KR100777623B1 - 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I)
Figure 112002041075227-pct00081
(식중, R1은 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 피리딜기 등을 나타내고, R2는 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐, 저급 알킬술포닐기 등을 나타내고, R3는 수소원자, 저급알콕시기 등을 나타내고, R4는 수소원자, 치환알킬기 등을 나타낸다)로 표시되는 페닐피리다진 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한다.
이 화합물은 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 가기며, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방·치료제 등의 의약으로서 유용하다.

Description

페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약{PHENYLPYRIDAZINE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제 작용을 가지며, 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 신규 페닐피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
많은 질환, 예를 들면 류머티즘, 관절염, 골조송증, 염증성 대장염, 면역부전 증후군, 패혈증, 간염, 신장염, 허혈성 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥 경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등에서, 염증성 사이토카인인 인터로이킨-1β의 항균작용이 확인되었다. 이 인터로이킨-1β는 콜라게나제나 PLA2 와 같은 염증에 관여한다고 생각되고 있는 효소의 합성을 유도하거나, 동물에서 관절내 주사를 하면 류머티즘 양태의 관절염에 매우 유사한 관절 파괴를 가져온다. 한편, 정상적인 생체에 있어서, 인터로이킨-1β는 인터로이킨-1 리셉터, 가용성 인터로이킨-l 리셉터, 인터로이킨-1 리셉터 안타고니스트에 의해 그의 활성이 제어되고 있다.
각종 질환 모델에 대하여, 그들 생체 활성 억제 물질의 유전자 재조합체, 항 인터로이킨-1β 항체 및 항리셉터 항체를 이용한 연구 및 녹아웃 마우스를 이용한 연구로부터 인터로이킨-1β가 생체내에서 중요한 역할을 하고 있는 것이 밝혀져 인터로이킨-1β의 억제 작용을 가지는 물질은 이들 질환의 치료약으로서 기대되고 있다.
예를 들면, 이들 많은 질환 가운데, 류머티즘의 치료에 사용되고 있는 면역 억제제나 스테로이드가 인터로이킨-1β의 산생을 억제하는 것이 보고되고 있다. 현재 개발중의 약물에 있어서도, 예를 들면 벤조일프로피온산 유도체인 KE298(일본염증 학회(11회), 1990년)은 면역 조정제이지만, 인터로이킨-1β 산생 억제 작용도 가지는 것이 보고되어 있다. 또한, COX-2 선택적 저해제로 불리는 일군의 화합물에 있어서도, 예를 들면, 페녹시술폰아닐리드 유도체인 니메술리드(DE 2333643)나, 페녹시벤조피란 유도체인 T-614 (US4954518), 또는, 듀얼 인히비터(COX-l/5-LO)인 테니댑(옥시인돌 유도체)에 있어서도 인터로이킨-1β 산생 억제 작용이 보인다.
그러나, 이들 화합물은 모두 인터로이킨-1β 산생 억제작용이 주작용은 아니고, 본래의 작용에 비해 낮은 활성 밖에 가지지 않았다.
근년, 인터로이킨-1β 산생 억제 작용을 목적으로 한 합성 연구가 증대하고 있다. 산생 억제제로서는 염증 시그널의 세포핵에의 전달 과정 및 전사 번역 단계를 억제하는 화합물 군과 인터로이킨-1β의 선구체를 프로세싱하는 효소 ICE를 저해하는 화합물 군으로 분류된다. 전자의 작용을 가지는 것으로 추정되는 화합물로서는 SB203580(일본국 특표평 7-503017호), FR 167653(Eur. J. Pharm., 327, 1997. 169-175), E-5090(EP 376288), CGP47969A(Gastroenterology, 1995, 109, 812-818), 히드록시인돌 유도체(Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 187-198), 트리아릴피롤 유도체 (WO 9705878) 등이; 후자의 작용을 가지는 것으로 추정되는 화합물로서는 펩티드 화합물인 VE-13,045(Cytokine, 8(5), 1996, 377-386) 등이 알려져 있다.
