KR100840852B1

KR100840852B1 - Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof

Info

Publication number: KR100840852B1
Application number: KR1020067024785A
Authority: KR
Inventors: 킴벌리 오'키페 카메론; 리차드 루이스 엘리오트; 말리스 함몬드
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2005-05-13
Publication date: 2008-06-23
Also published as: KR20070020462A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 CCK-A 작용제, 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a CCK-A agent of formula (I), a pharmaceutical composition comprising the compound and a method of using the compound and the composition.

<화학식 I><Formula I>

상기식에서, R¹-R⁴, A, B, X, D, E 및 G는 명세서에서 정의한 바와 같고, 다른 것들도 마찬가지이다. 화합물은 비만증 치료에 유용하다.In the above formula, R ¹ -R ⁴ , A, B, X, D, E and G are as defined in the specification, and so on. The compound is useful for treating obesity.

CCK-A 작용제, 비만증, 체중 조절CCK-A agonist, obesity, weight control

Description

테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체{TETRAAZABENZO[E]AZULENE DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF}TETRAAZABENZO [E] AZULENE DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF}

본 발명은 화학식 I의 화합물, 화합물을 단독으로 또는 다른 제약 제제와 함께 포함하는 제약 조성물, 화합물 및 조합물의 사용 방법, 및 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 수용체의 작용제이므로, 예를 들어, 체중 조절과 비만증 및 관련 질병의 치료에 유용하다. The present invention relates to compounds of formula (I), pharmaceutical compositions comprising the compounds alone or in combination with other pharmaceutical agents, methods of using the compounds, and intermediates and methods of preparation useful in the preparation of the compounds. Compounds of formula (I) are agonists of the cholecystokinin-A (CCK-A) receptor and are therefore useful, for example, in weight control and treatment of obesity and related diseases.

비만증은 이의 증가 경향 및 관련된 건강에 관한 위험성으로 인해 주된 공중 건강의 걱정거리이다. 나아가, 비만증은 행동의 제약 및 물리적 인내력의 감소에 의해서 뿐 아니라 사회, 학문 및 직업적 차별을 통해 개인의 삶의 질에 영향을 줄 수 있다. Obesity is a major public health concern because of its increasing tendency and associated health risks. Furthermore, obesity can affect the quality of life of an individual through social, academic and occupational discrimination, as well as by limitations in behavior and physical endurance.

비만증 및 과체중은 신체 질량 지수(body mass index, BMI)로 일반적으로 정의되는데, 신체 질량 지수는 총 신체 지방과 서로 관련이 있으며 어떠한 질병의 위험성을 측정하는데 기여한다. BMI는 체중 kg을 키 m²로 나누어서(kg/m²) 계산한다. 과체중은 통상적으로 25-29.9 kg/m²의 BMI로 정의되며, 비만증은 통상적으로 30 kg/m² 이상의 BMI로 정의된다. 예를 들어, 문헌 [National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesty in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U. S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)] 참조.Obesity and overweight are generally defined as the body mass index (BMI), which correlates with total body fat and contributes to the risk of any disease. BMI is calculated by dividing kg by height m ² (kg / m ² ). Overweight is typically defined as a BMI of 25-29.9 kg / m ² and obesity is typically defined as a BMI of 30 kg / m ² or more. For example, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesty in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: US Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998).

최근 연구는 비만증 및 이와 관련된 건강 위험성이 성인에 국한되지 않고, 놀랄만한 정도로 어린이 및 청소년에게 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 질병 관리 센터(Center for Disease Control)에 따르면, 과체중으로 판명된 어린이 및 청소년의 퍼센테지는 1970년대 초 이후로 두 배 이상이며, 현재 약 15%의 어린이 및 청소년이 과체중이다. 심장병의 위험 인자, 예컨대 고콜레스테롤 및 고혈압은 비슷한 연령의 정상 체중의 대상자와 비교하여, 과체중의 어린이 및 청소년에서 증가하는 빈도를 나타낸다. 또한, 예전에는 성인병으로 여겨졌던 2형 당뇨병은 어린이 및 청소년에게서 놀랄 정도로 증가되고 있다. 과체중 청소년은 과체중 또는 비만 성인이 될 확률이 70%나 된다는 것이 최근 알려졌다. 부모 중 한쪽이라도 과체중이거나 또는 비만이라면 그 가능성은 80%로 증가한다. 어린이 스스로가 과체중임을 알게 되는 가장 즉각적인 결과는 사회적 차별이다.Recent studies have shown that obesity and its associated health risks are not limited to adults, but surprisingly affect children and adolescents. According to the Center for Disease Control, the percentage of children and adolescents who are found to be overweight has more than doubled since the early 1970s, and currently about 15% of children and adolescents are overweight. Risk factors for heart disease, such as high cholesterol and hypertension, show an increasing frequency in overweight children and adolescents compared to subjects of normal weight of similar age. In addition, type 2 diabetes, previously considered adult disease, is surprisingly increasing in children and adolescents. It is recently reported that overweight adolescents have a 70 percent chance of becoming overweight or obese. If either parent is overweight or obese, the probability increases to 80%. The most immediate consequence of knowing that a child is overweight is social discrimination.

이러한 개인의 과체중 또는 비만에 의해 가능한 나쁜 건강 예후는 질병 (동반이환), 예컨대, 고혈압, 이상지질혈증, 2형 (인슐린 비의존성) 당뇨병, 인슐린 저항증, 포도당 불내성증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심질환, 협심증, 울혈성 심부 전, 졸증, 담석, 쓸개염, 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 쓸개 질병, 임의의 암 형태 (예를 들어, 자궁내막, 유방, 전립선, 및 대장) 및 심리적 장애 (예컨대, 우울증, 식이 장애, 신체상의 왜곡 및 낮은 자존심)에 대한 위험성이 증가한다는 데 있다. 비만증의 부정적 건강 예후는 미국에서 예방가능한 사망의 2차 유발 원인이 되며 사회에 중요한 경제적 및 정신사회적 영향을 준다. 문헌 [McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United State," JAMA, 270,2207-12 (1993)] 참조. Poor health prognosis possible by overweight or obesity in such individuals may include diseases (combined morbidity) such as hypertension, dyslipidemia, type 2 (insulin-independent) diabetes, insulin resistance, glucose intolerance, hyperinsulinemia, coronary artery Heart disease, angina, congestive heart failure, ataxia, gallstones, cholecystitis, cholelithiasis, gout, osteoarthritis, obstructive sleep apnea and respiratory problems, gallbladder disease, any form of cancer (e.g., endometrium, breast, prostate, and colon) ) And psychological disorders (eg, depression, eating disorders, physical distortions and low self-esteem). The negative health prognosis of obesity is the second leading cause of preventable death in the United States and has significant economic and psychosocial impacts on society. See McGinnis M, Foege WH., “Actual Causes of Death in the United State,” JAMA, 270, 2207-12 (1993).

비만증은 현재 그와 관련되는 건강 위험성을 감소시키기 위해 치료를 요구하는 만성 질병으로 인식된다. 체중 감소가 치료 결과에 중요하더라도, 비만증 관리의 주요 목표 중 하나는 비만증과 관련된 이환률 및 사망률을 감소시키기 위해 심혈관 수치 및 대사성 수치를 개선시키는 것이다. 체중의 5-10% 감소는 실질적으로 대사성 수치, 예컨대, 혈당, 혈압, 및 지질 농도를 개선시킬 수 있는 것으로 보여졌다. 따라서, 체중의 5-10%의 의도적인 감소는 이환률 및 사망률을 감소시킬 수 있다고 생각된다.Obesity is currently recognized as a chronic disease that requires treatment to reduce the associated health risks. Although weight loss is important for treatment outcomes, one of the main goals of managing obesity is to improve cardiovascular and metabolic levels to reduce morbidity and mortality associated with obesity. It has been shown that a 5-10% reduction in body weight can substantially improve metabolic levels such as blood sugar, blood pressure, and lipid concentrations. Thus, it is believed that an intentional reduction of 5-10% of body weight can reduce morbidity and mortality.

비만증 관리를 위해 현재 이용가능한 처방 약물은 일차적으로 포만감을 유도하거나 또는 식이 지방 흡수를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다. 포만감은 노르에피네프린, 세로토닌, 또는 둘 모두의 시냅스 농도를 증가시킴으로써 얻어진다. 예를 들면, 세로토닌 수용체 아형 1B, 1D, 및 2C 및 1- 및 2-아드레날린 수용체의 자극은 포만감을 조절하여 음식물 섭취를 감소시킨다. 문헌 [Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesty: Symposium Overview, " Obes Res.,3 (suppl 4), 415s-7s (1995)] 참조. 아드레날린성 제제 (예를 들어, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 펜테르민)는 카테콜라민 방출을 촉진시켜 중추 노르에피네프린 및 도파민 수용체를 조정하는 작용을 한다. 도파민 경로에 강하게 관여하는 오래된 아드레날린 체중-감소 약물 (예를 들어, 암페타민, 메쓰암페타민, 및 펜메트라진)은 이들의 남용의 위험에 의해 더이상 추천되지 않는다. 입맛을 조절하는데 사용되는 세로토닌성 제제인 펜플루라민 및 덱스펜플루라민은 더이상 이용가능하지 않다.Prescription drugs currently available for the management of obesity primarily reduce body weight by inducing satiety or by reducing dietary fat absorption. Satiety is obtained by increasing the synaptic concentration of norepinephrine, serotonin, or both. For example, stimulation of serotonin receptor subtypes 1B, 1D, and 2C and 1- and 2-adrenergic receptors modulate satiety and reduce food intake. See Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesty: Symposium Overview," Obes Res., 3 (suppl 4), 415s-7s (1995). Adrenergic agents (eg, diethylpropion, benzpetamine, pendimethazine, marginol, and phentermine) act to promote catecholamine release to modulate central norepinephrine and dopamine receptors. Older adrenergic weight-loss drugs (eg, amphetamines, methamphetamines, and penmetrazine) that are strongly involved in the dopamine pathway are no longer recommended due to their risk of abuse. Fenfluramine and dexfenfluramine, the serotonergic agents used to control taste, are no longer available.

콜레시스토키닌 (CCK)은 위장관 호르몬, 신경전달물질 및 신경조절물질으로 작용하거나 또는 중추 및 말초 신경계에서 작용하는 뇌-장 펩티드이다. 콜레시스토키닌은 다양한 길이의 여러가지 활성형(예를 들어, CCK-58; CCK-39; CCK-33; CCK-8; 및 CCK-4)으로 존재하는 펩티드인데, 상이한 형태들은 상이한 종에서 우세하게 나타난다. 콜레시스토키닌-58은 인간, 개, 및 고양이의 장의 주요 분자이나, 돼지, 소 또는 래트의 장에서는 주요 분자가 아니다. 예를 들어, 문헌 [G. A. Eberlien, V.E. Eysselein and H. Goebell, 1988, Peptides 9, pp. 993-998] 참조. O-황산화 옥타펩티드 CCK-8S이 주요 형태로 생각되는 CCK의 말초 작용은 위장관 포만감 인자로서의 기능에 집중되어 있다.Cholecystokinin (CCK) is a brain-intestinal peptide that acts as a gastrointestinal hormone, neurotransmitter and neuromodulator or in the central and peripheral nervous system. Cholecystokinin is a peptide present in various active forms (eg, CCK-58; CCK-39; CCK-33; CCK-8; and CCK-4) of varying lengths, with different forms predominantly in different species. Cholecystokinin-58 is a major molecule in the gut of humans, dogs, and cats, but not in the gut of pigs, cows, or rats. For example, G. A. Eberlien, V.E. Eysselein and H. Goebell, 1988, Peptides 9, pp. 993-998. The peripheral action of CCK, in which O-sulfated octapeptide CCK-8S is considered the main form, is concentrated in its function as a gastrointestinal satiety factor.

CCK는 음식에 반응하여, 특히 음식 중의 지방 또는 단백질에 반응하여 십이지장 및 공장의 점막 I-세포로부터 방출되는 것으로 나타났다. 일단 방출되면, CCK는 쓸개로부터 배출되는 쓸개즙의 매개, 췌장으로부터의 소화 효소 방출의 조절, 유문 괄약근의 조절에 의한 위 배출의 조절, 및 미주 구심성 뉴런을 통한 CNS (중추 신경계)로의 신경 신호의 조절을 포함하는, 소화 촉진 및 음식물 섭취의 조절을 조정하는 많은 반응을 개시한다.CCK has been shown to be released from mucosal I-cells of the duodenum and jejunum in response to food, particularly in response to fat or protein in food. Once released, CCK is responsible for mediating bile bleeding out of the gallbladder, regulating digestive enzyme release from the pancreas, regulating gastric emptying by regulation of the pyloric sphincter, and nerve signals to the CNS (central nervous system) via vagus afferent neurons. Many reactions are initiated that modulate regulation of digestion and food intake, including regulation.

CNS 내에서, CCK는 대뇌 피질, 해마, 격막, 편도, 후구, 시상하부, 시상, 완방핵, 솔기핵, 흑색질, 배쪽 중뇌, 고립로핵, 배쪽 연수, 및 척수를 포함하는 많은 해부학적 위치에서 발견된다. 예를 들어, 문헌 [T. Hokfelt et al., 1988, J. Chem. Neuroanat.1, pp. 11-52]; [J.J. Vanderhaeghen, J. C. Signeu and W. Gepts, 1975, Nature 257, pp. 604-605]; 및 [J-J. Vanderhaegen and S. N. Schiffmann (1992) pp. 38-56, Eds. C. T. Dourish, S. J. Cooper, S.D. Iversen and L.L. Iversen, Oxford University Press, Oxford] 참조.Within the CNS, CCK is found in many anatomical locations, including the cerebral cortex, hippocampus, septum, amygdala, posterior, hypothalamus, thalamus, brachial nucleus, seam nucleus, melanoma, ventral midbrain, isolar nucleus, ventral medulla, and spinal cord. Is found. See, eg, T. Hokfelt et al., 1988, J. Chem. Neuroanat. 1, pp. 11-52; [J.J. Vanderhaeghen, J. C. Signeu and W. Gepts, 1975, Nature 257, pp. 604-605; And [J-J. Vanderhaegen and S. N. Schiffmann (1992) pp. 38-56, Eds. C. T. Dourish, S. J. Cooper, S.D. Iversen and L.L. Iversen, Oxford University Press, Oxford.

신경성 CCK는 CNS 내에서, 도파민성 신경전달 및 혈관생성(anxiogenic) 작용의 조정 뿐 아니라, 인지 및 통각에의 영향을 포함하는 다양한 사건을 매개하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 문헌 [J. N. Crawley and R. L. Corwin, 1994, Peptides, 15: 731-755]; [N.S. Baber, C. T. Dourish, and D. R. Hill, Pain (1989), 39 (3), 307-28]; 및 [P. De Tullio, J. Delarge and B. Pirotte, Expert Opinion on Investigational Drugs (2000), 9(1), 129-146] 참조.Neuronal CCK is thought to mediate a variety of events within the CNS, including the modulation of dopaminergic neurotransmission and anxiogenic actions, as well as the effects on cognition and pain. See, eg, J. N. Crawley and R. L. Corwin, 1994, Peptides, 15: 731-755; N.S. Baber, C. T. Dourish, and D. R. Hill, Pain (1989), 39 (3), 307-28; And [P. De Tullio, J. Delarge and B. Pirotte, Expert Opinion on Investigational Drugs (2000), 9 (1), 129-146.

콜레시스토키닌은 두가지 수용체 아형인 CCK-A (CCK1) 및 CCK-B (CCK2) 아형을 통해, 다양한 호르몬성 및 신경조절성 기능을 매개하는 것으로 나타났는데 (예를 들어, 문헌 [G. N. Woodruff and J. Hughes, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.(1991), 31:469-501] 참조), 이들 모두는 래트(예를 들어, 문헌 [S. A. Wank et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 8691-8695] 참조) 및 인간( 예를 들어, 문헌 [J. R. Pisegna et al.,1992, Biochem. Biophys. Res. Commun. 189, pp. 296-303] 참조)으로부터 서열화되고 클로닝된다 .Cholecystokinin has been shown to mediate various hormonal and neuromodulatory functions through two receptor subtypes, CCK-A (CCK1) and CCK-B (CCK2) subtypes (see, eg, GN Woodruff and J. Hughes). , Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol. (1991), 31: 469-501), all of which are rats (see, for example, SA Wank et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA). , 89, 8691-8695) and humans (see, eg, JR Pisegna et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Commun. 189, pp. 296-303).

CCK-A 및 CCK-B 수용체 아형 모두는 수용체의 7개의 막횡단 G-단백질-커플링 거대족에 속한다. 말단 CCK-A 수용체 및 중추 CCK-A 수용체의 뉴클레오티드 서열은 인간에게서 동일하며, 마찬가지로, 인간 CCK-B 수용체 및 가스트린 수용체도 동일한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [S.A. Wank et al., (1994), NY Acad. Sci. 713, pp. 49-66] 참조. Both the CCK-A and CCK-B receptor subtypes belong to the seven transmembrane G-protein-coupled macrophages of the receptor. The nucleotide sequences of the terminal CCK-A receptor and the central CCK-A receptor have been found to be identical in humans, and likewise the human CCK-B receptor and gastrin receptor have been found to be identical. For example, S.A. Wank et al., (1994), NY Acad. Sci. 713, pp. 49-66.

CCK-A 수용체는 췌장선 세포, 유문 괄약근, 쓸개 및 미주 구심성을 포함하는 말초에 주로 위치하는데, 이는 말초에서 체외분비, 위 배출 및 쓸개 수축를 매개하며, 식후 포만감 신호를 CNS로 전달한다. 나아가, CCK-A 수용체는 고립로핵, 맨아래구역 및 등쪽 내측 시상하부를 포함하는 CNS 내의 분리된 구역에서 발견된다. CCK-B 수용체는 주로, CNS에 위치하며, 말초에서는 덜 발견된다. CCK-A receptors are primarily located in the peripheral, including pancreatic gland cells, pyloric sphincter, gallbladder and vagus afferent, which mediate extracorporeal secretion, gastric emptying and gallbladder contraction, and transmit postprandial satiety signals to the CNS. Furthermore, CCK-A receptors are found in discrete regions within the CNS, including the isolated nucleus, the lower segment and the dorsal medial hypothalamus. CCK-B receptors are predominantly located in the CNS and are less found in the periphery.

많은 연구들은 CCK가 미주 구심성을 통해 식후 포만감 신호를 CNS로 전달하는 CCK-A 수용체를 통해 이의 포만감 작용을 매개한다는 것을 암시한다. 예를 들어, 문헌 [G. P. Smith et al., Science 213 (1981) pp. 1036-1037] 및 [J. N. Crawley et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 257 (1991) pp. 1076-1080] 참조. 예를 들면, CCK 및 CCK 작용제가 래트(예를 들어, 문헌 [J. Gibbs, R. C. Young and G. P. Smith, 1973, J. Comp. Physiol. Psychol. 84: 488-95] 참조), 개 및 영장류 (인간 포함) (예를 들어, 문헌 [B.A. Himick 및 R. E. Peter, 1994, Am. J. Physiol. 267: R841-R851]; [Y. Hirosue et al., 1993, Am. J. Physiol. 265: R481-R486]; 및 [K. E. Asin et al. , 1992, Pharmacol. Biochem. Behav. 42: 699-704] 참조)에서의 음식물 섭취를 감소시킬 수 있고, 이의 식욕억제 작용은 미주 구심성 섬유 상에 위치하는 CCK-A 수용체를 통해 매개된다(예를 들어, 문헌 [C. T. Dourish, 1992, In Multiple Cholecystokinin receptors in the CNS, C. T. Dourish, S. J. Cooper, S.D. Iversen and L.L. Iversen, editors, Oxford University Press, New York, NY, pp. 234-253]; [G. P. Smith and J. Gibbs,1992, In Multiple Cholecystokinin receptors in the CNS, C. T. Dourish, S. J. Cooper, S.D. Iversen and L.L. Iversen, editors, Oxford University Press, New York, NY, pp. 166-182]; [J. N. Crawley and R. L. Corwin, 1994, Peptides, 15:731-755]; 및 [G. P. Smith et al., 1981, Science 213, pp. 1036-1037] 참조)는 사실이 보고되어 왔다.Many studies suggest that CCK mediates its satiety action through the CCK-A receptor, which delivers postprandial satiety signals to the CNS via the vagus afferent. For example, G. P. Smith et al., Science 213 (1981) pp. 1036-1037 and [J. N. Crawley et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 257 (1991) pp. 1076-1080. For example, CCK and CCK agonists may be used in rats (see, eg, J. Gibbs, RC Young and GP Smith, 1973, J. Comp. Physiol. Psychol. 84: 488-95), dogs and primates Including humans) (eg, BA Himick and RE Peter, 1994, Am. J. Physiol. 267: R841-R851); Y. Hirosue et al., 1993, Am. J. Physiol. 265: R481 -R486] and [KE Asin et al., 1992, Pharmacol. Biochem. Behav. 42: 699-704], and its appetite suppressant action is located on the vagus afferent fibers. Mediated through CCK-A receptors (see, eg, CT Dourish, 1992, In Multiple Cholecystokinin receptors in the CNS, CT Dourish, SJ Cooper, SD Iversen and LL Iversen, editors, Oxford University Press, New York, NY, pp. 234-253; GP Smith and J. Gibbs, 1992, In Multiple Cholecystokinin receptors in the CNS, CT Dourish, SJ Cooper, SD Iversen and LL Iversen, editors, Oxford University Press, New York, NY, pp. 166-182; [JN Crawley and RL Corwin, 1994, Peptides, 15: 731-755] and [GP Smith et al., 1981, Science 213, pp. 1036-1037]. Has been.

CCK-A 수용체가 음식물 섭취의 조절에 관여한다는 것을 지지하는 또다른 증거들은 OLETF 래트(CCK-A 수용체가 결핌됨)가 CCK의 식욕억제 작용에 무감각하다는 발견을 포함한다. 또한, CCK-B 길항제가 아닌 CCK-A 선택적 길항제는 CCK 및 CCK 유사체의 식욕억제 작용을 차단하여 인간(예를 들어, 문헌 [O. M. Wolkowitz et al.,1990, Biol. Psychiatry, 28:169-173] 참조)을 포함하는 동물(예를 들어, 문헌 [G. Hewson et al., 1988, Br. J. Pharmacol. 93: 79-84]; [R. D. Reidelberger and M. F. O'Rourke, 1989, Am. J. Physiol. 257: R1512-R1518; T. H. Moran et al. , 1993, Am. J. Physiol. 265: R620-R624]; 및 [M. Covasa and R. C. Ritter, Peptides (New York, NY, US) (2001),22(8),1339-1348]] 참조)의 급식을 증가시킴 을 보고하였다.Another evidence supporting that the CCK-A receptor is involved in the regulation of food intake includes the discovery that OLETF rats (lacking the CCK-A receptor) are insensitive to appetite suppressing action of CCK. In addition, CCK-A selective antagonists that are not CCK-B antagonists block the appetite suppressing action of CCK and CCK analogues, resulting in human (eg, OM Wolkowitz et al., 1990, Biol. Psychiatry, 28: 169-173). (See, eg, G. Hewson et al., 1988, Br. J. Pharmacol. 93: 79-84); RD Reidelberger and MF O'Rourke, 1989, Am. J. Physiol. 257: R1512-R1518; TH Moran et al., 1993, Am. J. Physiol. 265: R620-R624; and M. Covasa and RC Ritter, Peptides (New York, NY, US) (2001. ), 22 (8), 1339-1348].

또한, CCK 또는 선택적 CCK-A 작용제의 주입은 인간을 포함하는 동물에서의 음식의 규모 및 칼로리 섭취를 감소시킴을 보고하였다 (예를 들어, 문헌 [L. Degen et al., Peptides (New York, NY)(2001), 22(8), 1265-1269]; [H. R. Kissileff et al., Am J Clin Nutr 34(1981),), pp. 154-160]; [A. Ballinger et al., Clin Sci 89(1995), 375-381]; 및 [R. J. Lieverse et al., Gastroenterology 106 (1994), 1451-1454]).In addition, infusion of CCK or selective CCK-A agonists has been reported to reduce food scale and calorie intake in animals, including humans (see, eg, L. Degen et al., Peptides (New York, NY) (2001), 22 (8), 1265-1269; HR Kissileff et al., Am J Clin Nutr 34 (1981),), pp. 154-160; [A. Ballinger et al., Clin Sci 89 (1995), 375-381; And [R. J. Lieverse et al., Gastroenterology 106 (1994), 1451-1454].

비-펩티드성 CCK-A 작용제의 발견이 문헌에 보고되었다. 예를 들어, 사노피(Sanofi)는 미국 특허 제5,798,353호에서 임의의 3-아실아미노-5-(다치환 페닐)-1,4 벤조디아제핀-2-온이 CCK-A 작용제로 작용함을 보고하였다. 임의의 1,5-벤조디아제피논은 설치류에서 식욕억제 작용을 가지는 CCK-A 작용제로 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [E. E. Sugg et al., (1998) Pharmaceutical Biotechnology 11 (Integration of Pharmaceutical Discovery and Development): 507-524] 참조). 문헌 [R. G. Sherrill et al., in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001),11(9),1145-1148]은 래트 급식 모델에서 식욕억제 작용을 갖는 말단 CCK-A 수용체 작용제로서의 임의의 1,4-벤조디아제핀을 개시한다. 일련의 3-(1H-인다졸-3-일메틸)-1,5-벤조디아제핀는 문헌 [B. R. Henke et al. in J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2706-2725 및 J. Med. Chem. (1996), 39(14), 2655-2658]에서 경구 활성 CCK-A 작용제로 개시되어 있다.The discovery of non-peptidic CCK-A agonists has been reported in the literature. For example, Sanofi reported in US Pat. No. 5,798,353 that any 3-acylamino-5- (polysubstituted phenyl) -1,4 benzodiazepin-2-one acts as a CCK-A agonist. Any 1,5-benzodiazepinone has been reported as a CCK-A agonist with an appetite suppressant action in rodents (see, for example, EE Sugg et al., (1998) Pharmaceutical Biotechnology 11 (Integration of Pharmaceutical Discovery and Development): 507-524). In R. G. Sherrill et al., In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11 (9), 1145-1148, disclose any 1,4-benzodiazepines as terminal CCK-A receptor agonists with appetite suppression in a rat feeding model. Initiate. A series of 3- (1H-indazol-3-ylmethyl) -1,5-benzodiazepines is described in B. R. Henke et al. in J. Med. Chem. (1997), 40 (17), 2706-2725 and J. Med. Chem. (1996), 39 (14), 2655-2658, are disclosed as orally active CCK-A agonists.

연구가 진행중이긴 하지만, 체중 증가를 감소시키거나 또는 예방하기 위한 더욱 효과적이고 안전한 치료적 처치에 대한 요구가 여전히 존재한다.Although research is ongoing, there is still a need for more effective and safe therapeutic treatments to reduce or prevent weight gain.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 전구약물에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug of said compound or said salt.

상기식에서 In the above formula

A, B, X, D, E 및 G는 독립적으로 -C(R⁵)- 또는 -N-이고;A, B, X, D, E and G are independently -C (R ⁵ )-or -N-;

단, A, B, X 및 D 중 2개 이하가 동시에 N이고 E 및 G 중 1개 이상이 N이고;Provided that at most two of A, B, X and D are N at the same time and at least one of E and G is N;

R¹은 (C₂-C₆)알킬, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, (C₁-C₆)알킬아미노-, 디(C₁-C₆ 알킬)아미노-, (C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬-, 디(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬-, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬-, 헤테로아릴-A, 헤테로아릴-A(C₁-C₆)알킬-, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클릴-A(C₁-C₆)알킬- 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시 클로알킬(C₁-C₆)알킬-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 상기 기 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬로부터 선택되고;R ¹ is (C ₂ -C ₆ ) alkyl, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, (C ₁ -C ₆ ) alkylamino-, di (C ₁ -C ₆ alkyl) amino-, (C _1- C ₆ ) alkylamino (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, di (C ₁ -C ₆ ) alkylamino (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, aryl, aryl (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, Heteroaryl-A, heteroaryl-A (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, 4- or 7-membered partially or fully saturated heterocycle-A, 4- or 7-membered partially or fully saturated Heterocyclyl-A (C ₁ -C ₆ ) alkyl- and partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, R ⁶ And when none of R ⁷ is phenylmethyl-, R ¹ is selected from said group and partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl;

헤테로아릴-A는 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 2-피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라지닐 및 피라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, Heteroaryl-A is thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, 2-pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, quinolinyl, isoqui Selected from the group consisting of nolinyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, pyrazinyl and pyrazolyl,

부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A는 피라닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로푸라닐로 구성되는 군으로부터 선택되고,Partially or fully saturated heterocycle-A is selected from the group consisting of pyranyl, morpholinyl and tetrahydrofuranyl,

아릴, 헤테로아릴-A, 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬 기 또는 기의 일부분은 할로, (C₁-C₃)알콕시-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, -CN 및 할로-치환(C₁-C₃)알킬-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환Aryl, heteroaryl-A, partially or fully saturated heterocycle-A or partially or fully saturated cycloalkyl groups or portions of groups are halo, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, halo-substituted (C ₁ -C ₃₎ alkoxy _{-, -OH, (C 1 -C} 3) alkyl, -CN and halo-substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of substituted (C ₁ -C ₃₎ alkyl

R²는 -CH₂C(O)N(R⁶)(R⁷)이고; R ² is —CH ₂ C (O) N (R ⁶ ) (R ⁷ );

R³ 및 R⁴ 중 하나는 H, 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시- 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇) 시클로알킬이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나는 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이거나; 또는One of R ³ and R ⁴ is H, halo, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy- or partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl, R ³ And the other of R ⁴ is —C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ); or

R³ 및 R⁴는 함께 =CHR¹¹를 형성하도록 선택되고; R ³ and R ⁴ together are selected to form = CHR ¹¹ ;

각각의 R⁵는 H, (C₁-C₆)알콕시-, -OH, 할로,-CN, -NH₂ 및 -NO₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;Each R ⁵ is independently selected from the group consisting of H, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-, —OH, halo, —CN, —NH ₂ and —NO ₂ ;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 (C₃-C₆)알킬 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬이고 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 -OH, -CN, 할로, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₆)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 페닐; 페닐 잔기가 -OH, -CN, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시- 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는 페닐메틸-; 또는 -OH, -CN, 할로, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₆)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴-B (헤테로아릴-B는 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 및 피라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택됨)이고;One of R ⁶ and R ⁷ is (C ₃ -C ₆ ) alkyl or partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is —OH, —CN, halo, Independent from the group consisting of halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from; The phenyl moiety is independent from the group consisting of -OH, -CN, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenylmethyl- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from; Or -OH, -CN, halo, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ Heteroaryl-B optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy- (heteroaryl-B is thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl, 3 Or 4-pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrazolyl);

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 2개는 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆)알킬이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 나머지는 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된(C₃-C₇)시클로알킬, 헤테로아릴-C 또는 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-B (여기서 헤테로아릴-C는 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 7-아자인돌-2-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬, 헤테로아릴-C 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-B는 탄소 원자(들)상에서 (C₁-C₆)알콕시-, F, Cl,-CN, -OH, -CO₂H, 테트라졸 및 할로-치환(C₁-C₆)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환됨); 및Two of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl and the other of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is phenyl, partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl, heteroaryl-C or 4- to 7-membered partially or fully saturated heterocycle-B, where heteroaryl-C is indol-2-yl, indol-3-yl, indazole-3 -Yl, 7-azaindol-2-yl and 7-azaindol-3-yl; said phenyl, partially or fully saturated cycloalkyl, heteroaryl-C or partially or fully saturated Heterocycle-B is a (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH, -CO ₂ H, tetrazole and halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkoxy on carbon atom (s) Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of; And

R¹¹은 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된(C₃-C₇)시클로알킬, 헤테로아릴-C 또는 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-B이고, 여기서 헤테로아릴-C는 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 7-아자인돌-2-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬, 헤테로아릴-C 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-B는 탄소 원자(들)상에서 (C₁-C₆)알콕시-, F, Cl, -CN, -OH, -CO₂H, 테트라졸 및 할로-치환(C₁-C₆)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다.R ¹¹ is phenyl, partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl, heteroaryl-C or 4- to 7-membered partially or fully saturated heterocycle-B, wherein heteroaryl-C Is selected from the group consisting of indol-2-yl, indol-3-yl, indazol-3-yl, 7-azaindol-2-yl and 7-azaindol-3-yl; The phenyl, partially or fully saturated cycloalkyl, heteroaryl-C or partially or fully saturated heterocycle-B is (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-, F, Cl, -CN on carbon atom (s) , -OH, -CO ₂ H, tetrazole and halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkoxy- optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of.

본 발명의 일 측면에서, 화학식 I의 A, B, X 및 D 중 하나는 -N-이고 A, B, X 및 D의 나머지들은 -C(R⁵)-이다. 또다른 측면에서, A, B, X 및 D 중 2개는 -N-이고 A, B, X 및 D의 나머지들은 -C(R⁵)-이다. 바람직한 실시태양은 하기 화학식 II에서 나타내는 바와 같이, 화학식 I의 각각의 A, B, X 및 D가 -C(R⁵)-이다. In one aspect of the invention, one of A, B, X and D of Formula I is -N- and the rest of A, B, X and D are -C (R ⁵ )-. In another aspect, two of A, B, X and D are -N- and the rest of A, B, X and D are -C (R ⁵ )-. In a preferred embodiment, each of A, B, X and D in Formula I is -C (R ⁵ )-, as shown in Formula II below.

화학식 II의 화합물에서 각각의 치환기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 및 각각의 고리 원자 E 및 G는 일반적으로 그리고 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의한 바와 같다.The respective substituents R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ and the respective ring atoms E and G in the compounds of formula II are generally and preferably as defined above and below for the compounds of formula I.

본 발명의 일 실시태양에서, 화학식 I의 E는 -N-이고 G는 -C(R⁵)-이다. 또다른 실시태양에서는 E가 -C(R⁵)-이고 G가 -N-이다. 바람직하게는, 각각의 E 및 G가 -N-이다. 이들 실시태양의 치환기 및 다른 파라미터는 일반적으로 그리고 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의한 바와 같다.In one embodiment of the invention, E in formula I is -N- and G is -C (R ⁵ )-. In another embodiment E is -C (R ⁵ )-and G is -N-. Preferably, each of E and G is -N-. Substituents and other parameters of these embodiments are generally and preferably as defined above and below for compounds of formula (I).

본 발명의 바람직한 실시태양은 A 및 D가 -CH-이고, X 및 B가 -C(R⁵)-이고, E 및 G가 -N-인, 화학식 I의 화합물을 포함하는데, 이는 하기 화학식 III에서 나타나는 바와 같다. 화학식 III에서의 각각의 치환기는 일반적으로 그리고 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의한 바와 같다.Preferred embodiments of the invention include compounds of formula I, wherein A and D are -CH-, X and B are -C (R ⁵ )-, and E and G are -N-, which is As shown in Each substituent in formula (III) is generally and preferably as defined above and below for compounds of formula (I).

화학식 I의 R¹은 바람직하게는 (C₂-C₆)알킬, -CF₃, 페닐, 페닐(C₁-C₃)알킬-, 헤테로아릴-A, 헤테로아릴-A(C₁-C₃)알킬-, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클릴-A(C₁-C₃)알킬- 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₃)알킬-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 또한 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R¹은 페닐 또는 2-피리딜이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 또한 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₅-C₇) 시클로알킬인 것이 더욱 바람직하다. 더더욱 바람직하게는, R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R이 페닐, 또는 시클로헥실이다. 가장 바람직하게는, R¹은 페닐이다.R ¹ of formula (I) is preferably (C ₂ -C ₆ ) alkyl, -CF ₃ , phenyl, phenyl (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, heteroaryl-A, heteroaryl-A (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, a 4- to partially or fully saturated heterocycle of -A 7-membered, 4- to partially or fully saturated heterocyclyl, in the 7-membered -A (C ₁ -C ₃₎ alkyl- and It is selected from the group consisting of, R ⁶ and R ⁷ none phenylmethyl-of-the partially or fully saturated (C ₃ -C ₇₎ cycloalkyl (C ₁ -C ₃₎ alkyl, if not the, R ¹ Is also preferably a partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl. More preferably, R ¹ is phenyl or 2-pyridyl, or when neither R ⁶ and R ⁷ is phenylmethyl-, R ¹ is also partially or fully saturated (C ₅ -C ₇ ) It is more preferable that it is cycloalkyl. Even more preferably, if neither R ⁶ nor R ⁷ is phenylmethyl-, then R is phenyl, or cyclohexyl. Most preferably, R ¹ is phenyl.

R¹ 헤테로아릴-A는 바람직하게는 티에닐, 2-피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐 및 피라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 2-피리딜 기일 것이다.R ¹ heteroaryl-A is preferably selected from the group consisting of thienyl, 2-pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl and pyrazolyl. More preferably, it will be a 2-pyridyl group.

R¹ 아릴, 헤테로아릴-A, 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬 기 또는 기의 일부분은 바람직하게는 F, Cl, (C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, -CN 및 -CF₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 더욱 바람직하게는 F, Cl, (C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, 및 -CF₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 특히 F, Cl, (C₁-C₃)알콕시-, -OH 및 -(C₁-C₃)알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. R¹이 페닐인 경우에는 비치환되는 것이 가장 바람직하나, 치환된다면, 1 내지 3의 F 원자 또는 -OH 기로 치환되는 것이 바람직하다.R ¹ aryl, heteroaryl-A, partially or fully saturated heterocycle-A or partially or fully saturated cycloalkyl groups or portions of groups are preferably F, Cl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- , -OH, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, -CN and -CF ₃ independently selected from the group consisting of, more preferably F, Cl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, -OH, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, and independently selected from the group consisting of -CF ₃ , in particular F, Cl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, -OH and-(C ₁ -C ₃ ) alkyl Independently selected from the group consisting of: preferably optionally substituted with 1 to 3 substituents. Most preferably, when R ¹ is phenyl, unsubstituted, it is preferably substituted with 1 to 3 F atoms or -OH groups.

화학식 I에서 각각의 R⁵는 독립적으로, H, (C₁-C₄)알콕시-, -OH, F, Cl 및 -CN로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, H, -OH 및 F로 구성되는 군으로부터 선택되고, 더더욱 바람직하게는, H 및 F로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 각각의 R⁵가 H이다.Each R ⁵ in formula (I) is independently selected from H, (C ₁ -C ₄ ) alkoxy-, —OH, F, Cl and —CN, more preferably H, It is selected from the group consisting of -OH and F, even more preferably from H and F. Most preferably, each R ⁵ is H.

화학식 I의 각각의 A, B, X, 및 D가 -C(R⁵)-인 경우에, 바람직하게는 이러한 R⁵ 중 일 이상이 H이며, 더욱 바람직하게는 이러한 R⁵ 중 둘 또는 셋 이상이 H이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R⁵가 H이다.When each of A, B, X, and D of Formula I is -C (R ⁵ )-, preferably at least one of these R ⁵ is H, more preferably at least two or three of these R ⁵ This is H. Most preferably, each R ⁵ is H.

화학식 I의 E 및 G 중 하나가 -C(R⁵)-인 경우에, 이러한 R⁵ 또한 H인 것이 가장 바람직하다.If one of E and G of formula I is -C (R ⁵ )-, it is most preferred that such R ^{5 is} also H.

바람직하게는 화학식 I의 R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 분지쇄(C₃-C₆)알킬이고, 더욱 바람직하게는, 분지쇄(C₃-C₅)알킬이고; 더더욱 바람직하게는, 분지쇄(C₃ 또는 C₄)알킬이고; 가장 바람직하게는, 이소프로필이다.Preferably one of R ⁶ and R ⁷ of formula I is branched chain (C ₃ -C ₆ ) alkyl, more preferably branched chain (C ₃ -C ₅ ) alkyl; Even more preferably, branched chain (C ₃ or C ₄ ) alkyl; Most preferably isopropyl.

