KR100799894B1 - 초임계 유체를 사용하여 추출 및 반응시키는 방법 - Google Patents

초임계 유체를 사용하여 추출 및 반응시키는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100799894B1
KR100799894B1 KR1020027011584A KR20027011584A KR100799894B1 KR 100799894 B1 KR100799894 B1 KR 100799894B1 KR 1020027011584 A KR1020027011584 A KR 1020027011584A KR 20027011584 A KR20027011584 A KR 20027011584A KR 100799894 B1 KR100799894 B1 KR 100799894B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pressure
capsule
extraction
supercritical fluid
substrate
Prior art date
Application number
KR1020027011584A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030067478A (ko
Inventor
호르호타스티븐티
세임세드
Original Assignee
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Publication of KR20030067478A publication Critical patent/KR20030067478A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100799894B1 publication Critical patent/KR100799894B1/ko

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B01D11/02—Solvent extraction of solids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B01D11/02—Solvent extraction of solids
    • B01D11/0203—Solvent extraction of solids with a supercritical fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2209/00—Ancillary equipment
    • A61M2209/02—Equipment for testing the apparatus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02C—CAPTURE, STORAGE, SEQUESTRATION OR DISPOSAL OF GREENHOUSE GASES [GHG]
    • Y02C20/00—Capture or disposal of greenhouse gases
    • Y02C20/40—Capture or disposal of greenhouse gases of CO2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 초임계 유체를 사용하여 추출함을 포함하여, 용기, 캡슐 및 다공성 분말과 같은 기재 내에서 제한된 공간으로부터 가용성 물질을 제거하는 방법에 에 관한 것으로, 초임계 유체 압력은 상대적으로 협소한 유체 압력 범위 및 밀도 범위에서 고수준과 저수준 사이에서 조절하는 것이 바람직하다. 당해 방법은 추출 효율, 촉매 반응 속도 및 촉매 활성을 유지하는 능력을 향상시킨다.
초임계 유체, 유체 압력, 밀도, 추출 효율, 촉매 반응 속도, 촉매 활성.

Description

초임계 유체를 사용하여 추출 및 반응시키는 방법{Methods for extraction and reaction using supercritical fluids}
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 농후한 유체, 특히 초임계 유체 속으로의 물질 이동 속도를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 물질로부터 가용성 조성물을 제거하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 캡슐 이형제와 같은 제조 잔류물을 제거하고, 바람직한 물질, 잔여 용매 및 화학적 및 약제학적 용기 및 제제로부터 오염물을 추출하고, 촉매 기공으로부터의 벌크 상으로의 반응 생성물 및 부산물의 이동을 촉진시켜 촉매의 활성을 유지하고 반응 속도를 개선시키는 데 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
2. 관련 분야의 배경
추출 과정은 고체 또는 액체 상으로부터의 용질을 기체, 액체 또는 초임계 상으로 이동시키는 데 사용된다. 산업에서 용매 추출은 광범위하게 사용된다. 그러나, 용매 추출은 다수의 용매 및 용매 그 자체로 처리된 물질의 추가의 오염과 관련된 환경 및 건강 문제 뿐만 아니라, 통상적인 추출-증류 설계와 종종 관련된 집약적/고비용을 포함하는 다수의 단점을 갖는 것이 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다.
유기 용매보다는 초임계 유체(SCF)를 사용하는 추출 과정이 대중적으로 성장하고 있다. 온도 및 압력이 이의 임계 온도 및 임계 압력보다 동시에 높은 유체가 초임계 유체이다. SCF 내의 고체의 놀라운 용해도는 1800년대 후반에 처음으로 알려졌다[문헌: Hannay and Hogarth, Proc. Roy. Soc., London A29, 324(1879)]. SCF 내의 비휘발성 용질의 실질적인 용해도는 동일 온도 및 압력에서 이상적 기체 거동을 가정하여 계산할 수 있는 것보다 106배 높을 수 있다.
가장 보편적으로 존재하는 SCF, 이산화탄소(CO2, Tc = 304.1°K, Pc = 73.8bar)는 주위 조건에서 기체이다. 초임계 상태에서는, 온화한 온도에서 본질적으로 압축된 고밀도 유체가 필수적이다. 이는 대부분의 작동 조건하에 비교적 무해하고 저렴하며 비반응성이다. 기타 SCF는 더 높은 Tc 및 Pc를 가질 수 있으며 유해할 수 있다. 액체와 대조적으로, SCF의 밀도, 용해력 또는 선택성은 압력에 있어서의 비교적 작은 변화 또는 소량의 유기 용매의 첨가로 용이하게 변할 수 있다. (CO2에 대해 특별히 개발된 상태 방정식을 사용하여 35℃에서 측정된 압력을 사용한) CO2 밀도의 변화는 압력 증가에 따라 선형으로 증가하지 않는다. 압력의 작은 변화는 임계점 부근, 예를 들면, 83bar에서 작동하는 경우, CO2 압축률이 높아서 밀도를 크게 변화시킬 수 있다. 압력의 비교적 큰 변화는 고압, 예를 들면, CO2의 압축률이 낮은 700bar에서 작동하는 경우, 밀도를 비교적 작게 변화시킬 수 있다.
SCF는, 이의 기체 성질 때문에, 또한 액체보다 더 높은 확산도 및 더 낮은 계면 장력을 특징으로 하며, 상 변화가 없는 촉매에서 기공과 같은 매트릭스를 자유롭게 통과할 수 있다. CO2와 같은 SCF는 또한 잔류물을 남기지 않고 건조시킬 필요없이 추출기 외부로 배출될 수도 있다.
CO2 이외의 다수의 기체에는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 탄화수소(예: 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 에틸렌 및 프로필렌), 할로겐화 탄화수소 및 무기 화합물(예: 암모니아, 이산화탄소, 육불화황, 염화수소, 황화수소, 산화질소 및 이산화황)이 포함되고, 산업상 통상적으로 사용되는 온도 및 압력에서 SCF로 전환될 수 있다. SCF는 지방족 및 방향족 탄화수소, 무기 산의 유기 에스테르, 유기규소 및 유기금속을 포함하는 다수의 화합물을 추출하는 데 사용되어 왔다.
SCF는 세정 제품용으로 특히 적합함을 밝혀내었다. 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,267,455호에는 금속으로부터 오일 및 사염화탄소 잔류물과 같은 물질을 제거하는 것으로부터 의복으로부터 오염물을 제거하기에 이르기까지 광범위한 물질을 제거하기 위한 SCF의 용도를 밝힌 다수의 참조문헌이 설명되어 있다. SCF는 또한 윤활유에서 아스팔트를 제거하여 식용유를 수득하고, 커피에서 카페인을 제거하기 위한 추출제로서 사용되어 왔다[참조: 조셀(Zosel)의 미국 특허 제3,806,619호].
SCF는 흡착된 물질의 재분해[미국 특허 제4,061,566호], 다공성 중합체의 형성, 압축에 의해 형성된 제품(예: 정제)으로부터 잔류 용매의 제거[미국 특허 제5,287,632호], 단량체 정제 및 다양한 중합체의 분별 증류를 포함하여 기타 추출 용도에 유용한 것으로 보고되어 있다. CO2와 같은 SCF의 가능한 단점은, 이들이 일반적으로 다수의 극성 화합물 및 고분자량 화합물에 대해 제한된 용해력을 갖는다는 점이다. 따라서, 이들은 종종 물질 정제 또는 선택적인 추출에 사용된다.
SCF는 또한 결정화[참조: 미국 특허 제5,360,478호 및 제5,389,263호] 뿐만 아니라, 유기 용액 내의 용질의 초미분화[참조: 미국 특허 제5,833,891호]에 사용된다. 용질은 또한 SCF 용액을 용질이 더 이상 가용성이 아닌 압력까지 신속하게 팽창시킴으로써 초미분화시킬 수 있다.
반응 매질로서의 SCF의 용도에는 기재 상의 반응 생성물의 화학적 침착[참조: 미국 특허 제4,970,093호], 물 속에서의 유기물의 산화[참조: 모델(Modell)의 미국 특허 제4,338,199호] 및 촉매 활성의 유지[참조: 미국 특허 제4,721,826호 및 제5,725,756호]에 관한 용도가 포함된다. 예를 들면, 틸셔(Tiltsher) 등[참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20:892, 1981]은 다공성 촉매의 활성이 압력 또는 온도를 침착된 코킹(coking) 화합물이 초임계 반응 혼합물에서 재용해되는 수준으로 상승시킴으로써 회복될 있다고 보고하였다. 그러나, 대체로 SCF를 사용한 촉매의 재활성화 및 탈활성화는, 적절한 대체 산업 공정과 비교하는 경우, 낮은 촉매 활성으로 인해, 또는 촉매 활성이 충분히 장시간 동안 합리적으로 높은 수준으로 유지되지 않기 때문에, 산업에서 아직까지 널리 적용되지 않는다. 본 출원인은 반응물, 생성물 및 촉매 탈활성화 물질의 확산 한계가 여전히 존재하여, 이들 기술의 유용성을 제한한다고 가정하여 왔다.
SCF가 사용되고 있는 다수의 용도에 대한 실질적인 설명은 문헌에 기재되어 있다[참조: Supercritical Fluid Extraction by Mark McHugh and Val Krukonis(Butterworth-Heinmann 1994)].
SCF가 유기 용매에 대해 다수의 이점을 제공하지만, 몇몇 연구자들은 통상적인 초임계 유체 추출(SFE) 과정에 단점이 있음을 알게 되었다. SCF와 관련된 문제점은 벌크 초임계 상에 대해 제한된 공간에서 용질의 물질 이동 속도가 낮다는 점이다. 용질 추출 속도는 용질의 용해 속도, 용해도 및 벌크 용매 상으로의 물질 이동 속도에 따른다. SCF는, 액체보다 높은 확산율에도 불구하고, 추출된 물질을 제한된 공간으로부터 벌크 초임계 상으로 신속하게 이동시키는 능력이 여전히 제한됨을 나타낸다. 벌크 상에서의 유체와 제한된 공간에서의 유체 사이의 긴밀한 혼합의 부재는 근본적으로 용질(들)의 확산 속도로 물질 이동을 제한한다. 일반적으로, 용해 및 물질 이동 속도는 임펠러(impeller)와 같은 수단을 사용하여 벌크 상 및 용질 상 사이의 충분한 혼합에 의해 개선될 수 있으나, 물질 이동 속도에서의 개선 정도는 혼합이 거의 발생하지 않는 미세기공, 극간, 거의 밀폐되거나 밀폐된 용기와 같이 제한된 공간에서 용질이 잔류하는 경우에 제한된다. 이러한 경우, 제한된 공간에서의 유체 및 벌크 상에서의 유체 사이의 계면상 물질 이동은 종종 속도 제한 단계이다.
약제학적, 화학적 및 기타 산업에서의 각종 용도는 제한된 고체 공간 내의 유체 또는 유체 혼합물과, 벌크 상에서의 유체 또는 유체 혼합물 사이의 느린 혼합과 관련된 문제점들을 문제로 하고 있다. 이러한 문제점들은 공정의 효율을 감소시키거나 가공비를 상당히 증가시키거나 이러한 제한점들을 극복하기 위해 대안으로 덜 환경 친화적인 공정의 사용을 필요로 할 수 있어서, 매우 심각할 수 있다.
약제학적 분야에서 확인된 특정 문제점은 약제 물질 및 방출 제형에 가용성 불순물이 존재한다는 점이다. 예를 들면, 제형화 공정에 사용된 유기 용매와 윤활제의 잔류량은 다공성 매트릭스 제형에서 종종 발견된다. 이러한 용매는 마이크로채널을 충전시키고, 활성 약제를 위장 체액에 접근할 수 없도록 함으로써 용해 속도를 방해할 수 있다.
