KR100845009B1 - 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 - Google Patents

전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자에 관한 것으로, 보다 상세하게는, (a) 고분자 유기용액에 전하를 띠는 물질 및 상기 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질이 용해된 수용액을 분산시켜 제1 분산액을 제조하는 단계; (b) 유화제 수용액에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제를 제거한 다음, 다공성 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는, 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 생체적합성 고분자를 이용하여 다공성 입자를 제조하는 동시에 상기 다공성 입자의 공극 내부에 전하를 띠는 물질을 고착되게 함으로써, 상기 다공성 입자에 다양한 전하물질을 담지할 수 있으며, 정전기적 인력 및 다공의 성질로 인하여 나타나는 모세관 현상에 의한 흡수 또는 흡착이 가능하여 다양한 종류의 약물 또는 기능성 물질들을 담지할 수 있고, 더 나아가 분리용 컬럼(column) 또는 막(membrane)으로의 응용도 가능하며, 조직공학에서는 다공성 입자를 이용하여 세포지지체로서의 활용 또한 가능하다.
전하물질, 다공, 고분자

Description

전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그 제조방법{Porous Polymer Particles Immobilized Charged Molecules and Method Thereof}
본 발명은 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자에 관한 것으로, 보다 상세하게는, (a) 고분자 유기용액에 전하를 띠는 물질 및 상기 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질이 용해된 수용액을 분산시켜 제1 분산액을 제조하는 단계; (b) 유화제 수용액에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제를 제거한 다음, 다공성 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는, 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자의 제조방법에 관한 것이다.
생체적합성 생분해성 고분자는 수술용 봉합사, 조직 재생 유도막, 상처 치료용 보호막, 약물전달체 등으로 의료분야에서 널리 사용되고 있다. 특히 생분해성 고분자 중에서 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA) 및 락타이드와 글리콜라 이드의 공중합체(PLGA)는 생체 적합성이 우수하고, 체내에서 분해되어 이산화탄소와 물 등 인체에 무해한 물질로 분해되어 소실되기 때문에 많은 연구가 수행된 바 있고 이미 상품화되어 있다.
특히, 상기 생분해성 생체적합성 고분자를 약물전달체로 이용하기 위하여 다공성 입자를 제조하는 기술에 대한 관심이 높아지고 있다. 대표적인 예로서, 최근,고분자 내부에 공극을 형성할 수 있는 물질(progen)을 첨가하여 다공의 형태를 이루는 입자를 제조하는 방법이 보고되고 있다 (Tae Gwan Park et al ., Biomaterals 27, 152:159, 2006; Tae Gwan Park et al ., J. Control Release 112, 167:174, 2006).
한편, 약물전달체로의 이용을 위한 다공성 입자의 다른 예로서, 다공성 실리카에는 구조 내에 무질서한 기공들을 갖는 실리카 제로젤과 매우 균일한 기공 크기 및 배열을 갖는 메조포러스 실리카 등이 있다. 다공성 실리카는 생체 친화성이 있으며 체내에서는 실록산 결합의 가수분해에 의해 저 분자량의 실리카로 분해된 후 임플란트 주위의 조직으로 방출되어 혈관 또는 림프관을 통하여 신장에서 소변을 통하여 배설된다. 약물의 방출 속도를 제어하기 위하여 실리카 제로젤과 P(CL/DL-LA) 폴리머와의 유-무기 복합체에 관한 연구가 현재 진행중에 있다 (International J. of Pharmaceutics , 212:121, 2001).
또한, 주형을 이용한 다공성 탄소 물질들의 합성에 대해서 몇 가지 보고된 논문이 있다. 구형의 실리카 입자들이 적층된 콜로이드 결정 주형에 탄수화물이나 고분자 단량체 등 전구체를 주입하여 중합반응과 탄소화 과정을 시킨 후, 주형을 녹여 제거시킴으로써 규칙적이고 일정한 크기를 갖는 새로운 매크로 다공성 탄소 물질들의 합성에 대한 기술이 보고된 바 있다 (Zajhidov A. A. et al ., Science, 282:879, 1998).