화학식 I의 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 바람직하게는 페닐, 페닐메틸- 또는 헤테로아릴-B이고, 여기서 페닐 기, 페닐메틸 기의 페닐 부분 또는 헤테로아릴-B 기는 임의 치환된다.The other of R ⁶ and R ⁷ of formula I is preferably phenyl, phenylmethyl- or heteroaryl-B, wherein the phenyl group, phenyl portion of the phenylmethyl group or heteroaryl-B group is optionally substituted.

바람직하게는, R⁶ 또는 R⁷ 페닐 기는 -OH, -CN, F, Cl, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알킬-, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더욱 바람 직하게는, 페닐 기는 -OH, -CN, F, Cl, F-치환(C₁-C₃)알킬-, F-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 페닐 기는 -OH, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 페닐 기는 F, Cl, -CF₃, - OCF₃, CH₃ 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 페닐 기는 1 또는 2의 F 원자로 임의 치환된다. R⁶ 및 R⁷ 중 하나가 임의 치환 페닐 기인 경우에, 비치환 페닐 또는 4-F-페닐인 것이 바람직하다.Preferably, the R ⁶ or R ⁷ phenyl group is -OH, -CN, F, Cl, F- or Cl-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F- or Cl-substituted (C ₁ -C ₃ ) Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy-, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-. More preferably, the phenyl group is -OH, -CN, F, Cl, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₄ It is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of -) alkyl and (C ₁ -C ₃₎ alkoxy. Even more preferably, the phenyl group is independently selected from the group consisting of -OH, F, Cl, -CF ₃ , -OCF ₃ , (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- And optionally substituted with 3 to 3 substituents. Even more preferably, the phenyl group is optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, -CF ₃ ,-OCF ₃ , CH ₃ and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-. Even more preferably, the phenyl group is optionally substituted with 1 or 2 F atoms. When one of R ⁶ and R ⁷ is an optionally substituted phenyl group, it is preferred that it is unsubstituted phenyl or 4-F-phenyl.

바람직하게는, R⁶ 또는 R⁷ 페닐메틸 기의 페닐 잔기는 -OH, -CN, 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더욱 바람직하게는, 페닐 잔기는 -OH 및 -OCH₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다. 가장 바람직하게는, 페닐메틸 기의 페닐 잔기는 비치환된다.Preferably, the phenyl moiety of the R ⁶ or R ⁷ phenylmethyl group is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of —OH, —CN, and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-. More preferably, the phenyl moiety is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of -OH and -OCH ₃ . Most preferably, the phenyl moiety of the phenylmethyl group is unsubstituted.

바람직하게는, R⁶ 또는 R⁷ 헤테로아릴-B 기는 -OH, -CN, F, Cl, F- 또는 C1-치환(C₁-C₃)알킬-, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴-B 기는 -OH, -CN, F, Cl, F-치환(C₁-C₃)알킬-, F-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 헤테로아릴-B 기는 -OH, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 이것은 F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -CH₃ 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 헤테로아릴-B 기는 F, Cl 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 헤테로아릴-B는 Cl,-OCH₃ 및 -OCH2CH3으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환된다. 특히 바람직한 실시태양에서, 헤테로아릴-B는 상기 기술된 기로부터 선택되는 일 치환기로 치환되고, 일반적으로 또는 바람직하게는, 특히 -OCH₃로 치환된다.Preferably, the R ⁶ or R ⁷ heteroaryl-B group is —OH, —CN, F, Cl, F- or C ₁ -substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F- or Cl-substituted (C _1- Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy. More preferably, the heteroaryl-B group is -OH, -CN, F, Cl, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C _1- Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-. Even more preferably, the heteroaryl-B group is independently from the group consisting of -OH, F, Cl, -CF ₃ , -OCF ₃ , (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected. Even more preferably, it is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, -CF ₃ , -OCF ₃ , -CH ₃ and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-. Even more preferably, the heteroaryl-B group is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-. Even more preferably, heteroaryl-B is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of Cl, -OCH ₃ and -OCH ₂ CH ₃ . In a particularly preferred embodiment, heteroaryl-B is substituted with one substituent selected from the groups described above, and in general or preferably, especially with -OCH ₃ .

R⁶ 또는 R⁷ 헤테로아릴-B는 바람직하게는 티에닐, 3- 또는 4- 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 3- 또는 4-피리딜 기, 특히 3-피리딜 기일 것이며, 이는 비치환될 수 있거나 또는 바람직하 게는, 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 3-피리딜 기가 일치환인 경우에, 바람직하게는 C-6에 치환된다. 특히 바람직한 실시태양에서, 헤테로아릴 기는 6-메톡시피리드-3-일이다.R ⁶ or R ⁷ heteroaryl-B is preferably selected from the group consisting of thienyl, 3- or 4- pyridyl, pyrimidyl, and pyrazinyl. More preferably, they will be 3- or 4-pyridyl groups, in particular 3-pyridyl groups, which may be unsubstituted or preferably substituted as described above. When the 3-pyridyl group is monocyclic, it is preferably substituted with C-6. In a particularly preferred embodiment, the heteroaryl group is 6-methoxypyrid-3-yl.

바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 R³ 및 R⁴ 중 하나는, H, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시-이고; 더욱 바람직하게는, H 또는 (C₁-C₃)알킬, 예를 들어, -CH₃이고; 가장 바람직하게는, H이다.In a preferred embodiment, one of R ³ and R ⁴ of formula I is H, (C ₁ -C ₃ ) alkyl or (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-; More preferably, H or (C ₁ -C ₃ ) alkyl, for example —CH ₃ ; Most preferably, it is H.

화학식 I의 R³ 및 R⁴의 다른 하나는 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이다.The other of R ³ and R ⁴ of formula I is —C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ).

화학식 I의 화합물의 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)에 있어서, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 2개는 바람직하게는 H이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 다른 하나는 헤테로아릴-C 기이다. 바람직하게는, 헤테로아릴-C는 인돌-3-일, 인다졸-3-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴-C는 인돌-3-일 또는 인다졸-3-일 기이고; 가장 바람직하게는, 인돌-3-일 기이다. 헤테로아릴-C 기는 헤테로아릴-C 기의 페닐 또는 피리딜 고리 상에 위치하는 탄소 원자(들) 상에서 1 내지 3 치환기; 바람직하게는, 1 또는 2 치환기; 더욱 바람직하게는, 1 치환기로 임의 치환된다. 치환기는 바람직하게는 (C₁-C₃)알콕시-, F, Cl,-CN, -OH, -C0₂H, 테트라졸 및 F-치환(C₁-C₃)알콕시-(예를 들어, -OCF₃)로 구성되는 군으로부터, 더욱 바람직하게는, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 헤테로아릴-C 기는 1 또는 2 또는 3 (바람직하게는 1) F 원자로 임의 치환된다. 가장 바람직하게는, 헤테로아릴은 비치환된다.In —C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ) of the compound of formula I, two of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are preferably H and the other of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ One is a heteroaryl-C group. Preferably, heteroaryl-C is selected from the group consisting of indol-3-yl, indazol-3-yl and 7-azaindol-3-yl. More preferably, heteroaryl-C is an indol-3-yl or indazol-3-yl group; Most preferably, an indol-3-yl group. Heteroaryl-C groups include 1 to 3 substituents on the carbon atom (s) located on the phenyl or pyridyl ring of the heteroaryl-C group; Preferably, 1 or 2 substituents; More preferably, they are optionally substituted with 1 substituent. Substituents are preferably (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH, -C 0 ₂ H, tetrazole and F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- (eg, -OCF ₃ ), more preferably independently selected from F and Cl. Even more preferably, the heteroaryl-C group is optionally substituted with 1 or 2 or 3 (preferably 1) F atoms. Most preferably, heteroaryl is unsubstituted.

별도의 실시태양에서, R³ 및 R⁴는 함께 =CHR¹¹을 형성하도록 선택된다. 이러한 실시태양에서, 화학식 I의 R³ 및 R⁴가 함께 선택되는 경우, R¹¹은 일반적으로 그리고 바람직하게는, 상기 및 하기 정의한 바와 같은 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰의 "다른 하나"와 같다.In a separate embodiment, R ³ and R ⁴ are taken together to form = CHR ¹¹ . In this embodiment, when R ³ and R ⁴ of formula I are selected together, R ¹¹ is generally and preferably equal to the “other one” of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ as defined above and below. .

본 발명의 바람직한 실시태양은 화학식 IV로 나타난다.Preferred embodiments of the invention are represented by formula IV.

X¹은 -CH-, X²는 -N- 또는 -C(R¹²)-이거나, 또는 X¹은 -N-, X²는 -C(R¹²)-이다. 바람직하게는, X¹은 -CH-, 또는 -N-이고 X²는 -C(R¹²)-이다. 각각의 R¹²는 바람직하게는 H, (C₁-C₃)알콕시-, F, Cl, -CN, -OH-, -C0₂H, 테트라졸 및 F-치환(C₁-C₃)알콕시-(예를 들어, -OCF₃)로 구성되는 군으로부터, 더욱 바람직하게는, H, F 및 Cl로부 터, 더더욱 바람직하게는 H 및 F로부터 독립적으로 선택되나, 다만 R¹² 중 세개 이하는 H 이외의 것이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R¹²가 H이다. 화학식 IV의 다른 치환기 및 파라미터는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 상기 및 하기 정의한 바와 같다.X ¹ is -CH-, X ² is -N- or -C (R ¹² )-, or X ¹ is -N- and X ² is -C (R ¹² )-. Preferably, X ¹ is -CH-, or -N- and X ² is -C (R ¹² )-. Each R ¹² is preferably H, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH-, -C0 ₂ H, tetrazole and F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy From the group consisting of-(eg -OCF ₃ ), more preferably independently from H, F and Cl, even more preferably from H and F, but less than three of R ¹² Other than that. Most preferably, each R ¹² is H. Other substituents and parameters of formula (IV) are generally and preferably as defined above and below.

일반적으로 그리고 바람직하게는, 치환기 및 다른 파라미터가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V는 화학식 IV의 바람직한 하위군(subgenus)을 나타낸다.In general and preferably, Formula (V), in which substituents and other parameters are defined above, represents a preferred subgenus of Formula (IV).

본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.Preferred compounds of the present invention include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.

2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드, 2- [4- (6-Fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide,

2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드, 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-6 -Yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide,

2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드, 2- [4- (5-Fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide,

2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드, 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide,

2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드, 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide,

N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (5-fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2, 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1 -페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (6-fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1 -phenyl-4,5-dihydro-2, 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

N-이소프로필-2-[5-옥소-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4,5- 디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-페닐-아세트아미드, N-isopropyl-2- [5-oxo-1-phenyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylmethyl) -4,5- dihydro-2,3,6 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-phenyl-acetamide,

N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N- (6-Chloro-pyridin-3-yl) -2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

N-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3, 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드, 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide,

2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

N-벤질-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N-benzyl-2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [4- (1H-Indol-3-ylmethyl) -4-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

2-[1-(2-플루오로-페닐)-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로- 2,3,6,1Ob-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [1- (2-Fluoro-phenyl) -4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6, lOb-tetraaza- Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

2-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [1- (3-Fluoro-phenyl) -4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza- Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

2-[1-시클로헥실-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene -6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

2-[1-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [1- (4-Fluoro-phenyl) -4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza- Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

N-(4-플루오로-페닐)-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, N- (4-fluoro-phenyl) -2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide,

2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-6 -Yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide,

2-[1-(2-플루오로-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 및 2- [1- (2-Fluoro-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide, and

2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드.2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-6 -Yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide.

이러한 바람직한 화합물의 서브세트는 하기의 화합물 또는 이의 제약상 허용 되는 염을 포함한다.A subset of such preferred compounds includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.

2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드; 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-6 -Yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide;

N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드; N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide;

N-벤질-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드; 및 N-benzyl-2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide; And

2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-l-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드; 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-l-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide;

2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드.2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-6 -Yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide.

이러한 바람직한 화합물의 또다른 서브세트는 하기의 거울상 이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.Another subset of such preferred compounds includes the following enantiomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.

(-) 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드; (-) 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] a Zulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide;

(-) N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드; (-) N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide;

(-) N-벤질-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드; 및 (-) N-benzyl-2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza- Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide; And

(-) 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트 라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드; (-) 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide;

(-) 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드.(-) 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] a Zulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 D 또는 화학식 F-1의 중간체 또는 이의 염을 포함하는데, 이들은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.Another aspect of the invention includes intermediates of formula D or formula F-1 or salts thereof, which are useful intermediates for the preparation of compounds of formula I.

A, B, X, D, R¹ 및 R²는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.A, B, X, D, R ¹ and R ² are generally and preferably as defined above for compounds of formula (I).

R은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬이고, 바람직하게는, (C₁-C₄)알킬이고, 더욱 바람직하게는 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃와 같은 직쇄(C₁-C₄)알킬이다.R is (C ₁ -C ₆ ) alkyl or (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, preferably (C ₁ -C ₄ ) alkyl, more preferably -CH ₃ or -CH ₂ CH ₃ and Same straight chain (C ₁ -C ₄ ) alkyl.

일반적으로 그리고 바람직하게는, R이 화학식 D에 대해 상기 정의한 바와 같고, R⁷이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 D-1은 화학식 D의 바람직한 하위군을 나타낸다.In general and preferably, R is as defined above for Formula D and R ⁷ is as defined above for compounds of Formula I wherein Formula D-1 represents a preferred subgroup of Formula D.

일반적으로 그리고 바람직하게는, R⁷이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 F-1a는 화학식 F-1의 바람직한 하위군을 나타낸다.In general and preferably, Formula F-1a as R ⁷ is defined above for compounds of Formula I represents a preferred subgroup of Formula F-1.

본 발명의 또다른 측면은 산 촉매의 존재하에 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 C의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.Another aspect of the present invention relates to a process for preparing a compound of formula C comprising contacting a compound of formula A with a compound of formula B in the presence of an acid catalyst.

상기식에서, A, B, X 및 D는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다. 각각의 R은 독립적으로 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬이고, 바람직하게는, (C₁-C₄)알킬이고, 더욱 바람직하게는, -CH₃ 또는 - CH₂CH₃와 같은 직쇄(C₁-C₄)알킬이다.Wherein A, B, X and D are generally and preferably as defined above for formula (I). Each R is independently (C ₁ -C ₆ ) alkyl or (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, preferably (C ₁ -C ₄ ) alkyl, more preferably -CH ₃ or- Straight chain (C ₁ -C ₄ ) alkyl such as CH ₂ CH ₃ .

산 촉매는 무기산, 예를 들어, 염산 또는 황산; 유기 술폰산, 예를 들어, 벤젠 술폰산 또는 파라-톨루엔 술폰산; 또는 카르복실산, 예를 들어, 아세트산일 수 있다. 아세트산은 바람직한 촉매이다.Acid catalysts include inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; Organic sulfonic acids such as benzene sulfonic acid or para-toluene sulfonic acid; Or carboxylic acids such as acetic acid. Acetic acid is the preferred catalyst.

방법은 일반적으로 용매의 존재하에, 바람직하게는 비양자성 용매, 예컨대, DMF, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, THF, 톨루엔 또는 크실렌의 존재하에 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 용매는 탄화수소 용매, 예컨대, 톨루엔 또는 크실렌(들); 특히 크실렌(들)이다. The process can generally be carried out in the presence of a solvent, preferably in the presence of an aprotic solvent such as DMF, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dioxane, THF, toluene or xylene. More preferably, the solvent is a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene (s); Especially xylene (s).

방법은 약 25℃와 같은 상온에서 또는 일반적으로 약 50℃ 내지 환류(약 150℃ 또는 200℃ 이하의 바람직한 범위를 가짐)의 범위 승온에서, 수행될 수 있다.The process may be carried out at room temperature, such as about 25 ° C. or at elevated temperatures, generally in the range of about 50 ° C. to reflux (having a preferred range of about 150 ° C. or less than 200 ° C. or less).

방법은 대기압 또는 정압하, 예를 들면, 10, 20, 30, 40 또는 50 기압하에서 수행될 수 있다.The process can be carried out at atmospheric or static pressure, for example at 10, 20, 30, 40 or 50 atmospheres.

실험실 규모의 바람직한 실시태양에서, 비양자성 용매 중의 화학식 B의 화합물의 용액을, 반응 용기의 비양자성 용매 중의 화학식 A의 화합물 및 산 촉매의 가열된 용액에 첨가하여, 전체를 승온에서 가열시키는데, 더욱 자세한 것은 실시예 부분의 제조예 (3A) 및 (3B)에 기술되어 있다.In a preferred embodiment on a laboratory scale, a solution of the compound of formula B in an aprotic solvent is added to a heated solution of the compound of formula A and an acid catalyst in the aprotic solvent of the reaction vessel, the whole being heated at elevated temperature, further Details are described in Preparations (3A) and (3B) of the Example section.

바람직한 조건하에서, 생성물 C를 반응 혼합물로부터 단순히 여과를 통해 단리시킬 수 있다. Under preferred conditions, product C can be isolated from the reaction mixture by simply filtration.

또한 상기 기술된 방법으로부터 생성된 화학식 C의 화합물을 화학식 D의 화합물, 화학식 E의 화합물, 화학식 F-1의 화합물 또는 화학식 I-1의 화합물로 전환 시키는 단계를 포함하는 화학식 D의 화합물, 화학식 E의 화합물, 화학식 F-1의 화합물 또는 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.A compound of formula D, comprising a step of converting a compound of formula C resulting from the process described above into a compound of formula D, a compound of formula E, a compound of formula F-1, or a compound of formula I-1, It provides a compound of, a compound of formula F-1 or a compound of formula I-1.

<화학식 D><Formula D>

<화학식 F-1><Formula F-1>

<화학식 I-1><Formula I-1>

상기식에서 A, B, X, D, R, R¹, R², R³ 및 R⁴는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같다.Wherein A, B, X, D, R, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are generally and preferably as defined above.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염 및 수화물을 포함하는 용매화물에 관한 것이다. 사실상 염기성인 본 발명의 화합물 및 중간체는 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용할 수 있는 산은 무독성 산 부가 염, 즉, 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 어떠한 본 발명의 화합물 및 중간체는 사실상 산성이며 다양한 염기와 염을 형성할 수 있다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다.The invention also relates to solvates comprising salts and hydrates of the compounds of the invention. Compounds and intermediates of the invention that are substantially basic can form a wide variety of salts with various inorganic and organic acids. Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such compounds are those which form non-toxic acid addition salts, ie, salts containing pharmaceutically acceptable anions. Certain compounds and intermediates of the present invention are acidic in nature and can form salts with various bases. Sodium and potassium salts are preferred.

본 발명은 또한 본 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 유리 카르복시, 아미노 또는 히드록시 기를 가지는 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 전구약물로 작용하는 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있다.The invention also relates to prodrugs of the compounds. Compounds of formula (I) having free carboxy, amino or hydroxy groups can be converted, for example, to esters or amides which act as prodrugs.

본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 실시태양에서, 조성물은 또한, 바람직하게는 항-비만증 제제 인 일 이상의 추가적 제약 제제를 포함한다. 추가적 제약 제제는 또한 조성물로의 1차 증세의 동반이환의 치료에 유용한 제제일 수 있다. 조성물은 바람직하게는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물 및 추가적 제약 제제의 치료적 유효량의 조합물을 포함한다. 조성물은 또한 바람직하게는 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함한다.In another embodiment of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I). In another embodiment, the composition also includes one or more additional pharmaceutical formulations, which are preferably anti-obesity formulations. Additional pharmaceutical formulations may also be agents useful for the treatment of comorbidities of primary symptoms with the composition. The composition preferably comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a combination of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and an additional pharmaceutical formulation. The composition also preferably includes a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.

또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 이의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 CCK-A 수용체 작용제로 조정되는 질병, 상태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 일 이상의 추가적 제약 제제, 바람직하게는 항-비만증 제제 또는 질병, 상태 또는 장애의 동반이환의 치료에 유용한 제제와 조합하여 사용될 수 있다.Also modulated with a CCK-A receptor agonist in an animal, comprising administering to the animal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate or hydrate of said compound or said salt Provided are methods of treating a disease, condition or disorder. The compounds of formula (I) can be used alone or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, preferably anti-obesity agents or agents useful for the treatment of comorbidities of diseases, conditions or disorders.

동물에서 CCK-A 수용체 작용제로 조정되는 질병, 상태 또는 장애는 비만증, 과체중 및 담석을 포함한다. 이러한 질병, 상태 또는 장애의 동반이환도 부수적으로 개선되는 것 같다.Diseases, conditions or disorders that are modulated with CCK-A receptor agonists in animals include obesity, overweight and gallstones. Comorbidities of these diseases, conditions or disorders also appear to be concomitantly improved.

따라서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 비만증을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 일 이상의 추가적 제약 제제, 바람직하게는 항-비만증 제제와 조합하여 사용될 수 있다.Thus, a method of treating obesity in an animal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate or hydrate of said compound or said salt to an animal in need of such treatment to provide. The compounds of formula (I) can be used alone or in combination with one or more additional pharmaceutical preparations, preferably anti-obesity preparations.

또한, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물의 체중을 관리하기 위한 양을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 체중 조절 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 일 이상의 추가적 제약 제제, 바람직하게는 항-비만증 제제와 조합하여 사용될 수 있다.Also provided is a method of weight control in an animal comprising administering to the animal an amount for managing the weight of the compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate or hydrate of said compound or said salt. The compounds of formula (I) can be used alone or in combination with one or more additional pharmaceutical preparations, preferably anti-obesity preparations.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물의 음식물의 섭취를 감소시키기 위한 양을 동물에서 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 일 이상의 추가적 제약 제제, 바람직하게는 항-비만증 제제와 조합하여 사용될 수 있다.The invention also provides for food intake in an animal comprising administering to the animal a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an amount to reduce food intake of said compound or solvate or hydrate of said salt. It provides a method of reducing. The compounds of formula (I) can be used alone or in combination with one or more additional pharmaceutical preparations, preferably anti-obesity preparations.

또한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물의 담석을 예방하기 위한 양을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 담석을 예방하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 일 이상의 추가적 제약 제제, 바람직하게는 담석의 치료 또는 예방에 유용한 제제 제제와 조합하여 사용될 수 있다.Also provided is a method of preventing gallstones in an animal comprising administering to the animal an amount to prevent gallstones of the compound of Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate or hydrate of said compound or said salt. . The compounds of formula (I) may be used alone or in combination with one or more additional pharmaceutical formulations, preferably formulations useful for the treatment or prevention of gallstones.

본 발명의 추가적 측면은 비만증의 치료시 소비자가 사용하기 위한 제약 키트를 포함한다. 키트는 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 적합한 투여형, 및 (b) 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 투여형을 사용하는 방법이 기술된 지침서를 포함한다.A further aspect of the invention includes a pharmaceutical kit for use by a consumer in the treatment of obesity. The kit includes instructions describing (a) a suitable dosage form comprising a compound of Formula (I), and (b) a method of using the dosage form for treating or preventing obesity.

본 발명은 또한 키트형에 별도의 제약 조성물을 조합하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면은, (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물, (b) 비만증의 치료, 담석의 예방 또는 비만증의 동반이환의 치료에 유용한 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물, 및 (c) 제1 및 제2 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 제약 키트를 제공한다. 통상적으로, 키트는 또한 별도 성분의 투여를 위한 사용법을 포함할 것이다. 키트형은 별도 성분이 바람직하게는 상이한 투여형, 또는 상이한 투여 간격으로 투여될 때 특히 유리하다.The invention also relates to combining separate pharmaceutical compositions in kit form. This aspect of the invention provides a composition comprising (a) a first pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), (b) a second composition comprising a second compound useful for treating obesity, preventing gallstones or treating comorbidities of obesity And (c) a container containing the first and second compositions. Typically, the kit will also include instructions for the administration of the separate components. Kit forms are particularly advantageous when the separate components are preferably administered at different dosage forms, or at different dosage intervals.

본 발명의 키트의 일례는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 단위 투여형 (정제, 캡슐제 등)의 패키징을 위해 제약 산업에서 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 호일로 덮혀있는 비교적 뻣뻣한 물질의 시트로 구성된다. 패키징 과정 동안 오목부는 플라스틱 호일 내에 형성된다. 오목부는 패킹되는 정제 또는 캡슐제의 크기 및 형상을 가진다. 다음, 정제 또는 캡슐제를 오목부에 두고 비교적 뻣뻣한 물질의 시트를 오목부에 형성된 방향과 반대가 되도록 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉시켜, 결과적으로, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일 및 시트의 사이의 오목부에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 오목부 상에 손으로 압력을 가하여 정제 또는 캡슐제가 블리스터 팩으로부터 제거되어, 개구가 오목부의 시트 내에 형성될 수 있도록 한다. 이 때, 정제 또는 캡슐제는 개구를 통해 제거될 수 있다.One example of a kit of the invention is a so-called blister pack. Blister packs are widely used in the pharmaceutical industry for the packaging of unit dosage forms (tablets, capsules, etc.). The blister pack generally consists of a sheet of relatively stiff material, preferably covered with a foil of transparent plastic material. During the packaging process recesses are formed in the plastic foil. The recess has the size and shape of the tablet or capsule to be packed. The tablet or capsule is then placed in the recess and the sheet of relatively stiff material is sealed against the plastic foil at the foil side so as to be opposite the direction formed in the recess, so that the tablet or capsule is between the plastic foil and the sheet. It is sealed in the recess of the. Preferably, the strength of the sheet is by hand pressing on the recess so that tablets or capsules can be removed from the blister pack so that openings can be formed in the sheet of the recess. At this time, the tablet or capsule may be removed through the opening.

키트 상에 기억 보조물(memory aid)을 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 옆에 숫자의 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 이 숫자는 특정한 정제 또는 캡슐제를 섭취해야만 하는 투여요법의 일수에 상응한다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예에는 키트 상에 인쇄된 달력이 있는데, 예를 들면 다음과 같다: "1주째, 월요일, 화요일,...등...2주째, 월요일, 화요일..."등. 다른 다양한 기억 보조물도 매우 자명할 것이다. "1일 용량"은 단일 정제 또는 캡슐제 또는 주어진 날에 섭취되는 수개의 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있으며, 반면 제2 화합물의 1일 용량은 수개의 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있고, 또는 그 반대일 수도 있다. 기억 보조물은 이러한 것을 반영해야만 한다.It may be desirable to provide a memory aid on the kit in the form of a number, for example next to a tablet or capsule, which corresponds to the number of days of dosing that a particular tablet or capsule must be taken. do. Another example of such a memory aid is a calendar printed on the kit, for example: "Week 1, Monday, Tuesday, ... etc ... Week 2, Monday, Tuesday ...", etc. . Various other memory aids will be very self-evident. A "daily dose" can be a single tablet or capsule or several pills or capsules taken on a given day. In addition, the daily dose of a compound of the present invention may consist of one tablet or capsule, while the daily dose of the second compound may consist of several tablets or capsules, or vice versa. Memory aids should reflect this.

정의Justice

본원에 사용되는 다음의 용어는 달리 구체화되지 않는 한, 하기의 의미를 가진다.As used herein, the following terms have the following meanings unless specified otherwise.

용어 "알킬"은 화학식 C_nH_2n ₊₁의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 용어 "(C₁-C₆)알킬"은 탄소수 1 내지 6을 함유하는 1가, 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 지방족 기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸, 등)를 지칭한다. 유사하게, 알킬 기의 일부분, 예를 들어, 알콕시, 아실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알킬티오 기는 상기와 동일한 의미를 가진다. "할로-치환 알킬"은 일 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, -CH₂CI, -CHF₂,-CF₃, -C₂F5, 등)로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 마찬가지로, "F-치환 알킬" 또는 "Cl-치환 알킬"와 같은 용어는 각각, 일 이상의 불소 또는 염소 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.The term "alkyl" means a straight or branched chain hydrocarbon radical of the formula C _n H _2n ₊₁ . For example, the term “(C ₁ -C ₆ ) alkyl” refers to monovalent, straight or branched chain, saturated aliphatic groups containing 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i- Propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2 -Methylpentyl, etc.). Similarly, a portion of the alkyl group, eg, alkoxy, acyl, alkylamino, dialkylamino, or alkylthio group, has the same meaning as above. "Halo-substituted alkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more halogen atoms (eg, -CH ₂ CI, -CHF ₂ , -CF ₃ , -C ₂ F5, and the like). Likewise, terms such as "F-substituted alkyl" or "Cl-substituted alkyl" refer to alkyl groups substituted with one or more fluorine or chlorine atoms, respectively.

용어 "아실"은 알킬-, 시클로알킬-, 헤테로시클-, 아릴-, 및 헤테로아릴-치환 카르보닐 기를 지칭한다. 예를 들면, 아실은 (C₁-C₆)알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등), (C₃-C₆)시클로알킬카르보닐 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 등), 헤테로시클릴카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐 등), 아로일 (예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일 (예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐, 등과 같은 기를 포함한다.The term "acyl" refers to alkyl-, cycloalkyl-, heterocycl-, aryl-, and heteroaryl-substituted carbonyl groups. For example, acyl may be selected from (C ₁ -C ₆ ) alkanoyl (eg formyl, acetyl, propionyl, etc.), (C ₃ -C ₆ ) cycloalkylcarbonyl (eg cyclopropylcarbonyl , Cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, etc.), heterocyclylcarbonyl (e.g., pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolidin-2-one-5-carbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinyl Carbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl and the like), aroyl (eg benzoyl) and heteroaroyl (eg thiophenyl-2-carbonyl, thiophenyl-3-carbonyl, furanyl-2 Groups such as -carbonyl, furanyl-3-carbonyl, 1H-pyroyl-2-carbonyl, 1H-pyroyl-3-carbonyl, benzo [b] thiophenyl-2-carbonyl, and the like.

용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 바람직하게는, 할로는 F, Cl 또는 Br일 것이고, 더욱 바람직하게는, F 또는 Cl일 것이다. The term "halo" means F, Cl, Br or I. Preferably, halo will be F, Cl or Br, more preferably F or Cl.

"Ar"은 아릴을 의미한다. 용어 "아릴"은 단일 고리계 (예를 들어, 페닐) 또는 융합 고리계 (예를 들어, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 등)를 가지는 방향족 잔기를 지칭한다. 통상적 아릴 기는 6- 내지 10-원의 방향족 카르보시클릭 고리계이다. 달리 언급하지 않는다면, 아릴 기는 방향족 고리계 내의 임의의 하나의 탄소 원자로 화학 단위 또는 잔기와 결합될 수 있다. 기(예를 들어, 아릴알킬)의 아릴 부분(즉, 방향족 잔기)은 상기와 동일한 의미를 가진다. "Ar" means aryl. The term “aryl” refers to an aromatic moiety having a single ring system (eg phenyl) or fused ring system (eg naphthalene, anthracene, phenanthrene, and the like). Typical aryl groups are 6- to 10-membered aromatic carbocyclic ring systems. Unless stated otherwise, aryl groups may be bonded to chemical units or moieties with any one carbon atom in the aromatic ring system. The aryl moiety (ie, aromatic moiety) of a group (eg arylalkyl) has the same meaning as above.

용어 "부분적으로 또는 완전히 포화된 카르보시클릭 고리" (또한 "부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬"로도 지칭됨)는 부분적으로 또는 완전히 수소화 된 비방향족 고리를 지칭하며, 단일 고리, 2환 고리 또는 나선 고리로 존재할 수 있다. 달리 구체화되지 않는다면, 카르보시클릭 고리는 일반적으로 3- 내지 8-원 고리 (바람직하게는, 3- 내지 6-원 고리)이다. 예를 들면, 부분적으로 또는 완전히 포화된 카르보시클릭/시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 노르보르닐 (비시클로[2.2.1]헵틸), 노르보르네닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 등과 같은 기를 포함한다. 달리 언급하지 않는다면, 카르보시클릭 기는 시클로알킬 고리계 내의 임의의 하나의 탄소 원자로 화학 단위 또는 잔기와 결합될 수 있다. 기(예를 들어, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 등)의 시클로알킬 부분은 상기와 동일한 의미를 가진다.The term “partially or fully saturated carbocyclic ring” (also referred to as “partially or fully saturated cycloalkyl”) refers to a partially or fully hydrogenated non-aromatic ring, which may be a single ring, a bicyclic ring or May exist as a helical ring. Unless otherwise specified, carbocyclic rings are generally 3- to 8-membered rings (preferably 3- to 6-membered rings). For example, partially or fully saturated carbocyclic / cycloalkyl rings are cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl , Cyclohexadienyl, norbornyl (bicyclo [2.2.1] heptyl), norbornenyl, bicyclo [2.2.2] octyl, and the like. Unless stated otherwise, carbocyclic groups may be bonded to chemical units or moieties with any one carbon atom in the cycloalkyl ring system. The cycloalkyl moiety of a group (eg cycloalkylalkyl, cycloalkylamino, etc.) has the same meaning as above.

용어 "부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클릭 고리" (또한 "부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클" 또는 "부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클릴"로도 지칭됨)는 일 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 또는 완전히 수소화된 비방향족 고리를 지칭하며, 단일 고리, 2환 고리 또는 나선 고리로 존재할 수 있다. 달리 구체화되지 않는다면, 헤테로시클릭 고리는 일반적으로 황, 산소 또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2 헤테로원자)를 함유하는 4- 내지 7-원의 고리이다. 헤테로시클릭 고리는 에폭시, 아지리디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 모르폴리노, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드 등과 같은 기를 포함한다. 달리 언급 하지 않는다면, 헤테로시클릭 기는 헤테로시클릭 고리계 내의 임의의 하나의 고리 원자로 화학 단위 또는 잔기와 결합될 수 있다. 기(예를 들어, 헤테로시클릴알킬)의 헤테로시클 부분은 상기와 동일한 의미를 가진다. The term "partially or fully saturated heterocyclic ring" (also referred to as "partially or fully saturated heterocycle" or "partially or fully saturated heterocyclyl") contains one or more ring heteroatoms It refers to a partially or fully hydrogenated non-aromatic ring and may exist as a single ring, bicyclic ring or spiral ring. Unless otherwise specified, heterocyclic rings are generally 4- to 7-membered rings containing 1 to 4 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen or nitrogen. Heterocyclic rings include epoxy, aziridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, morpholino , Tetrahydrothienyl, tetrahydrothienyl 1,1-dioxide and the like. Unless stated otherwise, heterocyclic groups may be bonded to chemical units or moieties by any one ring atom in the heterocyclic ring system. The heterocycle portion of a group (eg heterocyclylalkyl) has the same meaning as above.

용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 10-원의 방향족 고리계 내에 일 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소 또는 이의 조합)를 함유하는 방향족 잔기(예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 등)를 지칭한다. 헤테로방향족 잔기는 단일 또는 융합 고리계로 구성될 수 있다. 통상적 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 한개 내지 세개를 함유하는 5- 내지 6-원의 고리이며, 통상적 융합 헤테로아릴 고리계는 한개 내지 네개를 함유하는 9- 내지 10-원 고리계이다. 달리 언급하지 않는다면, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계 내의 임의의 하나의 원자로 화학 단위 또는 잔기와 결합될 수 있다(예를 들어, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일). 기(예를 들어, 헤테로아릴알킬)의 헤테로아릴 부분은 상기와 동일한 의미를 가진다. The term “heteroaryl” refers to an aromatic moiety (eg, pyridyl, pyrazolyl) containing one or more heteroatoms (eg, oxygen, sulfur, nitrogen or combinations thereof) in a 5- to 10-membered aromatic ring system. , Indolyl, indazolyl, azaindoleyl, thienyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, isothia Zolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzothiophenyl, and the like). Heteroaromatic moieties may consist of a single or fused ring system. Typical single heteroaryl rings are 5- to 6-membered rings containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and typical fused heteroaryl ring systems are 9- to 9 containing one to four. 10-membered ring system. Unless stated otherwise, heteroaryl groups may be combined with chemical units or moieties with any one atom in the aromatic ring system (eg, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazole-4- Day, imidazol-5-day). The heteroaryl moiety of the group (eg heteroarylalkyl) has the same meaning as above.

용어 "용매화물"은 일 이상의 용매 분자를 갖는 화합물의 분자 복합체이다. 화학식 I의 화합물(전구약물 및 이의 제약상 허용되는 염을 포함)의 용매화물에 있어, 용매 분자는 제약 업계에서 보편적으로 사용되는, 환자에게 무해한 것으로 공지된 것들인데, 예를 들어, 물, 에탄올, 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물 인 용매화물을 지칭한다.The term “solvate” is a molecular complex of compounds with one or more solvent molecules. For solvates of compounds of formula I (including prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof), the solvent molecules are those known to be harmless to patients, commonly used in the pharmaceutical industry, for example, water, ethanol , Etc. The term "hydrate" refers to a solvate in which the solvent molecule is water.

용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 특정한 관능성을 차단 또는 보호하는데 보편적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 아미노 기와 결합된 치환기이며, 이는 화합물 중의 아미노 관능성을 차단 또는 보호한다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질록시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)를 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단 또는 보호하는 히드록시 기 상의 치환기를 지칭한다. 적합한 히드록시-보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 에스테르 기와 같은 카르복시 관능성을 차단 또는 보호하는 치환기를 지칭한다. 일반적 카르복시-보호기는 -CH₂CH₂S0₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이들의 용도에 관한 일반적 기재는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]를 참조하라.The term "protecting group" or "Pg" refers to a substituent that is commonly used to block or protect certain functionalities during the reaction of other functional groups on the compound. For example, an "amino-protecting group" is a substituent bound to an amino group, which blocks or protects the amino functionality in the compound. Suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). Similarly, "hydroxy-protecting group" refers to a substituent on a hydroxy group that blocks or protects hydroxy functionality. Suitable hydroxy-protecting groups include acetyl and silyl. "Carboxy-protecting group" refers to a substituent that blocks or protects carboxy functionality, such as an ester group. Typical carboxy-protecting groups are -CH ₂ CH ₂ S0 ₂ Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- ( p-nitrophenylsulphenyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, nitroethyl and the like. For a general description of protecting groups and their use, see TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

표현 "전구약물"은 투여 후 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 거쳐 생체내로 방출되는 약물 전구체인 화합물을 의미한다 (생리학적 pH 놓여진 전구약물 또는 효소 작용을 거친 전구약물은 원하는 약물형으로 전환된다).The expression “prodrug” refers to a compound that is a drug precursor that is released in vivo after administration through several chemical or physiological processes (prodrugs placed at physiological pH or enzymatically acted prodrugs are converted to the desired drug type).

어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분과 화학적 및(또는) 독성학적으로 적합하고(이거나) 이들로 치료되는 동물에 적합한 것을 의미한다.The phrase “pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition is chemically and / or toxicologically compatible with and / or compatible with other ingredients comprising the formulation.

어구 "치료적으로 유효한"은 (i) 특정 질병, 상태, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정 질병, 상태, 또는 장애의 일 이상의 증상의 경감, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질병, 상태, 또는 장애의 일 이상의 증상의 발현을 예방 또는 지연시켜, 질병, 상태, 또는 장애를 치료하는데 사용되는 제제의 양을 한정하기 위한 것이다. The phrase “therapeutically effective” means (i) treating or preventing a particular disease, condition, or disorder, (ii) alleviating, ameliorating, or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder, or (iii) herein. To prevent or delay the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein, to limit the amount of agent used to treat the disease, condition, or disorder.

용어 "치료(treating, treat, 및 treatment)"는 예방적(proventative, 즉, prophylactic) 및 완화적 치료 모두를 포함한다.The term “treating, treat, and treatment” includes both proventative, ie prophylactic and palliative treatments.

