enzyme sites for cloning.

cdk4 서열(수탁 번호 U37022)을 PCR로 증폭시키고 pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스]의 BamHI 및 EcoRI 부위로 클로닝시킨다. 감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 9 5'-GCCGGATCCATGGCTACCTCTCGATATGAA-3'는 클로닝을 위한 BamHI 제한 효소 부위 및 전이 개시 코돈, ATG(cdk4 서열에는 밑줄이 그어져 있다)를 함유한다. 항감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 10 5'-GCCGAATTCACGATGCATAGTCAGGTACATCGTA CTCCGGGTTACCTTCGTCCT-3'는 클로닝을 위한 EcoRI 제한 효소 부위 뿐만 아니라 헤마그글루티닌(HA) 서열 및 정지 코돈, TGA(cdk4 서열에는 밑줄이 그어져 있고, HA 서열은 이탤릭체이다)를 함유한다.The cdk4 sequence (Accession No. U37022) is amplified by PCR and cloned into the BamHI and EcoRI sites of pFASTBAC1 (Source: Life Technologies). The sensory oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 9 5'-GCCGGATCC ATGGCTACCTCTCGATATGAA- 3 'contains a BamHI restriction enzyme site for cloning and a transition initiation codon, ATG (underlined in the cdk4 sequence). Antisense oligonucleotide primers, SEQ ID NO: 10 5'-GCCGAATTCA CGATGCATAGTCAGGTACATCGTA CTCCGGGTTACCTTCGTCC T-3 'underline the hemagglutinin (HA) sequence and stop codons, TGA (cdk4 sequence) as well as EcoRI restriction enzyme sites for cloning And the HA sequence is italic).

사이클린 D1 서열(수탁 번호 M64349)을 PCR로 증폭시키고 pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스]의 BamHI 및 EcoRI 부위로 클로닝시킨다. 감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 11 5'-CGCGGATCCATGGAACACCAGCTCCTGTGC-3'는 클로닝을 위한 BamHI 제한 효소 부위, 전이 개시 코돈(사이클린 D1 서열에는 밑줄이 그어져 있다)을 함유한다. 항감각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 서열 번호 12 5'-GCCGAATTCAGTGATGGTGATGGTGATG GATGTCCACGTCCCGCACGT-3'는 클로닝을 위한 EcoRI 제한 효소 부위 뿐만 아니라 His₆ 태그 및 정지 코돈, TGA(사이클린 Dl 서열에는 밑줄이 그어져 있고 His6 태그는 이탤릭체이다)를 함유한다. 각각의 사이클린 의존성 키나제(cdk)에 대한 cDNA 및 상응하는 사이클린을 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현 벡터, pFASTBAC1[공급원: 라이프 테크놀러지스]로 클로닝시킨다. 각 구성물의 서열을 제조업체의 프로토콜[퍼킨 엘머(Perkin Elmer)/ 어플라이드 바이오시스템스 인코포레이티드(Applied Biosystems Inc.)]에 따라 자동화 형광성 DNA 서열화로 확인한다. 각 클론의 완전한 서열을 서열 번호 13 내지 18번에 나타내었다. Cyclin D1 sequence (Accession No. M64349) is amplified by PCR and cloned into the BamHI and EcoRI sites of pFASTBAC1 (Source: Life Technologies). The sensory oligonucleotide primer, SEQ ID NO: 11 5'- CGCGGATCC ATGGAACACCAGCTCCTGTGC- 3 'contains a BamHI restriction enzyme site, a transition initiation codon (underlined in the cyclin D1 sequence) for cloning. Antisensor Oligonucleotide Primer, SEQ ID NO: 12 5'-GCCGAATTCA GTGATGGTGATGGTGATG GATGTCCACGTCCCGCACGT- 3 'is an EcoRI restriction enzyme site for cloning as well as His ₆ tag and stop codon, TGA (Cyclin Dl sequence is underlined and His6 tag is italicized ). The cDNA and the corresponding cyclin for each cyclin dependent kinase (cdk) are cloned into baculovirus expression vector, pFASTBAC1 (Source: Life Technologies). Sequences of each construct are identified by automated fluorescent DNA sequencing according to the manufacturer's protocol (Perkin Elmer / Applied Biosystems Inc.). The complete sequence of each clone is shown in SEQ ID NOs: 13-18.

곤충 세포(Sf9) 발현을 제조업체의 프로토콜(라이프 테크놀러지스)에 따라 각 cdk/사이클린 쌍에 대해 최적화시킨다. cdk4-HA/사이클린 D1-His₆의 경우, 0.1의 감염 다중도(MOI)로 48시간 동안 감염시켜 착체의 최상의 발현 수준 뿐만 아니라 활성을 수득한다. cdk2/사이클린 E의 경우에는 1.0 MOI로 72시간 동안 감염시키면 최상의 발현이 관찰되는 반면, cdkl/사이클린 B의 경우에는 2.0 MOI로 48시간 동안 감염시키면 최상의 발현이 관찰된다.Insect cell (Sf9) expression is optimized for each cdk / cycline pair according to the manufacturer's protocol (Life Technologies). For cdk4-HA / cycline D1-His ₆ , infection with a multiplicity of infection (MOI) of 48 for 48 hours yields the best expression level as well as activity of the complex. In the case of cdk2 / cycline E, the best expression was observed for 72 hours with 1.0 MOI, whereas for cdkl / cycline B, the best expression was observed for 48 hours with 2.0 MOI.

Sf9 세포의 밀도가 약 2 ×10⁶개 세포/mL에 도달할 때까지, Sf9 세포를 SF900 II SFM 매체[공급원: 라이프 테크놀러지스] 500mL 중 27℃에서 성장시킨다. 바이러스를 세포에 가하고, 배양물을 목적한 시간 동안 27℃에서 항온처리한다. 세포를 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 회수한다. 세포를 드라이 아이스로 순간 동결시키고, -80℃에서 저장한다.Sf9 cells are grown at 27 ° C. in 500 mL of SF900 II SFM medium [Source: Life Technologies] until the density of Sf9 cells reaches about 2 × 10 ⁶ cells / mL. Virus is added to the cells and the culture incubated at 27 ° C. for the desired time. Cells are harvested by centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes. The cells are flash frozen on dry ice and stored at -80 ° C.

세포 추출물을 다음 표준 공정으로 제조한다. 세포 펠릿을 용해 완충액(50mM HEPES, pH 8.0, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 2.5mM EGTA, 1mM EDTA, 10mM β-글리세로포스페이트, 1mM 나트륨 바나데이트, 1mM 불화나트륨, 1 ×프로테아제 억제인자 칵테일) 중에 재현탁시킨다. 미세유동화기[공급원: 마이크로플루이딕스(Microfluidics)]를 20분 동안 사용하여 세포를 용해시킨다. 세포 파편을 100,000 ×g에서 원심분리하여 제거한다. 세포 추출물을 1mL 분량으로 분취하고, 드라이 아이스로 동결시키고, -80℃에서 저장한다.Cell extracts are prepared by the following standard procedure. Cell pellets are reproduced in lysis buffer (50 mM HEPES, pH 8.0, 10 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 1 mM EDTA, 10 mM β-glycerophosphate, 1 mM sodium vanadate, 1 mM sodium fluoride, 1 x protease inhibitor cocktail) Turbid Cells are lysed using a microfluidizer (Source: Microfluidics) for 20 minutes. Cell debris is removed by centrifugation at 100,000 × g. Cell extracts are aliquoted in 1 mL aliquots, frozen with dry ice and stored at -80 ° C.

키나제 반응을 다음 표준 공정으로 수행한다. 효소 및 억제인자를 키나제 완충액(50mM HEPES, pH 8.0, 10mM MgCl₂, 2.5mM EGTA, 10mM β-글리세로포스페이트, 1mM 나트륨 바나데이트, 1mM 불화나트륨 및 1mM DTT) 중에 희석시키고, 30분 동안 예비항온처리한다. cdk2 및 cdk4 효수 활성을, 실온에서 30분 동안 10μM 냉 ATP 및 1μCi [γ-³³P] ATP의 존재하에 GST-pRb 기질을 500ng 사용하여 분석한다. cdkl 효소 활성을, 실온에서 30분 동안 10μM ATM의 존재하에 히스톤 H1[공급원: 시그마(Sigma)]를 사용하여 분석한다. 10mM 냉 ATP 50㎕를 가하여 반응을 종결시켜, 반응을 중지시킨다. 반응액을 각 웰당 100% TCA를 30㎕ 함유하는 예비침지 96웰 다중 스크린 플레이트로 옮긴다. 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 플레이트를 20% TCA로 2회 세척한 다음, 10% TCA 200㎕로 세척하고, 최종적으로 5% TCA 200㎕로 세척한다. 플레이트를 실온에서 건조시킨 후, 필터 플레이트를 어댑터 플레이트[공급원: 팩커드(Packard)]에 넣고, 마이크로신트(Microscint)-O^R[공급원: 팩커드] 40㎕를 각 웰에 가한다. 탑 씰 에이 필름(Top Seal A film)을 사용하여 플레이트를 피복시킨 다음, 탑 카운트 신틸레이션 카운터(Top Count Scintillation Counter)로 수를 센다.Kinase reactions are carried out in the following standard processes. Enzyme and inhibitor were diluted in kinase buffer (50 mM HEPES, pH 8.0, 10 mM MgCl ₂ , 2.5 mM EGTA, 10 mM β-glycerophosphate, 1 mM sodium vanadate, 1 mM sodium fluoride and 1 mM DTT) and pre-incubated for 30 minutes. Process. cdk2 and cdk4 effector activity are analyzed using 500 ng of GST-pRb substrate in the presence of 10 μM cold ATP and 1 μCi [γ- ³³ P] ATP for 30 minutes at room temperature. cdkl enzyme activity is assayed using histone H1 (Sigma) in the presence of 10 μM ATM for 30 minutes at room temperature. 50 μl of 10 mM cold ATP is added to terminate the reaction to stop the reaction. The reaction solution is transferred to a pre-soaked 96-well multi-screen plate containing 30 μl of 100% TCA per well. After incubation for 1 hour at room temperature, the plates are washed twice with 20% TCA, then with 200 μl 10% TCA and finally with 200 μl 5% TCA. After the plate is dried at room temperature, the filter plate is placed in an adapter plate (Source: Packard) and 40 μl of Microscint-O ^R [Source: Packard] is added to each well. The plate is covered using Top Seal A film and then counted with a Top Count Scintillation Counter.

