KR100834966B1 - Manufacturing method of fraction from stem of Lonicera japonica Thunb. and injection drug comprising the fraction - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인동등(인동잎을 제거한 인동줄기, 이하 인동등)으로부터 유효활성성분을 함유하는 인동등 분획물의 제조방법 및 상기 인동등 분획물을 함유한 주사제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 인동등으로부터 불필요한 탄닌과 난용성 플라보노이드, 사포닌 등의 성분을 제거하여 주사제 원료로 사용시 약효가 우수하며 그 유효성, 안전성 및 안정성이 뛰어난 스웨로사이드(sweroside), 로가닌(loganin)과 같은 이리도이드(iridoid)계 물질의 유효활성성분을 함유하는 인동등 분획물의 제조방법 및 상기 인동등 분획물을 함유한 소염, 진통 주사제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing a phosphorescent lamp fraction containing an active active ingredient from a phosphorescent lamp (phosphorus stem removed from the copper leaf, hereinafter phosphorus lamp) and an injection composition containing the phosphorescent lamp fraction, more specifically, It removes unnecessary tannins, poorly soluble flavonoids, saponins, etc., and is effective as an injectable ingredient, and has excellent efficacy, safety, and stability. Iridoids such as sweroside and loganin The present invention relates to a process for producing a phosphorescent fraction containing an active ingredient of a) -based substance and to an anti-inflammatory and analgesic injection composition containing the above-mentioned phosphorous fraction.
인동등, 스웨로사이드(sweroside), 로가닌(loganin), 주사제Honeycomb, sweroside, loganin, injection
Description
도 1은 최종정제물의 유효활성성분의 함량별 약효 그래프를 나타낸 것이다.
1 shows a graph of the efficacy according to the amount of the active ingredient of the final tablet.
본 발명은 인동등으로부터 불필요한 탄닌과 난용성 플라보노이드, 사포닌 등의 성분을 제거하여 주사제 원료로 사용시 약효가 우수하며 그 유효성, 안전성 및 안정성이 뛰어난 스웨로사이드(sweroside), 로가닌(loganin)과 같은 이리도이드(iridoid)계 물질의 유효활성성분을 함유하는 인동등 분획물의 제조방법 및 상기 인동등 분획물을 함유한 소염, 진통 주사제 조성물에 관한 것이다.The present invention removes unnecessary tannins, poorly soluble flavonoids, saponins, and the like from the phosphorus, and has excellent drug efficacy when used as a raw material for injection, and has excellent efficacy, safety, and stability, such as sweroside, loganin, and The present invention relates to a method for preparing a phosphorescent light fraction containing an active ingredient of the same iridoid-based substance and to an anti-inflammatory and analgesic injection composition containing the phosphorous light fraction.
인동(忍冬, Lonicera japonica Thunb.)은 일본ㆍ중국 및 우리나라의 전국 각 처의 산야지 해발 50 ∼ 600 m 지역 산기슭 및 인가부근 둑에 자생하는 반상록(半常綠) 덩굴성 관목으로서 꽃봉우리는 금은화(金銀花), 줄기와 가지는 인동등(忍冬藤)이라 하여 이뇨, 해독, 종기, 부종(浮腫), 감기, 지혈(止血), 정혈(淨血), 하리(下痢), 구토(嘔吐)등에 사용되고 있는 생약이다[대한식물도감, 이창복, 709, 1989, 항문사, 서울 ; 대한약전외한약(생약)규격집, 지형준, 이상인, 87, 305, 1988, 한국메디칼인덱스사, 서울 ; 한국의자원식물, 김태정, vol. 4, 148-149, 1996, 서울대학교출판부, 서울]. 또한, 사상의학, 광제비급 등의 한의서에 인체내외의 각종 염증성 질환인 옹저(癰疽)에 유용하게 사용된다는 기록이 있으며 [조선민족 사상의학, 연변 조선민족의약연구소, 276, 1991, 여강출판사, 서울 ; 광제비급, 이경화, 349-351, 1991, 여강출판사, 서울], 민간에서는 오래 전부터 소염, 진통 활성이 알려져 감기와 같은 상기도 감염증, 편도선염 및 신경통 치료에 많이 사용되어왔다. 최근 인동의 이러한 소염, 진통 활성이 여러 실험동물 모델을 통하여 과학적으로 입증되었고, 유효 생리 활성 물질들도 분리되어 학계에 보고되었다[식물성 항염증제의 개발 : 인동추출물에 대한 항염증 및 진통작용의 비교, 이송진 외, 생약학회지, 363-367, 25, 1994 ; Flavonoids from the aerial parts of Lonicera japonica, Son et al., Arch. Pharm. Res., 365-370, 15, 1992 ; Antiinflammatory activity of Lonicera japonica, Lee et al., Phytother. Res., 445-447, 12, 1998 ; Triterpenoid saponins from the aerial parts of Lonicera japonica, Son et al., Phytochem., 1005-1008, 35, 1994 ; Anti-inflammatory activity of the major constituents of Lonicera japonica, Lee et al., Arch. Pharm. Res., 133-135, 18, 1995].Indong ( Lonicera japonica Thunb.) Is a semi-herbaceous vine shrub that grows in the foothills and near the authorized banks of 50-600 m above sea level in mountain areas in Japan, China and Korea. Gold, silver, stem and branches are called diuresis, detoxification, boil, edema, cold, hemostasis, haemostasis, pain, vomiting It is used as a herbal medicine [Korea Plant Book, Chang Bok Lee, 709, 