그렇지만, 이것들의 화합물의 어느 것도 충분한 인터로이킨-1β 산생 억제 효과를 얻어지는 것은 아니었다.
한편, 각종 5,6-디페닐피리다진 유도체가, 진통·소염 작용을 갖는 것이 알려져 있다(EUR. J. MED. CHEM., 1979, 14,53-60). 그러나, 이들의 5,6-디페닐피리다진 유도체는 인터로이킨-1β 산생 억제 작용에 대해서는 전혀 알려지지 않았었다.
또한, 최근, 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 가지는 피리다진 유도체(일본국 특개평 7-69894, WO 9841511, WO 9910331, WO 9910332, WO 9925697, WO 9944995)로서 몇 개가 공개되어 있으나, 본 발명 화합물과는 화학 구조가 다른 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 데에 있다.
이러한 실정 하에서, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 아래 일반식(I)로 표시되는 피리다진 유도체가 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 가지며, 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환의 예방 및 치료용의 의약으로서 유용한 것임을 발 견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 일반식(I)
Figure 112002041075227-pct00001
(식중, R1은 치환기를 가져도 좋은 페닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 피리딜기를 나타내고, R2는 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R2 및 R3는 함께 되어 알킬렌디옥시기를 구성하여도 좋다. R4는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술피닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 복소환식기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐티오기, 치환기를 가져도 좋은 페닐술피닐기, 치환기를 오른쪽 해도 좋은 페닐술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 피리딜옥시기, 치환기를 가져도 좋은 몰포리 노기, 치환기를 가져도 좋은 몰포리노 카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 피페리디노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 1-피페라지닐카르보닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다.
단, R4가 수소원자 또는 할로겐원자의 경우, R1이 4-메톡시페닐기이며, R2가 메톡시기이고, R3가 수소원자인 것을 제외한다. 또한 R1이 4-(메틸술포닐)페닐기 및 4-(아미노술포닐)페닐기인 것을 제외한다)
로 표시되는 페닐피리다진 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 인터로이킨 l β산생 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염을 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 하는 인터로이킨-1β 산생항진에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
명세서 중에 표시되는 저급 알킬기 및 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술포닐옥시기의 저급 알킬기 부분으로서는 직쇄, 분기 또는 환상의 탄소수 1∼6-의 것, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, n-헥실기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 등을 들 수 있다. 또한, 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등을 들 수 있다.
일반식(I) 중, R1으로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기 및 피리딜기의 치환기로서는 할로겐원자, 히드록시기, 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐티오기 등을 들 수 있으며, 특히 할로겐원자, 저급 알콕시기, 페닐티오기가 바람직하다. 할로겐원자로서는 불소 원자, 염소 원자가 바람직하고, 저급 알콕시기로서는 메톡시기가 바람직하다. 또한, 이것들 치환기는 페닐기의 4위치에 치환하는 것이 바람직하다. R1으로서는 할로겐원자, 저급알콕시기 또는 페닐티오기가 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 피리딜기가 바람직하고, 특히 4-메톡시페닐기, 4-피리딜기, 페닐기, 4-플루오르페닐기, 4-클로로페닐기, 4-(페닐티오)페닐기가 바람직하다.
R2로 표시되는 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기의 저급 알킬기 부분으로서는 특히, 메틸기가 바람직하다. R2로서는 특 히, 메톡시기, 메틸티오기, 메틸술포닐기가 바람직하다.
R3로 표시되는 저급 알콕시기로서는, 특히 메톡시기가 바람직하다. 또한, R2와 R3가 함께 되어 구성하는 알킬렌디옥시기로서는 에틸렌디옥시기가 바람직하다.
R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기의 치환기로서는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노카르보닐기 등을 들 수 있으며, 특히 히드록시기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노카르보닐기가 바람직하다. 아미노카르보닐기의 치환기로서는 히드록시기, 저급 알킬기 등을 들 수 있다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기의 치환기로서는 할로겐원자, 아릴기 등을 들 수 있다. 저급 알케닐기로서는 직쇄, 분기 또는 환상의 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있으며, 특히 알릴기가 바람직하다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술피닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기 및 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐옥시기의 치환기로서는 방향족 탄화수소기, 예를 들면 페닐기 등을 들 수 있다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 방향족복소환식기의 치환기로서는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기 등을 들 수 있으며, 특히 할로겐원자, 저급 알킬기가 바람직하다. 방향족 탄화수소기로서는 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼10의 것을 들 수 있으며, 특히 페닐기가 바람직하다.