글루타티온 S-트랜스페라제-레티노블라스토마 융합 단백질(GST-Rb)[참조: Kaelin, W. G., Jr., et al., Cell 64: 521-532, 1991)을 닥터 윌리엄 캘린(Dr. William Kaelin)으로부터 구입한다. 플라스미드 pGEX-Rb(379-928)를 사용하여 이. 콜라이(E. coli)를 형질변형시켜 GST-Rb를 제조한다. 형질변형된 박테리아를 밤새 포화상태로 성장시킨 다음, YT 브로쓰에서 희석시키고, 37℃에서 2시간 동안 항온 처리한다. 0.1mM 이소프로필티오글리코시드로 3시간 동안 항온처리하여 단백질을 유도한다. 원심분리시켜 반침강시킨 다음, 10% 소르코실을 함유한 STE 완충액(0.1mM NaCl, 10mM Tris, pH 8.0, 1mM EDTA) 중에서 세포를 초음파처리하여 용해시킨다. 입상 물질을 원심분리로 제거하고, 용해물을 4℃에서 글루타티온-세파로즈로 항온처리한다. 비드를 키나제 완충액으로 세척한 다음, 소정의 농도의 단백질 표준물을 사용하여 SDS-PAGE에 의해 분리된 쿠마시에(Coomassie) 청색 염색된 단백질로 정량화한다.
Glutathione S-transferase-retinoblastoma fusion protein (GST-Rb) (Kaelin, WG, Jr., et al., Cell 64: 521-532, 1991) is described by Dr. William Kaelin. Purchase from. E. coli using plasmid pGEX-Rb (379-928). E. coli is transformed to prepare GST-Rb. Transformed bacteria are grown overnight, then diluted in YT broth and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Proteins are induced by incubation with 0.1 mM isopropylthioglycoside for 3 hours. After semi-precipitation by centrifugation, cells are lysed by sonication in STE buffer (0.1 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 8.0, 1 mM EDTA) containing 10% sorbosyl. The particulate material is removed by centrifugation and the lysates are incubated with glutathione-sepharose at 4 ° C. Beads are washed with kinase buffer and then quantified with Coomassie blue stained protein isolated by SDS-PAGE using a predetermined concentration of protein standard.

ICIC ₅₀₅₀ 값의 측정: Measurement of the value:

억제인자의 존재하에 지시된 Cdk/사이클린 키나제 착체의 잔여 활성(%)을 억제인자 부재시 cpm에 대한 억제인자 존재시 cpm의 비로 산출한다[활성(%) = vi/vo ×100%]. IC₅₀ 값을 억제인자 농도로서 정의하면, 지시된 cdk/사이클린 효소 활성의 50% 억제율이다. 당해 분석법을 사용하여 화합물을 선택하기 위한 활성 억제를 표 2에 나타내었다.The percent remaining activity of the Cdk / cyclin kinase complex indicated in the presence of the inhibitor is calculated as the ratio of cpm in the presence of the inhibitor to cpm in the absence of the inhibitor [activity (%) = vi / vo × 100%]. When the IC ₅₀ value is defined as inhibitor concentration, it is the 50% inhibition rate of the indicated cdk / cycline enzyme activity. Inhibition of activity for selecting compounds using this assay is shown in Table 2.

비교를 위해 cdk 억제인자 플라보피리돌에 대한 IC₅₀ 값을 제시하였다. IC ₅₀ values for cdk inhibitor Flavopyridol are shown for comparison.

실시예 3Example 3

시험관내 종양 억제In Vitro Tumor Suppression

시험관내 증식 분석: In vitro proliferation assays:                 

MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석으로서 공지되어 있는 테트라졸륨 염 계통 분석을 사용하여, 종양 세포 증식을 측정할 수 있다. 당해 증식 시험을 필수적으로 문헌[참조: Carmichael et al., Cancer Res. 47: 936-942, 1987]에 기재되어 있는 바와 같이 수행한다. 분석을 위해, 세포주를 1,000 내지 2,500개 세포/웰(개별 세포주의 특정에 따름)로 96웰 플레이트상에 플레이팅시키고, 정치시켜 밤새 부착되고 회복되도록 한다. (백혈병 세포주는 현탁액 중에서 성장하며 조직 배양물 플라스틱에 부착되지 않으나, 씨딩 플레이트 이후의 약물 첨가를 위한 시간 프레임은 동일하다). 화합물을 DMSO 스톡(10mM0)으로서 가하여 0.023 내지 50μM의 농도 범위를 포함시킨다. 3일 후, MTT 염료 (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 시그마 M5655번, 행크 완충 식염수(Hank's Buffered Saline) 중 10mg/mL을 사용하여 세포를 항온처리하여 잔류 생존 세포의 양 대 시험 화합물의 농도를 측정한다. 구체적으로, MTT 용액을 xxmM의 최종 농도로 가하고, 플레이트를 37℃에서 2 내지 4시간 동안 항온처리한다. 이어서, MTT 및 배양물 배지를 배양물로부터 제거하고, DMSO 200㎕를 가하여 세포 층으로부터 염료를 가용화시킨다. 570nm에서의 흡수도를 스펙트라맥스 플레이트 판독기(Spectramax plate reader)[공급원: 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices)]를 사용하여 각 배양물에 대해 측정한다.Tumor cell proliferation can be measured using tetrazolium salt lineage analysis known as MTT (3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay. . This proliferation test is essentially described in Carmichael et al., Cancer Res. 47: 936-942, 1987. For analysis, cell lines are plated on 96-well plates at 1,000 to 2,500 cells / well (depending on the individual cell line), allowed to stand and allow overnight attachment and recovery. (Leukemia cell lines grow in suspension and do not adhere to tissue culture plastics, but the time frame for drug addition after seeding plates is the same). The compound is added as a DMSO stock (10 mM) to cover a concentration range of 0.023-50 μM. After 3 days, 10 mg / mL in MTT dye (3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma M5655, Hank's Buffered Saline The cells are incubated to determine the amount of residual viable cells versus the concentration of the test compound, specifically, the MTT solution is added to a final concentration of xx mM and the plate is incubated at 37 ° C. for 2-4 hours. MTT and culture medium are removed from the culture and solubilized the dye from the cell layer by adding 200 [mu] l DMSO Absorbance at 570 nm Spectramax plate reader [Source: Molecular Devices] ] For each culture.

시험관내 종양 세포의 증식을 측정하기 위한 또 다른 방법은 문헌[참조: Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990]에 기재되어 있는 설포호다민 B 분석법이다. 종양 세포를 트립신-EDTA로 회수하고, 트립판 청색 이 배제된 세포의 수를 센 다음, 96웰 플레이트에 가하고 37℃에서 밤새 항온처리한다. 화합물을 웰에 가한 다음, 배양물 배지에서 희석시킨다. 3일 후, 배지를 제거하고, 청정한 약물을 함유한 배지로 보충하고, 14일 동안 추가로 항온처리한다. 이어서, 세포를 4℃에서 60분 동안 0.1mL 10% TCA로 고정시킨다. 플레이트를 수돗물로 5회 세정하고, 공기 건조시키고, 1% 아세트산 중 0.4% 설포호다민 B로 30분 동안 염색시키고 공기 건조시킨다. 결합된 염료를 5분 동안 0.1mL Tris(pH 10.5)로 가용화시키고, 플레이트 판독기를 사용하여 490nm에서의 흡수도를 측정한다(상기 MTT 분석법에서와 동일).Another method for measuring the proliferation of tumor cells in vitro is described in Skehan, P., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990, the sulfohodamine B assay. Tumor cells are recovered with trypsin-EDTA, the number of cells without trypan blue is counted, added to 96 well plates and incubated overnight at 37 ° C. Compounds are added to the wells and then diluted in culture medium. After 3 days, the medium is removed, supplemented with a medium containing clean drug, and further incubated for 14 days. The cells are then fixed in 0.1 mL 10% TCA at 4 ° C. for 60 minutes. The plates are washed five times with tap water, air dried, stained with 0.4% sulfohodamine B in 1% acetic acid for 30 minutes and air dried. The bound dye is solubilized with 0.1 mL Tris (pH 10.5) for 5 minutes and the absorbance at 490 nm is measured using a plate reader (as in the MTT assay above).

IC₅₀을 MTT 또는 SRB 분석으로부터의 원래 데이타로부터 측정한다. IC₅₀은 시험 화합물을 공급받지 않은 세포 배양물로부터의 측정치에 대한 흡수도 값을 50% 감소시키는 약물의 양과 동일하다.IC ₅₀ is determined from original data from MTT or SRB analysis. IC ₅₀ is equivalent to the amount of drug that reduces the absorbance value by 50% for measurements from cell cultures that do not receive the test compound.

