KR100850408B1 - A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents

A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof Download PDF

Info

Publication number
KR100850408B1
KR100850408B1 KR1020000046446A KR20000046446A KR100850408B1 KR 100850408 B1 KR100850408 B1 KR 100850408B1 KR 1020000046446 A KR1020000046446 A KR 1020000046446A KR 20000046446 A KR20000046446 A KR 20000046446A KR 100850408 B1 KR100850408 B1 KR 100850408B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
straight
branched chain
alkyl group
Prior art date
Application number
KR1020000046446A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20020013081A (en
Inventor
임근조
신현태
김문성
김용직
최준호
곽우영
강재효
장민선
Original Assignee
동아제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 동아제약주식회사 filed Critical 동아제약주식회사
Priority to KR1020000046446A priority Critical patent/KR100850408B1/en
Publication of KR20020013081A publication Critical patent/KR20020013081A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100850408B1 publication Critical patent/KR100850408B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 독소루비신을 출발물질로 하여 먼저 당 부분의 3'-아미노기를 보호하는 단계, 아글리콘 부분을 알킬 케탈화하는 단계, 당 부분의 4'-위치에 활성화 이탈기를 도입하는 단계, 당 부분의 4'-위치의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시키는 단계, 반전된 당 부분의 4'-위치를 수산화하는 단계, 아글리콘의 케탈 유도체를 수산화하여 에피루비신을 얻는 단계로 구성되며, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식(1)로 표시되는 에피루비신을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.The present invention relates to a process for preparing epirubicin and its pharmaceutically acceptable salts, the method comprising first protecting a 3'-amino group of a sugar moiety with doxorubicin as a starting material, alkyl ketalizing an aglycon moiety, and Introducing an activating leaving group at the 4'-position of the moiety, inverting the active leaving group at the 4'-position of the sugar moiety, hydroxylating the 4'-position of the inverted sugar moiety, a ketal derivative of aglycone It consists of the step of obtaining the epirubicin by the hydroxide, according to the production method of the present invention can be produced in high yield, high purity of the epirubicin represented by the formula (1).

Figure 112006097566351-pat00001
Figure 112006097566351-pat00001

Description

안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그 염의 제조방법{A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof} Epirubicin, an anthracycline-based anticancer agent, and a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof {A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof}             

본 발명은 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 독소루비신을 출발물질로 하여 먼저 당 부분의 3'-아미노기를 보호하는 단계, 아글리콘 부분을 알킬 케탈화하는 단계, 당 부분의 4'-위치에 활성화 이탈기를 도입하는 단계, 당 부분의 4'-위치의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시키는 단계, 반전된 당 부분의 4'-위치를 수산화하는 단계, 아글리콘의 케탈 유도체를 수산화하여 에피루비신을 얻는 단계로 구성되며, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식(1)로 표시되는 에피루비신을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.The present invention relates to a process for preparing epirubicin and its pharmaceutically acceptable salts, the method comprising first protecting a 3'-amino group of a sugar moiety with doxorubicin as a starting material, alkyl ketalizing an aglycon moiety, and Introducing an activating leaving group at the 4'-position of the moiety, inverting the active leaving group at the 4'-position of the sugar moiety, hydroxylating the 4'-position of the inverted sugar moiety, a ketal derivative of aglycone It consists of the step of obtaining the epirubicin by the hydroxide, according to the production method of the present invention can be produced in high yield, high purity of the epirubicin represented by the formula (1).

<화학식 1> <Formula 1>                         

Figure 112000016840418-pat00002

Figure 112000016840418-pat00002

에피루비신은 안트라싸이클린계 항암제로 분류되는 활성물질로서 독소루비신과 비교할 때, 동등한 항종양효과를 나타내면서도 부작용이 경감된 장점을 가지고 있다. 이 물질은 화학식(1)로 표시되며, 현재까지 널리 사용되는 독소루비신, 다우노루비신 염산염과는 다르게 당 부분의 4'번 위치의 수산기가 입체적으로 반대로 배치되어 있는 점이 큰 특징이다. Epirubicin is an active substance classified as an anthracycline-based anticancer agent. Compared with doxorubicin, epirubicin has the same antitumor effect and reduced side effects. This substance is represented by the formula (1), and unlike the widely used doxorubicin and daunorubicin hydrochloride, it is characterized by the fact that the hydroxyl group at the 4 'position of the sugar portion is three-dimensionally arranged oppositely.

이러한 에피루비신을 제조하는 방법으로는 대한민국 특허 제90-7318호, PCT WO 96/29335, 미합중국 특허 제4,058,519호, 유럽 특허 제0,848,009 A1호의 여러가지가 알려져 있으며 이들의 제조 방법을 대별해 보면 다음과 같이 크게 3가지로 요약된다.As a method for producing such epirubicin, Korean Patent No. 90-7318, PCT WO 96/29335, US Patent No. 4,058,519 and European Patent No. 0,848,009 A1 are known, and their preparation methods are as follows. It is summarized in three.

1) 대한민국 특허 제90-7318호에 의하면, 1) According to Korean Patent No. 90-7318,

Figure 112000016840418-pat00003
Figure 112000016840418-pat00003

이 방법은 당 부분의 수산기를 산화시켜 카르보닐 화합물로 전환시킨 후, 환원제로 환원시켜 제조하는 것을 특징으로 한다. 이 방법에서는 저온 (-10℃)에서 소디움 보로히드리드(NaBH4)을 반응시키면 4'-수산기 반전반응이 일어나 목적물인 N-트리플루오로아세틸-4'-에피-독소루비신 염산염을 성공적으로 제조할 수 있으나, 부생성물로서 N-트리플루오로아세틸독소루비신 염산염의 생성을 수반하며, 이 부생성물은 이어지는 수산화나트륨에 의한 트리플루오로아세틸기의 탈보호 반응, 브롬화반응을 통한 14-수산화기반응에 의해 독소루비신의 생성을 유도한다. 에피루비신과 함께 생성되는 부생성물인 독소루비신은 물리화학적 성질이 비슷하므로 순수한 에피루비신을 얻는데 상당히 어렵다는 문제점을 가지고 있다.This method is characterized in that the hydroxyl group of the sugar moiety is converted to a carbonyl compound and then reduced by a reducing agent. In this method, reacting sodium borohydride (NaBH 4 ) at low temperature (-10 ° C.) results in a 4′-hydroxy group inversion reaction to successfully prepare N-trifluoroacetyl-4′-epi-doxorubicin hydrochloride as a target. As a by-product, it may be accompanied by the production of N-trifluoroacetyl doxorubicin hydrochloride, which is a byproduct of doxorubicin by the subsequent deprotection of trifluoroacetyl groups with sodium hydroxide and 14-hydroxyl reaction via bromination. Induces the production of. Doxorubicin, a byproduct produced with epirubicin, has similar problems in obtaining pure epirubicin because of similar physical and chemical properties.

2) 국제특허공개 PCT/WO96/29335에 의하면,2) According to International Patent Publication PCT / WO96 / 29335,

Figure 112000016840418-pat00004
Figure 112000016840418-pat00004

이 방법은 14번 위치의 수산기를 보호하기 위해 사용된 보호기의 불안정성 때문에 수율 저하와 재현성이 부족하고, 아미노기의 보호기인 트리플루오로아세틸기를 제거하기 위해 수산화나트륨을 사용하는 단계에서 수율이 매우 낮다는 문제점이 있다.This method is poor in yield and reproducibility due to the instability of the protecting group used to protect the hydroxyl group at position 14, and the yield is very low in the step of using sodium hydroxide to remove trifluoroacetyl group, which is an protecting group of amino group. There is a problem.

3) 유럽특허공개 EP 0.848.009A에 의하면,  3) According to European Patent Publication EP 0.848.009A,

Figure 112000016840418-pat00005
Figure 112000016840418-pat00005

이 방법은 당 부분과 아글리콘부분을 분리하여 적절한 화학적 반응에 의해 에피루비신의 골격을 완성한 것을 특징으로 한다. This method is characterized by separating the sugar portion and the aglycone portion to complete the skeleton of epirubicin by an appropriate chemical reaction.

