KR100799472B1 - 궤양 치료제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 궤양 치료제로 사용하기에 적합한 벤즈이미다졸 유도체, 특히 오메프라졸 또는 판토프라졸의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
궤양, 벤즈이미다졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 아세톤/물 혼합물

Description

궤양 치료제의 제조방법{Method for producing therapeutic agents for ulcers}
본 발명은 궤양 치료제로서 적합한 벤즈이미다졸 유도체, 특히 오메프라졸 또는 판토프라졸의 제조방법에 관한 것이다.
오늘날 궤양 치료제는 궤양, 특히 위궤양의 치료를 위해 대규모로 사용되고 있다. 위궤양의 원인은 상당히 다양하며, 많은 사람들은 병을 경감시키는 약제를 처방받고 있다. 치료는 통상적으로 위벽에 위치한 양자 펌프, H+K+ATPase를 억제하는 물질을 이용한다. 이러한 부류의 치료제로서 공지된 대표적인 것으로, 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐-1H-벤즈이미다졸(일반명: 오메프라졸) 및 5-(디플루오로메톡시)-2-[3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-벤즈이미다졸(일반명: 판토프라졸)이 있다. 특히 오메프라졸은 이를 위한 상당히 많은 제조방법이 개발되어 온 것으로 공지된 양자 펌프 억제제이다. 오메프라졸 및 구조적 관련 화합물의 합성은 전형적으로 수개의 단계로 이루어진다. 통상적으로 최종 단계는 피르메타졸로도 공지되어 있는, 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 오메프라졸 경우, 설파이드를 산화시켜 상응하는 설피닐, 특히 오메프라졸을 생성하는 것이다. 이러한 최종 산화 단계는 전체 제조방법의 수율, 순도 및 경제성에 중대한 영향을 미치며, 이에 따라 이 합성 단계에 대해 선행 기술분야에서 다양하게 제안되어 왔다.
물질 오메프라졸의 보호방법이 청구된 유럽 특허공보 제0 005 129호에는, 예를 들면, 용매 중의 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 보조하는 산화 단계가 기재되어 있다. 당해 용매는 더 상세하게 명시되어 있지는 않지만, 그 예로는 트리클로로메탄, 에탄올, 벤젠 및 염산이 언급되어 있다. 그러나, 수율 및 순도는 만족할 정도가 아니다.
유럽 특허공보 제0 533 264호에는 마그네슘 암모노퍼옥시프탈레이트를 사용한 산화방법이 기재되어 있다. 이 반응은 통상적으로 물, 수혼화성 용매 또는 수불혼화성 용매 또는 (바람직하게는) 이들 세가지 유형의 용매의 혼합물을 함유한 용매에서 수행한다. 여러 용매가 열거되어 있으며 특히 수혼화성 용매로서 저분자량의 알코올이 예시되고 수혼화성 용매로서 톨루엔이 예시되었다. 케톤이나 아세톤은 명료하게 언급되지 않았고 또한 바람직하지도 않다.
유럽 특허공보 제0 484 265호에는 오메프라졸을 제조할 수 있는 다양한 방법이 기재되어 있으며, 당해 방법에서 최종 반응 단계인 피르메타졸을 오메프라졸로 산화하는 공정은 용매가 메탄올이 아닌 경우, 피르메타졸 염을 포함한 산성 매질 중에서 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산으로 진행한다. 대조적으로, 바람직한 경우로서 메탄올을 사용하는 경우, 피르메타졸을 사용하고, 산화 공정은 촉매(예: 몰리브덴산암모늄 및 무기 염기)의 존재하에 과산화수소로 실시한다.
유럽 특허공보 제302 720호에는 바나듐 화합물의 존재하에 과산화수소를 이용한 산화방법이 기재되어 있다. 이 공보에는 일련의 용매 화합물이 수록되어 있으며, 이 중에서 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 아세토니트릴이 바람직하다. 아세톤이 이 경우에 사용되지만, 촉매와 함께 과산화수소를 사용하는 것이 이 발명에서 주요한 것으로 기재되어 있다. 이는 당해 문헌의 발명의 개념의 요지를 구성한다.