세포주:Cell line:

MCF7는 사람 흉부 아데노카르시노마, 호르몬 의존성이다(HTB 22);MCF7 is human thoracic adenocarcinoma, hormone dependent (HTB 22);

MDA-MB-231은 사람 흉부 아데노카르시노마, 호르몬 비의존성이다(HTB 26);MDA-MB-231 is human thoracic adenocarcinoma, hormone independent (HTB 26);

MDA-MB-435는 사람 흉부 카르시노마, 호르몬 비의존성이다(HTB 129);MDA-MB-435 is human thoracic carcinoma, hormone independent (HTB 129);

HT-29는 사람 콜론 아데노신카르시노마, 적절하게 충분히 차별화된 등급 II이다(HTB 38);HT-29 is a human colon adenosinecarcinoma, appropriately differentiated grade II (HTB 38);

HCT-15는 사람 콜론 아데노카르시노마이다(CCL 225);HCT-15 is human colon adenocarcinoma (CCL 225);

A549는 사람 비소형 세포 폐 카르시노마이다(CCL 185); A549 is human non-small cell lung carcinoma (CCL 185);                 

NCI-H460은 사람 비소형 세포 폐 카르시노마이다(HTB-177);NCI-H460 is human non-small cell lung carcinoma (HTB-177);

HL-60은 사람 급성 프로마이엘로사이틱 백혈병이다(CCL-240);HL-60 is human acute promyelocytic leukemia (CCL-240);

Jurkat은 사람 급성 T 세포 백혈병이다(TIB-152);Jurkat is human acute T cell leukemia (TIB-152);

몰트(Molt)-4는 사람 급성 림프원구성 백혈병이다(CRL-1582);Molt-4 is human acute lymphoblastic leukemia (CRL-1582);

PC-3은 사람 전립선 아데노카르시노마, 호르몬 비의존성이다(CRL 1435);PC-3 is human prostate adenocarcinoma, hormone independent (CRL 1435);

DU 145는 사람 전립선 카르시노마, 호르몬 비의존성이다(HTB 81).DU 145 is human prostate carcinoma, hormone independent (HTB 81).

상기 세포주는 모두 마에리칸 타입 티슈 셀렉션(American Type Tissue Collection)으로부터 구입하였으며, ATCC 수탁 번호는 삽입되어 있다. MCF-7 및 MDA-MB-231 세포를 증진된 최소 필수 배지[공급원: 바이오플루이즈(Biofluids)] 중에서 페놀 적색 없이 성장시키고, 5% 태아 소 혈청, 0.01mg/mL 게타마이신 및 3mM L-글루타민으로 보충한다. 다른 세포주를 모두 5% 태아 소 혈청, 0.01mg/mL 게자마이신 및 3mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640 배지[공급원: 라이프 테크놀러지스] 중에서 성장시킨다.
The cell lines were all purchased from the American Type Tissue Collection, with the ATCC accession number inserted. MCF-7 and MDA-MB-231 cells are grown without enhanced phenol red in enhanced minimal essential medium [Source: Biofluids], 5% fetal bovine serum, 0.01 mg / mL getamycin and 3 mM L-glutamine Replenish with All other cell lines are grown in RPMI 1640 medium [Source: Life Technologies] supplemented with 5% fetal bovine serum, 0.01 mg / mL gezamycin and 3 mM L-glutamine.

시험관내 분석In vitro analysis

실시예 4Example 4

누드 마우스에서의 HL-60 사람 백혈병 및 PC-3 사람 전립선 종양의 생체내 치료법In Vivo Treatment of HL-60 Human Leukemia and PC-3 Human Prostate Tumors in Nude Mice

두 가지 피하 사람 종양 이종 이식 모델을 사용하여 항종양 효능을 평가한다. 통상의 분석 기술을 사용하여 연구를 수행한다. 즉, HL-60(백혈병, 5 ×10⁵개 세포) 및 PC-3(전립선, 5 ×10⁶개 세포) 종양 세포를 누드 마우스[Cr1-CD1-Br-nu, 미국 메사추세츠주 윌밍톤 소재의 찰스 리버 래보러토리(Charles River Laboratory)]에 피하 주입시킨다. 종양이 50 내지 100mm³에 도달했을 때, 화합물을 투여하기 시작한다. 시험 화합물에 대한 투여 경로/계획은 ip/qld(5 ×/wk)이다. 시험 투여량을 최대 절제된 투여량(MTD)를 기준으로 하여 설정한다. MTD를, 종양에 걸리지 않은 CD1 마우스에서 체중을 20% 이상 감량시키지 않거나 5일 동안의 투여(ip) 후에 치사에 이르게 하는 화합물의 수준으로서 정의한다. 효능 연구에 대한 시험 투여량을 1/3번째 MTD(저 투여량) 및 MTD(고 투여량)에서 설정한다. 당해 결과를 표 4 및 표 5(HL-60, 백혈병)(PC-3, 전립선 암)에 나타내었다. 치료 주기의 길이는 두 가지 모델에 대한 종양 성장에 좌우된다. 당해 치료 주기는 전형적으로 HL-60 모델에 대해서는 약 3주이고 PC-3 모델에 대해서는 약 5주이다. 플라보피리돌(3.5mg/kg/일)을 당해 연구에 대한 참조 화합물로서 사용한다. 플라보피리돌을 사용한 투여는 두 가지 이종이식 모델에서의 실험 화합물의 경우와 동일한 시간 프레임에 대한 것이다. 종양 용적(1주일에 2회) 및 체중(1주일에 1회)을 실험 치료 주기 전반에 걸쳐서 모니터링한다. 튀어나온 종양을 외부 캘리퍼 측정하여 종양 크기를 측정한다. 다음 식: 용적 = 1/2(a ×b2)(여기서, b는 수직을 이룬 2개의 직경 중 보다 작은 것이다)를 사용하여, 용적을 산출한다.Two subcutaneous human tumor xenograft models are used to assess antitumor efficacy. The study is carried out using conventional analytical techniques. HL-60 (leukemia, 5 x 10 ⁵ cells) and PC-3 (prostate, 5 x 10 ⁶ cells) tumor cells were isolated from nude mice [Cr1-CD1-Br-nu, Wilmington, Mass.]. Subcutaneously into the Charles River Laboratory. When the tumor reaches 50-100 mm ³ , the compound starts to be administered. The route of administration / plan for the test compound is ip / qld (5 × / wk). Test doses are set based on the maximum abated dose (MTD). MTD is defined as the level of compound that does not lose more than 20% of body weight or leads to death after five days of administration (ip) in non-tumored CD1 mice. Test doses for efficacy studies are set at the third MTD (low dose) and MTD (high dose). The results are shown in Tables 4 and 5 (HL-60, Leukemia) (PC-3, Prostate Cancer). The length of the treatment cycle depends on tumor growth for both models. This treatment cycle is typically about 3 weeks for the HL-60 model and about 5 weeks for the PC-3 model. Flavopyridol (3.5 mg / kg / day) is used as a reference compound for this study. Administration with flavopyridol is for the same time frame as for the experimental compounds in both xenograft models. Tumor volume (twice a week) and body weight (once a week) are monitored throughout the experimental treatment cycle. Protruding tumor is measured by external caliper to determine tumor size. Using the following formula: volume = 1/2 (a x b2), where b is the smaller of the two perpendicular diameters, the volume is calculated.

당해 결과를 다음 표 4 및 표 5에 나타내었다.The results are shown in Tables 4 and 5 below.

실시예 5Example 5

적혈 세포 결합Red blood cell binding

문헌[참조: Sun, J. X. S., et al.]에 보고된 프로토콜을 기본으로 하여 개질된 공정을 사용하여, 하나의 포지티브 대조군을 포함한 화합물을 적혈 세포(RBC) 흡수율에 대해 평가한다. 고성능 액체 크로마토그래피 분석, 혈장 단백질 결합 및 펜프로바메이트의 적혈 세포 배분[참조: Biopharmaceutics and Drug Disposition, 8 (1987) 341-351]. Compounds containing one positive control are assessed for red blood cell (RBC) uptake using a modified process based on the protocol reported in Sun, J. X. S., et al. High performance liquid chromatography analysis, plasma protein binding and red blood cell distribution of fenprobamate (Biopharmaceutics and Drug Disposition, 8 (1987) 341-351).                 

즉, 못으로 고정된 혈장에서의 수준(n = 3) 및 못으로 고정된 전혈로부터 분리된 혈장(n = 3)을 비교하여 RBC 흡수율을 평가한다. 화합물을 500ng/mL의 명목상 농도를 사용하여 37℃에서 30분 동안 각각 사람 전혈과 마우스 전혈과 함께 항온처리한다. 원심분리한 후, 혈장을 제거하고 분석을 위해 제출한다. 또한, 각 화합물을 500ng/mL의 명목상 농도에서 블랭크 혈장으로 못으로 고정시키고, 분석을 위해 제출한다. 2개의 혈장 샘플에서의 수준(다음 방정식에서의 Cp' 및 Cp) 및 혈액 헤마토크리트를 사용하여 혈장에 대한 적혈 세포의 비(Crbc/Cp)를 측정한다.That is, RBC uptake is assessed by comparing levels in plasma fixed with nails (n = 3) and plasma isolated from whole blood fixed with nails (n = 3). Compounds are incubated with human whole and mouse whole blood for 30 minutes at 37 ° C. using a nominal concentration of 500 ng / mL. After centrifugation, plasma is removed and submitted for analysis. In addition, each compound is nailed into blank plasma at a nominal concentration of 500 ng / mL and submitted for analysis. Levels in two plasma samples (Cp 'and Cp in the following equation) and blood hematocrit are used to determine the ratio of red blood cells to plasma (Crbc / Cp).

위의 방정식 1에서,In equation 1 above,

Cp'는 못으로 고정시킨 "블랭크" 혈장 중 약물의 수준이고,Cp 'is the level of drug in "blank" plasma fixed with nails,

Cp는 못으로 고정시킨 전혈의 혈장 중 약물의 수준이고,Cp is the level of the drug in the plasma of whole blood, nailed

H는 헤마토크리트이다.H is hematocrit.

