KR100780538B1

KR100780538B1 - 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100780538B1
Application number: KR1020060072945A
Authority: KR
Inventors: 어진; 원덕권; 문병헌; 권오준; 정창우; 진경용; 전용국; 강현빈; 김성진
Original assignee: 안국약품 주식회사; 주식회사 알에스텍
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2007-11-30
Also published as: CN101501016B; CN101501016A; WO2008016199A1

Abstract

본 발명은 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 키랄 에피할로히드린 또는 키랄 글리시딜술포네이트를, 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염의 존재 하에서, 카테콜 또는 이의 유도체와 반응시켜 에폭시드 고리개환반응을 수행하고, 반응 혼합물로부터 고리개환산물을 수득하는 단계, 상기 고리개환산물을 무기 염기로 처리하여 고리화 반응에 적용시켜 목적하는 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어진다. 상기 방법은 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물을 고광학순도로 제공하며, 또한 부반응을 감소시켜 수율을 향상시킨다.

Description

키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHIRAL 2-HYDROXYMETHYL-1,4-BENZODIOXANE COMPOUND}

본 발명은 1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

1,4-벤조디옥산 또는 이의 유도체는 α- 및 β-아드레날린성 길항제인 정신신경증 약물의 중간체로 유용하며, 특히 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산은 독사조신의 합성에 유용하다. 독사조신은 고혈압치료제로 사용되는 화합물로서(미국특허 제4,188,390호), 통상 이들은 (±)-독사조신 메실레이트염의 형태로 시판되고 있다 (화이자사, 상품명 카두라).

독사조신은 하나의 키랄 센터를 갖고 있으며, (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체로 존재할 수 있다. 그 중에서, (S)-이성질체가, 라세미체 및 (R)-이성질체에 비해, 무기력증, 현기증 등의 부작용이 적어 고혈압 치료에 보다 효과적임이 알려져 있다(미국특허 제5,510,352호). 이러한 (S)-독사조신은 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산을 출발물질로 하여 용이하게 얻을 수 있다. 구체적으로, (R)-2-히드록시 메틸-1,4-벤조디옥산을 산화시켜 (S)-1,4-벤조디옥산-2-카르복실산을 합성하고, 얻어진 화합물을 피페라진과 반응시켜 (S)-N-(1,4-벤조디옥산)-2-카르보닐)피페라진을 합성한다. 그 후, 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린과 반응시켜, (S)-독사조신 또는 이것의 산부가염을 합성할 수 있다. 필요할 경우, (S)-독사조신 또는 이의 산부가염을 메탄술폰산과 반응시켜 (S)-독사조신 메실레이트염으로 합성할 수 있다.

이러한 키랄 의약품은 약효를 증진시키기 위해서 고광학순도로 제조되어야 한다. 고광학순도의 의약품을 제조하기 위해서는, 출발물질로 사용되는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 또는 이의 유도체를 높은 순도로 제조하여야 함은 필수적이다. 아래의 방법들이 1,4-벤조디옥산 화합물의 라세미체 또는 키랄체의 제조방법으로서 공지되어 있다.

먼저 무기 강염기(수소화나트륨, 소듐 부톡사이드, 리튬아마이드)의 존재하에서 카테콜 유도체를 라세믹 에피할로히드린과 반응시켜, 에폭사이드 고리개환반응과 연이은 고리형성반응을, 인시튜(in-situ)로서, 동시에 수행하는 방법(미국특허 제4595767호), 불화염 또는 불화염과 알칼리/알칼리토 금속염의 존재하에서, 카테콜유도체를 키랄 글리시딜 노실레이트를 반응시키는 방법(일본공개특허 제2001-316385호)들이 알려져 있다. 전자의 방법은 강염기를 사용하기 때문에 선택성이 떨어지며, 또한 반응중에 라세미화 반응이 진행된다. 따라서, 라세미체의 제조에는 유용할 수 있으나, 키랄 1,4-벤조디옥산 화합물을 고광학순도로 제조하기는 곤란하다. 후자의 방법은 불화세슘 등과 같은 고가의 시약을 사용하여야 하므로 경제성이 떨어진다. 특히, 대량 생산에 적용할 때, 불소가 함유된 폐기물은 환경에 나쁜 영향을 미치고, 처리비용이 증가한다는 문제점을 야기한다.

