KR100790954B1 - Novel composite of gelatin ultra-micro capsule containing itraconazole - Google Patents

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최한곤
용철순
오유경
김정애
유봉규
곽미경
류원석
이동훈
정태천
한성수
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영남대학교 산학협력단
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Abstract

An ultra-micro capsule containing itraconazole is provided to secure excellent fluidity and strength and improve the bioavailability of the itraconazole by improving the solubility of the itraconazole. A gelatin ultra-micro capsule containing itraconazole comprises 60-95 wt.% of a mixture of gelatin and methyl cellulose in a ratio of 8:2-9:1, 2-30 wt.% of ethanol, 0.25-3.5 wt.% of citric acid, 1-10 wt.% of itraconazole, and 0.01-0.1 wt.% of lauryl sodium sulfate and is characterized in that the ratio of the citric acid regarding the itraconazole is 0.25-0.35 and the ratio of the citric acid regarding the itraconazole is less than 0.1. A pharmaceutical composition comprises the gelatin ultra-micro capsule.

Description

이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 {Novel composite of gelatin ultra-micro capsule containing itraconazole}Itraconazole-containing gelatin ultra-fine microspheres {Novel composite of gelatin ultra-micro capsule containing itraconazole}

본 발명은, 에탄올과 이에 용해된 상태의 이트라코나졸이 봉입된 미립구로서, 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구에 관한 것이다.The present invention relates to an itraconazole-containing gelatin ultrafine microsphere as a microsphere in which ethanol and itraconazole in a dissolved state are enclosed.

이트라코나졸의 화학명은 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)- 2- (1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]-페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메톡시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 으로서 광범위한 스펙트럼의 항진균제로 사용되고 있다. 이트라코나졸은 경구용, 주사제용 및 외용제로 사용하고 있으나, 광범위한 조직분포 경향을 나타내기 때문에 통상적으로경구로 투여되고 있다. The chemical name of itraconazole is (±) -cis-4- [4- [4- [4-[[2- (2,4-dichlorophenyl)-2- (1H-1, 2, 4-triazole-1- Monomethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] -phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methoxypropyl) -3H- 1,2,4-triazol-3-one is used as a broad spectrum antifungal agent. Itraconazole is used for oral, injectable and external use, but is usually administered orally because it shows a wide range of tissue distribution.

그러나, 이트라코나졸은 우수한 항진균활성을 나타냄에도 난용성이기 때문에 경구투여할 경우 생체이용률이 매우 낮다는 단점이 있기 때문에 이러한 이트라코나졸의 수난용성을 해결해보고자 많은 연구들이 진행되어왔다. However, since itraconazole is poorly soluble in spite of excellent antifungal activity, it has a disadvantage in that the bioavailability is very low when administered orally. Therefore, many studies have been conducted to solve the poor water solubility of itraconazole.

먼저 이트라코나졸 원제품으로는 설탕, 덱스트린, 전분 등으로 이루어진 코 아(core)상에 이트라코나졸과 친수성고분자를 코팅한 후 다시 그 위에 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자로 코팅된 3층 구조의 비드(bead)를 얀센사가 개발하여 스포라녹스(Sporanox)라는 캅셀형제제로 시판하고 있다(WO 94/05263). 또한, 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증가시켜 경구용 제제로 개발하기 위하여 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하는 방법 (WO 85/02767, WO 95/08993, US-4,764,604), 이트라코나졸을 아세트산 및 포름산 등 분자량이 작은 휘발성 유기산 용매에 첨가하는 방법 (WO 96/39835), 수용성 고분자를 이용한 비드제형 (WO 94/05263, KR 95-702826 참조), 수용성 고분자의 고체분산체가 245∼265℃의 온도에서 용융-압출(melt-extrusion)법으로 제조하는 방법 (WO 97/44013호), 분무건조법을 이용하여 이트라코나졸의 용해도를 증가시키는 방법(WO 98/57967, KR 99-1564) 등 여러 경구용 제제로 연구함으로서 이런 문제점을 해결하고자 하는 시도가 이루어지고 있다. First, itraconazole is coated with itraconazole and a hydrophilic polymer on a core made of sugar, dextrin, and starch, and then Jansen is coated with a three-layered bead coated with a polymer such as polyethylene glycol. Developed by the company and sold as a capsule formulation called Spranox (WO 94/05263). In addition, the method of forming a complex with cyclodextrin to increase the solubility of itraconazole in water to develop into an oral formulation (WO 85/02767, WO 95/08993, US-4,764,604), itraconazole is a molecular weight such as acetic acid and formic acid Addition to small volatile organic acid solvents (WO 96/39835), bead formulations using water-soluble polymers (see WO 94/05263, KR 95-702826), solid dispersions of water-soluble polymers at melt temperatures of 245-265 ° C by oral preparations such as the preparation by melt-extrusion method (WO 97/44013) and the method of increasing the solubility of itraconazole by spray drying (WO 98/57967, KR 99-1564). Attempts have been made to solve the problem.

그러나, 상기에 열거한 제조방법들은 용해도 개선의 한계, 경구투여의 부적합성 및 제조방법상의 어려움 등으로 인해 상품적인 가치를 인정받고 있지 못한 실정이다. However, the manufacturing methods listed above are not recognized as a commercial value due to the limitation of solubility improvement, incompatibility of oral administration, and difficulty in the manufacturing method.

