KR100831943B1

KR100831943B1 - 개선된 여과 시스템을 갖는 용해 테스트 장비 및 테스트방법

Info

Publication number: KR100831943B1
Application number: KR1020060103052A
Authority: KR
Inventors: 린 휴지스
Original assignee: 롬 앤드 하아스 컴패니
Priority date: 2005-10-25
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2008-05-23
Also published as: EP1780528A1; KR20070044778A; US20070092404A1; CN1955714A; JP2007121297A; TW200732644A

Abstract

본 발명은 고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나의 제 2 챔버(10)에 직렬로 연결되며 고체 테스트 샘플을 제 2 챔버(10)로 이송할 수 있는 제 1 챔버(2)를 포함하는 용해 테스트 장치를 제공한다. 또한, 본 장치는 하나 이상의 매질을 제 1 챔버(2) 및 제 2 챔버(10)로 연속적으로 각각 공급하기 위한 제 1 저장조(21) 및 적어도 하나의 제 2 저장조(22)를 포함하며, 챔버들은 고체 테스트 샘플과 매질을 함께 혼합하기 위한 교반기(4, 11)을 갖는다. 더우기, 제 2 챔버(10)는 제 2 챔버(10)의 베이스(44)의 위에 위치된 필터 멤브레인(45)을 가지며, 필터 멤브레인(45)은 필터 지지체(46)에 의하여 지지되고, 필터 지지체(46)는 필터 멤브레인(45)과 제 2 챔버(10)의 베이스(44) 사이에 제공되어 필터 멤브레인(45)의 찌그러짐을 방지한다. 챔버들로부터의 배출물을 분석하기 위한 프로세서(5, 16, 20) 또한 제공된다.

용해 테스트 장치

Description

개선된 여과 시스템을 갖는 용해 테스트 장비 및 테스트 방법{Dissolution test equipment and methods for testing having improved filtration system}

도 1은 본 발명의 용해 테스트 장치를 도시한 도면.

도 2는 본 발명의 장치 내에서 이용된 딥-튜브와 티 조립체를 도시한 도면.

도 3은 본 발명의 장치 내에서 이용된 셀의 베이스의 평면도.

도 4는 본 발명의 장치 내에서 이용된 셀의 베이스의 측단면도.

본 발명은 용해 테스트 장비 및 테스트 방법에 관한 것이다.

약학적인 활성 성분들이 위장 내의 유체 내에서 용해되는 속도는 경구 투여 약제의 디자인 및 사용에 결정적이다. 활성 성분은 신체에 흡수될 수 있기 전에 용해되어야만 한다. 활성 물질이 용매 내로 유입되는 속도는 본 기술 분야에서 용해 속도로서 알려져 있으며, 시험관 내(in vitro) 용해 속도의 결정은 용해 테스트로서 알려져 있다.

용해 테스트는 다양한 시간에 특정 흡수 부분에서 유용한 약학적인 활성 성분의 양의 보다 나은 이해를 제공한다. 또한, 투여 제형과 특정 흡수 부분에서의 약학적인 활성 성분의 유용성 사이의 관계 확립 및 이러한 활성 성분의 전신 혈액량은 전문화된 송달 기술의 발전 면에서 도움을 준다.

시험관 내-생체내 상관 관계 또는 IVIVC로 언급된, 예견을 위한 시험관 내 데이터의 이용 또는 생체 내 거동의 모델을 이용한 개념은 약학 분야에서 매우 큰 관심 사항이다. 우수한 IVIVC를 갖는 테스트 방법은 존재하는 제제가 갖고 있는 문제점 및 새로운 제제의 개발에서의 문제점을 검출하는데 있어 더욱 우수하다. 생체 내에서 얻어진 용해 및 흡수 데이터와 밀접하게 관련이 있는 시스템은 투여 제형 개발 분야뿐만 아니라 생산, 크기 확대(scale up), 로트-대-로트 변화성(lot-to-lot variability)의 결정, 새로운 투여 강도의 테스트, 최소 제제 변화의 테스트, 제조자 측에서의 변화 후의 테스트 면에서 사용될 수 있으며, 그리고 생물학적 등가성(bio-equivalence)을 결정하기 위하여 사용될 수 있다.

스몰렌의 미국특허 제4,335,438호에서는 흐름 관통 셀(flow-through cell)과 수학적인 모델의 결합을 이용한 용해 테스트 방법을 설명한다. 시험관 내 데이터로부터 최적의 생체 내 플라즈마 곡선을 제공하기 위하여 수학적인 모델은 변화하는 테스트 인자에 관련하여 사용된다. 스몰렌의 특허에서, 시간에 따라 필연적으로 변화하는, 유속, 재생 량, pH 및 교반 속도의 4개의 기본적인 변수가 존재하며, 따라서 가능한 변수의 조합의 수가 증가한다. 유감스럽게도, 독립적인 변수의 수가 너무 많기 때문에 미국식품의약국(USFDA)의 가이드라인을 기초로 한, 스몰렌의 특허에 기재된 셀을 이용하여 얻어진 결과는 IVIVC를 수립하기 위해서는 용인될 수 없다. 다시 말해. 스몰렌 특허에 기재된 용해 테스트 방법은 생리학적으로 적절하지 않을 수 있다. 또한, 스몰렌 특허 내의 흐름-관통 시스템은 테스트 당 단지 하나의 셀을 이용하며, 나아가 IVIVC를 손상시킨다.