헤마토그리트 값을 사람 전혈에 대해서는 0.4으로서 측정하고 마우스 전혈에 대해서는 0.41로서 측정한다. 내부 표준을 사용한 양이온 검출법을 사용하여, 당해 샘플을 ESI LC/MS로 분석한다. 당해 결과를 다음 표 6 내지 표 16에 요약하였다.Hematocrit values are measured as 0.4 for human whole blood and 0.41 for mouse whole blood. The samples are analyzed by ESI LC / MS using cation detection using internal standards. The results are summarized in the following Tables 6-16.

혈장에 대한 적혈 세포의 비를 상기 방정식 1을 사용하여 각 화합물에 대해 측정한다. 표 6 및 표 7에는, 마우스 및 사람 전혈, 각각에 대한 개별 평균 Crbc/Cp 값 및 표준 편차가 혈장에 대한 적혈 세포의 비를 기본으로 하여 내림순으로 요약되어 있다(여기서, "*"는 포지티브 대조군을 나타내고, "ND"는 측정되지 않음을 나타낸다). MDL 108552는 적혈 세포 흡수율에 대한 포지티브 대조군으로서 포함되어 있다.The ratio of red blood cells to plasma is measured for each compound using Equation 1 above. In Tables 6 and 7, the individual mean Crbc / Cp values and standard deviations for mouse and human whole blood, respectively, are summarized in descending order based on the ratio of red blood cells to plasma (where "*" is positive). Control, "ND" not measured). MDL 108552 is included as a positive control for erythrocyte uptake.

실시예 6Example 6

cdk 억제인자 화합물을 마우스에 단일 정맥내 카셋트 투여함에 있어서의 생체효능 실험Bioefficiency experiments in the administration of a single intravenous cassette of a cdk inhibitor compound to mice

cdk 억제인자 화합물을 수컷 마우스에 단일 정맥내 카셋트 투여한다. 각 카셋트에는 4 내지 5개의 시험 화합물 및 cdk 참조 표준물, MDL 107167이 함유되어 있다. 마우스 그룹(n = 3/시점)을 투여한 지 0 내지 24시간 후의 구체화된 간격으로 안락사시키고, 혈장내 투여 화합물의 농도를 LC/MS를 기본으로 한 분석으로 정량화한다. 주요 결과는 다음과 같다:The cdk inhibitor compound is administered to a single mouse in a single intravenous cassette. Each cassette contains 4-5 test compounds and a cdk reference standard, MDL 107167. Euthanized at specified intervals from 0 to 24 hours after administration of the group of mice (n = 3 / timepoint), and concentrations of plasma administered compounds are quantified by an assay based on LC / MS. The main results are as follows:

카셋트 1번^a Cassette number 1 ^a

화합물 83Compound 83

화합물 12Compound 12

화합물 85Compound 85

화합물 109Compound 109

화합물 111Compound 111

참조 화합물 MDL 107167DA-004Reference Compound MDL 107167DA-004

카셋트 2번^a Cassette number 2 ^a

화합물 3Compound 3

화합물 81 Compound 81                 

화합물 84Compound 84

화합물 154Compound 154

화합물 819Compound 819

참조 화합물 MDL 107167DA-004
Reference Compound MDL 107167DA-004

카셋트 3번^a Cassette number 3 ^a

화합물 87Compound 87

화합물 149Compound 149

화합물 112Compound 112

화합물 88Compound 88

참조 화합물 MDL 107167DA-004
Reference Compound MDL 107167DA-004

카셋트 4번^a Cassette number 4 ^a

화합물 818Compound 818

화합물 82Compound 82

화합물 89Compound 89

화합물 106Compound 106

참조 화합물 MDL 107167DA-004
Reference Compound MDL 107167DA-004

^aDA = 디하이드로클로라이드 염 및 TA = 트리하이드로클로라이드 염
^a DA = dihydrochloride salt and TA = trihydrochloride salt

투여량을 각각의 디하이드로클로라이드 및 트리하이드로클로라이드 염의 중량에 대해 조정한다. 화합물을 사용 전에 실온에서 밀폐된 캐비넷 속에서 경사분리시킨 채 저장한다. 투여량 수준을 매회 연구시 오전에 제조한다.Dosage is adjusted for the weight of each dihydrochloride and trihydrochloride salt. The compound is stored decanted in a closed cabinet at room temperature before use. Dosage levels are prepared in the morning at each study.

단일 정맥내 카셋트 투여량(18 또는 15mg/kg 유리 염기)을 투여한다. 각 화합물의 경우, 이는 약 3mg/kg 유리 염기의 투여량과 동등하다. 화합물을 명목상 농도인 각 화합물 1mL당 0.3mg에서 수 중 5% 덱스트로즈(D5W) 중에 용해시킨다(1.8 또는 총 ml당 1.5mg). 투여량을 10mL/kg(총 용적 약 0.25mL/동물)의 용적으로 투여한다.
A single intravenous cassette dose (18 or 15 mg / kg free base) is administered. For each compound, this is equivalent to a dose of about 3 mg / kg free base. Compounds are dissolved in 5% dextrose in water (D5W) at 0.3 mg per mL of each compound at nominal concentration (1.8 or 1.5 mg per ml total). Doses are administered in a volume of 10 mL / kg (total volume about 0.25 mL / animal).

동물:animal:

연구 개시시 각 체중이 약 20 내지 30g인 수컷 마우스[Hsd:ICR(CD-1^R SD^R), 할란(Harlan)]. 마우스를 투여하기 전에 밤새(약 16시간) 금식시킨다. 음식물[보증된 침식성 식이(Certified Rodent Diet) 5002번, 공급원: PMI 피즈, 인코포레이티드(PMI Feeds, Inc.)]을 투여한 지 약 2시간 후에 회수한다. 물은 연구 내내 임의로 공급 가능하다.
Male mice (Hsd: ICR (CD-1 ^R SD ^R ), Harlan) each weighing about 20-30 g at the start of the study. Fast overnight (approximately 16 hours) before administering mice. It is recovered approximately 2 hours after administration of the food (Certified Rodent Diet 5002, PMI Feeds, Inc.). Water can be arbitrarily supplied throughout the study.

투여 및 샘플 채취: Dosing and Sampling:                 

5 내지 6가지 화합물의 단일 카셋트를 10 내지 15초 동안 볼러스 주입으로 꼬리 정맥에 투여한다. 마우스 그룹(n = 3/시점)을 투여한 지 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에 이소플루란으로 마취시켜서 혈액 샘플을 채취한다. 전혈(샘플당 약 0.6mL)을 심장 천자로 수득하고, 45U 나트륨 헤파린을 함유한 3mL들이 유리관으로 옮긴다.A single cassette of five to six compounds is administered to the tail vein by bolus infusion for 10-15 seconds. Blood samples are taken by anesthesia with isoflurane 0.083 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 3 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours after administration of the group of mice (n = 3 / time point). Whole blood (approximately 0.6 mL per sample) is obtained with a cardiac puncture and 3 mL containing 45 U sodium heparin is transferred to a glass tube.

오전 중에 투여한다.
It is administered in the morning.

샘플 처리:Sample processing:

혈장: 전혈을 약 5℃에서 10분 동안 약 3,200rpm으로 원심분리시키고, 혈장(약 0.3mL/샘플)을 급냉 플라스틱 병으로 옮기고, 생체분석시까지 약 -70℃에서 저장한다.Plasma: Whole blood is centrifuged at about 5 ° C. for about 10 minutes at about 3,200 rpm, and plasma (about 0.3 mL / sample) is transferred to a quench plastic bottle and stored at about −70 ° C. until bioanalysis.

샘플 분석: 혈장 중 각 시험물의 농도를 다음 프로토콜을 사용하여 LC/MS를 기본으로 한 비인증 방법으로 정량화한다.Sample Analysis: The concentration of each test product in plasma is quantified by LC / MS based non-certification method using the following protocol.

상세한 생체분석법 요약Detailed bioassay summary

샘플을 냉동기로부터 제거한 다음, 실온에서 해동시키고, 보텍스처리하여 완전히 균질화시켜 샘플을 조작한다. 이어서, 샘플을 다음 계획안에 따라 제조한다.The sample is removed from the freezer and then thawed at room temperature, vortexed to fully homogenize to manipulate the sample. The sample is then prepared according to the following scheme.

1. 혈장(블랭크 마우스 샘플) 48㎕을 12 ×75mm 시험관으로 옮긴다.1. Transfer 48 μL of plasma (blank mouse sample) to a 12 × 75 mm test tube.

2. 표준 곡선 제작을 위해 실시 표준물 12㎕를 블랭크 혈장에 가한다.2. Add 12 μL of run standard to blank plasma for standard curve preparation.

3. 혈장 샘플 60㎕를 대략 표지된 12 ×75mm 시험관에 가한다.3. Add 60 μL of plasma sample to a roughly labeled 12 × 75 mm test tube.

4. 내부 표준물(내부 표준물을 함유하지 않은 유사 용액을 예비투여 시점 및 제로 수준 표준을 위해 사용한다)을 함유한 아세토니트릴 중 2% 빙초산을 60㎕ 가한다.4. Add 60 [mu] l of 2% glacial acetic acid in acetonitrile containing internal standard (similar solutions without internal standard are used for predose and zero level standards).

5. 3분 동안 보텍스처리하고 15분 동안 정치시킨다.5. Vortex for 3 minutes and let stand for 15 minutes.

6. 약 45rpm에서 15분 동안 원심분리한다.6. Centrifuge for 15 minutes at about 45 rpm.