독일 특허공보 제2 239 453호에는 피르메타졸을 산화시켜 오메프라졸을 수득하기 위해 적합한 화합물을 광으로 여기시키는 광화학 산화에 의해 피르메타졸을 산화시키는 방법이 기재되어 있다.
국제 특허공개공보 제98/09962호에는 알카리성 pH의 염소화 유기용매와 물의 2-상 매질 중에서 퍼옥시아세트산을 사용한 산화방법이 기재되어 있다. 이 경우에 특히 바람직한 것으로 디클로로메탄이 언급된다.
국제 특허공개공보 제91/18895호는 유럽 특허공보 제0 533 752호에 상응한다. 이 공보에는 pH 약 8.0 내지 8.6에서 불활성 용매(바람직하게는, 메틸렌 클로라이드) 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시키는 방법이 기재되어 있으며, 이 반응의 본질은 수성 상에 알킬 포르메이트를 첨가하는 것이다. 이 경우 또한, 아세톤은 전혀 언급되어 있지 않고, 원칙적으로 기본 특허로부터 이미 공지된 디클로로메탄 중의 클로로퍼옥시벤조산을 통한 경로가 채택된다.
국제 특허공개공보 제97/22603호에는 최종 반응 단계들 모두가 동일한 용매계에서 실시된 방법이 기재되어 있다. 당해 문헌에서도 역시 산화는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 수행된다. 바람직한 용매계는 물과 불혼화성인 매질, 예를 들면, 사염화탄소, 트리클로로메탄, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이다. 특히 이 방법에서 바람직한 것은 톨루엔이다.
유럽 특허공보 제240 158호는 궤양 치료제로서의 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 이 경우, 산화는 할로겐화 탄화수소(예: 클로로포름 또는 디클로로메탄) 및/또는 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 부탄올) 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과-화합물(per-compound)로 실시된다.
미국 특허 제4,619,997호에는 상응하는 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있으며, 여기서 유도체는 공지된 어떠한 산화제라도, 특히 퍼옥시 산뿐만 아니라 예를 들면, 차아염소산염 용액을 사용하여 산화시킨다. 반응은 바람직하게는 벤젠, 메틸 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 진행된다.
또한, 이와 관련된 추가의 공보로는 산화제로서 요오도소벤젠 및 요오도소톨루엔이 제안되어 있는 스페인 특허공보 제539 739호 및 산화를 위한 분말 형태의 m-클로로퍼옥시벤조산이 제안되어 있는 스페인 특허공보 제543 816호가 있다.
다수의 제안된 변형법 단독으로는 추가로 개선시킬 필요가 있음이 명백하다. 선행 기술분야로부터 공지된 이들 방법중 대다수는 특히 오메프라졸의 경우 수율이 낮거나, 수득된 오메프라졸이 출발 물질 또는 이차 산물로 오염되어 있는 단점이 있다. 그러나, 공통된 특징은 이들 단점이 뚜렷하지 않지만, 바람직하거나 명백히 기술된 제조방법 모두는 환경적 또는 의학적 관점에서 의문시되는 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 염소화 유기 용매 또는 톨루엔과 같은 화합물로 수행된다는 것이다. 이들 모든 화합물은 환경에 부정적 영향을 미치는 것으로 공지되어 있으며, 이에 따라 (또한 보다 엄격한 요건의 적용 및 이와 연관된 비용에 관해서) 종래 기술을 개선시킬 필요가 명백히 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 최종 산물의 증가된 수율 및 고 순도를 달성하는 한편, 환경 및 건강 면에서 보다 적절한 용매를 사용하도록 하는, 궤양 치료제로서 적합한 벤즈이미다졸 유도체, 특히 오메프라졸 및 판토프라졸의 제조방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 아세톤/물 혼합물인 용매 속에서 산화제, 특히 퍼옥시 화합물, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키는, 화학식 I의 궤양 치료제의 제1 제조방법을 제공한다.