그러나 위의 공정은 글리코시데이션과정의 a/b의 선택성이 낮고, 탈보호과 정에서 사용되는 시약[테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]이 고가이므로 실용성면에서 경쟁력이 떨어지는 단점이 있다.
However, the above process has low a / b selectivity in the glycosidation process, and because reagents used in the deprotection process (tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)) are expensive, they are not competitive in terms of practicality. have.

이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과 독소루비신을 출발물질로 하여 당 부분의 3'-아미노기를 보호하고, 아미노기가 보호된 독소루비신을 케탈화하고, 당 부분의 4'-위치를 활성화 이탈기로 변환시키고, 반전 시킨 후 케탈화된 부분을 수산화시켜 에피루비신을 얻고, 이를 에피루비신 염산염으로 전환하는 독특한 방법으로서 에피루비신 및 그 염을 고수율, 고순도로 합성할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have made efforts to solve the above problems, and as a starting material, doxorubicin is used as a starting material to protect a 3'-amino group of a sugar moiety, to ketalize an amino group-protected doxorubicin, and to activate the 4'-position of a sugar moiety as an activating leaving group. The present invention was found to be capable of synthesizing epirubicin and its salts in high yield and high purity as a unique method of converting, inverting and hydroxylating the ketalized moiety to obtain epirubicin and converting it to epirubicin hydrochloride. Was completed.

본 발명의 목적은 화학식(1)로 표시되는 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 고순도, 고수율, 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.
It is an object of the present invention to provide a method for preparing epirubicin represented by the formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof in high purity, high yield and economical.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식(1)로 표시되는 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a method for preparing epirubicin represented by the following formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 1> <Formula 1>                     

Figure 112000016840418-pat00006

Figure 112000016840418-pat00006

이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 화학식(1)로 표시되는 에피루비신의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing epirubicin represented by the formula (1).

본발명에 의한 화학식(1)의 제조방법은,Method for producing formula (1) according to the present invention,

1) 독소루비신 염산염의 당 부분의 3'-아미노기를 보호하여 화학식(2)를 얻는 단계(제1단계);1) protecting the 3'-amino group of the sugar portion of doxorubicin hydrochloride to obtain formula (2) (first step);

2) 화학식(2)의 화합물을 케탈화하여 화학식(3)을 얻는 단계(제2단계);2) ketalizing the compound of formula (2) to obtain formula (3) (second step);

3) 화학식(3)의 당 부분의 4'-를 활성화 이탈기로 변화시켜 화학식(4)를 얻는 단계(제3단계);3) converting 4'- of the sugar moiety of formula (3) into an activating leaving group to obtain formula (4) (step 3);

4) 당 부분의 4'의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시켜 화학식(5)를 얻는단계(제4단계);4) removing the 4 ′ activating leaving group of the sugar moiety and inverting to obtain formula (5) (step 4);

5) 반전된 당 부분의 4'-를 수산화시켜 화학식(6)을 얻는 단계(제5단계); 및5) hydroxylating 4'- of the inverted sugar moiety to obtain formula (6) (stage 5); And

6) 아글리콘의 케탈 유도체를 수산화하여 화학식(1)의 에피루비신을 얻는 단계(제6단계)로 이루어진다.6) Hydrolysis of the ketal derivatives of aglycone to obtain epirubicin of formula (1) (sixth step).

상기 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.The reaction is represented by the following scheme.

Figure 112000016840418-pat00007
Figure 112000016840418-pat00007

이하 본 발명의 제조방법을 각 반응 단계별로 상세히 설명한다.
Hereinafter, the preparation method of the present invention will be described in detail for each reaction step.

1. 독소루비신 염산염의 당 부분의 3'-아미노기 보호(단계 1)1.protecting the 3'-amino group of the sugar moiety of doxorubicin hydrochloride (step 1)

적절한 용매 중에서 독소루비신 염산염과 일반적인 아미노기 보호시약을 적절한 염기하에서 교반하여 3'-아미노기를 보호기로 치환하여 화학식(2)의 화합물을 얻는다. Doxorubicin hydrochloride and a general amino group protective reagent are stirred in an appropriate solvent under an appropriate base to replace the 3'-amino group with a protecting group to obtain a compound of formula (2).

Figure 112000016840418-pat00008
Figure 112000016840418-pat00008

상기 화학식(2)에서 R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알콕시카르보닐기이다. R 1 in the formula (2) is an acetyl, trifluoroacetyl, alkoxycarbonyl group.

적절한 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올과 극성이 강한 유기용매를 의미한다. 특히 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드가 유용하다. 상기 반응온도는 0℃에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.By suitable solvent is meant a lower alcohol and a highly polar organic solvent which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms. In particular, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide are useful. The reaction temperature means from 0 ℃ to the reflux temperature of the solvent.

또한, 일반적인 아미노기 보호시약이라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있 는 저급 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 무수 아실산, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 무수 아실산, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 갖는 알콕시카르보닐 할라이드등이다.In addition, a general amino group protective reagent is an acyl halide having a lower alkyl group which may be arranged in a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms substituted by halogen. Acyl halides having lower alkyl groups which can be arranged, straight chains having 1 to 6 carbon atoms or acyl anhydrides having lower alkyl groups which can be arranged with straight chains, straight chains having 1 to 6 carbon atoms substituted by halogen or Acyl anhydride having a lower alkyl group which may be arranged in a branched chain, a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkyl group which may be arranged in a branched chain or a straight chain or a branch having 1 to 6 carbon atoms substituted by halogen And alkoxycarbonyl halides having a lower alkyl group that can be arranged in a chain.

적절한 염기라 함은 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨등과 같은 무기 염기, 트리에틸아민, 피리딘등과 유기 염기등을 의미한다.Suitable bases mean inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, triethylamine, pyridine and the like and an organic base.

위의 반응에 의해 얻어진 화학식 2의 화합물을 적절한 온도와 적절한 재결정 용매를 이용하여 고수율로 정제할 수 있다. The compound of formula 2 obtained by the above reaction can be purified in high yield using an appropriate temperature and a suitable recrystallization solvent.

적절한 재결정 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 에테르 또는 케톤류와 탄화수소류를 임의의 비율로 혼합한 혼합용매를 의미하며, 이때 탄화수소류는 헥산, 석유벤젠, 석유에테르를 말하고 임의의 비율은 저급 에테르 또는 케톤류 : 탄화수소류 = 1 : 0 ~ 10을 의미한다.By suitable recrystallization solvent is meant a mixed solvent of lower ethers or ketones and hydrocarbons which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms in any ratio, wherein hydrocarbons are hexane, petroleum Benzene, petroleum ether refers to any ratio means lower ether or ketones: hydrocarbons = 1: 0 to 10.

적절한 온도라 함은 -5℃에서 실온까지를 의미한다.Appropriate temperature means from -5 ° C to room temperature.

2. 아미노기가 보호된 독소루비신의 케탈화반응(단계 2) 2. Ketalization of Amino Group Protected Doxorubicin (Step 2)                     

화학식 (2)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 적절한 산조건하에서 케탈화 시약을 가해 교반함으로서 화학식 (3)의 9-데아세틸-9-(2',2'-디알킬-4'-알킬옥시디옥솔란-4'-일)]-다우노루비신 유도체를 얻는다.9-deacetyl-9- (2 ', 2'-dialkyl-4'- of formula (3) by dissolving the compound represented by formula (2) in an appropriate solvent and adding and stirring a ketalization reagent under appropriate acid conditions Alkyloxydioxolane-4'-yl)]-daunorubicin derivatives are obtained.

Figure 112000016840418-pat00009
Figure 112000016840418-pat00009

상기 화학식(3)에서, R1은 상기한 바와 같고, R2, R3, R4는 각각 독립된 변수로서, 수소 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다. In the above formula (3), R 1 is as described above, and R 2 , R 3 , R 4 are independent variables, each of which is hydrogen or a lower alkyl group which can be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. Means.