또한, 김 및 윤 등은 이트라코나졸의 생체내이용율을 증가시키기 위하여 덱스트린 및 젤라틴 등을 피막물질로 사용하여 이트라코나졸을, 피막물질이 녹아 있는 에탄올-메칠렌클로라이드 수용액에 용해시킨 후 이 용액을 분무건조기를 이용하여 순간적으로 건조시켜 물만 증발시키고 이트라코나졸-에탄올용액은 피막물질에 둘러싸여진 고형엘릭실제를 제조하였다 (김 종국, 윤 용상, 고형엘릭실제 및 그 제조 방법. 특허 제 77042호, 1994. 9. 15.). 이 고형엘릭실제는 이트라코나졸 등 난 용성약물의 용해도, 용출 및 생체내이용율을 증가시켰으나 강도가 약한 고분자인 덱스트린 및 젤라틴 등으로 제조하였기 때문에 실제품으로 응용하기에는 이 제품이 강도가 매우 약하고 유동성에도 문제를 가지고 있다. 또한 이런 단점을 해결하고 이부프로펜의 난용성을 극복한 이부프로펜 함유 젤라틴 초미세 미립구 (최한곤 등, KR 10-0694235)가 개발되었으나 이 제조방법으로 이부프로펜이 아닌 이트라코나졸에 적용할 경우에는 만족할만한 이트라코나졸 용해도를 얻기가 힘들다. In addition, Kim and Yun et al. Used dextrin and gelatin as coating materials to increase the bioavailability of itraconazole, and dissolved itraconazole in an aqueous solution of ethanol-methylene chloride in which the coating material was dissolved. It was dried instantaneously to evaporate only water, and the itraconazole-ethanol solution produced a solid elixir surrounded by the coating material (Kim Jong-guk, Yoon Yong-sang, Solid elixyl and its manufacturing method. Patent No. 77042, Sept. 15, 1994) .). This solid elixyl increased the solubility, dissolution, and bioavailability of poorly soluble chemicals such as itraconazole, but because it was made of dextrin and gelatin, which are weak strength polymers, the product has very low strength and problems with fluidity. have. In addition, ibuprofen-containing gelatin ultrafine microspheres (KR 10-0694235) have been developed to solve these disadvantages and overcome the poor solubility of ibuprofen, but when it is applied to itraconazole instead of ibuprofen, it is possible to obtain satisfactory itraconazole solubility. Is hard.

따라서 이트라코나졸의 생체내이용율을 증가시키는 새로운 이트라코나졸 함유 미립구의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.Therefore, the development of new itraconazole-containing microspheres to increase the bioavailability of itraconazole is urgently required.

이에, 본 발명은 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여, 새로운 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구를 개발하고자 하였다. Accordingly, the present invention was to develop a new itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres in order to improve the above problems.

즉, 본 발명은, 경구투여의 부적합성이나 제조방법상의 어려움이 없는 새로운 이트라코나졸 제제로서, 미립구의 유동성이 우수하고 강도가 강하여 기존의 빈약한 유동성 및 약한 강도를 가지고 있는 고형엘릭실제와는 달리 실제 제품으로 생산 및 유통이 가능할 뿐만 아니라, 이트라코나졸의 용해도 개선의 한계를 극복하여 생체이용율 향상을 달성할 수 있는 새로운 젤라틴 초미세 미립구를 제공하는 데 그 목적이 있다.That is, the present invention is a novel itraconazole formulation without incompatibility or difficulty in preparation of oral administration, and unlike a solid elixir having a poor flowability and weak strength due to its excellent fluidity and strength of microspheres. In addition to the production and distribution, as well as to overcome the limitations of improving the solubility of itraconazole to provide a new gelatin ultrafine microspheres that can achieve improved bioavailability.

본 발명은, (가) 피막물질로서 젤라틴과 메칠셀룰로오스를 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 8:2 내지 9:1인 범위내에서 미립구 총 중량에 대하여 60~95 중량%,The present invention, (A) 60 to 95% by weight relative to the total weight of the microspheres within the range of gelatin: methyl cellulose gelatin: methyl cellulose in the range of 8: 2 to 9: 1 as a coating material,

(나) 에탄올을 미립구 총 중량에 대하여 2~30 중량%, (B) 2 to 30% by weight of ethanol relative to the total weight of the microspheres,

(다) 시트르산을 미립구 총 중량에 대하여 0.25~3.5 중량%, (C) 0.25 to 3.5% by weight of citric acid relative to the total weight of the microspheres,

(다) 유효성분으로서 이트라코나졸을 미립구 총 중량에 대하여 1~10 중량%, 그리고(C) 1 to 10% by weight of itraconazole relative to the total weight of the microspheres as an active ingredient, and

(라) 라우릴황산나트륨을 미립구 총 중량에 대하여 0.01~0.1 중량%을 포함하며, (D) Sodium lauryl sulfate comprises 0.01 to 0.1% by weight based on the total weight of the microspheres,

이때 이트라코나졸에 대한 시트르산의 비율이 0.25~0.35이고The ratio of citric acid to itraconazole is 0.25-0.35

젤라틴에 대한 시트르산의 비율이 0.1 이하인 것인,The ratio of citric acid to gelatin is 0.1 or less,

이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구에 관한 것이다.It relates to an itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres.

이와 같은 본 발명의 미립구 제조원리 및 방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.The microspheres production principle and method of the present invention will be described in more detail as follows.

