KR100817348B1

KR100817348B1 - 심부전 치료에 적합한 아미노산 기초 조성물

Info

Publication number: KR100817348B1
Application number: KR1020027017508A
Authority: KR
Inventors: 프란세스코사베리오 디오구아르디
Original assignee: 프로페셔날 디에테틱스 에스.알.엘.
Priority date: 2000-07-04
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2008-03-26
Also published as: EP1296675B1; WO2002002103A2; CA2411937C; DE60104695T2; DE60104695D1; PT1296675E; AU2001274421A1; EP1296675A2; ITTO20000674A0; US20110124697A1; US8536216B2; ITTO20000674A1; ES2225555T3; KR20030013452A; ATE272399T1; TR200402654T4; IT1320782B1; US20040102504A1; US7902250B2; CA2411937A1

Abstract

심부전을 치료하고 경구 또는 장관외 복용을 위한 아미노산 기초 조성물을 제시한다. 본 발명에 따른 조성물은 분지쇄 아미노산 루이신, 이소루이신, 발린을 활성 성분으로 최대 75%까지 함유한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 트레오닌과 리신을 추가 활성 성분으로 최대 50%까지 함유한다. 다른 필수 아미노산(특히, 메티오닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판) 및 비-필수 아미노산(특히, 티로신 및/또는 시스틴(테인), 즉 시스틴과 시스테인)을 또한 함유한다. 다른 아미노산을 첨가할 수 있는데, 단 이들의 합은 다른 활성 성분과 비교하여 20% 미만, 각 단일 추가 아미노산과 비교하여 10% 미만이어야 한다.

Description

심부전 치료에 적합한 아미노산 기초 조성물{COMPOSITIONS BASED ON AMINOACIDS, SUITABLE FOR THE TREATMENT OF HEART FAILURE}

본 발명은 심부전의 치료에 적합한 경구 또는 장관외 복용의 아미노산 기초 조성물에 관한다.

전국적인 통계에 따르면, 미국에서 만성 심부전(CHF)의 예방을 위한 노력(Syktowski P.A. et al.; New England journal of Medicine, 1990; 322: 1635-1641) 및 이런 특정 질환에 가용한 치료의 상당한 진전(Pitt B. et al.; New England Journal of Medicine, 1999; 341: 709-717)에도 불구하고, 이의 발병율과 유병율이 지난 20년동안 증가한 것으로 나타났다.

현재, 만성 심부전은 고혈압 또는 판막성 심장 질환보다는 관상동맥 심장질환 및 이에 따른 죽상경화증의 결과로 발생하는 것으로 인식되고 있다(Gheorghiade M. and Bonow R.O.; Circulation, 1998; 97: 282-289).

이런 질환으로 고생하는 모든 환자에서, 신체 움직임에 대한 불관용은 주요 임상적 특징중의 한가지인데, 이는 상기 병리의 진행과 일치한다; 이에 더하여, 심각한 영양부족의 징후가 없는 상태에서 눈에 띄는 골격근 위축증은 임의 등급의 만성 심부전에 지속적으로 수반되는 특징이다(Mancini D.M. et al.; Circulation, 1992, 85: 1364-1373).

근쇠약(muscle wasting) 기전은 최근 문헌에서 기술되고 있다(Mitch W.E. and Coldberg A.L.; New England Journal of Medicine, 1996; 355: 1897-1905).

최근의 한 연구에서는 중등도의 신체적 긴장의 CHF 환자에서 근 유형(glycolitic type)의 증가된 대사 반응이 혈관확장 동력학보다는 골격근 대사에서 내적 차이에 기인할 가능성이 높다고 결론내렸지만, 국소적 신체 움직임동안 관찰되는 대사적 비정상이 전신 운동동안 관찰되는 변화와 기능적으로 연관하는 지는 확인되지 않고 있다(Okita K. et al.; Circulation, 1998; 98: 1886-1891).

대조적으로, 격렬하게 움직이는 골격근에서 혈관 전도력(conductance)의 증가 실패 및 이후 강화된 혈관수축은 정상적인 승압(pressor) 반응에도 불구하고 운동후 피로의 주요 원인이 된다(Shoemaker J.K.; Circulation, 1999; 99: 3002-3008).