가용성 불순물은 또한 활성 약제 그 자체에서 발견될 수 있다. 유사하게, 캡슐의 파열 후에 흡입에 의해 환자에게 투여될 약제학적 분말을 저장하는 데 사용되는 경질 젤라틴 캡슐은 약제학적 분말을 종종 비균일하게 방출한다고 공지되어 있다. 최근에, 비균일한 방출은 캡슐의 제조 동안 캡슐의 내부면에 침착된 윤활제 및/또는 가소화제 조성물로 인한 것으로 밝혀졌다(이의 주형 핀-특수 가소화제로부터 형성된 캡슐 쉘의 제거를 제한하는 데 사용된 윤활제는 종종 캡슐 탄성을 개선시키는데 사용됨). 하나의 그룹은, 결합된 단위체로서 통상적으로 판매되는 고체인 캡슐이 캡슐 내부로의 약제의 점성을 방지하기 위해 윤활제를 용해시키는 용매에 개방되거나 노출된다고 제안되었다[참조: 미국 특허 제5,641,510호]. 그러나, 상기 기술은 쉘의 절반이 캡슐의 추출 및 건조시에 두개로 분리될 필요조건, 가능한 잔류 유기 용매 오염물 및 용매로 처리한 후의 캡슐 쉘을 건조시킬 필요성을 포함하여, 다수의 단점을 문제로 하고 있다. 제조업자에 의해 제공된 바와 같이, 결합 캡슐로부터 이형제를 제거하기 위한 추출 방법은 캡슐이 이들의 추출 전에 분해되는 것을 필요로 하는 방법보다 더 바람직하나, 캡슐 캡과 캡술체 사이의 협소한 공간에 걸쳐 캡슐 내부로부터 벌크 용매로의 윤활제의 물질 이동은 통상적인 추출 방법을 사용하는 경우에 제한된다.
제한된 고체 공간으로부터 바람직한 물질, 잔류 용매 또는 기타 가용성 불순물을 추출할 수 없는 것은 또한 화학 분야의 기타 영역에서 상당한 문제점들을 불러일으킬 수 있다.
촉매 반응이 진행됨에 따라 촉매의 활성 손실이 발생한다는 것은 화학 분야에 익히 공지되어 있다. 활성의 손실은 일반적으로 (1) 주로 반응 시스템 내에서 수행되는 화합물에 의한 촉매의 피독으로 인한 촉매의 내부면 또는 외부면에서의 활성 부위 수의 감소; (2) 촉매적 활성 표면의 구조적 변화에 의한 에이징(예: 소결, 재결정화 등); 및 (3) 반응 시스템으로의 계속 진행 또는 촉매 환경에서 바람직하지 않은 평형 반응 또는 이차 반응에 의해 유발된 촉매의 외부 또는 내부면상에 난휘발성 물질의 침착(소위 "코킹")과 관련된다. 촉매를 재활성화시키는 데 사용된 주요 방법은 하소 및 용매 추출이다. 그러나, 이러한 방법 둘 다가 악영향을 미친다. 예를 들면, 하소는 에이징을 통해 촉매의 탈활성화를 유발하는 한편, 용매 추출은 외부 물질을 반응 시스템 내로 도입시킨다. 산 촉매의 코킹은 특히 문제가 많다(코킹은 통상적으로 주로 산 촉매화된 중합을 유발하는 부반응, 및 과도한 탈수소화, 방향족화 및 추가의 중합을 진행하는 고분자량 다핵 화합물을 생성하는 올레핀의 환화에 의해 유발됨). 따라서, 촉매 기공으로부터 촉매 코킹 물질을 효과적이고 연속적으로 제거하는 방법이 바람직할 것이다.
다양한 학문 분야와 관련이 있는 문제점은 다공성 표면 또는 좁은 간격을 나타내거나 그렇지 않으면 팽윤성인 물체의 간극에서 발견되는 오염의 문제이다. 간극으로부터의 오염물의 제거는, 오염물이 간극 그 자체에 의해 외부 세정제(예: 용매, 진공 등)로부터 보호되기 때문에 어렵다.
웨트모어(Wetmore) 등의 미국 특허 제5,514,220호에는 인접 부품(예: 자이로스코프, 가속도계, 열 스위치, 핵 밸브 밀봉 장치, 전기기계적 어셈블리, 중합체 용기, 특수 카메라 렌즈, 레이저 광학 부품 및 다공성 세라믹) 사이의 간격이 협소한 다공성 물질의 세정은 SCF의 압력을 이의 초기 압력보다 적어도 103bar보다 큰 압력으로 증가시키거나 고정시킴으로써 개선시킬 수 있다고 교시되어 있다. 웨트모어 등에 의해 사용된 큰 압력 펄스는 유체 밀도의 최고 수준과 최저 수준 사이의 상대적인 차
Figure 112007014314138-pct00001
*100이 45 내지 72% 범위로 발생한다. 당해 범위는 기타 압력 펄스 또는 선택적으로 압력 스윙 공정에 통상적으로 사용되는 범위이다. 유체 압력 및 밀도에서의 이와 같이 큰 스윙은 압력 펄스의 모든 기간 내에 고체 물질로부터 벌크 상으로 용액 내의 대부분의 용질을 퍼징하도록 고안되어 있다. 따라서, 소수의 이러한 펄스는 일반적으로 오염물을 수반하는 추출 공정을 완결시키는 데 필요하지만, 이와 같이 큰 압력 강하는, 특히 비교적 높은 줄-톰슨 계수를 나타낼 수 있는 CO2와 같은 유체를 사용하는 경우, 큰 온도 강하에 의해 수반될 수 있다. 주기적이며 비교적 큰 압력 강하 및 밀도 강하가 단시간 내에 수행될 수 있는 경우에 비-초임계 저밀도 기체를 수반하는 통상적인 압력 스윙 흡착(미국 특허 제3,594,983호)과 같은 방법과 대조적으로, 상기 강하는 SCF를 사용하여 용이하게 성취될 수 없다. 비교적 휠씬 큰 SCF 밀도 때문에, 추출 용기로부터 대부분의 유체를 퍼징하는 것은 일반적으로 더 긴 시간을 필요로 할 것이다. 또한, CO2와 같은 이러한 유체는 줄-톰슨 계수가 크기 때문에, 심각한 냉각 및 기타 가공 문제점들은 동시에 압력을 신속하게 강하시키고 용기를 가공 온도로 신속하게 재가열시킬 수 있는 능력을 제한할 것이다.
SCF를 사용하는 압력 펄스 세정의 또다른 용도는, 신속한 큰 압력 강하가 반응기의 열 이동 표면에 부착된 폴리에틸렌을 박리시키는데 사용되는 폴리에틸렌 생성이다[참조: McHugh and Krukonis, 1994, p. 191]. 비교적 큰 압력 스윙은 유사하게는 SCF에 흡착된 물질을 재용해시키고(미국 특허 제5,599,381호), 표면 아래의 침착물 내의 균열로부터 무기물 및 탄화수소를 추출하는 데 사용된다(미국 특허 제4,163,580호 및 제4,059,308호).
통상적으로 양도된 출원인 국제 공개공보 제WO 99/18939호로서 공개된 동시계류중인 미국 특허출원 제09/157,267호에는, 또한 캡슐 쉘 한 쪽이 서로 결합되어 하나의 캡슐 성분을 형성할지라도, 특별한 캡슐 이형제 중의 바람직하지 않은 물질이 SCF를 사용하여 젤라틴 캡슐의 내부면에 의해 범위가 정해진 공동 내부로부터 제거될 수 있다고 교시되어 있다. 상기 특허 출원에서, 캡슐 내에 약제학적 제형(하나 이상의 활성 약제 및, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제형에 관한 것임)을 저장하기 위해 사용된 캡슐의 처리 방법이 기재되어 있다. 캡슐은 젤라틴, 셀룰로스 및 개질된 셀룰로스, 전분 및 개질된 전분 및 플라스틱을 포함하여 다수의 물질로부터 제조될 수 있다. 약제는, 캡슐을 파열시켜 환자가 약제를 흡입할 수 있게 하는 무수 분말 흡입 수단에 의해 운반된다. CO2와 같은 SCF는 캡슐 이형제에 사용되는 윤활제와 같은 지질 물질에 대해 특별한 친화력을 가지기 때문에 이러한 용도에 특히 적합하다. CO2는 또한 캡슐의 색상, 외관 또는 물리적 특성을 변화시키지 않는다. 캡슐 내에서의 윤활제 양의 감소는 캡슐 내의 약제 생성물의 보유를 감소시키며 흡입된 약제의 양의 재현성을 개선시킨다고 밝혀져 있다.
큰 압력/밀도 스윙이 압출을 개선시키나, 이러한 스윙은 가공시 문제들을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 큰 압력/밀도 스윙은 종종 SCF 및 추출 용기를 심하게 냉각시킨다. 냉각 문제는 보다 큰 용기, 특히 비교적 큰 줄-톰슨 계수를 나타내는 CO2와 같은 유체를 사용하면 문제가 될 수 있다. 냉각은 흡열 반응에 불리한 영향을 미칠 수 있고, 용기 내의 온도를 비균일하게 하며, 추출된 물질을 축합시키거나 바람직하지 않은 침전을 유발할 수 있다. 큰 압력 펄스는 또한 유체 밀도, 용해력, 온도 및 반응 속도(반응 속도는 냉각 또는 SCF 밀도의 변화로 인해 감소될 수 있음)에 실질적인 변화를 유발할 수 있다. 반복된 큰 압력 강하와 조합된 반복된 냉각 및 가열은 압력 용기를 약화시킬 수 있다. 또한, 기구에 장시간의 큰 압력/밀도 스윙이 통상적으로 필요하기 때문에, 촉매 탈활성화가 발생할 수도 있다. 또한, 큰 압력 강하가 사용되는 경우, 추출은 용해력이 높은 압력에서 일정하게 발생하지 않아서, 추출 효율이 감소한다.
예를 들면, CO2에 대한 단열 온도 강하는 페리(Perry) 논문집[참조: Perry and Green, Perry's Chemical Engineering Handbook, Sixth Ed., p. 3-109, 1984]에 기재되어 있는 줄-톰슨 계수
Figure 112007014314138-pct00002
(여기서, H는 엔탈피이고, T는 온도이며, P는 압력이다)에 대해 발표된 데이타를 사용하여 입증될 수 있다. 50℃에서 101bar로부터 밀도에서의 밀도 변화
Figure 112007014314138-pct00003
*100이 60% 수준까지의 압력 강하는 온도 강하가 18.3℃로 된다. 당해 예에서, 잠재적인 온도 강하는 비교적 크며, 고압 용기 후면을 압력 강하 개시 직전에 우세한 온도로 신속하게 재가열시킬 수 없다. 압력 펄스와 스윙 공정에서와 같은 이러한 압력 스윙의 반복은 결국 용기 온도를 임계점 이하로 강하시킬 수 있어서, 액체 CO2가 형성될 수 있다.
큰 고압 용기의 벽은 일반적으로 두꺼우며, 스테인레스 강으로 제조된다. 스테인레스 강은 낮은 열 전도도를 나타내기 때문에, 종종 외부로부터 가열되지 않으며, 유체는 일반적으로 용기에 도입하기 전에 가공 온도로 예열된다. 따라서, 큰 온도 강하는 종종 극복하기 어렵고, 출구 또는 팽창 밸브에 인접한 용기의 대부분이 과도하게 냉각될 수 있다. 따라서, 온도 및/또는 압력에서 큰 스윙에 민감한 물질은 특히 영향을 미칠 수 있다. 큰 압력/밀도 스윙은 온도, 압력 또는 유체 밀도에서의 반복된 큰 변화에 민감한 물질을 손상시키거나 분해시키거나 붕괴시키는 것으로 알려져 있다. 당해 물질이 큰 압력 및/또는 온도 스윙에 민감하지 않을지라도, 당해 물질은 용기 온도에서 비균일한 영역을 발생시켜 유체 용해력을 비균일하게 할 수 있다. 따라서, 처리된 물질은 이의 가용성 물질을 균일하게 소모시키지 않을 것이며, 추출 효율은 불균일하게 될 것이다. 냉각된 영역에서 동결하는 물 또는 기타 극성 물질과 같은 액체 물질을 함유하는 물질은 또한 가용성 물질로의 접근을 차단할 것이다.