에탄올은 물에 비해 상대적으로 낮은 비점을 가지므로 단순히 증발시키면 물보다 먼저 날아가지만, 물에는 친화성이 있으나 에탄올은 녹지 않는 젤라틴-메칠셀룰로오스를 첨가하여 순간적으로 건조시키면 초기 증발에 의해 표면에 젤라틴-메칠셀룰로오스의 농도가 증가하게 되어 일종의 막을 형성하게 된다. 이 막은 선택막으로 작용하여 물은 확산에 의해 통과되어 증발될 수 있으나 에탄올은 이 막을 통과할 수 없으므로 내부에 잔류하게 된다. 그래서 물은 증발되고 에탄올은 이 막으로 둘러싸인 젤라틴 초미세 미립구를 얻게 된다. 이 같은 현상은 순간건조방식에서 효율적으로 일어나므로 분무건조기의 이용이 필수적이다. 따라서 본 발명은 에탄올과 물의 혼합용액에, 에탄올에 용해성이 높은 이트라코나졸과, 물에는 용해가 잘되나 에탄올에는 녹지 않는 젤라틴-메칠셀룰로오스를 넣고 50~55℃에서 가온함으로써 점성을 낮추어 분무가 용이하도록 준비한 용액을 분무건조기에서 분무하면 젤라틴 초미세 미립구를 얻을 수 있다. 이 조성물은 피막물질이 젤라틴-메칠셀룰로오스로 되어 있어서 미립구의 유동성이 우수하고 강도가 강하여 기존의 빈약한 유동성 및 약한 강도를 가지고 있는 고형엘릭실제와는 달리 실제 제품으로 생산 및 유통이 가능하며, 이트라코나졸이 젤라틴 초미세 미립구안에 에탄올에 용해된 상태로 있기 때 문에 이트라코나졸의 용해도 및 생체이용율이 탁월하게 향상된다.Ethanol has a relatively low boiling point compared to water, so if it is simply evaporated, it will fly before water, but gelatin-methylcellulose, which is affinity for water but does not dissolve in ethanol, can be dried immediately and then gelatinized on the surface by initial evaporation. The concentration of methyl cellulose is increased to form a kind of film. The membrane acts as a selective membrane, so that water can pass through the vapor and evaporate, but ethanol will remain inside because it cannot pass through the membrane. So water evaporates and ethanol gets gelatinous ultrafine microspheres surrounded by this membrane. This phenomenon occurs efficiently in the instant drying method, it is essential to use a spray dryer. Therefore, the present invention is to prepare a mixture of ethanol and water, itraconazole with high solubility in ethanol and gelatin-methyl cellulose that is well soluble in water but not soluble in ethanol to lower the viscosity by heating at 50 ~ 55 ℃ to facilitate spraying Spraying the solution in a spray dryer gives gelatinous ultrafine microspheres. This composition is made of gelatin-methylcellulose, so it is possible to produce and distribute it as a real product, unlike solid elixyl, which has excellent fluidity and strength of microspheres. The solubility and bioavailability of itraconazole are excellently improved because it is dissolved in ethanol in the gelatin ultrafine microspheres.

본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.It will be described in more detail with respect to each composition component contained in the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention.

본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 중에 피막물질로는 에탄올에 잘 녹지 않고 물에 잘 녹는 젤라틴 및 메칠셀룰로오스를 같이 사용한다. 젤라틴은 피막물질로서 작용을 하고 메칠셀룰로오스는 젤라틴 초미세 미립구의 강도를 증강시키고 유동성을 향상시키는 작용을 한다. 피막물질은 본 발명의 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 중에 60~95 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 만일 피막물질의 양이 60 중량% 미만일 경우에는 본 발명의 초미세 미립구가 강도가 약하고 유동성이 탁월하지 못하여 제품화하기가 불가능하며, 피막물질의 양이 95 중량% 초과일 경우에는 상대적으로 에탄올 및 이트라코나졸의 함량이 줄어들어서 이트라코나졸의 용해도가 저하되고 따라서 이트라코나졸의 생체내이용율을 크게 증가시키지 못한다. 또한 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비는 8:2 ~ 9:1로 함유하는 것이 바람직하다. 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 9:1 초과일 경우에는 본 발명의 초미세 미립구가 강도가 약하고 유동성이 탁월하지 못하여 제품화하기가 불가능하며, 8:2 미만일 경우에는 젤라틴 양에 대한 상대적인 비로서 메칠셀룰로오스가 적절한 수준보다 많아져서 젤라틴이 피막물질로 구실을 못하여 본 발명의 초미세 미립구가 제조되지를 않는다.In the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention, as a coating material, gelatin and methyl cellulose which are not soluble in ethanol but are soluble in water are used together. Gelatin acts as a coating material, and methyl cellulose acts to enhance the strength and flowability of gelatin ultra-fine microspheres. It is preferable to contain 60-95 weight% of coating materials in the itraconazole containing gelatin ultrafine microsphere of this invention. If the amount of the coating material is less than 60% by weight, the ultra-fine microspheres of the present invention cannot be commercialized due to their weak strength and poor fluidity, and when the amount of the coating material is more than 95% by weight, it is relatively ethanol and itraconazole. The content of is reduced so that the solubility of itraconazole is lowered and thus does not significantly increase the bioavailability of itraconazole. In addition, the gelatin: methyl cellulose ratio of the coating material is preferably 8: 2 to 9: 1. When the ratio of gelatin to methyl cellulose is greater than 9: 1, the ultrafine microspheres of the present invention are weak in strength and do not have excellent fluidity, making it impossible to commercialize. When the ratio is less than 8: 2, methyl cellulose is used as a relative ratio to the amount of gelatin. It is more than appropriate to prevent gelatin from serving as an encapsulating material and thus the ultrafine microspheres of the present invention are not produced.