7. 상등액을 주입 용기, 뚜껑으로 옮기고, 5분 동안 다시 원심분리시킨다.7. Transfer the supernatant to the infusion vessel, lid and centrifuge again for 5 minutes.

8. LC/MS에 대해 25㎕ 주입한다.8. Inject 25 μl against LC / MS.

크로마토그래피 조건:Chromatography Conditions:

칼럼: 2 ×50mm, 3μ, C8 루나(Luna)[제조원: 페노메넥스(Phenomenex).Column: 2 × 50 mm, 3 μ, C8 Luna (manufactured by Phenomenex).

온도: 40℃로 가열Temperature: heated to 40 ℃

이동상: 구배Mobile phase: gradient

이동상 A: 95% DI 물 및 5% 아세토니트릴.        Mobile phase A: 95% DI water and 5% acetonitrile.

이동상 B: 95% 아세토니트릴 및 5% DI 물.        Mobile phase B: 95% acetonitrile and 5% DI water.

빙초산 250㎕ 및 진한 수산화암모늄 100㎕를 이동상 A 및 이동상 B, 둘 다에 가하여 완충액 및 pH를 조정한다.       250 μl glacial acetic acid and 100 μl concentrated ammonium hydroxide are added to both mobile phase A and mobile phase B to adjust buffer and pH.

유량: 0.2mL/분Flow rate: 0.2 mL / min

주입 용적: 25㎕Injection volume: 25 μl

체류 시간: 약 4.0분Retention time: about 4.0 minutes

스윗칭 밸브: 0 내지 3.5분을 이스테(iste)로 전환시킨다;Switching valve: switch 0 to 3.5 minutes in iste;

MS로 3.5 내지 4.5분 스윗치
3.5-4.5 min switch with MS

질량 분광계 - 핀니간 TSQ-700/SIMMass Spectrometer-Finnigan TSQ-700 / SIM

이온화 방식: 포지티브 전자분무Ionization Method: Positive Electrospray

다중 압력: 2 ×10^-6torrMultiple pressure: 2 × 10 ^-6 torr

ESI 분무 전압: 4.5kVESI spray voltage: 4.5 kV

ESI 분무 전류: 약 10uAESI spray current: about 10 uA

미세관 온도: 225℃Microtube Temperature: 225 ℃

전자 다중기: 1600VElectronic multiplexer: 1600V

데이타 분석: 각 동물의 혈장내 화합물의 농도를 생체분석으로 측정한다. 필요할 경우, 명세서 및 하기 약물동력학 요약 표 중의 농도값을 가장 근접한 전체 수로 동그라미친다. 정량화의 최저치는 시험 화합물의 경우, 약 1ng/mL이다. 통계학적 분석을 변동의 단순 표현(평균 편차 및 표준 편차)으로 한정한다. 혈장 AUC(곡선하 영역)를 선형 트라페조이달(trapezoidal) 규칙으로 측정한다. 절대 생체효능(F%)을 정맥내 투여후 수득된 투여 정상화 AUC(O-∞)의 비로부터 산출한다. 모든 PK 매개변수를 윈놀린 버젼(WinNonlin version) 3.0[공급원: 파사이트 코포레이션(Pharsight Corp)]을 사용하여 비구획법으로 측정한다. 혈장 대 시간 프로파일을 시그마 플롯[공급원: SPSS, 인코포레이티드(SPSS, Inc.)]으로 제조한다.Data Analysis: The concentration of compounds in the plasma of each animal is determined by bioassay. If necessary, the concentration values in the specification and the pharmacokinetic summary table below are circled to the nearest total number. The lowest level of quantification is about 1 ng / mL for the test compound. Statistical analysis is limited to simple representations of variation (mean deviation and standard deviation). Plasma AUC (area curve region) is measured by the linear trapezoidal rule. Absolute bioefficiency (F%) is calculated from the ratio of dose normalized AUC (O-∞) obtained after intravenous administration. All PK parameters are measured non-compartmentally using WinNonlin version 3.0 (Source: Pharsight Corp). Plasma vs. time profiles are prepared by sigma plots (SPSS, Inc.).

죽기 전 관찰: 4가지 카셋트 투여량 중 어느 후에도 명확한 역효과가 발생하지 않았다. Observation before death: No obvious adverse effects occurred after any of the four cassette doses.                 

생체분석 결과: 혈장 농도-시간 프로파일을 모든 cdk 화합물에 대해 측정한다.Bioassay Results: The plasma concentration-time profile is measured for all cdk compounds.

혈장 농도를 표 8 내지 16에 나타내었다.
Plasma concentrations are shown in Tables 8-16.

정맥내 투여:Intravenous administration:

혈장내 화합물의 농도를 8시간 이하의 후투여 동안 정량화할 수 있다. 혈장내 각 화합물의 피크 측정된 농도가 0.083시간(가장 초기의 샘플링 시간) 후투여시 발생하였다. cdk 화합물에서, 평균 혈장 AUC(O-∞) 범위는 366 내지 2550ng·h/mL이다. 혈장내 화합물의 평균 최종 제거 반감기 범위는 0.7 내지 5.1시간이다. The concentration of the compound in plasma can be quantified for up to 8 hours post administration. Peak measured concentrations of each compound in plasma occurred upon administration after 0.083 hours (earliest sampling time). For cdk compounds, the mean plasma AUC (O-∞) ranges from 366 to 2550 ng · h / mL. The average final clearance half-life of the compound in plasma is 0.7 to 5.1 hours.                 

다음 정보는 혈장 농도(ng/mL) 대 채취 시간(시)의 세미로그 그래프를 기본으로 한다.The following information is based on a semilog graph of plasma concentration (ng / mL) versus harvest time (hours).

"Cmax"는 최대 혈장 농도를 나타낸다."Cmax" represents the maximum plasma concentration.

"t_1/2"은 화합물의 반감기를 나타낸다."t _1/2 " represents the half-life of the compound.

"AUC_0-∞"는 곡선하 산출 영역을 나타낸다."AUC _0-∞ " indicates the area under the curve.

"AUC% 외삽법(관찰)"은 곡선하 외삽법 영역을 나타낸다."AUC% extrapolation (observation)" refers to the area under the extrapolation curve.

"Cls"는 제거율이다.
"Cls" is the removal rate.

4가지 카셋트 투여 중 어느 것을 투여한 후에도 명확한 역효과가 나타나지 않았다.There was no apparent adverse effect after administration of any of the four cassettes.

혈장 농도 시간 프로파일은 모든 cdk 화합물에 대해 측정 가능하다.Plasma concentration time profiles can be measured for all cdk compounds.

정맥내 투여 후, 평균 혈장 AUC(O-∞) 범위는 366 내지 2550ng·h/mL이다. 혈장내 각 화합물의 피크 측정된 농도는 0.083시간 후투여에서 발생한다.
After intravenous administration, the mean plasma AUC (O-∞) ranges from 366 to 2550 ng · h / mL. The peak measured concentration of each compound in plasma occurs at 0.083 hours post dose.

Claims (47)

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. 화학식 IFormula I

위의 화학식 I에서,In Formula I above, Z는 -S(O)₂- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Z is selected from the group consisting of -S (O) ₂ -and -C (O)-, Z가 -S(O)₂-인 경우, R_a는 -R1 및 -N(R1)(R3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z가 -C(O)-인 경우, R_a는 -R1, -OR1, -N(R1)(R3) 및 -SR1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,When Z is -S (O) _2- , R _a is selected from the group consisting of -R1 and -N (R1) (R3), and when Z is -C (O)-, R _a is -R1, Is selected from the group consisting of -OR1, -N (R1) (R3) and -SR1, Rl은 -C₁-C₁₁ 알킬(여기서, 각각의 탄소는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 X 치환체로 치환될 수 있다), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(여기서, 각각의 탄소는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 X 치환체로 치환될 수 있다), -(CH₂)_nCHW₂ 및 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW(여기서, -(CH₂)_n의 각각의 탄소는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 X 치환체로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Q는 O, S 또는 NR3이고, n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, p는 0 또는 1의 정수이고, W는 수소, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -(C₃-C₁₀ 사이클로알킬)-방향족, 및 화학식R 1 is —C ₁ -C ₁₁ alkyl, wherein each carbon may be unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 X substituents, —C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, where each carbon May be unsubstituted or substituted with one or two X substituents),-(CH ₂ ) _n CHW ₂ and-(CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W (where-(CH ₂ ) _n Each carbon of may be unsubstituted or substituted with one or two X substituents), Q is O, S or NR 3, n is independently an integer from 0 to 6, and p is Is an integer of 0 or 1, W is hydrogen, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl,-(C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl) -aromatic, and formula