온도 강하의 부재하일지라도, 밀도에서의 큰 변화는 불리한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, CO2의 밀도가 0.75g/mL에서 0.3g/mL로 60% 감소되기 때문에, 40℃에서, 벤조산의 용해도는 약 0.45%에서 0.009%로 감소한다[참조: McHugh and Krukonis, p. 369]. 이러한 큰 용해도 강하는 용해된 용질을 침전시킬 수 있다.
코킹 화합물을 퍼징시키는 수단으로서 유체 밀도에서의 큰 변화는 부산물이 바람직하지 않은 불용성 물질로 변형되기 전에 촉매 매트릭스로부터 부산물을 신속하게 퍼징시켜야 하는 요구에 대응하여 충분히 신속하게 발생할 수 없기 때문에, 촉매 활성을 유지하기 위해 큰 압력 및 밀도 스윙을 사용할 수 없다. 이러한 변화는 또한 반응 속도 및 선택도에 있어서 바람직하지 않은 큰 변화를 유발할 수 있다.
상기 예들은 비-SCF 적용을 위해 초기에 개발된 압력 스윙 및 압력 펄스 공정이 일반적으로 SCF를 선택한 CO2와 같은 유체를 수반하는 용도에 적합하지 않음을 암시한다. 압력 스윙 흡착과 같은 비-SCF를 수반하는 종래 기술의 적용은, 이러한 적용이 효과적이기 위해서는 비교적 큰 압력 및 밀도 변화를 필요로 하기 때문에, 비교적 압력 및 밀도 변화가 작은 압력 조절 기술을 사용할 수 없다.
따라서, 종래 기술의 제한없이 이러한 제한된 영역 내에 존재하는 오염물의 효과적인 추출을 제한하기 위해, 제한된 공간에서의 유체와 벌크 상 내의 SCF 사이의 계면상 물질 이동을 개선시키는 방법이 필요하다. 바람직하게는, 이러한 추출은 SCF 밀도가 비교적 거의 변하지 않고; 용기가 거의 냉각되지 않으며; 반응 속도가 상당히 변하지 않고; 추출물, 반응물 또는 생성물이 거의 침전되지 않으며; 민감한 물질이 상당히 분쇄되거나 붕괴되거나 분해되지 않고; 존재하는 경우, 추출이 수행된 압력 용기에 피로가 최소로 되도록 수행할 것이다. 바람직하게는, 당해 공정은 SCF 용해력 및 SCF 내의 용질 농도가 최고일 수 있는 최고압 부근에서 연속적으로 수행될 것이다.
발명의 요지
본 발명은 제한된 공간 내의 물질이 독창적이고 신중한 방법으로 SCF 용매를 사용함으로써 용해될 수 있고 벌크 유체 상으로 효과적으로 이동될 수 있는 방법을 제공한다. 당해 방법은, 충분한 조절 빈도와 함께 비교적 협소한 유체 밀도 범위 내에 고수준 및 저수준 사이의 SCF 압력/밀도의 반복된 조절을 사용하여 물질을 제거한다. 당해 방법은 종래 기술의 제한 없이 추출 유체로의 물질의 개선된 추출 속도 및 개선된 조절 속도를 가능하게 한다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 이전에 통상적인 방법에 의한 추출에 잘 따르지 않는 밀폐된 병과 같은 제한된 공간으로부터 용매 또는 중합체와 같은 물질의 추출시에 통상적인 SFE보다 7배 이상 효율적일 수 있다고 밝혀졌다. 더 놀랍게는, 당해 방법은 비교적 대량의 물질 추출에 효율적이어서, 세정 용도에서와 같은 오염물의 추출 뿐만 아니라 다량의 가용성 물질 추출에 사용될 수 있다고 밝혀졌다. 이는, 정압하에 SCF를 사용한 추출에 크게 영향을 받지 않으며 압력 펄스 및 압력 스윙 공정과 같이 기타 추출 기술에 의해 이전에 언급되지 않은 용기(예: 병, 드럼 및 주사기) 등의 이러한 기재로부터 벌크 물질을 추출하는 데 SCF를 신규하게 적용함으로써 입증된다. 본 발명에 따라, 상기 물질은 유체 압력 및 밀도에서 비교적 작은 조절을 사용하여 추출되는 것이 바람직하다. 촉매 반응 증강에 대한 적용 이외에 이러한 독특한 적용으로 SCF의 용도를 확대하기 위한 폭넓은 수단이 열렸다.
물질 이동 증강시 비교적 작은 규모의 압력 조절의 효과는, 부분적으로는 유체 밀도에 있어서의 비교적 작지만 반복된 변화가 물질 이동에 상당한 영향을 미칠 수 있다는 것이 명백하지 않기 때문에 종래의 연구자들에 의해서는 고려되지 않았다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 본 발명자들의 실험 및 모델화 연구로부터 압력 조절이 선행 기술과 관련된 다수의 제한을 유발하지 않고도 매트릭스로부터의 수용성 물질의 제거에 있어서 압력 펄스 및 압력 스윙 추출보다 더 효과적일 수 있다는 사실이 입증되었다. 또한, 압력 펄스 및 압력 스윙 공정은 촉매 반응 속도를 개선시키고 촉매 활성을 연속적으로 유지하는 데 사용된다고 어디에도 보고되어 있지 않으나, 본 발명은 이러한 용도에 유일하게 적합하다.
어떠한 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 본 발명의 방법에 의해 부여된 향상 및 개선은 매시간 압력이 감소되는 매트릭스로부터 추출된 물질의 개선된 대류 및 매시간 압력이 증가하는 용질 물질을 덜 함유하는 SCF의 개선된 대류로부터 발생하는 것으로 가정된다. 이러한 반복된 대류는 제한된 매트릭스에서 SCF의 혼합 및 난류를 유발할 수 있어서, 기재로부터 물질의 추출 속도를 증가시킨다. 높은 빈도수의 조절은 또한 제한된 매트릭스에서 혼합 효과를 확대시킬 수 있어서, 추출 효율을 증가시킬 수도 있다. 따라서, 매트릭스 중의 SCF로부터 벌크 SCF 상으로 용질을 이동시키기 위한 수단으로서 대부분 느린 확산 유동에만 의존하기보다는 매트릭스의 내부 및 외부로의 대류에 영향을 미침으로써 제한된 매트릭스 내부에 존재하는 SCF 상에 용해되어 있는 화합물의 추출 속도에 상당히 영향을 미칠 수 있다고 여겨진다.
실질적인 대류는 유체 밀도에서의 비교적 작은 변화와 연관되어 비교적 높은 빈도에서 비교적 작은 압력 조절을 사용하여 발생할 수 있고, 유체 및 용기의 물리적 특성은 압력 조절 상 전체에 거의 영향받지 않는 것으로 밝혀졌다. SCF의 기체와 같은 압축성 및 확산도, 및 액체와 같은 용해력을 이용하여, 비교적 작은 압력 증가를 사용하여 벌크 SCF 상을 제한된 공간 내로 이동시키고 비교적 작은 압력 감소를 사용하여 제한된 공간에서의 소부분의 내용물을 벌크 상으로 이동시키는 수단이 본 발명에 의해 제공된다. 반복된 압력 조절은 용질이 부족한 벌크 상 내용물과 용질이 풍부한 제한된 상 내용물을 반복적으로 혼합시키는 수단을 제공하여, 추출 효율을 개선시킨다.
비교적 높은 빈도수에서 비교적 작은 압력/밀도 조절을 사용하여 가공시 가요성이 더 우수해지며 압력의 큰 스윙과 관련된 다수의 문제점들을 초래하지 않고 높은 추출 효율을 수득할 수 있음을 밝혀내었다. 높은 추출 효율은 압력/밀도의 크기 및 빈도수의 비교적 작은 변화를 조절하여 성취될 수 있다. 본 발명을 사용함으로써, 큰 압력 펄스를 사용할 때와 동일하거나 이보다 더 우수한 추출 효율을 성취할 수 있다. 본 발명은 다공성 촉매를 수반하는 반응 시스템으로 확장될 수 있다. 반응 시스템에 적용하는 경우, 촉매 코킹 및 불충분한 반응 속도와 관련된 각종 문제들을 극복할 수 있다.
유체 밀도의 조절 범위는 유체 용해력 및 물리적 특성, 반응 속도 및 단열 냉각 효과에서의 변화 범위를 결정한다. 종래 기술과 대조적으로, 본 발명에 있어서, 가공 유체의 밀도 및 물리적 특성은 압력 조절 동안 크게 변하지 않는다. 본 발명에서 물질 이동을 위한 구동력은 밀도의 비교적 작은 변화이다. 압력 펄스 또는 압력 세정과 대조적으로, 유체 밀도의 변화는 항상 비교적 작게 유지되어서, 매트릭스로부터 제거된 유체량은 압력 조절 동안 비교적 작다. 밀도의 변화가 종래 기술과 비교하여 비교적 작기 때문에, 용해력이 최고인 경우에, 밀도의 변화는 비교적 높은 빈도수로 수행될 수 있으며 최고 밀도에 항상 인접한다. 밀도 조절의 빈도수를 조절하고 증가시키기 위한 능력은 압력 스윙 및 압력 펄스 공정을 사용하여 가능한 것보다 불용성 매트릭스로부터 가용성 물질의 추출시에 가능하게는 더 효율적인 기회를 제공할 수 있다.
약 5% 이하의 최고 수준의 밀도와 최저 수준의 밀도 사이의 상대적인 유체 밀도 차이를 부여하는 압력 조절은 실질적인 정압에서 통상적인 SFE와 비교하는 경우에 추출 효율을 크게 개선시키는데 충분할 수 있다. 유체, 용질, 추출 매트릭스, 고려되는 시스템 및 공정의 특성에 따라, 30% 이하의 밀도 차이가 사용될 수 있다. 30%의 상대적인 밀도 차이는 평균 유체 밀도 및 용해력 부근에서 약 ±15%의 유체 밀도 변동에 상응한다. 이는 선행 기술에서 일반적으로 사용되는 상대적인 차이에 휠씬 못미쳐서, 유체 특성에 훨씬 덜 영향을 미치면서 사용될 수 있다. 예를 들면, 50℃에서 101bar로부터 각각 5% 및 30%의 상대적인 밀도 차이를 발생시키는 수준으로의 압력 강하는 각각 0.9℃ 및 6.8℃에 불과한 단열 온도 강하를 발생시킬 것이다. 이는 60%의 밀도 차이를 사용하는 경우의 18.3℃의 강하에 필적한다. 따라서, 본 발명은 또한 압력이 큰 온도 강하 또는 스윙 및 이들과 연관된 단점을 발생시키지 않고 조절된 공정이다.
본 발명은 조절 빈도수, 추출 시간 뿐만 아니라 유체 특성에 심각한 영향을 미치지 않고 추출 효율을 조절하는 융통성을 제공한다. 본 발명은 압력 감소 동안 온도 변화를 유발하지 않아서, 열에 민감한 물질을 손상시키지 않는다.