카테콜에 존재하는 두개의 히드록시기 중에서 어느 하나의 히드록시기를 선택적으로 보호한 후, 이를 이용하여 1,4-벤조디옥산 또는 이의 유도체를 제조하는 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 탄산칼륨과 촉매량의 테트라부틸암모늄히드로술포네이트의 존재하에서 모노 보호된 카테콜유도체를 키랄 글리시딜 유도체 또는 키랄 솔케탈 유도체와 반응시킨 후, 탈보호화 및 고리화반응을 수행하여 키랄 1,4-벤조디옥산 유도체를 제조하는 방법이 보고 되었다(미국특허 제5948909호; Tetrahedron Lett. 1988, vol 29, p3671). 하지만 키랄 글리시딜 유도체와 키랄 솔케탈 유도체가 고가의 화합물이고 최종산물인 키랄 1,4-벤조디옥산 유도체의 광학순도도 98%이하로 저하되므로 키랄 의약품의 중간체로 사용하기에는 광학순도가 다소 미흡하다.

또한, 수소화나트륨 존재하에서 벤질로 보호된 카테콜 유도체를 키랄 3-할로-1,2-프로판디올과 반응시킨 후, 디메틸카보네이트를 사용하여 카보네이트 화합물을 만든 후, Pd/C 촉매로 탈벤질화하고, 수산화나트륨 존재하에서 고리화 반응을 시켜 1,4-벤조디옥산유도체를 제조하는 방법이 보고되었다(한국특허 제504,522호). 이와 유사한 방법으로 보호된 카테콜 유도체를. 수소화나트륨 존재하에서, 키랄 3-할로-1,2-프로판디올과 반응시킨 후, 얻어진 화합물을 벤젠술포닐 클로라이드 유도체와 반응시키고, 수소화나트륨을 사용하여 고리화 반응을 진행하여 1,4-벤조디옥산 유도체를 제조하는 방법이 보고되었다(유럽특허 제1,553,095호). 하지만, 이들 방법은 보호된 카테콜유도체를 사용하기 때문에 보호화 반응과 탈보호화 반응을 수 행하여야 한다. 따라서, 반응단계가 길다. 또한 고가의 키랄 3-클로로-1,2-프로판디올을 사용하므로 경제성 떨어진다.

다른 대안으로서, 라세믹 1,4-벤조디옥산유도체를 비닐아세테이트 용매하에서 리파아제 촉매를 사용하여 선택적으로 (S)-1,4-벤조디옥산유도체를 분리하는 효소적 방법이 있다(Tetrahedron: Asymmetry, 1993, vol 4, p339). 이 제조방법은 99%ee 이상의 고광학순도로 (S)-1,4-벤조디옥산유도체를 얻을 수 있으나, 낮은 수율로 인해 산업적 응용성이 떨어진다.

이 밖에도 살리실알데히드유도체 또는 2-히드록시 아세토페논유도체를 에피할로히드린과 반응시킨 후, 메타-클로로과벤조산을 이용하여 베이어-비리거(Baeyer-Villiger) 반응을 진행하고 수산화칼륨이나 탄산알칼리금속으로 고리화시켜 1,4-벤조디옥산유도체를 합성하는 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, vol 11, p2783; 유럽특허 제520,674호; 및 유럽특허 제498,770호)이 있다. 하지만 고가인 메타-클로로과벤조산을 사용하기 때문에 경제성이 낮고, 93%ee 이하의 낮은 광학순도를 갖는 1,4-벤조디옥산이 제공된다.