방향족 복소환식기로서는 질소 함유의 5- 또는 6-원환의 것을 들 수 있으며, 특히 피리딜기가 바람직하다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페녹시기의 치환기로서는 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 등을 들 수 있으며, 특히 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 저급알콕시기가 바람직하다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐티오기, 치환기를 가져도 좋은 페닐술피닐기 및 치환기를 가져도 좋은 페닐술포닐기의 치환기로서는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기 등을 들 수 있으며, 특히 할로겐원자가 바람직하다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 피리딜옥시기의 치환기로서는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기 등을 들 수 있다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 몰포리노기, 치환기를 가져도 좋은 몰포리노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 피페리디노카르보닐기의 치환기로서는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 니트로기 등을 들 수 있다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 피페라디노카르보닐기의 치환기로서는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기 등을 들 수 있으며, 특히 저급 알킬기가 바람직하다. R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 아미노기의 치환기로서는 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 벤질 기, 아실기 등을 들 수 있고, 특히 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 벤질기가 바람직하다. 이 페닐기의 치환기로서는 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 저급 알콕시기 등을 들 수 있으며, 특히 할로겐원자, 알콕시기가 바람직하다 .
R4로서는 수소원자; 할로겐원자; 시아노기; 카르복시기; 히드록시기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노카르보닐기를 치환기로서 가져도 좋은 저급 알킬기; 저급 알케닐기; 저급 알킬티오기; 저급 알킬술포닐기; 저급 알킬술포닐옥시기; 페닐기; 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 저급 알콕시기를 치환기로서 가져도 좋은 페녹시기; 할로겐원자를 치환기로서 가져도 좋은 페닐티오기; 피리딜옥시기; 몰포리노기; 몰포리노카르보닐기; 저급 알킬기를 치환기로 가져도 좋은 피페라지노카르보닐기; 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 벤질기를 치환기로서 가져도 좋은 아미노기가 바람직하다.
본 발명의 페닐피리다진 유도체(I)로서는 일반식(1) 중, R1이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, R2가 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내고, R3가 수소원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R2 및 R3가 함께 되어 알킬렌디옥시기를 구성하여도 좋고, R4가 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술포닐옥시기, 치환기를 가져 도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐티오기, 피리딜옥시기, 몰포리노기, 몰포리노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 피페라지노카르보닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다(다만, R4가 수소원자 또는 할로겐원자이고, R1이 4-메톡시페닐기이고, R2 가 메톡시기이고, R3가 수소원자인 것은 제외한다. 또한, R1이 4-(메틸술포닐)페닐기 및 4-(아미노술포닐)페닐기인 것을 제외한다.) 것이 바람직하다.
본 발명의 페닐피리다진 유도체(I)의 바람직한 구체적인 예로서는 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,5-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,6-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4 디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4,5-트리클로로페닐티오)피리다진,3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-메톡시페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-니트로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2-시아노페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3-시아노페녹시)피리다진, 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-(4 피리딜)피리다진, 6-(2,3-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진, 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진, 3-(4-메톡시페닐)-6-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)-4-페닐피리다진, 3-(4- 메틸티오페닐)-6-페닐티오-4-(4-페닐티오페닐)피리다진, 4-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-시아노피리다진, 6-시아노-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진을 들 수 있다.
[제조법]
본 발명의 페닐피리다진 유도체 또는 그의 염(I)의 제조법은 특히 한정되지 않으며, 피리다진 유도체의 합성에 종래 이용되고 있는 여러 가지의 방법 또는 그의 변법을 용 있을 수가 있다. 예를 들면, 다음 제조법 1∼5의 반응공정에 따라서 제조할 수 있다.
