KR100794948B1 - 신규한 트리아릴이미다졸 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I) 의 화합물은 암 및 암 관련 질병의 치료에 유용한 치료제이다:

Description

신규한 트리아릴이미다졸{NOVEL TRIARYLIMIDAZOLES}
본 발명은 신규한 트리아릴이미다졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 단백질-타이로신 키나아제 저해제, 특히 c-met 키나아제의 저해제이고, 따라서 암치료에 탁월한 치료제이다. 본 발명은 또한 활성 제제로서 상기 신규 화합물을 함유하는 암 및 암 관련 질병의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
ATP 의 γ 포스페이트가 단백질 기질의 타이로신 잔기로 전달되도록 촉매하는 효소인 단백질-타이로신 키나아제 (PTK) 는 세포 증식 및 분화를 제어하는 신호 전달 경로에 있어서 중요한 성분이다. PTK 는 두 가지 거대 패밀리, 즉 수용체 타이로신 키나아제 (RTK) 및 비(非)-수용체 타이로신 키나아제 (NRTK) 로 세분될 수 있다. RTK 는 형질막에 걸쳐져 존재하며, 리간드와 결합하는 세포외 도메인, 및 촉매적 활성 및 제어 서열을 포함하는 세포내 부분을 함유한다. 간세포 성장 인자 수용체 c-met 와 같은 대부분의 RTK 는 폴리펩티드 단쇄를 가지고 있고, 리간드가 없는 경우 단량체성이다. RTK 의 세포외 부분에 리간드가 결합하면, 단량체성 수용체가 이량체화되고, 이는 세포질 부분의 특정 타이로신 잔기의 자가인산화로 이어진다 (참조: Blume-Jensen, P., and Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard, S. R., 등, J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., 등, Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23). 일반적으로, 타이로신 자가인산화는 상기 수용체의 내재적인 촉매적 키나아제 활성을 자극하거나 또는 Src 유사부위(Src homology) 2 (SH2) 도메인 또는 포스포타이로신-결합 (PTB) 도메인과 같은 포스포타이로신-인지 도메인을 함유한 다운스트림 신호 전달 단백질을 위한 모집 부위(recruitment site)를 발생시킨다.
단백질 타이로신 키나아제는 증식, 세포사멸 및 분화와 같은 다양한 세포 반응을 유발하는 세포내 신호 전달 경로에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 결과적으로 이들 효소는 암세포 증식, 전이, 혈관형성을 차단하고 세포사멸을 촉진하도록 설계된 신규한 치료제의 개발을 위한 주요 타깃이 되었다. 임상 개발에 있어서 가장 발전된 기법은 성장 인자 수용체 타이로신 키나아제를 표적으로 하는 단일클론 항체를 이용하는 것이다. 그러나, 소분자인 타이로신 키나아제 저해제를 이용하면 단일클론 항체에 비해 상당한 이론적 장점을 얻을 수 있다. 소분자 저해제는 조직 침투성이 더 우수하고, 세포내 표적 및 변이된 표적에 대하여 활성을 지내며, 경구적 생체 이용성을 지니도록 고안될 수 있다. 몇 가지 선도 물질이 EGFR, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 및 bcr-abl 과 같은 표적에 대하여 상당한 활성을 보였다.
간세포 성장 인자 수용체 c-met 는, NIH 3T3 마우스 섬유모세포를 형질전환시키는 능력에 의해, N-메틸-N'-니트로소구아니딘 처리된 인간 골육종 세포주 (MUNG-HOS) 에서 활성화된 종양유전자로서 처음으로 확인되었다. c-met 원종양 유전자 (7번 염색체 상에 위치함) 에 의해 암호화된 상기 수용체는 50 kDa (α) 사슬과 145 kDa (β) 사슬이 이황 가교로 연결된 190 kDa 의 αβ 복합체로 이루어진 2 사슬 단백질이다. α 사슬은 세포 표면에 노출된 반면, β 사슬은 세포막에 걸쳐져 있고 세포내 타이로신 키나아제 도메인을 함유한다. 상기 세포내 타이로신 키나아제 도메인이 존재하는 것은, 세포 표면 분자의 수용체 타이로신 키나아제 (RTK) 패밀리 멤버로서 c-met 로 분류된다.
Scatter Factor (SF) 라고도 알려진 간세포 성장 인자 (HGF) 는 상이한 세포 및 조직에서 다양한 반응을 유도하는 다기능성 사이토카인이다. 그 초기 발견 및 특징화로 인해, HGF/SF 는 특히 암의 발생 및 진행에 있어서의 그 역할과 관련하여 집중적인 연구 주제가 되었다. 현재는 많은 증거들이 발암, 암 침윤 및 전이의 조절자로서 그의 역할을 지적하고 있다 (참조: Herynk, M. H., and Radinsky, R., In Vivo 14 (2000) 587-596; Jiang, W., 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999) 209-248; Longati, P., 등, Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G., 등, Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002) 41-59; Parr, C., and Jiang, W. G., Histol. Histopathol. 16 (2001) 251-268).
HGF/SF 는 성숙한 c-met 수용체 β 사슬에 결합하고 이의 타이로신 인산화를 유도한다. 그로 인해 PLC-γ, Ras-GAP, PI-3 키나아제 pp60c -src 및 GRB-2 Socs 복합체와 같은 src 유사부위 (SH) 영역을 함유한 세포내 신호전달 단백질의 상기 활성화된 수용체로의 결합이 촉진되는 것으로 여겨진다. 각 SH2-함유 단백질은 신호전달 포스포펩티드의 서로 다른 하위집단을 활성화하여, 세포내에서 상이한 반응을 유도할 수 있다.
C-met 돌연변이는 유전적 및 산발성 인간 신장유두 암종과 관련하여 상세히 기재되어 있고, 난소암, 소아 간세포암종, 전이성 두경부 편평세포암종, 및 위암과 관련하여 보고되어 있다. C-met 은 또한, 유방, 결장 및 전립선 종양에서의 비소세포 폐암 및 소세포 폐암의 세포 모두에서 과발현된다. c-met 은 다양한 종양의 종양발생에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보이므로, 다양한 억제 전략을 이용하여 상기 수용체 타이로신 키나아제를 치료적 표적으로 하여 왔다.