본 발명의 하나의 측면은 경질 젤라틴 캡슐, 바이알, 병, 주사기 및 드럼과 같은 밀폐되거나 거의 밀폐된 매트릭스의 내부로부터 물질을 실질적으로 제거하는 방법으로 이루어진다. 통상적인 공정 조건하에, 상기 매트릭스로부터의 추출 효율은 종종 매트릭스의 제한된 채널 또는 공극 중의 추출된 물질의 느린 확산에 의해 제한된다. 본 발명의 이러한 측면에 있어서, 신규한 방법에 있어서, SCF, 바람직한 양태로 CO2의 사용은 이러한 매트릭스 내부로부터 벌크 초임계 상으로 추출된 물질의 이동을 개선시킨다. 유기 용매 대신에, CO2와 같이 비독성 SCF를 사용할 때의 이점으로는 환경 친화성이 포함된다. CO2와 같은 SCF는, 넓은 압력 범위에 걸쳐 높은 압착성 및 확산도를 추가로 제공하여, 상 변화 없이 작은 간극 및 통로 내로 용이하게 침투된다. CO2로부터 추출된 물질의 회수는 이를 저압 기체 상태로 팽창시켜, 추출된 물질의 축합 또는 침전을 가능하게 함으로써 성취될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서,
물질은 실질적으로 가용성이지만 기재는 불용성인 SCF에 기재를 노출시키는 단계(a) 및
SCF의 압력을, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 차이가 약 30% 이하로 되도록 2개 이상의 압력 수준 사이에서 반복적으로 조절하는 단계(b)를 포함하여, 기재로부터 물질을 추출하는 방법이 기재되어 있다. 조절은 바람직하게는 5회 이상, 바람직하게는 20회 이상, 보다 바람직하게는 50회 이상 반복한다. 보다 바람직하게는, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 밀도 차이는 약 5% 이하이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서,
하나 이상의 물질은 실질적으로 가용성이지만 기재는 불용성인 SCF에 기재를 노출시키는 단계(a) 및
SCF의 밀도를, 밀도 차이가 30% 이하인 2개 이상의 압력 수준 사이에서 반복적으로 조절하는 단계(b)를 포함하여, 다공성 물질, 미세관, 바이알, 주사기, 병 및 드럼과 같은 기재로부터 물질을 추출하는 방법이 기재되어 있다. 바람직하게는, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 밀도 차이는 약 5% 이하이고, 조절은 5회 이상, 바람직하게는 20회 이상, 보다 바람직하게는 50회 이상 반복한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서,
SCF 가용성 물질은 실질적으로 가용성이지만 캡슐은 불용성인 SCF에 캡슐을 노출시키는 단계(a) 및
SCF의 압력을, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 밀도 차이가 약 30% 이하인 2개 이상의 압력 수준 사이에서 반복적으로 조절하는 단계(b)를 포함하여, 건조된 분말의 약제학적 제형을 저장하는 데 사용되는 경질 젤라틴, 셀룰로스 또는 플라스틱 캡슐(여기서, 캡슐은 이의 내부면에 SCF-가용성 물질을 포함한다)을 처리하는 방법이 기재되어 있다. 바람직하게는, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 밀도 차이는 약 5% 이하이고, 조절은 5회 이상, 바람직하게는 20회 이상, 보다 바람직하게는 50회 이상 반복한다.
본 발명의 또 다른 양태는
SCF 가용성 생성물 및 부산물은 실질적으로 가용성이지만 촉매 및 이의 지지체는 불용성인 SCF에 촉매를 노출시키는 단계(a) 및
SCF의 압력을, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 밀도 차이가 약 30% 이하인 2개 이상의 압력 수준 사이에서 반복적으로 조절하는 단계(b)를 포함하여, 활성이 촉매에 의해 촉진되는 반응의 SCF 가용성 부산물의 변환 생성물에 의해 감소될 수 있는 촉매의 활성을 유지하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 밀도 차이는 약 5% 이하이다.
도 1은 통상적인 초임계 유체 추출 장치의 모식도이다.
도 2는 다양한 압력 변동 모드에 대한 시간 경과에 따른 캡슐 내의 윤활제 함량의 수학적으로 예상된 발생의 그래프이다.
도 3은 159 내지 186bar의 압력 범위에서 압력 조절 실험에서 압력에 대한 일시적인 변화의 그래프이다.
본 발명은 선행 기술분야의 추출 및 촉매 활성 유지 기술과 연관된 다수의 문제점들을 극복한다. 본 발명은 압력 조절 범위 및 압력 변화 속도를 현명하게 선택하여 추출 속도, 반응 속도 등을 조절한다. 추출 효율은 통상적인 SFE의 추출 효율보다 7배 이상 클 수 있다.
압력/밀도 조절 범위 뿐만 아니라 압력/밀도의 변화 속도는 벌크 상으로 이동된 유체량 및 매트릭스 상 내로 이동된 벌크 SCF 상의 양을 조절하는 데 사용될 수 있다고 밝혀졌다. 고압/고밀도 또는 저압/저밀도 지점에서의 체류 시간은 매트릭스 유체 상의 내부 및 외부로 추출 물질을 이동시키기에 충분한 시간을 필요로 하는 경우에 사용될 수 있다. 추출 또는 반응 속도는 이들 조절에 대해 적합한 크기, 빈도수 및 체류 시간을 선택해서 조절할 수 있다.
본 발명에 기재되어 있는 방법은 압력 강화 상 동안 벌크 초임계 반응 상에 의해 대체되는 촉매 공극으로부터 반응의 바람직한 생성물의 이동을 촉진시킨다. 이러한 작용은 바람직한 생성물을 수득하고 반응 선택성을 개선시키는 방향으로 반응을 촉진시킬 것이다. 따라서, 당해 방법은 유리하게는 촉매 반응이 탈활성 물질을 생성하는지의 여부와 무관하게 사용될 수 있다.
본 발명의 양태는 또한 일반적으로 물질을, 유체가 충분히 접근하지 못하는 매트릭스로 그리고 이러한 매트릭스로부터 이동시켜, SFE의 유용성 및 SCF 내의 반응성을 종래의 SCF 공정이 곤란한 용도로까지 확장시킨다. 당해 양태의 적용은, SCF가 보다 유용하게 사용되어, 캡슐, 바이알, 주사기, 밀폐된 용기 등으로부터 가용성 물질의 추출과 같은 각종 가공 용도에 사용하기 위한 이들의 가능성을 증가시킨다.
상기한 본 발명의 방법은, 온도가 약 0.8 내지 약 2Tc[여기서, Tc는 유체의 임계 온도(°K)이다]의 범위이고 압력이 약 0.5 내지 약 30Pc(여기서, Pc는 유체의 임계 압력이다)의 범위인 근임계 및 초임계 조건하에서 사용되어 수행될 수 있다. 바람직하게는, 추출은 약 1.0 내지 약 1.1Tc의 온도 범위 및 약 1 내지 약 10Pc의 압력 범위에서 수행된다. CO2를 사용한 추출의 경우, 약 31 내지 80℃ 및 74 내지 700bar의 조건이 바람직하다. 당해 공정은 등온으로 또는 그렇지 않게 수행될 수 있다. 통상적으로, 저압 수준은 고압 수준에서의 유체의 밀도보다 약 30% 이상 낮은 밀도를 SCF에 부여하지 않아야 한다. 보다 바람직하게는, 고수준의 밀도와 저수준의 밀도 사이의 상대적인 차이는 5% 이하이어야 한다.
상기한 방법에 사용된 압력/밀도 조절 회수는 일반적으로 특정 용도에 따른다. 최저 2회의 압력/밀도 조절이 필요하다. 압력/밀도 조절 방법은 수동이거나 자동일 수 있다. 온/오프 자동 압력 조절이 바람직하다. 압력 특성은 사인 곡선 파동, 스퀘어 파동 또는 기타 특성과 유사할 수 있다. 압력/밀도 조절의 크기 및 빈도수는 구동 동안 일정하지 않을 수 있다. 상기한 공정의 주기 동안 가압 및 감압 빈도수는 또한 용도에 따른다. 높거나 낮은 압력/밀도에서의 체류 시간은 공정 동안 변할 수 있다.
어떠한 적합한 SCF라도 상기한 공정에 사용할 수 있으며, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 산화질소, 육불화황, 트리플루오로메탄, 테트라플루오로메탄, 에탄, 에틸렌, 프로판, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌, 부탄, 부탄올, 이소부탄, 이소부텐, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, 암모니아, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 SCF는 CO2이다. "초임계 유체"(SCF)란, 임계 온도 및 임계 압력을 초과하는 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미한다. "초임계 유체"라는 용어는 또한 근임계 또는 초임계 조건하에 용도가 밝혀진 유체로서 본원에 사용된다.
SCF 반응 혼합물의 임의의 조성은 특정 반응물, 생성물 및 중간체에 좌우된다. 유기 용매 개질제를 또한 이들의 용매 특성을 개질시키기 위해 SCF에 첨가할 수 있으며, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 프로판올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 디메틸 설폭사이드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 유기 개질제는 비교적 저농도(0 내지 20%)에서 사용되는 것이 바람직하다. 유사하게는, N2, O, He, 공기, H2, CH4 및 이들의 혼합물과 같은 경량 기체가 또한 이의 추출 또는 운반 특성을 변화시키기 위해 다양한 비로 SCF에 첨가될 수 있다. 이들 파라미터를 측정하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
본 발명은 약제학적 산업 및 일반 화학 산업 둘다에서 광범위하게 적용할 수 있다.
약제학적 및 화학적 산업에서, 본 발명은 다음의 추출을 포함하여 각종 용도에 사용될 수 있다:
(1) 경질 젤라틴 캡슐로부터 캡슐 이형제(예를 들면, 기재된 방법은 약제 보유 및 약제 보유의 재현성을 감소시킴을 나타냄) 추출 뿐만 아니라 밀폐된 경질 쉘 캡슐로부터의 기타 물질(용매들 또는 기타 가용성 물질을 포함함) 추출.
(2) 개방되거나 밀폐되거나 거의 밀폐된 약제학적 바이알로부터의 물질(예: 비교적 제한된 채널에 걸쳐 이들의 환경과 통해 있는 용기. 용매들은 용액 내에 약제를 함유하는 바이알로부터 추출되어 약제 분말을 제거할 수 있다 --- 이는 미소량의 약제가 이의 고체 상태에서 바이알 내로 재현성있게 측정될 수 없을 경우에 특히 유용할 수 있다) 추출. 본 발명에 나타낸 공정의 사용은 또한 제형 내의 이들의 소량의 질량 때문에 정제 또는 기타 제형으로 효과적으로 제형화될 수 없는 고효능의 약제에 대해 특히 유용하다. 소량의 약제는 용기 내에서 용액 형태로 측정될 수 있으며, 용매는 실질적으로 순수한 고체 또는 액체 약제의 잔류물을 잔류시키기 위해 기재된 공정을 사용하여 추출할 수 있다.
(3) 다공성 매트릭스로부터 유기물과 같은 가용성 물질(예를 들면, 다공성 매트릭스에 미세하게 분산되어 있는 낮은 생물유용성 약제를 잔류시켜, 이의 용해 속도를 증가시킬 수 있다) 추출.
(4) 통상적인 SFE에 의해 SCF로 통상 효과적으로 추출되지 않는 천연 및 합성 생성물로부터의 약제 또는 화학적 물질 추출.
(5) 개방되거나 밀폐되거나 거의 밀폐된 드럼, 병, 주사기 및 기타 용기로부터의 물질(용기와 같은 추출성 물질은 오염물, 용매, 및 방사성 물질과 슬러지 물질과 같은 기타 유해한 물질을 포함할 수 있다) 추출. 본 발명은 비교적 다량의 물질의 추출시 효율적이어서, 세정 용도에서와 같은 오염물의 추출 뿐만 아니라 다량의 가용성 물질의 추출을 수반하는 용도에 사용될 수 있을 것으로 밝혀졌다. 정압하에 SCF를 사용한 추출에 크게 영향을 받지 않으며 압력 펄스 및 압력 스윙 공정과 같이 기타 추출 기술에 의해 이전에 언급되지 않은 당해 방법은 용기(예: 병, 드럼 및 주사기)와 같은 이러한 기재로부터 벌크 물질을 추출하는 데 SCF를 신규하게 적용함으로써 입증된다. 본 발명에 따라, 이러한 물질은 유체 압력 및 밀도의 비교적 작은 조절을 사용하여 추출되는 것이 바람직하다. 용기의 내부면으로부터 용매를 추출시켜 바람직한 피복물 또는 잔류물을 내부면에 잔류시키기 위해 사용될 수 있다. SCF 내로 물질을 혼입시킴으로써, 이러한 방법은 몇몇 바람직한 물질을 용기의 내용물에 첨가하는 데 동일하게 사용될 수 있다. 용기가, SCF가 용기의 내용물과 통할 수 있는 유동 채널을 갖지 않는 경우, 그리고 SCF에 노출되었을 때 용기가 분쇄되지 않는 것이 바람직한 경우, 하나 이상의 작은 홀이 용기 내로 개방되어 SCF는 용기를 손상시키지 않으면서 내용물에 접근할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면은 큰 용기로부터의 추출에 특히 매력적이다.
(6) 특히 미세내경 유형의 관 재료로부터의 가용성 물질 추출. 이들 모두는 생성물의 특성 및 경제적 측면에 실질적으로 현저한 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 기재된 공정은 또한 내용물의 생성시에 패키징 또는 기타 가공을 촉진시키는데 사용된 물질을 추출하는 데 사용될 수 있으나, 그 자체는 최종 생성물에 바람직하지 않다.