따라서, 특히, 보다 진보된 투여 제형, 예를 들어 화합물의 지연된 방출을 제공하는 제제의 개발과 함께 약학적 제제의 시험관 내 용해 및 이 제제로부터의 활성 화합물의 흡수의 통합된 평가에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 신체에 의한 활성 물질의 흡수 및 용해 동안 용해되지 않은 활성 물질의 존재를 고려한 시험관 내 용해에 대한 필요성도 존재한다. 더욱이, 시험관 내 데이터를 변형하기 위한 수학적 모델에 대한 필요성 없이 레벨 A IVIVC를 입증할 수 있는 시험관 내 용해에 대한 필요성 또한 존재한다.

본 발명의 제 1 태양에서, 고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나의 제 2 챔버에 직렬로 연결되며, 고체 테스트 샘플을 제 2 챔버로 이송할 수 있는 제 1 챔버; 하나 이상의 매질을 제 1 챔버 및 제 2 챔버로 연속적으로 각각 공급하기 위한 제 1 저장조 및 적어도 하나의 제 2 저장조; 및 챔버들로부터의 배출물을 분석하기 위한 프로세서를 포함하는 용해 테스트 장치를 제공하며, 여기서 챔버들은 고체 테스트 샘플과 매질을 함께 혼합하기 위한 교반기를 가지며, 제 2 챔버는 제 2 챔버의 베이스의 위에 위치된 필터 멤브레인을 가지며, 필터 멤브레인은 필터 지지체에 의하여 지지되고, 필터 지지체는 필터 멤브레인과 제 2 챔버의 베이스 사이에 제공되어 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지한다.

본 발명의 다른 태양에서, 고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나 의 제 2 챔버에 직렬로 연결되며, 고체 테스트 샘플을 제 2 챔버로 이송할 수 있는 제 1 챔버; 하나 이상의 매질을 제 1 챔버 및 제 2 챔버로 연속적으로 각각 공급하기 위한 제 1 저장조 및 적어도 하나의 제 2 저장조; 상부에 형성된 릿지(ridge)를 갖는, 제 1 챔버 및 제 2 챔버의 베이스 내에 설치된 필터 멤브레인; 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하기 위하여 릿지 상에 설치된 필터 지지체; 및 챔버들로부터의 배출물을 분석하기 위한 프로세서를 포함하는 용해 테스트 장치를 제공한다.

본 발명의 다른 태양에서, 고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나의 제 2 챔버에 직렬로 연결된 제 1 챔버로부터 고체 테스트 샘플을 이송시키는 단계; 제 1 저장조 및 적어도 하나의 제 2 저장조로부터 하나 이상의 매질을 상기 제 1 챔버 및 상기 제 2 챔버로 각각 연속적으로 공급하는 단계; 고체 테스트 샘플과 매질을 함께 혼합하는 단계; 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하기 위하여 제 1 및 제 2 챔버의 베이스의 위에 위치된 필터 지지체에 의하여 지지된 필터 멤브레인을 통하여 고체 테스트 샘플을 여과시키는 단계; 및 챔버로부터의 배출물을 분석하는 단계를 포함하는 용해 테스트 방법을 제공한다.

본 발명은 분해, 고체 이송, 용해, 유체의 pH/성분 변화, 흡수 및 제거(clearance)를 통합한 새로운 용해 테스트 장치 및 테스트 방법을 제공한다. 본 발명은 우수한 레벨 A IVAVC을 제공하며 동일 약제의 다른 투여 제형에 걸쳐 예견될 것으로 보여진다. 더욱이, 수학적인 모델이 요구되지 않는다. 또한, 본 발명은 (증가된 압력으로 인하여) 필터 멤브레인이 셀의 베이스 상의 릿지(ridge)의 성형 된 형상으로 변형되거나 뒤틀리는 것을 방지하는 필터 지지부를 포함한 개선된 여과 시스템을 제공한다. 본 발명에 따르면, 필터 지지부의 추가는 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하며, 셀을 통한 그리고 장치 전체에서의 매체의 연속적이고 제한이 없는 흐름을 허용한다.

도면을 참고하면, 도 1은 본 발명의 용해 장치의 한 실시예를 도시한다. 저장조(21), 펌프(1) 및 여과 셀(2)은 연결되어 있어 저장조(21) 내의 액체 내용물(매질; media)이 펌프(1)를 통하여 여과 셀(2)로 전달된다. 여과 셀(2)은 기밀 상태로 고정된 리드(lid; 24), 여과 멤브레인(3), 교반기(4), 유입구(28), 여과된 액체의 제거를 허용하도록 위치한 유출구(47), 샘플 홀더(38) 및 딥-튜브와 티 조립체(deep-tube and Tee assembly; 7)를 구비한다. 유출구(47)는 흐름-관통 자외선 셀(flow-thru uv cell; 5)과 펌프(6)에 연결되어 있어 여과액이 자외선 셀(5)을 통하여 펌핑 공급되고 여과 셀(2)의 유입구(28)로 되돌아 온다. 딥-튜브와 티 조립체(7)의 한 분기부(branch)는 여과 셀(2)에서의 액체 및 작은 입자 크기의 고체의 제거를 허용하기 위한 딥-튜브를 포함한다. 딥-튜브와 티 조립체의 제 2 분기부는 펌프(9)의 배출구에 연결되어 있다. 딥-튜브와 티 조립체의 제 3 분기부는 제 2 여과 셀(10)의 유입구(29)에 연결되어 있다.