본 발명의 목적은 99%이상의 고광학순도를 갖는 키랄 1,4-벤조디옥산 화합물을 보다 경제성 있게 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 출발물질의 키랄성이 그대로 유지되고 목적하는 1,4-벤조디옥산 화합물을 99%ee이상의 고광학순도로 공업적 생산에 적용될 수 있는 방법이 제공된다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, a) 아래의 화학식 2를 갖는 에폭시드 화합물을, 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염의 존재 하에서, 화학식 3을 갖는 카테콜 화합물과 반응시켜 에폭시드 고리개환반응을 수행하고, 반응 혼합물로부터 고리개환산물을 수득하는 단계, 및 b) 상기 고리개환산물을 무기 염기로 처리하여 고리화 반응을 수행하고, 얻어진 반응 혼합물로부터, 화학식 1의 목적하는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물을 수득하는 단계를 포함하여 이루어진, 화학식 1의 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법이 제공된다:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기 화학식 1 내지 3에서, *는 키랄중심을 의미하고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐옥시, (C₁-C₄)할로알킬, N,N-디-(C₁- C₄)알킬아미노, (C₁-C₄)알킬카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐옥시, C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소, 할로겐 원자로 치환된 C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소, (C₁-C₄)알킬로 치환된 C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소이거나, R₁, R₂, R₃ 및 R₄의 인접한 두 개가 서로 조합하여 메틸렌디옥시기 또는 벤젠 고리를 형성할 수 있고, X는 이탈기를 의미한다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 a)의 고리개환산물은 미정제된 형태로 다음 단계의 고리화반응에 적용되는 것을 특징으로 하는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 고리개환산물은 아래의 화학식 4를 갖는 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법이 제공된다:

화학식 4

상기 화학식 4에서, *는 키랄중심을 의미하고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 2의 에폭시드 화합물은 에피할로히드린 또는 글리시딜술포네이트인, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법이 제공된다. 에피할로히드린의 예로는 키랄 에피플로로히드 린, 키랄 에피클로로히드린, 키랄 에피브로모히드린 또는 키랄에피요오드히드린이고, 글리시딜술포네이트의 예로는 키랄 글리시딜메탄술포네이트, 키랄 글리시딜-p-톨루엔술포네이트, 키랄 글리시딜-m-니트로벤젠술포네이트, 키랄 글리시딜-p-니트로벤젠 술포네이트, 키랄 글리시딜트리플로로메탄술포네이트 또는 키랄 글리시딜 벤젠 술포네이트이다. 가장 바람직하게는, 키랄 에피클로로히드린이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제3급 유기아민은 R₁R₂R₃N로 표현되는 지방족 아민(여기서, R₁, R₂ 및 R₃는, 서로 독립적으로 C₁-C₆의 알킬기, C₂-C₁₆의 알케닐기, 또는 벤질기를 나타냄) 또는 C₄-C₁₀의 헤테로방향족 유기 아민인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법이 제공된다. 구체예로서, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디메틸에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리페닐아민, 피리딘, 피롤 또는 루티딘을 들 수 있다. 가장 바람직하게는, 피리딘이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 a)는 물과 혼합되지 아니하는 유기 용매에서 수행되고, 상기 단계 b)는 물과 혼합되는 유기 용매에서 수행되는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 단계 a)의 유기 용매는 에틸아세테이트이고, 상기 단계 b)의 유기용매는 C₁-C₄ 알코올인 것이다.

본 발명은 키랄 1,4-벤조디옥산 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:

a) 아래의 화학식 2를 갖는 키랄 에폭시드 화합물을, 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염의 존재 하에서, 화학식 3을 갖는 카테콜 화합물과 반응시켜 에폭시드 고리개환반응을 수행하고, 반응 혼합물로부터 고리개환산물을 수득하는 단계; 및

b) 얻어진 고리개환산물을 무기 염기로 처리하여 고리화 반응을 수행하고, 얻어진 반응 혼합물로부터, 화학식 1의 목적하는 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.

상기 화학식 1 내지 3에서, *는 키랄중심을 의미하고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐옥시, (C₁-C₄)할로알킬, N,N-디-(C₁-C₄)알킬아미노, (C₁-C₄)알킬카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐옥시, C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소, 할로겐 원자로 치환된 C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소, (C₁-C₄)알킬로 치환된 C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소이거나, R₁, R₂, R₃ 및 R₄의 인접한 두 개가 서로 조합하여 메틸렌디옥시기 또는 벤젠 고리를 형성할 수 있고, X는 이탈기를 의미하며, 바람직하게는 할로겐기 또는

로 표시되는 술포네이트기이고, 여기서, R₅는 C₁-C₁₀ 알킬기; C₆-C₁₀ 아릴기; 또는 니트로기, 메틸기, 에틸기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴기를 의미한다.

본 발명에 방법은, 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염의 존재하에, 화학식 3의 카테콜 화합물에 의한 화학식 2를 갖는 에폭시드 화합물의 고리개환반응과, 무기 염기에 의한 고리개환산물의 고리화 반응이 순차 수행된다.