용어 "동물"은 인간 뿐 아니라 항상성 메카니즘을 갖는 동물계의 온혈 동물을 의미하는데, 여기에는 포유류 (예를 들어, 반려 동물, 동물원 동물 및 음식물-공급원 동물) 및 새를 포함한다. 반려 동물의 몇몇 예에는 개과 (예를 들어, 개), 고양이과 (예를 들어, 고양이) 및 말이 있으며, 음식물-공급원 동물의 몇몇 예에는 돼지, 소, 양, 가금 등이 있다. 바람직하게는, 동물은 포유류이다. 바람직하게는, 포유류는 인간, 반려 동물 또는 음식물-공급원 동물이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.The term “animal” refers to warm-blooded animals of the animal kingdom as well as humans with homeostatic mechanisms, including mammals (eg, companion animals, zoo animals and food-source animals) and birds. Some examples of companion animals include canines (eg dogs), felines (eg cats) and horses, and some examples of food-source animals include pigs, cattle, sheep, poultry, and the like. Preferably, the animal is a mammal. Preferably the mammal is a human, companion animal or food-source animal. Most preferably, the animal is a human.

용어 "본 발명의 화합물", 등은 (구체적으로 식별되지 않는 한) 일반적으로 그리고 바람직하게는 상기 정의된 바(모든 실시태양을 포함)와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 화합물 및(또는) 전구약물의 제약상 허용되는 염, 화합물, 염, 및(또는) 전구약물의 수화물 또는 용매화물 뿐 아니라, 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 및 동위원소로 표지된 유도체를 의미한다.The term "compound of the present invention", and the like refer to compounds of formula (I), prodrugs, compounds and / or (generally, unless specifically identified) generally and preferably as defined above (including all embodiments). ) Pharmaceutically acceptable salts, compounds, salts, and / or hydrates or solvates of the prodrugs, as well as all stereoisomers, atropisomers, tautomers and isotopically labeled derivatives of the compounds of formula (I). Means.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법에 의해, 또는 의학 화학 분야의 당업자의 기술 내의 다른 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이러한 방법에는 본 화합물과 유사하거나 또는 비슷한 화합물, 또는 본 화합물의 치환기와 유사하거나 또는 동일한 치환기를 갖는 화합물을 제조하는 분야에 기술된 방법과 비슷한 방법도 포함된다. 본 화합물의 제조를 위한 어떠한 중간체 및 과정은 본 발명의 또다른 특징으로 제공되며 하기의 반응식에 의해 나타난다. 이러한 방법은 연속 또는 수렴 합성 경로로 수행될 수 있다. 다른 방법은 실험예 부분에 기술되어 있다. 정제 과정은 결정화 및 정상 또는 역상 크로마토그래피를 포함한다.In general, the compounds of the present invention may be prepared by the methods described herein, or by other methods within the skill of one of ordinary skill in the medical chemistry arts, which methods may be similar or similar to the present compounds, or Also included are methods analogous to those described in the art for preparing compounds having a substituent similar or identical to a substituent. Certain intermediates and procedures for the preparation of the present compounds are provided as another feature of the present invention and are represented by the following schemes. This method can be performed with a continuous or convergent synthesis path. Other methods are described in the experimental section. Purification processes include crystallization and normal or reverse phase chromatography.

반응식을 포함하는 하기의 내용에 있어서, 어떠한 일반적 약어 및 두문자어가 사용되는데, 이는 AcOH (아세트산), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸 술폭시드), NH₄0Ac (암모늄 아세테이트), NMP (N-메틸피롤리돈), OTS (p-톨루엔술포닐록시), Pg (보호기) 및 THF (테트라히드로푸란)를 포함한다.In the following description, including the schemes, any general abbreviations and acronyms are used, which are AcOH (acetic acid), DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), NH ₄ 0Ac (ammonium acetate), NMP (N -Methylpyrrolidone), OTS (p-toluenesulfonyloxy), Pg (protecting group) and THF (tetrahydrofuran).

하기 반응식 I은 E 및 G가 모두 -N-인 화학식 I의 화합물의 제조의 하나의 방법을 도시한다. 하기 반응식 I의 구조에 있어서, A, B, X, D, R, R¹, R², R³ 및 R⁴는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같다.Scheme I below illustrates one method for the preparation of compounds of formula I, wherein E and G are both -N-. In the structure of Scheme I, A, B, X, D, R, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are generally and preferably as defined above.

반응식 I에 의하면, 화학식 C의 화합물은 화학식 A의 디아민과 화학식 B의 적절한 비스알콕시 아크릴레이트 (예컨대, 3,3-디에톡시아크릴산 에틸 에스테르)의 커플링을 통해, 예를 들어, 적합한 용매(예컨대, 톨루엔 또는 크실렌(들)) 중 아세트산과 같은 산 촉매의 존재하에 두 화합물을 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 A 디아민은 상업적으로 입수가능하며, 문헌에 기술된 방법으로 제조될 수 있거나, 또는 비슷한 화합물에 대해 문헌에 기술된 방법과 비슷한 방법으로 또는 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 의학 화학 분야의 당업자의 기술 내의 방법으로 제조될 수 있다.According to Scheme I, the compound of formula C can be, for example, via coupling of the diamine of formula A with a suitable bisalkoxy acrylate of formula B (eg 3,3-diethoxyacrylic acid ethyl ester), for example , Toluene or xylene (s)) can be prepared by heating both compounds in the presence of an acid catalyst such as acetic acid. Formula A diamines are commercially available and can be prepared by the methods described in the literature, or they can be prepared by methods similar to those described in the literature for similar compounds or from readily available starting materials from within the techniques of those skilled in the medical chemistry art. It can be prepared by the method.

그 후 화학식 C의 이미노에테르를 NMP 또는 DMF와 같은 비활성 용매 및 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 나트륨 히드라이드와 같은 염기를 사용하여, 약 -20℃ 내지 약 70℃ 온도에서, 약 2 내지 약 48 시간 동안 알킬화제 R²L(여기서 L은 Cl, Br, I 또는 OTs와 같은 이탈기, 예를 들어, 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 중의 Br임)로 N-알킬화시켜 화학식 D의 N-알킬화 이미노에테르를 얻는다.The iminoethers of formula C are then used at temperatures from about -20 ° C to about 70 ° C, using inert solvents such as NMP or DMF and bases such as lithium hexamethyldisilazide or sodium hydride, from about 2 to about 48 N-alkylation with alkylating agent R ² L, wherein L is a leaving group such as Cl, Br, I or OTs, for example Br in 2-bromo-N-isopropyl-N-phenyl-acetamide To obtain an N-alkylated iminoether of formula (D).

별법으로, 화학식 C의 화합물을 상기 기술된 조건하에, 2-할로아세트산 에스테르 (예를 들어, 벤질 2-브로모아세테이트)와 같은 알킬화제 L-CH₂C0₂Pg (여기서 L은 이탈기 및 Pg는 보호기임)로 알킬화시키고 에스테르 보호기를 제거하여 상응하는 카르복실산, 즉, 화학식 D의 화합물(R²가 -CH₂COOH임)을 얻는다. 그 후 카르복실산 화합물을 표준 아미드 커플링 방법을 사용하여 아민 HNR⁶R⁷과 커플링시켜 R²가 -CH₂C(O)N(R⁶)(R⁷)인 화학식 D의 화합물을 얻는다. 그 뒤, 빙초산 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중 약 0℃ 내지 환류의 범위의 온도에서, 화학식 D 화합물과 화학식 R¹CONHNH₂의 아실 히드라자이드를 축합시켜 R²가 -CH₂C(O)N(R⁶)(R⁷)인 화학식 D의 화합물을 화학식 F-1의 트리아진 유도체로 전환시킨다.Alternatively, under the conditions described above, a compound of formula C may be substituted with an alkylating agent L-CH ₂ CO ₂ Pg, such as a 2-haloacetic acid ester (eg, benzyl 2-bromoacetate), wherein L is a leaving group and Alkylation and the ester protecting group are removed to give the corresponding carboxylic acid, i.e., a compound of formula D (R ² is -CH ₂ COOH). The carboxylic acid compound is then coupled with amine HNR ⁶ R ⁷ using a standard amide coupling method to obtain a compound of formula D wherein R ² is —CH ₂ C (O) N (R ⁶ ) (R ⁷ ). . Then, at a temperature ranging from about 0 ° C. to reflux in an organic solvent such as glacial acetic acid or toluene, condensation of the compound of formula D with the acyl hydrazide of formula R ¹ CONHNH _{2 results} in R ² —CH ₂ C (O) N R ⁶⁾ the compound of formula D (R ⁷⁾ is converted to the triazine derivative of the general formula F-1.

별법으로, 화학식 C의 화합물은 트리아진 고리 형성을 위한 상기 기술된 조건하에 화학식 E의 트리아진으로 전환된다. 그 후 화학식 E의 화합물을 화학식 C의 화합물의 알킬화를 위한 상기 기술된 방법으로 N-알킬화시켜 화학식 F-1의 화합 물을 형성한다.Alternatively, the compound of formula C is converted to a triazine of formula E under the conditions described above for triazine ring formation. The compound of formula E is then N-alkylated by the method described above for alkylation of a compound of formula C to form a compound of formula F-1.

(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)C-할라이드 또는 -토실레이트 (예를 들어, R³은 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이고 L은 Cl, Br, I 또는 OTs와 같은 이탈기인 R³L)와 같은 적합한 친전자체, 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 나트륨 히드라이드과 같은 적합한 염기, 및 DMF, NMP 또는 THF와 같은 비활성 용매를 사용하여, 약 -20℃ 내지 약 70℃의 범위의 온도에서 화학식 F-1의 화합물의 C-3 탄소 상에 알킬화시켜, 화학식 I-1의 모노알킬화 생성물(R³은 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이고, R⁴는 H임)을 얻는다. 적절한 염기 및 알킬화제 (예를 들어, R⁴는 알킬 또는 시클로알킬이고 L은 Cl, Br, I 또는 OTs와 같은 이탈기인 R⁴L)로 상기 과정을 반복하여, 화학식 I-1의 화합물(R³이 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이고 R4는 알킬 또는 시클로알킬임)을 얻는다. R³ 및 R⁴ 중 하나가 할로인 화합물을 비활성 용매(예컨대 DMF, NMP 또는 THF)의 약 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 강염기(예컨대 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 나트륨 히드라이드)로 C-3에 음이온을 유사하게 형성하고, 이어서 음이온을 적합한 할로겐화제 (예를 들어, Br₂, Cl₂, (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드 (DAST) 또는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트(셀렉트플루오르(Selectfluor™), 펜실베니아주 알렌타운 하밀통 보우레바드 7201에 위치한 에어프로덕츠 케미칼스 사(Air Products Chemicals, Inc.)로부터 입수가능함)로 포집하 여, C-3 할로겐화 화합물을 수득하였다. 유사하게, C-3 음이온을 적합한 산소화 시약, 예컨대, 2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘 또는 옥소디페록시몰리브데늄(피리딘)(헥사메틸포스포릭 (MoOPh)으로 포집하여 C-3 히드록시 화합물을 얻은 후, 표준 상태 하에서, 알킬 할라이드 및 적합한 염기로 O-알킬화하여 C-3 알콕시 화합물로 전환시킬 수 있다. (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ) C-halide or -tosylate (eg, R ³ is -C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ) and L is Cl, Br, I or From about −20 ° C. to about 70 using a suitable electrophile such as R ³ L), a leaving group such as OTs, a suitable base such as lithium hexamethyldisilazide or sodium hydride, and an inert solvent such as DMF, NMP or THF Alkylated on C-3 carbon of the compound of Formula F-1 at a temperature in the range of < RTI ID = 0.0 > C, < / RTI > wherein R ³ is -C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ), R ⁴ is H). Appropriate base and alkylating agent compound to the (e.g., R ⁴ is alkyl or cycloalkyl and L is Cl, Br, leaving group R ⁴ L, such as I or OTs) by repeating the above procedure, formula I-1 (R ³ To -C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ) and R 4 is alkyl or cycloalkyl. Compounds in which one of R ³ and R ⁴ are halo are converted to a strong base (such as lithium hexamethyldisilazide or sodium hydride) at a temperature ranging from about -78 ° C to room temperature in an inert solvent (such as DMF, NMP or THF). Anions are similarly formed at C-3, and the anions are then reacted with a suitable halogenating agent (e.g., Br ₂ , Cl ₂ , (diethylamino) sulfur trifluoride (DAST) or 1- (chloromethyl) -4- Fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2,2,2] octane bis (tetrafluoroborate (Selectfluor ™, Allentown, Pennsylvania) Air Products Chemicals Inc. at Boulevard 7201 (Available from Air Products Chemicals, Inc.), yielding C-3 halogenated compounds Similarly, C-3 anions are converted to suitable oxygenation reagents such as 2- (phenylsulfonyl) -3- Phenyloxaziridine or oxodiperoxymolybdenum (pyridine) ( Four can be converted to the methyl phosphoric (MoOPh) was used to obtain a C-3 hydroxyl compound collects in, under standard conditions, alkyl halide and a suitable base C-3 alkoxy compound by O- alkylation with.

별법으로, 유기 용매 (예컨대, 톨루엔 또는 크실렌(들)) 중에서, 바람직하게는 피페리딘과 같은 염기의 존재하에, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 화학식 F-1의 화합물을 알데히드R¹¹CHO (예컨대, 인돌-3-카르복스알데히드) 유기 용매 (예컨대, 톨루엔 또는 크실렌(들))과 축합시켜, 상응하는 알파-베타 불포화된 중간체(즉, R³ 및 R⁴가 함께 =CHR¹¹을 형성하도록 선택됨)를 얻는데, 이를 표준 상태 (예를 들어, Zn-AcOH; H₂, Pd-C)하에서 환원시켜, R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고 R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 -CH₂R¹⁰ (R¹¹은 R¹⁰과 동일함)인 화학식 I-1의 화합물을 얻을 수 있다.Alternatively, the compound of formula F-1 is reacted with an aldehyde R ¹¹ CHO in an organic solvent (eg toluene or xylene (s)), preferably in the presence of a base such as piperidine, at a temperature ranging from room temperature to reflux. Condensation with (eg, indole-3-carboxaldehyde) organic solvent (eg, toluene or xylene (s)), such that the corresponding alpha-beta unsaturated intermediates (ie, R ³ and R ⁴ together form = CHR ¹¹⁾ to selected) to obtain, this standard state (for example, Zn-AcOH; ₂ H, by reduction under Pd-C), R ³ and R ⁴ is one of H and R ³ and R ⁴ and one of the -CH A compound of formula (I-1) wherein ₂ R ¹⁰ (R ¹¹ is the same as R ¹⁰ ) can be obtained.

하기 반응식 II는 E가 -N-이고 G가 -C(R⁵)-인 화학식 I의 화합물의 일 제조 방법을 도시한다. 하기 반응식 II의 구조에서, A, B, X, D, R, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같다. Scheme II below illustrates one process for preparing compounds of Formula I wherein E is -N- and G is -C (R ⁵ )-. In the structure of Scheme II, A, B, X, D, R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are generally and preferably as defined above.

반응식 II에 따르면, 화학식 G 아미딘은 화학식 C의 이미노에테르를 NH₃ 또는 암모니아원 (예를 들어, NH₄0Ac)로 처리함으로써 제조된다. 그 후 아미딘을 표중 상태하에서, 예를 들어, 화학식 R¹CH(Br)C(O)R⁵의 브로모케톤과 축합시켜 화학식 H의 이미다졸을 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 C의 이미노에테르를 화학식 H₂NCH(R⁵)C(O)R¹의 알파-아미노 케톤과 축합시켜, 화학식 H의 이미다졸을 얻을 수 있다 (예를 들어, 문헌 [M. Langlois et al., J. Heterocycl. Chem. (1982), 19(1),193-200] 참조). According to Scheme II, Formula G amidine is prepared by treating an iminoether of Formula C with NH ₃ or an ammonia source (eg NH ₄ 0Ac). The amidine can then be condensed under bromine ketone of the formula R ¹ CH (Br) C (O) R ⁵ , for example, to give the imidazole of formula H. Alternatively, the iminoether of formula C can be condensed with an alpha-amino ketone of formula H ₂ NCH (R ⁵ ) C (O) R ¹ to obtain the imidazole of formula H (see, for example, M Langlois et al., J. Heterocycl.Chem. (1982), 19 (1), 193-200).

그 후 반응식 I의 화학식 C 또는 C의 화합물의 N-알킬화를 위한 상기 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여, 화학식 H의 이미다졸을 N1-알킬화 (즉, R² 치환기의 도입)시켜, 화학식 F-2의 N-알킬화 이미다졸을 얻을 수 있다. 그 후 The imidazole of formula H is then N1-alkylated (ie, the introduction of a R ² substituent) using a similar method as described above for the N-alkylation of compounds of formula (C) or (C) of Scheme I, Two N-alkylated imidazoles can be obtained. After that

반응식 I에서의 화학식 F-1의 화합물의 화학식 I-1의 화합물로의 전환을 개괄한 것과 유사한 조건을 사용하여, 이 화합물의 C3에서 알킬화시켜 반응식 II의 화학식 I-2의 화합물을 얻는다.Using the conditions similar to those outlined for the conversion of the compound of Formula F-1 to the compound of Formula I-1 in Scheme I, alkylation of this compound at C3 affords the compound of Formula I-2 of Scheme II.

하기 반응식 III은 E가 -C(R⁵)-이고, G가 -N-인 화학식 I의 화합물의 일 제조 방법을 도시한다. 하기 반응식 III의 구조에서, A, B, X, D, R, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 일반적으로 그리고 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같다. Scheme III below illustrates one process for preparing compounds of Formula I wherein E is -C (R ⁵ )-and G is -N-. In the structure of Scheme III, A, B, X, D, R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are generally and preferably as defined above.

화학식 I-3의 화합물은 유사한 또는 비슷한 화합물에 대한 화학 및 특허 문헌에 보고된 것와 비슷한 방법으로 합성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 ["Diazepine derivatives, "Neth. Appl. , NL 7803585 (1978)]; [Armin Walser, "Imidazodiazepine derivatives, " Ger. Offen. , DE 2813549 (1978)]; 및 [Armin Walser and Rodney Ian Fryer,"Imidazo[1,5-a][1,5]benzodiazepine," U. S. 4080323 (1978)] 참조). 따라서, 화학식 D의 화합물을, 니트로알칸의 음이온(예를 들어, 비양자성 유기 용매(예컨대, THF, DMSO 또는 DMF) 중 강염기(예컨대, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 히드라이드, 칼륨-t-부톡시드 또는 리튬 디이소프로 필아미드)로 니트로알칸을 처리함으로써 발생됨)과 약 -30℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 축합시켜, 화학식 J의 화합물을 얻는다. 그 후 본 화합물을 수소의 존재하에 금속 촉매(예컨대 팔라듐, 백금 또는 니켈)를 사용하여 환원시켜, 화학식 K의 화합물을 얻는다.Compounds of formula (I-3) can be synthesized in a similar manner as reported in the chemical and patent literature for similar or similar compounds (see, eg, "Diazepine derivatives," Neth. Appl., NL 7803585 (1978) Armin Walser, "Imidazodiazepine derivatives," Ger. Offen., DE 2813549 (1978); and Armin Walser and Rodney Ian Fryer, "Imidazo [1,5-a] [1,5] benzodiazepine," US 4080323 (1978). Thus, compounds of formula D may be prepared by the strong bases (eg, lithium hexamethyldisilazide, sodium hydride, potassium-t-) in the anion of the nitroalkanes (eg, aprotic organic solvents such as THF, DMSO or DMF). Resulting from treating nitroalkanes with butoxide or lithium diisopropamide) at a temperature in the range from about -30 ° C to about 100 ° C to give the compound of formula J. The compound is then reduced using a metal catalyst (such as palladium, platinum or nickel) in the presence of hydrogen to give a compound of formula K.

화학식 K의 화합물을, R¹CO-의 도입을 위한 적합한 아실화 제제, 예를 들어, 아실 할라이드/염기 또는 카르복실산/커플링 제제 (예를 들어, EDCI, N,N-카르보닐디이미다졸)로 아실화시켜, 화학식 L의 화합물을 얻으며, 그 후 표준 탈수 폐환 상태를 거쳐, 화학식 M의 화합물을 얻는다. 화학식 F-3의 화합물을 얻기 위한 화학식 M의 화합물의 산화는 이산화 망간 또는 과망간산 칼륨과 같은 산화제를 사용하여 수행된다. 반응식 I의 화학식 F-1의 화합물의 화학식 I-1의 화합물로의 전환에 대해 기술된 것과 비슷한 방법으로, 화학식 F-3의 화합물을 화학식 I-3의 화합물로 전환시킬 수 있다.Compounds of formula (K) may be prepared with suitable acylating agents for the introduction of R ¹ CO-, for example acyl halides / bases or carboxylic acids / coupling agents (eg EDCI, N, N-carbonyldiiimi Azyl) to afford the compound of formula L, which is then subjected to standard dehydration ring closure to yield the compound of formula M. Oxidation of the compound of formula M to obtain a compound of formula F-3 is carried out using an oxidizing agent such as manganese dioxide or potassium permanganate. In a similar manner as described for the conversion of the compound of Formula F-1 of Formula I to the compound of Formula I-1, the compound of Formula F-3 can be converted to the compound of Formula I-3.

당업자에게 공지된 분리 및 정제에 관한 종래의 방법 및(또는) 기술을 사용하여, 본 발명의 화합물 뿐 아니라, 이와 관련된 다양한 중간체를 단리시킬 수 있다. 이러한 기술은 당업자에게 주지될 것이며, 예를 들어, 모든 타입의 크로마토그래피 (고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 실리카겔, 및 박층 크로마토그래피과 같은 일반적 흡수제를 사용하는 컬럼 크로마토그래피), 재결정화, 및 시차 (즉, 액체-액체) 추출 기술를 포함할 수 있다.Conventional methods and / or techniques for separation and purification known to those skilled in the art can be used to isolate not only the compounds of the present invention, but also various intermediates associated therewith. Such techniques will be well known to those skilled in the art and include, for example, all types of chromatography (column chromatography using common absorbents such as high pressure liquid chromatography (HPLC), silica gel, and thin layer chromatography), recrystallization, and differential ( That is, liquid-liquid) extraction techniques.

본 발명의 화합물은 단리되어 그 자체로 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및(또는) 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "염"은 무기 및 유기 염 모두를 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있으며, 또는 적합한 유기 또는 무기산 또는 염기와 화합물을 별도로 반응시키고 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 중간체의 염은 제약상 허용될 필요가 없다.The compounds of the present invention can be isolated and used on their own or in the form of their pharmaceutically acceptable salts, solvates and / or hydrates. The term "salt" includes both inorganic and organic salts. Such salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or may be prepared by separately reacting the compound with a suitable organic or inorganic acid or base and isolating the formed salt. Salts of intermediates need not be pharmaceutically acceptable.

본 화합물의 대표적인 제약상 허용되는 산 부가 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 팔미테이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 나프틸레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 화합물의 바람직한 염은 히드로클로라이드 염이다.Representative pharmaceutically acceptable acid addition salts of the present compounds are hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isicotinate, acetate, lactate, salicylate , Citrate, acid citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharide, formate, Benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, palmitate, malonate, stearate, laurate, malate, borate, hexafluorophosphate, naphthyl Latex, glucoheptonate, lactobionate and laurylsulfonate salts and the like. Preferred salts of the compounds are hydrochloride salts.

염기로 형성된 염은 알칼리 및 알칼리 토금속(예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등)에 기초한 양이온, 뿐 아니라, 암모늄, 4가 암모늄, 및 1*, 2* 또는 3* 아민-유도 양이온(암모늄, 테트라메틸암모늄 및 테트라에틸암모늄 및 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등으로부터 유도된 양이온을 비제한적으로 포함함)을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)] 참조.Salts formed with bases include cations based on alkali and alkaline earth metals (eg, sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc.), as well as ammonium, tetravalent ammonium, and 1 *, 2 * or 3 * amine-derived cations (Including but not limited to ammonium, tetramethylammonium and tetraethylammonium and cations derived from methylamine, ethylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, and the like). See, eg, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하는 화합물을 의미한다. 전환은 다양한 메카니즘, 예컨대, 혈액 중의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도에 관한 내용은 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Parmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]; 및 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10.]에 나타나있다.The invention also includes prodrugs of compounds of formula (I). As used herein, the term “prodrug” means a compound that is converted in vivo to yield a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate of the compound. Conversion can occur through various mechanisms, such as hydrolysis in blood. For information on the use of prodrugs, see T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Parmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115; And [J. Med. Chem. 1996, 39, 10.].

예를 들어, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유한다면, 전구약물은 산 기의 수소 원자가 (C₁-C8)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일록시메틸, 탄소수 4 내지 9를 가지는 1-(알카노일록시)에틸, 탄소수 5 내지 10를 가지는 1-메틸-1-(알카노일록시)-에틸, 탄소수 3 내지 6을 가지는 알콕시카르보닐록시메틸, 탄소수 4 내지 7을 가지는 1-(알콕시카르보닐록시)에틸, 탄소수 5 내지 8을 가지는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐록시)에틸, 탄소수 3 내지 9를 가지는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10을 가지는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카르바모일-(C₁- C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C3)알킬과 같은 기로 치환됨으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다. For example, if the compound of the present invention contains a carboxylic acid functional group, the prodrug may contain a hydrogen atom of the acid group (C ₁ -C 8) alkyl, (C ₂ -C ₁₂ ) alkanoyloxymethyl, 4 to 9 carbon atoms. Has 1- (alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1- having 4 to 7 carbon atoms (Alkoxycarbonyloxy) ethyl, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 5 to 8 carbon atoms, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, having 4 to 10 carbon atoms 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethyl, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolactone-4-yl, di-N, N- (C ₁ -C ₂ ) Alkylamino (C ₂ -C 3) alkyl (such as β-dimethylaminoethyl), carbamoyl- (C ₁ -C ₂ ) alkyl, N, N-di (C ₁ -C ₂ ) alkylcarbamoyl- (C ₁ -C ₂ ) alkyl and piperidino-, pyrrolidino Or esters formed by substitution with a group such as morpholino (C ₂ -C 3) alkyl.

유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 함유한다면, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 (C₁-C₆)알카노일록시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일록시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일록시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카르보닐록시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서 각각의 α-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)₂, P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기를 제거함으로써 형성되는 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.Similarly, if a compound of the present invention contains an alcoholic functional group, the prodrug may contain a hydrogen atom of the alcohol group (C ₁ -C ₆ ) alkanoyloxymethyl, 1-((C ₁ -C ₆ ) alkanoyloxy) ethyl , 1-methyl-1-((C ₁ -C ₆ ) alkanoyloxy) ethyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyloxymethyl, N- (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonylaminomethyl, succinct Noyl, (C ₁ -C ₆ ) alkanoyl, α-amino (C ₁ -C ₄ ) alkanoyl, arylacyl and α-aminoacyl, or α-aminoacyl-α-aminoacyl, wherein each α-amino Acyl groups are radicals formed by removing hydroxyl groups in the form of natural L-amino acids, P (O) (OH) ₂ , P (O) (O (C ₁ -C ₆ ) alkyl) ₂ or glycosyl (hemiacetal of carbohydrates). Formed independently)).

만약 본 발명의 화합물이 아민 관능기를 함유한다면, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 R-카르보닐-; RO-카르보닐-; (R')(R)N-카르보닐-(여기서 R 및 R'는 각각의 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬 또는 벤질임이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임); -C(OH)C(O)OY'(여기서 Y'는 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임); -C(OY⁰)Y¹(여기서 Y⁰은 (C₁-C₄)알킬이고 Y¹은 (C₁-C₆)알킬, 카르복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모 노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬임); 또는 -C(Y²)Y³(여기서 Y²는 H 또는 메틸이고 Y³은 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다. If the compound of the present invention contains an amine function, the prodrug may contain a hydrogen atom of the amine group R-carbonyl-; RO-carbonyl-; (R ') (R) N-carbonyl-, wherein R and R' are each independently (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl, (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl or benzyl, or R-car Bonyl is natural α-aminoacyl or natural α-aminoacyl-natural α-aminoacyl); -C (OH) C (O) OY ', wherein Y' is H, (C ₁ -C ₆ ) alkyl or benzyl; -C (OY ⁰ ) Y ¹ where Y ⁰ is (C ₁ -C ₄ ) alkyl and Y ¹ is (C ₁ -C ₆ ) alkyl, carboxy (C ₁ -C ₆ ) alkyl, amino (C ₁ -C ₄ ) alkyl or mono-N- or di-N, N- (C ₁ -C ₆ ) alkylaminoalkyl); Or -C (Y ² ) Y ³ , wherein Y ² is H or methyl and Y ³ is mono-N- or di-N, N- (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, morpholino, piperidine- 1-yl or pyrrolidin-1-yl).

많은 본 발명의 화합물 및 임의의 중간체는 일 이상의 비대칭 또는 키랄 중심(예를 들어, C-3 탄소 원자는 화학식 I의 R³ 및 R⁴를 보유함)을 함유하므로, 이러한 화합물은 상이한 입체 이성질체형 (예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)로 존재한다. 많은 본 화합물은 또한 아트로핀 중독을 보인다. 중간체 및 본 발명의 화합물 뿐 아니라 이의 혼합물 (라세미 및 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하며, 본원에서 논의되는 상태의 치료에 유용한 특성을 가지거나, 또는 이러한 특성을 가지는 화합물을 제조하는에 유용한 중간체임)의 모든 입체 이성질체형는 본 발명의 부분을 형성한다. 일반적으로, 하나의 거울상 이성질체는 다른 거울상 이성질체 보다 생물학적으로 더욱 활성을 띌 것이다. 하지만, 덜 활성인 거울상 이성질체는 예를 들어, 메탄올 중에서 나트륨 메톡시드와 같은 강염기를 사용하여, C-3 입체중심의 에피머화를 통해 라세미 혼합물로 전환될 수 있다. 그 후 라세미 혼합물을 분할 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 표준 조건 하에서 각각의 거울상 이성질체로 분리시킬 수 있다. 나아가, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 중간체 또는 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 함유한다면, 시스- 및 트랜스-형, 뿐 아니라 혼합물들도 본 발명 의 범위에 포함된다.Many compounds of the invention and any intermediates contain one or more asymmetric or chiral centers (e.g., C-3 carbon atoms bear R ³ and R ⁴ of Formula I), so that these compounds have different stereoisomeric forms. (Eg, enantiomers and diastereomers). Many present compounds also show atropine poisoning. Intermediates and compounds of the present invention as well as mixtures thereof (including racemic and diastereomeric mixtures, having intermediate properties useful for the treatment of the conditions discussed herein, or intermediates useful in preparing compounds having such properties) All stereoisomeric forms of are part of the present invention. In general, one enantiomer will be more biologically active than the other enantiomer. However, less active enantiomers can be converted to racemic mixtures, for example, using a strong base such as sodium methoxide in methanol, via epimerization of the C-3 stereocenter. The racemic mixture can then be separated into their respective enantiomers under standard conditions such as split or chiral chromatography. Furthermore, the present invention includes all geometric isomers and atropisomers. For example, if an intermediate or a compound of the present invention contains a double bond or a fused ring, cis- and trans-types as well as mixtures are included within the scope of the present invention.

부분입체 이성질체 혼합물을, 당업자에게 주지된 방법, 예컨대, 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화를 통해 이들의 물리 화학 차이점을 기초로, 이들 각각의 부분입체 이성질체로 분리시킬 수 있다. 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리시킬 수 있다. 이들은 또한 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드)과 반응시켜 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리시킨 후, 각각의 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.Diastereomeric mixtures can be separated into their respective diastereomers on the basis of their physical chemistry differences through methods well known to those skilled in the art, such as chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated using chiral HPLC columns. They can also be reacted with a suitable optically active compound (e.g., a chiral aid such as chiral alcohol or Mosher's acid chloride) to convert the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture and separate the diastereoisomers, respectively. The diastereomers of can be separated by conversion (eg hydrolysis) to the corresponding pure enantiomers.

본 발명의 화합물 및 중간체는 물, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 용매를 가진 용매화 형태 뿐 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 용매화 및 비용매화 형태 모두는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 방법면에서 사용하기 위한 용매화물은 제약상 허용되는 용매이어야만 한다.Compounds and intermediates of the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms with solvents such as water, ethanol, isopropanol, and the like, both solvated and unsolvated forms are included within the scope of the present invention. Solvates for use in the process of the invention must be pharmaceutically acceptable solvents.

많은 본 발명의 화합물 및 이의 중간체는 호변 이성질체성을 보여서, 임의의 상태 하에서 상이한 호변 이성질체형으로 존재할 수 있다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체형"은 저 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대, 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변 이성질체의 구체적인 예는 수소가 고리 질소 사이를 이동할 수 있는 이미다졸 잔기이다. 원자가 호변 이성질체는 몇 몇 결합 전자의 재구조화를 통한 상호전화를 포함한다. 모든 이러한 호변 이성질체형(예를 들어, 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태)는 본 발명의 범위 내에 있다. 본원의 임의의 화학식 중의 어떠한 특정 호변 이성질체형의 서술은 이러한 형태를 제한하는 것을 의도하지 않으며, 단지 전체 호변 이성질체 세트의 대표를 의미한다.Many compounds of the present invention and intermediates thereof exhibit tautomericity, and can exist in different tautomeric forms under any condition. The term "tautomer" or "tautomeric form" refers to structural isomers of different energies that are interconvertible through a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as protic tautomers) include interconversions through proton migration, such as keto-enol and imine-enamine isomerization. Specific examples of proton tautomers are imidazole moieties in which hydrogen can migrate between ring nitrogens. Valence tautomers include interconversions through the restructuring of some bound electrons. All such tautomeric forms (eg, all keto-enol and imine-enamine forms) are within the scope of the present invention. The description of any particular tautomeric form in any of the formulas herein is not intended to limit this form, but merely to represent a representative of the entire set of tautomers.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체와 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 포함하는데, 일 이상의 원자가 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된다는 사실이 사실상 보편적으로 알려졌다. 중간체 또는 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵0, ¹⁷0, ¹⁸0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I 및 ³⁶Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 제약상 허용되는 염, 상기 화합물 및 상기 전구 약물의 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범위 내이다.The present invention also encompasses isotopically labeled compounds, such as compounds of Formula (I) or intermediates thereof, wherein it is generally universally known that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number that is different from the atomic weight or mass number. Examples of isotopes that may be incorporated into intermediates or compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as ² H, ³ H, ¹¹ C, respectively, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹³ N, ¹⁵ N, ¹⁵ 0, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, ¹²³ I, ¹²⁵ I and ³⁶ Cl. Compounds of the present invention, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms, hydrates and solvates of the compounds and the prodrugs are within the scope of the present invention. .

임의의 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 (예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소는 이들의 제조 및 검출의 용이성에 있어 특히 바람 직하다. 나아가, 중수소 (즉, ²H)와 같은 중(heavier) 동위원소로의 치환은 더욱 큰 대사 안정성에 기인하는 어떠한 치료적 이점(예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 요구되는 용량의 감소)을 얻을 수 있어서, 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C, 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 본원의 반응식 및(또는) 실시예에 기술된 방법과 비슷하게, 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 다음의 방법으로 제조될 수 있다.Compounds of the invention labeled with any isotope (eg, compounds labeled with ³ H and ¹⁴ C) are useful for analyzing compound and / or substrate tissue distribution. Tritium (ie ³ H) and carbon-14 (ie ¹⁴ C) isotopes are particularly desirable for their ease of preparation and detection. Furthermore, substitution with heavier isotopes, such as deuterium (ie ² H), may not have any therapeutic benefit (e.g., increase in half-life in vivo or decrease in required dose) due to greater metabolic stability. Can be obtained, and may be desirable in some circumstances. Positron emitting isotopes such as ¹⁵ O, ¹³ N, ¹¹ C, and ¹⁸ F are useful for positron emission tomography (PET) studies to investigate substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds of the present invention are generally prepared by substituting non-isotopically labeled reagents with isotopically labeled reagents, similar to the methods described in the Schemes and / or Examples herein. It can be prepared as.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 콜레시스토키닌 A 수용체 (예를 들어, CCK-A 수용체 작용제)에 의해 조정되는 질병, 상태 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 질병, 상태 및 장애는 비만증 및 담석 뿐 아니라, 발명의 비만 또는 과체중 상태의 발병으로부터 예방하거나, 또는 최적의 건강한 체중을 유지하기 위해 체중을 조절 또는 관리하는 것이 바람직한 비-비만 과체중 상태 및 정상 체중 상태를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만증의 임상 후유증 또는 동반이환, 예컨대, 고혈압, 이상지질혈증, 2형 (인슐린 비의존성) 당뇨병, 인슐린 저항증, 포도당 불내성증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸증, 담석, 쓸개염, 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 쓸개 질병, 임의의 암 형태 (예를 들어, 자궁내막, 유방, 전립선, 및 대장) 및 심리적 장애 (예컨대 우울증, 식이 장애, 신체상의 왜곡 및 낮은 자존심)인 질병, 상태 및 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 나아가, 본 발명은 체중을 감소시키거나 음식물 섭취를 감소시키는 것이 바람직한 어떠한 상태의 치료에 유용하다.Compounds of the invention are useful for the treatment of diseases, conditions and disorders that are modulated by, for example, the cholecystokinin A receptor (eg, CCK-A receptor agonists). These diseases, conditions and disorders, as well as obesity and gallstones, as well as non-obesity overweight and normal weight, where it is desirable to prevent from the development of the obesity or overweight condition of the invention, or to control or manage weight to maintain an optimal healthy weight Include the state. In addition, the compounds of the present invention may be used in clinical sequelae or co-morbidity of obesity, such as hypertension, dyslipidemia, type 2 (insulin-independent) diabetes, insulin resistance, glucose intolerance, hyperinsulinemia, coronary heart disease, angina pectoris, Congestive heart failure, ataxia, gallstones, cholecystitis, cholelithiasis, gout, osteoarthritis, obstructive sleep apnea and respiratory problems, gallbladder disease, any form of cancer (e.g., endometrium, breast, prostate, and colon) and psychological disorders ( Useful for treating or preventing diseases, conditions and disorders such as depression, eating disorders, body distortions and low self esteem. Furthermore, the present invention is useful for the treatment of any condition in which it is desirable to lose weight or reduce food intake.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 이의 치료적 유효량을 이의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 CCK-A 수용체 작용제로 조정되는 이러한 질병, 상태 및(또는) 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.Accordingly, the present invention comprises the administration of a compound of formula (I), preferably a therapeutically effective amount thereof, to an animal in need thereof, such disease, condition and / or conditions that are modulated with CCK-A receptor agonists in the animal. Provided are methods for treating or preventing a disorder.

본 화합물은 일반적으로 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공할 뿐 아니라, 이의 치료를 필요로 하는 동물에게 이러한 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 CCK-A 수용체 작용제로 조정되는 질병, 상태 및(또는) 장애, 또는 이의 임상 후유증 또는 동반이환을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.The compound will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition. Accordingly, the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier, as well as administering such pharmaceutical composition to an animal in need thereof. A method of using the composition for treating a disease, condition and / or disorder, or clinical sequelae or co-morbidity thereof, modulated with a CCK-A receptor agonist in an animal, comprising.

화학식 I의 화합물 및 이들을 함유하는 조성물은 또한 본원에 언급되는 치료적 용도를 위한 약제의 제조에 유용하다.Compounds of formula (I) and compositions containing them are also useful for the preparation of medicaments for therapeutic use referred to herein.