적절한 용매라 함은 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 탄화수소류와 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬 또는 고리로 배열할 수 있는 저급 에테르를 임의의 비율로 혼합한 혼합용매를 의미하며, 이때 임의의 비율은 저급 알코올 또는 저급 탄화수소류 : 저급 에테르 = 1 : 0 ~ 10을 의미한다.Suitable solvents include lower hydrocarbons which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms including halogen and lower ethers which can be arranged in straight or branched chains or rings having 1 to 6 carbon atoms. Means a mixed solvent mixed in any ratio, wherein the arbitrary ratio means lower alcohol or lower hydrocarbons: lower ether = 1: 0 to 10.

적절한 산조건이라 함은 일반적으로 염산, 브롬산, 요오드산등과 같은 무기산 또는 초산, 옥살산, 4-톨루엔설폰익산등과 같은 유기 산을 반응용매에 가한 조건을 의미한다.
케탈화 시약이라 함은 CR2R3(OR4)2로 표시되는 디알콕시알칸이다.
상기 반응온도는 0℃에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.Appropriate acid conditions generally mean conditions in which inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid and the like or organic acids such as acetic acid, oxalic acid and 4-toluenesulfonic acid are added to the reaction solvent.
Ketalization reagent is a dialkoxyalkane represented by CR 2 R 3 (OR 4 ) 2 .
The reaction temperature means from 0 ℃ to the reflux temperature of the solvent.

삭제delete

삭제delete

3. 당 부분의 4' 위치가 활성화된 이탈기로 치환된 케탈 유도체의 제조(단계 3)3. Preparation of the ketal derivative substituted with the leaving group having the 4 'position of the sugar moiety activated (step 3)

화학식(3)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 이탈기화 시약과 반적인 무기 염기 또는 유기 염기를 가해 적절한 온도에서 교반한 다음 반응을 종결하거나, 반응액에 일반적인 알코올 보호시약을 반응시켜 당 부분의 4'-위치를 활성화된 이탈기로 치환 시킨 화학식(4)의 화합물을 얻는다. The compound represented by the formula (3) is dissolved in a suitable solvent, a degassing reagent and an anti-organic base or an organic base are added thereto, stirred at an appropriate temperature, and then the reaction is terminated. To 4'-position of the active exit Substituted compound of formula (4) is obtained.

Figure 112000016840418-pat00010
Figure 112000016840418-pat00010

화학식(4)에서 X는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시등, 일반적인 이탈기를 의미하며, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 기술한 바와 같다. In the formula (4), X means trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy and the like, and a general leaving group, and R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are described above. As shown.

R5은 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 아실기, -Si(R7)(R8)(R9)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸등 통상 의 알코올 보호기를 의미하며, 여기에서 R7, R8, R9는 각각 독립된 변수로서, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.R 5 is hydrogen, a lower acyl group which may be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, a trialkylsilyl group represented by -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ), methoxy Mean alcohol common groups such as methyl, wherein R 7 , R 8 , R 9 are independent variables, respectively, means a lower alkyl group that can be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.

적절한 용매라 함은 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 탄화수소를 의미한다.By suitable solvent is meant a lower hydrocarbon which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms including halogen.

일반적인 무기 염기또는 유기 염기라 함은 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘등을 의미한다.The general inorganic base or organic base means sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine and the like.

적절한 온도라 함은 0℃에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.Appropriate temperature means from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

이탈기화 시약이라 함은 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닉 무수물등을 의미한다.Degassing reagent means 4-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulphonic anhydride and the like.

일반적인 알코올 보호시약이라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 아실 할라이드, -Si(R7)(R8)(R9)로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드, 메톡시메틸 할라이드등이다.
Common alcohol protective reagents are lower acyl halides that can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms, trialkylsilyl halides represented by -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ), Methoxymethyl halide and the like.

4. 보호화된 아민기를 갖는 9'-데아세틸-9-O-트리알킬실릴-9-(2,2'-디알콕시옥살란 -4'-일)-4'-에피다우노루비신 유도체의 제조(단계 5)4. of 9'-deacetyl-9-O-trialkylsilyl-9- (2,2'-dialkoxyoxalane-4'-yl) -4'-epidaunorubicin derivative with protected amine groups Manufacturing (Step 5)

화학식(4)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 유기 염기, 유기 산을 각각 가하거나, 유기 염기와 유기 산을 적절한 용매에 용해한 혼합 용액을 가하여 적절한 온도에서 교반하여 각각 화학식(5)의 화합물을 얻는다.The compound represented by the formula (4) was dissolved in a suitable solvent, and an organic base and an organic acid were added, respectively, or a mixed solution in which the organic base and the organic acid were dissolved in a suitable solvent was added and stirred at an appropriate temperature, respectively. Get

Figure 112000016840418-pat00011
Figure 112000016840418-pat00011

화학식(5)에서 R6은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR10 를 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 탄소수5 내지 15개를 갖는 방향족카르보닐기 를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R10는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.R 6 in formula (5) includes a lower alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, an alkancarbonyl group including-(CH 2 ) p -OR 10 or 1 to 5 hetero atoms. And an aromatic carbonyl group having 5 to 15 carbon atoms, where p is 1 to 6, and R 10 is a lower alkyl group or halogen which may be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. It means a lower alkyl group that can be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms substituted.

R1, R2, R3, R4 및 R5은 상기 기술한 바와 같다. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as described above.

적절한 용매라 함은 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 탄화수소, 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 케톤류를 의미한다. 특히 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온등이 유용하다.By suitable solvent is meant lower hydrocarbons which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms including halogen, or ketones which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms. . Especially dichloromethane, dichloroethane, acetone, 2-butanone, etc. are useful.

적절한 온도라 함은 0℃에서 용매의 환류온도까지를 의미한다.Appropriate temperature means from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

유기 산이라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기, -(CH2)p-OR10를 포함한 알칸카르보닐산 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 탄소수5 내지 15개를 갖는 방향족카르보닐기 를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미한다.
유기 염기라 함은 N(R11)(R12)(R13)로 표시되며, 여기에서 R11, R12, R13은 각각 독립된 변수로서, 수소 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 의미한다.
또한 화학식(4)의 화합물의 제조 방법과 화학식(5)의 화합물의 제조 방법은 같은 반응기내(in-situ)에서 수행하여 각각 화학식(5)의 화합물을 얻을 수 있다.Organic acids include lower alkyl groups which may be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms, alkancarbonyl acids including-(CH 2 ) p -OR 10 or 1 to 5 hetero atoms; It means an aromatic carbonyl group having 5 to 15 carbon atoms, where p means 1 to 6.
An organic base is represented by N (R 11 ) (R 12 ) (R 13 ), wherein R 11 , R 12 , and R 13 are each independent variables, hydrogen or straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. It means a lower alkyl group which can be arranged in a chain.
In addition, the preparation method of the compound of formula (4) and the preparation method of the compound of formula (5) may be performed in the same reactor ( in-situ ) to obtain the compound of formula (5), respectively.

삭제delete

삭제delete

5. 9'-데아세틸-9-O-트리알킬실릴-9-(2,2'-디알콕시디옥살란-4'-일)-4'-에피다우노루비신 유도체의 제조(단계 5)5. Preparation of 9'-Deacetyl-9-O-trialkylsilyl-9- (2,2'- dialkoxydioxalanlan-4'-yl) -4'-epidaunorubicin derivative (step 5)

화학식(5)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하여 적절한 염기를 가하여 적절한 온도에서 교반하여 당 부분의 4-'위치를 수산화하여 화학식(6)의 화합물을 얻는다. The compound represented by the formula (5) is dissolved in a suitable solvent, an appropriate base is added, stirred at an appropriate temperature, and the 4- 'position of the sugar moiety is hydroxideed to obtain a compound of the formula (6).

Figure 112000016840418-pat00012
Figure 112000016840418-pat00012

R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 기술한 바와 같다.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as described above.