본 발명에 따른 이트라코나졸 경구용 고형제제 조성물 중에 시트르산은 이트 라코나졸 단독으로 사용하는 것보다 병용하여 제조하였을 경우 이트라코나졸의 용해도를 증가시키나 많이 사용하였을 경우에는 젤라틴의 피막 형성을 방해하여 젤라틴 초미세 미립구가 제조되지를 않는다. 본 발명에서는 시트르산은 본 발명의 이트라코나졸 경구용 고형제제 조성물 중에서 이트라코나졸에 대하여 0.25~0.35 배 및 젤라틴에 대하여 0.1 배 이하를 첨가하는 것이 바람직하다. 만일 시트르산의 양이 이트라코나졸에 대하여 0.25배 미만일 경우에는 이트라코나졸의 최대 용해도를 나타내지 않는다. 또한, 시트르산의 양이 0.35배 초과일 경우에는 최대의 용해도를 유지하기는 하나 이트라코나졸의 용해도가 더 이상 증가하지 않고 이트라코나졸 이외의 부형제의 양만 증가하여서 투여의 편리성을 가지지 못한다. 또한, 젤라틴에 대하여 0.1 배 초과일 경우에는 젤라틴의 피막 형성을 방해하여 젤라틴 초미세 미립구가 제조되지를 않는다.Citric acid in the itraconazole oral solid preparation composition according to the present invention increases the solubility of itraconazole when used in combination with the use of itraconazole alone, but when used a lot, the gelatin ultrafine microsphere It is not manufactured. In the present invention, citric acid is preferably added 0.25 to 0.35 times with respect to itraconazole and 0.1 times or less with respect to gelatin in the itraconazole oral solid preparation composition of the present invention. If the amount of citric acid is less than 0.25 times with respect to itraconazole, it does not show the maximum solubility of itraconazole. In addition, when the amount of citric acid is more than 0.35 times, the maximum solubility is maintained, but the solubility of itraconazole does not increase any more, and only the amount of excipients other than itraconazole is increased so that there is no convenience of administration. In addition, when it exceeds 0.1 times with respect to gelatin, gelatin's film formation is prevented and gelatin ultrafine microspheres are not manufactured.

본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 중에 라우릴황산나트륨은 형성된 초미세 미립구가 분무건조기 기벽에 달라붙지 않게 하여 수율을 증가시킬 뿐만 아니라 이트라코나졸의 용해도를 향상시키는 역할을 한다. 라우릴황산나트륨은 본 발명의 초미세 미립구 중에 0.01-0.1 중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 만일 라우릴황산나트륨의 양이 0.01 중량% 미만일 경우에는 형성된 초미세 미립구가이 분무건조기 기벽에 달라붙어 수율이 감소하며 0.1 중량% 초과일 경우에는 초미세 미립구의 피막 형성을 방해하여 본 발명의 초미세 미립구가 제조되지를 않는다.In the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention, sodium lauryl sulfate serves to improve the solubility of itraconazole as well as to increase the yield by preventing the formed ultrafine spheres from sticking to the spray dryer base wall. It is preferable that sodium lauryl sulfate contains 0.01-0.1 weight% in the ultrafine microspheres of this invention. If the amount of sodium lauryl sulfate is less than 0.01% by weight, the formed ultra-fine particles adhere to the wall of the spray dryer, and the yield decreases. Is not manufactured.

본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 중에 용매는 에탄 올을 사용하는 것이 바람직하다. 에탄올은 이트라코나졸의 용해도를 증가시키는 효과를 가지고 있으며 젤라틴-메칠셀룰로오스 피막물질에 의해 봉입되어 이트라코나졸이 이 에탄올에 용해된 상태로 존재하게 되므로 이트라코나졸의 용출 및 생체내이용율을 증가시키는데 도움을 준다. 본 발명에서는 상업적으로 사용할 수 있는 에탄올로는 주정 및 절대에탄올 중에서 선택하여 사용한다. 에탄올은 초미세 미립구를 제조할 경우 40-60% 에탄올-물 혼액을 사용하여 젤라틴 및 이트라코나졸을 용해시킨 다음 분무건조방식으로 본 발명의 초미세 미립구를 제조한다. 이 때 조성물 중의 에탄올 함량은 부형제의 양 및 분무건조시의 조건으로 조절한다. 에탄올은 본 발명에서 제조된 초미세 미립구 중에 2~30 중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 만일 에탄올의 양이 2 중량% 미만일 경우에는 용해된 이트라코나졸의 함량이 작아서 이트라코나졸의 생체이용율을 크게 증가시키지는 못하며 30 중량% 초과일 경우에는 본 발명의 초미세 미립구가 강도가 약하고 유동성이 탁월하지 못하여 제품화하기가 불가능하다.It is preferable to use ethanol as a solvent in the itraconazole containing gelatin ultrafine microsphere which concerns on this invention. Ethanol has the effect of increasing the solubility of itraconazole and is encapsulated by the gelatin-methylcellulose coating material, so that itraconazole is dissolved in this ethanol, thus helping to increase the dissolution and in vivo utilization of itraconazole. In the present invention, commercially available ethanol is used by selecting from alcohol and absolute ethanol. Ethanol is prepared when the ultrafine microspheres of the present invention by dissolving gelatin and itraconazole using a 40-60% ethanol-water mixture and then spray-drying. At this time, the ethanol content in the composition is controlled by the amount of excipient and the conditions during spray drying. Ethanol preferably contains 2 to 30% by weight in the ultrafine microspheres prepared in the present invention. If the amount of ethanol is less than 2% by weight, the content of dissolved itraconazole is small, which does not significantly increase the bioavailability of itraconazole. When the amount of ethanol is greater than 30% by weight, the ultra-fine microspheres of the present invention have weak strength and are not excellent in fluidity. It is impossible to do