본 발명의 화합물은 환자에게, 약 0.1 mg/일 내지 약 3,000 mg/일의 범위의 투여 농도로 투여될 수 있다. 인간에 있어서의 용량은 일반적으로 약 1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 더욱 흔하게는, 약 1 mg/일 내지 약 400 mg/일 또는 500 mg/일, 바람직하게는, 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일 또는 250 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 1 mg/일 내지 약 75 mg/일 또는 100 mg/일, 통상적으로는, 약 1 mg/일 내지 약 50 mg/일 또는 60 mg/일의 범위에 있을 것이다. 사용될 수 있는 구체적인 용량 및 용량 범위는 환자의 연령 및 체중, 투여 모드, 치료되어야 하는 질병, 상태 및(또는) 장애의 심각성, 및 투여되는 화합물의 약리 활성을 포함하는 인자의 수에 의존한다. 특정 환자에서의 용량 범위 및 최적의 용량은 당업계의 통상의 기술 범위 내에서 적절하게 결정된다.The compounds of the present invention may be administered to a patient at a dosage concentration in the range of about 0.1 mg / day to about 3,000 mg / day. Doses in humans are generally from about 1 mg / day to about 1,000 mg / day, more often from about 1 mg / day to about 400 mg / day or 500 mg / day, preferably about 1 mg / day To about 200 mg / day or 250 mg / day, more preferably from about 1 mg / day to about 75 mg / day or 100 mg / day, typically from about 1 mg / day to about 50 mg / day or It will be in the range of 60 mg / day. The specific dosage and dosage range that can be used depends on the number of factors including the age and weight of the patient, the mode of administration, the severity of the disease, condition and / or disorder to be treated, and the pharmacological activity of the compound being administered. Dose ranges and optimal doses in particular patients are appropriately determined within the skill of the art.

본 발명의 화합물은 본원에 언급되는 질병, 상태 및(또는) 장애 또는 이의 동반이환의 치료를 위해 다른 제약 제제와 조합하여 (때때로, 본원에서 "조합물"로 지칭됨) 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 제약 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 또한 본 발명에 의해 제공된다.The compounds of the present invention can be used in combination with other pharmaceutical agents (sometimes referred to herein as "combinations") for the treatment of diseases, conditions and / or disorders referred to herein or co-morbidity thereof. Thus, there is also provided a method of treatment comprising administering a compound of the invention in combination with another pharmaceutical formulation.

본 발명의 조합물의 측면에서 사용될 수 있는 적합한 제약 제제는 항-비만증 제제, 예컨대, 칸나비노이드-1(CB-1) 길항제 (예컨대 리모나반트), 11β-히드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 1형) 억제제, 펩티드 YY(PYY) 및 PYY 작용제 (예컨대 PYY₃ _-36), MCR-4 작용제, 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대 시부트라민), 교감신경흥분제, β₃ 아드레날린 수용체 작용제, 도파민 수용체 작용제 (예컨대 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체 (예컨대 미국 특허 제6,716,8100호에 개시된 것들), 5HT2c 수용체 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대 테트라히드로립스타틴, 즉, 오르리스타트), 봄베신 수용체 작용제, 신경펩티드-Y (NPY) 수용체 길항제 (예를 들어, NPY Y5 수용체 길항제), 티록신자극(thyromimetic) 제제, 데히드로에피안드로스테론, 글루코코르티코이드 수용체 작용 제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 악소카인(Axokine™), 뉴욕주, 태리타운에 위치하는 제너레론 파마수티컬스 사(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 오하이오주 신시나티에 위치하는 프록터 & 갬블 캄퍼니(Procter & Gamble Company)로부터 입수가능함), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제, MTP/ApoB 분비 억제제, T-형 칼슘 채널 차단제 (예컨대 조니사미드), 오피오이드 수용체 길항제 (예컨대, PCT 특허 출원 공개 번호 제WO 03/101963호 및 제WO 2004/026305호에서 논의된 것들) 등을 포함한다.Suitable pharmaceutical formulations that can be used in the aspects of the combinations of the invention include anti-obesity agents, such as cannabinoid-1 (CB-1) antagonists (such as limonabant), 11β-hydroxy steroid dehydrogenase-1 (11β-HSD Type 1) inhibitors, peptide YY (PYY) and PYY agonists (such as PYY ₃ _-36 ), MCR-4 agonists, monoamine reuptake inhibitors (such as sibutramine), sympathomimetic agents, β ₃ adrenergic receptor agonists, dopamine receptor agonists ( Such as bromocriptine), melanosite-stimulating hormone receptor analogs (such as those disclosed in US Pat. No. 6,716,8100), 5HT2c receptor agonists, melanin enriched hormone antagonists, leptin (OB protein), leptin receptor agonists, galanin antagonists Lipase inhibitors (such as tetrahydrolipstatin, ie orlistat), bombesin receptor agonists, neuropeptide-Y (NPY) receptor antagonists (eg, NPY Y5 receptor antagonists), tee Thyromimetic agents, dehydroepiandrosterone, glucocorticoid receptor agonists or antagonists, orexin receptor antagonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, ciliary neurotrophic factors (e.g. Axokine ™, New York Available from Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, and Procter & Gamble Company, Cincinnati, Ohio; human agguti-related proteins AGRP) antagonists, ghrelin receptor antagonists, histamine 3 receptor antagonists or inverse agonists, neuromedin U receptor agonists, MTP / ApoB secretion inhibitors, T-type calcium channel blockers (eg zonisamides), opioid receptor antagonists (eg, PCT patent applications And those discussed in WO 03/101963 and WO 2004/026305).

바람직한 NPY 수용체 길항제는 NPY Y5 수용체 길항제, 예컨대, 미국 특허 번호 제6,566,367호; 제6,649,624호; 제 6,638,942호; 제6,605,720호; 제6,495,559호; 제6,462,053호; 제6,388,077호; 제6,335,345호 및 제6,326,375호; U. S. 특허 출원 공개 번호 제2002/0151456호 및 제2003/036652호 및 PCT 특허 출원 공개 번호 제WO 03/010175호; 제WO 03/082190호 및 제WO 02/048152호에 기술되어 있는 스피로 화합물을 포함한다. 상기 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 도입된다. Preferred NPY receptor antagonists include NPY Y5 receptor antagonists such as US Pat. No. 6,566,367; No. 6,649,624; 6,638,942; 6,638,942; 6,605,720; 6,605,720; No. 6,495,559; No. 6,462,053; No. 6,388,077; 6,335,345 and 6,326,375; U. S. Patent Application Publication Nos. 2002/0151456 and 2003/036652 and PCT Patent Application Publication No. WO 03/010175; Spiro compounds described in WO 03/082190 and WO 02/048152. All references cited above are hereby incorporated by reference.

바람직한 항-비만증 제제는 오르리스타트 (미국 특허 번호 제5,274,143호 및 제5,420,305호 및 제5,540,917호; 및 제5,643,874호), 시부트라민 (미국 특허 제4,929,629호), 브로모크립틴 (미국 특허 번호 제3,752,814호 및 제3,752,888호), 에페드린, 렙틴, 슈도에페드린, 조니사미드 (미국 특허 번호 제4,172,896호) 및 펩 티드 YY₃ _-36 또는 이의 유사체 또는 유도체 (미국 특허 출원 공개 번호 제2002/0141985호 및 PCT 특허 출원 공개 번호 제WO 03/026591호)를 포함한다. 상기 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 도입된다.Preferred anti-obesity agents include orlistat (US Pat. Nos. 5,274,143 and 5,420,305 and 5,540,917; and 5,643,874), sibutramine (US Pat. No. 4,929,629), bromocriptine (US Pat. No. 3,752,814). And 3,752,888), ephedrine, leptin, pseudoephedrine, zonisamide (US Pat. No. 4,172,896) and peptide YY ₃ _-36 or analogs or derivatives thereof (US Patent Application Publication No. 2002/0141985 and PCT patent applications) Publication number WO 03/026591). All references cited above are hereby incorporated by reference.

본 발명의 화합물은 또한 본원에 언급된 질병/상태의 치료를 위해 다른 제약 제제 (예를 들어, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세라이드 저하제)와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴), HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제, 스쿠알렌 신테타제/에폭시다제/시클라제 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대 에제티미베), CETP 억제제 (예컨대 토르세트라핍), PPAR 조정제 또는 다른 콜레스테롤 저하제 (예컨대, 피브레이트, 니아신), 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 (예컨대 아바시밉, CS-505 (Sankyo) 및 에플루시밉) 또는 담즙산 격리제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조합물 측면의 실시에 있어 유용한 다른 제약 제제는 담즙산 재흡수 억제제, 돌창자 담즙산 트랜스포터 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제 (예컨대 노바스크^®(Norvasc)), 항생제, 항당뇨병제 (예컨대 메트포르민, 펜포르민 또는 부포르민), PPARγ 활성제, 인슐린 분비촉진제 (예컨대 술포닐유레아 및 글리나이드), 인슐린, 알도스 환원효소 억제제 (ARI) (예를 들어, 조폴레스타스), 소르비톨 탈수소효소 억제제 (SDI), 및 항-염증제 (예컨대, 아스피린 또는, 바람직하게는, 시클로옥시다제-1(Cox-1)를 억제하는 것보다 더욱 큰 정도로 시클로옥시다제-2 (Cox-2)를 억제하는 항-염증제, 예컨대, 셀레콕십 (미국 특허 제5,466,823호), 발데콕십 (미국 특허 제5,633,272호), 파레콕십 (미국 특허 제5,932,598호), 데라콕십 (CAS RN 169590-41-4), 로페콕십 (CAS RN 162011-90-7), 에토리콕십 (CAS RN 202409-33-4) 또는 루미라콕십 (CAS RN 220991-20-8))을 포함한다.The compounds of the present invention may also be used in combination with other pharmaceutical agents (eg, LDL-cholesterol lowering agents, triglyceride lowering agents) for the treatment of the diseases / conditions referred to herein. For example, the compounds may be HMG-CoA reductase inhibitors (such as atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, rosuvastatin or pitavastatin), HMG-CoA synthase inhibitors, HMG-CoA reductase Gene expression inhibitors, squalene synthetase / epoxidase / cyclase inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors, cholesterol absorption inhibitors (such as ezetimibe), CETP inhibitors (such as torcetrapib), PPAR modulators or other cholesterol lowering agents (such as fibrates, Niacin), ion-exchange resins, antioxidants, ACAT inhibitors (such as avacimib, CS-505 (Sankyo) and Eflucimib) or bile acid sequestrants. Other pharmaceutical formulations useful in the practice of the combination aspects of the present invention include bile acid reuptake inhibitors, biliary bile acid transporter inhibitors, ACC inhibitors, antihypertensive agents (eg Novasc ^® ), antibiotics, antidiabetic agents (eg metformin, Fenformin or buformin), PPARγ activators, insulin secretagogues (such as sulfonylureas and glinides), insulin, aldose reductase inhibitors (ARI) (e.g. Zopolestas), sorbitol dehydrogenase inhibitors ( SDI), and anti-inflammatory agents (e.g., anti-inflammatory agents that inhibit cyclooxidase-2 (Cox-2) to a greater extent than inhibit aspirin or, preferably, cyclooxidase-1 (Cox-1) Inflammatory agents such as celecoxib (US Pat. No. 5,466,823), valdecoxib (US Pat. No. 5,633,272), parecoccib (US Pat. RN 162011-90-7), Etori Kokship ( CAS RN 202409-33-4) or lumiracoxib (CAS RN 220991-20-8)).

본 발명의 화합물은 또한 혈장콜레스테롤 농도를 낮추는데 작용하는 천연 물질과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 천연 물질은 보편적으로 기능성 식품으로 불리며, 예를 들어, 마늘 추출물, 후디아(Hoodia) 식물 추출물 및 니아신을 포함한다. 서방형의 니아신은 브랜드명 니아스판(Niaspan)으로 상업적으로 입수가능하다. 니아신은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 조합될 수 있다. 이러한 조합물 치료제는 아드비코르^®(Advicor, 코스 파마수티컬스 사(Kos Pharmaceuticals Inc.))로 공지된다.The compounds of the present invention can also be administered in combination with natural substances that act to lower plasma cholesterol concentrations. Such natural substances are commonly referred to as functional foods and include, for example, garlic extracts, Hodia plant extracts, and niacin. Sustained release niacin is commercially available under the brand name Niaspan. Niacin can also be combined with other therapeutic agents, such as lovastatin, which is an HMG-CoA reductase inhibitor. Such combination therapeutics are known as Advicor ^® (Kos Pharmaceuticals Inc.).

본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 항고혈압제와 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 카르디젬^®(Cardizem), 아달라트^®(Adalat), 칼란^®(Calan), 카르덴^®(Cardene), 코베라^®(Covera), 딜라코로^®(Dilacoro), 딜라코르^®(Dilacor), 디나시르크^®(DynaCirc), 프로카르디아 XL^®(Procardia XL), 술라르^®(Sular), 티아작^®(Tiazac), 바스코르^®(Vascor), 베레란^® (Verelan), 이솝틴^®(lsoptin), 니보톱^®(Nimotop), 노바스크^®(Norvasc), 및 플렌딜^®(Plendil); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대, 아쿠프릴^®(Accupril), 알타세^®(Altace), 캡토프릴^®(Captopril), 로텐신^®(Lotensin), 마빅^®(Mavik), 모노프릴^®(Monopril), 프리니빌^®(Prinivil), 유니바스크^®(Univasc), 바소텍^®(Vasotec) 및 제스트릴^®(Zestril)을 포함한다. The compounds of formula (I) of the present invention may also be used in combination with antihypertensive agents. Preferred antihypertensive agents are calcium channel blockers, such as CARDIZEM ^® (Cardizem), ADALAT ^® (Adalat), Callan ^® (Calan), carboxylic Den ^® (Cardene), nose vera ^® (Covera), Dilla nose ^® (Dilacoro ), Dilla cor ^® (Dilacor), Dina when arcs ^® (DynaCirc), Pro-carboxylic dia XL ^® (Procardia XL), alcohol ^L'® (Sular), thiazol less ^® (Tiazac), BAS cor ^® (Vascor), Beretta is ^® (Verelan), tin Aesop ^® (lsoptin), you botop ^® (Nimotop), Norvasc ^® (Norvasc), and a flange dill ^® (Plendil); Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, e.g., Aqua ruffle ^® (Accupril), Alta three ^® (Altace), captopril ^® (Captopril), to angiotensin ^® (Lotensin), Mavic ^® (Mavik), mono ruffle ^® (Monopril) , Prinivil ^® , Univasc ^® , Vasotec ^® and Zestril ^® .

당뇨병 (특히, 2형), 인슐린 저항, 손상된 내당력 등은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 , 바람직하게는 당뇨병을 치료하는데 유용하는 일 이상의 다른 제제 (예를 들어, 인슐린)과 조합하여 투여함으로써 치료될 수 있다.Diabetes (particularly type 2), insulin resistance, impaired glucose tolerance, etc. may be combined with one or more other agents (e.g. insulin) useful for treating diabetes, by administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). Can be treated by administration.

임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 본 발명의 화학식 I 화합물과 조합되는 제2 제제로 사용될 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 효소 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉매되는, 글리코겐의 글루코스-1-포스페이트로의 생체전환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 당업계에 주지된 표준 분석법으로 쉽게 결정된다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938]). 본원의 관심있는 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 PCT 특허 출원 공개 번호 제WO 96/39384호 및 제WO 96/39385호에 기술된 것들을 포함한다. 상기 인용된 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 도입된다.Any glycogen phosphorylase inhibitor can be used as the second agent in combination with the compound of formula I of the present invention. The term glycogen phosphorylase inhibitor refers to a compound that inhibits the bioconversion of glycogen to glucose-1-phosphate, catalyzed by the enzyme glycogen phosphorylase. Such glycogen phosphorylase inhibitors are readily determined by standard assays well known in the art (eg, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Glycogen phosphorylase inhibitors of interest herein include those described in PCT Patent Application Publication Nos. WO 96/39384 and WO 96/39385. The references cited above are incorporated herein by reference.

알도스 환원효소 억제제 또한 본 발명의 조합물 측면의 실시에 유용하다. 이들 화합물은 효소 알도스 환원효소에 의해 촉매되는, 글루코스의 소르비톨로의 생체전환을 억제한다. 알도스 환원효소 억제제는 표준 분석법으로 쉽게 결정된다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 도입되는 문헌 [J. Malone, Diabetes, 29:861-864(1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"]). 다양한 알도스 환원효소 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 상기 인용된 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 도입된다.Aldose reductase inhibitors are also useful in the practice of the combination aspects of the present invention. These compounds inhibit the bioconversion of glucose to sorbitol, catalyzed by the enzyme aldose reductase. Aldose reductase inhibitors are readily determined by standard assays (see, eg, J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). "]). Various aldose reductase inhibitors are known to those skilled in the art. The references cited above are incorporated herein by reference.

임의의 소르비톨 탈수소화효소 억제제는 본 발명의 화학식 I 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 용어 소르비톨 탈수소화효소 억제제는 효소 소르비톨 탈수소화효소에 의해 촉매되는, 소르비톨의 프룩토스로의 생체전환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 소르비톨 탈수소화효소 억제제 활성은 당업계에 주지된 표준 분석법으로 쉽게 결정된다 (예를 들어, 문헌 [Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331]). 관심있는 소르비톨 탈수소화효소 억제제는 미국 특허 번호 제5,728,704호 및 제5,866,578호에 기술되어 있는 것을 포함한다. 상기 인용된 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 도입된다.Any sorbitol dehydrogenase inhibitor can be used in combination with a compound of formula I of the present invention. The term sorbitol dehydrogenase inhibitor refers to a compound that inhibits the bioconversion of sorbitol to fructose, catalyzed by the enzyme sorbitol dehydrogenase. Such sorbitol dehydrogenase inhibitor activity is readily determined by standard assays well known in the art (eg, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Sorbitol dehydrogenase inhibitors of interest include those described in US Pat. Nos. 5,728,704 and 5,866,578. The references cited above are incorporated herein by reference.

임의의 글리코시다제 억제제는 본 발명의 조합물 측면에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 글리코시드 히드롤라제(예컨대, 아밀라제 또는 말타제)에 의한 복합 탄화수소의 단순당 (예를 들면, 포도당)으로의 효소적 가수분해를 억제한다. 글루코시다제의 빠른 대사 작용, 특히 이에 의한 고농도의 탄수화물의 섭취는 식이성 고혈당증의 상태를 초래하는데, 이는 지방조직 또는 당뇨병 피험자에서, 인슐린의 분비 향상, 지방 합성의 증가 및 지방 분해의 감소를 유발시킨다. 이러한 고혈당증에 이어서, 저혈당증이 종종 발생하는데, 이는 존재하는 인슐린의 농도 증가에 기인한 것이다. 나아가, 위에 남아있는 미즙이 위액의 생성을 촉진시키는 것으로 공지되어 있는데, 이는 위염 또는 십이지장 궤양의 발병을 개시하거나 또는 촉진시킨다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위로부터 탄수화물의 통과를 가속화시키고 장으로부터 포도당의 흡수를 억제하는데 유용한 것으로 공지되어 있다. 또한, 탄수화물의 지방조직의 지질로의 전환 및 이어서 식이성 지방의 지방 조직 침착물로의 혼입은 이에 따라 감소 또는 지연시키는 동시에, 이로부터 초래되는 유해한 이상들을 감소 또는 예방시키는 이점을 갖는다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 도입되는 문헌 [Biochemistry (1969) 8: 4214]).Any glycosidase inhibitor can be used in the combination aspect of the present invention. Such compounds inhibit enzymatic hydrolysis of complex hydrocarbons to simple sugars (eg glucose) by glycoside hydrolases (eg amylases or maltases). The fast metabolism of glucosidase, in particular the high intake of carbohydrates, leads to a condition of dietary hyperglycemia, which in adipose tissue or diabetes subjects leads to improved secretion of insulin, increased fat synthesis and reduced lipolysis. Let's do it. Following this hyperglycemia, hypoglycemia often occurs due to an increase in the concentration of insulin present. Furthermore, the juice remaining in the stomach is known to promote the production of gastric juice, which initiates or promotes the development of gastritis or duodenal ulcer. Thus, glucosidase inhibitors are known to be useful for accelerating the passage of carbohydrates from the stomach and inhibiting the absorption of glucose from the intestine. In addition, the conversion of carbohydrates to adipose tissue and lipids followed by incorporation of dietary fat into adipose tissue deposits thus has the advantage of reducing or delaying, while at the same time reducing or preventing harmful abnormalities resulting therefrom. Such glucosidase inhibitory activity is readily determined by those skilled in the art according to standard assays (eg, Biochemistry (1969) 8: 4214, incorporated herein by reference).

일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다. 아밀라제 억제제는 녹말 또는 글리코겐의 말토스로의 효소적 분해를 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 분석을 사용하여 쉽게 결정된다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 도입되는 문헌 [Methods Enzymol. (1955) 1:149]). 이러한 효소적 분해의 억제는 포도당 및 말토스를 포함하는 생체이용가능한 당의 양을 감소시키는 동시에, 이로부터 초래되는 유해한 상태를 감소시키는데 유익하다.Generally preferred glucosidase inhibitors include amylase inhibitors. Amylase inhibitors are glucosidase inhibitors that inhibit enzymatic degradation of starch or glycogen to maltose. Such amylase inhibitory activity is readily determined using standard assays (eg, Methods Enzymol. (1955) 1: 149), which is incorporated herein by reference. Inhibition of such enzymatic degradation is beneficial in reducing the amount of bioavailable sugars, including glucose and maltose, while at the same time reducing the harmful conditions resulting therefrom.

바람직한 글루코시다제 억제제는 아카로보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보스, 텐다미스테이트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 솔보스타틴을 포함한다. 글루코시다제 억제제 아카로보스 및 이와 관련된 다양한 아미노 당 유도체는 각각, 미국 특허 번호 제4,062,950호 및 제4,174,439호에 개시 되어 있다. 글루코시다제 억제제 아디포신은 미국 특허 제4,254,256호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 보글리보스, 3,4-디데옥시-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 이와 관련된 다양한 N-치환 슈도-아미노당은 미국 특허 제4,701,559호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올, 및 이와 관련된 다양한 3,4,5-트리히드록시피페리딘은 미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 이에 관련된 다양한 유도체 및 이의 제약상 허용되는 산 부가 염은 미국 특허 제5,192,772호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 MDL-25637, 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노-실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 이와 관련된 다양한 호모디사카라이드 및 이의 제약상 허용되는 산 부가 염은 미국 특허 제4,634,765호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 카미글리보스, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노시드 1.5 수화물, 이와 관련된 데옥시-노지리미신 유도체, 다양한 이의 제약상 허용되는 염 및 이의 제조를 위한 합성법은 미국 특허 번호 제5,157,116호 및 제5,504,078호에 개시되어 있다. 글리코시다네 억제제 솔보스타틴 및 이와 관련된 다양한 슈도사카라이드는 미국 특허 제5,091,524호에 개시되어 있다. 상기 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌로 도입된다. Preferred glucosidase inhibitors include acarobose, adifosine, bogliboss, miglitol, emiglytate, camiggliose, tenamistate, trestatin, pradimycin-Q and solvostatin. Glucosidase inhibitors acarobose and various amino sugar derivatives associated therewith are disclosed in US Pat. Nos. 4,062,950 and 4,174,439, respectively. Glucosidase inhibitor adiposin is disclosed in US Pat. No. 4,254,256. Glucosidase Inhibitor Bogliboss, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] -2-C- (hydroxymethyl) -D-epi-inositol And various N-substituted pseudo-amino sugars associated therewith are disclosed in US Pat. No. 4,701,559. Glucosidase inhibitor miglitol, (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (2-hydroxyethyl) -2- (hydroxymethyl) -3,4,5-piperidinetriol, and related Various 3,4,5-trihydroxypiperidines are disclosed in US Pat. No. 4,639,436. Glucosidase Inhibitor Emiglytate, Ethyl p- [2-[(2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-Trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidino] ethoxy]- Benzoates, various derivatives associated therewith and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are disclosed in US Pat. No. 5,192,772. Glucosidase Inhibitor MDL-25637, 2,6-dideoxy-7-O-β-D-glucopyrano-sil-2,6-imino-D-glycero-L-gluco-heptitol, associated therewith Various homodisaccharides and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are disclosed in US Pat. No. 4,634,765. Glucosidase Inhibitor Camiglibose, Methyl 6-deoxy-6-[(2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidino] -α -D-glucopyranoside 1.5 hydrate, deoxy-nozirimine derivatives associated therewith, various pharmaceutically acceptable salts thereof and synthetic methods for their preparation are disclosed in US Pat. Nos. 5,157,116 and 5,504,078. Glycosidane inhibitor solvstatin and various pseudosaccharides associated therewith are disclosed in US Pat. No. 5,091,524. All references cited above are hereby incorporated by reference.

본원에서 관심있는 아밀라제 억제제는 미국 특허 제4,451,455호, 미국 특허 제4,623,714호(AI-3688 및 이와 관련된 다양한 시클릭 폴리펩티드) 및 미국 특허 제4,273,765호 (트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 구성되는 트레스타틴, 및 이와 관련된 다양한 트레할로스-함유 아미노당)에 개시되어 있다. 상기 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 도입된다. Amylase inhibitors of interest herein include US Pat. No. 4,451,455, US Pat. No. 4,623,714 (AI-3688 and various cyclic polypeptides associated therewith) and US Pat. Trestatin, and various trehalose-containing amino sugars related thereto). All references cited above are hereby incorporated by reference.

추가적 제약 제제의 용량은 일반적으로 치료받는 피험자의 건강, 원하는 치료의 정도, 수반되는 치료(만약 있다면)의 성질 및 종류, 및 원하는 치료 횟수 및 작용의 성질을 포함하는 인자의 수에 의존한다. 일반적으로, 추가적 제약 제제의 용량 범위는 개인의 체중 kg 당 약 0.001 mg/일 내지 약 100 mg/일, 바람직하게는 개인의 체중 kg 당 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일의 범위 내에 있다. 하지만, 일반적 용량 범위의 몇몇 변형이 또한 치료받는 피험자의 연령 및 체중, 원하는 투여 경로, 투여되는 특정한 항-비만증 제제 등에 따라 요구될 수 있다. 특정 환자에서의 용량 범위 및 최적의 용량은 본 개시의 이점을 가지는 분야의 당업자의 능력내에서 적절하게 결정된다.Dosages of additional pharmaceutical formulations generally depend on the number of factors including the health of the subject being treated, the degree of treatment desired, the nature and type of treatment involved (if any), and the nature and number of treatments desired. Generally, the dosage range of the additional pharmaceutical formulation is in the range of from about 0.001 mg / day to about 100 mg / day per kg of body weight of the individual, preferably from about 0.1 mg / day to about 10 mg / day per kg of body weight of the individual. . However, some variations of the general dosage range may also be required depending on the age and weight of the subject being treated, the desired route of administration, the particular anti-obesity agent administered, and the like. Dose ranges and optimal doses in particular patients are appropriately determined within the ability of those skilled in the art having the benefit of this disclosure.

본 발명의 치료 방법에 따르면, 본 발며의 화합물 또는 조합물은 이러한 치료가 필요한 피험자에게, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 조합물 측면에서, 본 발명의 화합물 및 다른 제약 제제(들)은 별도로, 또는 이들 모두를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 경구로의 투여가 일반적으로 바람직하다.According to the treatment method of the invention, the compound or combination of the present invention is administered to a subject in need of such treatment, preferably in the form of a pharmaceutical composition. In a combination aspect of the invention, the compounds of the invention and other pharmaceutical agent (s) may be administered separately or in a pharmaceutical composition comprising both. Oral administration is generally preferred.

본 발명의 화합물 및 일 이상의 다른 제약 제제의 조합물이 함께 투여되는 경우에, 이러한 투여는 시간에 따라 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 약 물 조합물의 동시 투여가 일반적으로 바람직하다. 순차적 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 및 추가적 제약 제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 경구로의 투여가 일반적으로 바람직하다. 경구 및 동시 투여가 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가적 제약 제제가 순차적으로 투여되는 경우에, 각각은 동일한 방법 또는 상이한 방법으로 투여될 수 있다.When a combination of a compound of the invention and one or more other pharmaceutical agents are administered together, such administrations may be administered sequentially or simultaneously over time. Co-administration of drug combinations is generally preferred. For sequential administration, the compounds of the present invention and additional pharmaceutical formulations may be administered in any order. Oral administration is generally preferred. Oral and simultaneous administration are particularly preferred. When the compounds of the invention and the additional pharmaceutical formulations are administered sequentially, each may be administered in the same or different ways.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 환자에게 별도로 또는 함께, 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복강내, 국소 (예를 들어, 산제, 연고제, 크림제, 분무제 또는 로션제), 협측 또는 비강 투여형 (예를 들어, 분무제, 점안제 또는 흡입제)으로 투여될 수 있다. Thus, the compounds or combinations of the present invention may be used separately or together with a patient, in any conventional oral, rectal, transdermal, parenteral (eg, intravenous, intramuscular or subcutaneous), intracranial, intravaginal, intraperitoneal, Topical (eg, powders, ointments, creams, sprays or lotions), buccal or nasal dosage forms (eg, sprays, eye drops or inhalants).

본 발명의 화합물 또는 조합물은 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 원하는 투여 경로 및 표준 제약 관행에 대해 선택되는 일 이상의 적합한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조합물은 배합되어 원하는 투여 경로 및 방출 프로파일의 특이성에 따라, 치료적 필요에 적합하게, 즉시-방출 투여형, 지연-방출 투여형, 서방(modified-, sustained-) 투여형, 맥동-방출 투여형 또는 제어-방출 투여형으로 제공될 수 있다.Compounds or combinations of the present invention are generally known in the art and will be administered in admixture with one or more suitable pharmaceutical excipients, diluents or carriers selected for the desired route of administration and standard pharmaceutical practice. The compounds or combinations of the present invention may be formulated to provide immediate-release dosage forms, delayed-release dosage forms, sustained-release dosage forms, as appropriate for therapeutic needs, depending on the specific route of administration and the specificity of the release profile. , Pulsation-release dosage forms or controlled-release dosage forms.

제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을, 일반적으로 조성물의 약 1 중량% 내지 약 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량% 또는 심지어는 95 중량%의 범위, 보통, 약 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량% 내지 약 50 중량%, 60 중량%, 또는 70 중량%의 범위, 더욱 흔하게는 약 1 중량%, 2 중량% 또는 3 중량% 내지 50 중 량% 미만 (예컨대, 약 25 중량%, 30 중량% 또는 35 중량%)의 범위의 양으로 포함한다. Pharmaceutical compositions comprise a compound or combination of the invention, generally in the range of about 1% to about 75%, 80%, 85%, 90% or even 95% by weight of the composition, usually, about 1 Weight percent, 2 weight percent, or in the range of 3 weight percent to about 50 weight percent, 60 weight percent, or 70 weight percent, more often less than about 1 weight percent, 2 weight percent, or 3 weight percent to 50 weight percent ( Such as about 25%, 30%, or 35% by weight).

활성 화합물의 특이적 양을 가지는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20th ed. 2000] 참조.Methods of preparing various pharmaceutical compositions having specific amounts of active compounds are known to those skilled in the art. See, eg, Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20th ed. 2000].

비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼, 및 무균 주사성 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제 (용매 및 비히클을 포함)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 등), 적합한 이의 혼합물, 트리글리세라이드 (올리브유와 같은 식물성유를 포함), 및 주사성 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함한다. 바람직한 담체는 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 갖는 미글리올^®(Miglyol) 상표(뉴저지주 크랜포드에 위치한 콘데아 비스타 사(Condea Vista Co.)로부터 입수가능함)의 카프릴산/카프르산 에스테르 (예를 들어, 미글리올^®812, 미글리올^® 829, 미글리올^® 840)이다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제를 사용함으로써, 분산액의 경우에는 요구하는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써, 유지될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제를 사용함으로써, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써, 유지될 수 있다.Compositions suitable for parenteral injection generally comprise pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions, or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers or diluents (including solvents and vehicles) include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, and the like), suitable mixtures thereof, triglycerides (including vegetable oils such as olive oil) And injectable organic esters (eg ethyl oleate). The preferred carrier is a Miglyol ^® (Miglyol) brand caprylic acid / capric acid esters of (Conde Oh Vista Company (available from available Condea Vista Co.), located in Cranford, NJ) (e.g., with glycerol or propylene glycol g., the Miglyol ^® 812, Miglyol ^® 829, Miglyol ^® 840). Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by using surfactants. Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by using surfactants.

비경구 주사를 위한 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 오염으로부터의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등으로 수행될 수 있다. 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화 나트륨, 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사성 제약 조성물의 지속성 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴을 사용함으로써 수행될 수 있다. Such compositions for parenteral injection may also contain excipients such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, and dispersants. Prevention of the composition from microbial contamination can be carried out with various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Sustained absorption of the injectable pharmaceutical composition can be performed by using agents that can delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 저작제, 로젠지제, 환제, 산제, 및 다중-미립자 제제 (과립)를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 일 이상의 비활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및(또는) (a) 충전제 또는 증량제 (예를 들어, 미정질 셀룰로스 (FMC 사로부터 아비셀™(Avicel)로 입수가능함), 녹말, 락토스, 수크로스, 만니톨, 실릭산, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 인산 수소 칼슘, 덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중간쇄 지방산, 티타늄 옥시드, 마그네슘 옥시드, 알루미늄 옥시드 등); (b) 결합제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 겔라틴, 아라비아 고무, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 사전겔라틴화된 녹말, 아가, 트라가칸트, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아 등); (c) 보습제 (예를 들어, 글리세롤 등); (d) 붕해제 (예를 들어, 아가-아가, 탄산 칼슘, 감 자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 어떠한 복합체 실리케이트, 탄산 나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 녹말 글리콜레이트 (에드워드 멘델 사(Edward Mendell Co.)로부터 엑스플로탑™(Explotab)으로 입수가능함), 가교화 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 나트륨 A-형 (Ac-di-sol™로 입수가능함), 폴리아크릴린 칼륨 (이온 교환수지) 등); (e) 용액 지연제 (예를 들어, 파라핀 등); (f) 흡수 촉진제 (예를 들어, 4가 암모늄 화합물 등); (g) 습윤제 (예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 흡수제 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및(또는) (i) 윤활제 (예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 에탄올, 탈크, 수소화 캐스터 오일, 지방산의 수크로스 에스테르, 디메틸폴리실록산, 미정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 등)과 같은 물질을 포함한다. 캡슐제 및 정제의 경우에, 투여형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, chewing agents, lozenges, pills, powders, and multiparticulate preparations (granules). In such solid dosage forms, the compound or combination of the present invention is mixed with one or more inert excipients, diluents or carriers. Suitable excipients, diluents or carriers are sodium citrate or dicalcium phosphate and / or (a) fillers or extenders (e.g. microcrystalline cellulose (available as Avicel ™ from FMC), starch, lactose, Sucrose, mannitol, silicic acid, xylitol, sorbitol, dextrose, calcium hydrogen phosphate, dextrin, alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, polyethylene glycol, medium chain fatty acid, titanium oxide, magnesium oxide, aluminum ox Seeds and the like); (b) binders (e.g., carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, gum arabic, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, pregelatinized starch, Agar, tragacanth, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, acacia and the like); (c) humectants (eg, glycerol, etc.); (d) disintegrants (e.g., agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, any complex silicate, sodium carbonate, sodium lauryl sulfate, sodium starch glycolate (Edward Mendell Co. Available from Explotab), crosslinked polyvinyl pyrrolidone, croscarmellose sodium A-type (available as Ac-di-sol ™), polyacrylic potassium (ion exchange resin) ) Etc); (e) solution retardants (eg, paraffin, etc.); (f) absorption accelerators (eg, tetravalent ammonium compounds, etc.); (g) wetting agents (eg, cetyl alcohol, glycerol monostearate, etc.); (h) absorbents (eg kaolin, bentonite, etc.); And / or (i) lubricants (e.g., talc, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, polyoxyl stearate, ethanol, talc, hydrogenated castor oil, sucrose esters of fatty acids, dimethylpolysiloxanes, microcrystalline Waxes, yellow beeswax, white beeswax, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and the like). In the case of capsules and tablets, the dosage form may also comprise a buffer.

락토스 또는 유당과 같은 부형제, 희석제 또는 담체 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질 충전된 겔라틴 캡슐제에서, 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 충전제로 사용될 수 있다.In soft or hard filled gelatin capsules using excipients, diluents or carriers such as lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like, solid compositions of a similar type can also be used as fillers.

정제, 당제, 캡슐제, 및 과립과 같은 고체 투여형은 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용성 코팅제 및 당업계에 주지된 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있으며, 나아가 지연 방식으로 본 발명의 화합물 및(또는) 추가적 제약 제제를 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 묻혀있는 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 약물은 또한, 적절하게는, 일 이상의 상 기-언급된 부형제, 희석제 또는 담체를 가지는, 미세피막형로 있을 수 있다. Solid dosage forms such as tablets, sugars, capsules, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and others well known in the art. They may also contain opacifying agents and may further be compositions which release the compounds of the invention and / or further pharmaceutical agents in a delayed manner. Examples of embedded compositions that can be used are polymeric substances and waxes. The drug may also be microencapsulated, suitably with one or more of the above-mentioned excipients, diluents or carriers.

정제에 있어, 활성제는 통상적으로 제형의 50 중량% 미만, 예를 들어, 약 10 중량%, 예컨대 5 중량% 또는 2.5 중량%를 포함할 것이다. 제형의 주요 부분은 부형제, 희석제 또는 담체, 예컨대, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 임의적으로, 향미제를 포함한다. 이러한 부형제의 조성물은 당업계에 주지되어 있다. 흔히, 충전제/희석제는 다음의 둘 이상의 성분의 혼합물을 포함할 것이다: 미정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (임의/모든 타입), 녹말, 및 디-칼슘 포스페이트. 부형제, 희석제 또는 담체 혼합물은 통상적으로 제형의 약 98% 미만, 바람직하게는 약 95% 미만, 예를 들면, 약 93.5%를 포함한다. 바람직한 붕해제는 Ac-di-sol™, 익스플로텝™(Explotab), 녹말 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 붕해제가 존재한다면, 이는 일반적으로 제형의 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 예를 들면, 약 3%를 포함할 것이다. 윤활제가 존재한다면, 이는 일반적으로 제형의 약 5% 미만 또는 약 3% 미만, 예를 들면, 약 1%를 포함할 것이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.In tablets, the active agent will typically comprise less than 50% by weight of the formulation, for example about 10% by weight, such as 5% or 2.5% by weight. The main part of the formulation includes excipients, diluents or carriers such as fillers, disintegrants, lubricants and optionally flavoring agents. Compositions of such excipients are well known in the art. Frequently, the filler / diluent will comprise a mixture of two or more of the following components: microcrystalline cellulose, mannitol, lactose (any / all types), starch, and di-calcium phosphate. Excipients, diluents or carrier mixtures typically comprise less than about 98%, preferably less than about 95%, such as about 93.5% of the formulation. Preferred disintegrants include Ac-di-sol ™, Explotab ™, starch and sodium lauryl sulfate. If present, a disintegrant will generally comprise less than about 10%, or less than about 5%, for example about 3% of the formulation. If lubricant is present, it will generally comprise less than about 5% or less than about 3%, for example about 1% of the formulation. Preferred lubricants are magnesium stearate.

정제는 표준 정제 방법, 예를 들면, 직접 타정법 또는 습식, 건식 또는 용융 과립법, 용융 응고법 및 압출로 제조될 수 있다. 정제 코어는 일층 또는 다층일 수 있고 당업계에 공지된 적절한 코팅막으로 코팅될 수 있다. Tablets may be prepared by standard purification methods such as direct tableting or wet, dry or melt granulation, melt coagulation and extrusion. The tablet core may be one or multiple layers and may be coated with a suitable coating film known in the art.

경구 투여를 위한 액체 투여형은 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제, 및 엘릭시르제를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에, 액체 투여형은 당업계에서 보편적으로 사용되는 비활성 부형제, 희석제 또는 담체 (예컨 대, 물 또는 다른 용매), 가용화제 및 에먼젼화제 (예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 면실유, 땅두유, 옥수수 배유(corn germ oil), 올리브유, 피마자유, 참깨유 등), 미글리올^®(뉴저지주 크랜포드에 위치한 콘데아 비스타 사로부터 입수가능함), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이러한 물질의 혼합물, 등을 함유할 수 있다. 비활성 부형제, 희석제 또는 담체 이외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및(또는) 현탁제 및 감미제, 향미제 및(또는) 방향제를 포함할 수 있다.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the compounds or combinations of the present invention, liquid dosage forms are inert excipients, diluents or carriers commonly used in the art (eg, water or other solvents), solubilizers and emulsifiers (eg, ethyl alcohol, Isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (e.g. cottonseed oil, ground soybean oil, corn germ oil), olive oil, castor oil, sesame oil, etc.), Miglyol ^® (available available from Conde Oh Vista captive located in New Jersey, Cranford), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and the sorbitan fatty acid ester, Or mixtures of these materials, etc. In addition to inert excipients, diluents or carriers, the compositions may also contain wetting agents, emulsifiers and / or suspending agents and persimmons. May include flavors, flavors and / or fragrances.