저장조(22)는 펌프(9)에 연결되어 저장조(22)로부터의 액체 매질이 딥-튜브와 티 조립체(7)의 제 2 분기부로 공급된다. 여과 셀(10)은 기밀 고정된 리드(25), pH 센서(13), 교반기(11), 여과 멤브레인(12), 2개의 유입구(29 및 30) 및 여과된 액체의 제거를 허용하도록 위치한 유출구를 구비하고 있다. 저장조(23)는 펌프(15) 및 여과 셀(10)의 하나의 유입구(30)에 연결되어 있어 저장조(23)로부터의 액체가 여과 셀(10)로 전달된다. 배출구(47)는 흐름-관통 자외선 셀(16)에 연결되어 있다. 자외선 셀(16)의 배출구는 셀(17)의 유입구(31)에 연결되어 있다. pH 센서(13)는 pH 컨트롤러(14)에 전기적으로 연결된다. 펌프(15)에 대한 전원 공급 장치는 pH 컨트롤러(14)의 출력 릴레이(output relay)에 연결되어 있어 pH 센서에 의하여 측정된 것과 같은 pH가 목표값 이하일 때 펌프(15)는 턴-온(turned-on)되며, pH가 목표값 이상일 때 펌프는 턴-오프(turned-off)된다.

셀(17)은 기밀 고정된 리드(25), 교반기(18), 딥-튜브(19) 및 유출구(33)를 구비하고 있다. 유출구는 흐름-관통 자외선 셀(20)의 유입구에 연결되어 있다. 자외선 셀(20)로부터의 배출구는 폐기조(waste) 또는 어떠한 적절한 저장조(34)를 향한다. 본 실시예에서, 여과 셀(2) 및 직접적으로 관련된 장비는 위 챔버(gastric chamber)를 의미하며, 여과 셀(10) 및 직접적으로 관련된 장비는 장 챔버(intestinal chamber)를 의미하고, 셀(17) 및 직접적으로 관련된 장비는 순환계 챔버(circulatory chamber)를 나타낸다. 흐름-관통 자외선 셀들(5, 16 및 20) 각각은 원하는 파장에서 셀 내용물의 흡수를 측정할 수 있는 적절한 자외선 분광 광도계(uv spectrophotometer) 내에 위치한다.

도 2는 본 명세서 내에서 딥-튜브 및 티 조립체로서 불리는 혼합 장치의 한 실시예를 개략적으로 도시한다. 딥-튜브 및 티 조립체(7)는 Y-형상의 컨넥터(35), 일정 길이의 튜브(36) 및 실런트(37; sealant)를 포함한다. 튜브(36)는 실런트와 함께 컨넥터(35)의 분기부들 중 하나의 분기부 내로 삽입되어 액체 매질(liquid media)의 누설을 방지하고 가동시 튜브를 적절한 위치에 고정시킨다. 튜브의 길이는 조절되며, 따라서 장비가 가동 중일 때 하단은 액체의 표면 아래에 있다. 이 장치는 튜브의 막힘 없이 위 챔버(제 1 챔버)와 장 챔버(제 2 챔버) 사이의 작은 입자의 이동을 허용한다. 큰 입자는 이 장치에 의하여 이동되지 않으며, 이는 큰 입자가 너무 커서 딥 튜브 내로 유입될 수 없거나 딥 튜브 내에서의 매질의 유속이 큰 입자를 딥 튜브까지 운반하기에는 불충분하기 때문이다.

온도의 제어가 필요할 때, 3개의 셀중 어느 것 또는 모든 셀들은 적절한 가열조(heating bath) 또는 순환 고온 공기 오븐 내에 담겨질 수 있다. 한 실시예에서, 저장조(21)는 모의 위 유체로 채워져 있으며, 저장조(22)는 모의 장 유체로 채워지며, 저장조(23)는 0.8M의 수성 수산화나트륨 용액으로 채워져 있다. 테스트를 시작하기 위하여, 펌프가 작동하여 각 챔버를 원하는 부피까지 채우며, 이후 충분한 시간 동안 가동하여 각 펌프로부터의 유속이 원하는 정도까지 도달하고 온도가 원하는 온도에 도달하고 셀(10)의 pH가 목표 범위 내에서 유지되는 것을 확립한다. 기포를 함유하고 있지 않음을 확인하기 위하여 자외선 셀이 검사된다. 한 실시예에서, 샘플 홀더(38) 내의 샘플은 여과 셀(2) 내로 낮아져 셀(2) 내에서 고정된 거리까지 가라앉는다. 샘플은 펌프의 멈춤/가동 없이 셀(2) 내로 유입된다. 위 챔버 내에서의 유체로의 노출은 샘플을 부분적으로 또는 완전하게 분해, 분산 또는 용해되게 한다. 용해된 부분은 용해되지 않은 약물 및/또는 첨가제와 함께 튜브(36)를 통하여 위 챔버를 빠져나간다. 용해되지 않은 약물 및/또는 첨가제는 또한 유출구(47)를 통하여 위 챔버를 빠져나간다. 필터 멤브레인(45)은 용해되지 않은 입자 들이 유출구(47)를 통하여 빠져나가는 것을 방지한다. 유출구(47)를 통하여 빠져나간 액체는 자외선 셀(5)을 통과하며, 여기서, 어떠한 원하는 파장에서의 액체의 자외선 흡수가 계속적으로 관찰된다. 액체는 유입구(28)를 통하여 위 챔버로 연속적으로 돌아온다. 튜브(36)를 통하여 빠져나간 재료는 티(35; Tee)로 유입되며, 여기서 재료는 펌프(9)로부터의 모의 장 유체와 혼합된다. 혼합물은 그 후 유입구(29)를 통하여 모의 장 챔버로 유입된다.