또한, 본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 중에는 함유되지는 않으나 제조시 메칠렌클로라이드를 이트라코나졸에 대하여 25 배량을 보조용매로 사용하는 것이 바람직하다. 메칠렌클로라이드는 용매인 에탄올과 함께 이트라코나졸의 용해도를 증가시키는 효과를 가지고 있어 분무건조액에서 이트라코나졸을 모두 용해시켜 액을 투명하게 하는 역할을 한다. 이 투명한 액을 분무건조하면 메칠렌클로라이드는 분무건조 과정에서 모두 휘발되어 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 중에는 함유되지는 않는다.In addition, although it is not contained in the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention, it is preferable to use 25 times the co-solvent of methylene chloride relative to itraconazole in preparation. Methylene chloride has the effect of increasing the solubility of itraconazole together with ethanol as a solvent to dissolve all of itraconazole in the spray drying solution to make the solution transparent. When this transparent liquid is spray dried, the methylene chloride is volatilized during the spray drying process and is not contained in the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres.

또한 본 발명은, 본 발명에 따르는 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 따라, 방향제 등 통상의 부형제 및 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 구체적으로 예를들면, 본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구는 그대로 단위 포장하여 투여할 수도 있으며 단위 투여량 만큼씩 캅셀에 충진하여 사용할 수도 있다. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention. The pharmaceutical composition may further contain a pharmaceutically acceptable excipient. According to methods well known to those skilled in the art, it may be formulated into pharmaceutical forms including conventional excipients such as perfumes, diluents and the like. Specifically, for example, the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention may be administered in unit packaging as it is, or may be used by filling the capsules by unit dose.

본 발명에 따르는 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구는, 경구투여에 적합하며, 제조방법 상 어려움도 없으며, 미립구의 유동성이 우수하고 강도가 강하여 기존의 빈약한 유동성 및 약한 강도를 가지고 있는 고형엘릭실제와는 달리 실제 제품으로 생산 및 유통이 가능할 뿐만 아니라, 이트라코나졸의 용해도 개선의 한계를 극복하여 향상된 생체이용율을 나타낸다. 따라서, 새로운 그리고 매우 유용한 이트라코나졸 제제를 제공한다. Itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres according to the present invention is suitable for oral administration, there is no difficulty in the manufacturing method, and with the solid elixir of the existing poor fluidity and weak strength because of excellent flowability and strength of the microspheres In addition to the actual product can be produced and distributed, as well as overcome the limitations of the solubility of itraconazole shows improved bioavailability. Thus, new and very useful itraconazole formulations are provided.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by the Examples.

실시예Example 1 ~ 8  1 to 8

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 실온에서 이트라코나졸은 에탄올 및 메칠렌클로라이드에 녹이고 젤라틴, 시트르산, 메칠셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨 등은 물에 용해시킨 다음 혼합하여 50~55℃에서 가온하여 분무건조 (Buchi Mini-spray dryer, Buchi, German)하여 실시예 1~8 및 비교예 1~12를 제조하였다. 이 때 분무건조 조건은 용액속도 5 ml/min 및 흡기온도 120-130℃이었다. 그 결과 도 1은 실시예 5의 SEM 사진이다. 그러나, 비교예 6~9의 조성은 SEM 사진으로 판단한 결과 젤라틴 초미세 미립구를 제조하지 못하는 것으로 판단되어진다. Next, itraconazole is dissolved in ethanol and methylene chloride at room temperature with a composition as shown in Table 1, gelatin, citric acid, methyl cellulose and sodium lauryl sulfate are dissolved in water, mixed and warmed at 50-55 ° C., followed by spray drying (Buchi Mini-spray dryer, Buchi, German) to prepare Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 12. Spray drying conditions at this time was a solution rate of 5 ml / min and the intake air temperature 120-130 ℃. As a result, FIG. 1 is an SEM photograph of Example 5. FIG. However, the composition of Comparative Examples 6-9 is determined by the SEM photograph, it is determined that the gelatin ultrafine microspheres can not be produced.

Figure 112007066293210-pat00001
Figure 112007066293210-pat00001

이트라코나졸 분석을 위한 For itraconazole analysis HPLCHPLC 조건 Condition

C18 컬럼 (25 cm × 0.46 cm I.D., 입자크기 5.0 ㎛), C18 column (25 cm × 0.46 cm I.D., particle size 5.0 μm),

유속 1.2 ml/min, Flow rate 1.2 ml / min,

주입량은 50 ㎕, Injection volume is 50 μl,

UV 파장은 254 nm UV wavelength is 254 nm

이동상은 아세토니트릴/물 (디에칠렌아민 0,05% 첨가) (62;48)Mobile phase was acetonitrile / water with 0,05% diethyleneamine (62; 48)

실험예Experimental Example 1 : 시트르산 1: citric acid 의of 양에 따른 이트라코나졸 경구용  Oral itraconazole depending on the amount 고형제제Solid preparations 조성물에서의 이트라코나졸의 수성 용해도 평가  Evaluation of Aqueous Solubility of Itraconazole in Compositions

상기에서 제조한 실시예 1~8, 비교예 1~4, 이트라코나졸 및 이트라코나졸 기존제품을 각각 정제수 10 ml에 첨가하고 바이알에 넣은 후 실링하여 실온에서 7일간 교반한다. 이 액을 밀리포아여과기로 여과한 다음 이트라코나졸의 용해도를 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다.Examples 1 to 8, Comparative Examples 1 to 4, Itraconazole and Itraconazole existing products prepared above were added to 10 ml of purified water, put into a vial, and then sealed and stirred at room temperature for 7 days. This solution was filtered with a Millipore filter and the solubility of itraconazole was measured by high performance liquid chromatography (HPLC).