본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구 액체형은 활성 화합물이 완전히 용해된 용액을 포함한다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 제약상 관행 용매를 포함하는데, 특히, 본 발명와 화합물이 우수한 용해성을 보이는 것들, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용유 및 글리세릴- 및 글리세라이드-기재 시스템을 포함한다. 글리세릴- 및 글리세라이드-기재 시스템은 예를 들면, 다음 상표 제품(및 상응하는 일반 제품)을 포함할 수 있다: 캅텍스™(Captex) 355 EP (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 오하이오주 콜롬버스에 위치한 아비텍(Abitec) 사의 제품), 크로다몰™(Crodamol) GTC/C (중간쇄 트리글리세라이드, 우크라이나 코윅 홀에 위치한 위치한 크로다(Croda) 사의 제품) 또는 라브라팍™(Labrafac) CC (중간쇄 트리글리이데스, 가테포쎄(Gattefosse) 사의 제품), 캅텍스 ™ 500P (글리세릴 트리아세테이트 즉, 트리아세틴, 아비텍사의 제품), 캅물™(Capmul) MCM (중간쇄 모노- 및 디글리세라이드, 아비텍사의 제품), 미기올™ 812 (카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 뉴저지주 크랜포드에 위치한 콘데아 사의 제품), 미기올™ 829 (카프릴릭/카프릭/숙시닉 트리글리세라이드, 콘데아 사의 제품), 미기올™ 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 콘데아 사의 제품), 라브라필™(Labrafil) M1944CS (올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 가테포쎄 사의 제품), 페세올™(Peceol) (글리세릴 모노올레에이트, 가테포쎄 사의 제품) 및 마이신™(Maisine) 35-1(글리세릴 모노올레에이트, 가테포쎄 사의 제품). 특히, 중간쇄 (약 C₈ 내지 C₁₀) 트리글리세라이드 오일이 관심있다. 이러한 용매는 흔히 조성물의 주요 부분을 구성하는데, 즉, 약 50% 초과, 일반적으로, 약 80% 초과, 예를 들면 약 95%, 97% 또는 99%를 구성한다. 다른 부형제, 희석제 또는 담체는 또한 주로 미각 차폐제, 맛 및 향미제 제제, 항산화제, 안정화제, 감촉 및 점도 개질제, 가용화제 등인 용매와 함께 포함될 수 있다. Oral liquid forms of the compounds or combinations of the present invention include solutions in which the active compound is completely dissolved. Examples of solvents include all pharmaceutically customary solvents suitable for oral administration, in particular those in which the present invention and compounds exhibit good solubility, such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, cooking oil and glyceryl- and glyceride-based It includes a system. Glyceryl- and glyceride-based systems may include, for example, the following branded products (and corresponding generic products): Captex ™ 355 EP (Glyceryl Tricaprylate / Caprate, Ohio Abitec, Columbus, Ltd., Crodamol ™ GTC / C (medium chain triglycerides, Croda, Cowick Hall, Ukraine) or Labrafac. CC (medium chain triglycerides, manufactured by Gattefosse), Captex ™ 500P (glyceryl triacetate, ie triacetin, product by Avitec), Capmul ™ MCM (medium chain mono- and diglycerides) Ryde, Avitec®), Migiol ™ 812 (Caprylic / Capric Triglycerides, Condea, Cranford, NJ), Migiol ™ 829 (Caprylic / Capric / Succinic Triglycerides) Condea's products) , Migiol ™ 840 (propylene glycol dicaprylate / dicaprate, product from Condea), Labrafil ™ M1944CS (oleoyl macrogol-6 glyceride, product from Gatefoss), Peceol ™ (Peceol) ) (Glyceryl monooleate, manufactured by Gatefoss) and Maisin ™ 35-1 (glyceryl monooleate, manufactured by Gatefoss). Of particular interest are medium chain (about C ₈ to C ₁₀ ) triglyceride oils. Such solvents often make up the major part of the composition, ie more than about 50%, generally more than about 80%, for example about 95%, 97% or 99%. Other excipients, diluents or carriers may also be included with solvents that are predominantly taste masking agents, taste and flavoring agents, antioxidants, stabilizers, feel and viscosity modifiers, solubilizers and the like.

본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에, 현탁액은 부형제, 희석제 또는 담체(예컨대, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등)를 더 포함할 수 있다. In addition to the compounds or combinations of the present invention, suspensions may contain excipients, diluents or carriers (e.g. suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy) Seeds, bentonite, agar-agar, and tragacanth, or mixtures of these materials, and the like.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌약을 포함하는데, 이는 본 발명의 화합물 또는 조합물과 적합한 비-자극 부형제, 희석제 또는 담체 (예컨 대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약왁스)를 혼합시킴으로써 제조될 수 있으며, 이들은 평소 실온에서는 고체이나, 체온에서는 액체이므로, 직장 또는 질강(vaginal cavity)에서 용융되어 활성 성분(들)을 방출시킨다.Compositions for rectal or vaginal administration preferably include suppositories, which are prepared by mixing a compound or combination of the invention with a suitable non-irritating excipient, diluent or carrier (e.g., cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax). They can be prepared and are usually solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity to release the active ingredient (s).

본 발명의 화합물 또는 조합물의 국소 투여를 위한 투여형은 연고제, 크림제, 로션제, 산제 및 분무제를 포함한다. 약물은 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체, 및 필요하거나 또는 원한다면 임의의 방부제, 완충제, 또는 분사제와 혼합된다. Dosage forms for topical administration of a compound or combination of the present invention include ointments, creams, lotions, powders and sprays. The drug is admixed with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier and any preservatives, buffers, or propellants, if necessary or desired.

임의의 본 화합물은 물에 예를 들어, 약 1 μg/mL 미만인 난용성이므로, 가용화, 비-수성 용매 (예컨대, 상기 논의한 중간쇄 트리글리세라이드 오일) 중의 액체 조성물이 바람직한 투여형이다. 분무-건조법에 의해 형성된 분산액을 포함하는 고체 무정형 분산액 또한 난용성인 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 투여형이다. "고체 무정형 분산액"은 난용성 화합물의 적어도 일 부분이 무정형 형태로 있으며 수용성 중합체에 분산되어 있는 고체 물질을 의미한다. "무정형"이란 난용성 화합물이 결정질이 아닌 것을 의미한다. "결정질"은 각각의 치수 당 적어도 100 반복 단위의 넓은 범위에서의 3차원상의 질서를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 무정형은 본질적으로 어떠한 질서도 없는 물질 뿐 아니라, 몇몇 작은 정도의 질서만을 가질 수 있는 물질을 포함하며, 다만, 질서는 3차원 미만이고(이거나) 단지 짧은 거리에 걸쳐 있다. 무정형 물질은 분말 x-선 회절법(PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열적 기술(예컨대, 시차 주사 열량계 (DSC))과 같은, 당업계에 공지된 기술로 특징되어질 수 있다. Since any of the present compounds are poorly soluble in water, for example, less than about 1 μg / mL, liquid compositions in solubilizing, non-aqueous solvents (such as the medium chain triglyceride oils discussed above) are preferred dosage forms. Solid amorphous dispersions, including dispersions formed by spray-drying methods, are also preferred dosage forms for the compounds of the invention that are poorly soluble. "Solid amorphous dispersion" means a solid material in which at least a portion of a sparingly soluble compound is in amorphous form and dispersed in a water soluble polymer. "Amorphous" means that the poorly soluble compound is not crystalline. "Crystalline" means to represent a three-dimensional order in a wide range of at least 100 repeat units per dimension. Thus, the term amorphous includes materials that can have only a small degree of order, as well as materials that are essentially no order, provided that order is less than three dimensions and / or only over a short distance. Amorphous materials can be characterized by techniques known in the art, such as powder x-ray diffraction (PXRD) crystallography, solid state NMR, or thermal techniques (eg, differential scanning calorimetry (DSC)).

바람직하게는, 고체 무정형 분산액 중의 난용성 화합물의 적어도 주요 부분 (즉, 약 60 중량% 이상)은 무정형이다. 화합물은 중합체의 도처에 균일하게 분포된 화합물의 고체 용액으로서, 또는 이들의 상태와 또는, 균일하게 분포된 상태와 그렇지 못한 상태의 중간에 놓여있는 상태의 임의의 조합물로서, 비교적 순수 무정형 도메인 또는 영역의 고체 무정형 분산액 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산액는 실질적으로 균일하여 부정형 화합물이 중합체의 도처에 가능한한 균일하게 분산되어 있다. 본원에 사용된 "실질적으로 균일"은 고체 무정형 분산액 내의 비교적 순수 무정형 도메인 또는 영역에 존재하는 화합물의 분율이 약물의 총 양의 약 20 wt% 미만, 및 바람직하게는 약 10 wt% 미만에 속하는, 비교적 적음을 의미한다.Preferably, at least the major portion of the poorly soluble compound (ie, at least about 60% by weight) in the solid amorphous dispersion is amorphous. The compound is a relatively pure amorphous domain, or as a solid solution of a compound uniformly distributed throughout the polymer, or any combination thereof, or any intermediate state between the uniformly distributed state and the otherwise uneven state, May be present in the solid amorphous dispersion of the region. Preferably, the solid amorphous dispersion is substantially uniform so that the amorphous compound is dispersed as uniformly as possible throughout the polymer. As used herein, “substantially uniform” means that the fraction of compounds present in the relatively pure amorphous domains or regions in the solid amorphous dispersion belongs to less than about 20 wt%, and preferably less than about 10 wt% of the total amount of drug. It means relatively less.

고체 무정형 분산액에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 비활성이여야만 하는데, 이는 이들이 나쁜 방식으로 난용성 화합물과 화학적으로 반응하지 않음을 의미하며, 이들은 제약상 허용되고, 생리적으로 적적한 pH (예를 들어, 1 내지 8)에서 수용액에 적어도 어느 정도의 용해성을 가진다. 중합체는 중성이거나 또는 이온화가 가능할 수 있으며, 적어도 1 내지 8 pH 범위의 부분에서 0.1 mg/mL 이상의 수용성을 가져야만 한다. Water-soluble polymers suitable for use in solid amorphous dispersions must be inert, meaning that they do not chemically react with poorly soluble compounds in a bad manner, which are pharmaceutically acceptable, physiologically suitable pH (eg, 1 to 8) have at least some solubility in aqueous solution. The polymer may be neutral or ionizable and should have a water solubility of at least 0.1 mg / mL in at least a portion in the range of 1 to 8 pH.

본 발명의 용도에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스성 또는 비-셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 수성 용액에서 중성이거나 또는 이온화 가능할 수 있다. 이들 중에서, 이온화 가능한 중합체 및 셀룰로스성 중합체가 바람직하며, 이온화가 가능한 동시에 셀룰로스성인 중합체가 더욱 바람직하다.Water soluble polymers suitable for use in the present invention may be cellulosic or non-cellulosic. The polymer may be neutral or ionizable in an aqueous solution. Of these, ionizable polymers and cellulosic polymers are preferred, and polymers that are ionizable and cellulosic are more preferred.

예시적 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체(PEO/PPO, 폴록사머로도 또한 공지됨), 및 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머, 및 이의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 본원에 참고문헌으로 도입되는 명세서인 유럽 특허 출원 공개 번호 제0 901 786 A2호를 참조하라.Exemplary water soluble polymers include hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), carboxy methyl ethyl cellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP) , Block copolymers (PEO / PPO, polox) of cellulose acetate trimellitate (CAT), polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropyl cellulose (HPC), methyl cellulose (MC), ethylene oxide and propylene oxide Also known as summers), and mixtures thereof. Particularly preferred polymers include HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, Poloxamer, and mixtures thereof. Most preferred is HPMCAS. See European Patent Application Publication No. 0 901 786 A2, which is incorporated herein by reference.

고체 무정형 분산액은 난용성 화합물의 적어도 주요 부분 (60% 이상)이 무정형 상태가 되도록 하는 고체 무정형 분산액의 임의의 형성 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 기계적, 열적 및 용매 방법을 포함한다. 예시적 기계적 방법은 밀링 및 압출을 포함하고; 용융법은 고온 융합, 용매-개질 융합 및 용융-응고 방법을 포함하며; 용매법은 비-용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함한다. 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 도입되는 적절한 명세서인, 다음의 미국 특허들을 참조하라: 제5,456,923호 및 제5,939,099호 (압출법에 의한 분산액의 형성을 기술); 제5,340,591호 및 제4,673,564호 (밀링법에 의한 분산액의 형성을 기술); 제5,707,646호 및 제4,894,235호 (용융 응고법에 의한 분산액의 형성을 기술). 바람직한 방법은 고체 무정형 분산액이 유럽 특허 출원 공개 번호 제0 901 786 A2호에 개시된 분무 건조법으로 형성되는 것이다. 본 방법에서, 화합물 및 중합체는 아세톤 또는 메탄올과 같은 용매에 용해되고, 그 후 분무 건조에 의해 용매를 용액에서 빠르게 제거시켜 고체 무정형 분산액을 형성한다. 고체 무정형 분산액은 약 99 wt% 이하의 화합물, 예를 들어, 1 wt%, 5 wt%, 10 wt%, 25 wt%, 50 wt%, 75 wt%, 95 wt%, 또는 바람직하게는 98 wt%의 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다. Solid amorphous dispersions may be prepared according to any method of forming a solid amorphous dispersion such that at least a major portion (at least 60%) of the poorly soluble compound is in an amorphous state. Such methods include mechanical, thermal and solvent methods. Exemplary mechanical methods include milling and extrusion; Melting methods include high temperature fusion, solvent-modified fusion, and melt-solidification methods; Solvent methods include non-solvent precipitation, spray coating and spray drying. See, for example, the following US patents, which are appropriate specifications incorporated herein by reference: 5,456,923 and 5,939,099 (which describe the formation of dispersions by extrusion); 5,340,591 and 4,673,564 (describe the formation of dispersions by the milling method); 5,707,646 and 4,894,235 (depicting the formation of dispersions by melt coagulation). The preferred method is that the solid amorphous dispersion is formed by the spray drying method disclosed in European Patent Application Publication No. 0 901 786 A2. In the process, the compounds and polymers are dissolved in a solvent such as acetone or methanol, and then the solvent is quickly removed from the solution by spray drying to form a solid amorphous dispersion. The solid amorphous dispersion may be up to about 99 wt% of the compound, eg, 1 wt%, 5 wt%, 10 wt%, 25 wt%, 50 wt%, 75 wt%, 95 wt%, or preferably 98 wt It can be prepared to contain% compound.

고체 분산액 그 자체를 투여형으로 사용할 수도 있고 또는 캡슐제, 정제, 용액 또는 현탁액과 같은 다른 투여형의 제조에서의 제조용-제품으로 작용할 수도 있다. 수성 현탁액의 예는 2% 폴리소르베이트-80 중 2.5 mg/mL의 화합물을 함유하는 1:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-HF 분무-건조된 분산액의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐제에서 사용되는 고체 분산액은 일반적으로 이러한 투여형에서 통상적으로 발견되는 아주번트 또는 다른 부형제와 혼합될 것이다. 예를 들면, 캡슐제에 대한 예시적 충전제는 2:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-MF 분무-건조 분산액 (60%), 락토스 (빠른 유동(fast flow)) (15%), 미정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀^®-102) 나트륨 녹말 (7%), 나트륨 라우릴 술페이트 (2%) 및 마그네슘 스테아레이트 (1%)를 함유한다.The solid dispersion itself may be used in dosage form or may serve as a preparation-product in the manufacture of other dosage forms such as capsules, tablets, solutions or suspensions. An example of an aqueous suspension is an aqueous suspension of 1: 1 (w / w) compound / HPMCAS-HF spray-dried dispersion containing 2.5 mg / mL of compound in 2% polysorbate-80. Solid dispersions used in tablets or capsules will generally be mixed with adjuvants or other excipients commonly found in such dosage forms. For example, exemplary fillers for capsules include 2: 1 (w / w) compound / HPMCAS-MF spray-dry dispersion (60%), lactose (fast flow) (15%), microcrystalline Cellulose (eg Avicel ^® -102) sodium starch (7%), sodium lauryl sulfate (2%) and magnesium stearate (1%).

HPMCAS 중합체는 저등급인 아쿼트^®(Aqoat)-LF, 중등급인 아쿼트^®-MF, 높은 등급인 아쿼트^®-HF로 입수가능하며, 이들은 일본 도쿄에 위치한 신에쓰 케미칼 사의 제품들이다. 높은 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.HPMCAS polymers are available and a low-grade, ah quart ^® (Aqoat) -LF, secondary geupin Oh quart ^® -MF, high grade, Oh quart ^® -HF, these are the product's Shin-Etsu Chemical Co., located in Tokyo, Japan. High MF and HF grades are generally preferred.

사용을 위한 제약 조성물은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방법 으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 분포를 위한 물품은 적절한 형태의 제약 제형이 포함된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 주지되어 있으며 용기 (플라스틱 및 유리), 작은 봉지, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더, 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 패키지의 내용물에의 무차별적인 접근을 막기 위한 접근-방지 어셈블리를 포함할 수 있다. 나아가, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨을 포함한다. 라벨은 또한 적절한 경고문구를 포함할 수 있다. Pharmaceutical compositions for use may be packaged in a variety of ways depending on the method used for drug administration. In general, articles for distribution include containers containing pharmaceutical formulations in suitable forms. Suitable containers are well known to those skilled in the art and include materials such as containers (plastic and glass), small bags, ampoules, plastic bags, metal cylinders, and the like. The container may also include an access-resistant assembly to prevent indiscriminate access to the contents of the package. Furthermore, the container includes a label describing the contents of the container. The label may also contain appropriate warnings.

수의학에서의 사용Use in Veterinary Medicine

다음 단락은 비-인간 동물에 유용한 예시적 제형, 용량, 등을 기술한다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항-비만증 제제와의 조합물을 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하는 것이 유효할 수 있다. The following paragraphs describe exemplary formulations, doses, and the like useful for non-human animals. Oral or parenteral administration of a compound of the invention and a combination of a compound of the invention with an anti-obesity agent may be effective.

본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항-비만증 제제와의 조합물의 양은 유효 용량이 수여되도록 투여된다. 일반적으로, 동물에의 경구 투여되는 1일 용량은 약 0.01 및 약 1,000 mg/체중 kg, 예를 들어, 약 0.01 및 약 300 mg/kg 또는 약 0.01 및 약 100 mg/kg, 또는 약 0.01 및 약 50 mg/kg, 또는 약 0.01 및 약 25 mg/kg, 또는 약 0.01 및 약 10 mg/kg 또는 약 0.01 및 약 5 mg/체중 kg 이다.The amount of a compound of the invention and a combination of a compound of the invention with an anti-obesity agent is administered to give an effective dose. In general, the daily dose administered orally to an animal is about 0.01 and about 1,000 mg / kg body weight, eg, about 0.01 and about 300 mg / kg or about 0.01 and about 100 mg / kg, or about 0.01 and about 50 mg / kg, or about 0.01 and about 25 mg / kg, or about 0.01 and about 10 mg / kg or about 0.01 and about 5 mg / kg body weight.

편리하게, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 화합물의 치료 용량이 1일 물 공급과 함께 섭취되도록 음료수 내에 운반될 수 있다. 화합물을 바람직하게는, 액체, 수용성 농축액의 형태(예컨대, 수용성 염의 수용액)로 음료수 내로 직접 떨어뜨릴 수 있다. Conveniently, a compound (or combination) of the invention can be delivered in a beverage such that a therapeutic dose of the compound is ingested with a daily water supply. The compound can preferably be dropped directly into the beverage in the form of a liquid, an aqueous concentrate (eg, an aqueous solution of a water soluble salt).

편리하게, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 또한 그자체로, 또는 동물 먹 이 보조제의 형태(예비혼합물 또는 농축액로도 지칭됨)로, 먹이에 직접 첨가될 수 있다. 먹이 내로 제제를 포함시키기 위해, 부형제, 희석제 또는 담체 중 화합물의 예비혼합물 또는 농축액이 더욱 보편적으로 사용된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는, 바람직하게는 액체 또는 고체이며, 예컨대, 물, 각종 가루 (예컨대, 알파파 가루, 콩 가루, 면실유 가루, 아마인유 가루, 옥수수자루 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 요소, 뼈가루), 및 가금 먹이에 보편적으로 사용되는 광물 혼합물이다. 특히 효과적인 부형제, 희석제 또는 담체는 그자체가 대표적인 동물 먹이, 즉, 먹이의 소부분이다. 담체는 예비혼합물이 블렌딩된 완제품 먹이에서의 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다. 바람직하게는, 화합물은 예비혼합물 내로 완전히 블렌딩 되고, 그 후 먹이 내로 완전히 블렌딩된다. 이점에서, 화합물은 두유, 옥수수유, 면실유, 등과 같은 적합한 오일성 비히클에, 또는 휘발성 유기 용매에 분산되거나 용해된 후 담체와 블렌딩될 수 있다. 화합물의 원하는 농도를 얻기 위해 예비혼합물의 적절한 비율이 먹이와 블렌딩함으로써 완제품 먹이에서의 화합물의 양을 조절할 수 있으므로, 농축액 중 화합물의 비율은 매우 다양할 수 있다는 것을 이해할 것이다.Conveniently, the compounds (or combinations) of the present invention may also be added directly to the food, either by themselves or in the form of animal feed supplements (also referred to as premixes or concentrates). To include the formulation into the food, premixes or concentrates of the compounds in excipients, diluents or carriers are more commonly used. Suitable excipients, diluents or carriers are preferably liquid or solid, for example water, various flours (e.g. alpha wave flour, soy flour, cottonseed oil flour, linseed oil flour, corn sack flour and corn flour, molasses, urea, Bone flour), and mineral mixtures commonly used in poultry feeding. Particularly effective excipients, diluents or carriers are themselves representative animal foods, ie small portions of the food. The carrier facilitates uniform distribution of the compound in the finished food blended with the premix. Preferably, the compound is blended completely into the premix and then completely blended into the feed. In this regard, the compound may be blended with the carrier after being dispersed or dissolved in a suitable oily vehicle such as soymilk, corn oil, cottonseed oil, or the like, or in a volatile organic solvent. It will be appreciated that the proportion of the compound in the concentrate can vary widely because the appropriate proportion of the premix can be controlled by blending with the feed to obtain the desired concentration of the compound, thereby blending with the feed.

먹이 제조자는 고역가 농축액을 단백질성 담체 (예컨대, 두유 가루 및 상기 기술된 바와 같은 기타 가루)와 블렌딩시켜, 동물에게 직접 먹이기에 적합한 농축 보조제를 생성할 수 있다. 이러한 경우는, 동물이 일반적인 사료를 먹을 수 있게 한다. 별법으로, 이러한 농축 보조제를 먹이에 직접 첨가하여, 영양학적으로 균형잡힌, 본 발명의 화합물의 치료적 유효 농도가 함유된 완제품 먹이를 생성할 수 있 다. 균일성을 보장하기 위해, 혼합물을 표준 방법, 예컨대, V형 혼합기로 완전히 블렌딩시킨다. The food manufacturer may blend the high titer concentrate with a proteinaceous carrier (eg, soymilk flour and other flours as described above) to produce a concentration aid suitable for feeding directly to the animal. In this case, the animal can eat a general feed. Alternatively, these thickening aids can be added directly to the food to produce a nutritionally balanced, finished food containing a therapeutically effective concentration of the compounds of the present invention. To ensure uniformity, the mixture is blended completely with standard methods, such as a V-type mixer.

보조제가 먹이의 탑드레싱(top dressing)으로 사용되는 경우, 이는 마찬가지로 최고로 드레싱된 먹이에서의 화합물의 분포의 균일성을 보장하는 것을 돕는다.If the adjuvant is used as the top dressing of the food, it likewise helps to ensure uniformity of the distribution of the compound in the best dressed food.

저지방 고기 부분(lean meat deposition)을 증가시키고 저지방 고기의 지방 비율을 개선시키는데 효과적인 음료수 및 먹이는 일반적으로 본 발명의 화합물과 충분량의 동물 먹이를 혼합시켜 제조하여 먹이 또는 물 중의 10^-3 내지 약 500 ppm의 화합물이 제공되게 한다. Beverages and foods effective in increasing lean meat deposition and improving the fat percentage of low fat meat are generally prepared by mixing a compound of the present invention with a sufficient amount of animal food, from 10 ^-3 to about 500 ppm in the food or water. To provide a compound of.

바람직하게 투여되는 돼지, 소, 양 및 염소 먹이는 일반적으로 먹이 1톤 당 약 1 내지 약 400 g의 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 함유하며, 이러한 동물에서의 최적의 양은 일반적으로 먹이 1톤 당 약 50 내지 약 300 g이다. Pig, cow, sheep and goat foods preferably administered generally contain from about 1 to about 400 g of the compound (or combination) of the invention per ton of food, with the optimum amount in such animals being generally 1 ton of food About 50 to about 300 g per sugar.

가금 및 가정용 애완동물의 바람직한 먹이는 일반적으로 먹이 1톤 당 약 1 내지 약 400 g 및 바람직하게는 약 10 내지 약 400 g의 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 함유한다.Preferred food for poultry and domestic pets generally contains from about 1 to about 400 g and preferably from about 10 to about 400 g of the compound (or combination) of the invention per tonne of food.

본 발명의 화합물은 동물에 비경구적으로 투여될 수 있다. 환제 또는 표준 주사성 용액 또는 현탁액은 비경구 투여에 유용하다. 일반적으로, 비경구 투여는 본 발명의 화합물 (또는 조합물)의 충분량의 주사를 포함하는데, 이는 약물 약 0.01 내지 약 20 mg/체중 kg/day를 동물에게 제공하도록 한다. 가금, 돼지, 소, 양, 염소 및 가정용 애완동물에서의 바람직한 용량은 약물 약 0.05 내지 약 10 mg/ 체중 kg/day의 범위에 있다. The compounds of the present invention can be administered parenterally to an animal. Pills or standard injectable solutions or suspensions are useful for parenteral administration. In general, parenteral administration involves injection of a sufficient amount of a compound (or combination) of the invention, which allows the animal to be given about 0.01 to about 20 mg / kg body weight / day of drug. Preferred doses in poultry, pigs, cattle, sheep, goats and domestic pets range from about 0.05 to about 10 mg / kg body weight / day of drug.

본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 환제의 형태로 제조될 수 있으며 일반적으로, 저지방 고기 부분을 증가시키고 저지방 고기의 지방 비율 개선을 추구하는 동물의 머리 또는 귀의 피하에 삽입물로서 투여될 수 있다. The compounds (or combinations) of the present invention may be prepared in the form of pills and generally administered as an implant subcutaneously in the head or ears of an animal seeking to increase the portion of low fat meat and improve the fat percentage of low fat meat.

유효량의 본 발명의 화합물, 제약 조성물, 또는 조합물을 함유하는 환제를 본 발명의 화합물 또는 조합물과, 환제화 과정을 개선시키기 위해 첨가될 수 있는, 희석제 (예컨대, 카르보왁스, 카나우바 왁스, 등) 및 윤활제 (예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트)를 혼합시켜 제조할 수 있다.Pills containing an effective amount of a compound, pharmaceutical composition, or combination of the present invention may be added with a compound or combination of the present invention to improve the cyclization process (eg, carbowax, carnauba wax , Etc.) and lubricants (eg, magnesium or calcium stearate).

물론, 일 이상의 환제를 동물에게 투여하여, 저지방 고기 조각을 증가시키고, 저지방 고기를 원하는 지방 비율로 개선시키는 것을 제공하는, 원하는 투여 농도를 달성할 수 있다는 것이 인정된다. 더욱이, 삽입은 또한 동물의 신체 내에 적절한 약물 농도를 유지시키기 위해 동물 치료 기간 중 정기적으로 이루어질 수 있다.Of course, it is appreciated that one or more pills can be administered to an animal to achieve a desired dosage concentration, which provides for increasing low fat meat pieces and improving low fat meat to the desired fat percentage. Moreover, insertion can also be made periodically during animal treatment to maintain proper drug concentration in the body of the animal.

본 발명의 화합물은 또한 비-인간 동물, 예를 들면, 반려 동물 (예컨대, 개, 고양이 및 말), 및 음식물-공급원 동물에게, 인간에게 사용되어지는 것과 동일한 투여형(예를 들면 정제, 캡슐제, 용액, 현탁액, 페이스트, 산제 등)으로, 경구적으로 투여될 수 있다. The compounds of the present invention may also be used in the same dosage forms (eg tablets, capsules) as used in humans, for non-human animals such as companion animals (eg dogs, cats and horses), and food-source animals. Formulations, solutions, suspensions, pastes, powders, and the like).

페이스트 제형은 제약상 허용되는 오일 (예컨대, 낙화생유, 참깨유, 옥수수유 등)에 약물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. Paste formulations may be prepared by dispersing the drug in a pharmaceutically acceptable oil (eg, peanut oil, sesame oil, corn oil, etc.).

본 발명은 몇가지 유익한 수의학적 특징을 가진다. 저지방의 정도 (leanness)가 증가시키고(시키거나) 애완 동물에서의 원치않는 지방을 줄이기를 원하는 애완동물 주인 또는 수의사에게, 본 발명은 이를 수행할 수 있는 방법을 제공한다. 가금, 소고기, 돼지 양육자에게, 본 발명의 방법의 사용은 정육 산업으로부터 더 높은 판매가로 불리는 더욱 마른 동물을 제공한다.The present invention has several beneficial veterinary features. For pet owners or veterinarians who want to increase the leanness of low fat and / or reduce unwanted fat in the pet, the present invention provides a method to accomplish this. For poultry, beef and pig rearers, the use of the method of the present invention provides a leaner animal called the higher selling price from the meat industry.

본 발명의 실시태양은 하기의 실시예에 의해 예시된다. 하지만, 본 발명의 실시태양은 이러한 실시예의 구체적인 상세점에 제한되지 않으며, 이의 다른 변형이 당업자에게 공지될 것이며, 또는 본 기재로부터 당업자에게 명백한 것이라는 것을 이해되어진다.Embodiments of the present invention are illustrated by the following examples. However, it is to be understood that embodiments of the invention are not limited to the specific details of these examples, and that other variations thereof will be known to those skilled in the art, or will be apparent to those skilled in the art from this disclosure.

달리 구체화되지 않는다면, 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스 사 (Aldrich Chemicals Co., 위스콘신 주 밀워키 소재), 란카스터 신테시스 사(Lancaster Synthesis, Inc., 뉴 헹프셔 주 윈드함에 소재), 아크로스 오르가닉스 사(Acros Organics, 뉴저지 주 페어론에 소재), 메이브릿지 케미칼 사(Maybridge Chemical Company, Ltd, 영국, 콘월에 소재), 티거 사이언티픽 사(Tyger Scientific, 뉴 저지 주 프린세톤에 소재), 아스트라제테카 파마수티컬스 사(AstraZeneca Pharmaceuticals, 영국 런던에 소재)와 같은 공급처로부터 상업적으로 입수가능하며, 쉽게 입수가능한 물질로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. Unless otherwise specified, starting materials are generally from Aldrich Chemicals Co., Milwaukee, WI, Lancaster Synthesis, Inc., Wyndham, Wyndham, NH; Organics (Acros Organics, Fairlon, NJ), Maybridge Chemical Company (Ltd, Cornwall, UK), Tyger Scientific (Princeton, New Jersey), Commercially available from suppliers such as AstraZeneca Pharmaceuticals (London, UK) and can be prepared by methods known to those skilled in the art from readily available materials.

일반적 실험 과정General Experiment Process

NMR 스펙트럼을 실온에서 400 및 500 MHz ¹H에 대해 각각, 배리언 유니티™(Varian Unity, 캘리포니아 주 팔로 알토에 위치한 배리언 사(Varian Inc.)로부터 입수가능함) 상에 기록하였다. 화학적 이동은 내부 기준으로서 잔류 용매에 대한 ppm (parts per million, 백만분율) (δ)로 나타내었다. 피크 형상은 다음과 같이 나타낸다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 광폭 단일선; v br s, 매우 광폭 단일선; br m, 광폭 다중선. 몇몇 경우에, 단지 대표적인 ¹H NMR 피크만을 얻었다.NMR spectra were recorded on Varian Unity ™ (available from Varian Inc., Palo Alto, Calif.) For 400 and 500 MHz ¹ H at room temperature, respectively. Chemical shifts are expressed in ppm (parts per million) (δ) relative to residual solvent as internal reference. The peak shape is shown as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br s, wide singlet; v br s, ultra wide singlet; br m, wide polyline. In some cases, only representative ¹ H NMR peaks were obtained.

양이온 및 음이온 대기압 화학 이온화(APcl) 주사 모드를 사용하여 직접 유동 분석(direct flow analysis)을 통해 질량 스펙트럼을 기록하였다. 길손(Gilson) 215 액체 취급 시스템이 장착된 워터스(Waters) APcl/MS 모델 ZMD 질량 분석계를 사용하여 실험을 수행하였다. Mass spectra were recorded via direct flow analysis using positive and negative ion atmospheric pressure chemical ionization (APcl) scanning modes. Experiments were performed using a Waters APcl / MS model ZMD mass spectrometer equipped with a Gilson 215 liquid handling system.

질량 분광 분석 또한 크로마토그래피 분리에 있어서 RP-HPLC 구배법으로 행해졌다. 분자량 확인을 양이온 및 음이온 전기분무 이온화법(ESI) 주사 모드로 기록하였다. 길손 215 취급 시스템(길손 사(Gilson, Inc.), 위스콘신 주 미들톤 소재) 및 HP 1100 DAD (휴렛 패커드 사(Hewlett Packard))가 장착된 워터스/마이크로매스(Waters/Micromass) ESI/MS 모델 ZMD 또는 LCZ 질량 분석계 (워터스 사(Waters Cor.), 매사추세츠 주 밀드포드 소재)을 사용하여 실험을 수행하였다.Mass spectroscopy was also performed by RP-HPLC gradient method in chromatographic separation. Molecular weight confirmations were recorded in cation and anion electrospray ionization (ESI) scan mode. Waters / Micromass ESI / MS model ZMD with the Gylson 215 handling system (Gilson, Inc., Middleton, WI) and HP 1100 DAD (Hewlett Packard) Experiments were performed using an LCZ mass spectrometer (Waters Cor., Milford, Mass.).

염소 또는 브롬-함유 이온의 강도를 기록한 결과, 예상되는 강도 비율을 관찰하였고 (³⁵Cl/³⁷Cl-함유 이온에 대해 대략 3: 1 및 ⁷⁹Br/⁸¹Br-함유 이온에 대해 1: 1) 단지 낮은 질량 이온만을 얻었다. 광학 회전을 지시된 온도에서 나트륨 D 선(λ= 589 nm)을 사용하는 페르킨엘머™(PerkinElmer) 241 편광계 (매사추세츠 주 엘레슬리에 위치하는 페르킨엘머 사로부터 입수가능함) 상에서 결정하여, 하기와 같이 [α]_D ^temp, 농도 (c = g/100 mL), 및 용매로 기록하였다.The intensity of chlorine or bromine-containing ions were recorded and the expected intensity ratios were observed (approximately 3: 1 for ³⁵ Cl / ³⁷ Cl-containing ions and 1: 1 for ⁷⁹ Br / ⁸¹ Br-containing ions) only. Only low mass ions were obtained. Optical rotation was determined on a PerkinElmer 241 polarimeter (available from PerkinElmer, Inc., Ellesley, Mass.) Using sodium D line (λ = 589 nm) at the indicated temperature, As [α] _D ^temp , concentration (c = g / 100 mL), and solvent.

컬럼 크로마토그래피를 유리 컬럼, 바이오티지™(Biotage) 컬럼 (바이오티지 사(Biotage, Inc.), 미국 카를로테스빌레 소재) 중의 베이커™(Baker) 실리카겔 (40 ㎛, 제이.티.베이커(J.T. Baker) 사, 뉴저지 주 필립스버그 소재) 또는 실리카겔 50(EM 사이언스™(EM Sciences), 뉴저지 주 깁스타운 소재)으로 수행하거나 또는 낮은 질소 압력 하에서 이스코 콤비플래시 분리 시스템(Isco Combiflash Seperation System)을 사용하여 수행하였다. 방사 크로마토그래피를 크로마토트론™(Chromatotron, 해리슨 리서치 사(Harrison Research))를 사용하여 수행하였다. 선택된 정제는 시마쯔 사(Shimadzu) 제조의 액체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 키랄 분리를 키랄팩 AD(Chirlapak AD), (S,S)-웰크(Whelk)-O 1 또는 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼을 사용하여 행하였다. "거울상 이성질체 1" 또는 "거울상 이성질체 2"에 대한 기준은 단지 화합물이 컬럼에서 용출되는 순서로 붙이는 것이였다. Column chromatography was performed on a glass column, Biotage ™ column (Biotage, Inc., Carlotesville, USA) Baker ™ silica gel (40 μm, JT Baker) ), Philipsberg, NJ) or silica gel 50 (EM Sciences, Gibbstown, NJ) or using an Isco Combiflash Seperation System under low nitrogen pressure Was performed. Radiochromatography was performed using Chromatotron ™ (Harrison Research). The selected purification was performed using liquid chromatography manufactured by Shimadzu. Chiral separation was done using a Chiralpak AD, (S, S) -Whelk-O 1 or Chiralcel OD column. The criterion for "enantiomer 1" or "enantiomer 2" was only to append the compounds in the order in which they eluted in the column.

다음의 논의에서, 다음을 포함하는 어떠한 일반적 약어 및 두문자어를 사용하였다: AcOH (아세트산), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMF (디메틸포름아미드), Et₂0 (디에틸 에테르), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), Et₃N (트리에틸아 민), KHMDS (칼륨 헥사메틸디실아잔), MeOH (메탄올), NaBH(OAc)₃ (나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드), NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실아잔), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란). In the following discussion, any general abbreviations and acronyms were used, including: AcOH (acetic acid), DMAP (4-dimethylaminopyridine), DMF (dimethylformamide), Et ₂ 0 (diethyl ether), EtOAc ( Ethyl acetate), EtOH (ethanol), Et ₃ N (triethylamine), KHMDS (potassium hexamethyldisylazane), MeOH (methanol), NaBH (OAc) ₃ (sodium triacetoxyborohydride), NaHMDS (Sodium hexamethyldisilazane), TFA (trifluoroacetic acid), THF (tetrahydrofuran).

실시예Example 1(A) 1 (A)

2-[4-(6-2- [4- (6- 플루오로Fluoro -1H-인돌-3--1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N(6--6-yl] -N-isopropyl-N (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조 Preparation of -pyridin-3-yl) -acetamide

단계 A: 2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step A: 2- [4- (6-Fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드 -Pyridin-3-yl) -acetamide

톨루엔 (20 mL) 중 N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드 (제조예 11) (150 mg, 0.311 mmol) 및 6-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (61 mg, 0.373 mmol)의 용액을 피페리딘 (100 ㎕)에 첨가하였다. 반응 용기에 톨루엔 및 4A 분자체를 함유하는 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 장착시키고 24시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 및 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 세척하고 (3x), 유기 추출물을 합하여 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 용매 구배(헥산 중 10% EtOAc 내지 100% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 158 mg의 2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다. MS 628.3 (M+1), 626.2 (M-1). N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6, in toluene (20 mL) 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide (Preparation 11) (150 mg, 0.311 mmol) and 6-fluoro-1H-indole-3-carbaldehyde (61 mg, 0.373 mmol) was added to piperidine (100 μl). The reaction vessel was equipped with a Dean-Stark trap containing toluene and 4A molecular sieves and heated to reflux for 24 hours. The solution was cooled to rt and diluted with water. The aqueous solution was washed with EtOAc (3 ×) and the combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (10% EtOAc to 100% EtOAc in hexanes) to 158 mg of 2- [4- (6-fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5 Oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy- Pyridin-3-yl) -acetamide was obtained. MS 628.3 (M + 1), 626.2 (M-1).