현재, 전술한 임상적 증거에 기초한 치료방법은 존재하지 않는다.

사실, 만성 심부전 환자에서 증상을 개선하고 수명을 연장하는 효능이 분명하게 입증된 지금까지 유일한 치료적 개입은 ACE 저해물질을 이용한 치료법인데(Bart B.A. et al.; Journal of the American College of Cardiology, 1997; 30: 1002-1008, e Gheorghiade M. and Bonow R.O.; Circulation, 1998; 97: 282-289), 이는 최근에 공개된 바와 같이 스피로노락톤(spironolactone)에 의해 제공되는 좀더 광범위한 베타 수용체 차단에 의해 더욱 향상되었다(Pitt B. et al.; New England Journal of Medicine, 1999; 341: 709-717). 양 약물은 주요 항-고혈 압 약물이다.

따라서, 본 발명의 목적은 심부전에 대한 혁신적인 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 특히 심부전 환자에서 근육 움직임의 명확한 향상을 결과할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

이를 위하여, 본 발명자는 특허청구범위에서 밝힌 바와 같이 아미노산에 기초한 조성물 제형을 설계하였는데, 이는 전술한 목적에 특히 효과적이다.

특히 경구 또는 장관외 복용으로 제공되는 상기 조성물은 분자량으로 표시하는 경우에, 전체 아미노산 또는 활성 성분의 최대 75%까지 분지쇄 아미노산 루이신, 이소루이신, 발린을 주요 활성 성분으로 함유한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 트레오닌과 리신을 추가 활성 성분으로 함유하는데, 여기서 특히 트레오닌 + 리신은 분자량으로 표시하는 경우에, 전체 아미노산 또는 활성 성분의 최대 50%까지 존재한다.

이에 더하여, 상기 조성물은 다른 필수 아미노산, 특히 메티오닌, 페닐알라닌, 히스티딘 및/또는 트립토판 및 비-필수 아미노산, 특히 티로신 및/또는 시스틴(테인)을 추가 활성 성분으로 함유할 수 있다.

바람직하게는, 트레오닌과 리신의 함량 합은 분자량으로 표시하는 경우에, 제공된 다른 필수 아미노산의 단일 함량 합보다는 크지만, 제공된 분지쇄 아미노산의 단일 함량 합보다는 작다. 이에 더하여, 트레오닌과 리신의 함량은 분자량으로 표시하는 경우에, 제공된 다른 필수 아미노산의 단일 함량보다는 많지만, 제공된 분지쇄 아미노산의 단일 함량보다는 적다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 전술한 바와 같이 하나 또는 복수의 추가적인 아미노산을 함유할 수 있는데, 이들의 분자량 합은 다른 활성 성분과 비교하여 20% 미만, 각 단일 추가 아미노산과 비교하여 10% 미만이다.

일반적으로, 사람에서 영양분으로 사용하기 적합한 아미노산 혼합물은 상이한 요구를 충족시켜야 한다:

- 혼합물에서 필수 아미노산의 함량은 사람에서 실질적인 영양 요구를 충족시킬 만큼 적절한 비율이어야 한다(이는 적절하고 작은 비율의 일부 비-필수 아미노산의 협력적 첨가로 최적화할 수 있다);

- 혼합물 용액의 pH는 요 칼슘 손실을 예방하기 위하여 실질적으로 중성이어야 한다;

- 혼합물은 칼슘 균형(즉, 요 손실없슴) 및 호모시스틴(테인) 생산(즉, 모든 아미노산의 함량과 관련하여, 화학량에 기초하여 적어도 2:1의 시스틴(테인)/메티오닌 비율로 아미노산을 함유하는 황의 정확한 비율)의 측면에서 안전해야 한다.