적절한 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 에테르 혹은 고리형 에테르와 물을 임의의 비율로 혼합한 1-용매계, 2-용매계 또는 3-용매계 혼합용매를 의미하며, 이때 임의의 비율은 각각 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10 (다만, 모두 0은 아니다)을 의미한다. 또한 일반적인 수용성 무기염 혹은 상이동촉매(예; 황산 수소 암모늄) 를 녹인 물과 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 탄화수소류를 임의의 비율로 혼합한 혼합용매를 말한다. 여기에서 임의의 비율은 물 : 탄화수소류 = 1 : 1 ~ 10을 말한다.
적절한 염기라 함은 M(OR14)x 또는 그 수화물, 또는 MzHq(CO3)로 표시되며, 이때 M은 알칼리금속, 알칼리토금속을 의미하며, x는 M이 알칼리금속인 경우는 1이고 알칼리토금속인 경우는 2를 말하며, M이 알칼리금속인 경우 z는 1이고 q는 1이거나 z는 2이고 q는 0이며, M이 알칼리토금속인 경우는 z는 1이고 q는 0이다. 또 R14은 수소 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기를 말한다. 이때 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨등이 특히 유용하다.Suitable solvents include lower alcohols which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms, ether or cyclic ethers and water which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms. 1-solvent, 2-solvent or 3-solvent mixed solvent mixed in any ratio, wherein the arbitrary ratio is alcohol: ether: water = 0 ~ 10: 0 ~ 10: 0 ~ 10 (But not all zeros). A mixture of water in which a common water-soluble inorganic salt or a phase transfer catalyst (e.g. ammonium hydrogen sulfate) is dissolved and hydrocarbons which can be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms including halogen in an arbitrary ratio Say a solvent. The arbitrary ratio here refers to water: hydrocarbons = 1: 1 to 10.
Suitable base is represented by M (OR 14 ) x or its hydrate, or M z H q (CO 3 ), where M means an alkali metal or an alkaline earth metal, and x is 1 when M is an alkali metal In the case of alkaline earth metals, 2 is indicated. When M is alkali metals, z is 1, q is 1 or z is 2, q is 0, and when M is alkaline earth metals, z is 1 and q is 0. R 14 is hydrogen or a lower alkyl group which can be arranged in a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. At this time, lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like are particularly useful.

삭제delete

적절한 온도라 함은 0℃에서 100℃까지를 의미한다.Appropriate temperature means 0 ° C to 100 ° C.

6. 에피루비신의 제조(단계 6)6. Preparation of Epirubicin (Step 6)

화학식(6)으로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해하고, 적절한 산을 가하여 적절한 온도에서 교반한 다음, 적절한 무기 염기 또는 적절한 음이온성 교환수지를 가하여 화학식(1)의 화합물을 얻었다. The compound represented by the formula (6) was dissolved in a suitable solvent, an appropriate acid was added thereto, stirred at an appropriate temperature, and then an appropriate inorganic base or an appropriate anionic exchange resin was added to obtain a compound of the formula (1).

Figure 112000016840418-pat00013
Figure 112000016840418-pat00013

적절한 용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 에테르 혹은 고리형 에테르과 물을 임의의 비율로 혼합한 1-용매계, 2-용매계 또는 3-용매계 혼합용매를 의미한다. 이때 임의의 비율은 각각 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10을 의미한다Suitable solvents include lower alcohols that can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms, ether or cyclic ethers and water which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 6 carbon atoms. It means a 1-solvent, 2-solvent or 3-solvent mixed solvent mixed in the ratio of. At this time, the arbitrary ratio means alcohol: ether: water = 0 ~ 10: 0 ~ 10: 0 ~ 10 respectively.

적절한 산이라 함은 탄소수 1 내지 10개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 모노카르본산 또는 디카르본산, 염산, 황산, 질산,옥살산, 구연산등을 의미한다.By suitable acids is meant monocarboxylic or dicarboxylic acids, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, oxalic acid, citric acid and the like which can be arranged in straight or branched chains having 1 to 10 carbon atoms.

적절한 무기 염기라 함은 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨등을 의미한다.Suitable inorganic bases mean lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like.

적절한 음이온성 교환수지라 함은 IRA-45(OH-)등을 의미한다. Should be spleen suitable anionic exchange IRA-45 (OH -) means the like.

적절한 온도라 함은 0℃에서 100℃까지를 의미한다.Appropriate temperature means 0 ° C to 100 ° C.

또한, 본 발명은 화학식(7)로 표시되는 에피루비신 염의 제조방법을 제공한다.
에피루비신 염의 제조방법은 화학식(1)의 에피루비신에 공지된 방법으로 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)을 부가하여 제조하며, 유리산으로는 유기 산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기 산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 가장 바람직한 염은 염산염이며, 에피루비신을 적절한 용매에 녹인 후, 피리딘 유도체의 염산염과 반응하여 에피루비신 염산염으로 전환한다. The present invention also provides a method for preparing the epirubicin salt represented by the general formula (7).
The method for preparing the epirubicin salt is prepared by adding a pharmaceutically acceptable free acid by a method known to epirubicin of the formula (1), and an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid. Examples of the organic acid include hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, Galluturonic acid, embon acid, glutamic acid, aspartic acid, etc. can be used.
The most preferred salt in the present invention is the hydrochloride, which is converted into epirubicin hydrochloride by dissolving epirubicin in a suitable solvent and then reacting with the hydrochloride salt of the pyridine derivative.

삭제delete

삭제delete

Figure 112000016840418-pat00014
Figure 112000016840418-pat00014

적절한 용매라 함은 클로로포름 및 메탄올 혼합 용액을 의미한다. 피리딘 유도체라 함은 피리미디늄클로라이드, 2,6-루티딘 염산염 또는 4-피콜린 염산염을 의미한다.By suitable solvent is meant a mixed solution of chloroform and methanol. By pyridine derivatives is meant pyrimidinium chloride, 2,6-lutidine hydrochloride or 4-picoline hydrochloride.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the examples.

한편, 본 발명의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시광선 분광법, 질량 분광법, 핵자기공명스펙트럼에 의하여 확인하였다.
On the other hand, the molecular structure of the compound of the present invention was confirmed by infrared spectroscopy, ultraviolet-visible light spectroscopy, mass spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectrum.

1. 에피루비신의 제조1. Preparation of Epirubicin

<실시예 1> 에피루비신의 제조 Example 1 Preparation of Epirubicin

(단계 1) 화학식(2)의 화합물의 제조(Step 1) Preparation of Compound of Formula (2)

3'-N-트리플루오로아세틸독소루비신의 제조Preparation of 3'-N-trifluoroacetyldoxorubicin

독소루비신 염산염 10.0g의 메탄올100ml 현탁액에 탄산수소나트륨 2.9g, 트리플루오로아세트산 에틸에스테르 8.3ml를 0℃에서 가한 다음, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 반응액을 초산에틸 300ml로 희석한 후, 물로 세척한다. 유기층을 2N-염산 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨로 탈수한 다음 여과하고 감압농축한 후 헥산으로 결정화하여 목적물 3'-N-트리플루오로아세틸독소루비신 10.6g(수율 96%)를 얻는다.To a 100 ml suspension of 10.0 g of doxorubicin hydrochloride, 2.9 g of sodium bicarbonate and 8.3 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester were added at 0 ° C, followed by stirring at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with 300 ml of ethyl acetate and washed with water. The organic layer is washed with 2N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine. Dehydrated with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and crystallized with hexane to obtain 10.6 g (yield 96%) of the target 3'-N-trifluoroacetyl doxorubicin.

NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.00(s, 1H), 13.28(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.88(t, 1H), 7.62(dd, 1H), 5.48(d, 1H), 5.23(dd, 1H), 4.84(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.37 ~ 4.10(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.71(s, 1H), 3.06(ABq, 2H), 2.48(dt, 1H), 2.29 ~ 2.15(m, 3H), 1.79(dd, 1H), 1.27(d, 3H)
NMR (acetone-d 6 , 200 MHz): 14.00 (s, 1H), 13.28 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H ), 5.48 (d, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 to 4.10 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.06 (ABq, 2H), 2.48 (dt, 1H), 2.29-2.15 (m, 3H), 1.79 (dd, 1H), 1.27 (d, 3H)

(단계 2) 화학식(3)의 화합물의 제조(Step 2) Preparation of a Compound of Formula (3)

N-트리플루오로아세틸-[9-데아세틸-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)]-다우노루비신의 제조Preparation of N-trifluoroacetyl- [9-deacetyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl)]-danorubicin

3'-N-트리플루오로아세틸독소루비신(화학식2) 3.02g에 디옥산 30ml, 클로로포름(300ml)의 용액을 가한 후, 파라-톨루엔설폰익산 일수화물(0.33 g), 2,2-디메톡시프로판(128g)을 가하고 실온에서 철야 교반한다. 반응이 완결되면 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 감압농축한 후 칼럼크로마토그라피(톨루엔:아세톤 = 6:1)로 정제하여 N-트리플루오로아세틸-[9-데아세틸-9-(2',2'-디메칠-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)]-다우오루비신을 2.65g(수율 79%)을 얻는다.To 3.02 g of 3'-N-trifluoroacetyl doxorubicin (Formula 2), a solution of 30 ml of dioxane and chloroform (300 ml) was added, followed by para-toluenesulfonic acid monohydrate (0.33 g) and 2,2-dimethoxypropane (128 g) is added and stirred overnight at room temperature. Upon completion of the reaction, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. Dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography (toluene: acetone = 6: 1) to obtain N-trifluoroacetyl- [9-deacetyl-9- (2 ', 2'-dimethyl). -4'-methoxydioxolan-4'-yl)]-dauorubicin is obtained 2.65 g (79% yield).

NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.06(s, 1H), 13.23(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.89(m, 2H), 7.59(dd, 1H), 5.42 와 5.37(m, 1H), 5.19 ~ 5.02(dd, 1H), 4.80 ~ 4.39(m, 2H), 4.30 ~ 4.12(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.71(br s, 1H), 3.10(ABq, 2H), 2.61(dt, 1H), 2.38 ~ 2.11(m, 2H), 1.78(dd, 1H), 1.59, 1.49, 1.46 그리고 1.43(four s, gem CH3, 6H), 1.31 와 1.30(two d, 3H), NMR (acetone-d 6 , 200MHz): 14.06 (s, 1H), 13.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.42 and 5.37 (m , 1H), 5.19 to 5.02 (dd, 1H), 4.80 to 4.39 (m, 2H), 4.30 to 4.12 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.10 (ABq, 2H), 2.61 (dt, 1H), 2.38 to 2.11 (m, 2H), 1.78 (dd, 1H), 1.59, 1.49, 1.46 and 1.43 (four s, gem CH 3 , 6H) , 1.31 and 1.30 (two d, 3H),

(단계 3) 화학식(5)의 화합물의 제조(Step 3) Preparation of a compound of formula (5)

N-트리플루오로아세틸-4'-O-아세틸-[9-데아세틸-9-트리메틸실릴-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)]-4'-에피다우노루비신의 제조N-trifluoroacetyl-4'-O-acetyl- [9-deacetyl-9-trimethylsilyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl)] Preparation of -4'-epidaunorubicin

N-트리플루오로아세틸-[9-데아세틸-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)]-다우노루비신(화학식3) 2.36g을 메틸렌클로라이드(120ml)에 용해시킨 후, 0 C로 냉각시킨 후 피리딘(6.1ml), 트리플루오로메탄설포닉 무수물(3.74g)을 가한다. 2시간 교반 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(4.12ml)을 가하고 2시간 교반한다. 위의 용액에 트리에틸아민(21.2ml), 아세트산(6.1ml)를 가하고 철야교반한다. 반응 종료 후, 반응액을 물, 묽은 염산 수용액, 포화식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 여과하고 감압농축한 후 칼럼크로마토그라피(톨루엔:아세톤 = 10:1)로 정제하여 N-트리플루오로아세틸-4'-O-아세틸-[9-데아세틸-9-트리메틸실릴-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)]-4'-에피다우노비신 2.27g(수율83%)을 얻는다.    2.36 g of N-trifluoroacetyl- [9-deacetyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl)]-danorubicin (Formula 3) methylene After dissolving in chloride (120 ml), cooled to 0 C and then pyridine (6.1 ml), trifluoromethanesulphonic anhydride (3.74 g) is added. After stirring for 2 hours, N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (4.12 ml) was added and stirred for 2 hours. Triethylamine (21.2 ml) and acetic acid (6.1 ml) were added to the above solution and stirred overnight. After the reaction was completed, the reaction solution was washed with water, diluted hydrochloric acid aqueous solution and saturated brine. Dehydrated with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, purified by column chromatography (toluene: acetone = 10: 1), and purified by N-trifluoroacetyl-4'-O-acetyl- [9-deacetyl-9-trimethyl 2.27 g of silyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl)]-4'-epidaunobiscin (83% yield) are obtained.

NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.11(s, 1H), 13.40(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.89(m, 1H), 7.59(dd, 1H), 5.31(t, 1H), 4.94(m, 1H), 4.68(dd, 2H), 4.56 ~ 4.32(m, 1H), 4.32 ~ 4.05(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.22(ABq, 2H), 2.50(dt, 1H), 2.30(m, 1H), 2.18 ~ 2.08(m, 2H), 1.59, 1.50, 1.38, 그리고 1.27(four s, gem CH3, 6H), 1.23(d, 3H), 0.08(s, 9H)NMR (acetone-d 6 , 200 MHz): 14.11 (s, 1H), 13.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 5.31 (t, 1H ), 4.94 (m, 1H), 4.68 (dd, 2H), 4.56 to 4.32 (m, 1H), 4.32 to 4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 ( ABq, 2H), 2.50 (dt, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.59, 1.50, 1.38, and 1.27 (four s, gem CH 3 , 6H), 1.23 (d , 3H), 0.08 (s, 9H)

(단계 4) 화학식(6)의 화합물의 제조(Step 4) Preparation of a Compound of Formula (6)

9-데아세틸-9-O-트리메틸실릴-9-(2', 2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)-4'-9-Deacetyl-9-O-trimethylsilyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl) -4'-

에피다우노루비신의 제조Preparation of Epidaunorubicin

N-트리플루오로아세틸-4'-O-아세틸-[9-데아세틸-9-O-트리메틸실릴-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)]-4'-에피다우노루비신(화학식 5) 1.92g을 테트라히드로퓨란(20ml), 메틸알콜(20ml), 물(10ml)의 용액에 가한 후, 수산화나트륨(0.93 g)을 가하고 6 시간 교반한다. 반응 종료후 진한염산으로 중화시킨후 클로로포름(100ml)을 가한다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한다. 위의 용액을 감압 농축하면 적색의 9-디아세틸-9-O-트리메틸실릴-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란-4'-일)-4'-에피다우노루비신 1.5g(수율 94%)을 얻는다.N-trifluoroacetyl-4'-O-acetyl- [9-deacetyl-9-O-trimethylsilyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl )]-4'-epidaunorubicin (Formula 5) was added to a solution of tetrahydrofuran (20 ml), methyl alcohol (20 ml) and water (10 ml), followed by adding sodium hydroxide (0.93 g) for 6 hours. Stir. After the reaction was neutralized with concentrated hydrochloric acid, and chloroform (100 ml) was added thereto. The organic layer is washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The above solution was concentrated under reduced pressure to give red 9-diacetyl-9-O-trimethylsilyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan-4'-yl) -4'-epi. 1.5 g (94% yield) of daunorubicin are obtained.

NMR(클로로포름-d, 200MHz) : 16.15(s, 1H), 14.01(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.74(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 5.28(m, 1H), 4.88(dd, 1H), 4.27(m, 2H), 4.10 ~ 3.90(m, 7H), 3.36(s, 3H), 3.02(br s, 3H), 2.90(dd, 2H), 2.30(dd, 2H), 2.20(m, 2H) 1.58(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.28 와 1.21(two d, 3H), 1.36(d, 3H), 0.05와 0.06(two s, 9H)
NMR (chloroform-d, 200 MHz): 16.15 (s, 1H), 14.01 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.28 (m, 1H) , 4.88 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 7H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 2.90 (dd, 2H), 2.30 (dd, 2H), 2.20 (m, 2H) 1.58 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.28 and 1.21 (two d, 3H), 1.36 (d, 3H), 0.05 and 0.06 (two s, 9H)

(단계 5) 에피루비신(화학식1)의 제조 (Step 5) Preparation of Epirubicin (Formula 1)

9-데아세틸-9-O-트리메틸실릴-9-(2',2'-디메틸-4'-메톡시디옥솔란4'-일)-4'-에피다우노루비신(화학식 6) 1.5g을 묽은염산 용액에 가한 후, 5 시간 교반한다. 물층을 수산화나트륨 수용액으로 pH> 6 로 조정한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한다. 위의 용액을 감압 농축하면 적색의 에피루비신 1.1g(수율 93 %)을 얻는다.1.5 g of 9-deacetyl-9-O-trimethylsilyl-9- (2 ', 2'-dimethyl-4'-methoxydioxolan4'-yl) -4'-epidaunorubicin (Formula 6) After adding to diluted hydrochloric acid solution, it stirred for 5 hours. The aqueous layer was adjusted to pH> 6 with aqueous sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, the organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Concentration of the above solution under reduced pressure yields 1.1 g of red epirubicin (93% yield).