Figure 112007016613547-pct00001
Figure 112007016613547-pct00002
위의 화학식 I 및 II에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 플루오로알킬 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C 8 사이클로알킬, CH2-C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 알콕시카보닐, C1-C8 알콕시, C1 -C8 플루오로알콕시, CF3, C2-C8 플루오로알킬 및 -C(O)O-C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R6은 수소 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
반응 동안에 촉매를 임의로 첨가할 수 있다. 이 반응 혼합물의 pH를 7.0 초과로 상승시키고, 임의로 용매를 제거한 다음, 화학식 I의 화합물 결정을 분리한다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 pH가 7.0을 초과하고, 아세톤/물 혼합물인 용매 속에서 산화제, 특히 퍼옥시 화합물, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키는, 화학식 I의 궤양 치료제의 제2 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007016613547-pct00003
화학식 II
Figure 112007016613547-pct00004
위의 화학식 I 및 II에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 플루오로알킬 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3 -C8 사이클로알킬, CH2-C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 알콕시카보닐, C 1-C8 알콕시, C1-C8 플루오로알콕시, CF3, C2-C8 플루오로알킬 및 -C(O)O-C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R6은 수소 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
반응 동안에 촉매를 임의로 첨가할 수 있다. 이어서, 임의로 물을 제거하고, 임의로 용매를 제거한 다음, 화학식 I의 화합물 결정을 분리한다.
선행 기술과 비교한 본 발명에 따른 두 방법의 이점은 산화 반응을 위한 용매로서 아세톤 또는 아세톤/물 혼합물을 사용한다는 데 있다. 선행 기술분야 및 바람직한 양태에 기술된 용매와 비교하여, 특히 오메프라졸의 경우, 아세톤은 환경에 해롭지 않은 것으로 공지된 용매이고, 또한 MAC 값이 1000ppm(톨루엔의 MAC 값이 100ppm인 것과 비교)으로 건강상으로도 뚜렷한 이점이 있다. 용매로서 아세톤 또는 아세톤/물 혼합물을 사용하는 본 발명의 방법은 또한 생성물의 순도 및 수율을 증대시킬 수 있다. 따라서, 이러한 관점에서 본 발명에서 사용되는 용액은 유리하다.
산화제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 산화제라도 사용할 수 있으며, 특히 과산화물과 같은 퍼옥시 화합물, 과산 또는 과-에스테르가 사용되며, 이들 가운데 바람직한 것은 특히 m-클로로퍼옥시벤조산이다. 용어 "퍼옥시 화합물"은 하나 이상의 퍼옥시 그룹을 함유한 화합물을 의미한다.
본 발명의 방법에서 임의로 첨가되는 촉매는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 산화 반응을 위한 촉매, 특히 무기산 등일 수 있다. 그러나, 본 발명의 특히 바람직한 양태로서, 특히 m-클로로퍼옥시벤조산 또는 과산화수소가 사용되는 경우, 촉매를 반응 혼합물에 전혀 첨가하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "반응 혼합물"은 임의로 pH가 7.0을 초과하는 아세톤 또는 아세톤/물 혼합물 중의 화학식 II의 화합물과 산화제, 특히 퍼옥시 화합물, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산과의 혼합물을 의미한다.
상기된 제2 방법에서, 용매의 pH와 이에 따른 반응 혼합물의 pH를 바람직하게는 NaOH를 사용한 pH-정지 적정에 의해서 및/또는 완충 물질, 바람직하게는 용매에 용해되거나 첨가된 일염기 또는 이염기 염, 특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 및/또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨에 의해 7.0 초과로 유지하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 제2 방법에서 물을 첨가하는 선택적이지만 바람직한 경우, 완충 물질로서 즉시 작용하여 생성된 용매 혼합물이 산성 pH로 변하는 것을 방지할 수 있는 완충 물질을 첨가하는 것이 무수 아세톤의 경우 바람직하다. 본 발명의 방법을 사용하여 제조할 수 있는 궤양 치료제중 다수, 특히 바람직한 오메프라졸 및 판토프라졸은 산에 고도로 민감하다.
매우 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물에서 R1이 CH3이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3이고, R4가 H이고, R5가 5위치에서 OCH3이고, R6이 H인 상기된 본 발명의 방법을 제공한다.
