KR100829468B1 - 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물 및 이의제조방법 - Google Patents

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이계형
원종화
김익연
노재성
김지영
원혜경
정은주
허민규
김성주
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전동주
송종환
강남숙
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온(1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione) 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007004722882-pat00001
1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온, 아마이드

Description

신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물 및 이의 제조방법{Novel 1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione compounds and process for preparing thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온(1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione) 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007004722882-pat00002
타겟(target) 질병들과 관련된 효소들 및 기타 생체분자들의 구조에 대한 보다 나은 이해로 인해 최근 신규 치료제에 대한 연구가 크게 촉진되어 왔다. 광범위한 연구 주제가 되어온 효소들 중 중요한 한 부류로 단백질 키나아제가 있다. 많은 질병들이 단백질 키나아제-매개된 경우들에 의해 유발된 비정상적 세포 반응들과 연관되어 있다. 이들 질병들은 자동면역 질환들, 염증성 질환들, 신경학적 및 신경퇴행성 질환들, 암, 심혈관 질환들, 알러지 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬 관 련 질환들을 포함한다. 이에 따라, 의약 화학 분야에서 치료제로서 유효한 단백질 키나아제 저해제들을 찾기 위한 많은 노력이 있어 왔다.
글리코겐 합성효소 키나아제(GSK-3)는 α 및 β 동종형을 포함하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로, 이들은 동종형은 별개의 유전자들에 의해 각각 암호화된다 (Coghlan 등, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim 및 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514(2000)). 상기 트레오닌/세린 키나아제 글리코겐 합성효소 키나아제-3 (GSK-3)은 각종 수용체-연결된 신호 경로들에서 중추적인 역할을 수행한다 (Doble, BW, Woodgett, JR J.Cell Sci. 2003, 116:1175-1186). 이들 경로들 내에서의 이상조절(dysregulation)은 몇몇 인간에 만연한 질환들, 예로서 II 형 당뇨병(Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), 알츠하이머병(Grimes CA, Jope RS, Prog.Neurobiol. 2001, 65:391-426), 조울성 질환 및 신경퇴행성 질환들과 같은 중추신경계(CNS) 질환들, 및 만성 염증성 질환들(Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90Z)의 발생에 있어 결정적인 경우로 여겨진다. 이들 질병들은 GSK-3이 어떤 역할을 하는 특정 세포 신호 경로들의 비정상적 작동에 의해 유발되거나, 또는 그러한 비정상적 작동을 일으킬 수 있다.
GSK-3은 인산화 작용을 하여 다수의 조절 단백질들의 활성을 조정하는 것으로 밝혀졌다. 이들 단백질들은 글리코겐 합성에 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 합성효소, 미세소관 연관 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 e1F2B, 및 ATP 시트레이트 리아제, 액신(axin), 열충격인자-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, 및 CEPBa를 포함한다. 이들 각종 단백질 타겟들은 세포 대사, 증식, 분화 및 발생의 여러 측면에서 GSK-3와 관련된다.
최근, GSK-3의 저해가, 인슐린 모방, tau 탈인산화 및 아밀로이드(amyloid) 가공, 또는 전사적 조정 각각을 통해 해결되지 않는 질환들(Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384 )의 치료를 위한 신규한 의약적 실체를 개발하기 위한 실용가능한 전략을 제시하는 것으로 보인다.
이미 밝혀진 GSK-3 저해성을 갖는 많은 다양한 화학 구조들(Dorronsoro, I; Castro, A; Martinez, A Exp Opin Ther Patents 2002, 12:1527-1536; Alonso, M. 및 Martinez, A. Current Medicinal Chemistry 2004, 11, 753-761) 중에서, 2,4-이치환된 티아디아졸리디논(TDZD)이 최초의 ATP-비경쟁적인 GSK-3 저해제들로서 제시되었다(Martinez A, Alonso M, Castro A, Perez C, Moreno F, J Med Chem, 2002, 45:1292-1299; WO 01 85685 및 US 2003/0195238). 이들 화합물들은 선택적이고, PKA, PKC, CK-2 및 CDK1/시클린 B와 같은 다른 몇몇 키나아제들에 대한 저해를 나타내지 않기 때문에 큰 관심의 대상이 된다. 그러나, 티아디아졸리디논류는 친핵체들과 반응하는 경향이 있으며, 이러한 성질은 이들의 약물 잠재성을 위협할 수 있다.