단계 B: (2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step B: (2- [4- (6-Fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자벤조[e]아줄렌Tetraabenzobenzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드Acetamide ))

MeOH (20 mL) 중 2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (158 mg, 0.252 mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 (463 mg, 7.34 mmol) 및 목탄 상 10% 팔라듐 (112 mg)에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁액을 고온 여과하고, CH₂Cl₂ 중 10% MeOH (3x) 및 CH₂Cl₂ (3x)로 세정하였다. 유기 여과물을 합하여 농축시키고 및 잔류물을 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 8% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 110 mg의 2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다.2- [4- (6-Fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- in MeOH (20 mL) A solution of tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (158 mg, 0.252 mmol) was dissolved in ammonium formate. (463 mg, 7.34 mmol) and 10% palladium on charcoal (112 mg). The reaction was heated to reflux for 24 hours. The suspension was filtered hot and washed with 10% MeOH (3x) and CH _₂ Cl ₂ (3x) in CH _₂ Cl _2. Concentration of the combined organic filtrate and the residue was solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ to 2% MeOH CH ₂ Cl ₂ Purified by medium pressure chromatography eluting with 8% MeOH) to 110 mg of 2- [4- (6-fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5- Obtain dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide It was.

실시예Example 1(B) 1 (B)

(-) 2-[4-(1H-인돌-3-(-) 2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide

단계 A: 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step A: 2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드 (제조예 11) (293 mg, 0.608 mmol)를 1H-인돌-3-카르브알데히드 (106 mg, 0.729 mmol)와 축합시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 286 mg의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다.Example 1 (A), following the procedure described in step A, followed by N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -2- (5-oxo-1-phenyl-4, 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide (Preparation 11) (293 mg, 0.608 mmol) was dissolved in 1H-indole-3-carbine. Condensation with brothaldehyde (106 mg, 0.729 mmol). Solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ in 2% MeOH to 10% MeOH in CH ₂ Cl ₂₎ Purification by medium pressure chromatography eluting with a by 286 mg 2- [4- (1H- indol-3-ylmethylene) -5 Oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy- Pyridin-3-yl) -acetamide was obtained.

단계 B: 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테Step B: 2- [4- (1H-Indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-te 트라아자Traaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,1Ob-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (276 mg, 0.453 mmol)를 환원시키고 용매 구배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 86 mg의 2-[4-(lH-인돌-3-일메틸)-5-옥소-l-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 라세미 혼합물로 수득하였다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step B, 2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2, 3,6, lOb-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (276 mg, 0.453 mmol) Was purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) to 86 mg of 2- [4- (lH-indol-3-ylmethyl) -5- Oxo-l-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridine -3-yl) -acetamide was obtained as a racemic mixture.

단계 C: (-) 2-[4-(lH-인돌-3-일메틸)-5-옥소-l-페닐-4,5-디히드로-2,3.6,10b-Step C: (−) 2- [4- (lH-Indol-3-ylmethyl) -5-oxo-l-phenyl-4,5-dihydro-2,3.6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드, 거울상 이성질체 1-Pyridin-3-yl) -acetamide, enantiomer 1

단계 B의 라세미 생성물, 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (217 mg, 0.355 mmol)를 키랄팩 AD 컬럼 (5 cm x 50 cm)을 사 용하고, 유속 85 mL/분으로 EtOH (75:12) 중 헵탄으로 용출시키는 고압 크로마토그래피에 의해 이의 거울상 이성질체로 분리하여, 7.04분의 체류 시간을 가지는 거울상 이성질체 1을 얻었다. 거울상 이성질체를 EtOAc에 용해시키고 유기층을 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켜, 85 mg의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (거울상 이성질체 1)를 얻었다.Racemic product of step B, 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (217 mg, 0.355 mmol) was subjected to a Chiralpak AD column (5 cm x 50 cm) and separated into its enantiomer by high pressure chromatography eluting with heptane in EtOH (75:12) at a flow rate of 85 mL / min to give enantiomer 1 having a residence time of 7.04 min. Enantiomers were dissolved in EtOAc and the organic layer was washed with water (1 ×) and brine (1 ×). The organic extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated to give 85 mg of 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2 , 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (enantiomer 1) Got it.

실시예Example 1(C) 1 (C)

2-[4-(5-2- [4- (5- 플루오로Fluoro -1H-인돌-3--1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일]-아세트아미드의 제조Preparation of -pyridin-3-yl] -acetamide

단계 A: 2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step A: 2- [4- (5-Fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드 (제조예 1) (120 mg, 0.207 mmol)를 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (48 mg, 0.248 mmol)와 축합시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 1% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 7% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 85 mg의 2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다. MS 628.8 (M+1), 626.4 (M-1). Example 1 (A), following the procedure described in step A, followed by N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -2- (5-oxo-1-phenyl-4, 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide (Preparation Example 1) (120 mg, 0.207 mmol) was added 5-fluoro-1H-. Condensation with indole-3-carbaldehyde (48 mg, 0.248 mmol). Solvent gradient (CH ₂ Cl _2, 1% of MeOH to 7% MeOH in CH ₂ Cl ₂₎ to give the medium pressure chromatography eluting with a 85 mg 2- [4- (-1H- indole-3-5-fluoro Ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- ( 6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide was obtained. MS 628.8 (M + 1), 626.4 (M-1).

단계 B: 2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step B: 2- [4- (5-Fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드 -Pyridin-3-yl) -acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, 2-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (85 mg, 0.135 mmol)를 환원시키고 및 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 9% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 42 mg의2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다. After going through the procedure described in Example 1 (A), step B, 2- (4- (5-fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5- Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (85 mg, a reduction 0.135 mmol) and and a solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ in 2% MeOH to CH ₂ Cl purified by medium pressure chromatography eluting with 9% MeOH) of the _second of 42 mg 2- [4- (5- Fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide was obtained.

실시예Example 1(D) 1 (D)

2-[1-2- [1- 시클로헥실Cyclohexyl -4-(-4-( lHlH -인돌-3-Indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

단계A: 2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step A: 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드 -Pyridin-3-yl) -acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 2-(1-시클로헥실-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (제조예 8(A)) (90 mg, 0.184 mmol)를 1H-인돌-3-카르브알데히드 (32 mg, 0.221 mmol)와 축합시켰다. 용매 구배(헥산 중 10% EtOAc 내지 100% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 72.5 mg의 2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다. After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step A, 2- (1-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl) -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (Preparation Example 8 (A)) (90 mg, 0.184 mmol) was diluted with 1H-indole. Condensation with 3-carbaldehyde (32 mg, 0.221 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (10% EtOAc to 100% EtOAc in hexanes) to 72.5 mg of 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo- 4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl)- Acetamide was obtained.

단계 B: 2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -6-일]-N-이소프로필-N-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-아세트아미드 Step B: 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b -tetraaza - benzo [e] a Zulene -6-yl] -N-isopropyl-N- (6 -methoxy -pyridin-3-yl) -acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, 2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (72.5 mg, 0.118 mmol)를 환원시켰다. 용매 구배(헥산 중 10% EtOAc 내지 100% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 19.7 mg의 2-[l-시클로헥실-4-(lH-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step B, 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-4,5-dihydro-2 , 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (72.5 mg, 0.118 mmol ) Was reduced. Purification by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (10% EtOAc to 100% EtOAc in hexanes) gave 19.7 mg of 2- [l-cyclohexyl-4- (lH-indol-3-ylmethyl) -5-oxo- 4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl)- Acetamide was obtained.

실시예Example 1(E) 1 (E)

2-[1-(3-히드록시-2- [1- (3-hydroxy- 페닐Phenyl )-4-(1H-인돌-3-) -4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조Preparation of -pyridin-3-yl) -acetamide

단계 A: 2-[1-(3-벤질록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step A: 2- [1- (3-benzyloxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드 -Pyridin-3-yl) -acetamide

실시예 1(A), 단계 A에서 기술된 과정을 거친 후, 2-[1-(3-벤질록시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (제조예 6) (129 mg, 0.219 mmol)를 1H-인돌-3-카르브알데히드 (70 mg, 0.48 mmol)와 축합시켰다. 용매 구배(헥산 중 10% EtOAc 내지 100% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 60 mg의 2-[1-(3-벤질록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 수득하였다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step A, 2- [1- (3-benzyloxy-phenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b- Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (Preparation 6) (129 mg, 0.219 mmol) Condensed with 1H-indole-3-carbaldehyde (70 mg, 0.48 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (10% EtOAc to 100% EtOAc in hexanes) to 60 mg of 2- [1- (3-benzyloxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethylene ) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridine 3-yl) -acetamide was obtained.

단계 B: 2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3.6,10b-Step B: 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3.6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아세트아미드 -Pyridin-3-yl) -acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, 2-[1-(3-벤질옥시-페닐)-4- (1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (60 mg, 0.084 mmol)를 환원시키고 및 48시간에 걸쳐 탈보호시켰다. 용매 구배(헥산 중 10% EtOAc 내지 100% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 39.5 mg의 2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step B, 2- [1- (3-benzyloxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-4, 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (60 mg, 0.084 mmol) was reduced and deprotected over 48 hours. Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (10% EtOAc to 100% EtOAc in hexanes) to 39.5 mg of 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl ) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridine 3-yl) -acetamide was obtained.

실시예Example 1(F) 1 (F)

N-벤질-2-[8,9-N-benzyl-2- [8,9- 디플루오로Difluoro -4-(5--4- (5- 플루오로Fluoro -1H-인돌-3--1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,1-2,3,6,1 ObOb -- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

단계 A: N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-Step A: N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (5-fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3.6,10b--2,3.6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 A에서 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-(8,9-디플루오로-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 9) (100 mg, 0.198 mmol)를 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (38.8 mg, 0.238 mmol)와 축합시켰다. CH₂Cl₂ 중 50% EtOAc로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제시켜 91.5 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.N-benzyl-2- (8,9-difluoro-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3 following the procedure described in Example 1 (A), Step A , 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-acetamide (Preparation 9) (100 mg, 0.198 mmol) to 5-fluoro-1H-indole-3 -Condensed with carbaldehyde (38.8 mg, 0.238 mmol). Purification by medium pressure chromatography eluting with 50% EtOAc in CH ₂ Cl ₂ gave 91.5 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (5-fluoro-1H-indol-3-yl. Methylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained. .

단계 B: N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-Step B: N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (5-fluoro-1 H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (91.5 mg, 0.140 mmol)를 환원시켜 77.2 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 수득하였다.N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (5-fluoro-1H-indol-3-ylmethylene)-followed by the procedure described in Example 1 (A), step B 5-oxo-1--phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (91.5 mg, 0.140 mmol) to reduce 77.2 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (5-fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl- 4,5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

실시예Example 1(G) 1 (G)

2-[1-(3-히드록시-2- [1- (3-hydroxy- 페닐Phenyl )-4-(1H-인돌-3-) -4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3.6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3.6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

단계 A: 2-[1-(3-히드록시-Step A: 2- [1- (3-hydroxy- 페닐Phenyl )-4-(1H-인돌-3-) -4- (1H-indole-3- 일메틸렌Ilmethylene )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N--6-yl] -N-isopropyl-N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 2-[1-(3-히드록시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 12) (244 mg, 0.522 mmol)를 48시간에 걸쳐 1H-인돌-3-카르브알데히드 (105 mg, 0.723 mmol)와 축합시켰다. 용매 구배(EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH 내지 EtOAc 중 10% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 177.9 mg의 2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 수득하였다. After undergoing the procedure described in Example 1 (A), Step A, 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b- Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 12) (244 mg, 0.522 mmol) was treated with 1H-indole-3-car over 48 hours. Condensation with brothaldehyde (105 mg, 0.723 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (5% MeOH in EtOAc to 10% MeOH in EtOAc) to 177.9 mg of 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indole- 3-ylmethylene) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acet Obtained amide.

단계 B: 2-[1-(3-히드록시-Step B: 2- [1- (3-hydroxy- 페닐Phenyl )-4-(1H-인돌-3-) -4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, 2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (177.9 mg, 0.299 mmol)를 20시간에 걸쳐 환원시키고 용매 구배(0.1% 포름산/물 중 0.1% 포름산/CH₃CN의 15% 내지 0.1% 포름산/CH₃CN의 100%)로 용출하는 역상 (C-18) 고압 크로마토그래피로 정제하여 77 mg의 2-[1-(3-히드록시-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 수득하였다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step B, 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-4, 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (177.9 mg, 0.299 mmol) was added at 20 hours. Reduced over and purified by reverse phase (C-18) high pressure chromatography eluting with a solvent gradient (15% of 0.1% formic acid / CH ₃ CN in 0.1% formic acid / CH ₃ CN to 100% of 0.1% formic acid / CH ₃ CN). mg of 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza -Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 1(H) 1 (H)

N-벤질-2-[8,9-N-benzyl-2- [8,9- 디플루오로Difluoro -4-(-4-( lHlH -인돌-3-Indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-l-) -5-oxo-l- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

단계 A: N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-Step A: N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 A에서 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-(8,9-디플루오로-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 9) (200 mg, 0.399 mmol)를 24시간에 걸쳐 1H-인돌-3-카르브알데히드 (70 mg, 0.479 mmol)와 축합시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 20% 아세톤)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 190 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.N-benzyl-2- (8,9-difluoro-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3 following the procedure described in Example 1 (A), Step A , 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-acetamide (Preparation 9) (200 mg, 0.399 mmol) was subjected to 1H-indole-3- over 24 hours. Condensation with carbaldehyde (70 mg, 0.479 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (20% acetone in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) to 190 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indole). -3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl- Acetamide was obtained.

단계 B: N-벤질-2-(8,9-디플루오로-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-Step B: N-benzyl-2- (8,9-difluoro-4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (185 mg, 0.294 mmol)를 24시간에 걸쳐환원시켰다. 반응물을 셀라이트^®로 여과시키고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 수성 NaHCO₃으로 세척하였다 (1x). 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중 5% MeOH로 용출하는 분취용 크로마토그래피로 정제하여 35 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인돌- 3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1 after the procedure described in Example 1 (A), step B --Phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (185 mg, 0.294 mmol) Reduction over time. The reaction was filtered through Celite ^® and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and washed with aqueous NaHCO ₃ (1 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Purified by preparative chromatography eluting with 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to 35 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indol- 3-ylmethyl) -5 -Oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraabenzobenzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

실시예Example 1(I) 1 (I)

N-벤질-2-[8,9-N-benzyl-2- [8,9- 디플루오로Difluoro -4-(6--4- (6- 플루오로Fluoro -1H-인돌-3--1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

단계 A: N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-Step A: N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (6-fluoro-1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-아세트아미드-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술되는 과정을 거친 후, N-벤질-2-(8,9-디플루오로-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 9) (50 mg, 0.099 mmol)를 6-플루오로인돌-3-카르복스알데히드 (19.4 mg, 0.119 mmol)와 축합시켰다. CH₂Cl₂ 중 50% EtOAc로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제시켜 23.5 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e ]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 수득하였다.N-benzyl-2- (8,9-difluoro-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3 after the procedure described in Example 1 (A), Step A , 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-acetamide (Preparation 9) (50 mg, 0.099 mmol) to 6-fluoroindole-3-carbox Condensation with aldehyde (19.4 mg, 0.119 mmol). Purification by medium pressure chromatography eluting with 50% EtOAc in CH ₂ Cl ₂ gave 23.5 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (6-fluoro-1H-indol-3-yl Methylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide It was.

단계 B: N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-Step B: N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (6-fluoro-1 H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (23 mg, 0.035 mmol)를 80℃에서 24시간에 걸쳐 환원시켰다. 반응물을 셀라이트^®로 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 유기 용액을 수성 NaHCO₃으로 세척시키고, 건조시키고(MgS0₄), 여과시키고 농축시켜, 22.7 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (6-fluoro-1H-indol-3-ylmethylene)-followed by the procedure described in Example 1 (A), step B 5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (23 mg, 0.035 mmol) was reduced at 80 ° C. over 24 hours. The reaction was filtered through Celite ^® and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and the organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ , dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated to give 22.7 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- ( 6-Fluoro-1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-6- Il] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

실시예Example 1(J) 1 (J)

N-이소프로필-2-[5-옥소-1-N-isopropyl-2- [5-oxo-1- 페닐Phenyl -4-(1H--4- (1H- 피롤로[2,3-b]피리딘Pyrrolo [2,3-b] pyridine -3--3- 일메틸Methyl )-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of 4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-phenyl-acetamide

단계 A: N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메Step A: N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylme 틸렌Tylene )-4,5-) -4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N--6-day] -N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-페닐-아세트아미드 (제조예 7(A)) (500 mg, 1.10 mmol)를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (160 mg, 1.16 mmol)와 피리딘 (5 mL) 중에서 축합시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 5% 아세톤 내지 CH₂Cl₂ 중 50% 아세톤 내지 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 300 mg의 N-이소프로필-2-[5-옥소-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-페닐-아세트아미드를 수득하였다.N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza following the procedure described in Example 1 (A), Step A -Benzo [e] azulen-6-yl) -N-phenyl-acetamide (Preparation Example 7 (A)) (500 mg, 1.10 mmol) was dissolved in 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3- Condensation in carbaldehyde (160 mg, 1.16 mmol) with pyridine (5 mL). Solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ to 5% acetone in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ to 50% acetone in 10% MeOH) to give the medium pressure chromatography, eluting with 300 mg of N- isopropyl-2- [ 5-oxo-1-phenyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylmethylene) -4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [ e] azulen-6-yl] -N-phenyl-acetamide was obtained.

단계 B: N-이소프로필-2-[5-옥소-1-Step B: N-isopropyl-2- [5-oxo-1- 페닐Phenyl -4-(1H--4- (1H- 피롤로[2,3-b]피리딘Pyrrolo [2,3-b] pyridine -3--3- 일메틸Methyl )-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-페닐-아세트아미드) -4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-phenyl-acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, N-이소프로필-2-[5-옥소-1- 페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-페닐-아세트아미드 (300 mg, 0.518 mmol)를 60℃에서 6.5시간 동안 환원시켰다. 반응물을 셀라이트^®로 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 유기 용액을 물로 세척하였다 (1x). 유기 용액을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 용매 구배(NH₄0H/H₂0의 0.1% 중 0.1% NH₄0H/CH₃CN의 35% 내지 0.1% NH₄0H/CH₃CN의 100%)로 용출되는 역상 (C-18) 고압 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg의 N-이소프로필-2-[5-옥소-1-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.N-isopropyl-2- [5-oxo-1-phenyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3 after the procedure described in Example 1 (A), Step B -Ylmethylene) -4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-phenyl-acetamide (300 mg, 0.518 mmol) was added 60 It was reduced for 6.5 hours at ℃. The reaction was filtered through Celite ^® and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and the organic solution was washed with water (1 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Solvent gradient (NH ₄ 0.1% of the 0.1% of the _{_{0H / H 2 0 NH 4 0H}} / CH 3 CN 35% to _{0.1% NH 4 0H / CH 100} % of ₃ CN) reverse phase (C-18) eluted as a high-pressure Purified by chromatography, 100 mg of N-isopropyl-2- [5-oxo-1-phenyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylmethyl) -4,5 -Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 1(K) 1 (K)

(-)-N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-(-)-N-benzyl-2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, 거울상 이성질체 1의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide, enantiomer 1

단계 A: N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-Step A: N-benzyl-2- [4- (1H-indole-3- 일메틸렌Ilmethylene )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

실시예 1(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드 (제조예 10) (13.9 g, 29.8 mmol)를 1H-인돌-3-카르브알데히드 (5.2 g, 35.8 mmol)와 48시간 동안 축합시켰다. 휘발성물질을 진공에서 농축시켜 18.5 g의 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), step A, N-benzyl-N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide (Preparation 10) (13.9 g, 29.8 mmol) was mixed with 1H-indole-3-carbaldehyde (5.2 g, 35.8 mmol) and 48 Condensation for hours. The volatiles were concentrated in vacuo to give 18.5 g of N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

단계 B: N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-Step B: N-benzyl-2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (18.5 g, 31.2 mmol)를 60℃에서 24시간에 걸쳐 환원시켰다. 반응물을 셀라이트^®로 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 24시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 고체를 여과시켜 12.4 g의 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소- 1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 라세미혼합물로 얻었다.N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-di after going through the procedure described in Example 1 (A), step B Hydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (18.5 g, 31.2 mmol) was reduced at 60 ° C. over 24 hours. The reaction was filtered through Celite ^® and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and the organic solution was washed with water. The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in toluene and stirred at 60 ° C. for 24 hours. The solid was filtered to give 12.4 g of N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-l-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained as a racemic mixture.

단계 C: (-)-N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-Step C: (-)-N-benzyl-2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, 거울상 이성질체 1-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide, enantiomer 1

단계 B의 라세미 생성물, N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (13.56 g, 22.8 mmol)를 (S,S)-웰크-O 1 컬럼 (5 cm x 25 cm)을 사용하고, 140 mL/분의 유속으로 EtOH 중 헵탄 (60:40)으로 용출시켜 고압 크로마토그래피로 이의 거울상 이성질체를 분리하여, 체류 시간 17분을 갖는 거울상 이성질체를 얻었다. 활성 거울상 이성질체 (거울상 이성질체 1)를 CH₂Cl₂에 용해시키고 유기 용액을 수성 NaHCO₃ (1x) 및 염수 (1x)로 세척시켰다. 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시키고 농축시켜 6.4 g의 (-)-N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (거울상 이성질체 1)를 얻었다. EtOH (250 mL) 중 고체 (6.4 g, 10.77 mmol)의 혼합물을 96시간 동안 45℃에서 가열시키고, 4시간에 걸쳐 천천히 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 최소량의 EtOH로 세척하여, 5 g의 결정질 (-)-N-벤질-2-[4-(1H- 인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (거울상 이성질체 1)를 얻었다. mp 244-245℃.Racemic product of step B, N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (13.56 g, 22.8 mmol) using (S, S) -welk-O 1 column (5 cm x 25 cm) Eluting with heptane (60:40) in EtOH at a flow rate of 140 mL / min to separate the enantiomers by high pressure chromatography to give an enantiomer having a residence time of 17 minutes. The active enantiomer (enantiomer 1) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and the organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ (1 ×) and brine (1 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to 6.4 g of (-)-N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl -4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (enantiomer 1) was obtained. A mixture of solids (6.4 g, 10.77 mmol) in EtOH (250 mL) was heated at 45 ° C. for 96 h, slowly cooled to rt over 4 h, filtered and washed with a minimum amount of EtOH to give 5 g of crystalline ( -)-N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (enantiomer 1) was obtained. mp 244-245 ° C.

실시예Example 2(A) 2 (A)

N-(6-N- (6- 클로로Chloro -피리딘-3-일)-2-[4-(1H-인돌-3--Pyridin-3-yl) -2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

벤젠 (2 mL) 중 [4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 (제조예 15) (30 mg, 0.06 mmol) 및 (6-클로로-피리딘-3-일)-이소프로필-아민 (제조예 2(A)) (10.1 mg, 0.06 mmol)의 용액을 PCl₃ (CH₂Cl₂ 중 2.0 M, 0.1 mL, 0.198 mmol)에 첨가하고 반응물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 및 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기 용액을 연속적으로 수성 NaHCO₃ (1x), 물 (1x), 1 N HCl (1x), 및 물 (1x)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgS0₄) 휘발성물질을 진공에서 농축 시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 10% EtOH로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 5 mg의 N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-[4r(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 수득하였다.[4- (1H-Indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1--phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e in benzene (2 mL) ] Azulen-6-yl] -acetic acid (Preparation 15) (30 mg, 0.06 mmol) and (6-chloro-pyridin-3-yl) -isopropyl-amine (Preparation 2 (A)) (10.1 mg , 0.06 mmol) was dissolved in PCl ₃ (CH ₂ Cl _2). 2.0 M, 0.1 mL, 0.198 mmol) and the reaction was heated to reflux for 24 h. The reaction was cooled to rt and diluted with CH ₂ Cl ₂ . The organic solution was washed successively with aqueous NaHCO ₃ (1 ×), water (1 ×), 1 N HCl (1 ×), and water (1 ×). The organic solution was dried (MgSO ₄ ) and the volatiles were concentrated in vacuo. The residue was purified by medium pressure chromatography eluting with 10% EtOH in CH ₂ Cl ₂ to give 5 mg of N- (6-chloro-pyridin-3-yl) -2- [4r (1H-indol-3-ylmethyl ) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained. .

실시예Example 2(B) 2 (B)

N-(6-N- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-2-[4-(1H-인돌-3--Pyridin-3-yl) -2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

실시예 2(A)에 기술된 과정을 거친 후, [4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 (제조예 15) (300 mg, 0.65 mmol)를 디클로로에탄 중 100℃에서 (6-에톡시-피리딘-3-일)-이소프로필-아민 (제조예 2(B)) (117 mg, 0.65 mmol) 및 PCl₃와 반응시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 0.5% NH₄0H/MeOH 5% 내지 CH₂Cl₂ 중 0.5% NH₄0H/MeOH 10%)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 85.1 mg의 N-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-[4-(1H-인돌 -3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.After the procedure described in Example 2 (A), [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b -Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -acetic acid (Preparation 15) (300 mg, 0.65 mmol) is (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -iso at 100 ° C. in dichloroethane. Reaction with propyl-amine (Preparation 2 (B)) (117 mg, 0.65 mmol) and PCl ₃ . Solvent gradient N- (6- of 85.1 mg was purified by medium pressure chromatography, eluting with (CH ₂ Cl of _{_{2 0.5% NH 4 0H / MeOH}} 5% to CH ₂ Cl of _{_{2 0.5% NH 4 0H / MeOH}} 10%) Ethoxy-pyridin-3-yl) -2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetra Aza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

실시예Example 3(A) 3 (A)

2-[4-(1H-2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide

단계 A: 3-(6-{[이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-카르바모일]-메틸)-5-옥소-1-Step A: 3- (6-{[isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -carbamoyl] -methyl) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -5,6--5,6- 디히드로Dehydro -4H-2,3,6,10b--4H-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -4--4- 일메틸Methyl )-)- 인다졸Indazole -1-카르복실산 -1-carboxylic acid terttert -부틸 에스테르-Butyl ester

DMF (10 mL) 중 N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드 (제조예 11) (520 mg, 1.079 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (오일 중 60%, 50 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반시키고 DMF (5 mL) 중 3-브로모메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (423 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 염수로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 세척하였다 (3x). 유기 용액을 합하여 염수 (1x)로 세척하고, 건조시켜 (MgS0₄), 여과시키고 진공에서 농축시켜 3-{6-{[이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-카르바모일]-메틸}-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸)-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6, in DMF (10 mL) To a 0 ° C. solution of 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide (Preparation 11) (520 mg, 1.079 mmol) was added NaH (60% in oil, 50 mg, 1.27 mmol). Added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 45 min and 3-bromomethyl-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (423 mg, 1.36 mmol) in DMF (5 mL) was added. The reaction was stirred at rt for 24 h and diluted with brine. The aqueous solution was washed with EtOAc (3x). The combined organic solutions were washed with brine (1 ×), dried (MgS0 ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to afford 3- {6-{[isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -carba Moyl] -methyl} -5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl) -indazole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained.

단계 B: 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-Step B: 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6--6-yl] -N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드Acetamide

단계 A의 생성물인, 3-{6-{[이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-카르바모일]-메틸}-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸)-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 CH₂Cl₂ (8 mL)에 용해시키고 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 용매 구배(EtOAc 중 1% MeOH 내지 EtOAc 중 5% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 172 mg의 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.3- {6-{[isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -carbamoyl] -methyl} -5-oxo-1-phenyl-5,6-di, which is the product of step A Hydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl) -indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester in CH ₂ Cl ₂ (8 mL) Dissolve and add TFA (2 mL). The reaction was stirred at rt for 24 h and concentrated in vacuo. Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (1% MeOH in EtOAc to 5% MeOH in EtOAc) to 172 mg of 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1- -Phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridine-3- Yl) -acetamide.

실시예Example 3(B) 3 (B)

2-[4-(1H-2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

단계 A: 3-{6-[(이소프로필-Step A: 3- {6-[(isopropyl- 페닐Phenyl -- 카르바모일Carbamoyl )-)- 메틸methyl ]-5-옥소-1-] -5-oxo-1- 페닐Phenyl -5,6--5,6- 디히드로Dehydro -4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르 -4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indazol-l-carboxylic acid tert-butyl ester

실시예 3(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-페닐-아세트아미드 (제조예 7(A)) (411.7 mg, 0.9118 mmol)를 3-브로모메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (309 mg, 0.993 mmol)로 알킬화시켰다. 용매 구배(EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 391.9 mg의 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza following the procedure described in Example 3 (A), Step A -Benzo [e] azulen-6-yl) -N-phenyl-acetamide (Preparation Example 7 (A)) (411.7 mg, 0.9118 mmol) was substituted with 3-bromomethyl-indazole-1-carboxylic acid tert. Alkylated with butyl ester (309 mg, 0.993 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (5% MeOH in EtOAc to EtOAc) to 391.9 mg of 3- {6-[(isopropyl-phenyl-carbamoyl) -methyl] -5-oxo-1-phenyl -5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indazole-1-carboxylic acid tert-butylester was obtained.

단계 B: 2-[4-(1H-Step B: 2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b- 테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 -2,3,6,10b- tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

디옥산 (8 mL) 중 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (391.9 mg, 0.674 mmol)의 용액에 디옥산 (6 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 용액을 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgS0₄), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 용매 구배(EtOAc 내지 EtOAc 중 10% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 260.9 mg의 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 라세미혼합물로 얻었다.3- {6-[(isopropyl-phenyl-carbamoyl) -methyl] -5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6, in dioxane (8 mL) To a solution of 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indazol-1-carboxylic acid tert-butyl ester (391.9 mg, 0.674 mmol) was added 4M HCl in dioxane (6 mL). Added. The reaction was stirred at rt for 24 h and diluted with EtOAc. The organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ and brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (10% MeOH in EtOAc to EtOAc) to 260.9 mg of 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4, 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained as a racemic mixture.

별도의 제조법: Separate recipe:

단계 A: N-이소프로필-2-(5-옥소-1-Step A: N-isopropyl-2- (5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일)-N--6-day) -N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드Acetamide

DMF (40 mL) 중 1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(A)) (2.5 g, 9.05 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 0.36 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 40분 동안 교반시켰다. 반응물을 -6℃로 냉각시키고 DMF (20 mL) 중 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 1(A)) (2.55 g, 9.95 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0.5 시간에 걸쳐 적가하였는데, 다만 내부 반응 온도를 -3℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 -3℃ 미만에서 105분 동안 교반시키고 염수 (200 mL)를 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수고 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 및 1/3 부피로 농축시켰다. 고체가 부서질 때 가지 헥산을 천천히 첨가하였다. 백색 고체를 여과로 모으고 에테르 및 헥산으로 세정하여 2.96 g의 N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-페닐-아세트아미드를 얻었다. MS 452(M+1). 본 중간체를 실시예 3(B)의 단계 A 및 B에 따라서 진행시켜 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 라세미 혼합물로 얻었다. 1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one (Preparation Example 4 (A)) in DMF (40 mL) (2.5 g, 9.05 mmol) To a 0 ° C. solution of sodium hydride (60% in oil, 0.36 g, 9.0 mmol) was added. The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 40 minutes. The reaction was cooled to −6 ° C. and a solution of 2-bromo-N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 1 (A)) (2.55 g, 9.95 mmol) in DMF (20 mL) was reacted with the reaction mixture. Was added dropwise over 0.5 hour, but the internal reaction temperature was kept below -3 ° C. The reaction mixture was stirred for 105 min below −3 ° C. and brine (200 mL) was added. The aqueous solution was washed with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was brine washed, dried over sodium sulfate and concentrated to 1/3 volume. Eggplant hexane was added slowly when the solid broke. The white solid was collected by filtration and washed with ether and hexane to give 2.96 g of N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] Azulen-6-yl) -N-phenyl-acetamide was obtained. MS 452 (M + 1). This intermediate was run according to steps A and B of Example 3 (B) to yield 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro- 2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained as a racemic mixture.

실시예Example 3(C) 3 (C)

(-) 2-[4-(1H-(-) 2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 거울상 이성질체 2의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide, enantiomer 2

라세미 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (실시예 3(B))를 키랄셀 OD 컬럼 (10 cm x 50 cm)을 사용하고, 250 mL/분의 유속으로 0.05% 디에틸아민 함유 헵탄/에탄올(3:1)로 용출시켜 이의 거울상 이성질체로 분리하여, 체류 시간 9.21분을 갖는 (-) 2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (거 울상 이성질체 2)를 얻었다. Racemic 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] a Zulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Example 3 (B)) using a Chiralcel OD column (10 cm × 50 cm) and 0.05 at a flow rate of 250 mL / min. (-) 2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5 having a retention time of 9.21 minutes, eluting with% diethylamine-containing heptane / ethanol (3: 1) and separating into its enantiomer -Oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (almost Enantiomer 2) was obtained.

실시예Example 3(D) 3 (D)

N-벤질-2-[8,9-N-benzyl-2- [8,9- 디플루오로Difluoro -4-(1H--4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

단계 A: 3-{6-[(벤질-이소프로필-카르바모일)-메틸]-8,9-디플루오로-5-옥소-1-Step A: 3- {6-[(Benzyl-isopropyl-carbamoyl) -methyl] -8,9-difluoro-5-oxo-1- 페닐Phenyl -5,6--5,6- 디히드로Dehydro -4H-2,3,6,10b--4H-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -4--4- 일메틸Methyl }-}- 인다졸Indazole -1-카르복실산 -1-carboxylic acid terttert -부틸 에스테르 -Butyl ester

실시예 3(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-2-(8,9-디플루오로-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 9) (200 mg, 0.399 mmol)를 3-브로모메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (136 mg, 0.439 mmol)로 알킬화시켰다. 반응물을 pH 6.8 완충 용액으로 희석시키고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척시키고 (4x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 용매 구 배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 30% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 100 mg의 3-{6-[(벤질-이소프로필-카르바모일)-메틸]-8,9-디플루오로-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-1카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.

N-benzyl-2- (8,9-difluoro-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3 following the procedure described in Example 3 (A), Step A , 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-acetamide (Preparation 9) (200 mg, 0.399 mmol) was converted to 3-bromomethyl-indazole-1. Alkylated with carboxylic acid tert-butyl ester (136 mg, 0.439 mmol). The reaction was diluted with pH 6.8 buffer solution and the aqueous solution was extracted with EtOAc. The organic solution was washed with brine (4 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Purification by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (30% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) gave 100 mg of 3- {6-[(benzyl-isopropyl-carbamoyl) -methyl]- 8,9-difluoro-5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl}- Sol-1carboxylic acid tert-butyl ester was obtained.

단계 B: N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-Step B: N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필--6-yl] -N-isopropyl- 아세트아미드Acetamide

디옥산 (1 mL) 중 3-{6-[(벤질-이소프로필-카르바모일)-메틸]-8,9-디플루오로-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸)-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.137 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 진공에서 농축시키고 및 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 용액을 수성 NaHCO₃으로 세척시키고 (1x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중 5% MeOH로 용출하는 분취용 크로마토그래피로 정제하여 45 mg의 N-벤질-2-[8,9-디플루오로-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.3- {6-[(benzyl-isopropyl-carbamoyl) -methyl] -8,9-difluoro-5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro- in dioxane (1 mL) HCl (100 mg, 0.137 mmol) in a solution of 4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl) -indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.137 mmol) 4.0M in dioxane, 2 mL) was added. The reaction was stirred at rt for 24 h. The volatiles were concentrated in vacuo and the residue dissolved in CH ₂ Cl ₂ . The organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ (1 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Purification by preparative chromatography eluting with 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ gave 45 mg of N-benzyl-2- [8,9-difluoro-4- (1H-indazol-3-ylmethyl)- 5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

실시예Example 3(E) 3 (E)

(-) N-벤질-2-[4-(1H-(-) N-benzyl-2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, 거울상 이성질체 2의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide, enantiomer 2

단계 A: 3-{6-[(벤질-이소프로필-Step A: 3- {6-[(benzyl-isopropyl- 카르바모일Carbamoyl )-)- 메틸methyl ]-5-옥소-l-] -5-oxo-l- 페닐Phenyl -5,6--5,6- 디히드로Dehydro -4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester

실시예 3(A), 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, N-벤질-N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드 (제조예 10) (210 mg, 0.451 mmol)를 3-브로모메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.473 mmol)로 알킬화시켰다. 반응물을 pH 6.8 완충 용액으로 희석시키고 수용액을 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 염수로 세척시키고 (3x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 5% 아세톤으로 용출하는 분취용 크로마토그래피로 정제한 후 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% 아세톤 내지 CH₂Cl₂ 중 14% 아세톤)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 (x2) 19.1 mg의 3-{6-[(벤질-이소프로필-카르바모일)-메틸]-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. After the procedure described in Example 3 (A), step A, N-benzyl-N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide (Preparation 10) (210 mg, 0.451 mmol) in 3-bromomethyl-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester Alkylated (150 mg, 0.473 mmol). The reaction was diluted with pH 6.8 buffer solution and the aqueous solution was washed with EtOAc. The organic solution was washed with brine (3 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by medium pressure chromatography eluting with a preparative chromatography and then a solvent gradient (14% acetone in CH ₂ Cl ₂ 2% acetone to CH ₂ Cl ₂₎ was purified by eluting with 5% acetone in CH ₂ Cl ₂ Purification (x2) 19.1 mg 3- {6-[(benzyl-isopropyl-carbamoyl) -methyl] -5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained.

단계 B: N-벤질-2-[4-(1H-Step B: N-benzyl-2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

실시예 3(B)의 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, 3-{6-[(벤질-이소프로필-카르바모일)-메틸]-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (19.1 mg, 0.274 mmol)를 24시간에 걸쳐 HCl(디옥산 중 4.0M, 0.8 mL)로 탈보호화 하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고 유기 용액을 수성 NaHCO₃으로 세척시키고 (1x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중 5% MeOH로 용출하는 분취용 크로마토그래피로 정제하여 8.5 mg의 N-벤질-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 라세미 혼합물로 얻었다.After the procedure described in step B of Example 3 (B), 3- {6-[(benzyl-isopropyl-carbamoyl) -methyl] -5-oxo-1-phenyl-5,6-di Hydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indazol-1-carboxylic acid tert-butyl ester (19.1 mg, 0.274 mmol) for 24 hours Deprotection with HCl (4.0M in dioxane, 0.8 mL) over. The reaction was diluted with EtOAc and the organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ (1 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. Purified by preparative chromatography eluting with 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to 8.5 mg of N-benzyl-2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1--phenyl -4,5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained as a racemic mixture.

단계 C: (-) N-벤질-2-[4-(1H-Step C: (−) N-benzyl-2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드, 거울상 이성질체 2-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide, enantiomer 2

단계 B의 라세미 생성물, N-벤질-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (1.57 g, 2.64 mmol)를 키랄셀 OD 컬럼 (10 cm x 25 cm)을 사용하고, 헵탄 중 50% EtOH로 용출시키고, 250 mL/분의 유속을 사용하여 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 체류 시간 17.396분을 갖는 거울상 이성질체 (거울상 이성질체 2)를 CH₂Cl₂에 용해시키고 유기 용액을 수성 NaHCO₃ (1x) 및 염수 (1x)로 세척시켰다. 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시키고 농축시켜 660 mg의 (-) N-벤질-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드 (거울상 이성질체2)를 얻었다.Racemic product of step B, N-benzyl-2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (1.57 g, 2.64 mmol) using a Chiralcel OD column (10 cm x 25 cm), 50% in heptane Elution with EtOH and separation into its enantiomers using a flow rate of 250 mL / min. The enantiomer (enantiomer 2) with retention time 17.396 minutes was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and the organic solution was dissolved in aqueous NaHCO _3. (1 ×) and brine (1 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give 660 mg of (-) N-benzyl-2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl -4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide (enantiomer 2) was obtained.