NMR(클로로포름-d, 200MHz) : 16.15(s, 1H), 14.01(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.78(t, 1H), 7.38(dd, 1H), 5.45(m, 1H), 4.76(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.13(ABq, 2H), 3.02 ~ 2.73(m, 2H), 2.30(dd, 2H), 1.33(d, 3H)
NMR (chloroform-d, 200 MHz): 16.15 (s, 1H), 14.01 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.45 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.13 (ABq, 2H), 3.02 to 2.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 2H), 1.33 (d, 3H) )

2. 에피루비신염의 제조2. Preparation of Epirubicin

<실시예 2> 에피루비신 염산염(화학식 7)의 제조 Example 2 Preparation of Epirubicin Hydrochloride (Formula 7)

에피루비신(화학식 1) 1.1g을 메탄올(10ml)에 용해 후 메탄올성 염산(40ml)을 점적한다. 1 시간 교반 후 반응액에 과량의 에틸 에테르를 가해 생성된 고체를 여과하고 건조하면 적색의 에피루비신 염산염 1.03g(수율 88%)을 얻는다.After dissolving 1.1 g of epirubicin (Formula 1) in methanol (10 ml), methanolic hydrochloric acid (40 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour, excess ethyl ether was added to the reaction solution, and the resulting solid was filtered and dried to yield 1.03 g of red epirubicin hydrochloride (yield 88%).

NMR(디메틸설폭시드-d6, 200MHz) : 14.02(s, 1H), 13.23(s, 1H), 8.00~8.20(br, 3H), 7.90(m, 2H), 7.65(m, 1H), 5.76(d, 1H), 5.49(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.93(m, 2H), 4.64(d, 2H), 3.98(br. s, 4H), 3.11(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.02~2.17(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.19(d, 3H)
NMR (dimethylsulfoxide-d 6 , 200MHz): 14.02 (s, 1H), 13.23 (s, 1H), 8.00 ~ 8.20 (br, 3H), 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.98 (br. s, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.19 (d, 3H)

<실시예 3> 에피루비신 염산염(화학식 7)의 제조Example 3 Preparation of Epirubicin Hydrochloride (Formula 7)

에피루비신 1.1g을 클로로포름 40ml, 메탄올 4ml 혼합 용액에 실온에서 피리디늄 클로라이드 238mg을 가해 실온에서 1 시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하면 적색의 에피루비신 염산염 1.1g(수율 94%)을 얻는다.1.1 g of epirubicin was added 238 mg of pyridinium chloride to a mixed solution of 40 ml of chloroform and 4 ml of methanol at room temperature, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The resulting solid was filtered and dried to give 1.1 g of red epirubicin hydrochloride (94% yield). Get

<실시예 4> 에피루비신 염산염(화학식 7)의 제조 Example 4 Preparation of Epirubicin Hydrochloride (Formula 7)

실시예 3에서 피리디늄 클로라이드대신 2,6-루티딘 염산염을 사용하여 에피루비신 염산염을 93%로 수득한다.
In Example 3, 2,6-lutidine hydrochloride instead of pyridinium chloride is used to obtain epirubicin hydrochloride at 93%.

<실시예 5> 에피루비신 염산염(화학식 7)의 제조Example 5 Preparation of Epirubicin Hydrochloride (Formula 7)

실시예 3에서 피리디늄 클로라이드대신 4-피콜린 염산염을 사용하여 4'-에피루비신 염산염을 91%로 수득한다.
In Example 3 4'-epirubicin hydrochloride is obtained as 91% using 4-picoline hydrochloride instead of pyridinium chloride.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 반응과정 이 짧고, 온화하며, 또한 고수율로 고순도의 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 에피루비신 염을 경제적으로 얻을 수 있다.As described above, according to the preparation method of the present invention, the reaction process is short, gentle, and high yield can be obtained economically with high purity epirubicin and pharmaceutically acceptable epirubicin salt.

Claims (18)