화학식 I에 상응하는 화합물은 오메프라졸이고, 화학식 II에 상응하는 화합물은 피르메타졸이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물에서 R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 OCH3이고, R4가 H이고, R5가 5위치에서 OCF2H이고, R6이 H인 상기된 본 발명의 방법을 제공한다.
화학식 I에 따르는 상응하는 생성 화합물은 판토프라졸이다.
반응 혼합물에서 아세톤/물 혼합물을 용매로 사용하는 경우, 물은 통상적으로 1 내지 50%(v/v), 바람직하게는 5 내지 20%(v/v), 특히 10 내지 15%(v/v)의 비율로 사용한다.
또한, 반응 혼합물은 임의로 특히 생성물을 보호하기 위해 산화 반응 동안 뿐만 아니라, 본원에 기술된 공정 전체를 통하여 온도를 -20 내지 30℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃로 조절하는 것이 추가로 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 화학식 II의 화합물과 퍼옥시 화합물, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산 사이의 몰 비는 통상적으로 1:0.7 내지 1.4, 바람직하게는 1:0.9 내지 1.2, 특히 1:1이다.
본원의 방법 둘 다에서 임의로 수행되는 용매의 제거는 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 공정을 수행하며, 예를 들면, 특히 실온 미만의 온도, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 진공을 적용하여 감압하에 용매를 제거(건조)하는 것이 특히 바람직하다. 이 방법은 궤양 치료, 특히 오메프라졸 또는 판토프라졸에 대해 특히 적절하다.
본 발명의 방법에서, 용매가 아세톤/물 혼합물을 포함하는 경우, 용매를 제거하는 것이 바람직하다. 특히 기재된 제1 방법에 따라 순수한 아세톤을 사용하는 경우, 상응하는 궤양 치료제, 예를 들면, 오메프라졸의 결정을 용매를 제거하지 않고 수득하여, 이에 따라 결정을 직접 분리할 수 있다. 따라서, 제1 방법의 추가의 상응하는 바람직한 양태에서, 용매의 제거 단계가 생략된다.
제1 공정에 따르는 방법에서, 반응 혼합물의 pH를 7.0 초과로 증가시키는 반응 단계는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 수행한다. 그러나, 특히 바람직하게는 염기성 물질 및/또는 이들 물질의 용액, 특히 NaOH, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨의 용액을 바람직하게는 1.0M 초과의 농도로 첨가하는 것이 특히 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명을 한정하려는 것이 아니라 설명하려는 의도이다.
실시예
실시예 1
피르메타졸 0.05mol을 아세톤에 용해시키고 이 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 0.05mol(8.6g)을 첨가한다. 첨가하는 동안 반응의 종료시까지 반응 혼합물의 온도를 약 0℃로 유지한다. m-클로로퍼옥시벤조산의 첨가를 완료하면, 백색 결정 침전물이 형성된다. 이어서, 1.0M 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 pH를 7.0 초과로 증가시킨다. 이어서, 결정을 분리하고 아세톤과 물로 세척한다. 세척한 결정을 진공하에 건조시킨다.
수율: 78.7%(13.6g).
실시예 2
피르메타졸 0.05mol을 물 함량이 10%(v/v)인 아세톤/물 혼합물에 용해시키고 이 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 0.05mol(8.6g)을 첨가한다. 첨가하는 동안 반응의 종료시까지 반응 혼합물의 온도를 약 -3℃로 유지한다. m-클로로퍼옥시벤조산의 첨가를 완료하면, 5.0M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 7.0 초과로 증가시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 백색 결정 침전물을 생성한다. 결정을 분리하고 아세톤과 물로 세척한다. 세척한 결정을 진공하에 건조시킨다.
수율: 76%(13.1g).