이러한 다공성 입자들은 약물, 유전자, 단백질 등을 전달하기 위한 포집 또는 접합체, 세포증식을 위한 세포 지지체 등으로 사용되고 있으나, 상기와 같은 종래기술들에서 다공성 입자는 공극을 형성하기 위한 주형을 별도로 사용해야 한다는 점, 다공성 입자의 공극에 담지할 수 있는 물질에 한계가 있다는 점 등의 한계가 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 예의 노력한 결과, 이중유화법을 이용하여 다공성 고분자 입자를 제조하는 동시에 전하를 띠는 물질을 상기 다공성 고분자 입자 내부에 고착시킬 수 있으며, 상기 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자에 반대의 전하를 띠는 물질을 담지 할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하고자 본 발명은 (a) 고분자 유기용액에 전하를 띠는 물질 및 상기 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질이 용해된 수용액을 분산시켜 제1 분산액을 제조하는 단계; (b) 유화제 수용액에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제를 제거한 다음, 다공성 고분자 입자를 수득하는 단계를 포함하는 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 고분자는 생분해성 폴리에스테르(polyester)계 고분자인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리-L- 락트산(poly-L-lactic acid), 폴리-글리콜산(poly glycol acid), 폴리-D-락트산-co-글리콜산(poly-D-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-L-락트산-co-글리콜산(poly-L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산(poly-D,L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리-발레로락톤(poly-valerolacton), 폴리-하이드록시 부티레이트(poly-hydroxy butyrate) 및 폴리-하이드록시 발러레이트(poly-hydroxy valerate)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고분자 유기용액의 유기용매는 상기 고분자 유기용액의 유기용매는 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질은 혈청단백질, 혈청알부민, 리포프로테인(lipoprotein), 트렌스페린(transferrin) 및 분자량 100 이상인 펩타이드 복합체 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 전하를 띠는 물질은 염료, 형광다이, 치료제, 진단용시약, 항균제, 조영제, 항생제, 형광물질 및 특정분자에 대한 표적화 분자물질로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 특정분자에 대한 표적화 분자물질은 항체, 폴리펩타이드(polypeptide), 다당류, DNA, RNA, 핵산, 리피드(lipid) 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 복합체인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유화제는 PVA, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 전하를 띠는 물질이 고착되어 있으며, 입자의 직경이 1~1000㎛이고, 공극의 직경이 100nm~100㎛인 다공성 고분자 입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 다공성 고분자 입자와 약물이 정적기적 인력, 흡수 및 흡착으로 구성된 군에서 선택되는 방법에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 약물전달체를 제공한다.
본 발명에 따르면, 생체적합성 고분자를 이용하여 다공성 입자를 제조하는 동시에 상기 다공성 입자의 공극 내부에 전하를 띠는 물질을 고착되게 함으로써, 상기 다공성 입자에 다양한 전하물질을 담지할 수 있으며, 정전기적 인력 및 다공의 성질로 인하여 나타나는 모세관 현상에 의한 흡수 또는 흡착이 가능하여 다양한 종류의 약물 또는 기능성 물질들을 담지할 수 있고, 더 나아가 분리용 컬럼(column) 또는 막(membrane)으로의 응용도 가능하며, 조직공학에서는 다공성 입자를 이용하여 세포지지체로서의 활용 또한 가능하다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 이중유화법(double emulsion method)을 이용하여 다공성 고분자 입자를 제조하는 동시에 전하를 띠는 물질을 상기 다공성 고분자 입자 내부에 고착시킬 수 있으며, 상기 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자에 다른 종류의 전하를 띠는 물질을 담지 할 수 있다는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 이중유화법은 W1/O/W2(water-in-oil-in water)의 형태를 이용하는 것으로, 구체적으로 이중유화법이란 수용액 내에 분산되는 오일상(oil phase)의 고분자 입자 내부에 또 다시 수용성 물질을 함침시키는 방법이다 (Cohen, S. et al ., Pharm . Res. 8, 713:720, 1991).