도 3을 참고하면, 본 발명의 셀(2)의 베이스(44)의 평면을 도시하고 있다. 도시된 바와 같이, 베이스(44)는 저장조(21)로부터 수용되고 유출구(47)를 통하여 밖으로 펌핑되는 매질의 자유로운 흐름을 촉진하기 위하여 릿지(ridges : 48)를 갖는다. 다시 말해, 릿지(48)는 비어있는 영역(void) 또는 공간(space)을 제공하며, 매질은 이 공간 내에서 모아지고 수집될 수 있으며, 그 후 유출구(47)를 통하여 빠져나간다. 비어있는 영역 또는 공간을 제한하거나 감소시키는 것은 매질의 흐름을 감소시킬 것이며 아마도 완전한 차단을 야기할 것이다. 릿지(48)가 원형의 패턴 형태로 도시되어 있지만, 매질/용매 흐름을 촉진하는 어떠한 원하는 패턴이 용인될 수 있음을 주목하자.

도 4는 본 발명의 셀(2)의 베이스(44)의 횡단면을 도시한다. 도시된 바와 같이, 필터 멤브레인(45)은 셀의 베이스(44) 상에, 특히 릿지(48) 상에 설치된다. 필터 멤브레인(45)은 리테이너 링, 바람직하게는 오-링(43; O-ring)에 의하여 적절한 위치에 견고하게 유지된다. 매질은 필터 멤브레인(45)을 통과하여 릿지(48) 내로 유동하며 그후 유출구(47)를 향하여 빠져나간다. 유리하게는, 필터 지지부(46)이 릿지(48)와 필터 멤브레인(45) 사이에 제공되어 (증가된 압력에 의하여) 필터(45)가 릿지의 성형된 형상으로 변형되거나 뒤틀리는 것을 방지한다. 다시 말해, 시스템 내에서 압력이 증가함에 따라 필터(45)가 셀의 베이스(44) 내로 당겨지는 경향이 있다. 특히, 필터(45)가 셀의 베이스(44)의 릿지(48) 내를 "채우는(fill-in)" 경향이 있어 릿지(48) 내의 매체의 흐름을 지연시키거나 제한한다. 그러나, 본 발명에 따르면, 강체 필터 지지체(46)의 추가는 필터 멤브레인(45)의 찌그러짐을 방지하며 셀(2)을 통한 그리고 장치 전체를 통한 매질의 연속적이고 제한적이지 않은 흐름을 허용한다. 필터 지지체(46)는 필터 멤브레인(45)보다 적어도 덜 유연한 어떠한 재료일 수 있다. 바람직하게는, 지지체(46)는 금속 매쉬 스크린(metal mesh screen)이다.

장 챔버 내에서, 유입되는 혼합물은 펌프(15)로부터 유입되는 수산화나트륨 용매와 함께 챔버 내의 내용물과 혼합된다. 수산화나트륨 흐름이 셀(10)의 내용물의 pH에 의하여 제어되기 때문에 유입되는 혼합물의 위 유체부 내에 존재하는 산은 중성화된다. 장 챔버 내에서, 유입되는 혼합물의 용해되지 않은 부분은 용해될 기회를 더 갖는다. 용해된 약제 및/또는 용해된 첨가제는 유출구(47)를 통하여 장 챔버를 빠져나간다. 필터 멤브레인(45)은 어떠한 용해되지 않은 약제 및/또는 용해되지 않은 첨가제가 챔버를 빠져나가는 것을 방지한다. 유출구(47)를 통하여 빠져나간 액체는 자외선 셀(16)을 통과하며, 여기서 어떠한 원하는 파장에서의 자외선 흡수는 연속적으로 모니터링된다. 자외선 셀(16)을 빠져나간 액체는 그 후 유입구(31)를 통하여 순환계 챔버로 유입된다.

장 챔버(셀(10))는 또한 본 발명의 필터 지지체(46)를 구비한다는 것을 주목하자. 도 3을 다시 참고하면, 본 발명의 셀(10)의 베이스의 평면을 도시한다. 도시된 바와 같이, 베이스(44)는 저장조(22)로부터 수용되고 유출구(47)를 통하여 밖으로 펌핑되는 매질의 자유로운 흐름을 촉진하기 위하여 릿지(48)를 갖는다. 다시 말해, 릿지(48)는 비어있는 영역 또는 공간을 제공하며, 매질은 이 공간 내에서 모아지고 수집될 있으며, 그 후 유출구(47)를 통하여 빠져나갈 수 있다. 비어있는 영역 또는 공간을 제한하거나 감소시키는 것은 매질의 흐름을 감소시킬 것이며 아마도 완전한 차단을 야기할 것이다. 릿지(48)가 원형의 패턴 형태로 도시되어 있지만, 매질/용매 흐름을 촉진하는 어떠한 원하는 패턴이 용인될 수 있다는 것을 주목하자.