(제조법 1)
Figure 112002041075227-pct00002
(식중, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같고, R5는 치환기를 가져도 좋은 몰포리 노기, 치환기를 가져도 좋은 피페리디노기 또는 치환기를 가져도 좋은 피페라지노기 등을 나타낸다. R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 저급 알킬기 등을 나타낸다)
제조법 1 중, 원료인 화합물(II) 및 (III)은 각각 공지의 방법(WO 9925697) 에 의해 제조할 수 있다.
(1) R4가 할로겐원자인 화합물(I1)의 제조:
화합물(II)에, 용매중 할로겐화제를 반응시킴으로서 화합물(I1)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용할 수 있는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 들 수 있다. 할로겐화제로서는 옥시염화인, 티오닐클로라이드 등을 들 수 있다. 반응은 20∼150℃에서 0.5∼10시간, 특히 50∼130℃에서 1∼5시간 행하는 것이 바람직하다.
(2) R4가 치환기를 가져도 좋은 페녹시기인 화합물(I2), 치환기를 가져도 좋은 페닐티오기인 화합물(I3), 치환기를 가져도 좋은 피리딜옥시기인 화합물(I4), 치환기를 가져도 좋은 몰포리노기인 화합물(I5) 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노기인 화합물(I6)의 제조:
화합물(I1)을 용매중 염기 존재하, R4'H(R4'는 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐티오기, 치환기를 가져도 좋은 피리딜옥시기, 치환기를 가져도 좋은 몰포리노기 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로서 화합물(I2-I6)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기; 금속 알콕시드 등의 유기 염기를 들 수 있다. 용매로서는 DMF, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 사용 할 수 있다. 반응은 20∼150℃에서 1∼20시간, 특히 50∼130℃에서 2∼10시간 행하는 것이 바람직하다.
(3) R4가 치환기를 가져도 좋은 아릴기인 화합물(I7)의 제조:
화합물(II)을 용매에 용해하고, 팔라듐계 촉매 및 아릴마그네슘브로마이드를 차례로 가하고, 반응시킴으로서 화합물(I7)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는 염화팔라듐 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 사용할 수 있다. 반응은 20∼100℃에서 0.5∼2시간, 특히 40∼80℃에서 1∼1.5시간 교반하여 행하는 것이 바람직하다.
(4) R4가 알킬티오기인 화합물(I8)의 제조:
화합물(III)에 용매중, 수소화나트륨 존재하, 할로겐화 알킬을 반응시킴으로 서 화합물(I8)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 DMF, 디메틸술폭시드, 아세톤, THF, 디옥산, 메틸에틸케톤 등을 들 수 있다. 반응은 0∼50℃에서 0.5∼2시간, 특히 5∼20℃에서 1시간 교반하면서 행하는 것이 바람직하다.
(5) R4가 알킬술포닐기인 화합물(I9)의 제조:
화합물(I8)을 용매중 산화함으로서 화합물(I9)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 산화제로서는 4산화오스뮴-과요드산나트륨, 메타클로르퍼벤조산 등을 들 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 아세톤, 부탄올 등 이외에 이들 용매의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.
반응은 -40∼50℃에서 1∼40시간, 특히-10∼20℃에서 10∼30시간 교반하면서 행하는 것이 바람직하다.
(6) R4가 알킬술포닐옥시기인 화합물(I10)의 제조:
화합물(II)을 용매중, 알킬술포닐할라이드와 반응시킴으로써 화합물(I10)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 피리딘, 피콜린, 루티딘 등을 들 수 있다. 반응은 10∼40℃에서 1∼10일간, 특히 20∼30℃에서 3∼5일간 행하는 것이 바람직하다.
(7) R4가 수소원자인 화합물(I11)의 제조:
화합물(I1)을 용매중 촉매의 존재하, 접촉 환원함으로써 화합물(I11)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 메탄올, 에탄올, THF, 에틸아세테이트, 아세트산 등을 들 수 있다. 촉매로서는 10% 팔라듐-탄소 등을 사용할 수 있다. 반응은 수소 기류하, 상온 상압에서 1∼10시간, 특히 4∼5시간 행하는 것이 바람직하다.