본 발명에서는 상기 이중유화법에 따라, 고분자 유기용액에 단백질 및 전하를 띠는 물질의 혼합 수용액을 분산 시킨 후, 상기 혼합 수용액이 분산된 고분자 유기용액을 유화제 수용액에 분산시켜 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자를 제조한다.
본 발명에서 사용되는 고분자로서는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 사용하는 것이 바람직하며, 특히 PLGA를 사용하는 것이 바람직하다. PLGA는 미국식약청에서 의료용으로 승인된 고분자 재료로서 독성의 문제가 없어 다른 고분자에 비하여 약물전달체 또는 생체재료와 같은 의료용으로서의 직접적인 응용이 보다 수월한 장점이 있다.
본 발명에서 사용되는 단백질은 전하를 띠는 물질에 친화성으로서 유화안정제로서 기능을 수행하고, 알부민, 글로불린, 피부리노겐등과 같은 혈청단백질, 혈청알부민, 리포프로테인(lipoprotein), 트렌스페린(transferrin) 및 분자량 100 이상인 펩타이드 복합체를 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 특히 혈청알부민을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 혈청알부민은 비공유적 결합에 의한 영양공급(nutrition) 기능뿐만 아니라 인체내의 삼투압을 조절하며, 칼슘이온, 다양한 금속이온, 저분자량 물질, 빌리루빈(bilirubin) 약물 및 스테로이드(steroid)의 전달과 같은 광범위한 기능을 가지고 있다. 또한, 이러한 내인성(endogenous) 및 외인성(exogenous) 물질들을 결합시키는 기능으로 인하여 혈청알부민은 만성신부전증, 간 경변 및 쇼크성 장애와 같은 질병 및 혈액과 체액손실(hypovolemia)의 치료에 사용될 수 있다 (Gayathri V. P., DRUG DEVELOPMENT RESEARCH . 58, 219:247, 2003).
본 발명에서 사용되는 전하를 띠는 물질은 음전하 또는 양전하를 띠는 물질이면 제한 없이 사용될 수 있으며, 본 발명에 따라 제조된 다공성 고분자 입자의 공극 내부표면에 고착되어 반대의 전하를 띠는 물질을 상기 다공성 고분자 입자에 담지할 수 있게 하는 기능을 수행하여, 상기 다공성 고분자 입자가 약물 및 기능성 물질을 접합하여 상기 약물 및 기능성 물질의 전달체 및 세포지지체로 활용될 수 있게 하는 효과를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 유화제 수용액은 유화제를 3차 증류수에 용해시켜 제조하며, 본 발명에서는 특히 유화제 수용액으로서 PVA(polyvinyl acetate) 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. PVA는 고분자입자를 안정화하는 계면활성제로서의 역할을 하며, 본 발명에서는 유화제로서 PVA 이외에도 모노스테아린산글리세린 및 스테아린과 같은 다가알콜유도체, 소르비탄에스텔류(sorbitan esters), 폴리소르베이트류(polysorbates) 등을 포함하는 비이온성계면활성제 및 세틸트리메틸 암모늄 브롬(cetyltrimethyl ammonium bromide)과 같은 양이온성 계면활성제, 라우릴황산나트륨, 알킬설폰산염, 알킬아릴설폰산염과 같은 음이온성 계면활성제 및 고급알킬아미노산, 폴리아미노모노카르본산, 레시틴과 같은 양쪽성계면활성제를 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 고분자 유기용매에 단백질 및 전하를 띠는 물질의 혼합 수용액을 분산시킬 때, 역유화상태(reverse emulsion, water-in-oil)로 분산시키는 것이 바람직하다. 여기서, 역유화상태란 오일상(oil phase) 내에 수상(aqueous phase)이 액적을 형성하며 분산된 형태를 가리키는 것으로, 본 발명에서는 수상으로서 전하를 띠는 물질 및 상기 전하는 띠는 물질에 친화성인 단백질의 혼합 수용액이 액적을 형성하며 고분자 유기용액에 분산되어, 최종 수득되는 다공성 고분자 입자의 공극을 형성하게 된다.