실시예Example 4 4

2-[4-(1H-인돌-3-2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-4-)-4- 메틸methyl -5-옥소-1--5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조 Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

단계 A: 3-{6-[(이소프로필-Step A: 3- {6-[(isopropyl- 페닐Phenyl -- 카르바모일Carbamoyl )-)- 메틸methyl ]-5-옥소-1-] -5-oxo-1- 페닐Phenyl -5,6--5,6- 디히드로Dehydro -4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인돌-1-카르복실산 -4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indole-1-carboxylic acid terttert - 부틸 에스테르Butyl ester

CH₂Cl₂ (6 mL) 중 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (실시예 6(A)) (250 mg, 0.431 mmol)의 0℃ 용액에 DMAP (5 mg, 0.0431 mmol) 및 CH₂Cl₂ (3 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (103 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 10% 아세톤 내지 CH₂Cl₂ 중 40% 아세톤)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 290 mg의 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza in CH ₂ Cl ₂ (6 mL) DMAP (5 mg, 0.0431) in a 0 ° C. solution of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Example 6 (A)) (250 mg, 0.431 mmol) mmol) and a solution of di-tert-butyl dicarbonate (103 mg, 0.47 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (3 mL) were added. The reaction was stirred at rt for 4.5 h. The reaction was diluted with water and the organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. Solvent gradient (CH ₂ Cl of ₂ to 10% acetone CH ₂ Cl ₂ in 40% acetone) (290 mg) was purified by medium pressure chromatography eluting with a 3- {6- [(isopropyl-phenyl-carbamoyl) - Methyl] -5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indole-1-carboxyl Acid tert-butyl ester was obtained.

단계 B: 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-4-메틸-5-옥소-1-페닐-5,6-Step B: 3- {6-[(Isopropyl-phenyl-carbamoyl) -methyl] -4-methyl-5-oxo-1-phenyl-5,6- 디히드로Dehydro -4H-2,3,6,10b--4H-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -4--4- 일메틸Methyl ]-인돌-1-] -Indole-1- 카르복실산Carboxylic acid terttert -부틸 에스테르-Butyl ester

DMF (2 mL) 중 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸]-인돌-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.147 mmol)의 -5℃ 용액에 KHMDS (THF 중 0.5 M, 322 ㎕, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -5℃에서 20분 동안 교반시키고 메틸 아이오다이드 (10 ㎕, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시키고 유기 용액을 염수로 세척시켰다 (3x). 유기 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% EtOAc로 용출하는 분취용 크로마토그래피로 정제하여 (2x) 34 mg의 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-4-메틸-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.3- {6-[(isopropyl-phenyl-carbamoyl) -methyl] -5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b in DMF (2 mL) KHMDS (0.5 M in THF, 322 μl in a -5 ° C. solution of tetraza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl] -indole-l-carboxylic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.147 mmol) , 0.161 mmol) was added. The solution was stirred at −5 ° C. for 20 minutes and methyl iodide (10 μl, 0.161 mmol) was added. The reaction was stirred at rt for 24 h, diluted with EtOAc and the organic solution was washed with brine (3 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by preparative chromatography, eluting with 50% EtOAc in hexanes (2x) to 34 mg of 3- {6-[(isopropyl-phenyl-carbamoyl) -methyl] -4-methyl-5- Oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester Got.

단계 C: 2-[4-(1H-인돌-3-Step C: 2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-4-)-4- 메틸methyl -5-옥소-1--5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N--6-yl] -N-isopropyl-N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드Acetamide

디옥산 (1 mL) 중 3-{6-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-4-메틸-5-옥소-1-페닐-5,6-디히드로-4H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-일메틸}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0 M, 550 ㎕)을 첨가하고 반응물을 실온에서 50시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 진공에서 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 용액을 수성 NaHCO₃으로 세척시키고 (1x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. CH₂Cl₂ 중 40% 아세톤으로 용출하는 분취용 크로마토그래피로 정제하여 17 mg의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이 소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.3- {6-[(isopropyl-phenyl-carbamoyl) -methyl] -4-methyl-5-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-2 in dioxane (1 mL), To a solution of 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-4-ylmethyl} -indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester was added HCl (4.0 M in dioxane, 550 μl) The reaction was stirred at rt for 50 h. The volatiles were concentrated in vacuo and the residue dissolved in CH ₂ Cl ₂ . The organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ (1 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. Purification by preparative chromatography eluting with 40% acetone in CH ₂ Cl ₂ gave 17 mg of 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -4-methyl-5-oxo-1--phenyl- 4,5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 5(A) 5 (A)

2-[1-(2-2- [1- (2- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-4-(1H-) -4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

제조예 4(C)에 기술된 과정을 거친 후, 2-플루오로-벤조산 히드라자이드를 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B))와 반응시켰다. 중간체를 상기 실시예 3(B) 단계 A 및 B에 따라 진행시켜 2-[1-(2-플루오로-페닐)-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다. After the procedure described in Preparation Example 4 (C), 2-fluoro-benzoic acid hydrazide was added to 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4 ] Diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 5 (B)). The intermediate proceeds according to Example 3 (B) steps A and B above with 2- [1- (2-fluoro-phenyl) -4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4 , 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 5(B) 5 (B)

2-[1-(3-2- [1- (3- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-4-(1H-) -4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro - 2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of 2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

제조예 4(C) 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 3-플루오로벤조산 히드라자이드를 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B))와 반응시켰다. 본 중간체를 실시예 3(B) 단계 A 및 B에 따라 진행시켜 2-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,1Ob-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.Preparation Example 4 (C) After the process described in Step A, 3-fluorobenzoic acid hydrazide was added to 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1, 4] reaction with diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 5 (B)). This intermediate was run according to Example 3 (B) steps A and B to proceed with 2- [1- (3-fluoro-phenyl) -4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4 , 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 5(C) 5 (C)

2-[1-2- [1- 시클로헥실Cyclohexyl -4-(1H--4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

제조예 4(C) 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 시클로헥산카르복실산 히드라 자이드 (제조예 14)를 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B))와 반응시켰다. 본 중간체를 실시예 3(B) 단계 A 및 B에 따라 진행시켜 2-[1-시클로헥실-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.Preparation Example 4 (C) After the procedure described in Step A, cyclohexanecarboxylic acid hydrazide (Preparation Example 14) was added to 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [ b] [1,4] diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 5 (B)). This intermediate was run according to Example 3 (B) steps A and B to proceed with 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro- 2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 5(D) 5 (D)

2-[1-(4-2- [1- (4- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-4-(1H-) -4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl ]-5-옥소-4,5-] -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조 Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

실시예 4(C) 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 4-플루벤조산조산 히드라자이드를 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B))와 반응시켰다. 본 중간체를 실시예 3(B) 단계 A 및 B에 따라 진행시켜 2-[1-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.Example 4 (C) After the procedure described in step A, 4-flubenzoic acid crude acid hydrazide was added with 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1, 4] reaction with diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 5 (B)). This intermediate was run according to Example 3 (B) steps A and B to proceed with 2- [1- (4-fluoro-phenyl) -4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-4 , 5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 5(E) 5 (E)

N-(4-N- (4- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-2-[4-(1H-) -2- [4- (1H- 인다졸Indazole -3--3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide

제조예 4(C), 별도 제조 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(A)) (1.0 g, 3.62 mmol)를 2-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 1(D)) (1.1 g, 3.98 mmol)로 알킬화시켰다. 본 중간체 실시예 3(B) 단계 A 및 B에 따라 진행시켜 N-(4-플루오로-페닐)-2-[4-(1H-인다졸-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다. 1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one (prepared after preparation in Preparation Example 4 (C), separate preparation step A) Example 4 (A)) (1.0 g, 3.62 mmol) to 2-bromo-N- (4-fluoro-phenyl) -N-isopropyl-acetamide (Preparation Example 1 (D)) (1.1 g, 3.98 mmol). This intermediate example 3 (B) proceeds according to steps A and B and proceeds with N- (4-fluoro-phenyl) -2- [4- (1H-indazol-3-ylmethyl) -5-oxo-1- Phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide was obtained.

실시예Example 6(A) 6 (A)

2-[4-1H-인돌-3-2- [4-1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

단계 A: 2-[4-(1H-인돌-3-Step A: 2- [4- (1H-indole-3- 일메틸렌Ilmethylene )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자 Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N--6-yl] -N-isopropyl-N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드Acetamide

톨루엔 (15 mL) 중 N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-페닐-아세트아미드 (제조예 7(A)) (1.2 g, 2.7 mmol)의 용액에 1H-인돌-3-카르브알데히드 (0.46 g, 3.2 mmol) 및 피페리딘 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 가열 환류시켰다. 활성 4Å 분자체 (2 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 체를 여과로 제거시키고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 연화처리하고 고체를 여과를 통해 모으로 진공에서 건조시켜 1.5 g의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다. 여과물을 농축시키고 크로마토그래피 (20% 아세톤/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 추가 320 mg의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다. MS 579.2 (M+1). N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl in toluene (15 mL) To a solution of) -N-phenyl-acetamide (Preparation Example 7 (A)) (1.2 g, 2.7 mmol) 1H-indole-3-carbaldehyde (0.46 g, 3.2 mmol) and piperidine (0.4 mL) Was added. The reaction mixture was heated to reflux for 14 hours. Active 4mm molecular sieve (2 g) was added and the reaction mixture was refluxed for 24 hours. The sieve was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was triturated with methylene chloride and the solid was dried in vacuo by filtration through 1.5 g of 2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5 -Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained. The filtrate was concentrated and purified by chromatography (20% acetone / methylene chloride) to further 320 mg of 2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5- Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained. MS 579.2 (M + 1).

단계 B: 2-[4-(1H-인돌-3-Step B: 2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자벤조[e]아줄렌Tetraabenzobenzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N--6-yl] -N-isopropyl-N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드Acetamide

10% Pd/C 및 EtOH에 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (0.71 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 추가 25 mL의 EtOH를 첨가한 후 암모늄 포르메이트 (0.77 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열 시켰다. 촉매를 셀라이트^®로 여과시켜 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기 용액을 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0% 내지 18% 아세톤/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 128 mg의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 라세미 혼합물로 얻었다.2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza- in 10% Pd / C and EtOH Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (0.71 g, 1.2 mmol) was added. An additional 25 mL of EtOH was added followed by ammonium formate (0.77 g, 12.2 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C. for 6 hours. The catalyst was removed by filtration with Celite ^® and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and the organic solution was washed with saturated NaHCO ₃ . The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was purified by chromatography (0% to 18% acetone / methylene chloride) to give 128 mg of 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5- Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained as a racemic mixture.

실시예Example 6(B) 6 (B)

(-) 2-[4-(1H-인돌-3-(-) 2- [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드, 거울상 이성질체 1의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide, enantiomer 1

라세미 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (실시예 6(A))를 키랄팩 AD 컬럼 (10 cm x 50 cm)을 사용하여, 헵탄/에탄올 (80:20)로 용출시키고 250 mL/분의 유속을 사용하여 이의 거울상 이성질체로 분리하여 체류 시간 8.64분을 갖는 (-) 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (거울상 이성질체1)를 얻었다.

Racemic 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene -6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Example 6 (A)) was converted to heptane / ethanol (80:20) using a Chiralpak AD column (10 cm × 50 cm). Eluted and separated into its enantiomer using a flow rate of 250 mL / min to have (-) 2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl- with a retention time of 8.64 minutes. 4,5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (enantiomer 1) was obtained.

실시예Example 6(C) 6 (C)

2-[l-2- [l- 시클로헥실Cyclohexyl -4-(1H-인돌-3--4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

실시예 6(A) 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 2-(1-시클로헥실-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 8(B))를 1H-인돌-3-카르브알데히드와 축합시켰다. 본 중간체를 실시예 6(A) 단계 B에 따라서 진행시켜 2-[1-시클로헥실-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,1Ob-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.Example 6 (A) 2- (1-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] following the procedure described in step A Azulene-6-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation Example 8 (B)) was condensed with 1H-indole-3-carbaldehyde. This intermediate was run according to Example 6 (A) Step B to yield 2- [1-cyclohexyl-4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3 , 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 6(D) 6 (D)

2-[1-(2-2- [1- (2- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-4-(1H-인돌-3-) -4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조 Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

실시예 6(A) 단계 A에 기술된 과정을 거친 후, 2-(1-(2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 7(B))를 1H-인돌-3-카르브알데히드와 축합시켰다. 본 중간체를 실시예 6(A) 단계 B에 따라서 진행시켜 2-[1-(2-플루오로-페닐)-4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,1Ob-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.Example 6 (A) 2- (1- (2-fluorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza following the procedure described in step A -Benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation Example 7 (B)) was condensed with 1H-indole-3-carbaldehyde. This intermediate was run according to Example 6 (A) Step B to proceed with 2- [1- (2-fluoro-phenyl) -4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-4,5- Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

실시예Example 7 7

2-[4-(1H-인돌-3-2- [4- (1H-indole-3- 일메틸렌Ilmethylene )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

톨루엔 중 N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-페닐-아세트아미드 (제조예 7(A)) (1.2 g, 2.7 mmol) 및 피페리딘 (0.4 mL, 1.33 mmol)의 용액에 1H-인돌-3-카르브알데히드 (0.46 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 31시간 동안 110℃에서 가열시켰다. 활성 4Å 분자체 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 분자체 톨루엔의 도움하에 여과시켰다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피(12% - 20% 아세톤/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.5 g의 2-[4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 고체로 얻었다.

N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N- in toluene To a solution of phenyl-acetamide (Preparation Example 7 (A)) (1.2 g, 2.7 mmol) and piperidine (0.4 mL, 1.33 mmol) was added 1H-indole-3-carbaldehyde (0.46 g, 3.2 mmol). Added. The reaction mixture was heated at 110 ° C. for 31 hours. Active 4mm molecular sieve (2 g) was added. The reaction mixture was heated at 110 ° C. for 24 hours. The reaction was cooled to room temperature and filtered with the aid of molecular sieve toluene. The filtrate was concentrated and the residue was purified by chromatography (12% -20% acetone / methylene chloride) to give 1.5 g of 2- [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl -4,5-Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained as a solid.

실시예Example 8 8

하기 표의 각각의 화합물을 상기 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.Each compound in the table below can be prepared by a similar method as described in the above examples.

제조예Production Example 1(A) 1 (A)

2-2- 브로모Bromo -N-이소프로필-N--N-isopropyl-N- 페닐Phenyl -- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

CH₂Cl₂ (350 mL) 중 N-이소프로필아닐린 (21.58 g, 180 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (26.7 mL, 190 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 브로모아세틸 브로마이드 (14.0 mL, 160 mmol)을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 5% 수성 HCl로 희석시켰다. 유기 용액을 5% 수성 HCl (2x), 수성 NaHCO₃ (1x), 및 염수 (1x)로 세척시켰다. 유기 용액을 실리카겔 패드로 여과시키고, CH₂Cl₂로 용출시켰다. 헥산 (60 mL)으로부터 재결정화하여 22.47 g의 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다. To a solution of N-isopropylaniline (21.58 g, 180 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (350 mL) was added triethylamine (26.7 mL, 190 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. and bromoacetyl bromide (14.0 mL, 160 mmol) was added slowly over 1 hour. The reaction was allowed to warm to rt and stirred for 24 h. The reaction was diluted with 5% aqueous HCl. The organic solution was washed with 5% aqueous HCl (2 ×), aqueous NaHCO ₃ (1 ×), and brine (1 ×). The organic solution was filtered through a pad of silica gel and eluted with CH ₂ Cl ₂ . Recrystallization from hexane (60 mL) gave 22.47 g of 2-bromo-N-isopropyl-N-phenyl-acetamide.

제조예Production Example 1(B) 1 (B)

2-2- 브로모Bromo -N-이소프로필-N-(6--N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

방법 1: Method 1:

단계 A: Step A: 이소프로릴리덴Isoprolidene -(6--(6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아민-Pyridin-3-yl) -amine

메탄올 (80 mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘 (18 g, 161 mmol)의 용액에 아세톤 (20 mL, 177 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열 환류시키고 휘발성물질을 진공에서 농축시켜 21.3 g의 이소프로릴리덴-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민을 얻었다. To a solution of 5-amino-2-methoxypyridine (18 g, 161 mmol) in methanol (80 mL) was added acetone (20 mL, 177 mmol). The reaction was heated to reflux for 24 hours and the volatiles were concentrated in vacuo to afford 21.3 g of isoprolidene- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -amine.

단계 B: 이소프로필-(6-Step B: Isopropyl- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아민 -Pyridin-3-yl) -amine

EtOH (100 mL) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물 중 이소프로릴리덴-(4-메톡시-페닐)-아민 (21.3 g, 129 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH₄ (14.7 g,389 mmol)를 3부 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 세척하고 (3x) 및 유기물을 합하여 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 12% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 11.26 g의 이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민을 얻었다.NaBH ₄ (14.7 g, 389 mmol) in a 0 ° C. solution of isoprolidene- (4-methoxy-phenyl) -amine (21.3 g, 129 mmol) in a mixture of EtOH (100 mL) and MeOH (50 mL) 3 parts of was added. The reaction was stirred at rt for 3 h and diluted with water. The aqueous layer was washed with EtOAc (3 ×) and the combined organics were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by a solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ to 2% MeOH in CH ₂ Cl ₂ of 12% MeOH) to give the medium pressure chromatography eluting with 11.26 g of isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl ) -Amine was obtained.

방법 2: Method 2:

단계 A: 이소프로필-(6-Step A: Isopropyl- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-아민-Pyridin-3-yl) -amine

CH₂Cl₂ (50 mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘 (747 mg, 6.02 mmol)의 용액에 아세톤 (500 ㎕) 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (1.95 g, 9.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 수성 NaHCO₃으로 희석시켰다. 수용액을 CH₂Cl₂ (3x)로 세척하고 유기 용액을 합하여 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 용매 구배(헥산 중 5% EtOAc 내지 헥산 중 50% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 810 mg의 이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민을 얻었다.To a solution of 5-amino-2-methoxypyridine (747 mg, 6.02 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added acetone (500 μl) and sodium triacetoxyborohydride (1.95 g, 9.20 mmol). Added. The reaction was stirred at rt for 20 h and diluted with aqueous NaHCO ₃ . The aqueous solution was washed with CH ₂ Cl ₂ (3 ×) and the combined organic solutions washed with brine (1 ×), dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (5% EtOAc in hexanes to 50% EtOAc in hexanes) to afford 810 mg of isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -amine.

단계 B: 2-Step B: 2- 브로모Bromo -N-이소프로필-N-(6--N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)--Pyridin-3-yl)- 아세트아미드Acetamide

CH₂Cl₂ (130 mL) 중 이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민 (6.73 g, 41.0 mmol)의 0℃ 용액에 디이소프로필에틸아민 (7.15 mL, 41.0 mmol)을 첨가한 후 CH₂Cl₂ (60 mL) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (8.28 g, 41.0 mmol)를 0.5시간에 걸 쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 및 물로 희석하였다. 유기 용액을 염수로 세척시키고 (1x), 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 1% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 2.27 g의 2-브로모-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.Diisopropylethylamine (7.15 mL, 41.0 mmol) in a 0 ° C. solution of isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -amine (6.73 g, 41.0 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (130 mL). After addition, bromoacetyl bromide (8.28 g, 41.0 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (60 mL) was added over 0.5 h. The reaction was stirred at rt for 24 h and diluted with water. The organic solution was washed with brine (1 ×), dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The residue solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ to 1% MeOH in CH ₂ Cl ₂ 5% MeOH in) to obtain a medium-pressure chromatography, eluting 2.27 g 2- bromo -N- isopropyl of -N- (6 -Methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide was obtained.

제조예Production Example 1(C) 1 (C)

N-벤질-2-N-benzyl-2- 브로모Bromo -N-이소프로필--N-isopropyl- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

CHCl₃ (300 mL) 중 N-이소프로필벤질아민 (40 mL, 240 mmol)의 용액에 Et3N (36.8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 브로모아세틸 브로마이드 (21.8 mL, 251 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 24시간 동안 실온에서 교반시키고 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기 용액을 연속적으로 5% 수성 HCl (1x) 및 수성 NaHCO₃ (1x)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 40% EtOAc에 용해시키고 실리카겔 패드를 통해 여과시켜 52.2 g의 N-벤질-2-브로모-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.Et 3 N (36.8 mL) was added to a solution of N-isopropylbenzylamine (40 mL, 240 mmol) in CHCl ₃ (300 mL). The reaction was cooled to 0 ° C. and bromoacetyl bromide (21.8 mL, 251 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 24 h and diluted with CH ₂ Cl ₂ . The organic solution was washed successively with 5% aqueous HCl (1 ×) and aqueous NaHCO ₃ (1 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was dissolved in 40% EtOAc in hexanes and filtered through a pad of silica gel to give 52.2 g of N-benzyl-2-bromo-N-isopropyl-acetamide.

제조예Production Example 1(D) 1 (D)

2-2- 브로모Bromo -N-(4--N- (4- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-N-이소프로필-) -N-isopropyl- 아세트아미드의Acetamide 제조 Produce

제조예 1(A)에 기술된 과정을 거친 후, (4-플루오로-페닐)-이소프로필-아민 (13.70 g, 89.54 mmol)을 브로모아세틸 브로마이드 (7.78 mL, 89.54 mmol)로 알킬화시켜 15.02 g의 2-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-N-이소프로필-아세트아미드를 오일로 얻었다.After the procedure described in Preparation Example 1 (A), (4-fluoro-phenyl) -isopropyl-amine (13.70 g, 89.54 mmol) was alkylated with bromoacetyl bromide (7.78 mL, 89.54 mmol) to give 15.02 g of 2-bromo-N- (4-fluoro-phenyl) -N-isopropyl-acetamide was obtained as an oil.

제조예Production Example 2(A) 2 (A)

(6-(6- 클로로Chloro -피리딘-3-일)-이소프로필--Pyridin-3-yl) -isopropyl- 아민의Amine 제조 Produce

디클로로에탄 (13 mL) 중 2-클로로-5-아미노피리딘 (500 mg, 3.88 mmol) 및 아세톤 (250 ㎕, 4.27 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (989 mg, 4.66 mmol) 및 AcOH (330 ㎕, 5.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반시키고 1 N NaOH로 희석시켰다. 수용액을 CH₂Cl₂로 희석시켰다 (3x). 유기 용액을 합하여 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 505.2 mg의 (6-클로로-피리딘- 3-일)-이소프로필-아민을 얻었다.To a solution of 2-chloro-5-aminopyridine (500 mg, 3.88 mmol) and acetone (250 μL, 4.27 mmol) in dichloroethane (13 mL) NaBH (OAc) ₃ (989 mg, 4.66 mmol) and AcOH (330 Μl, 5.82 mmol) was added. The reaction was stirred for 24 hours and diluted with 1 N NaOH. The aqueous solution was diluted with CH ₂ Cl ₂ (3 ×). The combined organic solutions were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. Solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ of from 2% MeOH to CH _₂ Cl ₂ 5% MeOH) was purified by medium pressure chromatography eluting with with a 505.2 mg (6- chloro-pyridin-3-yl) - amine - isopropyl Got it.

제조예Production Example 2(B) 2 (B)

(6-(6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-이소프로필--Pyridin-3-yl) -isopropyl- 아민의Amine 제조 Produce

제조예 2(A)에 기술된 과정을 거친 후, 6-에톡시-피리딘-3-일아민 (10 g, 72.4 mmol)을 아세톤 (4.8 mL)과 반응시켜 11.18 g의 (6-에톡시-피리딘-3-일)이소프로필-아민을 얻었다.After the procedure described in Preparation Example 2 (A), 6-ethoxy-pyridin-3-ylamine (10 g, 72.4 mmol) was reacted with acetone (4.8 mL) to give 11.18 g of (6-ethoxy- Pyridin-3-yl) isopropyl-amine was obtained.

제조예Production Example 3(A) 3 (A)

4-4- 에톡시Ethoxy -1.3--1.3- 디히드로Dehydro -벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조Preparation of -benzo [b] [1,4] diazepin-2-ones

크실렌 (225 mL) 중 페닐렌디아민 (17.2 g, 159.2 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL)의 140℃ 용액에 크실렌 (80 mL) 중 3,3-디에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (30.0 g, 159.2 mmol)을 50분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 140℃에서 2시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고, 에테르 (100 mL)로 세척하고 진공하에서 건조하여 18.37 g의 4-에톡시- 1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온을 백색 가벼운 고체로 얻었다. MS 205 (M+1). To a 140 ° C. solution of phenylenediamine (17.2 g, 159.2 mmol) and acetic acid (0.4 mL) in xylene (225 mL) was added 3,3-diethoxyacrylic acid ethyl ester (30.0 g, 159.2 mmol) in xylene (80 mL). Add dropwise over 50 minutes. The reaction was heated at 140 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and stirred for 24 hours. The resulting white precipitate was filtered, washed with ether (100 mL) and dried in vacuo to 18.37 g of 4-ethoxy-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one Obtained as a white light solid. MS 205 (M + 1).

제조예Production Example 3(B) 3 (B)

4-4- 에톡시Ethoxy -7,8--7,8- 디플루오로Difluoro -1 ,3--1, 3- 디히드로Dehydro -벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조 Preparation of -benzo [b] [1,4] diazepin-2-ones

크실렌 (50 mL) 중 1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠 (4.0 g, 27.75 mmol)의 140℃ 용액에 아세트산 (200 ㎕)을 첨가한 뒤 크실렌 (25 mL) 중 3,3-디에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (5.22 g, 27.75 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 140℃에서 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 연화처리하여 5.38 g의 4-에톡시-7,8-디플루오로-1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온을 얻었다.To a 140 ° C. solution of 1,2-diamino-4,5-difluorobenzene (4.0 g, 27.75 mmol) in xylene (50 mL) was added acetic acid (200 μl) followed by 3, in xylene (25 mL). A solution of 3-diethoxyacrylic acid ethyl ester (5.22 g, 27.75 mmol) was added over 1 hour. The reaction was heated at 140 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was triturated in hexanes to give 5.38 g of 4-ethoxy-7,8-difluoro-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one.

제조예Production Example 4(A) 4 (A)

1-One- 페닐Phenyl -4H,6H-2,3,6,10b--4H, 6H-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -5-온의 제조Preparation of -5-one

빙초산 (75 mL) 중 4-에톡시-1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (제조예 3(A)) (5 g, 24 mmol)의 용액에 벤조산조산 히드라자이드 (3.33 g, 24,5 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열시키고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 헵탄으로의 공비 증류 (2x)로 진공에서 제거하였다. 잔류물의 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 50 mL 에틸 아세테이트 및 용액을 교반시키면서 100 mL 포화된 NaHCO₃/100 mL 물의 용액에 천천히 부었다. 에테르 (150 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과로 모으고, 물 및 최소량의 에테르로 세척하여 5.89 g의 1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온을 얻었다.Solution of 4-ethoxy-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one (Preparation 3 (A)) (5 g, 24 mmol) in glacial acetic acid (75 mL) To benzoic acid hydrazide (3.33 g, 24,5 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 120 ° C. for 2 hours and cooled to room temperature. The solvent was removed in vacuo by azeotropic distillation (2 ×) with heptane. Residue was dissolved in a minimum amount of methylene chloride and 50 mL of water while stirring ethyl acetate and the solution was poured slowly to 100 mL of saturated NaHCO _3/100 mL water solution. Ether (150 mL) was added and the mixture was stirred for 5 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with water and a minimum amount of ether to yield 5.89 g of 1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one.

제조예Production Example 4(B) 4 (B)

1-One- 시클로헥실Cyclohexyl -4H,6H-2,3,6,10b--4H, 6H-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -5-온의 제조 Preparation of -5-one

빙초산 (75 mL) 중 4-에톡시-1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (제조예 3(A)) (5 g, 24,5 mmol)의 용액에 시클로헥산카르복실산 히드라자이드 (제조예 14) (3.5 g, 24,5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 120℃에서 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL), 물 (50 mL) 및 수성 NaHCO₃ (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 Et₂O (125 mL)를 첨가하였다. 현탁액 을 15분 동안 교반시키고 고체를 Et₂O의 도움하에 여과로 제거하여 5.92 g의 1-시클로헥실-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온을 얻었다.4-ethoxy-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one (Preparation 3 (A)) in glacial acetic acid (75 mL) (5 g, 24,5 mmol) To the solution of cyclohexanecarboxylic acid hydrazide (Preparation 14) (3.5 g, 24,5 mmol) was added. The reaction was heated at 120 ° C. for 2.5 h, cooled to rt, EtOAc (50 mL), water (50 mL) and aqueous NaHCO ₃ (50 mL) were added. The mixture was stirred for 5 minutes and Et ₂ O (125 mL) was added. The suspension is stirred for 15 minutes and the solids are removed by filtration with the help of Et ₂ O to give 5.92 g of 1-cyclohexyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene-5 -Got on.

제조예Production Example 4(C) 4 (C)

8,9-8,9- 디플루오로Difluoro -1--One- 페닐Phenyl -4H,6H-2,3,6,10b--4H, 6H-2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -5-온의 제조 Preparation of -5-one

아세트산 (100 mL) 중 4-에톡시-7,8-디플루오로-1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (제조예 3(B)) (5.38 g, 22.4 mmol)의 용액에 벤조산 히드라자이드 (3.11 g, 22.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃로 18시간 동안 가열시키고 휘발성물질을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고 유기 용액을 수성 NaHCO₃으로 세척시키고 (1x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. 고체 잔류물을 EtOAc 및 헥산의 가온 혼합물로 연화처리하고 여과시켰다. 고체를 Et₂O 중 50% 헥산에서 연화처리하고 여과시켜 3.97 g의 8,9-디플루오로-1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온을 얻었다.4-ethoxy-7,8-difluoro-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one (Preparation 3 (B)) in acetic acid (100 mL) ( To a solution of 5.38 g, 22.4 mmol), benzoic acid hydrazide (3.11 g, 22.85 mmol) was added. The reaction was heated to 120 ° C. for 18 hours and the volatiles were concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and the organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ (1 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The solid residue was triturated with a warm mixture of EtOAc and hexanes and filtered. The solid was triturated in 50% hexanes in Et ₂ O and filtered to 3.97 g of 8,9-difluoro-1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] a Jurlen-5-one was obtained.

제조예Production Example 5(A) 5 (A)

2-(4-2- (4- 에톡시Ethoxy -2-옥소-2,3--2-oxo-2,3- 디히드로Dehydro -벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조 Preparation of -benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide

DMF (40 mL) 중 4-에톡시-1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (제조예 3(A)) (2 g, 9.79 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (오일 중 60%, 431 mg, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고 DMF (5 mL) 중 2-브로모-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (제조예 1(B)) (2.95 g, 10.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 물, 염수, 및 CH₂Cl₂로 희석하였다. 수용액을 CH₂Cl₂로 세척하고 (3x) 유기물을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 용매 구배(헥산 내지 헥산 중 70% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 2.87 g의2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.0 of 4-ethoxy-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one (Preparation 3 (A)) (2 g, 9.79 mmol) in DMF (40 mL) To the C solution was added NaH (60% in oil, 431 mg, 10.8 mmol). The reaction was stirred at 0 ° C. for 0.5 h and 2-bromo-N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide in DMF (5 mL) (Preparation 1 (B)) ) (2.95 g, 10.28 mmol) was added. The reaction was stirred at rt for 2 h and diluted with water, brine, and CH ₂ Cl ₂ . The aqueous solution was washed with CH ₂ Cl ₂ (3 ×) and the combined organics were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (70% EtOAc in hexanes to hexanes) to 2.87 g of 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4 ] Diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide was obtained.

제조예Production Example 5(B) 5 (B)

2-(4-2- (4- 에톡시Ethoxy -2-옥소-2,3--2-oxo-2,3- 디히드로Dehydro -벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조 Preparation of -benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

DMF (100 mL) 중 4-에톡시-1,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 (제조예 3(A)) (5.0 g, 24,5 mmol)의 용액에 칼륨 비스트리메틸 실릴 아미드 (톨루엔 중 49 mL의 0.5 M 용액, 24,5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고 -17℃로 냉각시켰다. DMF (50 mL) 중 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 1(A)) (6.9 g, 27 mmol)의 용액을 내부 온도가 -15℃ 미만에 두면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -16℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 연한 갈색 고체를 에테르로 연화처리하여 3.2 g의 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 백색 산제로 얻었다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 에테르/헥산으로 연화처리하였다. 고체를 여과를 통해 모아서 제2 산물인 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (3.4 g)를 얻었다.

4-Ethoxy-1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-one (Preparation 3 (A)) in DMF (100 mL) (5.0 g, 24,5 mmol) To a solution of potassium bistrimethylsilyl amide (49 mL of 0.5 M solution in toluene, 24,5 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 20 minutes and cooled to -17 ° C. A solution of 2-bromo-N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation Example 1 (A)) (6.9 g, 27 mmol) in DMF (50 mL) was added dropwise with the internal temperature below -15 ° C. It was. The reaction mixture was stirred at −16 ° C. for 1 hour, warmed to room temperature and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting light brown solid was triturated with ether to give 3.2 g of 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl)- N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained as a white powder. The filtrate was concentrated and the residue was triturated with ether / hexanes. The solids were collected by filtration to obtain the second product, 2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl) -N-isopropyl -N-phenyl-acetamide (3.4 g) was obtained.

제조예Production Example 6 6

2-[1-(3-2- [1- (3- 벤질록시Benzyloxy -- 페닐Phenyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e] 아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조 Preparation of -6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide

제조예 4(B)에 기술된 과정을 거친 후, 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (제조예 5(A)) (150 mg, 0.365 mmol)를 3-벤질록시벤지드라지드 (88 mg, 0.365 mmol)와 반응시켜 129 mg의 2-[1-(3-벤질록시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl)-after passing through the procedure described in Preparation Example 4 (B)- N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide (Preparation 5 (A)) (150 mg, 0.365 mmol) was substituted with 3-benzyloxybenzidrazide (88 mg, 0.365 mmol) and reacted with 129 mg of 2- [1- (3-benzyloxy-phenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene -6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide was obtained.

제조예Production Example 7(A) 7 (A)

N-이소프로필-2-(5-옥소-l-N-isopropyl-2- (5-oxo-l- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일)-N-페닐-아세트아미드의 제조 Preparation of -6-yl) -N-phenyl-acetamide

1.04 L의 AcOH 중 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀- 1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B)) (71.14 g, 0.187 mol)의 용액에 벤조산조산 히드라자이드 (27.28 g, 0.196 mol)을 1부 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열시키고 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 AcOH를 진공에서 제거하여 백색이 사라진 고체를 얻었다. 고체를 1 L의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 용액을 1 L의 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척한 후 염소로 세척하고 Na₂SO₄ 하에 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 용액을 동일 부피의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고 생성된 용액을 진공에서 농축시켜 백색 고체가 침전물이 되도록 부피를 감소시켰다. 침전물을 소결 유리 깔대기 상에서 모아서 메틸 tert-부틸 에테르로 세정하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 81.41 g의 N-이소프로필-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-페닐-아세트아미드를 백색 고체로 얻었다.2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-l-yl) -N-isopropyl-N-phenyl- in 1.04 L of AcOH To a solution of acetamide (Preparation Example 5 (B)) (71.14 g, 0.187 mol) was added 1 part of benzoic acid hydrazide (27.28 g, 0.196 mol). The reaction was heated to 80 ° C. and stirred for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and AcOH was removed in vacuo to give a white solid. The solid was dissolved in 1 L of methylene chloride. The organic solution was washed with 1 L of saturated NaHCO ₃ solution followed by chlorine and dried under Na ₂ SO ₄ . The methylene chloride solution was diluted with the same volume of methyl tert-butyl ether and the resulting solution was concentrated in vacuo to reduce the volume so that the white solid became a precipitate. The precipitate was collected on a sintered glass funnel and washed with methyl tert-butyl ether. The solid was dried in vacuo to give 81.41 g of N-isopropyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl) -N-phenyl-acetamide was obtained as a white solid.

제조예Production Example 7(B) 7 (B)

2-(1-(2-2- (1- (2- 플루오로페닐Fluorophenyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 -6-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

제조예 7(A)에 기술된 과정을 거친 후, 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B)) (200 mg, 0.527 mmol)을 2-플루오로벤즈히드라자이드 (81 mg, 0.527 mmol)과 반응시켰 다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 3% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 180.2 mg의 2-(1-(2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl)-after passing through the procedure described in Preparation Example 7 (A)- N-isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 5 (B)) (200 mg, 0.527 mmol) was reacted with 2-fluorobenzhydrazide (81 mg, 0.527 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) to 180.2 mg of 2- (1- (2-fluorophenyl) -5-oxo-4,5- Dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

제조예Production Example 8(A) 8 (A)

2-(1-2- (1- 시클로헥실Cyclohexyl -5-옥소-4,5--5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일)-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드의 제조 Preparation of -6-yl) -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide

DMF (10 mL) 중 1-시클로헥실-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(B)) (100 mg, 0.354 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (오일 중 60%, 15 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반시키고 -10℃로 냉각시키고 DMF (1 mL) 중 2-브로모-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (제조예 1(B)) (107 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 세척하였다 (3x). 유기 용액을 합하여 건조시켜 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 용매 구배(헥산 중 1% EtOAc 내지 100% EtOAc)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 861.8 mg의 2-(1-시클로헥실-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드를 얻었다.1-cyclohexyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one (Preparation 4 (B)) in DMF (10 mL) (100 mg, 0.354 mmol To a 0 ° C. solution of NaH (60% in oil, 15 mg, 0.372 mmol) was added. The reaction was stirred for 30 min at 0 ° C., cooled to −10 ° C. and 2-bromo-N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide ( Preparation 1 (B)) (107 mg, 0.372 mmol) was added. The reaction was stirred at rt for 24 h and diluted with water. The aqueous solution was washed with EtOAc (3x). The combined organic solutions were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (1% EtOAc to 100% EtOAc in hexanes) to 861.8 mg of 2- (1-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3 , 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-N- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -acetamide was obtained.

제조예Production Example 8(B) 8 (B)

2-(l-2- (l- 시클로헥실Cyclohexyl -5-옥소-4,5--5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조Preparation of -6-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

제조예 8(A)에 기술된 과정을 거친 후, 테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(B)) (640 mg, 0.226 mmol)를 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 1(A)) (580 mg, 0.226 mmol)로 알킬화시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 4% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 668 mg의 2-(1-시클로헥실-5-옥소-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.After undergoing the procedure described in Preparation Example 8 (A), tetraaza-benzo [e] azulen-5-one (Preparation Example 4 (B)) (640 mg, 0.226 mmol) was substituted with 2-bromo-N-. Alkylation with isopropyl-N-phenyl-acetamide (Preparation 1 (A)) (580 mg, 0.226 mmol). Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (4% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) to 668 mg of 2- (1-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2, 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

제조예Production Example 9 9

N-벤질-2-(8,9-N-benzyl-2- (8,9- 디플루오로Difluoro -5-옥소-l--5-oxo-l- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-acetamide

KHMDS (THF 중 0.5 M, 16.6 mL, 8.33 mmol)의 0℃ 용액에 DMF (20 mL) 중 8,9-디플루오로-1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(C)) (2.0 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 35분 동안 교반시키고, -10℃로 냉각시키고, DMF (20 mL) 중 N-벤질-2-브로모-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 1(C)) (1.9 g, 7.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 pH 6.8 완충액으로 켄칭하고 수용액을 EtOAc로 세척하였다 (3x). 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고 (4x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 3% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 2.01 g의 N-벤질-2-(8,9-디플루오로-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자벤조[e]아줄렌-6-일)-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.To a 0 ° C. solution of KHMDS (0.5 M in THF, 16.6 mL, 8.33 mmol) in 8,9-difluoro-1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza in DMF (20 mL) -Benzo [e] azulen-5-one (Preparation 4 (C)) (2.0 g, 6.4 mmol) was added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 35 minutes, cooled to −10 ° C. and N-benzyl-2-bromo-N-isopropyl-acetamide (Preparation 1 (C)) in DMF (20 mL) (1.9 g, 7.0 mmol) was added. The reaction was stirred at −10 ° C. for 2 hours and at room temperature for 24 hours. The reaction was quenched with pH 6.8 buffer and the aqueous solution washed with EtOAc (3 ×). The combined organic solutions were washed with brine (4 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) to 2.01 g of N-benzyl-2- (8,9-difluoro-5-oxo-1- -Phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraabenzobenzo [e] azulen-6-yl) -N-isopropyl-acetamide was obtained.