또한, 도 4를 다시 참고하면, 도 4는 본 발명의 셀(2)의 베이스(44)의 횡단면을 도시한다. 도시된 바와 같이, 필터 멤브레인(45)은 셀의 베이스(44) 상에, 특히 릿지(48) 상에 설치된다. 필터 멤브레인(45)은 리테이너 링, 바람직하게는 오-링(43; O-ring)에 의하여 적절한 위치에 견고하게 유지된다. 매질은 필터 멤브레인(45)을 통과하여 릿지(48) 내로 유동하며 그후 유출구(47)를 향하여 빠져나간다. 유리하게는, 필터 지지부(46)이 릿지(48)와 필터 멤브레인(45) 사이에 제공되어 (증가된 압력에 의하여) 필터(45)가 릿지의 성형된 형상으로 변형되거나 뒤틀리는 것을 방지한다. 다시 말해, 시스템 내에서 압력이 증가함에 따라 필터(45)가 셀의 베이스(44) 내로 당겨지는 경향이 있다. 특히, 필터(45)가 셀의 베이스(44)의 릿지 (48)내를 "채우는(fill-in)" 경향이 있어 릿지(48) 내의 매체의 흐름을 지연시키 거나 제한한다. 그러나, 본 발명에 따르면, 강체 필터 지지체(46)의 추가는 필터 멤브레인(45)의 찌그러짐을 방지하며 셀(2)을 통한 그리고 장치 전체를 통한 매질의 연속적이고 제한적이지 않은 흐름을 허용한다. 필터 지지체(46)는 필터 멤브레인(45)보다 적어도 덜 유연한 어떠한 재료일 수 있다. 바람직하게는, 지지체(46)는 금속 매쉬 스크린(metal mesh screen)이다. 본 발명이 위 챔버(셀(2))과 장 챔버(셀(10)) 내의 (필터 지지체(46)를 포함하는) 여과 시스템을 이용하여 설명되었지만, 일반적으로 여과 시스템은 장 챔버 내에 단독으로 제공되어 어떠한 고체가 순환계 시스템(셀(17)) 내로 유입되는 것을 방지한다.

순환계 챔버 내에서, 유입되는 매질은 챔버 내에 이미 존재하는 매질과 혼합된다. 생성된 혼합물은 딥-튜브(19) 및 유출구(33)를 통하여 연속적으로 챔버를 빠져나간다. 유출구(33)를 통하여 빠져나간 액체는 자외선 셀(20)을 통과하며, 여기서 어떠한 원하는 파장에서의 자외선 흡수는 연속적으로 모니터링된다. 활성 물질의 순간 농도를 계산하기 위하여 분광 광도계로부터 수집된 데이터가 이용될 수 있다. 이 데이터는 방출된 활성 물질의 방출 속도 및 전체 양을 설명하기 위하여 사용될 수 있다. 수집 저장조(34) 내에 수집된 배출물 내의 활성 물질의 농도 측정은 방출된 활성 물질의 전체 양의 계산을 가능하게 한다.

위에서 설명한 본 발명의 실시예가 방출 유체의 일정한 조성물을 이용하는 반면에, 신체 내에서의 조건 변화를 시뮬레이트(simulate)하기 위하여 조성물은 시간에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 테스트 방법 변수들은 방출 매질의 조성, 3개의 챔버 각각에서의 체류 시간, 테스트되는 샘플의 양 및 온도이다. 이들 변수를 조절함으로써, 생체 내에서 관찰된 플라즈마 농도 프로파일(plasma concentration profile)과 일치하는 방출 속도 프로파일(release rate profile)을 얻는 것이 가능하다. 약학 산업에서 실행될 때, 바람직한 온도는 37℃이며, 방출 매질의 바람직한 조성물은 모의 위 유체 및 모의 장 유체이다.

또한, 원한다면, 효소, 담즙산 및 계면활성제와 같은 다른 첨가제가 포함될 수 있다. 더욱이, 미국식품의약국(USFDA)이 용해 조건이 생리학적으로 적절해야한다고 권유하고 있을지라도, 본 발명은 생리학적으로 적절하지 않은 조건들에 적합할 수 있다. 조작 속도, 일반적이지 않은 용해도, 또는 보편화되지 않은 투여 제형(dosage form)과 같은 고려 사항들이 고려될 때, 이러한 조건들은 바람직할 수 있다. 예를 들어, 본 출원인은 일부의 경우에서 체류 시간을 비례적으로 감소함으로써 유용한 정보의 손실 없이도 테스트의 시간 규모가 현저하게 줄어들 수 있다는 것으로 결정하였다. 또한, 많은 다른 형태의 제제들을 테스트하기 위하여 본 발명은 이용될 수 있다. 이들은, 제한되지는 않지만, 정제, 분말, 환약, 시럽, 급속 용해 정제(fast-melt tablet), 경질(hard) 캡슐 및 연질(soft) 캡슐을 포함할 수 있다.