종양의 생장 및 침윤을 저해하기 위하여 단백질-타이로신 키나아제 c-met 을 저해하는 것의 유용성은 다수의 문헌에서 충분히 입증된 임상전 실험에 나타나있다 (예를 들어: Abounader, R., 등, J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra, J., 등, Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka, D., Cancer Res. 61 (2001) 7518-7524; Wang, R., 등, J. Cell Biol. 153 (2001) 1023-1033).
WO 96/18626 은 2-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-5-(피리딘-4일)-1H-이미다졸의 유도체인 c-met 키나아제 및 타이로신 키나아제의 저해제를 기재하고 있다 (실시예 5,6 및 55). 그러나 이들은 바람직하지 않은 시토크롬 P450 상호작용을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 단점을 보완하고, 우수한 용해도를 지닌 c-met 키나아제의 강력한 저해제라는 것이 이제 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006021227273-pct00001
[식에서,
W 는 -N= ; 및
X 는 수소;
Y 는 수소 또는 A2-R 기;
{식에서, A2 는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C1-C5-알킬렌이고;
R 은 히드록시; 선형 또는 분지형 C1-C6-알콕시; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; t-부틸옥시카르보닐아미노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 트리아졸릴; 시아노; 피페리디노; 1-피롤리디닐; 모르폴리노; 4-메틸피페라진-1-일; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-카르복시페닐; 퓨란-3-일; 티오펜-2-일 또는 3-메틸티오펜-2-일을 나타냄};
n 은 1 또는 2; 및
Z 는 피리디닐로 치환될 수 있는 C1-C3-알콕시; 할로겐; 히드록시; 알릴옥시; 메틸; 메톡시메톡시; (2-메톡시에톡시)메틸옥시; 메틸티오; 에톡시메톡시; 메틸렌디옥시; 에티닐; 트리메틸실릴에티닐 및 할로겐; 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 치환될 수 있는 벤질옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 의 치환체를 나타내거나;
또 다르게는
W 는 -CH= ; 및
X 는 수소; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3; CH2-S-(CH2)2-OH 또는 A1-Q 기;
{여기서, A1 은 C1-C3-알킬렌기를 나타내고;
Q 는 OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 또는 할로겐이고;
R1 은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 기로 이루어진 군에서 선택되고;
Q1 은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; -CO-NR3R4; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고
A1 이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기를 나타내는 경우, Q1 은 히드록시 또는 NR3R4 이고;
R2 는 C1-C6-알킬; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 이고;
R3, R4 는 수소; C1-C6-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나 또는 함께, 메틸기에 의해 치환가능하고 N 또는 O 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성함};
Y 는 수소 또는 A2-R 기;
{여기서, A2 는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 히드록시에 의해 치환가능한 C1-C5-알킬렌이고;
R 은 히드록시; 선형 또는 분지형 C1-C6-알콕시; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; t-부틸옥시카르보닐아미노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 트리아졸릴; 시아노; 피페리디노; 1-피롤리디닐; 모르폴리노; 4-메틸피페라진-1-일; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-카르복시페닐; 퓨란-3-일; 티오펜-2-일 또는 3-메틸티오펜-2-일을 나타냄};
n 은 1 또는 2 ; 및
Z 는, n 이 1 인 경우, 피리디닐로 치환된 C1-C3-알콕시를 나타내고;
n 이 2 인 경우, 한 치환체는 피리디닐로 치환된 C1-C3-알콕시를 나타내고, 두 번째 치환체는 할로겐; 히드록시; 알릴옥시; 메틸; C1-C3-알콕시; 메톡시메톡시; (2-메톡시에톡시)메틸옥시; 메틸티오; 에톡시메톡시; 메틸렌디옥시; 에티닐; 트리메틸실릴에티닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다].
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물의 c-met 저해에 기인한 약학적 및 항종양 활성은, 특히 이미다졸 고리의 2-위치의 2,6-디클로로페닐 또는 -피리딜 잔기의 존재에 의해 제공된다는 것이 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
R1, R2, R3, R4 및 A2 와 관련하여 바람직한 C1-C6-알킬기는 메틸, 에틸 및 프로필이다.
Q1, R 및 Z 와 관련하여 바람직한 C1-C6-알콕시기는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시이다.
R3 및 R4 에 의해 형성된 바람직한 고리 시스템은 1-피롤리디닐-, 피페리디노-, 모르폴리노- 또는 4-메틸피페라진-1-일을 나타낸다.
바람직하게, X = A1-Q 는 -CH20H 또는 -CH2-CH2-OH 를 나타낸다.
바람직하게, X =-O-A1-Q1 는 -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CN 이다.
Y = A2-R 에 있어서, 바람직한 기는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시- 1-프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; (CH2)3COOH; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필; 3-히드록시-1-페닐프로필; 3-tert-부틸옥시에틸; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 4-아미노부틸; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필; 3-(피롤리딘-1-일)프로필; CH2COOH; (CH2)2COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)3COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-0-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S- (CH2)3-N(CH3)2; (1,2,4-트리아졸-1-일)에틸; 3-(1,2,4-트리아졸-3-일)프로필이다;
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
바람직하게 n 은 1 이고, 상기 치환체 Z 는 3- 또는 4-위치에 위치한다. Z 가 피리디닐로 치환된 메톡시; 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시기를 나타내는 경우, Z 는 바람직하게는 3-위치에 위치한다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, W 가 -N= 이고; Z 가 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시; 3-(2-메톡시에톡시)메틸옥시; 3-메틸티오; 3-에톡시메톡시; 3,4-메틸렌디옥시 또는 할로겐; 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시에 의해 치환가능한 3-벤질옥시로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또, 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 다음과 같다:
W 가 -N= 이고;
X 가 수소이고;
Y 가 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 3-히드록시-1-페닐프로필; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 4-아미노부틸; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필; 3-(피롤리딘-1-일)프로필; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-0-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2 또는 (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2 를 나타내고;
n 은 1 이며;
Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시 또는 할로겐; 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시에 의해 치환가능한 3-벤질옥시로 이루어진 군에서 선택됨.
또, 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 다음과 같다:
W 는 -N= 이고;
X 는 수소이고;
Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 또는 3-(피롤리딘-1-일)프로필이고;
n 은 1 이며;
Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시 또는 할로겐; 메톡시 또는 시아노에 의해 치환가능한 3-벤질옥시로 이루어진 군에서 선택됨.
그러한 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸.