1989, Anal History, Seoul; Korean Medicinal Herbs (Medicinal Herbs) Standard Collection, Ko, Ji-Joon, Sang-In Lee, 87, 305, 1988, Korea Medical Index, Seoul; Plant Resources in Korea, Tae-Jung Kim, vol. 4, 148-149, 1996, Seoul National University Press, Seoul]. In addition, there are records in oriental medicine books such as Sasang Medicine and Minjeoljeung, which are useful for Onggi, a variety of inflammatory diseases both inside and outside the human body. [Korea Chosun National Medicine, Yanbian Institute of Korean Medicine, 276, 1991, Yeogang Publishing Co., Seoul ; Light-spray, Lee Kyung-hwa, 349-351, 1991, Yeogang Publishing Co., Seoul], privately known anti-inflammatory and analgesic activity has long been used in the treatment of upper respiratory tract infections, tonsillitis and neuralgia such as cold. Recently, the anti-inflammatory and analgesic activity of human sinus has been scientifically proven through several experimental animal models, and effective physiologically active substances have been isolated and reported to the academic community. [Development of vegetable anti-inflammatory agents: comparison of anti-inflammatory and analgesic effects on human extracts, Song, Jin-Jin et al., Korean Journal of Pharmacognosy, 363-367, 25, 1994; Flavonoids from the aerial parts of Lonicera japonica, Son et al., Arch. Pharm. Res., 365-370, 15, 1992; Antiinflammatory activity of Lonicera japonica, Lee et al., Phytother. Res., 445-447, 12, 1998; Triterpenoid saponins from the aerial parts of Lonicera japonica, Son et al., Phytochem., 1005-1008, 35, 1994; Anti-inflammatory activity of the major constituents of Lonicera japonica, Lee et al., Arch. Pharm. Res., 133-135, 18, 1995].
지금까지 알려진 인동등에 함유된 유효활성성분으로 카페오일퀴닌산(caffeoylquinic acid), 메틸 카페이트(methyl caffeate), 클로로제닌산 (chlorogenic acid), 아이소-클로로제닌산(iso-chlorogenic acid) 등의 가수분해형 탄닌(tannin)류와 로가닌(loganin), 스웨로사이드(sweroside), 보겔로사이드(vogeloside), 에피-보겔로사이드(epi-vogeloside) 등의 이리도이드 글라이코사이드(iridoid glycosides) 등이 알려져 있다. 기존 문헌에는 대부분 인동 꽃봉오리인 금은화와 인동잎의 성분 연구가 대부분이었다. 그러나, 주시할 점은 인동등과 인동잎, 금은화는 함유 성분계열의 분포가 다르다는 점이다. 즉, 인동등과는 달리 인동잎이나 금은화에는 로니세린(lonicerin), 로이폴린(rhoifolin), 오크나플라본(ochnaflavon) 등의 플라보노이드(flavonoid)나 헤데라제닌(hederagenin) , 올레아놀린산(oleanolic acid)을 비당부로 갖는 트라이털펜(triterpene)계 사포닌(saponin) 및 각종 가수분해형 탄닌류가 주를 이루고 있다.Active active ingredients contained in phosphorus, etc. known to date, such as caffeoylquinic acid, methyl caffeate, chlorogenic acid, iso-chlorogenic acid Degradable tannins and iridoid glycosides such as loganin, sweroside, vogeloside and epi-vogeloside Etc. are known. In the existing literature, most studies on the composition of gold buds and copper leaves, which are mostly buds, are conducted. However, it is important to note that the distribution of the components of the phosphorus lamp, the phosphorus leaf, and the gold and silver coin are different. In other words, unlike honeysuckle, such as honeydew leaves or gold coins, flavonoids such as lonicerin, rhoifolin, orcnaflavon, flavonoids, hederagenin, and oleanolic acid Triterpene-based saponins and various hydrolyzable tannins, which are present as non-sugars, are the main components.
그러나, 이러한 계열의 성분을 갖는 인동으로부터 주사제를 개발하기에는 몇 가지 문제점이 있다. 즉, 주사제 원료 내에 고분자 탄닌류가 다량 함유되어 있으면 시간이 경과함에 따라 여타 다른 성분들과 결합해 공침 현상이 발생할 우려가 있고 체내에 투여 시 혈액내 혈장 단백질과 결합하여 난용성 침전을 형성, 혈관폐색증을 야기할 수도 있다. 그리고, 인동에 함유되어 있는 플라보노이드는 일반적으로 물에 상당히 난용성이기 때문에 일정량 이상의 유기용매나 기타 용해 보조 제를 쓰지 않으면 유효 농도 이상으로 녹이기 힘든 문제점이 있고, 또한 플라보노이드의 함량이 높은 분획물은 일반적으로 주사용 생리 식염수에 난용성이고 알칼리 버퍼에 장기 보존 시 그 안정성이 문제가 될 우려가 있다. 마지막으로 인동 유래 사포닌, 특히 모노데스모사이드(monodesmoside)류는 용혈작용이 강한 것으로 알려져 있기 때문에 이를 정제하지 않고 직접 정맥 주사하는 것은 불가능하다 [Studies on the saponins of Lonicera japonica Thunb., Kawai et al., Chem. Pharm. Bull., 4769-4775, 36(12), 1988]. 특히, 인동잎이나 금은화는 탄닌과 난용성 플라보노이드의 함량이 인동등에 비해 월등히 높아 주사제로 사용시 급성 독성 시험에서 인동등에 비해 저용량에서도 독성을 야기 시켰을 뿐 아니라, 진통, 소염과 관련된 유효성 또한 좋지 않았다.