이를 위하여, 상이하지만 고정된 협력적 몰비율로 필수 아미노산(루이신, 이소루이신, 발린, 트레오닌, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판) 및 일부 비-필수 아미노산(티로신과 시스틴(테인))을 함유하는 본 발명에 따른 가능 제형은 다음과 같이 구성된다:

- 2:1:1의 화학량 비율로 전체 혼합물 중량의 30 내지 60%를 커버하는 분지 쇄 아미노산 루이신(40-60%, 분자량 단위), 이소루이신(20-40%, 분자량 단위), 발린(20-40%, 분자량 단위);

- 상기 분지쇄 아미노산과 20 내지 50% w/w 비율의 트레오닌 + 리신, 여기서 트레오닌은 리신보다 10 내지 50% 더 많이 존재한다;

- 상기 분지쇄 아미노산 + 트레오닌과 리신, 이들의 분자량 합은 히스티딘과 다른 아미노산을 추가로 함유하는 혼합물의 50 내지 70%의 화학량 비율로 존재하고, 여기서 히스티딘은 다음 아미노산의 최대 50% 몰 비율로 존재한다:

- 히스티딘의 최대 50% 몰비율의 시스틴(테인)(시스틴과 시스테인)

및 메티오닌(여기서, 시스틴(테인)과 메티오닌간 비율은

w/w 몰비율에서 시스틴(테인)이 50 내지 200% 더 높다);

- 히스티딘의 최대 50% 몰비율의 페닐알라닌과 티로신(여기서,

티로신은 페닐알라닌 분자량의 최대 50%로 존재한다);

- 몰중량에 기초하여 모든 다른 아미노산 중량의 최대 10%의

트립토판.

소요의 효과를 변화시키지 않으면서 임의의 다른 아미노산을 상기 제형에 첨가할 수 있는데, 이들의 합은 다른 활성 성분과 비교하여 20% 미만(각 단일 아미노산에 대하여 10% 미만)으로 존재한다.

상기 제형의 격별한 특성은 수용액에서 6.5 내지 8.5의 pH를 보유하고, 따라서 이를 필요로 하는 사람이나 동물에서 안전한 경구 또는 장관외 복용에 적합하다는 점이다. 이런 특성은 아미노산의 단백질 공급원에 의해 초래되는 과도한 칼슘 요 손실을 예방한다.

전술한 본 발명에 따른 아미노산 혼합물의 에너지 균형에 대한 효과는 영양흡수와 훈련의 엄격한 프로토콜을 적용받은 다수의 지원자에서 중량 비율(w/w)에 기초한 크레아틴 또는 치료없슴의 비교 연구에서 확인되었다.

표 1은 이런 연구를 결과를 보여주는데, 여기서 본 발명에 따른 아미노산 혼합물(24 g/d^-1), 크레아틴(24 g/d^-1), 위약의 효과는 운동선수 군에서 한달간의 균일한 치료와 훈련 이후에 각각 비교하였다.

- 1군은 본 발명에 따른 혼합물로 치료받은 군이다.

- 2군은 크레아틴 치료를 받은 군이다.

- 3군은 위약 치료를 받은 군이다.

표 1

브레이크 걸린 자전거 에르고미터(bicycle ergometer)에서 벤치 프레스(㎏), 스콰트 로마노(squat romano)(㎏), 최대 파워 생산력(Watt/㎏ max)

군	벤치 프레스(㎏)	스콰트 로마노	Watt/㎏ max
1	180.7±39.6	142.2±35.5	10.2±0.9
2	177±34	148.5±31.2	9.8±0.6
3	173.2±33.7	130.8±33.5	8.2±0.9

표 1에 도시된 상이한 실험결과는 크레아틴과 아미노산이 강력한 효과를 보인다는 것을 입증한다. 양 처리군(즉, 1군과 2군)은 기본 및 처리없슴 군(3군)에 비하여 현저한 수행능력 향상을 보였다.

본 연구의 전후에 일부 운동선수에서 트레드밀(treadmill) 검사를 실시하면서 심장박동수와 VO₂ max를 기록하였다.

본 발명에 따른 아미노산 혼합물로 치료받은 군의 결과는 치료없슴 군과 비교하여 현저하게 상이하며, 아미노산과 크레아틴으로 치료받은 군에서 노력(effort)동안 얻어진 파워가 유사하긴 하지만 심장 박동, VO₂, 파워 생산 피크의 최대값은 아미노산 치료받은 군에서 현저하게 향상되었다.

다음의 표 2는 본 발명에 따른 아미노산 혼합물의 장기 투여에 의해 유도된 변화를 보여준다.