제조예Production Example 10 10

N-벤질-N-이소프로필-2-(5-옥소-l-N-benzyl-N-isopropyl-2- (5-oxo-l- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드의 제조Preparation of -benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide

DMF (200 mL) 중 1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(A)) (30.0 g, 108 mmol)의 0℃ 용액에 NaHMDS(THF 중 1.OM, 13.6 g, 118 mmol) 및 DMF (25 mL) 중 N-벤질-2-브로모-N-이소프로필-아세트아미드 (제조예 1(C)) (35.2 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 pH 6.8 포스페이트 완충액으로 희석시켰다. 수용액을 EtOAc로 세척하였다 (3x). 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고 (3x), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 12% 아세톤)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 13.9 g의 N-벤질-N-이소프로필-2-(5-옥소-l-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드를 얻었다.1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one (Preparation Example 4 (A)) in DMF (200 mL) (30.0 g, 108 mmol) To a 0 ° C. solution of NaHMDS (1.OM in THF, 13.6 g, 118 mmol) and N-benzyl-2-bromo-N-isopropyl-acetamide in DMF (25 mL) (Preparation 1 (C)) (35.2 g, 130 mmol) was added. The reaction was stirred at rt for 24 h and diluted with pH 6.8 phosphate buffer. The aqueous solution was washed with EtOAc (3x). The combined organic solutions were washed with brine (3 ×), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. Purified by medium pressure chromatography eluting with a solvent gradient (12% acetone in CH ₂ Cl ₂ to CH ₂ Cl ₂ ) to 13.9 g of N-benzyl-N-isopropyl-2- (5-oxo-l-phenyl-4 , 5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide was obtained.

제조예Production Example 11 11

N-이소프로필-N-(6-N-isopropyl-N- (6- 메톡시Methoxy -피리딘-3-일)-2-(5-옥소-l--Pyridin-3-yl) -2- (5-oxo-l- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드의 제조Preparation of -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetamide

DMF (120 mL) 중 1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(A) (6.05 g, 21.9 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (오일 중 60%, 920 mg, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 이소프로필-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민 (제조예 1(B)) (6.21 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 및 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 세척하였다 (3x). 유기 용액을 합하여 물로 세척하고, 건조시켜 (MgS0₄), 여과시키고 농축시켰다. 용매 구배(CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 내지 CH₂Cl₂ 중 8% MeOH)로 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 8.16 g의 N-이소프로필-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트아미드를 얻었다.Of 1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one (Preparation 4 (A) (6.05 g, 21.9 mmol) in DMF (120 mL) NaH (60% in oil, 920 mg, 23.0 mmol) was added to the 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and isopropyl- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -amine (prepared) Example 1 (B)) (6.21 g, 23.0 mmol) was added The reaction was stirred at rt for 24 h and diluted with water The aqueous solutions were washed with EtOAc (3 ×) The combined organic solutions were washed with water and dried by (MgS0 _4), filtered and concentrated. a solvent gradient (CH ₂ Cl ₂ to 2% MeOH in CH ₂ Cl ₂ of the 8% MeOH) to give the medium pressure chromatography, eluting with 8.16 g of N- isopropyl -N -(6-methoxy-pyridin-3-yl) -2- (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- tetraaza-benzo [e] azulene- 6-yl) -acetamide was obtained.

제조예Production Example 12 12

2-[1-(3-히드록시-2- [1- (3-hydroxy- 페닐Phenyl )-5-옥소-4,5-) -5-oxo-4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드의 제조 Preparation of -6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide

빙초산 (4 mL) 중 2-(4-에톡시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 (제조예 5(B)) (177 mg, 0.466 mmol)의 용액에 3-히드록시 벤즈히드라자이드 (90 mg, 0.591 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 120℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% Et₂O로 연화처리하고 고체를 여과시켰다. 고체를 CH₂Cl₂에 용해시키고 유기 용액을 수성 NaHCO₃으로 세척시키고, 건조시키고 (MgS0₄) 농축시켜 244 mg의 2-[1-(3-히드록시-페닐)-5-옥소-4,S-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드를 얻었다.2- (4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-1-yl) -N-isopropyl-N-phenyl in glacial acetic acid (4 mL) To the solution of -acetamide (Preparation 5 (B)) (177 mg, 0.466 mmol) 3-hydroxy benzhydrazide (90 mg, 0.591 mmol) was added. The reaction was heated to 120 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was triturated with 50% Et ₂ O in hexanes and the solids were filtered off. The solid was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and the organic solution was washed with aqueous NaHCO ₃ , dried (MgSO ₄ ) and concentrated to 244 mg of 2- [1- (3-hydroxy-phenyl) -5-oxo-4, S-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-N-phenyl-acetamide was obtained.

제조예Production Example 13 13

(5-옥소-1-(5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일)-아세트산 -6-yl) -acetic acid terttert -부틸 에스테르의 제조Preparation of -Butyl Ester

제조예 13(A)에 기술된 과정을 거친 후, 1-페닐-4H,6H-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (제조예 4(A)) (5.0 g, 18.1 mmol)을 tert-부틸 브로모아세테이트 (2.94 mL, 19.9 mmol)로 알킬화하였다. Et₂O (100 mL), 헥산 (30 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 연화처리하여 3.13 g의 (5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.1-phenyl-4H, 6H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-one after preparation described in Preparation Example 13 (A) (Preparation Example 4 (A) ) (5.0 g, 18.1 mmol) was alkylated with tert-butyl bromoacetate (2.94 mL, 19.9 mmol). Triturated with Et ₂ O (100 mL), hexane (30 mL) and EtOAc (10 mL) to 3.13 g of (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- Tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetic acid tert-butyl ester was obtained.

제조예Production Example 14 14

시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid 히드라지드의Hydrazide 제조 Produce

MeOH (50 mL) 중 메틸 시클로헥산 카르복실레이트 (12 g, 83.9 mmol)의 용액에 히드라진 (5.3 mL, 1.67 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과로 모으로 진공에서 건조시켜 4.0 g의 시클로헥산카르복실산 히드라자이드를 얻었다.To a solution of methyl cyclohexane carboxylate (12 g, 83.9 mmol) in MeOH (50 mL) was added hydrazine (5.3 mL, 1.67 mol). The reaction mixture was heated to 65 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting solid was dried in vacuo by filtration to give 4.0 g of cyclohexanecarboxylic acid hydrazide.

제조예Production Example 15 15

[4-(1H-인돌-3-[4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl }-5-옥소-1-} -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자벤조[e]아줄렌Tetraabenzobenzo [e] azulene -6-일]-아세트산의 제조Preparation of -6-yl] -acetic acid

단계 A : [4-(1H-인돌-3- Step A: [4- (1H-indole-3- 일메틸렌Ilmethylene )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 -2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -acetic acid terttert -부틸 에스테르-Butyl ester

톨루엔 (94 mL) 중 (5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (제조예 13(B)) (3.66 g, 9.37 mmol)의 용액에 1H-인돌-3-카르브알데히드 (1.63 g, 11.2 mmol) 및 피페리딘 (2.78 mL, 28.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 속슬렛(Soxhlet)에서 10시간 동안 110℃로 가열시키고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고 톨루엔으로 세척하여 6.47 g의 [4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. (5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl) -acetic acid tert-butyl ester in toluene (94 mL) (Preparation 13 (B)) To the solution of (3.66 g, 9.37 mmol) was added 1H-indole-3-carbaldehyde (1.63 g, 11.2 mmol) and piperidine (2.78 mL, 28.1 mmol). The reaction was heated to 110 ° C. for 10 hours in Soxhlet and stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate was filtered off and washed with toluene to give 6.47 g of [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza -Benzo [e] azulen-6-yl] -acetic acid tert-butyl ester was obtained.

단계 B: {4-(1H-인돌-3-Step B: {4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자벤조[e]아줄렌Tetraabenzobenzo [e] azulene -6-일]-아세트산 -6-yl] -acetic acid terttert -부틸 에스테르-Butyl ester

실시예 1(A), 단계 B에 기술된 과정을 거친 후, [4-(1H-인돌-3-일메틸렌)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.84 g, 9.37 mmol)를 EtOH (150 mL) 중에서 3시간 동안 80℃에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 수성 NH₄CI (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고 농축시켜 4.26 g의 [4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1--페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 tert-부틸에스테르를 얻었다.After undergoing the procedure described in Example 1 (A), Step B, [4- (1H-indol-3-ylmethylene) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3, 6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -acetic acid tert-butyl ester (4.84 g, 9.37 mmol) was reduced in EtOH (150 mL) at 80 ° C. for 3 hours. The residue was dissolved in EtOAc and washed with aqueous NH ₄ CI (1 ×) and brine (1 ×). The organic solution was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to 4.26 g of [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1--phenyl-4,5-dihydro-2 , 3,6,10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -acetic acid tert-butylester was obtained.

단계 C: [4-(1H-인돌-3-Step C: [4- (1H-indole-3- 일메틸Methyl )-5-옥소-1-) -5-oxo-1- 페닐Phenyl -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -2,3,6,10b--2,3,6,10b- 테트라아자Tetraaza -- 벤조[e]아줄렌Benzo [e] azulene -6-일]-아세트산-6-yl] -acetic acid

CH₂Cl₂ (27 mL) 중 [4-(lH-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.26 g, 8.19 mmol)의 용액에 TFA (9.5 mL, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (50 mL) 및 Et₂O (15 mL)에 용해시키고 24시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고 Et₂O로세척하여 2,33 g의 [4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-아세트산을 얻었다.[4- (lH-Indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo in CH ₂ Cl ₂ (27 mL) To a solution of [e] azulen-6-yl] -acetic acid tert-butyl ester (4.26 g, 8.19 mmol) was added TFA (9.5 mL, 0.123 mmol). The reaction was stirred at rt for 8 h and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and Et ₂ O (15 mL) and stirred for 24 hours. The precipitate was filtered off and washed with Et ₂ O to give 2,33 g of [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-6-yl] -acetic acid was obtained.

생물학적 분석Biological analysis

동물, 특히 포유류 (예를 들어, 인간)에서의 대사성 질병(예컨대 본원에서 상기 언급한 질병)의 치료에서 제약 활성제로서의 본 발명의 화합물의 유용성을, 하기 기술되는 종래의 분석 및 시험관내 및 생체내 분석에 의한 본 발명의 화합물의 활성으로 증명하였다. 이러한 분석은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 공지 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공하였다. 이러한 비교의 결과는 투여 농도를 결정하는데 유용하다. 상기 실시예 1(A)-7의 화합물을 하기 기술되는 CCK 수용체 결합 분석으로 시험하였고, 이러한 화합물의 IC₅₀ 값은 상기 분석 조건하에서 약 10 nM 내지 약 125 nM의 범위 내에서 발견되었다. 상기 실시예 1(A)-7의 화합물을 하기 기술되는 CCK 수용체 기능 분석으로 실험하였고, 이러한 화합물의 기능적 CCK-A 작용에 대한 EC₅₀ 값은 상기 분석 조건하에서 약 50 nM 내지 약 1000 nM의 범위 내에서 발견되었다. The utility of the compounds of the invention as pharmaceutical actives in the treatment of metabolic diseases (such as those mentioned above herein) in animals, particularly mammals (eg, humans), the conventional assays described below and in vitro and in vivo It was demonstrated by the activity of the compounds of the present invention by assay. This assay also provided a means by which the activity of a compound of the invention can be compared with that of a known compound. The results of this comparison are useful for determining dosage concentrations. The compounds of Example 1 (A) -7 were tested in the CCK receptor binding assay described below, and IC ₅₀ values of these compounds were found within the range of about 10 nM to about 125 nM under the assay conditions. The compounds of Example 1 (A) -7 were tested by CCK receptor function assays described below, and EC ₅₀ values for functional CCK-A action of these compounds ranged from about 50 nM to about 1000 nM under the assay conditions. Was found within.

콜레시스토키닌Cholecystokinin (( CCKCCK ) 수용체 결합 분석 A) receptor binding assay

결합 친화도를 결정하기 위해, 안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 제조되며 인간 또는 래트 CCK-A 수용체를 발현시키는 막을 사용하여 화합물을 분석하였다. 4℃에서 5분 동안 1000Xg에서 세포를 펠렛화시키고 1 ml 균질화 완충액 (1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM 중탄산 나트륨 pH 7.4, 100 ㎍/ml 벤즈아미딘, 100 ㎍/ml 바시트라신, 5 ㎍/ml 루펩틴, 5 ㎍/ml 아프로티닌)에 재현탁시켜 세포의 T-75 플라스크로부터 세포막을 제조하였다. 얼음 상에서 10분 동안 둔 후, 세포를 도운스(Dounce) 균질화기로 균질화시켰다. 핵 및 비용해된 세포를 4℃에서 10분 동안 1000Xg의 원심분리로 제거하였다. 상등액을 새로운 튜브로 옮긴 후 4℃에서 20분 동안 25,000g로 회전시켰다. 펠렛을 5 ml 결합 완충액(20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgC1₂, 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM EGTA, 100 ㎍/ml 벤즈아미딘, 100 ㎍/ml 바시트라신, 5 ㎍/ml 루펩틴, 5 ㎍/ml 아프로티닌)에 재현탁시켰다. 단백질 농도를 BCA 단백질 결정 분석 키트 (피어스 사, Pierce)를 사용하여 측정하였다. To determine binding affinity, compounds were analyzed using membranes prepared from stably transfected CHO cells and expressing human or rat CCK-A receptors. Pellet the cells at 1000 × g for 5 min at 4 ° C. and 1 ml homogenization buffer (1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM sodium bicarbonate pH 7.4, 100 μg / ml benzamidine, 100 μg / ml bacitracin, 5 Cell membranes were prepared from T-75 flasks of cells by resuspension in μg / ml lupetin, 5 μg / ml aprotinin). After 10 minutes on ice, cells were homogenized with a Dounce homogenizer. Nuclei and undissolved cells were removed by centrifugation at 1000 × g for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant was transferred to a new tube and spun at 25,000 g for 20 minutes at 4 ° C. Pellet was prepared in 5 ml binding buffer (20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgC1 ₂ , 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM EGTA, 100 μg / ml benzamidine, 100 μg / ml bacitracin, 5 μg / ml lupetin, 5 μg / ml aprotinin). Protein concentration was measured using the BCA Protein Determination Assay Kit (Pierce, Inc.).

웰 당 200 ㎕의 결합 완충액 (상기 기술함) 중의 5 ㎍(래트 CCK-A 수용체) 또는 10 ㎍(인간 CCK-A 수용체)의 막을 사용하는 96 웰 판에서 결합 분석을 수행하였다. 비표지된 CCK-8 (시그마 사, Sigma) 또는 화합물을 결합 완충액에 희석시키고 각각의 25 ㎕를 이들의 최종 농도 범위가 10 μM 내지 0.01 nM가 되도록 분석 플레이트에 첨가하였다. [¹²⁵I]-CCK8 (아메르샴 사, Amersham)를 결합 완충액 중에서 0.75 nM로 희석시키고, 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다 (최종 농도는 75 pM이였다). 분석 플레이트를 가볍게 진탕시키면서 75분 동안 30℃에서 인큐베이션시켰 다. 패커드 필터맷 하베스터(Packard Filtermat Harvester, 0.3% PEI 중 미리 침지된 GF/C 막을 갖는 패커드 96-웰 유니필터(Packard 96-well Unifilter) 플레이트)를 사용하여 비특이적 계수를 제거하고 차가운 세정 완충액 (20 mM HEPES, 5 mM MgC1₂, 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM EGTA, pH 7.4)으로 세정하였다. 건조 후, 웰락 사(Wallac)의 트릴룩스 1450 마이크로베타(Trilux 1450 Microbeta)를 사용하여 플레이트를 계수하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC₅₀ 값을 결정하였다. Binding assays were performed in 96 well plates using either 5 μg (rat CCK-A receptor) or 10 μg (human CCK-A receptor) membrane in 200 μl of binding buffer (described above) per well. Unlabeled CCK-8 (Sigma, Inc.) or compounds were diluted in binding buffer and 25 μl of each was added to the assay plate so that their final concentration range was between 10 μM and 0.01 nM. [ ¹²⁵ I] -CCK8 (Amersham, Amersham) was diluted to 0.75 nM in binding buffer and 25 μl was added to each well (final concentration was 75 pM). The assay plates were incubated at 30 ° C. for 75 minutes with gentle shaking. Remove nonspecific counts using Packard Filtermat Harvester (Packard 96-well Unifilter plate with GF / C membrane pre-soaked in 0.3% PEI) and cool wash buffer (20 mM) HEPES, 5 mM MgCl ₂ , 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM EGTA, pH 7.4). After drying, plates were counted using Trilux 1450 Microbeta from Wallac. IC ₅₀ values were determined by analyzing the data using GraphPad Prism software.

CCKCCK 수용체 기능 분석 Receptor Function Analysis

화합물의 기능 작용제 활성을 결정하기 위해, FLIPR (형광측정 영상 플레이트 판독기, 캘리포니아 주 수니베일에 위치하는 몰레큘라 디바이시즈 사(Molecular Devices Corporation))를 사용하여, 인간 또는 래트 CCK-A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포 내에서 칼슘 동원을 측정하였다. 384-웰 블랙/투명-바닥 폴리-D-리신 배양 플레이트에서, 웰 당 50 ㎕ 배지 중 15,000 세포를 평판배양하고 37℃, 5% CO₂에서 24시간 동안 성장시켰다. 배지 제거 후, 제조자의 지침서에 따라서, 0.74 mg/ml 프로베네시드 (시그마 사)을 갖는 필터-멸균된 FLIPR 완충액(50% 세포 배양 배지, 50% 한크의 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution), 20 mM Hepes, pH 7.4, 1 mM CaC1₂) 중 플루오-4(Fluo-4) 세포 로딩 염료(몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 오레곤 주 유젠 소재)의 웰 당 세포 30 ㎕를 로딩하였다. 세 포를 1시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션시켰다. 약물 플레이트를 FLIPR 완충액 중에 희석된 화합물 또는 50 ㎕의 CCK-8 (시그마 사)이 함유된 것과 조립하였다. 15 ㎕의 각각의 화합물을 분석 플레이트에 첨가하여 최종 농도 범위가 FLIPR 분석 전 10 μM 내지 0.01 nM가 되도록 하였다. EC₅₀ 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. To determine the functional agonist activity of the compound, FLIPR (Fluorescence Image Plate Reader, Molecular Devices Corporation, Sunnival, CA) was used to stably stabilize the human or rat CCK-A receptor Calcium mobilization was measured in expressing CHO cells. In 384-well black / clear-bottom poly-D-lysine culture plates, 15,000 cells in 50 μl media per well were plated and grown for 24 hours at 37 ° C., 5% CO ₂ . After removal of the medium, filter-sterilized FLIPR buffer (50% cell culture medium, 50% Hank's Balanced Salt Solution) with 0.74 mg / ml probeneside (Sigma), according to the manufacturer's instructions, 30 μl of cells were loaded per well of Fluo-4 cell loading dye (Molecular Probes, Yuzen, Oregon) in 20 mM Hepes, pH 7.4, 1 mM CaC1 ₂ ). Cells were incubated at 37 ° C., 5% CO ₂ for 1 hour. Drug plates were assembled with those diluted in FLIPR buffer or containing 50 μl of CCK-8 (Sigma). 15 μl of each compound was added to the assay plate so that the final concentration range was from 10 μM to 0.01 nM before FLIPR analysis. EC ₅₀ values were determined using GraphPad Prism software.

음식물 섭취 ingestion

수컷 스프라그-도울레이 래트(Male Sprague-Dawley rat, 274-325 gm)를 자동 음식물 섭취 및 운동 활성 평가 시스템에 밤새 적응시켰다. 음식물 중량 및 운동 활성 데이터를 10분 간격으로 컴퓨터 자료수집을 통해 모았다. 이틀째 밤 사이클이 시작되기 바로 직전에, 래트 (n = 5-7/군)에 비히클 (프로필렌 글리콜, 1 ml/kg + 염수, 8 ml/kg) 또는 시험 화합물 (1 ml/kg 프로필렌 글리콜 + 8ml/kg 염수 중 1-12 mg/kg)의 PO 또는 IP 용량을 투여하였다. 다음날까지 음식물 섭취를 모니터링하였다. 각각의 치료 군에 대한 데이터를 대응표본 t-검정으로 비교하여 군 간의 통계학적 유의성을 결정하였다. Male Sprague-Dawley rats (274-325 gm) were adapted overnight to an automated food intake and exercise activity assessment system. Food weight and exercise activity data were collected via computer data collection at 10 minute intervals. Immediately before the start of the second night of the cycle, rats (n = 5-7 / group) were added to vehicle (propylene glycol, 1 ml / kg + saline, 8 ml / kg) or test compound (1 ml / kg propylene glycol + 8 ml). 1-12 mg / kg) / kg dose of PO or IP in saline. Food intake was monitored until the next day. Data for each treatment group was compared by a paired t-test to determine statistical significance between groups.

마우스 쓸개 배출 분석Mouse Gallbladder Exhaust Analysis

대략 8주된 수컷 C57B1/6J 마우스를 18시간 동안 절식시킨 후 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스/0.1% Tween 80) 또는 화합물을 경구 투여하였다. 2:3:5 비율의 에탄올/프로필렌 글리콜/H₂0의 비히클을 화합물의 복강내 (i.p.) 투여를 위해 사용하였다. 5 ㎕/체중 g의 용량 부피를 경구 투여에 사용하였고 i.p 투여에서는 1 ml/kg 를 사용하였다. 30분 후, 마우스 (n=5/치료)를 경추 탈골로 희생시켜, 쓸개를 제거하여 무게를 측정하였다. 배출된 쓸개의 ED₅₀ 값을 그래프패드 프리즘으로 결정하였다. 모든 치료군을 프로그램 www.randomization.com을 사용하여 무작위 추출하였다. Approximately 8 week old male C57B1 / 6J mice were fasted for 18 hours before oral administration of vehicle (0.5% methylcellulose / 0.1% Tween 80) or compound. A 2: 3: 5 ratio of ethanol / propylene glycol / H ₂ O vehicle was used for intraperitoneal (ip) administration of the compound. A dose volume of 5 μl / g body weight was used for oral administration and 1 ml / kg for ip administration. After 30 minutes, mice (n = 5 / treatment) were sacrificed by cervical dislocation, and the gallbladder was removed to weigh. The ED ₅₀ value of the excreted gallbladder was determined by GraphPad Prism. All treatment groups were randomized using the program www.randomization.com.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서 In the above formula

단, A, B, X 및 D 중 3개 이상이 동시에 N일 수는 없고, E 및 G 중 1개 이상이 N이고;Provided that at least three of A, B, X, and D cannot be N at the same time, and at least one of E and G is N;

R¹은 (C₂-C₆)알킬, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, (C₁-C₆)알킬아미노-, 디(C₁-C₆ 알킬)아미노-, (C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬-, 디(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬-, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬-, 헤테로아릴-A, 헤테로아릴-A(C₁-C₆)알킬-, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클릴-A(C₁-C₆)알킬- 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 상기 기 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬로부터 선택되고;R ¹ is (C ₂ -C ₆ ) alkyl, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, (C ₁ -C ₆ ) alkylamino-, di (C ₁ -C ₆ alkyl) amino-, (C _1- C ₆ ) alkylamino (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, di (C ₁ -C ₆ ) alkylamino (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, aryl, aryl (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, Heteroaryl-A, heteroaryl-A (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, 4- or 7-membered partially or fully saturated heterocycle-A, 4- or 7-membered partially or fully saturated Heterocyclyl-A (C ₁ -C ₆ ) alkyl- and partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, R ⁶ and When none of R ⁷ is phenylmethyl-, R ¹ is selected from said group and partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl;

아릴, 헤테로아릴-A, 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬 기 또는 기의 일부분이 할로, (C₁-C₃)알콕시-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, -CN 및 할로-치환(C₁-C₃)알킬-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되고;Aryl, heteroaryl-A, partially or fully saturated heterocycle-A or partially or fully saturated cycloalkyl groups or portions of groups are halo, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, halo-substituted (C ₁ -C ₃₎ alkoxy _{-, -OH, (C 1 -C} 3) alkyl, -CN and halo-substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of substituted (C ₁ -C ₃₎ alkyl Become;

각각의 R⁵는 H, (C₁-C₆)알콕시-, -OH, 할로, -CN, -NH₂ 및 -NO₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;Each R ⁵ is independently selected from the group consisting of H, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-, —OH, halo, —CN, —NH ₂ and —NO ₂ ;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 (C₃-C₆)알킬 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬이고 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 -OH, -CN, 할로, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₆)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 페닐; 페닐 잔기가 -OH, -CN, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시- 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는 페닐메틸-; 또는 -OH, -CN, 할로, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₆)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴-B이고, 여기서 헤테로아릴-B는 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 및 피라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;One of R ⁶ and R ⁷ is (C ₃ -C ₆ ) alkyl or partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is —OH, —CN, halo, Independent from the group consisting of halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from; The phenyl moiety is independent from the group consisting of -OH, -CN, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenylmethyl- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from; Or -OH, -CN, halo, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ Heteroaryl-B optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy-, wherein heteroaryl-B is thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl , 3- or 4-pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrazolyl;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 2개는 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆)알킬이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 나머지는 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬, 또는 헤테로아릴-C이고, 여기서 헤테로아릴-C는 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 7-아자인돌-2-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬, 또는 헤테로아릴-C는 탄소 원자(들)상에서 (C₁-C₆)알콕시-, F, Cl,-CN, -OH, -CO₂H, 테트라졸 및 할로-치환(C₁-C₆)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되고; Two of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl and the remaining of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are phenyl, partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl, or heteroaryl-C, wherein heteroaryl-C is indol-2-yl, indol-3-yl, indazol-3-yl, 7-azaindol-2-yl and 7-azaindole 3--3-yl; The phenyl, partially or fully saturated cycloalkyl, or heteroaryl-C is (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH, -CO ₂ H, tetra on carbon atom (s) Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of sol and halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-;

R¹¹은 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬, 또는 헤테로아릴-C이고, 여기서 헤테로아릴-C는 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 7-아자인돌-2-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬, 또는 헤테로아릴-C는 탄소 원자(들)상에서 (C₁-C₆)알콕시-, F, Cl, -CN, -OH, -CO₂H, 테트라졸 및 할로-치환(C₁-C₆)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된다.R ¹¹ is phenyl, partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl, or heteroaryl-C, wherein heteroaryl-C is indol-2-yl, indol-3-yl, indazole-3 -Yl, 7-azaindol-2-yl and 7-azaindol-3-yl; The phenyl, partially or fully saturated cycloalkyl, or heteroaryl-C is (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH, -CO ₂ H, tetra on carbon atom (s) And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of sol and halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkoxy-.

제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.The compound of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 III><Formula III>

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항에서 정의한 바와 같다. Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined in claim 1.

제1항 또는 제2항에 있어서, The method according to claim 1 or 2,

R³ 및 R⁴ 중 하나는, H, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시-이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나는 -C(R⁸)(R⁹)(R¹⁰)이거나; 또는One of R ³ and R ⁴ is H, (C ₁ -C ₃ ) alkyl or (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, and R ³ and R ⁴ The other is —C (R ⁸ ) (R ⁹ ) (R ¹⁰ ); or

R³ 및 R⁴는 함께 =CHR¹¹을 형성하도록 선택되고;R ³ and R ⁴ together are selected to form = CHR ¹¹ ;

R¹은 (C₂-C₆)알킬, -CF₃, 페닐, 페닐(C₁-C₃)알킬-, 헤테로아릴-A, 헤테로아릴-A(C₁-C₃)알킬-, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A, 4- 내지 7-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클릴-A(C₁-C₃)알킬- 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₃)알킬-로 구성되는 군으로부터 선 택되고, R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 상기 기 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬로부터 선택되고;R ¹ is (C ₂ -C ₆ ) alkyl, -CF ₃ , phenyl, phenyl (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, heteroaryl-A, heteroaryl-A (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, 4- To 7-membered partially or fully saturated heterocycle-A, 4- to 7-membered partially or fully saturated heterocyclyl-A (C ₁ -C ₃ ) alkyl- and partially or fully saturated When selected from the group consisting of (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl (C ₁ -C ₃ ) alkyl- and neither of R ⁶ and R ⁷ is phenylmethyl-, then R ¹ is a group and a partial Or is selected from fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl;

헤테로아릴-A는 티에닐, 2-피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및 Heteroaryl-A is selected from the group consisting of thienyl, 2-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl and pyrazolyl; And

페닐, 헤테로아릴-A, 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬 기 또는 기의 일부분은 F, Cl, (C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, -CN 및 -CF₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는,Phenyl, heteroaryl-A, partially or fully saturated heterocycle-A or partially or fully saturated cycloalkyl groups or portions of groups are selected from the group consisting of F, Cl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, -OH, ( Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C ₁ -C ₃ ) alkyl, -CN and -CF ₃ ,

화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

제1항 또는 제2항에 있어서,The method according to claim 1 or 2,

각각의 R⁵가 H이고, Each R ⁵ is H,

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 분지쇄 (C₃-C₆)알킬이고, R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 -OH, -CN, F, Cl, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알킬-, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는 페닐; 페닐 잔기가 -OH, -CN, (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는 페닐메틸-; 또는 -OH, -CN, F, Cl, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알킬-, F- 또는 Cl-치환(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴-B이고; 여기서 상기 헤테로아릴-B는 티에닐, 3- 또는 4- 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;One of R ⁶ and R ⁷ is branched chain (C ₃ -C ₆ ) alkyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is —OH, —CN, F, Cl, F- or Cl-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F- or Cl-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, 1 to 1 independently selected from the group consisting of (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenyl optionally substituted with 3 substituents; Phenylmethyl- optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of -OH, -CN, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-; Or -OH, -CN, F, Cl, F- or Cl-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F- or Cl-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₄ ) alkyl And (C ₁ -C ₃ ) alkoxy heteroaryl-B optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of; Wherein said heteroaryl-B is selected from the group consisting of thienyl, 3- or 4- pyridyl, pyrimidyl, and pyrazinyl;

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 2개는 H이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 중 다른 하나는 인돌-3-일, 인다졸-3-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴-C이고, 상기 헤테로아릴-C는 탄소 원자(들) 상에서 (C₁-C₃)알콕시-, F, Cl, -CN, -OH, -C0₂H, 테트라졸 및 F-치환(C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기로 임의 치환되고; 및Two of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are H and the other of R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is composed of indol-3-yl, indazol-3-yl and 7-azaindol-3-yl Heteroaryl-C selected from the group, said heteroaryl-C being selected from (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH, -C0 ₂ H, tetrazole and Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-; And

R¹¹은 인돌-3-일, 인다졸-3-일 및 7-아자인돌-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴-C이고; 상기 헤테로아릴-C는 탄소 원자(들) 상에서 (C₁-C₃)알콕시-, F, Cl, -CN, -OH, -C0₂H, 테트라졸 및 F-치환(C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기로 임의 치환되는,R ¹¹ is heteroaryl-C selected from the group consisting of indol-3-yl, indazol-3-yl and 7-azaindol-3-yl; The heteroaryl-C is (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, F, Cl, -CN, -OH, -C0 ₂ H, tetrazole and F-substituted (C ₁ -C ₃ ) on carbon atom (s) Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy-,

제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.The compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2.

<화학식 IV><Formula IV>

상기식에서, In the above formula,

R³은 H 또는 (C₁-C₃)알킬이고;R ³ is H or (C ₁ -C ₃ ) alkyl;

X¹은 -CH-, X²는 -N- 또는 -C(R¹²)-이거나, 또는 X¹은 -N-, X²는 -C(R¹²)-이고; 및X ¹ is —CH—, X ² is —N— or —C (R ¹² ) — or X ¹ is —N—, X ² is —C (R ¹² ) —; And

각각의 R¹²는 H, F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되지만, 단, R¹² 중 세개 이하는 H 이외의 것이다.Each R ¹² is independently selected from the group consisting of H, F and Cl, provided that up to three of R ¹² are other than H.

제1항 또는 제2항에 있어서,The method according to claim 1 or 2,

R¹은 페닐 또는 2-피리딜이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 또한 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₅-C₇)시클로알킬이고, 여기서, 페닐, 2-피리딜 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₅-C₇) 시클로알킬은 F, Cl, (C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, 및 -CF₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되고;R ¹ is phenyl or 2-pyridyl or when neither R ⁶ and R ⁷ is phenylmethyl-, R ¹ is also partially or fully saturated (C ₅ -C ₇ ) cycloalkyl, wherein , Phenyl, 2-pyridyl or partially or fully saturated (C ₅ -C ₇ ) cycloalkyl is F, Cl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, -OH, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of -CF ₃ ;

R³은 H이고;R ³ is H;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 분지쇄(C₃-C₅)알킬이고, R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 -OH, -CN, Cl, F, F-치환(C₁-C₃)알킬-, F-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 페닐; -OH 및 -OCH₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환되는 페닐메틸-; 또는 -OH, -CN, F, Cl, F-치환(C₁-C₃)알킬-, F-치환(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 3- 또는 4-피리딜인,One of R ⁶ and R ⁷ is branched chain (C ₃ -C ₅ ) alkyl, and the other of R ⁶ and R ⁷ is —OH, —CN, Cl, F, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl -Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenyl; Phenylmethyl- optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of -OH and -OCH ₃ ; Or -OH, -CN, F, Cl, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkyl-, F-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- 3- or 4-pyridyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of

제1항 또는 제2항에 있어서,The method according to claim 1 or 2,

R⁶ 및 R⁷ 중 어느 것도 페닐메틸-이 아닌 경우에, R¹은 페닐, 또는 시클로헥실이고, 여기서 페닐은 1 내지 3 F 원자 또는 -OH 기로 임의 치환되고;When neither R ⁶ nor R ⁷ is phenylmethyl-, R ¹ is phenyl, or cyclohexyl, wherein phenyl is optionally substituted with 1 to 3 F atoms or —OH group;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 분지쇄 (C₃ 또는 C₄)알킬이고, R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 -OH, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는 페닐; 페닐메틸-; 또는 -OH, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 3- 또는 4-피리딜인,One of R ⁶ and R ⁷ is branched chain (C ₃ or C ₄ ) alkyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is —OH, F, Cl, —CF ₃ , —OCF ₃ , (C ₁ -C ₄ Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-; Phenylmethyl-; Or optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of -OH, F, Cl, -CF ₃ , -OCF ₃ , (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- 3- or 4-pyridyl,

하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.A compound of formula V: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

<화학식 V><Formula V>

상기 식에서,Where

X¹은 -CH- 또는 -N-이고; X ¹ is -CH- or -N-;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 이소프로필이고 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 페닐; 페닐메틸-; 또는 F, Cl, -OCH₃ 및 -OCH₂CH₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환된 3- 또는 4-피리딜이고; One of R ⁶ and R ⁷ is isopropyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is phenyl optionally substituted with one or two F atoms; Phenylmethyl-; Or 3- or 4-pyridyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, -OCH ₃ and -OCH ₂ CH ₃ ;

각각의 R¹²는 독립적으로 H 또는 F이지만, 단, R¹² 중 세개 이하가 F이다.Each R ¹² is independently H or F, provided that up to three of R ¹² are F.

제5항에 있어서, The method of claim 5,

X₁은 -CH-이고;X ₁ is -CH-;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 이소프로필이고 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 페닐 또는 페닐메틸이고;One of R ⁶ and R ⁷ is isopropyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is phenyl or phenylmethyl;

각각의 R¹²는 H인,Each R ¹² is H,

제5항에 있어서, The method of claim 5,

X₁은 -CH-이고;X ₁ is -CH-;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 이소프로필이고 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 F, Cl, -OCH₃ 및 -OCH₂CH₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기로 임의 치환된 3-피리딜이고; 및One of R ⁶ and R ⁷ is isopropyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, -OCH ₃ and -OCH ₂ CH ₃ 3-pyridyl; And

각각의 R¹²는 H인, Each R ¹² is H,

화합물 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드; 또는 이의 제약상 허용되는 염.Compound N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo [e ] Azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide; Or pharmaceutically acceptable salts thereof.

화합물 (-) N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로- 2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드.Compound (-) N-benzyl-2- [4- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraaza- Benzo [e] azulen-6-yl] -N-isopropyl-acetamide.

제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 비만증 치료용 제약 조성물.A pharmaceutical composition for treating obesity comprising the compound of any one of claims 1-2 and 11-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.

제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 동물의 비만증 치료 방법.A human, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-2 and 11-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an animal, except for humans in need thereof. Method of treating obesity in animals except.

하기 화학식 D의 화합물 또는 이의 염.A compound of formula D or a salt thereof.

<화학식 D><Formula D>

상기 식에서, Where

A, B, X 및 D는 독립적으로 -C(R⁵)- 또는 -N-이고, A, B, X and D are independently -C (R ⁵ )-or -N-,

단, A, B, X 및 D 중 3개 이상이 동시에 N일 수는 없고;Provided that at least three of A, B, X and D may not be N at the same time;

R은 (C₁-C₆)알킬, 또는 (C₃-C₆)시클로알킬이고;R is (C ₁ -C ₆ ) alkyl, or (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl;

R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 (C₃-C₆)알킬 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 (C₃-C₇)시클로알킬이고 R⁶ 및 R⁷ 중 다른 하나는 -OH, -CN, 할로, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₆)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 페닐; 페닐 잔기가 -OH, -CN, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시- 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되는 페닐메틸-; 또는 -OH, -CN, 할로, 할로-치환(C₁-C₆)알킬-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, (C₁-C₆)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴-B이고, 여기서 헤테로아릴-B는 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 및 피라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.One of R ⁶ and R ⁷ is (C ₃ -C ₆ ) alkyl or partially or fully saturated (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl and the other of R ⁶ and R ⁷ is —OH, —CN, halo, Independent from the group consisting of halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from; The phenyl moiety is independent from the group consisting of -OH, -CN, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- and (C ₁ -C ₃ ) alkoxy- Phenylmethyl- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from; Or -OH, -CN, halo, halo-substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl-, halo-substituted (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₃ Heteroaryl-B optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy-, wherein heteroaryl-B is thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl , 3- or 4-pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrazolyl.

하기 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 염.The compound of formula F-1 or a salt thereof.

<화학식 F-1><Formula F-1>

상기 식에서, Where

아릴, 헤테로아릴-A, 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로시클-A 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클로알킬 기 또는 기의 일부분은 할로, (C₁-C₃)알콕시-, 할로-치환(C₁-C₃)알콕시-, -OH, (C₁-C₃)알킬, -CN 및 할로-치환(C₁-C₃)알킬-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환기로 임의 치환되고,Aryl, heteroaryl-A, partially or fully saturated heterocycle-A or partially or fully saturated cycloalkyl groups or portions of groups are halo, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy-, halo-substituted (C ₁ -C ₃₎ alkoxy _{-, -OH, (C 1 -C} 3) alkyl, -CN and halo-substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of substituted (C ₁ -C ₃₎ alkyl Become,