의 방향족 또는 헤테로방향족 환 중의 하나로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, B는 -O-, -S- 또는 -NR6-이고, 방향족 또는 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 질소원자로 치환될 수 있고 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 X 치환체로 치환될 수 있고, X는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸렌디옥시, -C₁-C₈ 알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 치환되지 않거나 수소, 할로겐, 메틸렌디옥시, -C₁-C₈ 알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -C₁-C₈ 알콕시, -OH, -CY₃, -OCY₃, -C0₂R3, -CN, -NO₂, -COR3, -NR4R5, -SR3, -CO-NR4R5 및 -NH-C(O)-R3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 페닐, -C₁-C₈ 알콕시, -SR3, -OH, =O, -CY₃, -OCY₃, -CO₂R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO₂, -COR3, -NR4R5, -NH-C(O)-R3, -NH-C(O)-(C₁-C₆ 알킬)-방향족 및 -NH-C(O)-(C₁-C₆ 알킬)-헤테로방향족으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 각각 독립적으로 수소, 및 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 및 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₆ 알킬(여기서, C₁-C₆ 알킬의 각각의 탄소는 치환되지 않거나 X 치환체로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R4와 R5는, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 질소원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, -NR6-은 치환되지 않은 N, 및 수소, -(C₁-C₆ 알킬), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -S(O)-(C₁-C₆ 알킬), -S(O)₂-(C₃-C₁₀ 사이클로알킬), -C(O)R3, -C(O)-(C₀-C₆ 알킬)-방향족 및 -S(O)₂-(C₀-C₆ 알킬)-방향족(여기서, 방향족 환의 각각의 탄소는 치환되지 않거나 X 치환체로 치환될 수 있다)으로 치환된 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Is independently selected from the group consisting of one of aromatic or heteroaromatic rings, B is -O-, -S- or -NR6-, and each carbon of the aromatic or heteroaromatic ring can be independently substituted with a nitrogen atom and Each carbon may be independently substituted with X substituents, each X is independently hydrogen, halogen, methylenedioxy, -C ₁ -C ₈ alkyl, -C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, unsubstituted or hydrogen, halogen , Methylenedioxy, -C ₁ -C ₈ alkyl, -C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, -C ₁ -C ₈ alkoxy, -OH, -CY ₃ , -OCY ₃ , -C0 ₂ R3, -CN,- Phenyl substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of NO ₂ , —COR ₃ , —NR ₄ R ₅ , —SR 3, —CO—NR 4 R 5, and —NH—C (O) —R 3, —C ₁ -C ₈ Alkoxy, -SR3, -OH, = O, -CY ₃ , -OCY ₃ , -CO ₂ R3, -CN, -CO-NR4R5, -NO ₂ , -COR3, -NR4R5, -NH-C (O)- R 3, -NH-C (O)-(C ₁ -C ₆ alkyl) -aromatic and -NH-C (O)-(C ₁ -C ₆ alkyl) -Is selected from the group consisting of heteroaromatics, Y is each independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen, R3 is each independently from the group consisting of hydrogen and saturated or unsaturated straight or branched chain C ₁ -C ₈ alkyl And R4 and R5 are each independently hydrogen and saturated or unsaturated straight or branched C ₁ -C ₆ alkyl, wherein each carbon of C ₁ -C ₆ alkyl may be unsubstituted or substituted with X substituents Or R4 and R5 together with the nitrogen to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclic ring containing a nitrogen atom, -NR6- is unsubstituted N, and hydrogen ,-(C ₁ -C ₆ alkyl), -C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl, -S (O)-(C ₁ -C ₆ alkyl), -S (O) _2- (C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl ), -C (O) R3, -C (O)-(C ₀ -C ₆ alkyl) -aromatic and -S (O) _2- (C ₀ -C ₆ alkyl) -aromatic ( Wherein each carbon of the aromatic ring is selected from the group consisting of N substituted with unsubstituted or substituted with X substituents, R2는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R 2 is selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclopentenyl and isopropyl. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-fluoro R-phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-tri Fluoromethyl-phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-tri Fluoromethyl-phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-퀴녹살린-2-일-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-quinoxaline-2 -Yl-methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-benzo [1, 3] dioxol-5-yl-methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-클로로-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-chloro -Phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-메톡시-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-meth Methoxy-phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-meth Methoxy-phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-페닐-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-phenyl-methanone Dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-thiophen-2 -Yl-methanone dihydrochloride; 트랜스-4-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤조산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) Benzoic acid methyl ester dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-fluoro Rho-3-trifluoromethyl-phenyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-브로모-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-bro Parent-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2,6-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2,6 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,4-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,4 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,4 , 5-trimethoxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,5 -Dimethoxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-부톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-part Oxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-헵톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-hep Oxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-3급-부틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-3 Tert-butyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-부틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-butyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-펜틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-pentyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-헥실-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-hexyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-헵틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-heptyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-시아노-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-sia No-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-니트로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-nitro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-니트로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-nitro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Non dihydrochloride; 트랜스-3-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-3- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-oxo-propionate ethyl Ester dihydrochloride; 트랜스 1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부트-2-엔-1-온 디하이드로클로라이드;Trans 1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-methyl-but-2 -En-1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-클로로-페녹시)-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-chloro -Phenoxy) -ethanone dihydrochloride; 트랜스 1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-디메톡시-페닐)-에타논 디하이드로클로라이드;Trans 1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (3,4- Dimethoxy-phenyl) -ethanone dihydrochloride; 트랜스 1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로판-1-온 디하이드로클로라이드;Trans 1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-phenyl-propane-1 -One dihydrochloride; 트랜스 1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-(2,5-디메톡시-페닐)-프로판-1-온 디하이드로클로라이드;Trans 1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- (2,5- Dimethoxy-phenyl) -propan-1-one dihydrochloride; 트랜스 (E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-부트-2-엔-1-온 디하이드로클로라이드;Trans (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -but-2 -En-1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-사이클로펜틸-프로판-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-cyclopentyl-propane -1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-벤질옥시-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-benzyloxy-eta Non dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3-메톡시-페닐)-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (3-meth Oxy-phenyl) -ethanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로펜틸-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclopentyl-meta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2,2-디페닐-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2,2-diphenyl Ethanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐-부탄-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenyl-butane- 1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-메톡시-페닐)-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-meth Oxy-phenyl) -ethanone dihydrochloride; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-페닐-사이클로프로필)-메타논 디하이드로클로라이드;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone dihydrochloride; 트랜스-(E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논 디하이드로클로라이드;Trans- (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propenone dihydrochloride; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3,5,5-트리메틸-헥산-1-온 디하이드로클로라이드;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3, 5,5-trimethyl-hexan-1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐설파닐-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenylsulfanyl- Ethanone dihydrochloride; 트랜스-(S)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-프로판-1-온 디하이드로클로라이드;Trans- (S) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- Hydroxy-propan-1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-플루오로-페닐)-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-fluoro Rho-phenyl) -ethanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-펜트-4-엔-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -pent-4-ene- 1-one dihydrochloride; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-2-페닐-에타논 디하이드로클로라이드;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- Hydroxy-2-phenyl-ethanone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3,3-dimethyl- Butan-1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenyl-ethanone Dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -propan-1-one di Hydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-헥산-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -hexan-1-one di Hydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로헥실-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclohexyl-meta Non dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -pentan-1-one di Hydrochloride; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-에틸-헥산-1-온 디하이드로클로라이드;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- Ethyl-hexane-1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -butan-1-one di Hydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-메틸-프로판-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-methyl-propane- 1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-methyl-butane- 1-one dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-티오펜-2-일-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-thiophen-2 -Yl-ethanone dihydrochloride; 트랜스-(E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로페논 디하이드로클로라이드;Trans- (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- Phenyl-propenone dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로부틸-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclobutyl-meta Non dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로프로필-메타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclopropyl-meta Non dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-메톡시-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-methoxy-eta Non dihydrochloride; 트랜스-4-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-플루오렌-9-온;Trans-4- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) -Fluoren-9-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-pyridine-3- Yl-methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-4-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-pyridine-4- Yl-methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-fluoro Rho-5-trifluoromethyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-methyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-브로모-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-bro Parent-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-chloro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-methyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-브로모-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-bro Parent-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-chloro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-요오도-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-io Do-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-methyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2,4-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2,4 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,5-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,5 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Non dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-브로모-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-bromo-phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 p-톨릴 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid p-tolyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시카보닐-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxycarbonyl-phenyl ester dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxy-phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -2-iso Propyl-5-methyl-cyclohexyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-chloro-phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 이소부틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid isobutyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid butyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 알릴 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid allyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로필 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid propyl ester dihydrochloride; (±)-트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-에틸-헥실 에스테르 디하이드로클로라이드;(±) -trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-ethyl-hexyl ester di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 헥실 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid hexyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-니트로-페닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-nitro-phenyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부트-3-에닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid but-3-enyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4,5-디메톡시-2-니트로-벤질 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4,5-dimethoxy-2-nitro- Benzyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로프-2-이닐 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propyl ester dihydrochloride ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-(1-벤젠설포닐-피페리딘-4-일)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- (1-benzenesulfonyl-piperidin-4-yl) -9-cyclopentyl-9H-purine-2,6-diamine dihydrochloride ; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2 , 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐메틸}-7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온 디하이드로클로라이드;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonylmethyl} -7,7- Dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptan-2-one dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-시아노-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-cyano-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2 , 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl) -piperidin-4-yl]- 9H-purine-2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-2-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-2- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzoic acid methyl ester dihydro Chloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine -2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N-(5-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 디하이드로클로라이드;Trans-N- (5- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -4- Methyl-thiazol-2-yl) -acetamide dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N-(4-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-페닐)-아세트아미드 디하이드로클로라이드;Trans-N- (4- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -phenyl) Acetamide dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (naphthalene-2-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-2-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-4,6-디클로로-페놀 디하이드로클로라이드;Trans-2- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -4,6-dichloro -Phenol dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-((E)-2-페닐-에텐설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1-((E) -2-phenyl-ethenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H- Purine-2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일)-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- (1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl) -9H-purine-2,6-diamine dihydro Chloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2,6-dichloro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine- 2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-iodo-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(나프탈렌-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (naphthalene-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (toluene-4-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (propane-2-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-4-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조산 디하이드로클로라이드;Trans-4- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzoic acid dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (thiophen-2-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (butane-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H-purine-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (4-tert-butyl-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H-purine -2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (propane-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H-purine-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2-nitro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2,2,2-트리플루오로-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2,2,2-trifluoro-ethanesulfonyl) -piperidin-4-yl]- 9H-purine-2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine -2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-3-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-3- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzoic acid methyl ester dihydro Chloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2-브로모-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2-bromo-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3,4-디메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine -2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3,4-dichloro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine- 2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-(1-에탄설포닐-피페리딘-4-일)-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- (1-ethanesulfonyl-piperidin-4-yl) -9H-purine-2,6-diamine dihydrochloride ; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(4-클로로-3-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (4-chloro-3-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H- Purine-2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (5-dimethylamino-naphthalene-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H- Purine-2,6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine dihydrochloride; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(퀴놀린-8-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 디하이드로클로라이드;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (quinolin-8-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6 Diamine dihydrochloride; 트랜스-4-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조니트릴 디하이드로클로라이드;Trans-4- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzonitrile dihydrochloride ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 페닐아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid phenylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethyl-phenyl)- Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,4-디메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,4-dimethoxy-phenyl)- Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-4-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid ethyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-methoxy-phenyl) -amide di Hydrochloride; (±)-트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-페닐-사이클로프로필)-아미드 디하이드로클로라이드;(±) -trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-phenyl-cyclopropyl ) -Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid isopropylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-trifluoromethyl-phenyl)- Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)- Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ((R) -1-phenyl-ethyl) -Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ((S) -1-phenyl-ethyl) -Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-bromo-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 알릴아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid allylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-chloro-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,4-difluoro-phenyl) -Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,4-dichloro-phenyl) -amide Dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-브로모-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-bromo-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-bromo-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-에톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-ethoxy-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-N-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤즈아미드 디하이드로클로라이드;Trans-N- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) Benzamide dihydrochloride; 트랜스-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-카밤산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) -car Chest acid ethyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-trifluoromethoxy-phenyl)- Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethoxy-phenyl)- Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,5-bis-trifluoromethyl -Phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-5-trifluoromethyl -Phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-2-trifluoromethyl -Phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-3-trifluoromethyl -Phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 아다만탄-1-일아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid adamantan-1-ylamide dihydrochloride ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,5-dichloro-phenyl) -amide Dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methyl-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 펜틸아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid pentylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 헥실아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid hexylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸설파닐-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methylsulfanyl-phenyl) -amide Dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 비페닐-2-일-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid biphenyl-2-yl-amide dihydrochloride ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-acetyl-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-아세틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-acetyl-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-isopropyl-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-ethoxy-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl-amide dihydrochloride; 트랜스-2-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-2-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid methyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-시아노-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-cyano-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-3-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-3-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid ethyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-6-메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -Amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 페네틸-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,4,5-trimethoxy- Phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-2-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;Trans-2-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid ethyl ester dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-5-trifluoro Methyl-phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-6-trifluoro Methyl-phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-2-trifluoro Methyl-phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-3-trifluoro Methyl-phenyl) -amide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부틸아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid butylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 사이클로헥실아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로필아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid propylamide dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide di Hydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-methyl-phenyl) -amide dihydro Chloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,4-dichloro-phenyl) -amide Dihydrochloride; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-메틸-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드 및Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-methyl-phenyl) -amide dihydro Chloride and 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 디하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethoxy-phenyl)- A compound selected from the group consisting of amide dihydrochloride, or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. 삭제delete 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition for treating tumor disease, comprising the compound of claim 1. 제4항에 있어서, 종양 질환이 백혈병, 암종, 샘암종, 육종, 흑색종 및 복합 유형의 종양으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the tumor disease is selected from leukemia, carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, melanoma and complex types of tumors. 제5항에 있어서, 백혈병이 급성 림프모구 백혈병, 만성 백혈병, 급성 골수모구 백혈병 및 만성 골수구성 백혈병으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the leukemia is selected from acute lymphocytic leukemia, chronic leukemia, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia. 제5항에 있어서, 암종이 경부, 유방, 전립선, 식도, 위장, 소장, 결장, 난소 및 폐의 암종으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the carcinoma is selected from carcinomas of the neck, breast, prostate, esophagus, gastrointestinal, small intestine, colon, ovary, and lung. 제5항에 있어서, 샘암종이 경부, 유방, 전립선, 식도, 위장, 소장, 결장, 난소 및 폐의 샘암종으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the adenocarcinoma is selected from adenocarcinomas of the neck, breast, prostate, esophagus, stomach, small intestine, colon, ovary and lung. 제5항에 있어서, 육종이 골종, 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the sarcoma is selected from osteosarcoma, osteosarcoma, lipoma, liposarcoma, hemangioma and angiosarcoma. 제5항에 있어서, 흑색종이 멜라닌결핍 흑색종 및 멜라닌 흑색종으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the melanoma is selected from melanin-deficient melanoma and melanin melanoma. 제5항에 있어서, 복합 유형의 종양이 암육종, 림프 조직형, 소포 세망, 세포 육종 및 호지킨병(Hodgkins Disease)으로부터 선택되는, 종양 질환 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the complex type of tumor is selected from carcinosarcoma, lymphoid tissue type, vesicle reticulum, cell sarcoma, and Hodgkins Disease. 삭제delete 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, 재협착, 동종이식 거부 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 치료용 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition for treating a disease selected from the group consisting of restenosis, allograft rejection and autoimmune disease, comprising the compound of claim 1. 제13항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병, 죽상경화증 또는 천식인 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 13, wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis, type I diabetes, atherosclerosis or asthma. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,The method of claim 1, 화학식 Ia의 화합물.Compound of formula la. 화학식 IaFormula Ia