(8) R4가 수소원자이고, 피리다진-1-옥시드인 화합물(I12)의 제조:
화합물(I11)을 용매중 과산화수소수와 반응시킴으로서 화합물(I12)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 아세트산 등을 들 수 있다. 반응은 20∼80℃에서 2-10시간, 특히 40∼60℃에서 4∼6시간 행하는 것이 바람직하다.
(9) R4가 시아노기인 화합물(I13)의 제조:
화합물(I12)에 용매중, 아실화제 및 시안화 알칼리를 반응시킴으로써 화합물(I13)을 제조할 수 있다 .
본 반응에서 사용될 수 있는 시안화 알칼리로서는 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 들 수 있다. 아실화제로서는 무수 아세트산, 아세틸클로라이드, 벤조일클로라 이드 등을 사용할 수 있다. 반응은 10∼40℃에서 10∼40시간, 특히 20∼30℃에서 20∼30시간 행하는 것이 바람직하다.
(10) R4가 카르복시기인 화합물(I14)의 제조
화합물(I13)을 용매중, 무기산 또는 알칼리의 존재하 가수분해함으로써 화합물(I14)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 피리딘, 피콜린, 루티딘 등을 들 수 있다. 구기산으로서는 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있다. 알카리로서는 수산화나트륨, 수산활칼륨 등을 사용할 수 있다. 반응은 10∼40℃에서 1∼10일간, 특히 20∼30℃에서 3-5일간 행하는 것이 바람직하다.
(11) R4가 COR5인 화합물(I15)의 제조:
화합물(I14)에 축합제의 존재하에서, 식 R5H(R5는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 화합물(I15)를 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 축합제로서는 1-프로판인산 환상 무수물(n=3)의 50% 에틸아세테이트 용액 등을 들 수 있다. 용매로서는 THF, DMF 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 반응은 10∼40℃에서 1∼7시간, 특히 20∼30℃에서 3∼5시간 교반하여 행하는 것이 바람직하다.
(12) R4가 알케닐기인 화합물(I16)의 제조:
화합물(I1)을 용매중 불활성 가스 분위기중 팔라듐계 촉매의 존재하에서 알케닐마그네슘브로마이드를 반응시킴으로써 화합물(I16)을 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 THF, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는 염화팔라듐 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 사용할 수 있다. 반응은 -20∼40℃에서 0.5∼4시간, 특히 -10∼10℃에서 0.5∼1.5시간, 더욱이 20∼30℃에서 1∼3시간 교반하여 행하는 것이 바람직하다.
(13) R4가 히드록시알킬기인 화합물(I17)의 제조:
화합물(I16)의 알케닐기에 하이드로보레이션 반응을 행함으로써 화합물(I17)을 제조할 수 있다.
하이드로보레이션 반응으로서는 화합물(I16)을 용매중, 불활성 가스, 예를 들면 아르곤이나 질소의 분위기하, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN) 또는 그의 염의 용액을 가하고, 10∼40℃에서 5∼30시간, 바람직하지는 20∼30℃에서 10∼20시간 교반한 후, 반응액을 빙수 냉각하면서 물, 알칼리 수용액, 과산화수소수를 차례로 가하고, 10∼40℃에서 1∼4시간, 바람직하지는 20∼30℃에서 1.5∼3시간 교반하는 방법 등을 들 수 있다.
(14) R4가 카르복시알킬기인 화합물(I18)의 제조:
화합물(I17)을 용매중, 산화제에 의해 산화 반응시킴으로써 화합물(I18)을 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 용매로서는 아세톤, 아세트산 등을 들 수 있다. 산화제로서는 존즈 시약 등을 사용할 수 있다. 반응은 10∼40℃에서 4∼12시간, 특히 20∼30℃에서 6∼10시간 교반하면서 행하는 것이 바람직하다.