However, there are some problems in developing injections from phosphorus having components of this class. In other words, if a large amount of polymer tannins are contained in the injection material, there is a risk of co-precipitation by combining with other components as time passes, and when the body is administered, it forms a poorly soluble precipitate by combining with blood plasma proteins. It may also cause obstruction. In addition, since flavonoids contained in phosphorus are generally very poorly soluble in water, it is difficult to dissolve more than the effective concentration without using a certain amount of organic solvents or other dissolution aids, and fractions having a high flavonoid content are generally main. Use Insoluble in physiological saline and long-term storage in alkaline buffers, its stability may be a problem. Finally, human saponins, especially monodesmosides, are known to have strong hemolytic action and are therefore not possible to be injected intravenously without purification [Studies on the saponins of Lonicera japonica Thunb., Kawai et al. , Chem. Pharm. Bull., 4769-4775, 36 (12), 1988]. In particular, the leaves and gold and silver leaves of tannin and poorly soluble flavonoids were significantly higher than those of phosphorus and not only caused toxicity at low doses compared to phosphorus in the acute toxicity test when used as an injection.
이에, 본 발명자들은 소염, 진통 효과가 우수하며 안전성 및 안정성이 뛰어난 분획을 정제하여 주사제를 제조하기 위해 연구를 수행한 결과, 인동등으로부터 불필요한 탄닌과 난용성 플라보노이드, 사포닌 등의 성분을 제거하여 약효 성분의 함량이 매우 높으며 안전성 및 안정성이 뛰어나 주사제 원료로 적합한 스웨로사이드(sweroside), 로가닌(loganin)과 같은 이리도이드(iridoid)계 물질을 주성분으로 함유한 유효활성성분을 추출, 정제하고 이 물질이 기존 추출물에 비해 소염, 진통 효과가 월등히 우수함을 밝힘으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Therefore, the present inventors have conducted research to prepare injections by purifying fractions having excellent anti-inflammatory and analgesic effects and excellent safety and stability. As a result, the present inventors removed unnecessary tannins, poorly soluble flavonoids, saponins, etc. Very high content of ingredients and excellent safety and stability, extracts and purifies active ingredients containing iridoid-based substances such as sweroside and loganin, which are suitable as raw materials for injection. This material has completed the present invention by revealing that the anti-inflammatory, analgesic effect is significantly superior to the existing extract.
따라서, 본 발명은 인동등으로부터 소염, 진통활성이 우수하며, 안전성 및 안정성이 우수한 유효활성성분을 함유하는 인동등 분획물의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a fraction of phosphorous, etc., containing an active ingredient having excellent anti-inflammatory and analgesic activity from phosphorous and the like, and having excellent safety and stability.
또한, 본 발명은 인동등으로부터 얻은 소염, 진통활성이 우수하며, 안전성 및 안정성이 우수한 상기 인동등 분획물을 함유한 소염, 진통 주사제 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.In addition, the present invention is another object to provide an anti-inflammatory, analgesic injection composition containing the above-mentioned fractions such as excellent anti-inflammatory, analgesic activity obtained from phosphorus and the like, excellent safety and stability.
본 발명은 인동등을 물로 환류 추출한 후에 여과하고, 이 여액에 동량의 수포화 저급 알코올을 넣어 층 분리한 후 수포화 저급 알코올층을 감압농축하여 분말 엑기스를 얻고, 이 엑기스에 폴리아미드 레진 또는 폴리비닐피롤리돈 레진으로 정제 후 옥타데실실란 레진을 사용하여 정제하는, 인동등으로부터 소염, 진통작용이 우수하며 안전성 및 안정성이 우수한 유효활성성분을 함유하는 인동등 분획물의 제조방법을 그 특징으로 한다.The present invention is extracted by refluxing the phosphorus and the like with water and filtered, the same amount of saturated lower alcohol is added to the filtrate to separate the layer, and the saturated lower alcohol layer is concentrated under reduced pressure to obtain a powder extract, the polyamide resin or poly It is characterized by the method of producing fractions of phosphorus such as phosphorus, which has excellent anti-inflammatory, analgesic effect and excellent safety and stability from phosphorus, etc. after purification with vinylpyrrolidone resin and octadecylsilane resin. .
또한, 상기 인동등 분획물을 함유한 소염, 진통 주사제 조성물을 포함한다.Also included are anti-inflammatory, analgesic injection composition containing fractions such as phosphorus.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명은 인동등으로부터 불필요한 탄닌과 난용성 플라보노이드, 사포닌 등의 성분이 제거되어 주사제 원료로 사용시 약효가 우수하며 안전성 및 안정성이 뛰어난 스웨로사이드(sweroside), 로가닌(loganin)과 같은 이리도이드(iridoid)계 물질을 주성분으로 함유한 유효활성성분을 함유하는 인동등 분획물의 제조방법 및 상기 인동등 분획물을 함유한 소염, 진통 주사제 조성물에 관한 것이다.The present invention removes unnecessary tannins, poorly soluble flavonoids, saponins, and the like from the phosphorus, and has excellent drug efficacy when used as a raw material for injection, iridoids such as sweroside and loganin, which are excellent in safety and stability. The present invention relates to a method for producing a phosphorescent light fraction containing an active ingredient containing an (iridoid) -based substance as a main component, and to an anti-inflammatory and analgesic injection composition containing the phosphorous light fraction.