매질 분석 장치는, 제한되지는 않지만, 예를 들어, 분석 방법으로서 자외선 분광 광도계를 이용하여 약학적 또는 활성 테스트 시약의 물리적 그리고/또는 화학적 데이터를 발생시키는, 본 기술 분야에서 알려진 어떠한 검출기(detector)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 검출기는 자외선 방사, 적외선 방사, 핵자기 공명, 라멘 분광기 사용(Ramen spectroscopy), 전기화학, 바이오센서, 굴절율측 정(refractometry), 광학 활동 및 그 조합을 포함하는 어떠한 방법에 의하여 특정 시약의 데이터 특성을 얻을 수 있다. 또한, 활성 물질에 적용될 수 있으며 매질을 방출하는, 본 기술 분야에서 공지된 어떠한 인-라인 검출기(in-line detector)가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 매질 용해 분석 장치는 통신 가능하게 부착된 센서를 갖는 검출기이다. 바람직한 실시예에서, 용해 챔버 당 적어도 하나의 매질 용해 분석 장치가 있다. 예를 들어, 분석될 각 샘플을 위하여, 대응하는 매질 용해 분석 장치가 있으며, 이 장치는 분석될 시약의 물리적 그리고/또는 화학적 데이터 특성을 연속적으로 생성할 수 있다.

바람직하게는 매질 분석 장치는 최대 방출 가능한 양의 치료학적 활성제를 방출하기 위하여 투여 제형(dosage form)을 위해 필요로 하는 적어도 시간 주기 동안 용해 매질과 유효하게 관련된 검출기 및 최대 방출 가능한 양의 치료학적 활성제를 방출하기 위하여 투여 제형을 위해 필요로 하는 적어도 시간 주기 동안 발생한 데이터를 연속적으로 처리하기 위한 데이터 프로세서를 포함하여 투여 제형의 용해 프로파일을 얻는다. 데이터 프로세서는 검출기에 의하여 생성된 데이터를 연속적으로 처리할 수 있는 어떠한 장치일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 데이터 프로세서는 컴퓨터이다. 검출기에 의하여 생성된 데이터는 바람직하게는 컴퓨터에 의하여 저장 및/또는 분석된다. 특히 바람직한 실시예에서, 데이터 수집기(data collector)는 데이터 처리 소프트웨어를 갖는 컴퓨터이다. 검출기로부터 수신되자마자 데이터는 바람직하게는 소프트웨어에 의하여 연속적으로 처리된다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 검출기는 모의 위 유체 또는 모의 장 유체 내와 같은 투여 제형 주변의 매질 내의 치료학적 활성제의 농도를 측정한다. 주변 매질 내의 시약의 농도를 측정함으로써, 투여 제형으로부터 방출된 시약의 양은 계산될 수 있다. 인-라인 분석 대신 또는 인-라인 분석에 더하여 챔버로부터 직접 또는 챔버의 배출구로부터 샘플을 제거함으로써 본 발명은 또한 이용될 수 있다. 이러한 실시예에서, 분석 방법은 본 기술 분야에서 공지된 어떠한 방법일 수 있으며, 이 방법들은, 제한되지는 않지만, 기체 크로마토그래피(gas chromatography), 액체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 컬러리메트리(colorimetry), 자외선 분광(uv spectroscopy), IR 분광(IR spectroscopy), 라만 분광(Raman spectroscopy),대용 IR 분광(near IR spectroscopy), 바이오센서, 전기화학적 방법, 매스 분광(mass spectroscopy) 및 핵자기 분광(nuclear magnetic spectroscopy)를 포함한다. 가장 바람직한 실시예에서, 매질 분석은 자외선 분광기를 이용한 인-라인 방법으로 수행된다.

본 발명에서, 요구되는 데이터를 위한 적절한 장치로서 매질 분석 장치들의 어떠한 조합체가 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 제 2 유출구를 통하여 위 챔버에서 빠져나가는 매질의 전체 또는 일부를 위 챔버로 되돌리지 않음으로써 위 내에서의 활성 물질의 흡수는 모의 실험될 수 있다. 매질의 유속은 조절될 수 있으며, 따라서 제거 속도는 생체내 위 흡수에 대응한다.

여과 셀들(2 및 10)은 교반, 원하는 체적, 여과 속도, 여과 효율 및 활성 물질과 방출 매질과의 융화성의 요구 조건을 제공하는 어떠한 디자인으로 구성될 수 있다. 바람직한 여과 셀은 연속적이고 교반된 여과 셀이다(예를 들어, 밀리포어 코 포레이션의 상업적으로 유용한 아미콘 스티어드 울트라필트레이션 셀 모델 8003, 8010, 8050, 8200 및 8400).

제 3 셀(17)은 교반, 원하는 체적 및 활성 물질과 방출 매질과의 융화성의 요구 조건을 제공하는 어떠한 디자인으로 구성될 수 있다. 본 발명의 실행에 있어 유용한 펌프는 원하는 유속을 얻을 수 있고 테스트 동안에 유속을 일정하게 유지할 수 있는 어떠한 펌프일 수 있다. 제한되지 않지만, 이들은 다목적 용적형 펌프(positive displacement pump), 연동 펌프, 다이아프램 펌프, HPLC 특성 용적형 펌프, 주사기 펌프 및 원심 펌프를 포함한다. 본 발명에서 유용한 바람직한 펌프는 연동 펌프, 다이아프램 펌프 및 HPLC 특성 용적형 펌프이다. 가장 바람직한 펌프는 연동 펌프 및 HPLC 특성 용적형 펌프이다.