실시예 1~8, 비교예 1~6, 이트라코나졸 약물 분말 및 이트라코나졸 기존제품 (스포라녹스)에서의 이트라코나졸 용해도의 결과는 표 2와 같다.Examples 1 to 8, Comparative Examples 1 to 6, itraconazole drug powder and itraconazole existing products (Sporanox), the results of itraconazole solubility are shown in Table 2.

이트라코나졸 약물 분말의 용해도는 1.83±0.03 μg/ml으로서 매우 물에 녹지 않으며 기존 제품의 용해도는 305±65 μg/ml 이다. 비교예 1~4에서 이트라코나졸에 대한 시트르산의 비율이 0.25 미만일 경우에는 용해도 증가는 보이나 150 μg/ml 이하로서 기존 제품의 용해도 능력보다 적은 것으로 나타났다. Itraconazole drug powder has a solubility of 1.83 ± 0.03 μg / ml, very insoluble in water, and the solubility of existing products is 305 ± 65 μg / ml. In Comparative Examples 1 to 4, when the ratio of citric acid to itraconazole was less than 0.25, the solubility increase was shown to be 150 μg / ml or less, which is less than that of the existing product.

그러나, 실시예 1~8에서 이트라코나졸에 대한 시트르산의 비율이 0.25~0.35 일 경우에는 350~700 μg/ml 로서 기존 제품의 용해도 능력보다 우수한 것으로 나타났다. 비교예 5에서 이트라코나졸에 대한 시트르산의 비율이 0.35 초과일 경우에는 용해도 능력을 가지고 있으나 용해도가 증가하지는 않고 부형제의 양이 증가하여서 투여의 편리성을 가지지 못한다. However, in Examples 1 to 8, when the ratio of citric acid to itraconazole was 0.25 to 0.35, it was 350 to 700 μg / ml, which was superior to the solubility of the existing product. In Comparative Example 5, when the ratio of citric acid to itraconazole is greater than 0.35, it has solubility but does not increase solubility but increases the amount of excipient and thus does not have convenience of administration.

또한, 비교예 6에서 젤라틴에 대한 시트르산의 비율이 0.1 초과일 경우에는 용해도 능력을 가지고 있으나 SEM 사진으로 판단한 결과 젤라틴 초미세 미립구를 제조하지 못하는 것으로 나타났다. In addition, when the ratio of citric acid to gelatin in Comparative Example 6 is greater than 0.1, it has a solubility ability, but the SEM photograph showed that the gelatin ultrafine microspheres could not be prepared.

Figure 112007066293210-pat00002
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실험예Experimental Example 2 : 이트라코나졸 경구용  2: itraconazole oral 고형제제Solid preparations 조성물의 유동성 평가 Evaluation of the fluidity of the composition

상기에서 제조한 실시예 1~8 및 비교예 7~12를 가지고 다음과 같이 안식각을 측정하여 유동성을 평가하였다. 분체특성 측정기 (powder tester, Hosokawa Micron, Japan)의 하단에 원판을 설치하고 이 원판 하단 밑에서 위로 10 cm 떨어진 곳에 아래로부터 차례대로 분체특성 측정기 구조물인 깔대기, 24 mesh 체 및 상하가 뚫린 원통을 장치하였다. 분체특성 측정기를 일정한 진동 (180 sec/60 cycle supply)을 주면서 실시예 1~8 및 비교예 7~12 약 10 g를 낙하시킨 다음 원판에 떨어져 형성된 시료의 각도를 분체특성 측정기 구조물인 각도기로 측정하였다. 그 결과 표 3와 같이 실시예 1~8에서 피막물질이 초미세 미립구 중에 60~95 중량% 함유하고 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 8:2 ~ 9:1인 조성물에서는 탁월한 유동성을 나타내었다. 일반적으로 안식각이 35°이하일 경우에는 탁월한 유동성을 나타낸다. 그리고 이 조성범위 내에서도 피막물질 중 메칠셀룰로오스의 양이 증가하면 안식각이 작아져 유동성이 향상됨을 확인할 수 있었다. 그리고 비교예에서 보는 바와 같이 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 9:1 초과일 경우 (비교예 8~11)에는 유동성이 저하되었으며 8:2 미만일 경우 (비교예 7)에는 본 발명의 초미세 미립구가 제조되지를 않았다. With Examples 1 to 8 and Comparative Examples 7 to 12 prepared above, the angle of repose was measured to evaluate fluidity as follows. A disk was placed at the bottom of the powder tester (Hosokawa Micron, Japan), and a funnel, a 24 mesh sieve, and a cylinder with top and bottom, which were in turn, were placed 10 cm above the bottom of the disk, from below. . The powder characteristics measuring instrument was dropped by about 10 g of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 7 to 12 while giving a constant vibration (180 sec / 60 cycle supply), and then the angle of the sample formed on the disk was measured with a protractor which is a powder characteristic measuring instrument It was. As a result, as shown in Table 3, in Examples 1 to 8, the coating material contained 60 to 95% by weight in the ultrafine microspheres and the gelatin: methylcellulose ratio in the coating material was 8: 2 to 9: 1. . In general, when the angle of repose is less than 35 ° shows excellent fluidity. In addition, even within this composition range, when the amount of methyl cellulose in the coating material was increased, the angle of repose was small, and it was confirmed that the fluidity was improved. As shown in the comparative example, when the ratio of gelatin to methyl cellulose in the coating material was greater than 9: 1 (Comparative Examples 8-11), the fluidity was lowered, and when it was less than 8: 2 (Comparative Example 7), the ultrafine of the present invention. No microspheres were produced.