제24항에 있어서, Z가 -C(O)-인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 24, wherein Z is —C (O) —. 제24항에 있어서, Z가 -S(0)₂-인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 24, wherein Z is -S (0) _2- . 제25항에 있어서, R_a가 -OR1 또는 -N(R1)(R3)인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 25, wherein R _a is —OR 1 or —N (R 1) (R 3). 제25항에 있어서, R_a가 -SR1인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 25, wherein R _a is —SR 1. 제27항에 있어서, R_a가 -OR1인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 27, wherein R _a is —OR 1. 제27항에 있어서, R_a가 -N(R1)(R3)인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 27, wherein R _a is —N (R 1) (R 3). 제1항에 있어서, R2가 사이클로펜틸인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 1, wherein R 2 is cyclopentyl. 제1항에 있어서, R1이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW인, 화학식 Ia의 화합물.2. The compound of formula Ia according to claim 1, wherein R 1 is — (CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W. ₃ . 제30항에 있어서, R1이 -(CH₂)_nQ_p(CH₂)_nW인, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 30, wherein R 1 is — (CH ₂ ) _n Q _p (CH ₂ ) _n W. 33. 제33항에 있어서, W가 The compound of claim 33 wherein W is

(여기서, B는 -O-, -S- 또는 -NR6-이고, 방향족 또는 헤테로방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 질소원자로 치환될 수 있고, 방향족 환의 각각의 탄소는 독립적으로 X 치환체로 치환될 수 있다)인, 화학식 Ia의 화합물.