상기 화학식 2의 에폭시드 화합물은 광학활성체인 것이 바람직하다. 상기 화학식 2를 갖는 에폭시드 화합물의 바람직한 예로는 키랄 에피할로히드린 또는 키랄 글리시딜술포네이트이다. 키랄 에피할로히드린로서, 키랄 에피플로로히드린, 키랄 에피클로로히드린, 키랄 에피브로모히드린 또는 키랄에피요오드히드린이 사용될 수 있다. 키랄 글리시딜술포네이트로서, 키랄 글리시딜메탄술포네이트, 키랄 글리시딜-p-톨루엔술포네이트, 키랄 글리시딜-m-니트로벤젠술포네이트, 키랄 글리시딜-p-니트로벤젠 술포네이트, 키랄 글리시딜트리플로로메탄술포네이트 또는 키랄 글리시딜 벤젠 술포네이트가 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 키랄 에피클로로히드린이다. 화학식 3의 카테콜 화합물의 바람직한 예로는, 치환기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 모두 수소인 카테콜이다.

상기 에폭시드 고리개환반응은 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염의 존재하에서 수행된다. 제3급 유기아민은 R₁R₂R₃N로 표현되는 지방족 아민(여기서, R₁, R₂ 및 R₃는, 서로 독립적으로 C₁-C₆의 알킬기, C₂-C₁₆의 알케닐기, 또는 벤질기를 나타냄) 또는 C₄-C₁₀의 헤테로방향족 유기 아민이 사용될 수 있다. 구체적 예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디메틸에틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리페닐아민, 피리딘, 피롤, 루티딘 등이 언급될 수 있다. 상기 유기아민은 암모늄염의 형태로 사용될 수 있다. 암모늄염의 예로는 염화벤질트리메틸암모늄, 염화디알릴디메틸암모늄, 브롬화벤질트리메틸암모늄, 브롬화n-옥틸트리메틸암모늄, 브롬화스테아릴트리메틸암모늄, 브롬화세틸디메틸에틸암모늄, 요오드화테트라 n-부틸암모늄, 요오드화 β-메틸콜린, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 및 페닐트리메틸암모늄히드록시드 등을 들 수 있다. 다양한 유기 아민 및 이의 암모늄염에 테스트를 수행한 결과, 피리딘이 가장 바람 직하였다. 상기 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염은, 화학식 2의 에폭시드 화합물을 기준으로, 0.01∼1.00당량의 범위 내에서 사용되는 것이 좋다. 보다 바람직하게는, 0.1∼0.2당량이다.

상기 에폭시드 고리개환반응은 유기용매 하에서 수행된다. 유기 용매의 선택은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 알코올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, N,N-디메틸포름알데히드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르, C₁-C₄ 할로겐화 탄화수소 등과 같은 유기용매가 널리 채용될 수 있다. 바람직하게는, 물과 혼합되지 아니하는 유기용매이다. 특히 바람직하게는, 에틸아세테이트이다. 유기 용매는 화학식 2의 에폭시드 화합물의 부피를 기준으로, 0.5배∼10배로 사용된다. 바람직하게는 1.5배이다. 상기 에폭시드 고리개환반응은 0∼80℃, 바람직하게는 20∼45℃의 범위 내에서 수행된다.

상기 고리개환반응에 의해, 바람직하게는 화학식 4를 갖는 고리개환산물이 얻어진다. 때때로 이들은, 에폭시드의 형태로 존재할 수 있다.

상기 화학식 4에서, *는 키랄중심을 의미하고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 X의 정의는 상기한 바와 같다.

상기 에폭시드 고리개환반응에 이어서, 고리화 반응이 수행된다. 고리화 반응은 무기 염기의 존재하에서 수행된다. 고리화 반응에 사용될 수 있는 염기의 예로는 알칼리금속수산화물, 알칼리토금속수산화물, 알칼리금속수소화물, 알칼리금속알콕시드염, 알칼리금속탄산염, 알칼리토금속탄산염, 알칼리금속중탄산염, 알칼리토금속중탄산염, 알칼리금속인산염 및 알칼리토금속인산염을 들 수 있다. 구체적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화칼슘, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 소듐t-부톡시드, 포타슘t-부톡시드, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 리튬중탄산염, 나트륨중탄산염, 칼륨중탄산염, 세슘중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘, 인산마그네슘 및 인산칼슘 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 수산화나트륨이다. 이들은 물에 용해된 상태로 첨가된다.