먼저 기존에 사용했던 인동전초(인동등과 인동잎이 혼재된 전초 상태, 이하 인동전초), 인동잎 및 본 발명에서 사용된 인동등을 다음과 같이 추출, 정제한다.First, the previously used phosphorus outpost (Indong lamp and the like leaf mixed out state, the following copper outpost), phosphorus leaves and phosphorus used in the present invention is extracted and purified as follows.
인동전초, 인동잎, 인동등 각각의 시료를 생약 중량 대비 약 7 ∼ 10 배량의 증류수로 2시간 내지 3시간동안 환류 추출한 후 여과하여 여액을 모으고, 다시 5 ∼ 7 배량의 증류수로 2시간 내지 3시간동안 환류 추출한 후 모은 액을 여과하여 앞의 여액과 합친 뒤 감압농축하여 그 부피가 원 생약 중량 대비 약 1 ∼ 3배량 (v/w ) 정도가 되도록 한 후 다시 한번 여과한다. 증류수로 추출함에 있어 물의 양이 너무 적어지게 되면 교반이 어렵게 되고 추출물의 용해도가 낮아져 추출 효율이 떨어지게 되며, 증류수의 양이 너무 많아지면 추출 효율 대비 농축할 증류수의 양이 많아져 시간과 경제적 불합리성이 발생하게 되므로 위와 같은 공정으로 진행한다. 그 후 동량의 수포화 저급 알코올을 넣어 약 10 ∼ 20 분간 30 ∼ 50 rpm 정도로 교반하고 정체시켜, 층을 분리한 뒤 수포화 저급 알코올 층을 여과, 감압 농축하여 1차 활성 정제 분획을 얻는다. 이때 사용되는 수포화 저급 알코올은 저급 알코올의 포화수용액으로서 저급 알코올에 증류수를 가하고 교반시킨 후 정체시켜 증류수로 포화된 저급 알코올 층을 취한 것으로 예를 들면, 프로필알코올, 부틸알코올 등이 사용가능하며 층분리는 2 ∼ 3회 실시한다. 만일 저급 알코올 용매 분획을 얻음에 있어 소량의 저급 알코올을 사용하게 되면 정제 효율이 떨어져 엑기스의 수율 및 유효성분의 함량이 낮아지고, 과량의 저급 알코올을 사용하게 되면 정제 효율 대비 과다한 알코올 사용으로 경제성을 떨어뜨리게 된다. 따라서, 원생약 중량의 1 ∼ 3 배량 (v/w)의 저급 알코올을 사용하는 것이 좋은데 상기에 기술된 양은 이 같은 정제 효율 및 경제성에 부합된다.Each sample, such as phosphorus outpost, honeysuckle leaf, phosphorus, etc., was extracted under reflux for 2 hours to 3 hours with distilled water of about 7 to 10 times the weight of the crude drug, filtered, and the filtrate was collected, and again for 2 hours to 3 hours with 5 to 7 times of distilled water. After extracting reflux for a period of time, the collected liquid is filtered, combined with the previous filtrate and concentrated under reduced pressure so that the volume is about 1 to 3 times the weight of the original herbal medicine (v / w) and then filtered again. When the amount of water is too small to extract with distilled water, it becomes difficult to stir, and the solubility of the extract becomes low, so that the extraction efficiency is lowered. When the amount of distilled water is too large, the amount of distilled water to be concentrated compared to the extraction efficiency increases, resulting in time and economic irrationality. Since it occurs, proceed to the above process. Thereafter, the same amount of saturated lower alcohol is added, stirred for about 10 to 20 minutes at 30 to 50 rpm, and allowed to stand, and the layers are separated. The saturated lower alcohol layer is filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a primary active purified fraction. The saturated lower alcohol used in this case is a saturated aqueous solution of lower alcohol, which is diluted with distilled water by adding distilled water to the lower alcohol, stirring the mixture, and taking a lower alcohol layer saturated with distilled water. Separation is performed 2-3 times. If a small amount of lower alcohol is used to obtain the lower alcohol solvent fraction, the purification efficiency is lowered, and the yield and the content of the active ingredient are lowered. When the lower alcohol is used, the economical efficiency is increased by using excessive alcohol compared to the purification efficiency. Dropped. Therefore, it is advisable to use 1 to 3 times the lower alcohol (v / w) of the weight of the crude drug, the amount described above being consistent with such purification efficiency and economics.