본 발명의 특히 유용한 용도는 촉매 코킹을 경감시키는 것이다. 촉매 중의 기공(일반적으로 촉매 활성에 상당히 기여하는 작은 나노 크기의 기공을 포함함) 내의 소부분의 내용물을 촉매 유체 상으로부터 벌크 유체 상으로 주기적이고 빈번하게 제거함으로써, 촉매 내의 코킹 전구체의 농도는 촉매 탈활성화를 방지하기에 충분히 낮은 수준에서 유지될 것이다. 또는, 본 발명에 기재되어 있는 방법은 하나 이상의 반응물을 압력 증가 동안 촉매 기공 내로 이동시키는데 사용될 수 있어서, 반응 속도를 개선시킨다. 이러한 선택적인 양태는, 예를 들면, 황산 및 불화수소산(일정한 촉매 활성을 유지하기 위한 수단을 제공하는 공정과 함께 고체 촉매를 사용하여, 산 촉매 오염을 방지함)과 같은 액체 산 촉매를 사용하는 알킬화 과정에서 사용될 수 있다.
이제 도면들을 살펴보면, 도 1은 일반적으로 (16)으로 나타낸 통상적인 SFE 장치를 나타낸다. 장치(16)은 3개의 주요 구획을 포함함을 특징으로 할 수 있다: 공급 구획(17), 추출 구획(18) 및 추출물 회수 및 유량 측정 구획(19). 통상적인 작동시, 소정량의 추출될 물질(11)을 추출 용기(9)에 장전한다. 이어서, 추출 용기(9)를 단열 오븐(10)에 위치시킨다. CO2 실린더(1)로부터 액체 CO2는 펌프(3)(공기-구동 펌프 또는 냉각된 헤드가 장착된 계량 측정 펌프가 바람직함) 및 잠금 밸브(4)을 통해 일정한 속도로 CO2 실린더(1)로부터 흡입관(2)에 걸쳐 실질적으로 펌핑된다. 유출물 잠금 밸브(12)는 추출 용기(9)에서의 압력이 목적하는 추출 압력에 도달할 때까지 처음에 밀폐된 상태로 유지된다. 첨가제를 펌프(6) 및 밸브(7)를 사용하여 첨가제 용기(5)로부터 기체 도입 추출 용기(9)에 첨가할 수 있다. 목적하는 압력에 도달한 경우, 유출물 잠금 밸브(12)는 개방되고, 가열된 측정 밸브(13), 유동 측정기 또는 계산기(15) 중의 유동이 확립된다. 이어서, 압력이 압력 수준에서 일정하게 유지되거나, 두개의 압력 수준 사이에서 압력 조절의 비교적 일정한 빈도수로 계속해서 변동한다.
본 발명의 적용에 있어서, 압력/밀도는 유출물인 CO2 유량을 대략 일정하게 유지하는 펌프에 대해 유입구 공기 압력을 단순히 변화시킴으로써 압력 수준 사이에서 조절될 수 있다. 압력 조절은 (1) 압력이 낮은 수준에 도달할 때까지 유출 유량을 비교적 일정하게 유지하면서 펌프 유량을 반복적으로 감소시킨 다음, 압력을 증가시키기 위해 펌프 유속을 증가시키고, (2) 밸브(12)를 반복적으로 밀폐시켜 압력을 증가시킨 다음, 밸브(12)를 펌프 유량보다 높은 유출 유량으로 개방시킴을 포함하는, 기타 방식을 사용하여 수행될 수 있다.
측정 밸브(13)에 걸쳐 팽창시키고, CO2를 대기압 부근에서 배출시킨다. 추출물은, 예를 들면, 얼음 또는 드라이 아이스에 담근 바이알로 이루어진 냉각 트랩을 사용하여 용기(14)에서 회수될 수 있다. 추출 기간의 말미에서, 압력은 통상적으로 대기압 수준으로 서서히 감소된다. 이어서, 용기 내의 잔류물을 칭량하고, 적절한 경우, 분석용으로 준비한다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 인지된 바와 같이, 압력을 감소시키기 전에 약간의 시간 동안 압력을 일정하게 유지하는, 즉 체류 시간을 사용할 가능성을 포함하여, 기재된 실험 과정을 변형시킬 수 있다. CO2는 대기 수준보다 더 높은 압력으로 배출될 수 있으며, 또한 당해 반응으로 재순환될 수 있다.
SFE 장치는 아이에스씨오 인코포레이티드(ISCO, Inc; 네브래스카주 링컨) 및 어플라이드 세퍼레이션스(Applied Separations, 펜실베니아주 알렌타운)를 포함하는 다수의 회사에서 시판중이다.
이제 도 2에 대해 살펴보면, 초임계 CO2내에 위치하는 통상적으로 결합된 젤라틴 캡슐로부터 윤활제 농도의 예상된 발생을 도시하는 물질 이동 모델을 기초로 하여 생성된 그래프가 도시된다. 다섯 가지 경우가 조사되었다: 5: 약 172.4bar의 압력에서 느리고 작은 변화가 발생하는 거의 정압 공정(통상적인 SFE); 4: 0.7bar의 변동이 4초 동안 172.0 내지 172.7bar의 범위에서 발생하는 거의 정압 공정(거의 정압, 높은 빈도수); 3: 14bar의 압력 변동이 4초 동안 165 내지 179bar의 범위에서 발생함(작은 압력 변동, 높은 빈도수); 1: 14bar의 압력 변동이 40초 동안 165 내지 179bar의 범위에서 발생함(작은 압력 변동, 낮은 빈도수); 및 2: 97bar의 압력 스윙 또는 펄스가 15분 동안 172 내지 75bar의 범위에서 발생함. 장시간의 압력 스윙 또는 펄스는 몇몇 기간 내에 및, 가능하게는 추출 온도로 용기를 재가열하는 데 필요한 시간에 대해 용기에서 퍼징한 다량의 유체 때문이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 예상해서 평가한 캡슐 CO2 내의 윤활제 농도는 모든 경우 초기에 시간에 따라 증가한다. 왜냐하면, 캡슐 표면으로부터 윤활제의 추출 속도가 캡슐의 방출 속도보다 크기 때문이다. 모든 경우에 있어서, 캡슐 표면은 약 45분 후에 이의 가용성 윤활제 분획이 완전히 경감된다. 도 3은 당해 모델이 압력 조절 범위 및 조절 빈도수 둘 다가 중요하다는 것을 예시함을 도시한 것이다. 캡슐로부터 윤활제의 제거시에 최소로 효과적인 공정은 통상적으로 하나(5 - 거의 정압)인 한편, 시험한 가장 효과적인 공정은 고수준과 저수준 사이에서 상대적인 밀도 차이 1.6%에 상응하는 14bar의 압력 조절과 4초의 짧은 조절 시간이 사용된 3(비교적 작은 압력 변화, 높은 빈도수)이다. 15분의 기간 동안 상대적인 밀도 차이 66%에 상응하는 압력 스윙이 97bar인 압력 스윙 공정은 또한 통상적인 공정(5)보다 더 효과적으로 보인다. 짧은 변동 시간(4초)과 함께 상대적인 밀도 차이 약 0.1%에 상응하는 0.7bar의 압력에서의 최소 변화는 통상적인 공정(5)보다 상당히 더 높은 추출 효율을 수득할 수 있다. 공정(3)의 조건하에, 캡슐 CO2 상 내의 윤활제의 최대 농도는 단지 12ppm으로 측정되었고, 캡슐은 50분 후에 이의 추출 가능한 윤활제 농도가 완전히 퍼징되었다고 측정되었다. 이를 공정(2)에 대해 105분, 공정(1)에 대해 225분, 공정(4)에 대해 285분, 공정(25)에 대해 약 800분과 비교한다. 따라서, 비교적 작은 압력 변동(14bar)와, 이에 따른 비교적 작은 밀도 변동은 큰 압력 강하의 바람직하지 않은 효과 없이 더 큰 압력 강하보다 더 우수한 추출 효율을 성취한다고 밝혀졌다.
물질 이동 모델 및 본 발명에 기재되어 있는 공정을 증명하기 위해, 몇몇 시험이 수행되었다.
실시예 1. 압력 조절에서 일시적인 압력 변화
도 3은 159 내지 186bar의 범위의 압력 조절에서 압력의 일시적인 변화에 대한 통상적인 예를 나타낸 것으로, 어떠한 체류 시간도 고압 말단 및 저압 말단에 사용되지 않는다. CO2 밀도는 0.8270 내지 0.8553g/mL의 범위이다. 당해 시험에서, 77회 기간의 압력 조절이 1시간 내에 수행되어, 47초의 평균 조절 기간을 수득하였다.
실시예 2. 젤라틴 캡슐로부터 윤활제의 초임계 유체 추출:
저압 조절 대 정압
윤활제를 정압에서 또는 압력 조절 공정을 사용하여 젤라틴 캡슐로부터 추출하였다. 캡슐을 100mL들이 비이커에 넣은 다음, 1L들이 고압 용기로 삽입하였다. 이산화탄소 유동은 용기의 바닥으로부터 용기의 상부로 유도하였다. 6개의 캡슐이 각각의 시험 실험에 사용되었다. 충전되지 않은 결합 캡슐을 처리하여 35℃의 온도에서 172bar의 정압에서 SCF로 처리하거나 162 내지 183bar의 범위에서 변화된 압력에서 SCF로 처리하여 윤활제를 제거하였다. 2시간의 동적 추출 시간은 1분당 약 5표준리터(standard liters per minute; SLM)의 CO2 유량을 사용하였다. 용기로부터의 유출 유량은 압력이 각각 172bar보다 높거나 낮음에 따라 5SLM보다 약간 높거나 약간 낮다. 체류 시간을 사용하지 않았다. 이어서, 캡슐을 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물과 α-락토스 일수화물과의 혼합물을 함유하는 분말로 충전시켰다. 캡슐내 분말을 약하게 흔들어 주어 캡슐이 제조되는 시점에서 환자에게 도달하는 시점까지 이들이 받게 되는 텀블링에 필적하게 하였다. 이러한 교반으로 캡슐의 내부면과 분말이 접촉한다.
하기의 모의 흡입 주기로 캡슐의 각각의 뱃치 내의 약제의 평균 보유량을 측정하였다. 표 1에 결과를 나타낸다.
결합된 경질 젤라틴 캡슐로부터 이형 윤활제의 초임계 유체 추출
시험 실험 처리 △ρ (%)* 모의 흡입 후에 캡슐 내의 약제 보유량 (㎍) 표준 편차 (㎍)
1 처리하지 않음 N/A 5.0 0.8
2 정압 0 4.4 1.2
3 압력 조절 2.5 4.0 0.6
*: 사용된 압력에서 초임계 유체 밀도의 변동 수준.
Figure 112007014314138-pct00004
표 1의 결과는 저압 조절 기술을 사용하여 SFE 처리된 캡슐은 정압에서 비추출 캡슐 또는 SFE 처리된 캡슐보다 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물을 덜 보유함을 명확히 나타낸다. 약제 보유량에 대한 표준 편차는 또한 압력 조절 기술에 의해 추출된 캡슐에 대해 더 낮아진 것으로 밝혀졌다. 따라서, 압력/밀도 조절 공정은 캡슐로부터 윤활제 추출시에 정압 공정보다 더 효율적이다.
실시예 3. 경질 젤라틴 캡슐로부터 고도 보유성 물질의 추출: 저압 조절 대 정압
당해 연구에서, 모의 흡입 주기에서 다량의 약제 물질을 보유함을 나타내는 캡슐 로트가 사용된다. 이들 캡슐은 이들의 내부 벽에 이형제 이외에 고도 보유성이 있는 가소화제 물질을 함유하며, 매우 가변적인 보유를 나타낸다. 캡슐은 이들의 결합된 상태, 즉 캡슐 캡이 캡슐 본체에 결합된 상태로 추출되었다.