표 2

브레이크 걸린 자전거 에르고미터로 측정한 심박 빈도(FC), VO₂, 피크 생산력(Watt)

	FC max	VO₂ max	Watt max
기저값	185±8.4	3.2±0.4	277±30
단기적 성과	191±7.4	3.4±0.2	241±32
장기적 성과	188±8.6	3.9±0.4	261±29

이는 만성 심장질환 환자의 병리학적으로 동일한 개체군에서 운동 효과의 연구로 이어졌다. 표 3에서는 아미노산의 혈장 농도 증가로 상기 환자에서 구조 단백질의 파괴가 증가한다는 것을 보이는데(표 3에서는 특히 관심있는 아미노산만 제 시한다), 이는 이들 환자에 의해 발생된 매우 낮은 에너지 최대 속도에서도 10분간의 전기적으로 브레이크 걸린 자전거 에르고미터후에 진행된다.

표 3

노력중인 심장병 환자

	기본	60'
루이신	171±19	184±23
이소루이신	84±9	97±14
발린	197±31	212±28
리신	190±19	263±34
트레오닌	158±12	175±21
페닐알라닌	72±8	78±8
티로신	66±7	73±8
메티오닌	27±6	39±9
시스테인	3±1	4±3

심장 악액질(만성 심부전 환자에서 영양결핍이 없음에도 관찰되는 중증도의 근쇠약)은 극히 지속적이고 해로운 질환으로, 만성 심부전에 임상적으로 연관하고 잠재적으로 생명을 위협한다(Anker S.D. et al.; Lancet, 1997; 349:1050-1053).

이런 증거의 타당성을 이해하기 위하여, 다음의 표 4에서는 하룻밤동안 굶은 이후 45분동안 힘든 다리 운동을 실시한(즉, 체력을 소진한) 건강한 운동선수(역도선수)에서 검출할 수 있는 아미노산의 혈장 프로필을 제시한다.

표 4

노력중인 운동선수

	기본	15'	60'
루이신	111±13	110±9	122±22
이소루이신	56±12	58±14	59±8
발린	85±20	84±18	182±19
리신	192±24	201±16	254±18
트레오닌	117±11	98±8	129±11
페닐알라닌	71±8	73±9	79±6
티로신	56±9	58±4	78±8
메티오닌	24±4	26±8	41±3
시스테인	0.3±0.2	1±0.6	3.2±0.5

10분동안 10 Watt로 순환하는 만성 심부전 환자에서 관찰되는 혈장 변화와 유사한 혈장 변화를 재현하기 위하여, 이들 운동선수들은 적어도 45분간 과다훈련을 실시하였다(제시한 데이터는 실제로 2가지 훈련방법, 다리 밀기와 다리 펴기로 체력을 소진시켜 얻었다).

후속적인 연구에서, 만성 심부전 환자의 개체군은 본 발명에 따른 아미노산 혼합물 10g 섭취후 및 5g 아미노산 t.i.d(15 g/d) 한달후에 장기와 단기 검사를 실시하였다.

단기 섭취후 및 한달후에 전기적으로 브레이크 걸린 자전거 에르고미터에 의해 기록된 최대 파워(W max), W max에서 체력 소진전 시간(second)(=TBE), 심실 박출 계수(=VEF)는 다음의 표 5와 6에 제시한다.

표 5

만성 심부전 환자에서 브레이크 걸린 자전거 에르고미터 검사

W max	TBE	VEF
91.8±8.4	10.5±2.1	39.7±7.6

최대 생산력(W max),

W max에서 체력 소진전 시간(second)(TBE),

심실 박출 계수(%)(VEF)

표 6

본 발명에 따른 아미노산 혼합물 치료이후 만성 심부전 환자에서 브레이크 걸린 자전거 에르고미터 검사

(4주)

W max	TBE	VEF
103.9±3.7	12.4±2.6	43.4±7.8

최대 생산력(W max),

W max에서 체력 소진전 시간(second)(TBE),

심실 박출 계수(%)(VEF)

공지된 어떤 약물도 CHD 환자에서 유사한 결과를 유도하지 못한다. 한편, 이들 데이터는 쉽게 재현할 수 있다.

본 발명에 따른 혼합물의 효능은 2가지 관점에서 설명할 수 있다.