상기의 방법대로 제조된 인동전초와 인동등, 인동잎 활성분획을 각각 주사제 형태로 제조하여 활성을 검색한 결과 인동등의 활성분획이 진통 및 소염 효과가 가장 우수하였다. 또한, 각각의 분획물에 대해 급성 독성 시험 및 혈액 안전성 시험을 한 결과 역시 인동등 활성분획물이 가장 안전하다는 결론을 내리게 되었다. 특히, 인동잎 분획물은 혈액안전성 및 용해도, 급성 독성 시험 모두에서 주사제로 개발하기에는 부적절한 결과를 보였으며, 이는 인동잎에 다량 함유된 난용성 플라보노이드(flavonoid), 탄닌(tannin) 및 사포닌(saponin) 성분들에 기인한 결과였다. 따라서, 이러한 불필요한 물질의 제거와 약효물질 탐색을 위해 먼저 폴리아미드 레진 또는 폴리비닐피롤리돌 레진 등을 이용하여 인동전초, 인동등, 인동잎 활성분획물에 대한 컬럼 크로마토그래피를 실시하는데, 이때 사용된 상기 충진제의 양은 수포화 저급 알코올층의 1 ∼ 10 배량(w/w)을 사용하고 용매는 증류수, 50% (v/v) 메탄올 수용액, 메탄올 순서로 충진제 부피의 2 ∼ 3배량을 용출시킨 후 다음 용매를 용출시키는 스텝-그래디언트(step-gradient) 방식을 사용한다. 이렇게 얻어진 분획물 중 증류수로 용출시켰을 때 얻어진 분획물은 방향족 유기산, 탄닌, 플라보노이드류 화합물들이 상당히 제거되었을 뿐만 아니라 약효증가, 현격한 급성 독성 감소, 용해도 증가, 혈액 안전성 증가 등의 뛰어난 개선 효과를 보였다. 이 분획물에 대하여 다시 ODS(Octadecylsilane) 레진을 이용해 컬럼 크로마토그래피를 실시하는데 10%(v/v) 메탄올 수용액부터 10%(V/V)씩 메탄올 양을 늘려가며 레 진 부피의 2 ∼ 3배량의 용매를 스텝-그래디언트 방식으로 용출시키고 레진의 양은 상기의 폴리아미드 레진 또는 폴리비닐피롤리돌 레진 등을 이용하여 정제된 증류수 용출분획 중량의 10 ∼ 20배 중량을 사용한다. 이때, 20 ∼ 30%(v/v) 메탄올 수용액을 용출시킨 분획이 가장 약효가 우수하며, 안전하여 주사제 형태로의 개발에 적합한 것으로 판단되었다.The activity fractions of the phosphorus lamps were the most excellent in analgesic and anti-inflammatory effects. In addition, the acute toxicity test and blood safety test for each fraction also concluded that the active fraction, such as phosphorus, was the safest. In particular, the leaves of the leaves were inadequate for the development of injectables in both blood safety, solubility, and acute toxicity tests, which resulted in poorly soluble flavonoids, tannins, and saponins in the leaves. It was due to the field. Therefore, in order to remove such unnecessary substances and to search for medicinal substances, first, column chromatography on activated outpost, phosphorous lamp, and copper leaf active fraction is performed using polyamide resin or polyvinylpyrrolidol resin. The amount of the filler is used 1 to 10 times (w / w) of the saturated lower alcohol layer, the solvent is distilled water, 50% (v / v) aqueous methanol, eluting 2-3 times the volume of the filler in the order of methanol A step-gradient method of eluting the next solvent is used. Among the fractions thus obtained, the fractions obtained when eluted with distilled water not only significantly removed aromatic organic acids, tannins and flavonoids, but also showed excellent effects such as increased drug efficacy, markedly reduced acute toxicity, increased solubility, and increased blood safety. This fraction was subjected to column chromatography again using ODS (Octadecylsilane) resin to increase the amount of methanol by 10% (v / v) from 10% (v / v) aqueous methanol solution, and then to 2 ~ 3 times the volume of the resin. The solvent is eluted in a step-gradient manner, and the amount of resin is 10 to 20 times the weight of the distilled water elution fraction weight purified using the polyamide resin or polyvinylpyrrolidol resin. At this time, the fraction eluted with 20 to 30% (v / v) aqueous methanol solution was the most effective, it was determined that it is safe and suitable for development in the form of an injection.
상기와 같은 본 발명에 따른 방법으로 인동등으로부터 추출되어 규격화된 분획물, 특히 가장 활성이 좋았던 20 ∼ 30%(v/v) 메탄올 수용액 용출 분획의 소염, 진통 유효활성성분을 추적한 결과 스웨로사이드(sweroside), 로가닌(loganin)과 같은 이리도이드(iridoid)계 물질이 주 활성 물질이며, 이때 스웨로사이드의 함량은 15.1 ∼ 72.1 중량%, 로가닌(loganin)의 함량은 13.9 ∼ 41.4 중량%로 확인되었다. 동물 실험에서의 ED50는 진통효과 측정을 위한 아세트산유도 라이딩 시험에서 0.03 mg/Kg, 소염효과 측정을 위한 크로톤 오일 유도성 귀부종법 측정시 ED30는 0.3 mg/Kg이하였다. 또한, 급성 독성 시험시 LD20는 2.0 g/Kg로 측정되었다. 이러한 약효시험과 급성독성 시험시 모든 약물은 정맥주사하였다. 국소 독성 시험시 150 mg/Kg에서도 독성을 발현하지 않아 일반적인 상용량 이상에서도 안전하므로 주사제의 모든 투여 경로에서 사용할 수 있다.As a result of tracking the anti-inflammatory and analgesic active ingredients of the fractions extracted from phosphorus and the like, in particular, the most active 20 to 30% (v / v) methanol solution elution fraction by the method according to the present invention as described above Iridoid-based substances such as sweroside and loganin are the main active substances, wherein the content of sweroside is 15.1-72.1 wt% and the content of loganin is 13.9-41.4 It was confirmed by weight percent. ED 50 in animal experiments was 0.03 mg / Kg in acetic acid-induced riding test for analgesic effect, and ED 30 was less than 0.3 mg / Kg in croton oil-induced ear edema measurement for anti-inflammatory effect. In addition, LD 20 was measured at 2.0 g / Kg in the acute toxicity test. All of the drugs were injected intravenously in these efficacy and acute toxicity studies. The topical toxicity test does not develop toxicity at 150 mg / Kg and is therefore safe for use above normal normal doses.