실시예 3
피르메타졸 0.05mol을 물을 15%(v/v) 함유하는 아세톤/물 혼합물에 용해시킨다. 용매는 중탄산나트륨 0.055mol(5.5g)로 pH 7.0 초과로 유지한다. 이 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 0.05mol(8.6g)을 첨가하고 혼합물을 반응시킨다. 첨가하는 동안 반응의 종료시까지 반응 혼합물의 온도를 약 0℃로 유지한다. m-클로로퍼옥시벤조산을 첨가한 후 추가로 물을 첨가한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 백색 결정 침전물을 형성한다. 결정을 분리하고 아세톤과 물로 세척한다. 세척된 결정을 진공하에 건조시킨다.
수율: 81%(14.0g).

Claims (9)

  1. 화학식 II의 화합물을 아세톤 또는 아세톤/물 혼합물임을 특징으로 하는 용매 속에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키고, 반응 혼합물의 pH를 7.0 초과로 상승시킨 다음, 용매를 제거하지 않거나 제거하고, 이어서 화학식 I의 화합물의 결정을 분리하는, 화학식 I의 궤양 치료제의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007016613547-pct00005
    화학식 II
    Figure 112007016613547-pct00006
    위의 화학식 I 및 II에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 플루오로알킬 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, CH2-C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 알콕시카보닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 플루오로알콕시, CF3, C2-C8 플루오로알킬 및 -C(O)O-C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R6은 수소 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 화학식 II의 화합물을 pH가 7.0 초과인 아세톤 또는 아세톤/물 혼합물임을 특징으로 하는 용매 속에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키고, 물을 첨가하지 않거나 첨가한 다음, 용매를 제거하지 않거나 제거하고, 이어서 화학식 I의 화합물의 결정을 분리하는, 화학식 I의 궤양 치료제의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007051250082-pct00007
    화학식 II
    Figure 112007051250082-pct00008
    위의 화학식 I 및 II에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 플루오로알킬 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, CH2-C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 알콕시카보닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 플루오로알콕시, CF3, C2-C8 플루오로알킬 및 -C(O)O-C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R6은 수소 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 용매의 pH가 pH-정지 적정에 의해, 용매 속에 용해되거나 첨가된 완충 물질에 의해, 또는 이들 둘 다에 의해 7.0 초과로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 II의 화합물에서 R1이 CH3이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3이고, R4가 H이고, R5가 5위치에서 OCH3이고, R6이 H이거나; R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 OCH3이고, R4가 H이고, R5가 5위치에서 OCF2H이고, R6이 H임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 아세톤/물 혼합물이 물을 1 내지 50%(v/v) 함유함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 -20 내지 30℃로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 m-클로로퍼옥시벤조산 사이의 몰 비가 1:0.7 내지 1.4임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 감압하에 제거됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물의 pH가, NaOH, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기성 물질, 이들 물질의 용액 또는 이들 둘 다를 첨가함으로써 7.0 초과로 증가됨을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102775388B (zh) * 2004-09-13 2016-01-20 武田药品工业株式会社 氧化化合物的制备方法和制备装置
KR100771659B1 (ko) * 2005-03-23 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0484265A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Centro Genesis Para La Investigacion, S.L. A process for the preparation of omeprazol
WO2000053752A2 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485869A (en) * 1967-01-31 1969-12-23 Fmc Corp Production of organic peroxy acids
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4619997A (en) * 1984-09-06 1986-10-28 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
JPS62108879A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Grelan Pharmaceut Co Ltd 置換ベンズイミダゾ−ル類
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0717631B2 (ja) * 1986-03-04 1995-03-01 武田薬品工業株式会社 ピリジニウム誘導体およびその製造法
JPS63183577A (ja) * 1987-01-23 1988-07-28 Grelan Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH01294673A (ja) * 1988-05-23 1989-11-28 Grelan Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
GB2239453A (en) * 1989-11-27 1991-07-03 Haessle Ab Omeprazole
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
SK283805B6 (sk) * 1996-09-09 2004-02-03 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy omeprazolu
JPH1171371A (ja) * 1997-07-23 1999-03-16 Eisai Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0484265A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Centro Genesis Para La Investigacion, S.L. A process for the preparation of omeprazol
WO2000053752A2 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
00533752
0484265
Chemische Berichte, Vol. 111, 1978년, pp. 1685~1692

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Publication number Publication date
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