고리화 반응인 단계 b)에 사용되는 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 C₁-C₄의 알코올, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 물과 섞일 수 있는 용매이다. 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올이다. 가장 바람직하게는, 메탄올이다. 용매의 사용량은 염기용액의 1/20배∼10배이고 바람직하게는 1/10∼1배이다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되 는 것은 아니다.

실시예

실시예 1

(R)-에피클로로히드린 10 g(0.1081 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 피리딘 1.74 ml(0.0216 mole, 0.2 eq)를 첨가하고, 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 2M 황산을 넣어 pH 4∼5로 조절하였다. 물로 씻어준 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고, 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 12.124 g(68%, 99.4%ee)을 얻었다.

2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산의 광학순도(%ee)는 고속액체크로마토그래피법을 사용하여, 그 면적비에서 산출하였다. 컬럼은 Knauer사의 Eurocel OD(0.46 cm ㅧ 25 cm)를 사용하였고 1.0 ml/min으로 n-헥산과 이소프로판올의 90:10(v/v)의 혼합용매를 흘려주었다. 그리고 254 nm에서 스펙트럼을 얻었고 (R)체는 7.51분, (S)체는 8.07분에 검출되었다.

실시예 2

(R)-에피클로로히드린 10 g (0.1081 mole, 1.0 eq)을 아세톤 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 피리딘 1.74 ml(0.0216 mole, 0.2 eq)를 첨가하고, 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고, 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 11.045 g(61%, 99.2%ee)을 합성하였다.

실시예 3

(R)-에피클로로히드린 10 g (0.1081 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 피리딘 0.87 ml(0.0108 mole, 0.10 eq)를 첨가하고 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2M 황산을 첨가하여 pH 4∼5로 조절하였다. 물로 씻어준 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고, 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 9.551 g(53%, 99.3%ee)을 합성하였다.

실시예 4

(R)-에피클로로히드린 10 g (0.1081 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 피리딘 0.87 ml(0.0108 mole, 0.10 eq)를 첨가하고 실온에서 4.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 2M 황산을 넣어 pH 4∼5로 조절하였다. 물로 씻어준 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 9.542 g(53%, 99.4%ee)을 합성하였다.

실시예 5

(R)-에피클로로히드린 10 g (0.1081 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 트리에틸아민 3.01 ml(0.0216 mole, 0.2 eq)를 첨가하고 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 2M 황산을 넣어 pH 4∼5로 조절하였다. 물로 씻어준 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 9.873 g(55%, 99.4%ee)을 합성하였다.

실시예 6

(R)-에피클로로히드린 10 g (0.1081 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 트리에틸아민 1.15 ml(0.0108 mole, 0.1 eq)를 첨가하고 40℃에서 4.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2M 황산을 넣어 pH 4∼5로 조절하였다. 물로 씻어준 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 6.138 g(34%, 99.2%ee)을 합성하였다.

실시예 7

(R)-에피클로로히드린 10 g (0.1081 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 21.436 g(0.1946 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 염화테트라부틸암모늄염 6.008 g(0.0216 mole, 0.2 eq)를 첨가하고 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고 0℃에서 2M NaOH 233 ml(0.2594 mole, 2.4 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으 로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 7.954 g(44%, 99.2%ee)을 합성하였다.

실시예 8

(R)-에피클로로히드린 200 g (2.1617 mole, 1.0 eq)을 에틸아세테이트 18 ml에 녹인 후, 카테콜 428.72 g(3.8911 mole, 1.8 eq)을 첨가하였다. 여기에, 피리딘 34.97 ml(0.4323 mole, 0.2 eq)를 첨가하고 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응혼합물에 2M 황산을 첨가하여 pH 4∼5로 조절하였다. 물로 씻어준 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물(crude product)을 메탄올 23 ml에 녹이고 0℃에서 2M NaOH 4320 ml(8.6468 mole, 4.0 eq)를 1.5시간 동안 적가한 후, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 종결시키고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 2M NaOH 수용액 및 물로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 모액은 감압하에서 용매를 제거하여 (R)-2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 223.35 g(62%, 99.4%ee)을 합성하였다.