종래에 비해 소염, 진통 약효가 매우 우수하고, 용해도, 급성 독성, 혈액 안전성 등에서도 가장 적합한 상기 인동등으로부터 얻은 유효활성성분 조성물 이외에도 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 용해보조제 등을 사용하여 주사제로 사용할 수 있다. Compared to the prior art, the anti-inflammatory and analgesic effect is very excellent, and it can be used as an injection using a pharmaceutically acceptable carrier or dissolving aid, etc., in addition to the active ingredient composition obtained from the above phosphorus, which is most suitable for solubility, acute toxicity, and blood safety. have.
상기 유효활성성분의 유효 투입량은 환자의 나이, 신체적 조건, 몸무게 등에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 5 ∼ 100 mg/kg (몸무게)/1일 범위 내에서 투여한다. 그리고, 1일 유효 투여량 범위 내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 나누어 투여한다.
The effective dosage of the active ingredient may vary depending on the age, physical condition, weight, etc. of the patient, but is generally administered within the range of 5 to 100 mg / kg (weight) / day. In addition, administration is carried out once a day or divided several times a day within the effective dosage range per day.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
실시예 1: 인동 사용부위별 약효Example 1 Drug Effects by Phosphorus Use Site
1999년 7월에 경북 영천에서 인동전초, 인동잎, 인동등 각각의 시료를 채취하여 음건하고 생약 중량 대비 7배량의 증류수로 2.5시간동안 환류 추출한 후 여과하여 여액을 모으고, 다시 7배량의 증류수로 2.5시간동안 환류 추출한 후 모은 액을 여과하여 앞의 여액과 합친 뒤 감압농축하여 그 부피가 원 생약 중량 대비 2배량(v/w) 정도가 되도록 한 후 다시 한번 여과하였다. 그런 다음 동량의 수포화 노말-부틸알코올을 넣어 15분간 30 rpm정도로 교반하고 2회 층분리를 한 뒤 알코올층을 여과, 감압 농축하여 1차 활성분획을 얻었다. 상기 정제분획에 대해 폴리아미드 레진(CAS NO. 63428-83-1)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 레진의 양은 시료 양의 5배량을 사용하였고 용매는 증류수, 50%(v/v) 메탄올 수용액, 메탄올 순서로 충진제 부피의 2 배량을 용출시켜 얻은 2차 활성분획을 다음 시험에 사용하였다. 크로톤 오일 유도성 귀부종법(Croton oil induced ear edema test)은 실험 실시 4시간 전에 절식시킨 6주령 ICR 마우스(body weight : 20 ∼ 30 g , n=6, SLC, Japan)에 대해 꼬리 정맥을 통해 상기 인동전초, 인동등, 인동잎 2차 활성분획물을 투여하고 15분 후 2.5% 크로톤 오일(croton oil)로 발염시킨 뒤 4시간 후에 두께측정기(dial thickness gauge)를 사용하여 왼쪽 귀와 오른쪽 귀의 두께를 각각 측정하여 다음 수학식 1에 의해 발염율을 계산하였고, 다음 표 1에 약효를 나타내었다.In July 1999, samples of Indong Outpost, Indong Leaf, Indong, etc. were collected from Yeongcheon, Gyeongbuk, and the mixture was dried and refluxed for 2.5 hours with distilled water of 7 times the weight of herbal medicine, filtered and collected. The filtrate was collected again with 7 times of distilled water. After extracting reflux for 2.5 hours, the collected solution was filtered, combined with the previous filtrate and concentrated under reduced pressure so that the volume is about 2 times the weight of the original herbal medicine (v / w) and filtered again. Then, an equal amount of saturated normal-butyl alcohol was added thereto, stirred at about 30 rpm for 15 minutes, and the layers were separated twice. The alcohol layer was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a primary active fraction. Column chromatography was performed on the purified fractions with polyamide resin (CAS NO. 63428-83-1). The amount of the resin was used five times the amount of the sample and the second active fraction obtained by eluting twice the volume of the filler in the order of distilled water, 50% (v / v) aqueous methanol solution, methanol in order to use the next test. Croton oil induced ear edema test was performed through the tail vein of 6-week-old ICR mice (body weight: 20-30 g, n = 6, SLC, Japan) fasted 4 hours before the experiment. After 15 minutes, the second active fraction of copper outpost, honeysuckle, and honeysuckle leaves were infested with 2.5% croton oil, and after 4 hours, the thickness of the left and right ears was measured using a dial thickness gauge. Measured by the following equation 1 to calculate the rate of fire, the following Table 1 shows the efficacy.
상기 표 1에 나타내 바와 같이, 인동등 활성분획이 정맥 주사시 소염 및 진 통 활성이 가장 우수하였다.
As shown in Table 1, the active light fractions were the best anti-inflammatory and analgesic activity during intravenous injection.
실시예 2 : 인동등으로부터 얻은 활성분획 약효 비교Example 2 Comparison of Active Fraction Drugs Obtained from Phosphor
크로톤 오일 유도성 귀 부종법은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.Croton oil induced ear edema was measured in the same manner as in Example 1.