본 발명의 실행에 있어 유용한 가열 장치는 균일하고 정확한 온도 제어를 충분하게 부여하는, 본 기술 분야에서 알려진 어떠한 장치일 수 있다. 바람직한 가열 장치는 원하는 온도의 ±2℃ 내까지 온도를 제어할 수 있을 것이다. 보다 바람직한 가열 장치는 원하는 온도의 ±1℃ 내까지 온도를 제어할 수 있을 것이다. 가장 바람직한 가열 장치는 미국 약전 및 유사 근거에서의 가장 최근의 권유 사항에 따라 온도를 제어할 수 있을 것이다.

딥-튜브 및 티 조립체 내에 사용된 튜브는 방출 매질 및 테스트 샘플과 양립할 수 있는 어떠한 튜브일 수 있다. 튜브의 길이는 조절되어 하단이 여과 셀(2) 내의 액체 표면 아래에 위치한다. 튜브의 횡단면 직경은 선택되어 작은 입자들이 방출 매체의 흐름에 의하여 튜브 위로 운반되며 따라서 입자들은 튜브를 막지 않는 다. 실제로, 본 발명자들은 0.5 내지 3.0 mm의 내경을 갖는 튜브가 0.5 내지 2.5 m/분의 범위 내에서의 셀(2)에 대한 이들의 유속 요건을 이행한다는 결론을 내렸다. 다른 유속을 위해서는 다른 내경이 요구될 수 있다.

장 챔버와 함께 사용된 매질 분석 센서 및 컨트롤러는, 제한되지는 않지만, pH, 삼투압, 도전율 및 특정 이온의 농도와 같은 물리적 특성을 측정하고 이 특성의 제어를 가능하게 하는 센서와 컨트롤러의 어떠한 조합일 수 있다. 바람직한 매질 분석 센서 및 컨트롤러는 목표 범위 내까지 장 챔버 내의 pH의 제어를 가능하게 하는 본 기술 분야에서 유용한 어떠한 pH 센서 및 pH 컨트롤러이다. 가장 바람직한 매질 분석 센서 및 컨트롤러는 ±0.02 pH 단위의 정확도를 갖는, 본 기술 분야에서 유용한 어떠한 pH 센서 및 pH 컨트롤러이다.

바람직한 실시예에서, 제 2 셀(10) 내의 pH는 모의 장 유체의 pH와 동일한 값까지 제어된다. 또한, 셀 내의 pH는 저장조(23), 펌프(15) 및 유입구(30)에 의하여 한정된 송달 시스템을 통한 산 또는 염기의 첨가에 의하여 달성될 수 있는 어떠한 값일 수 있으며, 저장조(22) 내의 유체의 pH에 한정되지 않는다. 제 2 셀(10) 의 pH를 조절하기 위하여 사용된 용매는 산 또는 염기일 수 있다. 용매 내의 산 또는 염기의 바람직한 농도는 다른 방출 매질의 전체 유속의 10% 이상이 되지 않는 용매의 유속을 필요로 하는 값이다. 용매 내의 산 또는 염기의 가장 바람직한 농도는 다른 방출 매질의 전체 유속의 2% 이상이 되지 않는 용매의 유속을 필요로 하는 값이다.

본 장비 내에서 사용된 셀들의 수는 요구되는 정보에 따라 변할 수 있다. 혈 액 플라즈마 농도 데이터와의 상관 관계가 필요할 때 위의 실시예 내에서 설명된 바와 같은 3개의 셀이 바람직한 개수이다. 약제 흡수 속도 데이터가 요구될 때, 위 챔버와 장 챔버의 조합을 조작하는 것만이 필요하다. 다른 가능성은 구강 용해 챔버로부터의 배출물이 장 챔버 내의 유입구로 유입되도록 위 챔버 앞에 구강 용해 셀(buccal dissolution cell)을 추가하는 것이다. 샘플 홀더가 위 챔버가 아닌, 구당 용해 챔버 상에 존재할 것이라는 것을 주목하자. 이 추가는 약물 흡수 또는 혈액 플라즈마 농도 데이터를 위하여 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 실행에 유용한 필터 멤브레인은 방출 매질과 융화성이 있는 상업적으로 유용한 필터 멤브레인들 중 어느 것일 수 있다. 바람직한 필터 멤브레인은 10 마이크론보다 크지 않은 공칭 입자 크기 컷-오프(nominal particle size cut-off)를 갖는다. 보다 바람직한 필터 멤브레인은 0.25 내지 5 마이크론의 공칭 입자 크기 컷-오프를 갖는다. 가장 바람직한 필터 멤브레인은 1 내지 3 마이크론의 공칭 입자 크기 컷-오프를 갖는다.