첫 번째 관점에서 본 발명에 따른 아미노산 혼합물의 투여는 다음의 표 7에 제시한 바와 같이 혈장에서 글루타메이트의 단기적인 유용성 증가를 유도한다.

표 7

본 발명에 따른 혼합물의 단기 섭취에 의해 유도된 아미노산 혈장 변화

	기본	15'	30'	60'
루이신	55±12	68±16	109±19	71±9
이소루이신	138±21	156±24	162±31	147±32
발린	231±18	256±19	294±32	249±26
리신	173±18	182±17	194±26	179±18
트레오닌	107±14	121±15	137±21	120±16
페닐알라닌	49±7	56±9	61±10	55±7
티로신	55±10	62±9	65±14	59±7
메티오닌	24±4	30±6	32±9	27±4
시스테인	43±5	54±6	61±8	49±7
아르기닌	75±12	85±15	97±13	82±16
글루탐산	32±7	42±6	44±7	41±5
글루타메이트	479±33	563±69	606±32	502±43

이는 시트르산 사이클이 완전히 활성화되고, 대사 중간물질이 외부로 배출될 수 있을 때 발생한다. 글루타메이트 및 유도된 글루탐산의 유용성은 질산(NOx) 생산과 연관한다. 이들 분자들은 혈관역학의 조절에 참여하는데, CHD 환자에서는 이들의 생산이 약화되어 말초 조직에서 혈관수축 및 이에 따른 산소 흡인력(O2 extraction) 감소가 초래된다.

따라서, 증가된 글루타메이트-글루타민 패턴으로 예측되는 NOx 생산의 정상화는 말초 혈관수축을 감소시키고(즉, 수행능력을 개선하고), 본 발명과 관련된 연구에서 관찰된 바와 같이 산소 흡인력을 증가시킨다.

두 번째 관점에서, 연료 유용성은 기질로부터 에너지 발생의 주요 조절 인자다.

발생된 글루코스형(glucogenic) 또는 케톤형(ketogenic) 중간물질 아미노산의 반복적 유용성은 에너지 목적의 글루코오스 소비에 절감 효과를 나타낸다(Dioguardi F. S., Influence of its ingestion of branched chain amino acids on plasma concentration of ammonia and free fatty acids, Journal of Strength and Conditioning Research 1997; 11(4): 242-245 - oral amino acids can also metabolically control tyglicerides degradation and FFA(free fatty acids) appearance in plasma, thus available for cells).

말초근과 심근 세포에서 실시한 실험 연구에서는 효소 활성에서 특이적 변화가 본 발명에 아미노산 혼합물로 치료된 동물 vs. 치료되지 않은 동물에서 탐지될 수 있다는 것을 보였다.

따라서, 특히 전술한 화학량 비율로 트레오닌과 리신(전자는 숙시닐CoA의 미토콘드리아내 전구물질이고, 후자는 아실카르티닌 합성과 FFA 미토콘드리아내 전달을 촉진한다)과 결합된 특이적 비율의 분지쇄 아미노산의 유용성은 근세포와 심근 세포에서 아미노산과 FFA의 산화를 촉진한다.

트레오닌에 대한 특별한 역할이 주목을 받고 있는데, 숙시닐CoA에서 이의 전환은 케톤형 아미노산과 FFA로부터 유래된 아세토아세테이트가 2분자의 아세틸CoA로 분할되도록 하고, 동시에 시트르산 산화 사이클에서 옥살로아세테이트 재생을 촉진한다. 이는 미토콘드리아에서 상이한 기원의 아세틸 기능기 또는 옥살로아세테이트-시트레이트 및 NADH의 풍부화를 결과한다.

실제로, 아세틸CoA의 농도 상승에 뒤이어 반응 피루베이트 + CO₂ = 옥살로아세테이트를 촉진하는 효소인 피루베이트 카르복실라제(PC)가 활성화된다.

이들 현상의 종합은 아세틸 기능기 또는 시트르산 사이클의 중간물질[개입단계(committed step)에서 α-케토글루타레이트와 숙시네이트]의 상기 사이클에서 풍 부한 개입(abundant entry)을 촉진하고, 따라서 옥살로아세테이트-시트레이트의 풍부화를 결과한다. 에너지 생산에 사용되지 않은 이들 일부는 미토콘드리아 공동-트랜스포터 시스템을 통하여 말로닐CoA-말레이트 또는 글루탐산-글루타민으로 세포질에 배출된다.