또한, 아라키돈산 유도성 귀 부종법(Arachidonic acid induced ear edema test)은 실험 실시 4시간 전에 절식시킨 6주령 ICR 마우스(body weight : 20 ∼ 30 g, n=6, SLC, Japan)에 대해 꼬리 정맥을 통해 약물(마로비엔, 인동등의 1차 활성분획, 2차 활성분획)을 투여하고 15분 후 0.05% 아라키돈산으로 발염시킨 뒤 1시간 후에 두꼐측정기를 사용하여 왼쪽 귀와 오른쪽 귀의 두께를 각각 측정하여 상기 수학식 1로 계산한 후 억제율을 다음 표 2에 나타내었다. In addition, the arachidonic acid induced ear edema test was performed on 6-week-old ICR mice (body weight: 20-30 g, n = 6, SLC, Japan) fasted 4 hours before the experiment. 15 minutes after the drug (Mariebiene, Indong, etc., the first active fraction, second active fraction), and after 15 minutes to spread with 0.05% arachidonic acid, and after 1 hour using a measuring instrument to measure the thickness of the left and right ears, respectively After the calculation by the formula (1) is shown in Table 2 the inhibition rate.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 인동등으로부터 얻은 2차 활성분획물은 방향족 유기산, 탄닌, 플라보노이드류 화합물들이 제거되었을뿐 아니라 유효활성 성분의 함량 또한 증가되어 1차 정제물과 비교하였을때에 뛰어난 개선효과를 가짐을 확인하였다.
As shown in Table 2, the secondary active fractions obtained from phosphorus, etc., were not only removed from aromatic organic acids, tannins, flavonoids compounds, but also increased the content of the active ingredient, which is an excellent improvement effect compared to the primary purified products. It was confirmed to have.
실시예 3 : 인동등으로부터 얻은 활성분획 약효 비교Example 3 Comparison of Active Fraction Drugs Obtained from Phosphor
상기 실시예 1에서 폴리아미드 레진을 폴리비닐피롤리돈 레진(CAS NO. 25249-54-1)으로 대체하여 실험하였으며 그 과정 및 실험방법은 상기 실시예 1과 동일하다.In Example 1, polyamide resin was replaced with polyvinylpyrrolidone resin (CAS NO. 25249-54-1), and the procedure and test method were the same as in Example 1.
실시예 4: 최종 정제물 제조 및 이에 대한 약효 시험Example 4: Preparation of Final Tablets and Drug Tests
상기 실시예 1에서 인동등 2차 활성분획물을 감압 농축한 후 얻은 분말에 대하여 다시 ODS 레진(YMC*GEL ODS-A 12nm, S-150 m 또는 ODS-AM 12nm, S-50 m 또는 ODS-AQ 12nm, S-50 m)을 이용해 컬럼크로마토그래피를 실시하는데 레진의 3배량의 20%(v/v) 메탄올 수용액을 용출시킨 최종 정제물을 다음 실험에 사용하였다.The powder obtained after concentration of the second active fraction of phosphorescent lamp in Example 1 under reduced pressure was again ODS resin (YMC * GEL ODS-A 12nm, S-150m or ODS-AM 12nm, S-50m or ODS-AQ 12 nm, S-50 m) was used to perform column chromatography, and the final purified product eluting three times the amount of 20% (v / v) methanol aqueous solution of resin was used in the next experiment.
크로톤 오일 유도성 귀 부종법은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였 다.Croton oil induced ear edema was measured in the same manner as in Example 1.
또한, 아세트산 유도성 라이딩법(Acetic acid induced writhing test)은 실험 실시 전날에 절식시킨 ICR 마우스(body weight : 20~30g , n=8, SLC, Japan)에 대해 꼬리 정맥을 통해 약물(마로비벤, 인동등 최종 정제물)을 투여하고 20분 후 0.7% 아세트산을 복강 주사한 뒤 15분 후에 10분간의 라이딩(writhing) 횟수를 측정하여 염증 억제율을 다음 표 4에 나타내었다.In addition, the acetic acid induced writhing test was carried out through the tail vein of ICR mice (body weight: 20-30 g, n = 8, SLC, Japan) fasted the day before the experiment. 20 minutes after intraperitoneal injection of 0.7%
실시예 5 : 유효활성성분의 함량 및 약효 시험Example 5 Content and Drug Test of Active Active Ingredients
상기 실시예 1과 4의 방법으로 제조된 다양한 시료의 최종 정제물에 대해 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 실시한 결과 유효활성 성분인 스웨로사이드(sweroside)가 15.1 ∼ 72.1 중량%, 로가닌(loganin)이 13.9 ∼ 41.4 중량% 함유되어 있음을 확인하였다. 스웨로사이드(sweroside)와 로가닌 (loganin)의 함량은 시료의 산지와 시기별로 표 5와 같은 함량 분포를 나타내었고 각 시료의 최종정제물에 대한 약효는 다음 표 6에 나타내었다.As a result of performing high performance liquid chromatography (HPLC) on the final purified products of the various samples prepared by the methods of Examples 1 and 4, the active ingredient sweroside (sweroside) is 15.1-72.1 wt%, and loganine ( loganin) was found to contain 13.9 ~ 41.4% by weight. The contents of sweroside and loganin are shown in Table 5 according to the place and time of sample, and the effects of the final tablets of each sample are shown in Table 6 below.