본 발명의 추가적 구현예는 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
W 는 -CH= 이고;
X 는 수소; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3; CH2-S-(CH2)2-OH 또는 A1-Q 기이고;
[식에서, A1 은 C1-C3-알킬렌기를 나타내고;
Q 는 OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 또는 할로겐이고;
R1 은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 기로 이루어진 군에서 선택되고;
Q1 은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; -CO-NR3R4; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고
A1 이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기를 나타내는 경우, Q1 은 히드록시 또는 NR3R4 이고;
R2 는 C1-C6-알킬; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 이고;
R3, R4 는 수소; C1-C6-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나 또는 함께, 메틸기에 의해 치환가능하고 N 또는 O 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성함];
Y 는 3-히드록시프로필이고;
Z 는 할로겐; 메톡시 또는 시아노에 의해 치환가능한 3-벤질옥시임.
본 발명의 또 다른 구현예에는 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
W 는 -CH= 이고;
X 는 수소; 또는 OR1 이고;
[식에서, R1 은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2- 디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 기로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, A1 은 C1-C3-알킬렌기를 나타내고;
Q1 은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고,
A1 이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기를 나타내는 경우, Q1 은 히드록시임];
Y 는 3-히드록시프로필이며;
Z 는 3-벤질옥시임.
본 발명의 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
W 는 -CH= 이고;
X 는 수소; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3; CH2-S-(CH2)2-OH 또는 A1-Q 기이고;
[식에서, A1 은 C1-C3-알킬렌기를 나타내고;
Q 는 OR1; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 또는 할로겐이고;
R1 은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 기로 이루어진 군에서 선택되고;
Q1 은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; -CO-NR3R4; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고,
A1 이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기를 나타낼 경우, Q1 은 히드록시 또는 NR3R4 이고;
R2 는 C1-C6-알킬; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 이고;
R3, R4 는 수소; C1-C6-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나 또는 함께, 메틸기에 의해 치환가능하고 N 또는 O 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성함];
Y 는 수소 또는 A2-R 기이고;
[여기서, A2 는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 히드록시에 의해 치환가능한 C1-C5-알킬렌이고;
R 은 히드록시; 선형 또는 분지형 C1-C6-알콕시; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; t-부틸옥시카르보닐아미노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 트리아졸릴; 시아노; 피페리디노; 1-피롤리디닐; 모르폴리노; 4-메틸피페라진-1-일; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-카르복시페닐; 퓨란-3-일; 티오펜-2-일 또는 3-메틸티오펜-2-일을 나타냄];
n 은 1; 및
Z 는 피리디닐로 치환된 C1-C3-알콕시를 나타냄.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
W 는 -CH=;
X 는 수소; OR1; SR2; (SO)R2; (S02)R2; CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3; CH2-S-(CH2)2-OH 또는 A1-Q 기이고;
[식에서, A1 은 C1-C3-알킬렌기를 나타내고;
Q 는 OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 또는 할로겐이고;
R1 은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 기로 이루어진 군에서 선택되고;
Q1 은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; -CO-NR3R4; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고,
A1 이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기를 나타내는 경우, Q1 은 히드록시 또는 NR3R4 이고;
R2 는 C1-C6-알킬; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1 이고;
R3, R4 는 수소; C1-C6-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나 또는 함께, 메틸기에 의해 치환가능하고 N 또는 O 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성함];
Y 는 3-히드록시프로필이고;
n 은 1 이며;
Z 는 피리딘-2-일메톡시; 피리딘-3-일메톡시 또는 피리딘-4-일메톡시임.
그러한 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸,
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸, 및
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸.
화학식 (I) 은 2-(2,6-디클로로페닐)-5-페닐-4-(4-피리미디닐)-1H-이미다졸의 호변이성체인 2-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-5-(4-피리미디닐)-1H-이미다졸을 나타낸다. 두 호변이성체 모두 동일 구조를 나타내며, 그 명칭은 서로 교환가능하고, 두 호변이성체 모두 본 발명의 일부이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 및 개별 부분입체 이성질체로서 나타날 수 있으며, 광학 이성질체를 포함한 가능한 모든 이성질체들은 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물은, 80 내지 180℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI) 또는 (VII) 의 화합물을 아민 Y-NH2 (식에서, W, X, Y, n 및 Z 는 앞서 설명한 바와 같음) 과 반응시킨 다음, 상기 화합물을 분리하여 제조할 수 있다. 바람직하게, 화학량론적 양 또는 과량의 상기 아민을 사용한다. 상기 반응을 용매 없이, 또는 디옥산, 디메톡시에탄 또는 톨루엔과 같은 용매 하에서 수행할 수 있다.
Figure 112006021227273-pct00002
화학식 (VI) 및 (VII) 의 화합물은 화학식 (V) 로 나타낸 티오에테르의 설파이드기의 산화에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (VI) 의 술폭시드를 수득하기 위해 바람직하게는 3-클로로퍼벤조산을 이용하여 산화를 수행한다. 화학식 (VII) 의 술폰을 합성하기 위해 바람직하게는 oxone™을 사용한다.
하기 화학식 (V) 의 티오에테르를 화학식 (IV) 의 화합물의 N-탈산소반응에 의해 수득할 수 있다:
Figure 112006021227273-pct00003
상기 반응은 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 에틸 브로모아세테이트를 이용하여 수행된다 (Somei, M., and Tsuchiya, M., Chem. Pharm. Bull. 29 (1981) 3145- 3157). 다르게는, 트리에틸포스파이트를 디메틸포름아미드 중에서 사용하여 위 환원반응을 수행할 수 있다.
화학식 (IV) 의 화합물은, 화학식 (III) 의 화합물을 화학식 (II) 의 화합물과 반응시켜서 수득할 수 있다 (식에서, 치환체 W, X 및 Z 는 앞서 정의된 것과 같은 의미이다). 이 반응은 축합반응이고, 바람직하게는 암모니아의 존재 하에, 다른 알데히드에 대하여 알려진 방법을 이용하여 수행된다.
Figure 112006021227273-pct00004
본 발명의 추가적 구현예는 상술한 방법에서와 같이, 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 화학식 (II) 화합물 (식에서, 치환체 X 는 앞서 정의된 바와 같음) 의 용도이다.