본 발명에 따르면, 출발물질의 광학순도가 그대로 유지된 채, 화학식 1을 갖는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물이 얻어진다. 따라서, 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도를 갖는 목적 화합물이 생성된다. 또한, 고리개환산물로서 생성된 중간체는 미정제된 형태(crude product)로서 곧바로 고리화반응에 적용될 수 있다. 이것은 수율의 향상에 기여한다.

Claims

a) 아래의 화학식 2를 갖는 에폭시드 화합물을, 제3급 유기아민 또는 이의 암모늄염의 존재 하에서, 화학식 3을 갖는 카테콜 화합물과 반응시켜 에폭시드 고리개환반응을 수행하고, 반응 혼합물로부터 고리개환산물을 수득하는 단계, 및

b) 상기 고리개환산물을 무기 염기로 처리하여 고리화 반응을 수행하고, 얻어진 반응 혼합물로부터, 화학식 1의 목적하는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물을 수득하는 단계를 포함하여 이루어진, 화학식 1의 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기 화학식 1 내지 3에서, *는 키랄중심을 의미하고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, (C₁-C₄)알킬카르보닐옥시, (C₁-C₄)할로알킬, N,N-디-(C₁-C₄)알킬아미노, (C₁-C₄)알킬카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐옥시, C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소, 할로겐 원자로 치환된 C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소, (C₁-C₄)알킬로 치환된 C₆-C₁₀ 방향족 탄화수소이거나, R₁, R₂, R₃ 및 R₄의 인접한 두 개가 서로 조합하여 메틸렌디옥시기 또는 벤젠 고리를 형성할 수 있고, X는, 이탈기로서, 할로겐기 또는 술포네이트기를 의미한다.
제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 고리개환산물은 미정제된 형태로 다음 단계의 고리화반응에 적용되는 것을 특징으로 하는 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 고리개환산물은 아래의 화학식 4를 갖는 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법:

화학식 4

상기 화학식 4에서, *는 키랄중심을 의미하고, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 X의 정의는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 에폭시드 화합물은 에피할로히드린 또는 글리시딜술포네이트인, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 에피할로히드린은 키랄 에피플로로히드린, 키랄 에피클로로히드린, 키랄 에피브로모히드린 및 키랄에피요오드히드린으로 구성되는 군에서 선택되고, 상기 글리시딜술포네이트는 키랄 글리시딜메탄술포네이트, 키랄 글리시딜-p-톨루엔술포네이트, 키랄 글리시딜-m-니트로벤젠술포네이트, 키랄 글리시딜-p-니트로벤젠 술포네이트, 키랄 글리시딜트리플로로메탄술포네이트 및 키랄 글리시딜 벤젠 술포네이트로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 에피할로히드린은 키랄 에피클로로히드린인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 모두 수소인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제3급 유기아민은 R₁R₂R₃N로 표현되는 지방족 아민(여기서, R₁, R₂ 및 R₃는, 서로 독립적으로 C₁-C₆의 알킬기, C₂-C₁₆의 알케닐기, 또는 벤질기를 나타냄) 또는 C₄-C₁₀의 헤테로방향족 유기 아민인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 제3급 유기아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디메틸에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리페닐아민, 피리딘, 피롤 또는 루티딘인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제9항에 있어서, 제3급 유기아민은 피리딘인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 2를 갖는 에폭시드 화합물은 광학활성체인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 X는
로 표시되는 술포네이트기이고, 여기서, R₅는 C₁-C₁₀ 알킬기; C₆-C₁₀ 아릴기; 또는 니트로기, 메틸기, 에틸기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴기인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 b)에서 사용되는 무기염기는 알칼리금속수산화물, 알칼리토금속수산화물, 알칼리금속수소화물, 알칼리금속알콕시드염, 알칼리금속탄산염, 알칼리토금속탄산염, 알칼리금속중탄산염, 알칼리토금속중탄산염, 알칼리금속인산염 또는 알칼리토금속인산염인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 무기염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 a)는 물과 혼합되지 아니하는 유기 용매에서 수행되고, 상기 단계 b)는 물과 혼합되는 유기 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법.
제15항에 있어서, 상기 단계 a)의 유기 용매는 에틸아세테이트이고, 상기 단계 b)의 유기용매는 C₁-C₄ 알코올인 것을 특징으로 하는, 2-히드록시메틸-1,4-벤조 디옥산 화합물의 제조방법.