실시예 6 : 최종 정제물에 대한 용혈시험Example 6 Hemolysis Test on Final Purified Product
헤파린(Heparin)으로 처리한 주사기로 토끼 심장으로부터 혈액 20 ㎖을 채취하고 이를 약 10분간 원심분리하였다. 상층을 충분히 버리고 잔사를 주사용 생리식염수로 10배 희석하고 조심스럽게 흔들어 섞은 뒤 실시예 1의 각 농도의 약물(인동등의 최종 정제물 및 인동등, 인동잎, 인동전초의 1차 정제물) 및 실시예 4의 최종정제물의 농도별 용액 0.5 ㎖와 희석된 혈액 0.5 ㎖를 시험관에 넣어 준비하였다(식염수 대조군과 증류수(100 % 용혈) 대조군도 준비). 그 후 37 ℃ 항온조에서 15분간 방치하고 다시 45분간 실온에서 방치하였다. 마지막으로 2500 rpm에서 2분간 원심분리한 뒤 상층액을 540 nm에서 측정하였다.20 ml of blood was collected from the rabbit heart with a syringe treated with Heparin and centrifuged for about 10 minutes. Discard the upper layer sufficiently, dilute the
실시예 7 : 독성시험Example 7: Toxicity Test
실험 실시 4시간 전에 절식시킨 SD 래트(body weight : 120 ∼ 170 g, 단위 용량 당 암수 각각 5마리, SLC, Japan)에 대해 꼬리 정맥을 통해 실시예 3의 최종 정제물을 1.0 g/Kg, 1.5 g/Kg, 2.0 g/Kg 단위로 투여하고 30분간 육안으로 관찰한 뒤 30분 간격으로 육안 관찰하였다. 또한, 약물 투여 후 2주간의 사망률 관찰, 일반증상 관찰, 체중측정을 하였고 부검하여 각 장기의 이상 유무를 확인하였다.SD rats (body weight: 120-170 g, 5 females per unit dose, SLC, Japan) fasted 4 hours before the experiment were subjected to 1.0 g / Kg, 1.5 of the final purified product in Example 3 via the tail vein. g / Kg and 2.0 g / Kg were administered and visually observed for 30 minutes and then visually observed at 30 minute intervals. In addition, two weeks after the drug administration, mortality, general symptoms, and body weight were measured, and autopsy confirmed abnormalities of each organ.
최종 정제물의 LD50은 2.0 g/Kg 이상으로 나타났으며(LD20 = 2.0 g/Kg) 2.0 g/Kg의 용량에서 투여 후 약 10분간 호흡 증가 및 활동력 감소가 나타났으나 곧 회복되었고 다른 증상은 보이지 않았으며 체중 변화 또한 시험 물질의 투여에 의한 증감은 나타나지 않았다. 부검 결과 역시 대조군과 변화가 없었다.LD 50 of the final tablets was higher than 2.0 g / Kg (LD 20 = 2.0 g / Kg) and increased breathing and decreased activity for about 10 minutes after administration at a dose of 2.0 g / Kg, but recovered soon. There was no change in body weight and no increase or decrease by administration of test substance. Autopsy results were also unchanged from the control group.
50, 100, 150 mg/Kg의 용량으로 국소 독성 실험시에도 주사용 생리식염수 투여군과의 차이는 발견할 수 없었고 조직괴사나 염증반응 등의 독성 또한 보이지 않았다.
At the doses of 50, 100 and 150 mg / Kg, no differences were observed between the physiological saline-administered groups and no toxicity, such as tissue necrosis or inflammatory reactions.
제조예 1: 주사제의 제조Preparation Example 1 Preparation of Injection
상기 실시예 4에서 얻은 최종 정제물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.An injection was prepared in the following composition using the final tablet obtained in Example 4.
주사용앰플 : 인동등 최종정제물 20 mgInjectable ampoule: 20 mg of final tablet
만니톨 60 mgMannitol 60 mg
대응하는 용매샘플 : 주사용 생리식염수 2000 mgCorresponding solvent sample: 2000 mg of saline for injection
총 2080 mg
2080 mg total
제조예 2 : 주사제의 제조Preparation Example 2 Preparation of Injection
상기 실시예 4에서 얻은 최종 정제물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.An injection was prepared in the following composition using the final tablet obtained in Example 4.
주사용앰플 : 인동등 최종정제물 50 mgInjectable ampoule: 50 mg of final tablet
KH2(PO4) 8.5 mgKH 2 (PO 4 ) 8.5 mg
주사용 생리식염수 3000 mg Physiological saline for injection 3000 mg
총 3058.5 mg
Total 3058.5 mg
제조예 3 : 주사제의 제조Preparation Example 3 Preparation of Injection
상기 실시예 4에서 얻은 최종 정제물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.An injection was prepared in the following composition using the final tablet obtained in Example 4.
주사용앰플 : 인동등 최종정제물 100 mgInjectable ampoule: 100 mg of final tablet
만니톨 300 mgMannitol 300 mg
KH2(PO4) 17 mgKH 2 (PO 4 ) 17 mg
주사용 생리식염수 3000 mg Physiological saline for injection 3000 mg
총 3417 mg
3417 mg total
이상에서 설명한 바와 같이, 상기 추출, 정제방법에 의해 인동등으로부터 얻 은 활성분획물은 일반 추출,정제물 대비 용해도 및 혈액안전성이 월등히 증가하였으며 진통, 소염 약효 또한 매우 우수하게 나타나 안전성, 안정성이 뛰어난 주사제의 원료로 적합하다.As described above, the active fractions obtained from phosphorus and the like by the extraction and purification methods have significantly increased solubility and blood safety compared to general extraction and purification, and analgesic and anti-inflammatory drugs are also excellent, resulting in excellent safety and stability. It is suitable as a raw material.
Claims (5)
Priority Applications (10)
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