Wherein B is —O—, —S— or —NR 6 —, each carbon of the aromatic or heteroaromatic ring may be independently substituted with a nitrogen atom, and each carbon of the aromatic ring may be independently substituted with an X substituent A compound of formula (Ia). 제34항에 있어서, W가 페닐이고, 페닐의 각각의 탄소가 독립적으로 X 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 Ia의 화합물.The compound of formula Ia according to claim 34, wherein W is phenyl and each carbon of phenyl can be independently substituted with an X substituent. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-fluoro Rho-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-tri Fluoromethyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-tri Fluoromethyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-퀴녹살린-2-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-quinoxaline-2 -Yl-methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-benzo [1, 3] dioxol-5-yl-methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-chloro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-메톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-meth Oxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-meth Oxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-페닐-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-phenyl-methanone ; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-thiophen-2 -Yl-methanone; 트랜스-4-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤조산 메틸 에스테르;Trans-4- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) -Benzoic acid methyl ester; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-fluoro Rho-3-trifluoromethyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-브로모-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-bro Parent-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2,6-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2,6 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,4-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,4 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,4 , 5-trimethoxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,5 -Dimethoxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-부톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-part Oxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-헵톡시-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-hep Oxy-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-3급-부틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-3 Tert-butyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-[(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-부틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2-[(4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4- Butyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-펜틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-pentyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-헥실-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-hexyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-헵틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-heptyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-시아노-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-sia No-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-니트로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-nitro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-니트로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-nitro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Paddy fields; 트랜스-3-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르;Trans-3- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-oxo-propionate ethyl ester; 트랜스 [1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부트-2-엔-1-온;Trans [1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-methyl-but- 2-en-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-클로로-페녹시)-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-chloro -Phenoxy) -ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-디메톡시-페닐)-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (3,4 -Dimethoxy-phenyl) -ethanone; 트랜스 1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로판-1-온;Trans 1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-phenyl-propane-1 -On; 트랜스 1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-(2,5-디메톡시-페닐)-프로판-1-온;Trans 1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- (2,5- Dimethoxy-phenyl) -propan-1-one; 트랜스 (E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-부트-2-엔-1-온;Trans (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -but-2 -En-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-사이클로펜틸-프로판-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-cyclopentyl-propane -1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-벤질옥시-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-benzyloxy-eta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3-메톡시-페닐)-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (3-meth Oxy-phenyl) -ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로펜틸-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclopentyl-meta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2,2-디페닐-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2,2-diphenyl Ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐-부탄-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenyl-butane- 1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-메톡시-페닐)-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-meth Oxy-phenyl) -ethanone; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-페닐-사이클로프로필)-메타논;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-phenyl-cyclopropyl) -methanone; 트랜스-(E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논;Trans- (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propenone; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3,5,5-트리메틸-헥산-1-온;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3, 5,5-trimethyl-hexan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐설파닐-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenylsulfanyl- Ethanone; 트랜스-(S)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-프로판-1-온;Trans- (S) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- Hydroxy-propan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-플루오로-페닐)-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-fluoro Rho-phenyl) -ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-펜트-4-엔-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -pent-4-ene- 1-one; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-2-페닐-에타논;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- Hydroxy-2-phenyl-ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3,3-dimethyl- Butan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenyl-ethanone ; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -propan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-헥산-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -hexan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로헥실-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclohexyl-meta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -pentan-1-one; (±)-트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-에틸-헥산-1-온;(±) -trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- Ethyl-hexan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -butan-1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-메틸-프로판-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-methyl-propane- 1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3-methyl-butane- 1-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-티오펜-2-일-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-thiophen-2 -Yl-ethanone; 트랜스-(E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로페논;Trans- (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- Phenyl-propenone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로부틸-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclobutyl-meta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로프로필-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclopropyl-meta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-메톡시-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-methoxy-eta Paddy fields; 트랜스-4-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-플루오렌-9-온;Trans-4- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) -Fluoren-9-one; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-pyridine-3- Yl-methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-4-일-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-pyridine-4- Yl-methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-fluoro Rho-5-trifluoromethyl-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2-methyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-브로모-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-bro Parent-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-chloro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3-메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3-methyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-브로모-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-bro Parent-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-chloro -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-요오도-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-io Do-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(4-메틸-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (4-methyl -Phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(2,4-디클로로-페닐)-메타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (2,4 -Dichloro-phenyl) -methanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-(3,5-디클로로-페닐)-메타논 및Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1- (3,5 -Dichloro-phenyl) -methanone and 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from the group consisting of rice fields. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-브로모-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-bromo-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 p-톨릴 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid p-tolyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시카보닐-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxycarbonyl-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxy-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -2-iso Propyl-5-methyl-cyclohexyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-chloro-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 이소부틸 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid isobutyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부틸 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid butyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 알릴 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid allyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로필 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid propyl ester; (±)-트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-에틸-헥실 에스테르;(±) -trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-ethyl-hexyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 헥실 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid hexyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-니트로-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-nitro-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부트-3-에닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid but-3-enyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4,5-디메톡시-2-니트로-벤질 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4,5-dimethoxy-2-nitro- Benzyl esters; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로프-2-이닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 및Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propyl ester and 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester A compound of, or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2 , 6-diamine; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐메틸}-7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonylmethyl} -7,7- Dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptan-2-one; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-시아노-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-cyano-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2 , 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl) -piperidin-4-yl]- 9H-purine-2,6-diamine; 트랜스-2-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조산 메틸 에스테르;Trans-2- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzoic acid methyl ester; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine -2,6-diamine; 트랜스-N-(5-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드;Trans-N- (5- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -4- Methyl-thiazol-2-yl) -acetamide; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine; 트랜스-N-(4-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-페닐)-아세트아미드;Trans-N- (4- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -phenyl) Acetamide; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (naphthalene-2-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6 -Diamine; 트랜스-2-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-4,6-디클로로-페놀;Trans-2- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -4,6-dichloro -phenol; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-((E)-2-페닐-에텐설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1-((E) -2-phenyl-ethenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H- Purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- (1-phenylmethanesulfonyl-piperidin-4-yl) -9H-purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2,6-dichloro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine- 2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-iodo-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(나프탈렌-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (naphthalene-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6 -Diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (toluene-4-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2,6 -Diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (propane-2-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2,6 -Diamine; 트랜스-4-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조산;Trans-4- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzoic acid; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (thiophen-2-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (butane-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H-purine-2,6 -Diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (4-tert-butyl-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H-purine -2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (propane-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H-purine-2,6 -Diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2-nitro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2,2,2-트리플루오로-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2,2,2-trifluoro-ethanesulfonyl) -piperidin-4-yl]- 9H-purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine -2,6-diamine; 트랜스-3-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조산 메틸 에스테르;Trans-3- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzoic acid methyl ester; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2-브로모-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2-bromo-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3,4-디메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine -2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (3,4-dichloro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine- 2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-(1-에탄설포닐-피페리딘-4-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- (1-ethanesulfonyl-piperidin-4-yl) -9H-purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-N⁶-[1-(4-클로로-3-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -N ^6- [1- (4-chloro-3-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9-cyclopentyl-9H- Purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (5-dimethylamino-naphthalene-1-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H- Purine-2,6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2 , 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(2-니트로-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (2-nitro-benzenesulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purin-2, 6-diamine; 트랜스-N²-(4-아미노-사이클로헥실)-9-사이클로펜틸-N⁶-[1-(퀴놀린-8-설포닐)-피페리딘-4-일]-9H-퓨린-2,6-디아민 및Trans-N ^2- (4-amino-cyclohexyl) -9-cyclopentyl-N ^6- [1- (quinolin-8-sulfonyl) -piperidin-4-yl] -9H-purine-2,6 Diamines and 트랜스-4-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-설포닐}-벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Group consisting of trans-4- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-sulfonyl} -benzonitrile A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 페닐아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid phenylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethyl-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,4-디메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,4-dimethoxy-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-fluoro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-phenyl) -amide; 트랜스-4-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;Trans-4-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid ethyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-methoxy-phenyl) -amide; (±)-트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-페닐-사이클로프로필)-아미드;(±) -trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-phenyl-cyclopropyl )-amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid isopropylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-trifluoromethyl-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ((R) -1-phenyl-ethyl) -amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ((S) -1-phenyl-ethyl) -amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-bromo-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 알릴아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid allylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-chloro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,4-difluoro-phenyl) -amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,4-dichloro-phenyl) -amide ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-브로모-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-bromo-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-bromo-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-에톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-ethoxy-phenyl) -amide; 트랜스-N-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤즈아미드;Trans-N- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) Benzamide; 트랜스-(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-카밤산 에틸 에스테르;Trans- (1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl) -car Chest acid ethyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-trifluoromethoxy-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethoxy-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,5-bis-trifluoromethyl -Phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-5-trifluoromethyl -Phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-2-trifluoromethyl -Phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-3-trifluoromethyl -Phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2,5-difluoro-phenyl) -amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 아다만탄-1-일아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid adamantan-1-ylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,5-dichloro-phenyl) -amide ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 펜틸아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid pentylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 헥실아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid hexylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸설파닐-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methylsulfanyl-phenyl) -amide ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 비페닐-2-일-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid biphenyl-2-yl-amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-acetyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-아세틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-acetyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-isopropyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-ethoxy-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl-amide; 트랜스-2-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르;Trans-2-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid methyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-시아노-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-cyano-phenyl) -amide; 트랜스-3-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;Trans-3-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid ethyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-6-메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-6-methyl-phenyl) -amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 페네틸-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid phenethyl-amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,4,5-trimethoxy- Phenyl) -amide; 트랜스-2-[(1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-메타노일)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르;Trans-2-[(1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -methanoyl ) -Amino] -benzoic acid ethyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-5-trifluoro Methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-6-trifluoro Methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-2-trifluoro Methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-3-trifluoro Methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부틸아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid butylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 사이클로헥실아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid cyclohexylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로필아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid propylamide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3,4-dichloro-phenyl) -amide ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-메틸-페닐)-아미드 및Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-methyl-phenyl) -amide and 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-isopropyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethoxy-phenyl)- A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from the group consisting of amides. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (3-chloro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-브로모-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-bromo-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-클로로-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-chloro-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-trifluoromethoxy-phenyl)- amides; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-2-trifluoromethyl -Phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-chloro-3-trifluoromethyl -Phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-메틸설파닐-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-methylsulfanyl-phenyl) -amide ; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 비페닐-2-일-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid biphenyl-2-yl-amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-isopropyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-ethoxy-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (2-fluoro-5-trifluoro Methyl-phenyl) -amide; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-2-trifluoro Methyl-phenyl) -amide and 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid (4-fluoro-3-trifluoro A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from the group consisting of methyl-phenyl) -amide. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 부틸 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid butyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-nitro-benzyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 알릴 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid allyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-니트로-페닐 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-nitro-phenyl ester; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4,5-디메톡시-2-니트로-벤질 에스테르;Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4,5-dimethoxy-2-nitro- Benzyl esters; 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 프로프-2-이닐 에스테르 및Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester and 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시카보닐-페닐 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxycarbonyl-phenyl ester A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from the group. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐설파닐-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenylsulfanyl- Ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-클로로-페녹시)-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-chloro -Phenoxy) -ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-벤질옥시-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-benzyloxy-eta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐-부탄-1-온;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenyl-butane- 1-one; 트랜스-(E)-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논 및Trans- (E) -1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propenone and 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-1-사이클로부틸-메타논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -1-cyclobutyl-meta A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from the group consisting of rice fields. 제42항에 있어서,The method of claim 42, wherein 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페녹시-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenoxy-eta Paddy fields; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-페닐설파닐-에타논;Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-phenylsulfanyl- Ethanone; 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-(4-클로로-페녹시)-에타논 및Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2- (4-chloro -Phenoxy) -ethanone and 트랜스-1-{4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-일}-2-벤질옥시-에타논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Trans-1- {4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidin-1-yl} -2-benzyloxy-eta A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, selected from the group consisting of rice fields. 제41항에 있어서,The method of claim 41, wherein 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 4-메톡시카보닐-페닐 에스테르 및Trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 4-methoxycarbonyl-phenyl ester and 트랜스-4-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-9-사이클로펜틸-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 2-니트로-페닐 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학 이성체.Selected from the group consisting of trans-4- [2- (4-amino-cyclohexylamino) -9-cyclopentyl-9H-purin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid 2-nitro-phenyl ester Or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물.The compound of formula III according to claim 1.

제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물.The compound of formula IV according to claim 1.

제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물.The compound of formula V according to claim 1.