또한 상기 전하를 띠는 물질 및 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질의 혼합 수용액이 고분자 유기용액에 분산되어 액적을 형성할 때, 상기 전하를 띠는 물질이 각각의 액적 내부에 균일하게 분산되어 상기 고분자 유기용매에 분산된 혼합 수용액 액적의 뭉침현상이 전하 반발력에 의해 방지되어, 최종 수득되는 다공성 고분자 입자의 공극을 형성하게 된다.
본 발명에서 상기 전하를 띠는 물질 및 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질의 혼합 수용액이 분산된 고분자 유기용액을 유화제 수용액에 분산시키면 상기 유화제 수용액은 액적을 형성하게 되고, 이때, 상기 고분자 유기용액의 유기용매를 제거한 다음 상기 고분자의 고형화에 의해 다공성 고분자 입자를 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 다공성 고분자 입자의 공극 내부에는 전하를 띠는 물질이 고착되어 있어, 반대의 전하를 띠는 다른 물질을 상기 다공성 고분자 입자 내부에 용이하게 담지할 수 있다. 특히, 상기 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자는 의료용 약물을 담지하는데 효과적이어서 약물전달체로의 효용이 크다고 할 것이다.
본 발명에 따른 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자를 약물전달체로서 활용하기 위해서는 상기 다공성 고분자 입자의 공극 내부에 약물을 결합시 키는 것이 바람직하며, 이때, 약물이 다공성 고분자 입자의 공극 내부에 결합되는 원리는 정전기적 인력, 흡수 또는 흡착에 기인한다.
우선, 정전기적 인력에 의한 결합을 살펴보면, 상기 다공성 고분자 입자의 공극에 고착된 전하를 띠는 물질과 상기 전하를 띠는 물질과 반대의 전하는 띠는 약물의 정전기적 인력에 의해 약물이 다공성 고분자 입자의 공극에 결합된다.
또한, 다공성 고분자 입자의 다공성에 의한 흡수 및 흡착에 의해서도 약물이 다공성 고분자 입자의 공극에 결합될 수 있는데, 본 발명에서 다공성이란 다공성 입자에 형성된 공극의 특성에 의한 흡수 또는 흡착현상이 의미한다.
일반적으로, 활성탄이나 제올라이트, 금속산화물 및 실리카를 이용하여 제조된 다공성입자는 공극의 입경이 작아 모세관현상에 의한 흡수 및 모세관서림(capillary condensation) 성질을 가지고 있으며, 계면의 많은 공극에 의해 기체, 액체, 고체 등과 같은 다른 상(phase)과의 물리적 흡착이 증가되는 성질을 가지고 있다고 알려져 있다 (Olivier, J.P., Studies in Surface Science and Catalysis, 149, 1:33, 2004 ; Stevik, T.K. et al ., Water Research 38(6), 1355:1367, 2004; Steele, W., Applied Surface Science 196(1-4), 3:12, 2002).
본 발명에 따라 제조된 다공성 고분자 입자에서도 모세관현상을 관찰할 수 있으며, 이러한 모세관현상으로 의해 액체를 흡수하여 공극에 결합시킬 수 있고, 또한 흡착에 의해 다공성 고분자 입자의 공극에 담지하고자 하는 물질을 결합시킬 수 있으며, 특히, 본 발명의 다공성 고분자 입자는 공극으로 인해 비표면적이 커지므로 많은 양의 물질들을 흡착할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 다공성 고분자 입자의 결합능력을 이용하여, 동물, 식물, 미생물, 바이러스 등의 추출물을 원료로 하여 제조된 약물 및 화학적 합성법에 의해 제조된 약물을 담지할 수 있어, 약물전달체로서 사용될 수 있으며, 더 나아가 약물 이외의 여러가지 기능성 물질들을 담지함으로써 여러 산업분야에 적용할 수 있다.