(15) R4가 치환기를 가져도 좋은 아미노카르보닐기로 치환되어 있는 알킬기인 화합물(I19)의 제조:
화합물(I18)과 식 R6R7NH(R6 및 R7은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 화합물(I15)의 제조와 동일하게 반응시킴으로써 화합물(I19)을 제조할 수 있다.
(제조법 2)
Figure 112002041075227-pct00003
R2가 저급 알킬술포닐기인 화합물(I20)의 제조:
화합물(IV)을 용매중, 산화함으로써, 화합물(I20)을 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물(I9)의 제조와 동일한 반응을 사용할 수 있다. 그 외에 산화제로서 과산화수소 등, 용매로서 아세트산 등을 사용할 수 있다.
이 경우, 반응은 40∼100℃에서 0.5∼6시간, 특히 60∼80℃에서 2∼4시간 교반하여 행하는 것이 바람직하다.
(제조법 3)
Figure 112002041075227-pct00004
R1이 페닐티오페닐기, R4가 페닐티오기인 화합물(I21)의 제조:
R1이 할로페닐기인 화합물(I1)을 용매중, 염기의 존재하에서 티오페놀과 반응시킴으로써 화합물(I21)을 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 금속 알콕시드 등의 유기 염기를 들 수 있다. 용매로서는 DMF, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 사용할 수 있다. 반응은 50∼300℃에서 5∼40시간, 특히 100∼200℃에서 10∼30시간 행하는 것이 바람직하다.
(제조법 4)
Figure 112002041075227-pct00005
제조법 4 중, 화합물(VII)은 화합물(V)에 용매중, 염기의 존재하에 아세톤을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 염기로서는 피페리딘, 몰포린, 디이소프로필아민 등을 들 수 있다. 반응은 10∼40℃에서 10분∼1시간, 특히 20∼40분간 교반하여 행하는 것이 바람직하다. 또한, 화합물(VII)은 Lancaster로부터 시판되고 있는 것을 이용할 수도 있는,
(1) R4가 알킬기인 화합물(I22)의 제조:
화합물(VI) 및 화합물(VII)을 용매중, 시안화알카리의 존재하 반응시킴으로 서 화합물(VIII)을 얻고, 여기에 용매중, 히드라진 1수화물을 반응시킨 후, 탈수소함으로써, 화합물(I22)을 제조할 수 있다.
화합물(VI) 및 화합물(VII)의 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 DMF, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있으며, 시안화알카리로서는 시안화칼륨, 시안화나트륨 등을 들 수 있다.
히드라진 수화물과의 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있다. 반응은 50∼100℃에서 4∼10시간, 특히 70∼90℃에서 6∼8시간 교반하여 행하는 것이 바람직하다. 탈수소반응은 클로로포름 등의 용매중, 공기 산화 등에 의해 행할 수 있다.
(2) R2가 알킬술포닐기이고, R4가 알킬기인 화합물(I23)의 제조:
R2가 알킬티오기인 화합물(I22)에 (I20)의 제조와 동일한 반응을 행함으로써 화합물(I23)을 제조할 수 있다.
(제조법 5)
Figure 112002041075227-pct00006
제조법 5 중, 화합물(X)는 공지의 방법(WO 9925697)에 의해 제조할 수 있다. 화합물(IX)의 THF 용액에 -20℃에서 리튬디이소프로필아미드(LDA)를 가하고, 실온에서 20분 반응시킨 후, 요드화알릴을 가하고 실온에서 30분간 반응시킴으로써 화합물(X)을 얻을 수 있다. 화합물(X)을 4산화오스뮴 산화함으로써, 화합물(XI)을 제조할 수 있다.
(1) R1이 할로페닐기이고, R4가 수소원자인 화합물(I24)의 제조:
화합물(XI)에 화합물(I22)의 제조와 동일한 반응을 행함으로써 화합물(I24)을 제조할 수 있다.
(2) R1이 할로페닐기이고, R4가 수소원자이며, 피리다진-1-옥시드인 화합물(I25)의 제조:
화합물(I24)에 화합물(I12)의 제조와 동일한 반응을 행함으로써 화합물(I25)을 제조할 수 있다.