캡슐의 공지된 양을 우선 30mL들이 용기에 부어넣었다. 이어서, 캡슐을 552bar의 정압에서 또는
Figure 112007014314138-pct00005
(여기서, △ρ는 최고 밀도와 최저 밀도 사이의 상대적인 차이이다)에 상응하는 483 내지 621bar의 범위에서 압력을 조절함으로써 약 5SLM의 CO2 유량을 사용하여 65℃에서 2시간 동안 추출하였다. 압력 조절 주기는 약 45초였다. CO2는 용기의 바닥을 통해 유동하고, 캡슐과 직접 접촉하였다.
추출된 캡슐 및 미처리 캡슐을 상기한 이프라트로퓸 브로마이드-락토스 약제 분말 약 5mg으로 충전하였다. 이어서, 캡을 충전된 캡슐 본체와 결합시켰다. 캡슐을 약간 교반시킨 후에, 캡슐을 개방하고, 캡슐 캡과 본체를 각각 왼손과 오른손의 2개의 손가락 사이에서 개방된 말단부를 아래로 하여 유지한 다음, 약제 혼합물을 방출시키기 위해 용기의 가장자리를 손바닥의 상부면에서 강력하게 4회 고정시킴으로써 이의 내용물을 방출시켰다. 이어서, 고정 후에 분말의 질량을 측정하였다. 고정시키기 전에 이의 질량과 비교하여 보유된 분말의 질량을 정한다. 이러한 시험은 캡슐이 모의 흡입 주기에서 나타난 보유 수준이 우수함을 나타낸다.
5개의 캡슐을 각각의 시험에 사용하였다. 표 2는 이러한 연구 결과를 나타낸다. 미처리 캡슐은 약제 분말 31.3%를 보유한다. 정압하에 SFE 처리 캡슐은 약제 분말 29.7%를 제공한다. 압력 조절 기술을 사용한 SFE 처리 캡슐은 약제 분말 12.4%를 보유한다. 이는, 캡슐 내부로부터 캡슐 외부의 벌크 CO2 상까지 추출 가능한 물질의 강한 물질 이동 한계를 나타내는 캡슐 내부로부터의 약제 분말 보유 때문에 정압하에서의 추출이 상당량의 물질을 제거하는 데 비효율적임을 입증한다. 이러한 결과는 또한 압력 조절 기술이 이러한 한계를 극복하고, 정압하에 통상적인 공정보다 캡슐로부터 이러한 물질을 제거하는 데 휠씬 더 효율적임을 입증한다. 보다 중요하게는, 캡슐 사이의 보유량에 대한 표준 편차는 미처리 캡슐 또는 정압하에 추출된 캡슐보다 압력 조절 기술을 사용하여 추출된 캡슐이 훨씬 낮다. 압력 조절 공정은 모든 캡슐이 유사한 낮은 보유 상태가 되도록 한다.
미처리 캡슐, 통상적인 SFE에 의한 SFE 처리 캡슐 및 압력 조절에 의한 SFE 처리 캡슐에서의 약제 분말 보유
미처리 캡슐
캡슐 1 캡슐 2 캡슐 3 캡슐 4 캡슐 5
충전된 캡슐 내의 분말 블렌드의 질량(g) 0.0049 0.0048 0.0051 0.0054 0.0050
빈 캡슐 내의 분말 블렌드의 질량(g) 0.0017 0.0023 0.0012 0.0011 0.0015
질량 차이(g) 0.0032 0.0025 0.0039 0.0043 0.0035
제거된 분말 블렌드(%) 65.3 52.1 76.5 79.6 70.0 평균 표준 편차 범위
보유된 분말 블렌드(%) 34.7 47.9 23.5 20.4 30.0 31.3 10.8 27.5
정압하에 처리된 캡슐
캡슐 1 캡슐 2 캡슐 3 캡슐 4 캡슐 5
충전된 캡슐 내의 분말 블렌드의 질량(g) 0.0050 0.0049 0.0051 0.0053 0.0050
빈 캡슐 내의 분말 블렌드의 질량(g) 0.0011 0.0013 0.0019 0.0013 0.0019
중량 손실(g) 0.0039 0.0036 0.0032 0.0040 0.0031
제거된 분말 블렌드(%) 78.0 73.5 62.7 75.5 62.0 평균 표준 편차 범위
보유된 분말 블렌드(%) 22.0 26.5 37.2 24.5 38.0 29.7 7.4 16.0
압력 조절에 의해 처리한 캡슐
캡슐 1 캡슐 2 캡슐 3 캡슐 4 캡슐 5
충전된 캡슐 내의 분말 블렌드의 질량(g) 0.0054 0.0053 0.0050 0.0051 0.0051
빈 캡슐 내의 분말 블렌드의 질량(g) 0.0005 0.0007 0.0008 0.0005 0.0007
중량 손실(g) 0.0049 0.0046 0.0042 0.0046 0.0044
제거된 분말 블렌드(%) 90.7 86.8 84.0 90.2 86.3 평균 표준 편차 범위
보유된 분말 블렌드(%) 9.3 13.2 16.0 9.8 13.7 12.4 2.8 6.7
실시예 4. 결합된 경질 젤라틴 캡슐로부터 다량의 가용성 물질의 통상적인 추출 대 작은 압력 조절 초임계 유체 추출
윤활제가 실질적으로 캡슐로부터 추출됨을 추가로 입증하기 위해, 윤활제 물질을 경질 젤라틴 캡슐에 첨가한 다음, 캡슐 본체를 캡슐 캡과 결합시켰다. 이러한 윤활제는 CO2에서 부분적으로 가용성이다(추출 가능한 분획은 윤활제 질량의 73.3%이다). 이어서, 예비 밀폐된 캡슐을 길이가 1.62"이고 내경이 1/4"인 1.3mL들이 유리 바이알 내로 삽입하였다. 이어서, 개방 바이알을 34mL들이 고압 용기 내로 충전시키고, CO2를 용기의 바닥으로부터 상부로 펌핑시켰다.
캡슐을 172bar의 정압하에 추출시키거나, 압력을 절대온도 35℃ 및 약 5SLM의 CO2 유량에서 165 내지 179bar의 범위에서 2시간 동안 조절하였다. 추출 효율은 추출 전 캡슐과 추출 후 캡슐 사이의 질량 차이로부터 측정하였다. 표 3은 밀도 조절 △ρ(%)가 1.6%인 14bar의 작은 압력 조절이 통상적인 SFE보다 훨씬 큰 추출 효율을 성취하기에 충분함을 나타낸다.
예비 밀폐된 경질 젤라틴 캡슐로부터 다량의 윤활제의 초임계 유체 추출- 통상적인 방법 대 작은 압력 조절
실험 추출 전의 윤활제 질량(mg) △P (bar) △ρ* (±%) 압력 조절 기간(초) 잔류 윤활제의 질량(mg) 추출된 윤활제의 분획량(%) 제거된 윤활제의 가용성 분획(%)
1 56.2 0 0 N/A 52.4 6.8 9.3
2 56.1 14 1.6 8 39.2 30.1 41.1
동일량의 CO2에 대해, 작은 압력 조절 기술은 통상적인 SFE보다 4배 더 많은 윤활제가 추출된다. 통상적인 SFE에 의해 추출된 소량의 윤활제는 강한 확산 한계를 나타낸다. 압력/밀도 조절 기술에 의해 추출된 훨씬 다량의 윤활제는 확산 한계가 극복되었음을 나타낸다.
실시예 5. 마개를 한 유리 바이알에서 윤활제의 초임계 유체 추출
당해 실시예는 본 발명이 바이알, 병, 항아리, 플라스크, 실린더, 주사기, 바늘, 박스, 관, 드럼, 백, 밸브 및 기타 기재와 같은 제한된 공간으로부터 물질을 추출하는 데 사용될 수 있고, 이에 의해 비교적 큰 용적의 기재로의 접근을 제한하고, 압력 조절이 추출 효율을 증가시킬 수 있음을 증명한다.
공지된 양의 윤활제 물질을 길이가 1.62in이고 내경이 1/4"인 마개를 한 1.3mL들이 유리 바이알에 부어넣었다. 바이알을 깨지 않고 바이알 내부로 침투하기 위해, 플라스틱 캡을 이의 중심에서 500㎛의 바늘을 사용하여 관통하여 CO2에 대한 제한된 채널을 제공하였다. 바이알 및 캡의 종류에 따라, 작은 홀의 부재하에서도, CO2는 바이알을 깨지 않고 바이알의 내부를 관통할 수 있음을 주지한다. 윤활제는 172bar의 정압하에 또는 154 내지 190bar의 범위에서 압력 조절 방법을 사용하여 추출하였다. 온도는 35℃이고 CO2 유량은 약 5SLM이다. 표 4A는 바이알로부터 윤활제 0.3g을 추출한 결과를 나타낸다.
마개를 한 바이알로부터 윤활제의 초임계 유체 추출-통상적인 방법 대 작은 압력 조절
실험 △ρ (%) 동적 추출 시간(시간) 압력 조절 기간(초) 저압 및 고압 수준에서의 체류 시간 (예/아니오) 추출된 총 윤활제(%) 제거된 추출 가능한 윤활제(%)
1 0 2 N/A N/A 3.3 4.5
2 4.3 4.3 76 예 16.6 22.6
3 4.3 4.3 13 아니오 20.0 27.3
표 4A에서 알 수 있는 바와 같이, 압력이 동적 추출 기간 동안 일정하게 유지된 경우, 실험(1)에서는 윤활제가 추출되지 않았다. 압력이 36bar(154 내지 190bar)에서 조절된 실험(2)에서는 거의 17%가 추출되는데, 이는 최고 밀도 및 최저 밀도 사이의 상대적 밀도 차이 4.3%에 상응한다. 따라서, 밀도의 작은 변화는 추출 효율을 상당히 증가시키기에 충분한 것으로 관찰되는데, 이는 비교적 큰 빈도수의 조절과 함께 밀도의 작은 변화가 바이알 내의 CO2 상 및 벌크 CO2 상 사이의 혼합에 대한 저항을 극복하기에 충분함을 입증한다.
실험(2)에서, 저압 및 고압하에 1 내지 2분의 체류 시간을 포함하는 76초의 압력 조절 기간을 시험하였다. 이러한 시험을 저압 및 고압하에 체류 시간 없이 압력 조절 기간이 13초인 실험(3)과 비교하였다. 체류 시간을 생략함으로써 압력 조절 빈도의 증가를 알 수 있는 바와 같이, 약간 더 높은 추출 효율(20%)을 수득하였다.
바이알 내의 윤활제 샘플의 크기가 추출에 영향을 미치는지를 측정하기 위해, 또다른 실험에서 윤활제 0.3g을 각각 0.12g, 0.06g, 0.06g 및 0.06g을 함유하는 4개의 바이알 중에 분배시킨 다음, 본 발명의 작은 압력/밀도 조절 공정을 사용하여 추출하였다. 압력을 157 내지 187bar의 범위로 조절하였다. 표 4B는 이러한 실험 결과를 나타낸다.
마개를 한 바이알로부터 윤활제의 초임계 유체 추출-통상적인 방법 대 작은 압력 조절
실험 △ρ* (±%) 동적 추출 시간(시간) 압력 조절 기간(초) 저압 및 고압 수준에서의 체류 시간 (예/아니오) 추출된 총 윤활제(%) 제거된 추출 가능한 윤활제(%)
1 3.6 6 37 N/A 66.7 91.3
*: 사용된 압력하에 초임계 유체 밀도에서의 변동 수준
표 4B는 시간이 충분하다면 거의 모든 추출 가능한 윤활제가 제거될 수 있음을 나타낸다. 이들을 추출하기 전에 윤활제 0.06g을 함유하는 3개의 바이알 내의 윤활제 잔류량은 이들의 추출 후에 무수 잔류물을 함유하는데, 이는 윤활제의 가용성 분획이 이들 바이알로부터 거의 완전히 추출됨을 나타낸다. 이의 추출 전에 윤활제 0.12g을 함유하는 바이알(4) 내의 잔류물은 추출 후에 여전히 점착성인데, 이는 완전히 추출하는 데 더 많은 시간이 필요함을 나타낸다. 4개의 바이알에 대한 모든 추출 수율은 91.3%이다.