세포질에서, 이런 특이한 대사 흐름은 아세틸CoA와 NADH의 존재하에 피루베이트 디하이드로게나제 키나아제의 활성화로 피루베이트 디하이드로게나제를 저해하고, 피루베이트를 지질 합성으로부터 배제시킨다.

실험적으로, 이들 조건하에 풍부한 NADH, ATP, 시트레이트의 존재는 당분해의 조절 제한 효소인 과당인산키나아제를 하향-조절한다. 지원자의 생체에서 발생하는 것으로 해석되는 이런 관찰 결과는 운동선수 또는 만성 심부전 환자에서 피로에 대한 저항성의 급속한 개선을 설명한다.

최근의 실험적 연구(좌골 신경이 제거된 생쥐)에서, 근육에서 LDH H 동질효소 소단위가 본 발명에 따른 혼합물의 투여에 의해 선호적으로 활성화된다는 증거가 확립되었다. 이는 피루베이트로부터 최종적인 락테이트 생산이 신속하고, 치료되지 않은 동물에서보다 좀더 많이 피루베이트로 전환된다는 것을 시사한다. 결과적으로, 신경제거된 근육의 형태적ㆍ조직화학적 평가에서 에너지 생산의 당분해에 대한 대사적 의존은 근육 세포의 ATPase 농도 평가에서 적어도 30% 감소한다.

상기 실험 데이터를 사람 생리학적 모델에 주의깊게 적용하면, 임상적 데이터는 상기 관찰 결과와 일치한다. 상기 설명으로부터 본 발명의 특징 및 장점은 명확하다.

실제로, 상기 설명으로부터 본 발명에 따른 조성물이 만성 심부전의 치료에 특히 효과적이라는 사실이 명확하다.

또한, 상기 설명으로부터 본 발명에 따른 조성물이 특히 만성 심부전 환자에서 근육 수행능력을 개선하는데 효과적이라는 사실이 명확하다.

본 발명에 따른 조성물은 특히 다음과 같은 질환에 효과적이다:

- 칼슘 배출에 대한 무간섭을 특징으로 하는 증가된 질소를 요구하는 모든 질환;

- 임의의 병리학적 기원 및 치료방법과 무관하게, 칼슘 배출에 대한 무간섭을 특징으로 하는 정상적인 질소를 요구하는 모든 질환;

- 증가된 심실 박출 계수가 환자에게 유리한 모든 질환;

- 향상된 말초 산소 배출이 환자에게 유리한 모든 질환;

- 수축성을 대사적으로 강화시키고 및/또는 말초 산소 배출을 향상시켜 가로무늬근에서 파지티브 근수축성 및/또는 항이화 효과를 개선해야 하는 모든 질환, 여기에서 본 발명에 따른 조성물은 첨가되고 및/또는 임의의 다른 치료요법적 스케줄의 임상적 효과를 개선하는데 적합하다.

Claims

분지쇄 아미노산 루이신, 이소루이신, 발린을 활성 성분으로 함유하는 심부전 치료용 제약학적 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 트레오닌과 리신이 추가 활성 성분을 제공되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 트레오닌과 리신 함량의 합은 분자량으로 표시하는 경우에, 조성물내에 분지쇄 아미노산의 20 내지 50%(Mw/Mw)로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 메티오닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판 중에서 한가지이상이 추가 활성 성분으로 제공되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 티로신, 시스틴, 또는 시스테인이 추가 활성 성분으로 제공되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 트레오닌과 리신의 함량 합은 분자량으로 표시하는 경우에, 조성물에 제공된 추가 필수 아미노산들의 함량의 합보다는 크지만 분지쇄 아미노산들의 함량의 합보다는 작은 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 트레오닌과 리신의 함량 각각은 분자량으로 표시하는 경우에, 조성물에 제공된 다른 필수 아미노산의 단일 함량보다는 많지만 제공된 분지쇄 아미노산의 단일 함량보다는 적은 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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제 1 항에 있어서, 루이신, 이소루이신, 발린의 화학량 비율은 2:1:1인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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