2,6-디클로로벤즈알데히드는 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드는 당업계에 공지되어 있다. 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드는 3-히드록시벤즈알데히드로부터 합성되었지만 (Gust, R., and Schoenenberg, H., Eur. J. Med. Chem. 28 (1993) 103-115), 이는 독성이 매우 강한 염소 기체의 사용을 요하고, 과산화(overoxidation)로 인한 부산물을 만든다. 본 발명에 개시된 방법은 (실시예 A2) 이러한 단점을 보완한다. 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 3,5-디클로로페놀로부터 라이머-티만 반응(Reimer-Tiemann reaction) (Baldwin, J. J., 등, J. Med. Chem. 22 (1979) 687-693) 또는 브롬화/그리냐르(Grignard) 연속 반응 (WO 01/44154) 에 의해 제조할 수 있다. 라이머-티만 공정은 매우 낮은 수율 (< 4%) 로 인하여 경제적인 제조 방법이 될 수 없다; 게다가, 클로로포름의 사용 필요성은 상당한 생태학적 문제를 야기한다. 다른 공지된 반응인 브롬화/그리냐르 연속반응은, 브롬을 이용한 화학량론적 브롬화를 포함하는 총 4 단계 및 페놀을 보호하기 위한 독성 클로로메틸 메틸 에테르의 사용을 요한다. 더욱이, 총 수율은 40% 에 불과하다.
본 발명은 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다. 이 방법은, 리튬 염기를 이용한 보호된 2,4-디클로로페놀 또는 3,5-디클로로페놀의 금속화 반응에 뒤이은 포름산의 에스테르 또는 아미드와의 반응 및 상기 화합물의 탈보호 및 분리를 특징으로 한다. 적절한 리튬 염기는 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드이며, 부틸리튬이 바람직하다. 적절한 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 1,2-디메톡시에탄이며, 테트라히드로퓨란이 바람직하다. 상기 금속화 단계는 -100℃ 내지 -60℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 -70℃ 에서 수행된다. 적절한 보호기는 트리이소프로필실라닐, t-부틸디메틸실라닐 또는 페닐디메틸실라닐이며, 트리이소-프로필실라닐이 바람직하다. 포름산의 적절한 유도체는 메틸 포르메이트, 에틸포르메이트, 디메틸포름아미드 또는 N-포르밀피페리딘이며, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 위 방법은 본 발명에 따라 2,6-디클로로-3-히드록시메틸벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시메틸벤즈알데히드의 제조에도 적용될 수 있다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 용어는 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기염기로부터 생성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 말한다. 산-부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 퓨마르산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것이 포함된다. 염기-부가염의 예에는, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 수산화암모늄으로부터 유도된 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 개선시키기 위한 기법으로서 약학자에게 공지되어 있다 (예를 들어, H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., (1995), pp. 196 및 1456-1457 참조).
화학식 (I) 의 화합물 및 화학식 (I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을, 예컨대 약학적 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약학적 제제를, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정(dragee), 경성 및 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약 형태의 직장 투여, 예컨대 주사 용액 형태의 비경구 투여 또한 가능하다.
약학적 제제를 제조하기 위해, 화학식 (I) 의 화합물을 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 그와 같은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경성 젤라틴 캡슐용 담체로서 이용가능하다. 연성 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연성 젤라틴 캡슐의 경우에는 보통 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학적 제제는, 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 그 밖에 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 불활성 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약적 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
타이로신 키나아제, 바람직하게는 c-met 키나아제의 저해제로서의 활성으로 인하여, 화학식 (I) 의 화합물은 c-met 수용체 또는 관련 키나아제 수용체의 증강된 발현에 대응하는 암 및 기타 질병의 치료를 목적으로 한 치료제의 유용한 성분이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 광범위한 한계 내에서 가변적이고, 각 구체적 경우마다 개별적 필요에 맞게 조절할 수도 있다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 1일 당 약 0.01mg 내지 약 1000mg 의 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 상당량으로 가변적이다. 1일 투여량을 단일 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있으며, 덧붙여, 지시가 있는 경우에는 상한을 넘어설 수도 있다.
하기 실시예 및 제제는 본 발명을 예시하는 것으로서 그 범위를 제한하고자 함이 아니다.
A. 치환된 2,6- 디클로로벤즈알데히드의 합성
실시예 A1
2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (A1)
3,5-디클로로트리이소프로필실릴옥시벤젠 (A1.1) 의 제조
3.0 l 건조 CH2Cl2 중의 200 g 3,5-디클로로페놀 및 330 ml 2,6-루티딘 용액에, 400 g 트리이소프로필-실릴트리플레이트를 0℃ 에서 1 시간 안에 가하고, 혼합물을 그 온도에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 1.0 l 물로 가수분해한 후, 유기층을 포화 NaCl 로 세척하고, MgS04 로 건조하고, 증발 건조시켰다 (70℃/80 mbar). 잔류물을 석유에테르에 용해하고 Silica 로 여과하여 무색 오일로서 360 g (92%) A1.1 을 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1.03-1.15 (m, 18 H, CH3); 1.16-1.35 (m, 3 H CH); 6.73-6.80 (m, 2 H, CHarom .); 6.92-6.98 (m, 1 H, Charom .)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3) δ = 12.7 (CH); 18.0 (CH3); 119.0, 121.6 (CHarom.); 135.2, 157.4 (Carom.)
2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (A1) 및 2,6-디클로로-4-트리이소프로필실릴옥시-벤즈알데히드 (A1.2) 의 제조
2.6 l 건조 테트라히드로퓨란 중의 360 g A1.1 용액에, 440 ml n-BuLi (헥산 중 2.7 M) 를, 질소 하에 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 가하였다. -70℃ 에서 2 시간 교반한 후, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 120 ml 건조 디메틸포름아미드를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온되도록 방치하였다. 700 ml 4 M HCl 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 이어서, 상들을 분리하고 (고체 NaCl 을 첨가해야할 수도 있음) 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 감축하였다. 톨루엔/테트라히드로퓨란으로부터 침전물을 재결정화하여 154 g (70%) A1, m. p. 229-230℃ 을 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 6.94 (s, 2 H, CHarom .); 10.25 (s, 1 H, CH=O), 11.46 (s (br), 1 H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 117.0 (CHarom .); 120.7, 137.8, 162.1 (Carom.); 187.2 (CH=O)
실시예 A2
에틸 (3,5-디클로로-4-포르밀페녹시)아세테이트 (A2) 의 제조
50 ml 건조 아세톤 중의 2.87 g (15 mmol) A1, 2.76 g (16.5 mmol) 에틸 브로모아세테이트 및 2.90 g (21 mmol) 탄산칼륨 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 용매의 여과 제거 후, 잔류물을 Silica 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/메탄올 100:2). 수율: 3.55 g (86 %) A2, 무색 고체.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (t, 7.2 Hz, 3 H, CH3); 4.30 (q, 7.2 Hz, 2 H, CH2); 4.68 (s, 2 H, CH2); 6.92 (s, 2 H, CHarom .); 10.41 (s, 1 H, CH=O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 14.3 (CH3); 62.1, 65.5 (CH2); 116.4 (CHarom.); 123.8, 139.2, 160.9 (Carom.); 167.3 (C=O); 187.8 (CH=O).