효과적이고 선택적이며, 양호한 "약물 가능성", 즉 투여, 분배, 대사 및 분비와 관련된 양호한 제약학적 성질을 갖는 양호한 GSK-3 저해제들을 찾을 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온(1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione) 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온(1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione) 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007004722882-pat00003
[상기 화학식 1에서,
R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 할로겐원자를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시카보닐(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아르(C1 - C5)알킬, 아르(C1 - C5)알콕시이며;
R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 페닐이거나 또는 R2와 R3는 (C1 - C5)알킬렌으로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 또한 알킬렌으로 연결되어 형성된 고리에는 1~2개의 이종원자를 더 포함할 수 있으며, 할로겐, (C1 - C7)알킬, 히드록시 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이 더 치환될 수 있으며;
단 R1, R2 및 R3에서 알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알콕시는 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시로 치환될 수 있다.]
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물의 구체적인 예로는 R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카보닐(C1 - C7)알킬, 페닐, (C1 - C7)알킬이 치환된 페닐, 벤질 또는 알릴기이며; R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 페닐, 할로겐이 치환된 페닐이거나 또는 R2와 R3는 (C1 - C5)알킬렌으로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 또한 알킬렌으로 연결되어 형성된 고리에는 1~2개의 이종원자를 더 포함할 수 있으며, 할로겐, (C1 - C7)알킬, 히드록시 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이 더 치환되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
Figure 112007004722882-pat00004
[상기 식에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, (C1 - C7)알콕시카보닐(C1 - C7)알킬, 페닐, 메틸페닐 또는 벤질이고; R11은 (C1 - C7)알콕시카보닐 또는 (C1 - C7)알킬이고; R12는 수소이거나 플루오르, (C1 - C7)알킬, 히드록시 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이다.]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기의 화합물로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112007004722882-pat00005
Figure 112007004722882-pat00006
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물의 제조방법으로 반응식 1을 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 에스터 화합물을 가수분해하여 화학식 3으로 표시되는 아세트산 화합물을 제조한 후 화학식 4의 아민 화합물과의 반응으로서 목적하는 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007004722882-pat00007
[상기 반응식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
상기 반응식 1에 따른 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 제조하기 위해 화학식 2의 에스터 화합물을 포름산과 같은 산 촉매 존재 하에서 선택적으로 티부틸 에스터만을 가수분해하여 화학식 3의 아세트산 화합물을 제조한 후 옥살릴 클로라이드(oxalic chloride)로 산염화물(acid chloride)을 형성하고 화학식 4의 다양한 유기 아민과 반응시켜 본 발명에서 명시하는 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 합성할 수 있다. 이때 사용할 수 있는 용매로서는 모든 유기용매가 가능하나 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF) 등이 수율측면에서 보다 바람직하다.
본 특허와 관련된 화학식 2의 에스터 화합물은 이미 알려진 [Angew. Chem., Int. Ed . Engl . 1966, 5, 672-673.] 합성법으로서 가능하며, 하기 반응식 2로 합성할 수 있으나, 이에 국한 되는 것은 아니며, 그 외의 방법으로도 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112007004722882-pat00008
[상기 반응식에서, R1은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
먼저 티부틸 이소티오시아네이토아세테이트 화합물의 염소첨가 반응에 의해 얻어진 디클로로 화합물을 이소시아네이토 화합물과 고리화 반응을 통해 화학식 2의 에스터 화합물을 합성한다. 상기 염소화 반응시 사용할 수 있는 용매로는 유기용매이면 가능하나, 핵산, 클로로포름과 메틸렌클로라이드 등이 바람직하며, 테트라하이드로퓨란(THF)을 적당량 혼합하여 티부틸 이소티오시아네이토아세테이트 화합물을 용해시킨 후 충분한 양의 염소를 첨가하여 반응을 진행하고, 이때 반응 혼합액에 생성된 중간체인 디클로로 화합물은 분리하지 않고 이소시아네이토 화합물 과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 에스터 화합물을 얻는 것이 수율을 위해 보다 바람직하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 대표적 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
화학식 1 화합물의 대표적 제조 방법
N,N- diethyl -2-(2-( ethoxycarbonylmethyl )-3,5- dioxo -1,2,4- thiadiazolidin -4-yl)acetamide(화합물 110)
Isothiocyanatoacetic acid tert-butyl ester(2) 200 mg(1.15 mmol)을 건조된 둥근바닥플라스크에 넣고 무수 hexane 10 ㎖를 가한다. -15 ℃를 유지하면서 염소가스를 주입시킨다. (1초당 2방울 정도로 주입시켜야하고 대략 1.5-2시간 정도 주입함) 서서히 실온으로 방치하면서 질소풍선으로 플라스크안의 남아있는 Cl2를 제거한 다음, ethyl isocyanatoacetate 149 mg(1.15 mmol)을 가한다. 실온에서 시간 교반한 후에 흰색 고체가 생김을 확인하고 여과하여 ethyl 2-(4-(tert-butoxycarbonylmethyl)-3,5-dioxo-1,2,4-thiadiazolidin-2-yl)acetate (2)을 얻었다(수득율 = 68 %).