본 발명의 실행에 유용한 각 챔버 내에서의 체류 시간은 레벨 A IVIVC를 부여하기에 필요한 어떠한 값일 수 있다. 바람직한 체류 시간은 생리적인 관련성을 갖는 것이다. 본 출원인은 실험에 의하여 다음의 체류 시간의 범위가 유용하다는 것을 결정하였다: 위 챔버, 5 내지 60분; 장 챔버, 1 내지 90분, 순환계 챔버, 30분 이상. 또한, 여러 가지 다른 기계, 전기 그리고 전자 설비가 본 발명에 통합될 수 있다. 예를 들어, 제한되지는 않지만, 압력 릴리이프 밸브, 체크 밸브, 압력 릴리이프 파이프, 압력 제어 시스템, 서지 억제기(surge suppresors), 서지 탱크, 디 -에어레이터(de-aerators), 전자 흐름 제어 시스템, 비례 제어 시스템, 압력 게이지, (매질을 예열하기 위한) 열 교환기 및 흐름 게이지를 포함한다.

따라서 본 발명은 분해, 고체 이송, 용해, 유체의 pH/성분 변화, 흡수 및 제거(clearance)를 통합한 새로운 용해 테스트 장치 및 테스트 방법을 제공한다. 본 발명은 우수한 레벨 A IVAVC을 제공하며 동일 약제의 다른 투여 제형에 걸쳐 예견될 것으로 보여진다. 더욱이, 수학적인 모델이 요구되지 않는다. 또한, 본 발명은 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하고 셀을 통한 그리고 장치 전체를 통한 매질의 연속적이고 제한되지 않는 흐름을 허용하는 필터 지지체를 제공하여 보다 신뢰성이 높고 정확한 IVIVC의 결과를 낳는다.

Claims

고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나의 제 2 챔버에 직렬로 연결되며, 고체 테스트 샘플을 상기 제 2 챔버로 이송할 수 있는 제 1 챔버;

하나 이상의 매질을 상기 제 1 챔버 및 제 2 챔버로 연속적으로 각각 공급하기 위한 제 1 저장조 및 적어도 하나의 제 2 저장조; 및

상기 챔버들로부터의 배출물을 분석하기 위한 프로세서를 포함하되,

상기 챔버들은 고체 테스트 샘플과 매질을 함께 혼합하기 위한 교반기를 가지며, 상기 제 2 챔버는 상기 제 2 챔버의 베이스의 위에 위치된 필터 멤브레인을 가지며, 상기 필터 멤브레인은 필터 지지체에 의하여 지지되고, 상기 필터 지지체는 상기 필터 멤브레인과 상기 제 2 챔버의 베이스 사이에 제공되어 상기 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하는 용해 테스트 장치.
제 1 항에 있어서, 제 1 챔버는 제 1 챔버의 베이스의 위에 위치된 다른 필터 멤브레인을 가지며, 다른 필터 멤브레인은 다른 필터 지지체에 의하여 지지되고, 다른 필터 지지체는 다른 필터 멤브레인과 제 1 챔버의 베이스 사이에 제공되어 다른 필터 지지체의 찌그러짐을 방지하는 장치.
제 1 항에 있어서, 필터 멤브레인을 제 2 챔버의 베이스에 고정하기 위하여 O-링을 더 포함하는 장치.
제 1 항에 있어서, 필터 지지체는 금속 매쉬 스크린인 장치.
제 1 항에 있어서, 제 1 챔버는 모의 위 유체(simulated gastric fluid)를 포함하는 장치.
제 1 항에 있어서, 제 2 챔버는 모의 장 유체(simulated intestinal fluid)를 포함하는 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 챔버로부터의 유출물을 수용하기 위하여 상기 제 2 챔버에 직렬로 연결된 제 3 챔버를 더 포함하는 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 챔버 내의 매질의 pH를 조절하기 위한 용매 공급을 위하여 상기 제 2 챔버에 연결된 제 3 저장조를 더 포함하는 장치.
고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나의 제 2 챔버에 직렬로 연결되며, 고체 테스트 샘플을 상기 제 2 챔버로 이송할 수 있는 제 1 챔버;

하나 이상의 매질을 상기 제 1 챔버 및 상기 제 2 챔버로 연속적으로 각각 공급하기 위한 제 1 저장조 및 적어도 하나의 제 2 저장조;

상기 제 1 챔버 및 제 2 챔버의 베이스에 설치되되, 상기 베이스는 상기 베이스의 표면에 형성된 릿지(ridge)들을 갖는 필터 멤브레인;

상기 필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하기 위하여 상기 릿지 위에 설치된 필터 지지체; 및

상기 챔버들로부터의 배출물을 분석하기 위한 프로세서를 포함하는 용해 테스트 장치.
고체 테스트 샘플을 유지할 수 있는 적어도 하나의 제 2 챔버에 직렬로 연결된 제 1 챔버로부터 고체 테스트 샘플을 이송시키는 단계;

제 1 저장조 및 적어도 하나의 제 2 저장조로부터 하나 이상의 매질을 상기 제 1 챔버 및 상기 제 2 챔버로 각각 연속적으로 공급하는 단계;

고체 테스트 샘플과 매질을 함께 혼합하는 단계;

필터 멤브레인의 찌그러짐을 방지하기 위하여 제 1 및 제 2 챔버의 베이스의 위에 위치된 필터 지지체에 의하여 지지된 필터 멤브레인을 통하여 고체 테스트 샘플을 여과시키는 단계; 및

챔버로부터의 배출물을 분석하는 단계를 포함하는 용해 테스트 방법.