B. " Weinreb "-유형 아미드의 합성
실시예 B1
3-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B1)
1200 ml 디클로로메탄 중의 136.8 g (0.60 mol) 3-벤질옥시벤조산 현탁액에, 60.6 g (0.6 mol) 트리에틸아민을 10℃ 에서 가하였다. 64.8 g (0.60 mol) 에 틸 클로로포르메이트의 100 ml 디클로로메탄 중 용액을, 온도를 10℃ 내지 15℃ 로 유지하면서 15 분간에 걸쳐서 첨가하였다. 40 분간 교반하고 58.2 g (0.60 mol) N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가한 후, 60.6 g (0.60 mol) 트리에틸아민 용액을 10-15℃ 에서 20 분간에 걸쳐 가하였다. 30 분간 추가로 교반한 다음, 물을 가하고 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 진공 하의 분별증류로 131.9 g (81%) B1 을 수득하였다.
MS: 273 (API+)
실시예 B2
3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B2)
750 ml 테트라히드로퓨란 중의 100 g (0.37 mol) B1 용액에 10 g Pd/C (10%) 를 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발시켜서 66.0 g B2 (98%) 를 수득하였다.
MS: 182 (API+), 180 (API-)
실시예 B3
3-(2-피리디닐메틸옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B3)
30 ml 건조 테트라히드로퓨란 중의 1.21 g (10.0 mmol) B2, 2.89 g (11.0 mmol) 트리페닐포스파인 및 1.20 g (11.0 mmol) 피리딘-2-메탄올 용액에, 5 ml 건조 테트라히드로퓨란 중의 1.92 g (11.0 mmol) 디에틸 아조디카르복실레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 Silica 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1) 에 의해 2.81 g B3 을 담황 색 오일로서 수득하였다 (수율 72%, 트리페닐포스파인 옥시드 불순물 30 몰% 추정(NMR 로 측정)). 이 특정 실시예에서 불순물 분리 문제로 인해, PS-결합 트리페닐포스파인으로 실험을 반복하여 순수한 B3 을 58% 수율로 수득하였다.
MS:M = 273 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.25 (s, 3H, CH3); 3.45 (s, 3H, OCH3); 5.15 (s, 2H, OCH2); 6.98-7.04 (m, 1H); 7.12-7.28 (m, 4H); 7.40-7.48 (m, 1H); 7.60-7.68 (m, 1H); 8.46-8.56 (m, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ = 34.3 (CH3); 61.5 (OCH3); 71.0 (OCH2); 114.9, 117.6, 121.3, 121.8, 123.2, 129.7, 135.9*, 137.3, 149.6, 157.3*, 158.3* (CaromH); 169.9 (C=O). (*=4차 탄소(quatery carbon))
실시예 B4
3-(3-피리디닐메틸옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B4)
3-피리디닐메탄올과 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 B3 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 B4 를 81% 수율로 수득하였다.
MS:M = 273 (API+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 3.24 (s, 3H, CH3); 3.53 (s, 3H, OCH3); 5.20 (s, 2H, OCH2); 7.12-7.24 (m, 3H); 7.34-7.48 (m, 2H); 7.84-7.92 (m, 1H); 8.52-8.60 (m, 1H); 8.68-8.72 (m, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3); 61.1 (OCH3); 67.4 (OCH2); 114.1, 117.3, 120.5, 124.0, 129.7, 132.8, 136.1, 136.2, 149.5, 149.6, 157.9 (CaromH); 169.0 (C=O).
실시예 B5
3-(4-피리디닐메틸옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B5)
4-피리디닐메탄올과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 B3 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 B5 를 82% 수율로 수득하였다.
MS:M = 273 (API+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 3.24 (s, 3H, CH3); 3.51 (s, 3H, OCH3); 5.24 (s, 2H, OCH2); 7.12-7.22 (m, 3H); 7.34-7.41 (m, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 8.52-8.64 (m, 2H).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3); 61.0 (OCH3); 67.9 (OCH2); 114.1, 117.3, 120.7, 122.1, 129.8, 136.3, 146.4, 150.1, 157.7 (CaromH); 169.0 (C=O).
C. " 에타논"" 의 합성
실시예 C1
1-(3-(2-피리디닐메틸옥시)페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C1)
2.1 ml (15 mmol) 디이소프로필아민을 70 ml 건조 테트라히드로퓨란에 용해하고, -75℃ 로 냉각한 다음, 9.4 ml 의 n-부틸리튬 (1.6 M, 15 mmol) 용액을 10 분간에 걸쳐서 첨가하였다. -75℃ 에서 15 분간 교반한 후, 5 ml 건조 테트라히드로퓨란 중의 1.69 g (12 mmol) 2-메틸티오-4-메틸피리미딘 용액을 -75℃ 에서 10 분내에 첨가하고, 혼합물을 15 분간 추가 교반하였다. 이어서, 5 ml 건조 테트라히드로퓨란 중의 2.73 g (7 mmol) B3 (순도 70%) 용액을 -75℃ 에서 10 분내에 첨가하였다. 혼합물을 -75℃ 에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온되도록 방치한 다음, 마지막으로 100 ml 에틸 아세테이트/물 (1:1) 에 부었다. 수성층을 50 ml 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 진공 하의 용매 제거 및 Silica 상의 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 3:1) 로, 1.52 g (62%) C1 을 수득하였다 (CDCl3, 400 MHz 에서 NMR 에 의해 측정된 케토-에놀 비율은 약 30:70 였음).
MS:M = 352 (API+), 350 (API-)
실시예 C2
1-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C2)
B4 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 C2 를 60% 수율로 수득하였다.
MS:M = 352 (API+), 350 (API-)
실시예 C3
1-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C3)
B5 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 C3 를 55% 수율로 수득하였다.
MS:M = 352 (API+), 350 (API-)
실시예 C4
1-(3-벤질옥시페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C4)
B1 으로 출발한 것을 제외하고는 실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 C4 를 89% 수율로 수득하였다.
MS:M = 351 (API+), 349 (API-)
D. " 케톡심" 의 합성
실시예 D1
1-(3-(2-피리디닐메틸옥시)페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시- 이미노에타논 (D1)
1.50 g (4.3 mmol) C1 을 18.6 ml 빙산(glacial acid), 15.0 ml 테트라히드로퓨란 및 2.0 ml 물의 혼합물에 용해시켰다. 5℃ 로 냉각한 후, 3.5 ml 물 중의 353 mg (5.1 mmol) 아질산나트륨 용액을 첨가하면서 온도를 5℃ 내지 10℃ 로 유지하였다. 냉각제를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 35 ml 물 및 240 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 3 N NaOH 를 이용하여 pH 를 8 로 조정하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 50 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 수율: 1.61 g (99%) D1,
MS:M = 381 (API+), 379 (API-)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.17 (s, 3H, SCH3); 5.25 (s, 2H, OCH2); 7.30-7.35 (m, 1H); 7.36-7.42 (m, 3H); 7.47-7.54 (m, 2H); 7.62-7.65 (m, 1H); 7.78-7.85 (m, 1H); 8.52-8.55 (m, 1H); 8.68-8.72 (m, 1H); 12.80 (br, 1H, OH).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3); 70.9 (OCH2); 111.7, 113.8, 121.6, 122.0, 122.1, 123.4, 131.0, 136.4*, 137.3, 149.5, 154.0*, 156.5*, 158.7, 158.9*, 159.3*, 171.8*; 193.3* (C=O). (*= 4차 탄소)
실시예 D2
1-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시- 이미노에타논 (D2)
C2 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 D2 를 92% 수율로 수득하였다.
MS:M = 381 (API+), 379 (API-)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.19 (s, 3H, SCH3); 5.23 (s, 2H, OCH2); 7.32-7.46 (m, 4H); 7.46-7.56 (m, 1H); 7.58-7.68 (m, 1H); 7.84-7.92 (m, 1H); 8.50-8.56 (m, 1H); 8.64-8.72 (m, 2H).
실시예 D3
1-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시- 이미노에타논 (D3)
C3 으로 출발한 것을 제외하고는 실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 D3 을 97% 수율로 수득하였다.
MS:M = 381 (API+), 379 (API-)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.18 (s, 3H, SCH3); 5.27 (s, 2H, OCH2); 7.36-7.43 (m, 3H); 7.43-7.49 (m, 2H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.61-7.68 (m, 1H); 8.54-8.63 (m, 2H); 8.68-8.74 (m, 1H); 12.78 (s, 1H, OH).
실시예 D4
1-(3-벤질옥시페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D4)
C4 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 D4 를 86% 수율로 수득하였다.
MS:M = 380 (API+), 378 (API-)
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 2.19 (s, 3H SCH3); 5.17 (s, 2H, OCH2); 7. 24-7.53 (m, 9H); 7.59-7.69 (m, 1H); 8.63-8.72 (m, 1H); 12.83 (br, 1H, OH).
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3); 69.9 (OCH2); 111.7, 113.7, 121.6, 122.1, 128.1, 128.3, 128.8, 130.9, 136.5*, 136.9*, 154.0*, 158.6, 159.1*, 159.4*, 171.8*; 193.5* (C=O). (*= 4차 탄소)
E. "N-히드록시 이미다졸" 의 합성
실시예 E1
2-(2,6-디클로로-4-[에톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시) 페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E1)
40 ml 아세트산 중의 1.60 g (4.2 mmol) D1, 1.40 g (5.0 mmol) A2 및 3.25 g (42 mmol) 암모늄 아세테이트 혼합물을 105℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 40 ml 빙수와 60 ml 에틸 아세테이트 사이에서 분획하고, 진한 수성 암모니아를 이용하여 pH 8 로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 MgS04 로 건조하고, 증발 건조하여 3.60 g 의 담갈색의 서서히 응고되는 오일(slowly solidifying oil)을 수득하였는 바, 이를 추가 정제없이 다음 단계 (실시예 F1) 에서 사용하였다.
MS:M = 638 (API+), 636 (API-)
실시예 E2
2-(2,6-디클로로-4-[에톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시) 페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E2)
D2 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 E1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 오렌지색 오일로서 E2 를 수득하였다.
MS:M = 638 (API+), 636 (API-)
실시예 E3
2-(2,6-디클로로-4-[에톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E3)
D3 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 E1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 황색 오일로서 E3 을 수득하였다.
MS:M = 638 (API+), 636 (API-)
실시예 E4
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4)
D4 및 3,5-디클로로피리딘-4-카르복스알데히드로 출발한 것을 제외하고는 실시예 E1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 (J. Med. Chem. 44 (2001) 997) 오렌지색 고체로서 E4 를 수득하였다.
MS:M = 536 (API+), 534 (API-)
F. "N-H 이미다졸" 의 합성
실시예 F1
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시) 페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F1)
80 ml 메탄올 중의 3.59 g (4.2 mmol) E1, 1.41 g (8.4 mmol) 메틸 브로모아세테이트 및 2.85 g (28 mmol) 트리에틸아민 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 실리카 상의 진공 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소-헥산 3:1) 에 의해 용매를 제거한 후, 2.08 g (81%) 순수한 F1 을 수득하였다 (메탄올 중에서의 에스테르 교환반응).
MS:M = 608 (API+), 606 (API-)
실시예 F2
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F2)
E2 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 F1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 65% F2 를 수득하였다.
MS:M = 608 (API+), 606 (API-)
실시예 F3
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F3)
E3 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 F1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 66% F3 을 수득하였다.
MS:M = 608 (API+), 606 (API-)
실시예 F4
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4)
50 ml 건조 THF 중의 2.07 g (3.3 mmol) F1 용액에, HPLC 에 의해 F1 을 더 이상 검출할 수 없을 때까지, 0℃ 질소 하에서, LiAlH4 (THF 중의 1M) 를 첨가하였다. 0.5 ml 물로 가수분해하고 용매를 제거한 다음, 잔류물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 에 의해 정제하여 93% F4 를 수득하였다.
MS:M = 580 (API+), 578 (API-)
실시예 F5
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F5)
F2 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 F4 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 64% F5 를 수득하였다.
MS:M = 580 (API+), 578 (API-)
실시예 F6
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6)
F3 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 F4 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 69% F6 을 수득하였다.