상기 얻어진 ethyl 2-(4-(tert-butoxycarbonylmethyl)-3,5-dioxo-1,2,4- thiadiazolidin-2-yl)acetate (2) (1당량)을 formic acid로 가수분해하여 2-(2-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-thiadiazolidin-4-yl)acetic acid (3)를 얻었다(수득율 = 98 %).
상기 얻어진 2-(2-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-thiadiazolidin-4-yl)acetic acid (3) (1당량)를 CH2Cl2에 녹인 후 oxalic chloride(2 당량)와 촉매제로 DMF 한 방울을 첨가하여 2시간 가량 교반 후 용매를 모두 날린 후 0 ℃에서 천천히 diethylamine을 넣어준다. 반응 종결 후 물과 CH2Cl2을 사용하여 분별 시킨 후 여분의 수분을 MgSO4로 없애고 컬럼크로마토그라피를 하여 표제화합물인 N,N-diethyl-2-(2-(ethoxycarbonylmethyl)-3,5-dioxo-1,2,4-thiadiazolidin-4-yl)acetamide(화합물 110)를 흰색 고체로 얻었다(수득율 = 90 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.48(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.25(q, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46-3.29(m, 4H), 1.34-1.67(m, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H).
상기와 같은 방법으로 합성한 화합물들의 구조 및 1H NMR을 하기 표 1에 표시하였다.
[표 1]
Figure 112007004722882-pat00009
Figure 112007004722882-pat00010
Figure 112007004722882-pat00011
Figure 112007004722882-pat00012
본 발명에 따른 화학식 1의 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온(1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione) 화합물은 신규한 화합물로서 티아다이아졸린딘-3,5-다이온을 골격으로 하여 티아다이아졸리딘-2,5-다이온의 4번 위치에 아마이드가 치환되어 있는 다양한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온(1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione) 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112008007799600-pat00013
    [상기 화학식 1에서,
    R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카보닐(C1 - C7)알킬, 페닐, (C1 - C7)알킬이 치환된 페닐, 벤질 또는 알릴기이며;
    R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 페닐, 할로겐이 치환된 페닐이거나 또는 R2와 R3는 (C1 - C5)알킬렌으로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 또한 알킬렌으로 연결되어 형성된 고리에는 1~2개의 이종원자를 더 포함할 수 있으며, 할로겐, (C1 - C7)알킬, 히드록시 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이 더 치환될 수 있다.]
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물.
    Figure 112008007799600-pat00014
    [상기 식에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, (C1 - C7)알콕시카보닐(C1 - C7)알킬, 페닐, 메틸페닐 또는 벤질이고; R11은 (C1 - C7)알콕시카보닐 또는 (C1 - C7)알킬이고; R12는 수소이거나 플루오르, (C1 - C7)알킬, 히드록시 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이다.]
  4. 제 3항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물.
    Figure 112007004722882-pat00015
    Figure 112007004722882-pat00016
    Figure 112007004722882-pat00017
  5. 제 4항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물.
    Figure 112007004722882-pat00018
    Figure 112007004722882-pat00019
  6. 화학식 2로 표시되는 에스터 화합물을 가수분해하여 화학식 3으로 표시되는 아세트산 화합물을 제조한 후 상기 화학식 3으로 표시되는 아세트산 화합물과 화학식 4의 아민 화합물의 반응에 의해 제 1항에 따른 화학식 1 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112007004722882-pat00020
    [화학식 3]
    Figure 112007004722882-pat00021
    [화학식 4]
    Figure 112007004722882-pat00022
    [상기 화학식 2 내지 화학식 4에서, R1, R2 및 R3는 청구항 제 1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
KR1020070005075A 2007-01-17 2007-01-17 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물 및 이의제조방법 KR100829468B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20040062545A (ko) * 2001-09-21 2004-07-07 아릭스 테라퓨틱스 당뇨병, 지방과다혈증, 콜레스테롤과다혈증 및죽상경화증의 치료를 위한 물질 및 방법
KR20060131976A (ko) * 2004-04-05 2006-12-20 뉴로파마 에스.에이. Ｇｓｋ-3 저해제로서의 티아디아졸리디논

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