한편 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 8:2 ~ 9:1의 범위에 해당되더라도 총 피막물질이 초미세 미립구 중에 60% 미만일 경우 (비교예 12)에도 유동성이 저하되는 것으로 보아 초미세 미립구의 조성으로는 적당하지 않다고 판단되어진다.On the other hand, even if the ratio of gelatin to methyl cellulose in the coating material is in the range of 8: 2 to 9: 1, fluidity is deteriorated even when the total coating material is less than 60% of the ultrafine microspheres (Comparative Example 12). It is judged that it is not suitable as a composition.

Figure 112007066293210-pat00003
Figure 112007066293210-pat00003

실험예Experimental Example 3 : 이트라코나졸 경구용  3: itraconazole oral 고형제제Solid preparations 조성물의 강도 평가 Evaluation of the strength of the composition

상기에서 제조한 실시예 1~8 및 비교예 7~12를 가지고 다음과 같이 마손도을 측정하여 강도를 평가하였다. 실시예 1~8 및 비교예 7~12을 100 mesh에 통과시키고 약 10 g을 취하여 그 무게를 측정한다. 이 시료를 마손도 측정기 안에 넣고 3분 동안 돌린 다음 100 mesh 체를 쳐서 체를 통과하는 시료의 양을 측정하였다.With Examples 1 to 8 and Comparative Examples 7 to 12 prepared above, the degree of wear and tear was measured as follows to evaluate the strength. Examples 1 to 8 and Comparative Examples 7 to 12 were passed through 100 mesh, and the weight thereof was measured by taking about 10 g. The sample was placed in a friability meter and turned for 3 minutes, and then the amount of sample passed through the sieve was measured by a 100 mesh sieve.

그 결과 표 4와 같이 실시예 1~8에서 피막물질이 초미세 미립구 중에 60~95 중량% 함유하고 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 8:2 ~ 9:1인 조성물에서는 2%이하의 마손도를 나타내었다. 일반적으로 마손도가 2% 이하일 경우에는 비교적 높은 강도를 나타낸다. 그리고 이 조성범위에서 피막물질 중 메칠셀룰로오스의 양이 증가하면 마손도가 작아져 강도가 향상되었다. 그리고 비교예에서 보는 바와 같이 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 9:1 초과일 경우 (비교예 8~11)에는 강도가 저하되었으며 8:2 미만일 경우 (비교예 7)에는 본 발명의 초미세 미립구가 제조되지를 않았다. As a result, as shown in Table 4, in Examples 1 to 8, the coating material contained 60 to 95% by weight in the ultrafine microspheres and the gelatin: methylcellulose ratio in the coating material was 8: 2 to 9: 1. Is also shown. In general, when the abrasion degree is 2% or less, relatively high strength is shown. In addition, when the amount of methyl cellulose in the coating material increases in this composition range, the wear and tear is reduced, the strength is improved. As shown in the comparative example, when the ratio of gelatin to methyl cellulose in the coating material was greater than 9: 1 (Comparative Examples 8-11), the strength was lowered, and when it was less than 8: 2 (Comparative Example 7), the ultrafine of the present invention. No microspheres were produced.

한편 피막물질 중 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 8:2 ~ 9:1의 범위에 해당되더라도 총 피막물질이 초미세 미립구 중에 60% 미만일 경우 (비교예 12)에도 강도가 저하되는 것으로 보아 초미세 미립구의 조성으로는 적당하지 않다고 판단되어진다.On the other hand, even if the ratio of gelatin to methyl cellulose in the coating material is in the range of 8: 2 to 9: 1, the strength decreases even when the total coating material is less than 60% of the ultrafine microspheres (Comparative Example 12). It is judged that it is not suitable as a composition.

Figure 112007066293210-pat00004
Figure 112007066293210-pat00004

실험예Experimental Example 4 : 실온에서의 이트라코나졸 경구용  4: oral itazole at room temperature 고형제제Solid preparations 조성물의 안정성 시험 Stability Test of the Composition

상기에서 제조한 실시예 5의 조성물을 25℃에서 12개월간 보관하면서 이트라코나졸의 함량을 측정하였다. 실시예 5의 조성물 약 1 g을 메탄올 10 ㎖를 넣어 교반한 다음 밀리포아여과기로 여과한 후 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 정량하였다.The composition of Example 5 prepared above was stored at 25 ° C. for 12 months to determine the content of itraconazole. About 1 g of the composition of Example 5 was added with 10 ml of methanol, stirred, filtered through a Millipore filter, and quantified by high performance liquid chromatography (HPLC).