독소루비신 염산염의 당 부분의 3'-아미노기를 보호하여 화학식(2)를 얻는 단계(제1단계)Protecting the 3'-amino group of the sugar portion of doxorubicin hydrochloride to obtain formula (2) (first step) [화학식2][Formula 2]
Figure 112006097566351-pat00015
Figure 112006097566351-pat00015
 (식 중, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기임);Wherein R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group; 화학식(2)의 화합물을 케탈화하여 화학식(3)을 얻는 단계(제2단계)Ketalizing the compound of formula (2) to obtain formula (3) (second step) [화학식3][Formula 3]
Figure 112006097566351-pat00016
Figure 112006097566351-pat00016
 (식 중,(In the meal, R1은 상기의 정의와 같고,R 1 is as defined above, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain; 화학식(3)의 당 부분의 4'-를 활성화 이탈기로 변화시켜 화학식(4)를 얻는 단계(제3단계)Converting 4'- of the sugar moiety of formula (3) into an activating leaving group to obtain formula (4) (step 3) [화학식4][Formula 4]
Figure 112006097566351-pat00017
Figure 112006097566351-pat00017
 (식 중,(In the meal, X 는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 일반적인 이탈기를 의미하고,X means a general leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy and the like, R1, R2, R3 및 R4 는 상기의 정의와 같고,R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임);R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as a trialkylsilyl group, methoxymethyl, or the like, each independently representing a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain); 당 부분의 4'의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시켜 화학식(5)를 얻는 단계(제4단계)Removing the 4 'activation leaving group of the sugar moiety and inverting to obtain formula (5) (step 4) [화학식5][Formula 5]
Figure 112006097566351-pat00018
Figure 112006097566351-pat00018
 (식 중, (In the meal, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기의 정의와 같고,R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, R6는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR10을 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R10은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);R 6 means a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, an alkancarbonyl group including-(CH 2 ) p -OR 10 or C 5-15 aromatic carbonyl group containing 1 to 5 hetero atoms Wherein p is 1 to 6, and R 10 is a C 1-6 alkyl group that may be arranged in a straight or branched chain, C 1-6 may be arranged in a straight or branched chain substituted with a halogen. Alkyl group); 반전된 당 부분의 4'-를 수산화시켜 화학식(6)을 얻는 단계(제5단계)Hydroxylating 4'- of the inverted sugar moiety to obtain formula (6) (stage 5) [화학식6][Formula 6]
Figure 112006097566351-pat00019
Figure 112006097566351-pat00019
 (식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 상기의 정의와 같음); 및Wherein R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above; And 아글리콘의 케탈 유도체를 수산화하여 화학식(1)의 에피루비신을 얻는 단계(제6단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 에피루비신 제조방법:A method for preparing epirubicin of formula (1), comprising the step of obtaining a epirubicin of formula (1) by hydroxylating a ketal derivative of aglycone: [화학식1][Formula 1]
Figure 112006097566351-pat00020
Figure 112006097566351-pat00020
 (식 중,(In the meal, R1은 상기의 정의와 같고,R 1 is as defined above, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임).R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain). 화학식(2)로 표시되는 화합물을 용매에 용해하여 산 조건하에서 케탈화 시약을 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(3)의 화합물의 제조방법:A method for preparing a compound of formula (3), characterized in that the compound represented by formula (2) is dissolved in a solvent and reacted by adding a ketalization reagent under acidic conditions: [화학식2][Formula 2]
Figure 112006097566351-pat00021
Figure 112006097566351-pat00021
 (식 중, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기임);Wherein R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group; 제2항에 있어서, 용매는 C1-6 알코올 또는 C1-6 탄화수소류와 C1-6 에테르를 1 : 0 ~ 10 비율로 혼합한 용매이고, 산은 염산, 브롬산, 초산, 옥살산 또는 파라톨루엔설폰산이고, 케탈화 시약은 CR2R3(OR4)2(식 중, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임)로 표시되는 디알킬옥시알칸인 것을 특징으로 하는 제조방법.The solvent according to claim 2, wherein the solvent is a solvent obtained by mixing C 1-6 alcohol or C 1-6 hydrocarbons with C 1-6 ether in a ratio of 0 to 10, and the acid is hydrochloric acid, bromic acid, acetic acid, oxalic acid or para. Toluenesulfonic acid, the ketalization reagent is CR 2 R 3 (OR 4 ) 2 (wherein R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or C 1-6 which can be arranged in a straight or branched chain) It is a dialkyloxy alkan represented by the alkyl group.) The manufacturing method characterized by the above-mentioned. 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 용매에 용해하여 이탈기화 시약과 무기 염기 또는 유기 염기를 가해 교반한 다음, 반응을 종결하거나, 반응액에 일반적인 알코올 보호시약을 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(4)의 화합물의 제조방법:The compound represented by the formula (3) is dissolved in a solvent, stirred with addition of a degassing reagent and an inorganic base or an organic base, and then the reaction is terminated, or a general alcohol protective reagent is reacted with the reaction solution. Method for preparing the compound of [화학식3][Formula 3]
Figure 112006097566351-pat00022
Figure 112006097566351-pat00022
 (식 중,(In the meal, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain; [화학식4][Formula 4]
Figure 112006097566351-pat00023
Figure 112006097566351-pat00023
 (식 중,(In the meal, X 는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 일반적인 이탈기를 의미하고,X means a general leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy and the like, R1, R2, R3 및 R4 는 상기의 정의와 같고,R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임).R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as a trialkylsilyl group, methoxymethyl, or the like, each independently representing a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain. 제 4항에 있어서, 용매는 할로겐을 포함한 C1-6 탄화수소이고, 염기는 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘이고, 이탈기화 시약은 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플로로메탄설포닉 무수물이고, 알코올 보호 시약은 C1-6 아실 할라이드, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함) 로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드 또는 메톡시메틸 할라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.The solvent of claim 4, wherein the solvent is a C 1-6 hydrocarbon including halogen, the base is sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine or pyridine, and the degassing reagent is 4-toluenesulfonyl Chloride, methanesulfonyl chloride or trichloromethanesulphonic anhydride, and the alcohol protection reagent is C 1-6 acyl halide, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , And R 9 each independently represent a trialkylsilyl halide or methoxymethyl halide represented by C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain. 화학식(4)로 표시되는 화합물을 용매에 용해하여 유기 염기 또는 유기 산을 가하거나, 유기 염기와 유기 산을 용매에 용해한 혼합 용액을 가하여 반응하는 것을 특징으로 하는 화학식(5)의 제조방법:A method for preparing formula (5), wherein the compound represented by formula (4) is dissolved in a solvent to add an organic base or organic acid, or a mixed solution in which the organic base and organic acid are dissolved in a solvent is added to react. [화학식4][Formula 4]
Figure 112006097566351-pat00024
Figure 112006097566351-pat00024
 (식 중,(In the meal, X 는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 일반적인 이탈기를 의미하고,X means a general leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy and the like, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임);R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as a trialkylsilyl group, methoxymethyl, or the like, each independently representing a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain); [화학식5][Formula 5]
Figure 112006097566351-pat00025
Figure 112006097566351-pat00025
 (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기의 정의와 같고,(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined above, R6는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR10을 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R10은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);R 6 means a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, an alkancarbonyl group including-(CH 2 ) p -OR 10 or C 5-15 aromatic carbonyl group containing 1 to 5 hetero atoms Wherein p is 1 to 6, and R 10 is a C 1-6 alkyl group that may be arranged in a straight or branched chain, C 1-6 may be arranged in a straight or branched chain substituted with a halogen. Alkyl group); 제6항에 있어서, 용매는 아세톤, 2-부탄온, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄이고 유기 산은 C1-6 알킬기를 포함하는 알칸카르보닐산이고, 유기 염기는 C1-6 알킬기를 갖는 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.7. The method of claim 6 wherein the solvent is acetone, 2-butanone, dichloromethane or dichloroethane and the organic acid is an alkancarbonyl acid containing a C 1-6 alkyl group and the organic base is an amine having a C 1-6 alkyl group. Characterized in the manufacturing method. 화학식(5)로 표시되는 화합물을 C1-C6 알코올, C1-C6 에테르와 물을 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10의 비율로 (다만, 모두 0은 아니다) 혼합한 1-용매계 또는 2-용매계 또는 3-용매계 용매, 또는 수용성 무기염 또는 상이동촉매를 녹인 물과 할로겐을 포함하는 C1-C6 탄화수소를 1 : 1 ~ 10의 비율로 혼합한 용매에 용해하여 M(OR14)x (식 중, R14은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 의미하며, x는 M이 알칼리금속인 경우는 1, 알칼리토금속인 경우는 2임) 또는 그 수화물, 또는 MzHq(CO3) (식 중, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 의미하며, M이 알칼리금속인 경우는 z는 1이고 q는 1이거나, z는 2이고 q는 0이며, M이 알칼리토금속인 경우는 z는 1이고 q는 0 임) 인 염기를 가하여 0℃ 에서 100℃ 사이에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(6)의 화합물의 제조방법:The compound represented by the formula (5) is a mixture of C 1 -C 6 alcohol, C 1 -C 6 ether and water in a ratio of 0 to 10: 0 to 10: 0 to 10 (but not all 0) 1 Solvents or 2-solvents or 3-solvents, or solvents in which the water dissolved in water-soluble inorganic salts or phase transfer catalysts and C 1 -C 6 hydrocarbons containing halogen are mixed at a ratio of 1: 1 to 10. M (OR 14 ) x (wherein, R 14 is a C 1-6 alkyl group that can be arranged in a hydrogen, straight or branched chain, M means an alkali metal or an alkaline earth metal, x is M is an alkali 1 for metals, 2 for alkaline earth metals or hydrates thereof, or M z H q (CO 3 ) (wherein M represents an alkali or alkaline earth metal, where M is an alkali metal, z Is 1 and q is 1, z is 2, q is 0, and when M is alkaline earth metal, z is 1 and q is 0). Preparation of compounds of formula (6), comprising a step of: [화학식5][Formula 5]
Figure 112008022393225-pat00026
Figure 112008022393225-pat00026
 (식 중, (In the meal, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기 또는 메톡시메틸기이고,R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are A trialkylsilyl group or a methoxymethyl group represented by a C 1-6 alkyl group which can each independently be arranged in a straight or branched chain), R6는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR10을 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R10은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);R 6 means a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, an alkancarbonyl group including-(CH 2 ) p -OR 10 or C 5-15 aromatic carbonyl group containing 1 to 5 hetero atoms Wherein p is 1 to 6, and R 10 is a C 1-6 alkyl group that may be arranged in a straight or branched chain, C 1-6 may be arranged in a straight or branched chain substituted with a halogen. Alkyl group); [화학식6][Formula 6]
Figure 112008022393225-pat00027
Figure 112008022393225-pat00027
 (식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 상기의 정의와 같음).Wherein R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above. 제8항에 있어서, 상기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산수소 칼륨으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 8, wherein the base is selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate. 화학식(6)으로 표시되는 화합물을 용매에 용해하고, 산을 가하여 교반한 다음, 무기 염기 또는 음이온성 교환수지를 가하는 것을 특징으로 하는 에피루비신(화학식 1)의 제조 방법:Method for producing epirubicin (Formula 1) characterized in that the compound represented by the formula (6) is dissolved in a solvent, stirred with addition of an acid, and then an inorganic base or an anionic exchange resin is added: [화학식6][Formula 6]
Figure 112006097566351-pat00028
Figure 112006097566351-pat00028
 (식 중,(In the meal, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임); 및R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as a trialkylsilyl group, methoxymethyl, or the like, each independently representing a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain); And [화학식1][Formula 1]
Figure 112006097566351-pat00029
.
Figure 112006097566351-pat00029
. 제11항에 있어서, 용매는 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10이고, 산은 모노카르본산, 디카르본산류, 염산, 황산, 질산, 옥살산 또는 구연산이고, 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산수소 칼륨이고, 음이온성 교환수지는 앰버라이트(Amberlite) IRA-45(OH-)인 것을 특징으로 하는 제조방법.The solvent according to claim 11, wherein the solvent is alcohol: ethers: water = 0 to 10: 0 to 10: 0 to 10, the acid is monocarboxylic acid, dicarboxylic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, oxalic acid or citric acid, and a base. Is lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or potassium hydrogen carbonate, and the anionic exchange resin is Amberlite IRA-45 (OH-). 화학식(1)의 에피루비신을 용매에 용해하고, 피리딘 유도체 염산염을 가하여 에피루비신 염산염(화학식7)로 전환하는 방법:Method of converting epirubicin hydrochloride of formula (1) into solvent and adding pyridine derivative hydrochloride to epirubicin hydrochloride (Formula 7): [화학식1][Formula 1]
Figure 112006097566351-pat00030
Figure 112006097566351-pat00030
 [화학식7][Formula 7]
Figure 112006097566351-pat00031
Figure 112006097566351-pat00031
 제12항에 있어서, 용매는 알코올 : 할로겐화 알킬 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 인 것을 특징으로 하는 제조방법.13. A process according to claim 12 wherein the solvent is alcohol: alkyl halide = 0-10: 0-10. 제12항에 있어서, 피리딘 유도체 염산염은 피리미디늄클로라이드, 2,6-루티민 염산염 또는 4-피콜린 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.13. The process according to claim 12, wherein the pyridine derivative hydrochloride is pyrimidinium chloride, 2,6-lutimin hydrochloride or 4-picoline hydrochloride. 화학식(3)의 화합물:Compound of Formula (3): [화학식3][Formula 3]
Figure 112006097566351-pat00032
Figure 112006097566351-pat00032
 (식 중,(In the meal, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임).R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain). 화학식(4)의 화합물:Compound of formula (4): [화학식4][Formula 4]
Figure 112006097566351-pat00033
Figure 112006097566351-pat00033
 (식 중,(In the meal, X 는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 일반적인 이탈기를 의미하고,X means a general leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy and the like, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임).R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as a trialkylsilyl group, methoxymethyl, or the like, each independently representing a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain. 화학식(5)의 화합물:Compound of formula (5): [화학식5][Formula 5]
Figure 112006097566351-pat00034
Figure 112006097566351-pat00034
 (식 중, (In the meal, R1은 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,R 1 is an acetyl, trifluoroacetyl or alkoxycarbonyl group, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기이고,R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as trialkylsilyl group, methoxymethyl, etc., each independently represented by C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R6는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR10을 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R10은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임).R 6 means a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, an alkancarbonyl group including-(CH 2 ) p -OR 10 or C 5-15 aromatic carbonyl group containing 1 to 5 hetero atoms Wherein p is 1 to 6, and R 10 is a C 1-6 alkyl group that may be arranged in a straight or branched chain, C 1-6 may be arranged in a straight or branched chain substituted with a halogen. Alkyl group). 화학식(6)의 화합물:Compound of formula (6): [화학식6][Formula 6]
Figure 112006097566351-pat00035
Figure 112006097566351-pat00035
 (식 중,(In the meal, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain, R5는 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R7)(R8)(R9) (식 중, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임).R 5 is hydrogen, a C 1-6 acyl group which may be arranged in a straight or branched chain, -Si (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) (wherein R 7 , R 8 , and R 9 are An alcohol protecting group such as a trialkylsilyl group, methoxymethyl, or the like, each independently representing a C 1-6 alkyl group which may be arranged in a straight or branched chain.
KR1020000046446A 2000-08-10 2000-08-10 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof KR100850408B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000046446A KR100850408B1 (en) 2000-08-10 2000-08-10 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000046446A KR100850408B1 (en) 2000-08-10 2000-08-10 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020013081A KR20020013081A (en) 2002-02-20
KR100850408B1 true KR100850408B1 (en) 2008-08-04