특히, 상기 동물, 식물, 미생물 및 바이러스로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 추출물을 원료로 하는 약물은 DNA, RNA, 펩타이드, 아미노산, 단백질, 콜라겐, 젤라틴, 지방산, 히알루론산, 태반, 비타민, 단당류, 다당류, 보톡스 및 금속화합물을 포함하고, 상기 화학적 합성법에 의해 제조된 약물은 항정신병 약물, 항우울제, 항불안제, 진통제, 항균제, 진정수면제 항경련제, 파킨스씨병 치료제, 마약성진통제, 비마약성진통 소염제, 콜린성약물, 아드레날린성약물, 항고혈압제, 혈관확장제, 국소마취제, 항부정맥제, 강심제, 항알레르기성약물, 항궤양제, 프로스타글렌딘 동족체, 항생물질, 항진균제, 항원생동물약물, 구충제, 항바이러스제, 항암제, 호르몬관련약물, 당뇨병치료제, 동맥경화치료제 및 이뇨제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이하 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 고분자로서 PLGA, 유기용매로서 염화 메틸렌(methylene chloride), 유화안정제로서 HSA(human serum albumin), 전하를 띠는 물질로서 ICG(indocynine green) 및 유화제 수용액으로서 PVA 용액을 이용하여, 전 하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자를 제조할 수 있다.
도 1에 나타난 바와 같이, 단계 1(Stage 1)에서는 PLGA를 염화 메틸렌 용매에 용해시켜 PLGA 유기용액(O)을 제조하고, HSA 및 ICG를 3차 증류수에 용해시킨 HSA-ICG 수용액(W1)을 제조한 다음, 상기 PLGA 유기용액에 HSA-ICG 수용액을 역유화상태(W1/O)로 분산시켰다. 단계 2(Stage 2)에서는 역유화상태로 분산된 PLGA/HSA-ICG 용액을 PVA 수용액(W2)에 분산시켰고(W1/O/W2), 단계 3(Stage 3)에서는 염화 메틸렌 용매의 자발적 증발 및 PVA의 코아세르베이션(coacervation) 현상을 확인하였으며, 단계 4(Stage 4)에서는 PLGA의 고형화에 의해서 PLGA 입자 내부에 HSA-ICG 수용액이 PLGA 유기용액에 분산된 형태로 남아서 다공을 나타내며, 상기 다공의 내부에 HSA 및 ICG가 고착된 다공성 PLGA 입자를 수득하였다.
여기서, 코아세르베이션(coacervation)이란 친수성 콜로이드가 액적을 형성하는 현상을 가리키는 것으로서, 본 발명에서는 유화제 수용액이 액적을 형성하는 것을 가리킨다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 다공성 PLGA / HSA ( human serum albumin , 혈청알부민)/ICG( indocynine green) 마이크로 입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg 및 ICG(indocynine green) 5mg(negative charge)을 3차 증류수 250μl에 순차적으로 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산시켜 교반한 다음, 상기 혼합 수용액이 분산된 PLGA 유기용액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 호모게나이저(homogenizer)를 사용하여 25000rpm에서 5분 동안 분산시킨 후, 밤새 교반시켜 염화 메틸렌 용매을 제거하였다. 그 후, 8000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 다공성 PLGA/HSA/ICG 마이크로 입자를 수득하였다. 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 다공성 PLGA/HSA/ICG 마이크로 입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 다공성 PLGA/HSA/ICG 마이크로 입자를 SEM(Scanning Electron Microscope)으로 관찰한 결과 직경은 1~50㎛ 이고, 공극의 직경은 100㎚~2㎛인 것을 확인하였다 (도 2).
실시예 2: 다공성 PLGA / HSA / Ru -Dye[ tris (2.2'- bipyridyl )dichloro- ruthenium ( II ) DYES] 마이크로 입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg 및 Ru-Dye 5mg(positive charge)을 3차 증류수 250μl에 순차적으로 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산시켜 교반한 다음, 상기 혼합 수용액이 분산된 PLGA 유기용액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 호모게나이저(homogenizer)를 사용하여 25000rpm에서 5분 동안 분산시킨 후, 밤새 교반시켜 염화 메틸렌 용매을 제거하였다. 그 후, 8000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 다공성 PLGA/HSA/Ru-Dye 마이크로 입자를 수득하였다. 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 다공성 PLGA/HSA/Ru-Dye 마이크로 입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 다공성 PLGA/HSA/Ru-Dye 마이크로 입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 1~50㎛ 이고, 공극의 직경은 100㎚~5㎛인 것을 확인하였다 (도 3).
실시예 3: 다공성 PLGA / HSA / PEI ( polyethyleneimine ) 마이크로 입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg 및 PEI(polyethyleneimine) 5mg(positive charge)을 3차 증류수 250μl에 순차적으로 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산시켜 교반한 다음, 상기 혼합 수용액이 분산된 PLGA 유기용액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 호모게나이저(homogenizer)를 사용하여 25000rpm에서 5분 동안 분산시킨 후, 밤새 교반시켜 염화 메틸렌 용매을 제거하였다. 그 후, 8000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 수득하였다. 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 1~50㎛ 이고, 공극의 직경은 100㎚~10㎛인 것을 확인하였다 (도 4).
실시예 4: 다공성 PLGA / HSA /PSS[poly( sodium 4- styrenesulfonate )] 마이크로 입자의 제조
PLGA 100mg을 염화 메틸렌(methylene chloride) 2ml에 용해시켜 PLGA 유기용액을 제조하고, HSA(human serum albumin) 15mg 및 PSS[poly(sodium 4-styrenesulfonate)] 5mg(positive charge)을 3차 증류수 250μl에 순차적으로 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 유기용액에 상기 혼합 수용액을 분산시켜 교반한 다음, 상기 혼합 수용액이 분산된 PLGA 유기용액을 4%-PVA 용액 30ml에 천천히 적하시키면서 호모게나이저(homogenizer)를 사용하여 25000rpm에서 5분 동안 분산시킨 후, 밤새 교반시켜 염화 메틸렌 용매을 제거하였다. 그 후, 8000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 다공성 PLGA/HSA/PSS 마이크로 입자를 수득하였다. 상층액은 따라내고, 증류수를 첨가하여 초음파로 재분산시킨 뒤 다시 원심분리하는 과정을 3번 반복한 다음, 상기 다공성 PLGA/HSA/PSS 마이크로 입자를 동결건조하여 4℃ 보관하였다.
최종 수득된 상기 다공성 PLGA/HSA/PSS 마이크로 입자를 SEM으로 관찰한 결과 직경은 1~50㎛ 이고, 공극의 직경은 100㎚~10㎛인 것을 확인하였다 (도 5).
실시예 5: 다공성 PLGA / HSA / PEI ( polyethyleneimine ) 마이크로 입자에 ICG 형광다이 전하결합 실험
실시예 3에서 제조되고, 공극 내부에 양전하가 고착된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 PBS (pH7.4) 용액에 첨가하여 약 3mg/ml의 농도로 용액을 제조한 다음, 상기 용액 1ml에 약한 음전하를 띠는 ICG(indocynine green) 5mg을 첨가한 뒤, 20분 동안 교반시켜 혼합용액을 제조하였다. 상기 혼합용액을 약 5분 동안 10000rpm으로 원심분리하고 PBS 용매에 재분산시키는 과정을 3회 반복한 다음, ICG가 특이적으로 전하결합된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 수득하였다.
최종 수득된 ICG가 전하결합된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 형광 현미경으로 관찰한 결과, ICG가 공극내부에만 특이적으로 전하결합되었다는 것을 확인하였다 (도 6).