그 결과, 다음 표 5에 나타낸 바와 같이 실시예 5의 조성물에서의 이트라코나졸 함량 및 성상은 12개월 동안 유의할 만한 차이가 없었고 25℃에서 98% 이상을 유지하는 것으로 보아 이 제제는 25℃에서 적어도 1년간 안정하다고 볼 수 있다.As a result, as shown in Table 5, the itraconazole content and properties in the composition of Example 5 were not significantly different for 12 months, and the formulation was maintained at 98% at 25 ° C. It can be considered stable.

Figure 112007066293210-pat00005
Figure 112007066293210-pat00005

실험예Experimental Example 5 : 이트라코나졸 경구용  5: itraconazole oral 고형제제Solid preparations 조성물의 체내동태시험  In vivo Dynamic Test of Composition

기존 제품 (스포라녹스; 이트라코나졸 10 mg/kg 해당량 투여), 그리고 실시예 5의 조성물 (이트라코나졸 10 mg/kg 해당량 투여) 및 실시예 5의 조성물 (이트라코나졸 5 mg/kg 해당량 투여)을 미세 캅셀에 충전한 다음 물 0.1 ml와 함께 SD계 웅성 렛트에 경구투여하였다. 대퇴동맥에서 혈액을 채취한 다음 내부표준액 (케토코나졸)을 함유한 아세토니트릴을 첨가하여 재단백하였다. 원심분리후 상등액을 질소가스로 휘발시키고 이동상을 첨가한 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다.Microcapsules of the existing product (Sporanox; 10 mg / kg equivalent dose of itraconazole), and the composition of Example 5 (10 mg / kg equivalent dose of itraconazole) and the composition of Example 5 (dose 5 mg / kg equivalent dose of itraconazole) And then orally administered to SD male lett with 0.1 ml of water. Blood was collected from the femoral artery and cut back by adding acetonitrile containing internal standard solution (ketoconazole). After centrifugation, the supernatant was volatilized with nitrogen gas, a mobile phase was added, and quantified by high performance liquid chromatography (HPLC).

그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 실시예 5의 조성물 (이트라코나졸 10 mg/kg 해당량 투여)은 기존 제품과 혈중 농도를 비교하면 혈중농도가 매우 유의성있게 높음을 나타내었다. 또한, 표 6과 같이 실시예 5의 조성물은 AUC 및 Cmax 가 유의성 있게 증가함을 보였으며, 특히 AUC의 경우에는 약 7배나 약물분말보다 높음을 나타낸다. 따라서 이 실험 결과 새로운 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구는 이트라코나졸의 생체내 이용율을 크게 향상시키는 것으로 판단되어진다.As a result, as shown in Figure 2, the composition of Example 5 (10 mg / kg equivalent dose administration of itraconazole) showed a significantly higher blood concentration when comparing the blood concentration with the existing product. In addition, as shown in Table 6, the composition of Example 5 showed a significant increase in AUC and Cmax, especially in the case of AUC is about 7 times higher than the drug powder. Therefore, as a result of this experiment, it is believed that the new itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres greatly improve the bioavailability of itraconazole.

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* P<0.05: 기존제품인 스포라녹스(sporanox®)의 데이타와 비교* P <0.05: Comparison with the data of the existing product Spranox ®

** 모든 데이타는 평균±S.E. (n=8).** All data are mean ± S.E. (n = 8).

도 1과 도 2는 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 (실시예 5)의 SEM 사진을 나타낸 것으로서 도 1은 미립구의 표면사진이고 도2는 미립구의 단면사진이다.1 and 2 are SEM photographs of itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres (Example 5), in which FIG. 1 is a surface photograph of microspheres and FIG. 2 is a cross-sectional photograph of microspheres.

도 3은 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구 (실시예 5) 및 기존제품의 비교 체내동태를 나타낸 것이다.Figure 3 shows the comparative body kinetics of itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres (Example 5) and the existing product.

Claims (2)

(가) 피막물질로서 젤라틴과 메칠셀룰로오스를 젤라틴:메칠셀룰로오스의 비가 8:2 내지 9:1인 범위내에서 미립구 총 중량에 대하여 60~95 중량%,(A) 60 to 95% by weight relative to the total weight of the microspheres, in which the gelatin and methyl cellulose are gelatin: methyl cellulose in a ratio of 8: 2 to 9: 1, (나) 에탄올을 미립구 총 중량에 대하여 2~30 중량%, (B) 2 to 30% by weight of ethanol relative to the total weight of the microspheres, (다) 시트르산을 미립구 총 중량에 대하여 0.25~3.5 중량%, (C) 0.25 to 3.5% by weight of citric acid relative to the total weight of the microspheres, (다) 유효성분으로서 이트라코나졸을 미립구 총 중량에 대하여 1~10 중량%, 그리고(C) 1 to 10% by weight of itraconazole relative to the total weight of the microspheres as an active ingredient, and (라) 라우릴황산나트륨을 미립구 총 중량에 대하여 0.01~0.1 중량%을 포함하며, (D) Sodium lauryl sulfate comprises 0.01 to 0.1% by weight based on the total weight of the microspheres, 이때 이트라코나졸에 대한 시트르산의 비율이 0.25~0.35이고The ratio of citric acid to itraconazole is 0.25-0.35 젤라틴에 대한 시트르산의 비율이 0.1 이하인 것인,The ratio of citric acid to gelatin is 0.1 or less, 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구.Itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres. 제 1항의 이트라코나졸 함유 젤라틴 초미세 미립구를 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the itraconazole-containing gelatin ultrafine microspheres of claim 1.
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