Family

ID=19682714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020000046446A KR100850408B1 (en) 2000-08-10 2000-08-10 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100850408B1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100785966B1 (en) * 2000-08-10 2007-12-14 동아제약주식회사 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof
KR100850408B1 (en) * 2000-08-10 2008-08-04 동아제약주식회사 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058519A (en) * 1974-03-22 1977-11-15 Societa Farmaceutici Italia S.P.A. Adriamycins and uses thereof
KR900007318A (en) * 1988-11-22 1990-06-01 모리 히데오 Insect and / or mite control methods
KR900007318B1 (en) * 1984-05-23 1990-10-08 파르미탈리아 칼로 에르바 에스.피.에이. Process for preparing 4'-epidoxorubicin
WO1996029335A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-26 Sicor Societa' Italiana Corticosteroidi S.P.A. A process for the preparation of anthracycline antibiotics
US5874550A (en) * 1996-12-16 1999-02-23 Pharmachemie B.V. Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin
KR20020000467A (en) * 2000-06-25 2002-01-05 유충식 A Process for Preparing Epirubicin and its HCl Salt as an Anticancer Agent
KR20020013080A (en) * 2000-08-10 2002-02-20 유충식 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20020013081A (en) * 2000-08-10 2002-02-20 유충식 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058519A (en) * 1974-03-22 1977-11-15 Societa Farmaceutici Italia S.P.A. Adriamycins and uses thereof
KR900007318B1 (en) * 1984-05-23 1990-10-08 파르미탈리아 칼로 에르바 에스.피.에이. Process for preparing 4'-epidoxorubicin
KR900007318A (en) * 1988-11-22 1990-06-01 모리 히데오 Insect and / or mite control methods
WO1996029335A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-26 Sicor Societa' Italiana Corticosteroidi S.P.A. A process for the preparation of anthracycline antibiotics
US5874550A (en) * 1996-12-16 1999-02-23 Pharmachemie B.V. Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin
KR20020000467A (en) * 2000-06-25 2002-01-05 유충식 A Process for Preparing Epirubicin and its HCl Salt as an Anticancer Agent
KR20020013080A (en) * 2000-08-10 2002-02-20 유충식 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20020013081A (en) * 2000-08-10 2002-02-20 유충식 A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020013081A (en) 2002-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1239639A (en) Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor
US5869629A (en) Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate
JP2000109497A (en) Spiro ring type c-glycoside
JPS6328078B2 (en)
JPS634835B2 (en)
KR100850408B1 (en) A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof
JPS6328077B2 (en)
KR100785966B1 (en) A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof
KR100566601B1 (en) A Process for Preparing Epirubicin and its HCl Salt as an Anticancer Agent
CN114149473B (en) Synthesis method of epirubicin hydrochloride and intermediate thereof
CA2586135C (en) Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines
RU2234510C2 (en) Derivatives of oleandomycin class and method for their preparing
Rathjens et al. Synthesis of carbohydrate-based azamacrocycles by Richman–Atkins cyclisation
CN114149474B (en) Intermediate compound of 4&#39; -epidaunorubicin and preparation method thereof
JP5478612B2 (en) Method for glycosidation of colchicine and thiocolchicine
AU2012211397B2 (en) Compositions and Processes for Preparing 13-Deoxy-Anthracyclines
EP1189914A1 (en) DERIVATIVES OF 4&#39;-DEMYCAROSYL-8a-AZA-8a-HOMOTYLOSIN
JPH05140168A (en) Indolocarbazole derivative and antitumor agent comprising the same as active ingredient
KR100361397B1 (en) Process for producing clarithromycin using erythromycin a 9-o-tropyloxime derivatives
JP2002514655A (en) Method for preparing 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronide
CN115505017A (en) Synthesis method of etoposide and analogues thereof
JPH0529237B2 (en)
KR20000037127A (en) Process for preparing erythromycin A 6-methyl derivatives
IE44208B1 (en) New process for the synthesis of 3&#39;,4&#39;-dideoxykanamycin b
AU2015201950A1 (en) Compositions and Processes for Preparing 13-Deoxy-Anthracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111226

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121231

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee