KR100791399B1 - 염산 피오글리타존의 제조방법 - Google Patents

염산 피오글리타존의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염산 5-[[4-[2-(5-에틸-2피리딜)-에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(염산 피오글리타존)을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 중요 중간체인 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민을 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올과 4-니트로페닐메탄설포네이트 또는 4-니트로페닐톨루엔설포네이트와의 짝지음 반응과 환원 반응 후 티오우레와의 고리화 반응을 거쳐 염산 피오글리타존을 제조하는 새로운 방법이다.
염산 피오글리타존, 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민, 4-니트로페닐메탄설포네이트, 4-니트로페닐톨루엔 설포네이트, 환원 반응

Description

염산 피오글리타존의 제조방법{process for preparing of Pioglitazone HCl}
본 발명은 제2형 당뇨병의 중요한 근본 원인인 인슐린의 저항성을 개선하고 인슐린의 분비세포를 보존시킴으로써 근본적인 치료를 가능하게 하는 혈당강하제로 우수한 효과를 나태내는 당뇨병 치료제인 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 염산 5-[[4-[2-(5-에틸-2피리딜)-에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (이하 '염산 피오글리타존'이라 함)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006064364250-pat00001
보다 구체적으로, 본 발명은 제조 과정중의 중요 중간체인 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 얻기 위하여 4-니트로페놀(Ⅱ)을 친전자체로 전환시키고 2-(5-에틸-2-피리딜)-에탄올(Ⅳ)을 친핵체로 하여 짝지음 반응을 실시하여 5-에틸-2-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피리딘(Ⅴ) 을 합성한 후 환원 반응으 로 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 얻고, 이 얻어진 화합물 (Ⅵ)으로부터 Meerwein 축합 반응을 거쳐 최종적으로 염산 피오글리타존(Ⅰ)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006064364250-pat00002
Figure 112006064364250-pat00003
상기 식에서 이탈기 L은 메탄 설포닐옥시기 또는 p-톨루엔 설포닐옥시기이다.
Figure 112006064364250-pat00004
Figure 112006064364250-pat00005
Figure 112006064364250-pat00006
상기 화학식 Ⅰ로 나타나는 염산 피오글리타존은 우수한 혈당 강화 효과를 보이며, 당뇨병 혈당 치료의 측정 기준인 당화혈색소 (HbA1C)를 개선시킴으로써 당뇨 환자들의 혈당 강화를 두드러지게 개선해준다. 또한 제2형 당뇨 환자의 92%가 지니고 있는 인슐린의 저항성을 개선하여 줌으로써 효과적인 혈당 조절을 가능하게 해주며, HDL-콜레스테롤을 증가시켜 심혈관계 위험 인자를 감소시켜주는 기능이 있 다. 아울러 인슐린을 생산하는 췌장세포와 신장, 위를 보호해주는 기능도 보이고 있는 화합물이다.
지금까지 알려져 있는 5-[[4-[2-(5-에틸-2피리딜)-에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (이하 '피오글리타존'이라 함)을 제조하는 방법은 유럽 특허 0193526과 그에 상응하는 미국특허4,687,777 에 처음 게시되었으며, 유럽특허 0257781 (Takeda Chemical Industries, Ltd.), 유럽특허 0506273(Takeda Chemical Industries, Ltd.), 국제 특허 WO 93/013905 (The Upjohn Company), 국제특허 WO 2002/088120 (Leciva,A.S.), 국제특허 WO 2002/064577 (Ppgsipsy), 국제 특허 WO 2003/053367 (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd), 국제 특허 WO 2004/000810 (Eos Eczacibasi Ozgun Kimayasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S.), 국제 특허 WO 2004/007490 (Cadila Healthcare Limited), 국제특허 WO 2004/024059 (Themis Laboratories Private Limited), 국제특허 WO 2004/108721 (Sun Pharmaceutical Industries Limited), 국제 특허 WO 2005/049610 (Sandoz AG), 국제 특허 WO 2005/058827 (Richer Gedeon Veyeszeti Gyar RT.), 국제특허 WO 2005/080387 (Synthon B.V.) 및 미국 특허 2005/0187258 (Ben-Zion Dolizky)에 게시되어 있다.
상기 문헌에 게시된 제조 방법들을 요약하면 크게 세 가지 방법으로 나뉠 수 있다.
첫째로, 중요 중간체인 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 합성하고 Meerwein 축합 반응 후 티오우레아와의 고리화 반응으로 피오글리타존을 합성하는 방법으로 유럽 특허 0193526과 그에 상응하는 미국특허4,687,777 에 게시 된 이후에 국제특허 WO 2002/088120 (Leciva,A.S.)등에서 반응식 1의 방법을 제시하고 있다. 반응식 1에 나타낸 화합물 (Ⅵ)은 2-(5-에틸-2-피리딜)-에탄올(Ⅳ)과 페놀 유도체의 짝지음 반응으로 얻어지는데 유럽 특허 0193526과 그에 상응하는 미국특허4,687,777 방법은 화합물(Ⅳ)을 친핵체로 하여 페놀 유도체와의 짝지음 반응으로 얻는 방법을 제시하였으며, 그 외의 다른 문헌은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 페놀유도체가 친핵체로 작용하여 짝지음 반응이 이루어지는 것을 제시하고 있다.
두 번째 방법으로는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤즈알데히드(Ⅶ)를 중요 중간체로 하여 티아졸리딘-2,4-디온과의 짝지음 반응 후 올레핀의 환원 반응으로 피오글리타존을 합성하는 방법으로 유럽특허 0257781 (Takeda Chemical Industries, Ltd.), 유럽특허 0506273(Takeda Chemical Industries, Ltd.), 국제 특허 WO 93/013905 (The Upjohn Company), 국제특허 WO 2002/064577 (Ppgsipsy), 국제 특허 WO 2003/053367 (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd) 및 미국 특허 2005/0187258 (Ben-Zion Dolizky) 등에 게시되어 있다. 이 방법은 화합물 (Ⅶ) 얻기 위해 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화합물 (Ⅳ)와 벤즈알테히드와의 짝지음 반응으로 이루어지며, 이때 벤즈알데히드가 친핵체의 역할을 한다. 그리고 올레핀의 환원 반응은 고압의 수소 압력하에서 많은 양의 팔라듐-카본을 필요로 하는 단점을 지니고 있다.
Figure 112006064364250-pat00007
세번째 방법으로는 첫 번째 방법과 같이 화합물 (Ⅵ)을 합성한 후 티아졸리딘디온 고리를 만드는 과정을 Darzens 축합 반응으로 이루는 것을 특징으로 하는 반응식 3의 방법으로 국제특허 WO 2005/080387 (Synthon B.V.)에 제시되어 있다. 이 방법은 새로운 반응 경로를 제시하였으나 반응 과정이 늘어나는 단점을 지니고 있다.
Figure 112006064364250-pat00008
Figure 112006064364250-pat00009
Figure 112006064364250-pat00010
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Figure 112006064364250-pat00012
상기 반응식 4와 5에서 사용되는 이탈기를 지닌 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에틸 유도체는 오일 상으로 얻어지며, 이것은 대량 생산시 계량이 용이치 않으며 정제에 어려움이 따르는 단점을 지니고 있어 유연 물질의 원인이 될 가능성을 내재하고 있는 단점이 있다.
당뇨병 치료제인 피오글리타존을 합성하고자 할 때 중요 중간체인 4-[2-(5- 에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 합성하기 위한 대부분의 공지된 방법은 2-(5-에틸-2-피리딜)-에탄올(Ⅳ)에 이탈기를 도입하여 친전자체로 사용하고 페놀 화합물을 친핵체로 사용함을 알 수 있었다. 하지만 이 방법은 화합물 (Ⅳ)에 이탈기를 도입하게 되면 오일 상의 화합물이 되어 대량 생산시 정제에 어려움이 따르며 계량이 용이하지 않은 단점을 지니고 있다. 그리고 화합물 (Ⅳ)를 친핵체로 하여 화합물 (Ⅵ)을 합성한 유럽 특허 0193526과 그에 상응하는 미국특허4,687,777의 결과는 수율이 그다지 높지 않아 (62.9%) 개선이 요구된다.
본 발명은 화합물 (Ⅳ)와 이탈기를 지닌 니트로벤젠 유도체(Ⅲ)와 짝지음 반응으로 화합물 (Ⅵ)을 얻어내는 방법을 제시하며, 이때 이탈기를 지닌 니트로벤젠 유도체(Ⅲ)는 고체로 얻어져 대량 생산의 경우에도 정제가 쉽고 계량 또한 수월한 장점을 지니다. 또한 중간 단계에서 생성되는 니트로 화합물을 아민 화합물로 환원시키는 과정을 기존의 수소 반응을 사용하는 방법에서 발생할 수 있는 위험성을 배제하여, 보다 쉽고 안정성을 지닌 수율이 좋은 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이탈기를 지닌 니트로벤젠 유도체(Ⅲ)와 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올(Ⅳ)을 염기 존재하에 짝지음 반응에 의해 화학식(Ⅴ)의 5-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)-에틸]-피리딘 화합물을 얻은 다음, 이 화학식(Ⅴ)화합물을 환원 반응시켜 화학식(Ⅵ)의 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 염산 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (염산 피오글리타존)의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 주요 중간체인 화합물 (Ⅵ)을 Meerwein 축합 반응을 거친 후 티오우레아와의 고리화 반응을 거쳐 최종적으로 염산 피오글리타존(Ⅰ)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006064364250-pat00013
상기 식에서 이탈기 L은 메탄 설포닐옥시기 또는 p-톨루엔 설포닐옥시기이다.
본 발명에 따르면 메틸설포닐옥시기 또는 p-톨루엔 설포닐옥시기를 지닌 니트로벤젠 유도체(Ⅲ) 은 4-니트로페놀로부터 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 특징은 상기의 화합물 (Ⅲ)을 반응중간체로 사용하여 염산 피오글리타존(Ⅰ)을 제조하는 방법에 그 특징이 있다.
본 발명의 염산 피오글리타존(Ⅰ)의 제조방법은 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이 크게 두 단계로 나눌 수 있다. 제1단계는 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 제조하는 단계이고, 제2단계는 상기 중간체(Ⅵ)로부터 염산 피오글리타존 (I)을 제조하는 단계이다.
Figure 112006064364250-pat00014
상기 식에서 L은 메탄설포닐옥시기 또는 p-톨루엔 설포닐옥시기이며,염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화나트륨이다.
상기 반응식 6에서 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 4-니트로벤젠 유도체 는 바람직하게는 4-니트로-페닐-메탄설포네이트, 4-니트로-페닐-4-톨루엔설포네이트이다. 염기로는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화 칼륨이 사용 가능하며, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 또한 반응용매는 무수 테트라히드로퓨란 또는 무수 디메틸포름아미드(DMF)가 사용 될 수 있으며, 바람직하게는 무수 디메틸포름아미드(DMF)이다. 또한, 환원 반응에 사용되는 환원제는 바람직하게는 아연 분말과 염화암모늄이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
중간체 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 합성하기 위하여 4-니트로페놀(Ⅱ)을 메탄 설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔 설포닐 클로라이드와 염 기를 사용하여 반응시켰으며, 이때 사용한 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산 칼륨을 사용하고, 반응 용매로 디클로로메탄을 사용하여 실온에서 진행하는 온화한 조건에서도 높은 수율로 얻을 수 있었다. 이때 메탄 설포닐클로라이드와 p-톨루엔 설포닐 클로라이드의 반응성은 큰 차이가 보이지 않아 가격 면과 순도 면에서 좋은 p-톨루엔 설포닐 클로라이드를 사용하여 반응을 진행시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
Figure 112006064364250-pat00015
상기 식으로부터 얻어진 4-니트로-페닐-4-톨루엔설포네이트(Ⅲ')는 다시 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올(Ⅳ)과 염기 존재 하에서 반응시켜 5-에틸-2-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피리딘(Ⅴ)을 합성할 수 있었다. 이때 생성된 화합물(Ⅴ)은 아연 분말 7.5 당량과 염화 암모늄 2 당량을 사용하는 환원 반응으로 고 수율의 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 합성할 수 있었다. 이 과정에서 기존의 팔라듐 촉매 존재 하에서의 수소를 이용한 환원 반응 조건 보다 온화한 조건에서 합성이 가능하였으며, 생성될 수 있는 불순물의 함량을 줄일 수 있었으며, 수율이 증대되는 결과를 나타내었다.
Figure 112006064364250-pat00016
상기와 같은 방법으로 얻어진 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)은 Meerwein 축합 반응과 티오우레아와의 고리화 반응에 의해서 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-2-이미노-티아졸리딘-4-온을 제조할 수 있었고 이 화합물을 가수 분해하고 산 처리함으로써 최종적으로 염산 피오글리타존(Ⅰ)을 제조할 수 있었다.
본 발명에서는 염산 피오글리타존(Ⅰ)의 중요 중간체 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)을 새로운 방법으로 제조하였으며, 본 발명에 의해 수율의 향상과 순도의 개선을 이룰 수 있는 장점을 갖는 제법을 개발하였다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1 : 4-니트로-페닐-4-톨루엔설포네이트(Ⅲ')의 제조
4-니트로 페놀 50.06g (0.36 mole) 디클로로메탄 500mL에 녹이고 트리에틸아 민 37.1g(0.37mole)을 가한 후 반응 혼합액을 얼음 중탕으로 냉각하였다. p-톨루엔설포닐클로라이드 69.9g (0.37 mole)을 천천히 가하고 얼음 중탕을 제거하여 상온에서 교반하였다. 반응 진행 과정을 TLC 로 확인하고 반응이 종결되면 물 250mL을 가하였다. 유기용매층과 수용액 층을 분리하고 수용액 층을 200mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 디클롤로메탄 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척한 후 얻어진 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 제거하여 연한 미색의 고체 생성물 4-니트로-페닐-4-톨루엔설포네이트(Ⅲ) 105.4g(수율 100.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.19(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18(d, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 2 : 5-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)-에틸]-피리딘(Ⅴ)의 제조
2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올(Ⅳ) 50.0g (0.33 mole)과 4-니트로-페닐-4-톨루엔설포네이트(Ⅲ) 105.6g (0.36mole)을 디메틸포름아미드 500mL에 가한 후 반응 혼합액을 얼음 중탕으로 냉각하고 이 혼합물에 미네랄 오일에 분산된 60% 수소화나트륨 16.0g (0.40mole)을 냉각 상태에서 천천히 가하였다. 반응 진행 과정을 TLC 로 확인하고 반응이 종결되면 반응 용액을 얼음 물에 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸에테르 층을 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 농축 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 5-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)-에틸]-피리딘(Ⅴ) 76.8g (수율85.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.40(s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.46(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.64(q, 2H), 1.24 (t, 3H).
실시예 3 : 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)의 제조
5-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)-에틸]-피리딘(Ⅴ) 3.37g (12.38 mmole) 을 메탄올 95mL에 가하고 염화암모늄 1.32g (24.76 mmole)과 아연 분말 5.87g (89.76 mmole)을 가하고 실온에서 교반한 후 반응 온도를 80℃로 승온하여 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 불용물을 여과하여 제거하고 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 농축 잔류물에 아세트산 에틸을 가하여 추출하였다. 얻어진 유기 용매층을 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 상의 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민 2.48g (수율 82.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.38 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.27(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.63(q, 2H), 1.23(t, 3H).
실시예 4 : 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸에스터의 제조
4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민(Ⅵ)50.0g(206.3 mmole)을 아세톤(500mL)-메탄올(200mL)에 녹이고 47% 브롬산 수용액 142g (824.9 mmole)을 가하 였다. 반응 혼합물을 냉각하고 아질산나트륨 18.5g (268.1 mmole)을 물 30mL에 녹인 후 반응 온도가 5℃가 넘지 않도록 천천히 적가하였다. 5℃에서 20분간 교반한 후 아크릴산 메틸 105.0g (1,219.7 mmole)을 반응 혼합물에 가하고 반응 온도를 38℃로 올렸다. 큐푸러스옥시드(cuprous oxide) 0.6g (4.2 mmole)을 가하고 격렬하게 교반하였다. 질소 가스가 발생하지 않을 때까지 교반한 후 감압 농축하였다. 농축물에 진한 암모니아수를 가하여 염기화하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층을 물로 닦아준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 상의 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸에스터 71.1g(수율 87.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.26(t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.14(t, 2H), 2.57(q, 2H), 1.19 (t, 3H).