실시예 6. 마개를 한 유리 바이알로부터의 용매(에탄올)의 SFE
당해 실시예는 본 발명이 바이알, 병, 항아리, 플라스크, 실린더, 주사기, 바늘, 박스, 관, 드럼, 백, 밸브 및 기타 기재와 같은 제한된 공간으로부터 물질을 추출하는 데 사용될 수 있고, 이에 의해 비교적 큰 용적의 기재로의 접근을 제한하고, 압력 조절이 추출 효율을 증가시킬 수 있음을 증명한다.
공지된 양의 에탄올을 마개를 한 1.3mL들이 바이알에 부어넣었다. 플라스틱 캡을 이의 중심에서 500㎛의 바늘을 사용하여 관통하였다. 이어서, 바이알을 30mL들이 스테인레스 강 용기에 삽입하였다. 172bar의 정압하에 또는
Figure 112007014314138-pct00006
에 상응하는 186 내지 159bar의 범위에서 압력을 조절함으로써 약 2.25SLM의 CO2 유량을 사용하여 용매를 35℃에서 1시간 동안 추출하였다. 표 5는 추출 결과를 나타낸다. 당해 결과는 압력 조절 공정이 용매 추출시 통상적인 SFE보다 약 5배 이상 효율적임을 나타낸다.
마개를 한 바이알로부터 에탄올의 SFE
에탄올의 질량(g) 0.78 0.79
SFE 추출 방법 통상적임 압력 조절
△ρ(%) 0 3.3
조절 기간(s) 적용하지 않음 58
추출된 용매의 질량(g) 0.14 0.71
추출된 용매(%) 17.9 89.9
실시예 7. 마개를 한 바이알 중의 하이드로매트릭스로부터 에탄올의 SFE
당해 실시예는 본 발명이 흡착 분말 및 촉매와 같은 다공성 물질로부터 가용성 물질을 추출하는 데 사용될 수 있음을 입증한다. 당해 연구에서, 에탄올은 CO2 불용성 분말 매트릭스로부터 추출된다. 규조토로도 공지되어 있는 하이드로매트릭스를 1.3mL로 충전시켰다. 이어서, 에탄올을 하이드로매트릭스에 첨가한다. 하이드로매트릭스는 대부분의 에탄올을 흡수하였다. 이어서, 혼합물을 마개를 한 1.3mL들이 바이알로 장전시켰다. 캡은 500㎛의 바늘을 사용하여 천공시켰다. 이어서, 바이알을 30mL들이 스테인레스 강 용기에 삽입하였다. 103bar의 정압하에 1시간 동안 또는
Figure 112007055582893-pct00007
에 상응하는 압력 90 내지 117bar의 범위에서 압력을 조절함으로써 약 2.75SLM의 CO2 유량을 사용하여 용매를 35℃에서 추출하였다.
표 6은 추출 결과를 나타낸다. 더 짧은 추출 시간에도 불구하고, 압력 조절 공정은 용매 추출시에 통상적인 SFE보다 약 5배 이상 효율적이다.
마개를 한 바이알 중의 하이드로매트릭스로부터 에탄올의 SFE
하이드로매트릭스의 질량(mg) 150.0 150.0
에탄올 + 하이드로매트릭스의 질량(mg) 624.7 621.2
에탄올의 질량(mg) 474.7 471.2
SFE 추출 방법 통상적임 압력 조절
△ρ(%) 0 12.9
조절 기간(s) 적용하지 않음 90
추출된 용매의 질량(mg) 3.5 17.7
실시예 8. 마개를 한 바이알로부터 중합체 물질의 SFE
당해 실시예는 압력 조절 공정이 제한된 공간으로부터 중합체 물질을 추출하는 데 사용될 수 있음을 입증한다. 평균 분자량이 200인 소량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 마개를 한 1mL들이 바이알 내로 피펫팅하였다. 캡을 500㎛의 바늘을 사용하여 천공시켰다. 중합체의 수준은 바이알 바닥의 약 1/4" 위에 있다. 이어서, 165bar의 정압하에 또는
Figure 112007055582893-pct00008
에 상응하는 159 내지 172bar의 범위에서 압력 조절 기술을 사용하여 중합체를 추출하였다. 온도 및 추출 시간은 둘 다의 실험에서 각각 35℃ 및 58분이다.
표 7은 당해 연구 결과를 나타낸다. 작은 압력 및 밀도 조절에도 불구하고, 조절 기술은 마개를 한 바이알로부터 PEG 200 제거시에 통상적인 SFE보다 실질적으로 더 효율적이다. 추출 효율은 통상적인 SFE보다 거의 7배 더 높다. 압력을 신속하게 조절하는 능력은 통상적인 SFE와 비교하는 경우에 추출 효율이 매우 높은 것으로 보인다.
마개를 한 바이알로부터 PEG 200의 SFE
PEG 200의 질량(mg) 119.4 111.7
SFE 추출 방법 통상적임 압력 조절
△ρ(%) 0 1.8
조절 기간(s) 적용하지 않음 8
추출된 PEG 200의 질량(mg) 1.0 7.7
실시예 9. 캡슐 보전성에 대한 큰 온도 강하의 효과
7개의 면 백(cotton bag)에 보유된 약 100,000개의 경질 젤라틴 캡슐을 8L들이 원통형 스테인레스 강 용기 내로 연속적으로 충전시켰다. 이의 목적은 172 내지 103bar의 범위에서 압력을 조절함으로써 캡슐을 초임계 CO2로 추출하는 것이었다. 가열한 CO2를 용기의 상부를 통해 용기 내로 펌핑시켰다. 압력 감소는 CO2를 용기의 바닥으로부터 주기적으로 퍼징함으로써 수행하였다. 압력의 부적당한 통제 및 압력 강하 후에 용기를 효율적으로 재가열시킬 수 없다는 것은 압력이 103bar 이하로 강하되고 확장 밸브 부근에서 용기 바닥의 온도를 실질적으로 동결 범위로 저하시켰다. 용기의 바닥에서 대부분의 캡슐은 CO2가 팽창된 밸브의 위치 근처에서 분쇄되거나 그렇치 않으면 손상되었다. 3개의 하부 백 내에 위치한 캡슐의 약 61%가 손상되었다. 4개의 상부 백 내의 캡슐의 17%만이 손상되었다. 따라서, 온도를 용기의 한 위치에서 조절할 수 없다는 것은 열 민감성 캡슐에 광범위한 손상을 유발시킴을 알 수 있었다.
본 발명은 바람직한 양태에 대해 기재되어 있으나, 당해 기술분야의 숙련가들은 다양한 변화 및/또는 변형이 첨부된 청구의 범위에 의해 제한된 바와 같이 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 수득될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다.

Claims (51)

  1. 물질은 실질적으로 가용성이지만 기재는 불용성인 초임계 유체에 기재를 노출시키는 단계(a) 및
    초임계 유체의 압력을, 초임계 유체의 최고 밀도 수준과 최저 밀도 수준 사이의 상대적인 밀도 차이(
    Figure 112007055582893-pct00012
    )가 0.1 내지 5%의 범위임을 특징으로 하는 2개 이상의 압력 수준 사이에서 반복적으로 조절하는 단계(b)를 포함하는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 유체의 임계 온도(°K)의 1 내지 1.1배의 온도 범위에서 수행되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 압력 조절이 5회 이상 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  10. 제1항에 있어서, 압력 조절이 20회 이상 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  11. 제1항에 있어서, 압력 조절이 50회 이상 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  12. 제1항에 있어서, 압력 조절이, 물질의 50% 이상이 기재로부터 제거될 때까지 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  13. 제1항에 있어서, 압력 조절이, 물질의 75% 이상이 기재로부터 제거될 때까지 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  14. 제1항에 있어서, 초임계 유체가 이산화탄소이거나 이산화탄소를 포함하는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, 초임계 유체 가용성 물질이 기재 내에 존재하는 하나 이상의 공동으로부터 추출되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  17. 제16항에 있어서, 기재가 바이알, 병, 항아리, 플라스크, 실린더, 캡슐, 주사기, 바늘, 박스, 관, 드럼 및 백으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용기로 한정되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  18. 제16항에 있어서, 기재가 분말, 흡착제 및 흡수제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다공성 구조물로 한정되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  19. 제16항에 있어서, 기재 내의 하나 이상의 공동이 밀폐되어 있는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제16항에 있어서, 초임계 유체가 이산화탄소를 함유하는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제1항 또는 제16항에 있어서, 2개 이상의 압력 수준 중 최고 압력 수준이 초임계 유체의 임계 압력의 1 내지 10배 범위인, 기재로부터의 물질 추출방법.
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, 기재가, 건조된 분말 제형을 저장하는 데 사용되는 젤라틴, 셀룰로스, 개질된 세포질 전분, 개질된 전분 또는 플라스틱 캡슐(여기서, 캡슐은 이의 표면에 초임계 유체 추출 가능한 물질을 포함한다)이고, 단계(a)에서 캡슐이, 초임계 유체 추출 가능한 물질을 실질적으로 추출할 수는 있지만 캡슐은 추출할 수 없는 초임계 유추에 노출되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제27항에 있어서, 캡슐이 캡슐 본체 및 캡슐 캡을 포함하고, 캡슐 캡이 캡슐 본체에 결합되어 있는 경우, 캡슐 캡 및 캡슐 본체의 표면이 밀폐된 공극으로 한정되도록 캡슐 캡이 캡슐 본체에 잘 맞는 크기인, 기재로부터의 물질 추출방법.
  31. 제30항에 있어서, 캡슐이 결합된 상태로 초임계 유체에 노출되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  32. 제30항에 있어서, 캡슐의 밀폐된 공극이 약제학적 또는 영양학적 물질을 함유하는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  33. 제32항에 있어서, 약제학적 물질이 이프라트로퓸 브로마이드를 포함하는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  34. 제30항에 있어서, 캡슐이 분해된 상태로 초임계 유체에 노출되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  35. 삭제
  36. 제1항에 있어서, 기재가 촉매이고, 당해 촉매에 의해 촉매되는 반응 부산물(여기서, 부산물은 추출되는 물질이다)에 의해 감소될 수 있는 촉매 활성을 유지시키거나 촉매의 반응 속도를 향상시키는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제36항에 있어서, 유체의 임계 온도(°K)의 1 내지 1.1배의 온도 범위에서 수행되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  42. 삭제
  43. 제36항에 있어서, 압력 조절이 5회 이상 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  44. 제36항에 있어서, 압력 조절이 20회 이상 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  45. 제36항에 있어서, 압력 조절이 50회 이상 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  46. 제36항에 있어서, 압력 조절이, 물질의 50% 이상이 기재로부터 제거될 때까지 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  47. 제36항에 있어서, 압력 조절이, 물질의 75% 이상이 제거될 때까지 반복되는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  48. 제36항에 있어서, 초임계 유체가 이산화탄소이거나 이산화탄소를 포함하는, 기재로부터의 물질 추출방법.
  49. 제27항에 있어서, 초임계 유체 추출 가능한 물질이 캡슐 금형 윤활제인, 기재로부터의 물질 추출방법.
  50. 제27항에 있어서, 초임계 유체 추출 가능한 물질이 캡슐 가소화제인, 기재로부터의 물질 추출방법.
  51. 제1항 또는 제36항에 있어서, 초임계 유체가 CO2이고, 온도가 31 내지 80℃이며, 압력이 74 내지 700bar인, 기재로부터의 물질 추출방법.