MS:M = 580 (API+), 578 (API-)
실시예 F7
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F7)
E4 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 F1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 66% F7 를 수득하였다.
MS:M = 520 (API+), 518 (API-)
G. "N-H 이미다졸 술핀(sulfine)" 및 "N-H 이미다졸 술폰" 의 합성
실시예 G1
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G1)
300 ml 에틸 아세테이트 중의 1.20 g (2.1 mmol) F4 및 50 ml 디클로로메탄 용액에, 20 ml 에틸 아세테이트 중의 0.70 g (3.1 mmol) m-클로로퍼옥시벤조산 용액을 -40℃ 에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 후, 혼합물이 실온으로 승온되도록 방치하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3/포화 수성 Na2C03 1:1), MgS04 로 건조한 다음, 증발 건조시켜서 1.21 g 의 미정제 G1 을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
MS:M = 596 (API+), 594 (API-)
실시예 G2
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G2)
F5 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 G1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 G2 를 수득하였다.
MS:M = 596 (API+), 594 (API-)
실시예 G3
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G3)
F6 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 G1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 G3 을 수득하였다.
MS:M = 596 (API+), 594 (API-)
실시예 G4
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술파닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4)
2.38 g (4.6 mmol) F7 을 200 ml 메탄올에 현탁하고, 5.62 g (9.1 mmol) Oxone™ 용액을 실온에서 20 분내에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 메탄올을 진공 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 수성 NaHCO3 로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 증발 건조하였다. 미정제 G4 (47%) 를 추가 정제없이 사용하였다.
MS:M = 552 (API+), 550 (API-)
H. "N-H 이미다졸 아미노피리미딘" 의 합성
실시예 H1
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸 (H1)
1.21 g (2.0 mmol) G1 및 3.1 g (40.6 mmol) 3-아미노-1-프로판올을 60 분간 110℃ 로 가열하였다. RP 18 상의 제조용 규모 HPLC/MS (메탄올-물 구배) 로 정제하여 510 mg (42%) H1 을 수득하였다.
MS:M = 607 (API+), 605 (API-)
실시예 H2
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸 (H2)
G2 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 H1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 50% H2 를 수득하였다.
MS:M = 607 (API+), 605 (API-)
실시예 H3
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸 (H3)
G3 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 H1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 32% H3 을 수득하였다.
MS:M = 607 (API+), 605 (API-)
실시예 H4
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸 (H4)
G4 로 출발한 것을 제외하고는 실시예 H1 에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 68% H4 를 수득하였다.
MS:M = 547 (API+), 545 (API-)
실시예 J: c-met 자가활성화 키나아제 분석 (AKA)
분석 원리
C-met 은 종양의 전이, 증식/세포사멸 및 혈관형성에 관여하는 전형적인 타이로신 키나아제이다. 이 분석법은 포스포-타이로신 특이적 항체를 이용하여 c-met 의 인산화를 측정하는 ELISA 타입 분석법이다.
높은 c-met 함량으로 알려진 인간 결장 샘암종 HT29 의 세포 용해물을 항-hHGF 수용체 항체 (항-hHGFR) 를 이용하여 마이크로타이터플레이트 (MTP) 의 웰에 고정한다. 포스포-타이로신 마우스 IgG 및 POD 로 표식된 염소 항-마우스 IgG 검출 시스템을 이용하여 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 c-met 의 ATP-인산화를 측정한다. 고전적인 POD 기질인 TMB 를 이용하여, 450 nm/620nm 에서의 흡광도로부터 효소적 활성을 계산한다.
재료:
플레이트: 96-웰 폴리스티렌 플레이트 (NUNC) 스트렙타비딘-코팅된 마이크로 타이터 플레이트
세포주/용해물: HT29 (ATCC HTB-38), 인간 결장 샘암종 (집합: 2.5x105 세포/cm2) 을 PBS 로 세척하고 얼음 상에서 10 분간 Lysis 완충액으로 배양하였다. 상청액을 수합하고 TBS 로 희석하였다. 용해물을 액체 질소로 급속 냉동하고(shockfrozen) -80℃ 에서 저장하였다.
시약 (모든 작업 용액(working solution)은 다르게 언급되지 않는 한, 4℃ 로 유지한다):
항-hHGFR 검출용 원액(stock solution): 50 ㎍/ml (R&D Systems, Cat. No. BAF 358) 항체의 최종 농도: 1 ㎍/ml
p-Tyr (PY99) 마우스 원액: 200 ㎍/ml (Santa Cruz Biotechnology, monoclonal IgG2b Cat. No. SC-7020) 최종 농도: 0.2 ㎍/ml
염소-항-마우스 IgG: 2 ml (BIO RAD, Cat. No. 170-6516)
(H+L)-HRP 콘쥬게이트; 최종 농도: 1:2000
차단제: Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 1112589, TBS 로 1:10 희석하여 ELISA 에 사용
ATP: 아데노신-5'-트리포스페이트, 원액 10 mM, 원액 lO mM (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 127531) 최종 농도: 40 μM
TBS: Tris-완충 식염수, 50 mM TRIS pH 7.5 (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 708976), 150mM NaCl (SIGMA, Cat. No. S-3014)
세척 완충액 TBS-T: Tris-완충 식염수, 50 mM TRIS pH 7.5 150mM NaCl, 0.5 % Tween20 함유
키나아제 완충액: Tris-완충 식염수, 50 mM TRIS pH 7.5, 100 mM NaCl, 60 mM MgCl2 (SIGMA Chemical Company, Cat. No. M-1028)
Lysis 완충액: 50 mM TRIS pH 7.5, 1% Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 1754599) 0.5 % 디옥시콜산 (SIGMA Chemical Company, Cat. No. D-6750) 최종 농도: 1 mM 1 mM PMSF 원액 70 mM (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 837091 40㎕/ml Complete (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 1836145) 최종 농도: 40㎕/ml 함유
TMB: 테트라메틸벤지딘 (Intergen Company, Cat. No. 91000)
샘플: DMSO 중의 10 mM (-20℃ 에서 저장), 실온에서 해동
절차:
1. 차단제 중의 항-hHGFR 검출 항체 50 ㎕ 를 분석 플레이트에 가하고 (최종 농도 1 ㎍/ml), 분석 플레이트를 실온에서 MTP 쉐이커 상에 60 분간 인큐베이션한다.
2. 항-hHGFR 검출 항체 용액을 분석 플레이트로부터 제거한다.