실시예 5 : 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-2-이미노-티아졸리딘-4-온의 제조
2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸에스터 50.0g (127.5mmole)을 에탄올 350mL에 녹이고 티오우레아 9.73g(127.8mmole), 아세트산나트륨 10.5g(128.0mmole)을 가한 후 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화하였다. 물 140mL와 디에틸에테르 70mL를 가하고 10분동안 교반하여 결정형의 5-{4-[2-(5-에틸-피리 딘-2-일)-에톡시]-벤질}-2-이미노-티아졸리딘-4-온을 얻었다. 메탄올로 재결정하여 19.0g (수율 42.0 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.52(m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.31,2.86 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.17(t, 3H)
실시예 6 : 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존;)의 제조
5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-2-이미노-티아졸리딘-4-온 47.0g (132.2 mmole)을 2N-염산 400mL에 가하고 6시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액를 가하여 중화하였다. 침전으로 형성된 결정을 여과하고 얻어진 고체 화합물을 디메틸포름아미드-물의 조건으로 재결정하여 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존) 38.4g (수율 81.5%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.35 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.85 (d, 2h), 4.86(m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.26,2.88 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.17(t, 3H)
실시예 7 : 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 염산 염(염산 피오글리타존; Ⅰ)의 제조
5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존) 5.00g (14.1 mmole)을 메탄올 30 mL에 가하였다. 메탄올 13 mL에 희석시킨 진한 염산 수용액 1.5 mL 를 가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 용매를 아세트산 에틸로 교체하고 교반을 하였다. 이때 침전물이 형성되기 시작하면 2℃로 냉각하였다. 얻어진 침전물을 여과한 후 60℃의 진공 오븐에서 건조하여 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 염산 염(염산 피오글리타존; Ⅰ) 5.02g (수율 90.6%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 12.0 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 2h), 4.86(m, 1H), 4.39 (t, 2H),3.47 (t, 2H), 3.26,3.07 (m, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.23(t, 3H)
본 발명은 당뇨병 치료제인 염산 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (염산 피오글리타존)을 합성하기 위한 신규 한 제조방법에 관한 것으로, 반응중간체로 이탈기를 지닌 니트로벤젠 유도체(4-니트로페닐메탄설포네이트 또는 4-니트로페닐톨루엔설포네이트)를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해서 얻어지는 중간체들은 모두 고체 화합물로서 불순물의 형성이 크지 않고 정제가 용이하여 순도가 좋은 염산 피오글리타존(Ⅰ)을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 이탈기(L)를 지닌 니트로벤젠 유도체(Ⅲ)와 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올(Ⅳ)을 염기 존재하에 짝지음 반응에 의해 화학식(Ⅴ)의 5-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)-에틸]-피리딘 화합물을 얻은 다음, 이 화학식(Ⅴ) 화합물을 환원 반응시켜 화학식(Ⅵ)의 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민을 제조하는 단계를 포함하며,
    이탈기(L)는 메탄설포닐옥시기 또는 p-톨루엔 설포닐옥시기인 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 염산 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온(염산 피오글리타존)의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112007067035327-pat00022
    [화학식 4]
    Figure 112007067035327-pat00023
    [화학식 5]
    Figure 112007067035327-pat00024
    [화학식 6]
    Figure 112007067035327-pat00025
    [화학식 1]
    Figure 112007067035327-pat00026
  2. 제1항에 있어서,
    화학식(Ⅵ)의 4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐아민을 Meerwein 축합 반응을 시킨 후 티오우레아와의 고리화 반응을 시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 염산 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (염산 피오글리타존)의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 짝지음 반응에 사용되는 염기는 수소화 나트륨 또는 수산화나트륨이고, 짝지음 반응에 사용되는 용매는 디메틸포름아미드, 데트라히드로퓨란 또는 아세톤 임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 염산 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (염산 피오글리타존)의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물 (Ⅴ)의 환원 반응에 사용되는 환원제가 아연 분말 또는 염화 암모늄 임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 염산 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (염산 피오글리타존)의 제조방법.
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