실시예 6: 다공성 PLGA / HSA / PEI ( polyethyleneimine ) 마이크로 입자에 Ovalbumin - 형광다이 전하결합 실험
실시예 3에서 제조되고, 공극 내부에 양전하가 고착된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 PBS (pH7.4)용액에 첨가하여 약 3mg/ml의 농도로 용액을 제조한 다음, 상기 용액 1ml에 pH7.4에서 음전하를 띠는 Ovalbumin-형광다이 (45kDa, pI=4.6) 5mg을 첨가한 뒤, 20분 동안 교반시켜 혼합용액을 제조하였다. 상기 혼합용액을 약 5분 동안 1000rpm으로 원심분리하고 PBS 용매에 재분산시키는 과정을 3회 반복한 다음, Ovalbumin-형광다이가 특이적으로 전하결합된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자를 수득하였다 (도 7).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따 라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명에 따라 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자를 제조하는 과정에 대한 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 다공성 PLGA/HSA/ICG 마이크로 입자의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 다공성 PLGA/HSA/Ru-Dye 마이크로 입자의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따라 제조된 다공성 PLGA/HSA/PSS 마이크로 입자의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자에 ICG 형광 다이를 전하결합시킨 뒤, 형광 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따라 제조된 다공성 PLGA/HSA/PEI 마이크로 입자에 오브알부민(ovalbumin)-형광 다이를 전하결합시킨 뒤, 형광 현미경으로 관찰한 사진을 나
타낸 것이다.

Claims (10)

  1. 다음의 단계를 포함하는, 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자의 제조방법:
    (a) 고분자 유기용액에 전하를 띠는 물질 및 상기 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질이 용해된 수용액을 분산시켜 제1 분산액을 제조하는 단계;
    (b) 유화제 수용액에 상기 제1 분산액을 분산시켜 제2 분산액을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제2 분산액을 교반 및 분리하여 상기 (a)단계의 고분자 유기용액의 유기용매 및 (b)단계의 유화제를 제거한 다음, 다공성 고분자 입자를 수득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자는 생분해성 폴리에스테르(polyester)계 고분자인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리-L-락트산(poly-L-lactic acid), 폴리-글리콜산(poly glycol acid), 폴리-D-락트산-co-글리콜산(poly-D-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-L-락트산-co-글리콜산(poly-L- lactic acid-co-glycol acid), 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산(poly-D,L-lactic acid-co-glycol acid), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리-발레로락톤(poly-valerolacton), 폴리-하이드록시 부티레이트(poly-hydroxy butyrate) 및 폴리-하이드록시 발러레이트(poly-hydroxy valerate)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고분자 유기용액의 유기용매는 염화 메틸렌(methylene chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세트알데히드 디메틸 아세탈(acetaldehyde dimethyl acetal), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 클로로포름(chloroform), 클로로플루오르카본(chlorofluorocarbons), 디클로로메탄(dichloromethane), 디프로필 에테르 (dipropyl ether), 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), N,N-디메칠포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포름아미드(formamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether), 메틸 에틸 케톤(methylethyl ketone), 헵탄(heptane), 헥산(hexane), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 트리에틸아민(triethylamine), 니트로메탄(nitromethane), 옥탄(octane), 펜탄(pentane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane), 1,1,2-트리클로로에틸렌(1,1,2-trichloroethylene) 및 자일렌(xylene)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 전하를 띠는 물질에 친화성인 단백질은 혈청단백질, 혈청알부민, 리포프로테인(lipoprotein), 트렌스페린(transferrin) 및 분자량 100 이상인 펩타이드(peptide) 복합체 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 전하를 띠는 물질은 염료, 형광다이, 치료제, 진단용시약, 항균제, 조영제, 항생제, 형광물질 및 특정분자에 대한 표적화 분자물질로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 특정분자에 대한 표적화 분자물질은 항체, 폴리펩타이드(polypeptide), 다당류, DNA, RNA, 핵산, 리피드(lipid) 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 복합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유화제는 PVA, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활 성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되고, 전하를 띠는 물질이 고착되어 있으며, 입자의 직경이 1~1000㎛이고, 공극의 직경이 100nm~100㎛인 다공성 고분자 입자.
  10. 제9항의 다공성 고분자 입자의 전하를 띠는 물질과 약물이 정적기적 인력, 흡수 및 흡착으로 구성된 군에서 선택되는 방법에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 약물전달체.
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