3. 웰 당 250㎕ 의 차단제를 분석 플레이트에 가하고, 분석 플레이트를 4 ℃ 에서 20 시간 인큐베이션한다.
4. 분석 플레이트로부터 차단제를 제거한다.
5. 50 ㎕ 의 HT29 용해물을 가하고, 분석 플레이트를 4℃ 에서 MTP 쉐이커 상에 180 분간 인큐베이션한다.
6. 분석 플레이트를 웰 당 2 x 200 ㎕ TBS 완충액으로 세척한다.
7. 키나아제 완충액 중 0.2% DMSO 40 ㎕ 를 분석 플레이트에 가한다.
8. 40 ㎕ 샘플 용액 (키나아제 완충액에 용해됨-최종 농도 22.5 μM) 을 가한다.
9. 샘플을 MTP 에 용해시킨다 (1:3 비율).
10. 키나아제 완충액 (200 μM) 에 용해된 10 ㎕ ATP 를 샘플에 가한다 (최종 농도 40μM ATP). 양성 대조군: 40 ㎕ 키나아제 완충액 + 10 ㎕ 200 μM ATP 를 첨가. 음성 대조군: 40 ㎕ 키나아제 완충액 + ATP 없는 10 ㎕ 키나아제 완충액 첨가. 분석 플레이트를 실온에서 MTP 쉐이커 상에 60 분간 인큐베이션한다.
11. 분석 플레이트를 웰 당 2 x 200 ㎕ TBS 완충액 및 2 x 200 ㎕ 차단제로 세척한다.
12. 차단제 중의 P-Tyr (PY99) 마우스 단일클론 IgG2b (최종 농도 200 ng/ml) 50 ㎕ 를 분석 플레이트에 가하고, 분석 플레이트를 4℃ 에서 MTP 쉐이커 상에 밤새 인큐베이션한다.
13. 분석 플레이트를 웰 당 2 x 200 ㎕ TBS 완충액 및 2 x 200 ㎕ 차단제로 세척한다.
14. 차단제 중의 염소 항-마우스 IgG (H+L)-HRP 콘쥬게이트 50 ㎕ (1:2000 비율) 를 가하고, 분석 플레이트를 실온에서 MTP 쉐이커 상에 60 분간 인큐베이션한다.
15. 분석 플레이트를 웰 당 6 x 200 ㎕ TBS-T 완충액으로 세척한다.
16. 50 ㎕ TMB 용액을 가하고, 실온에서 MTP 쉐이커 상에 30 분간 인큐베이션하고, 25 ㎕ 의 1 M H2SO4 을 가한다.
17. 450nm/620nm 에서 광학 밀도 (E) 를 측정한다.
18. %억제율을 다음과 같이 계산한다:
1-[(E샘플 - E음성대조군)/(E양성대조군 - E음성대조군) x 100]
상기 분석에서 시험한 결과, 본 발명의 약제의 키나아제 억제에 대한 IC50 수치는 전형적으로 약 1 nM 내지 약 100 nM 의 범위이다:
실시예 IC50 C-met [nM]
H4 23
H1 22
H2 32
H3 54
실시예 K: 정제의 제형화 (습윤 과립화 )
항목 성분 mg/정제
1 화학식 (I) 의 화합물 5 25 100 500
2 락토스 무수 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로오스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 831
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 상기 과립을 50℃ 에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 밀링(milling) 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하여 3 분간 혼합하고; 적절한 프레스로 압축한다.
실시예 L: 캡슐의 제형화
항목 성분 mg/캡슐
1 화학식 (I) 의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토스 159 123 148 --
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 탈크 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 300 600
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 30 분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 가하고 3 분간 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 채워 넣는다.
참조 문헌 목록
Figure 112006021227273-pct00005

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007060737228-pct00006
    [식에서, W 는 -N= 이고;
    X 는 수소이고;
    Y 는 A2-R 기이고;
    {여기서, A2 는 C1-C5-알킬렌이고;
    R 은 히드록시를 나타냄};
    n 은 1 이고;
    Z 는 벤질옥시를 나타내거나;
    또 다르게는
    W 는 -CH= 이고;
    X 는 OR1 이고;
    {여기서, R1 은 A1-Q1 기이고;
    A1 은 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기를 나타내고, Q1 은 히드록시임};
    Y 는 A2-R 기이고;
    {여기서, A2 는 C1-C5-알킬렌이고;
    R 은 히드록시를 나타냄};
    n 은 1 이고;
    Z 는 피리디닐로 치환된 C1-C3-알콕시를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:
    W 는 -N= 이고;
    X 는 수소이고;
    Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필을 나타내고;
    n 은 1 이고;
    Z 는 벤질옥시임.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:
    W 는 -N= 이고;
    X 는 수소이고;
    Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필이고;
    n 은 1 이고;
    Z 는 벤질옥시임.
  4. 제 3 항에 있어서, 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2- [3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물:
    W 는 -CH= 이고;
    X 는 OR1 이고;
    {여기서, R1 은 A1-Q1 기이고;
    A1 은 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌기이고, Q1 은 히드록시임};
    Y 는 3-히드록시프로필이고;
    n 은 1 이고;
    Z 는 피리딘-2-일메톡시; 피리딘-3-일메톡시 또는 피리딘-4-일메톡시임.
  7. 제 6 항에 있어서, 2(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(4-피리디닐메틸옥시)-페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다 졸, 2(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(3-피리디닐메틸옥시)-페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸, 또는 2(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-(2-피리디닐메틸옥시)-페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-1H-이미다졸인 화합물.
  8. 하기에 의한, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 (II) 의 화합물을
    Figure 112006021227273-pct00007
    화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜서
    Figure 112006021227273-pct00008
    화학식 (IV) 의 화합물을 얻고,
    Figure 112006021227273-pct00009
    상기 화학식 (IV) 의 화합물을 N-탈산소화 반응시켜서 화학식 (V) 로 표시된 티오에테르의 설파이드기를 수득하여,
    Figure 112006021227273-pct00010
    이를 산화시킴으로써 화학식 (VI) 또는 (VII) 의 화합물을 수득하고
    Figure 112006021227273-pct00011
    또는
    Figure 112006021227273-pct00012
    b) 상기 화학식 (VI) 또는 (VII) 의 화합물을 식 Y-NH2 의 화합물과 반응시켜서 화학식 (I) 의 화합물을 수득함
    (상기 치환체 W, X, Y 및 Z 와 n 은 제 1 항에 주어진 의미와 같다).
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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