(3) R1이 할로페닐기이고, R4이 시아노기인 화합물(I26)의 제조:
화합물(I25)에 화합물(I13)의 제조와 동일한 반응을 행함으로써 화합물(I26)을 제조할 수 있다.
전기 각 반응에서 얻어진 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학에서 통상 사용되는 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 걸어 분리, 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 대해서는 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수 있다. 또한, 반응 용매, 재결정 용매 등의 용매의 용매화물, 특히 수화물로서 얻을 수도 있다.
본 발명의 페닐피리다진 유도체의 염으로서는 염산염, 질산염, 브롬화수소산염, 아세트산염, 황산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 숙신산염, 젖산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄 염 등을 들 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염은 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 가지며, 인터로이킨-1β 산생항진에 기인하는 질환, 예를 들면 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환, 골조송증, 패혈증 등의 예방·치료제, 특히, 류머티즘, 면역부전 증후군, 관절염, 염증성 대장염, 허혈성 심질환, 허혈성 뇌장해, 허혈성 신장염, 허혈성 간염, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥 경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등의 예방·치료제 등의 의약 또는 인터로이킨-1β 산생 억제제로서 유용하다.
본 발명의 의약은 전기 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 것이고, 그의 투여 형태로서는 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 정맥내 주사제, 근육주사제, 좌제, 흡입약, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 또한 이와 같은 각종 제형의 의약 제제를 조제하기 위하여는 상기 유효성분을 단독으로, 또는 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 담체, 희석제 등을 적당히 조합해 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 다르지만, 통상 성인의 경우, 일반식(I)으로 표시되는 화합물로서 1일 0.01∼1000mg, 특히 0.1∼100mg을 1회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-페닐피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 [Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 14, 53-60(1979)] 309.3mg(0.95 밀리몰)를 벤젠 2㎖ 에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(Ph3P)4] 90.6mg(0.08밀리몰) 및 페닐 마그네슘 브로마이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액) 1.5㎖를 차례로 가하고, 60℃에서 75분간 교반했다. 반응 용액에 물-메틸렌클로라이드를 가한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 10g, 헥산/에틸아세테이트(2/1)]로 분리 정제하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 129mg(36.9%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00007
실시예 2
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,4-디플루오로페닐티오)피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 440mg(1.35밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해하고, 탄산칼륨 400mg(2.90밀리몰) 및 2,4-디플루오로티오 페놀 300mg(2.05밀리몰)을 차례로 가하고, 80℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트(8/1))로 분리 정제하고, 얻어진 결정을 클로로포름- 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 침상 결정 219.7mg(37.4%)을 얻었다 .
융점: 112.0-113.0℃
Figure 112002041075227-pct00008
실시예 3
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 160mg(0.490밀리몰)과 페놀을 원료로서 120℃에서 22시간 반응 후, 후처리하여 무색 침상 결정으로서 표제 화합물 133.1mg(70.7%)를 얻었다.
융점: 198.8-199.5℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00009
실시예 4
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(페닐티오)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 352.5mg (1.08밀리몰)과 티오페놀을 원료로서 100℃에서 7시간 반응시킨 후, 후처리하여 무 색 결정성 분말로서 표제 화합물 55.8mg(12.9%)를 얻었다.
융점: 176.9-177.8℃(클로로포름-에테르)
Figure 112002041075227-pct00010
실시예 5
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3-디플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 180mg (0.551밀리몰)와 2,3-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 19시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 208.3mg(90.0%)를 얻었다.
융점: 157.5-159.0℃(클로로포름-헥산)
Figure 112002041075227-pct00011
실시예 6
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg (0.613밀리몰)와 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 120℃에서 13시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 136mg(52.5%)를 얻었다.
융점: 141.7-142.5℃(에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00012
실시예 7
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,5-디플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg (0.613밀리몰)와 2,5-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 24시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 235.5mg(91.5%)를 얻었다.
융점: 174.4-175.2℃(클로로포름-헥산)
Figure 112002041075227-pct00013
실시예 8
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2, 6-디플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg (0.613밀리몰)와 2, 6-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 72시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 101.0mg(39.3%)를 얻었다.