KR1020027011584A 2000-03-03 2001-01-25 초임계 유체를 사용하여 추출 및 반응시키는 방법 KR100799894B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/517,883 2000-03-03
US09/517,883 US6294194B1 (en) 1997-10-14 2000-03-03 Method for extraction and reaction using supercritical fluids
PCT/US2001/002356 WO2001066214A1 (en) 2000-03-03 2001-01-25 Methods for extraction and reaction using supercritical fluids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030067478A KR20030067478A (ko) 2003-08-14
KR100799894B1 true KR100799894B1 (ko) 2008-01-31

Family

ID=24061618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011584A KR100799894B1 (ko) 2000-03-03 2001-01-25 초임계 유체를 사용하여 추출 및 반응시키는 방법

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6294194B1 (ko)
EP (1) EP1265683B1 (ko)
JP (1) JP2003525730A (ko)
KR (1) KR100799894B1 (ko)
CN (1) CN1182904C (ko)
AT (1) ATE375190T1 (ko)
AU (2) AU3652401A (ko)
BR (1) BR0108855B1 (ko)
CA (1) CA2401005C (ko)
CZ (1) CZ300371B6 (ko)
DE (1) DE60130874T2 (ko)
DK (1) DK1265683T3 (ko)
ES (1) ES2292563T3 (ko)
HU (1) HUP0300098A2 (ko)
IL (1) IL151041A (ko)
MX (1) MXPA02008392A (ko)
NZ (1) NZ521725A (ko)
PL (1) PL198877B1 (ko)
RU (1) RU2271850C2 (ko)
WO (1) WO2001066214A1 (ko)
ZA (1) ZA200206989B (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6493964B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Tousimis Research Corp. Supercritical point drying apparatus for semiconductor device manufacturing and bio-medical sample processing
US7407905B2 (en) * 2000-06-14 2008-08-05 Battelle Energy Alliance, Llc Method for reactivating catalysts and a method for recycling supercritical fluids used to reactivate the catalysts
US6579821B1 (en) 2000-06-14 2003-06-17 Bechtel Bwxt Idaho, Llc Method for reactivating solid catalysts used in alkylation reactions
WO2002085485A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Aspen Aerogels, Inc. Enhancement of fluid replacement in porous media through pressure modulation
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
KR100463232B1 (ko) * 2001-10-12 2004-12-23 한국과학기술연구원 혼합유체를 이용한 성형물 중의 왁스류의 탈지방법
AU2002364530B2 (en) * 2001-12-12 2008-09-25 Depuy Products, Inc. Orthopaedic device and method for making same
US20030181749A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-25 Kunzler Jay F. Supercritical fluid extraction of vitreoretinal silicone tamponades
EP1504040A1 (en) * 2002-04-23 2005-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Method for reduction of residual organic solvent in carbomer
AU2003279636A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Purified amylase inhibitor and novel process for obtaining the same
EP1681092A4 (en) * 2003-10-08 2007-11-14 Japan Science & Tech Agency METHOD FOR REACTING A STATE CHANGING SOLUTION WITH TEMPERATURE CHANGES AND APPARATUS FOR CARRYING OUT SAID METHOD
DE602004016561D1 (de) 2003-11-19 2008-10-23 Scf Technologies As Verfahren und prozess zur steuerung der temperaturen fluiden und vorrichtung dafür
HUE037643T2 (hu) 2004-06-12 2018-09-28 Collegium Pharmaceutical Inc Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények
US7592282B2 (en) * 2004-11-11 2009-09-22 Battelle Energy Alliance, Llc Enhancement of alkylation catalysts for improved supercritical fluid regeneration
US20090314135A1 (en) * 2005-04-29 2009-12-24 Karthaeuser Joachim Cleaning of oil-contaminated solids
US8338887B2 (en) 2005-07-06 2012-12-25 Infineon Technologies Ag Buried gate transistor
JP4640013B2 (ja) * 2005-07-25 2011-03-02 Ｔｄｋ株式会社 電気化学素子用電極の製造方法および電気化学素子の製造方法
FR2889665B1 (fr) 2005-08-12 2007-11-09 Pic Solution Soc Par Actions S Procede et installation pour la regulation du taux de modificateur dans une chromatographie ou extraction supercritique avec recyclage
US20070085227A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Tonkovich Anna L Multi-phase contacting process using microchannel technology
GB0604285D0 (en) 2006-03-03 2006-04-12 Johnson Matthey Plc Catalyst reprocessing
FR2918292A1 (fr) * 2007-07-06 2009-01-09 Khanh Vien Tran Nouveau procede d'extraction par des fluides supercritiques utilisant des cycles compression-decompression appliques a la pression de travail
US8734931B2 (en) * 2007-07-23 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Aerogel composites
FI120627B (fi) * 2007-08-24 2009-12-31 Neste Oil Oyj Menetelmä olefiinien oligomeroimiseksi
FR2927546B1 (fr) * 2008-02-20 2010-05-14 Jean Pierre Petitet Procede transcritique
US8308954B2 (en) * 2008-09-25 2012-11-13 Battelle Energy Alliance, Llc Methods for recovering a polar solvent from a fluid stream contaminated with at least one polar impurity
US8747673B2 (en) 2008-09-25 2014-06-10 Battelle Energy Alliance, Llc Methods for recovering a solvent from a fluid volume and methods of removing at least one compound from a nonpolar solvent
WO2010080238A2 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 3M Innovative Properties Company Telechelic hybrid aerogels
JP5564732B2 (ja) * 2009-03-13 2014-08-06 福岡県 材料内エキス抽出装置
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
DK2826467T3 (en) 2010-12-22 2017-10-16 Purdue Pharma Lp INCLUDED, MANIPULATION-PROPOSED SLOW-DELIVERY DOSAGE FORMS
CN107412173A (zh) 2010-12-23 2017-12-01 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
FR2970187B1 (fr) * 2011-01-11 2013-02-08 Eurecat Sa Procede de regeneration hors site de catalyseurs solides.
RU2475540C1 (ru) * 2011-07-19 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный технический университет" (ФГБОУ ВПО "ИрГТУ) Способ подготовки лигноцеллюлозного сырья для получения сахаров и установка для его осуществления
AU2014215478B2 (en) 2013-02-05 2018-09-13 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CN108339510A (zh) * 2018-02-07 2018-07-31 北京大学深圳研究生院 一种匀相超临界浓度控制结构
CN108854141A (zh) * 2018-06-25 2018-11-23 长春三真实业有限公司 一种中药提取罐
CN110283618B (zh) * 2019-06-13 2021-06-04 西南石油大学 一种含油污泥中原油回收方法及装置
CN114432732B (zh) * 2020-11-04 2023-08-22 上海科技大学 多孔材料超临界萃取装置和方法
RU2751711C1 (ru) * 2020-11-06 2021-07-16 Общество с ограниченной ответственностью "Инженерно-внедренческий центр "ИНЖЕХИМ" (ООО "Инженерно-внедренческий центр "ИНЖЕХИМ") Способ переработки нефтяного шлама (варианты)
CN114377429A (zh) * 2021-12-24 2022-04-22 陕西聚泰新材料科技有限公司 一种负载型废催化剂脱有机物和/或单质硫的工艺
CN114259755B (zh) * 2022-01-11 2023-06-30 深圳市九然生物科技有限公司 从印加果提取富含ω-3和ω-6脂肪酸组成物的方法
CN114682240B (zh) * 2022-06-02 2022-09-06 广东汇盈电力工程有限公司 一种六氟化硫吸附剂环保处理装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514220A (en) * 1992-12-09 1996-05-07 Wetmore; Paula M. Pressure pulse cleaning
WO1999018939A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating capsules and dry, powdered pharmaceutical formulations

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3594983A (en) 1969-06-17 1971-07-27 Process Services Inc Gas-treating process and system
AT313039B (de) 1971-05-07 1974-01-25 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Gewinnung von Coffein aus Rohkaffee
US4124528A (en) 1974-10-04 1978-11-07 Arthur D. Little, Inc. Process for regenerating adsorbents with supercritical fluids
US4059308A (en) 1976-11-15 1977-11-22 Trw Inc. Pressure swing recovery system for oil shale deposits
US4338199A (en) 1980-05-08 1982-07-06 Modar, Inc. Processing methods for the oxidation of organics in supercritical water
DE3020698A1 (de) 1980-05-31 1982-05-19 Kurt Prof. Dr. 8000 München Dialer Verfahren zur wiederherstellung oder aufrechterhaltung der aktivitaet von heterogenen katalysatoren fuer normal- und niederdruckreaktionen
US5290959A (en) * 1985-09-10 1994-03-01 Vitamins, Inc. Mass separation of materials
JP2711845B2 (ja) * 1988-01-25 1998-02-10 株式会社荏原総合研究所 分離方法
US4939314A (en) * 1988-12-19 1990-07-03 Mobil Oil Corporation Method for on-stream low-pressure regeneration of an oligomerization catalyst from a fluid-bed reactor operating at high pressure with hydrocarbons in a non-liquid phase
ATE122248T1 (de) 1989-07-31 1995-05-15 Ciba Geigy Ag Extraktion organischer lösungsmittel aus geformten stoffen durch überkritische fluide und gase, nahe am kritischen punkt.
US5360478A (en) 1989-10-16 1994-11-01 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization process
US4970093A (en) 1990-04-12 1990-11-13 University Of Colorado Foundation Chemical deposition methods using supercritical fluid solutions
US5690828A (en) * 1990-07-13 1997-11-25 Isco, Inc. Apparatus and method for supercritical fluid extraction
US5120558A (en) * 1991-05-01 1992-06-09 Norac Technologies Inc. Process for the supercritical extraction and fractionation of spices
US5389263A (en) 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
US5267455A (en) 1992-07-13 1993-12-07 The Clorox Company Liquid/supercritical carbon dioxide dry cleaning system
US5470377A (en) 1993-03-08 1995-11-28 Whitlock; David R. Separation of solutes in gaseous solvents
US5641510A (en) 1994-07-01 1997-06-24 Genentech, Inc. Method for treating capsules used for drug storage
US5725756A (en) 1995-04-18 1998-03-10 Center For Research, Inc. In situ mitigation of coke buildup in porous catalysts with supercritical reaction media
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
CA2326810A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for providing pulsed fluids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514220A (en) * 1992-12-09 1996-05-07 Wetmore; Paula M. Pressure pulse cleaning
WO1999018939A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating capsules and dry, powdered pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
DK1265683T3 (da) 2007-11-05
MXPA02008392A (es) 2003-02-12
NZ521725A (en) 2004-05-28
CA2401005C (en) 2008-03-18
PL357138A1 (en) 2004-07-12
KR20030067478A (ko) 2003-08-14
BR0108855A (pt) 2003-04-29
ES2292563T3 (es) 2008-03-16
HUP0300098A2 (en) 2003-06-28
CA2401005A1 (en) 2001-09-13
DE60130874D1 (de) 2007-11-22
PL198877B1 (pl) 2008-07-31
JP2003525730A (ja) 2003-09-02
WO2001066214A1 (en) 2001-09-13
US20010036898A1 (en) 2001-11-01
ZA200206989B (en) 2003-04-07
US6610624B2 (en) 2003-08-26
DE60130874T2 (de) 2008-02-07
RU2271850C2 (ru) 2006-03-20
US6294194B1 (en) 2001-09-25
CZ300371B6 (cs) 2009-05-06
IL151041A (en) 2006-08-01
ATE375190T1 (de) 2007-10-15
EP1265683A1 (en) 2002-12-18
RU2002124707A (ru) 2004-03-27
AU3652401A (en) 2001-09-17
CZ20022972A3 (cs) 2003-03-12
AU2001236524B2 (en) 2005-03-17
BR0108855B1 (pt) 2009-12-01
EP1265683B1 (en) 2007-10-10
CN1182904C (zh) 2005-01-05
CN1411388A (zh) 2003-04-16
US20040014590A1 (en) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100799894B1 (ko) 초임계 유체를 사용하여 추출 및 반응시키는 방법
AU2001236524A1 (en) Methods for extraction and reaction using supercritical fluids
US4263253A (en) Process for rendering solids sterile
AU2010200A (en) A method of producing drug particles
KR20010032251A (ko) 약물이 로딩된 분말 형태의 가교 폴리머를 포함하는약학적 조성물 및 초임계 유체를 이용한 이의 제조방법
KR100755734B1 (ko) 용매의 반복적인 팽창-수축에 의한 물질의 가공방법
AU2001234659B2 (en) Material processing by repeated solvent expansion-contraction
JP2005523951A (ja) カルボマー中の残留有機溶媒の低減方法
WO2008156356A1 (en) Preparation of a pharmaceutically active ingredient comprising a desolventising step
AU2001234659A1 (en) Material processing by repeated solvent expansion-contraction
von Rohr et al. components can also be stripped from oils. Applications are seen to be especially appropriate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
LAPS Lapse due to unpaid annual fee