융점: 204.7-206.4℃(클로로포름-헥산)
Figure 112002041075227-pct00014
실시예 9
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4-디플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 150mg (0.459밀리몰)와 3,4-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 14시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 190.2mg(99.1%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00015
실시예 10
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,5-디플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 250mg (0.766밀리몰)와 3,5-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 6시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 침상 결정으로서 표제 화합물 315.0mg(98.0%)를 얻었다.
융점: 135.1-137.5℃(에틸아세테이트-에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00016
실시예 11
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg (0.613밀리몰)와 2,3,5,6-테트라플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 12시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 105.7mg(37.8%)를 얻었다.
융점: 172.5∼174.5℃(헥산)
Figure 112002041075227-pct00017
실시예 12
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg(0.613밀리몰)와 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 24시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 아몰퍼스로서 표제 화합물 175.6mg(60.5%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00018
실시예 13
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,4-디클로로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 150mg (0.495밀리몰)와 2,4-디클로로페놀을 원료로서 150℃에서 15시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 195.5mg(93.9%)를 얻었다.
융점: 152.2-152.8℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00019
실시예 1 4
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4,5트리클로로페닐티오)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg (0.613밀리몰)와 3,4,5-트리클로로티오페놀[Ger. Offen. DE 2515699 19751023(Dow Chemica Co., USA)]를 원료로서 100℃에서 72시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 아몰퍼스로서 표제 화합물 125.3mg(40.6%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00020
실시예 1 5
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-메톡시페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 150mg (0.495밀리몰)와 4-메톡시페놀을 원료로서 150℃에서 24시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 180.1mg(94.7%)를 얻었다.
융점; 146.7-148.2℃(에틸아세테이트-에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00021
실시예 16
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3-니트로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 106.9mg (0.327밀리몰)와 3-니트로페놀을 원료로서 150℃에서 17시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 140.4mg(99.9%)를 얻었다.
융점: 172.2-174.0℃(에틸아세테이트-에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00022
실시예 17
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-니트로페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 150mg(0.495밀리몰)와 4-니트로페놀을 원료로서 150℃에서 15시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물 146.1mg(74.1%)를 얻었다.
융점: 197.7-201.1℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00023
실시예 1 8
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2-시아노페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 110mg (0.337밀리몰)와 2-시아노페놀을 원료로서 150℃에서 24시간 반응시킨 후, 후처리 하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 121.4mg(88.1%)를 얻었다.
융점: 197.7-201.1℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00024
실시예 19
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3-시아노페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 175mg (0.536밀리몰)와 3-시아노페놀을 원료로서 150℃에서 19시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 165mg(75.2%)(을)를 얻었다.
융점: 169.9-172.7℃(에틸아세테이트-에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00025
실시예 20
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-시아노페녹시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 150mg (0.459밀리몰)와 4-시아노페놀을 원료로서 150℃에서 13시간 반응시킨 후, 후처리 하여 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물 108.0mg(57.5%)를 얻었다.
융점: 167.3-170.5℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00026
실시예 21
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4 피리딜옥시)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 200mg (0.613밀리몰)와 4-히드록시피리딘을 원료로서 150℃에서 22시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 결정성 분말로서 표제화합물 201.6mg(85.2%)를 얻었다.
융점: 186.8-188.8℃(헥산)
Figure 112002041075227-pct00027
실시예 22
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)피리다진의 제조:
6-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리딜)-2H-피리다진-3-온 [WO 9925697] 3.00g(10.8밀리몰)에 옥시염화인 100㎖를 가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압하 에 농축하여 얻어진 잔사에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 탄산칼륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 추출액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-에테르로 결정화하여, 융점 186.2-188.9℃ 의 담황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 2.88g(90.0%)(을)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00028
실시예 23
6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)피리다진 150mg(0.504밀리몰)와 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 25시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 157.0mg(79.6%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00029
실시예 24
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진의 제조:
6-(4-메톡시페닐)-5-페닐-2H-피리다진-3-온 [WO 9925697] 2.76g(9.60밀리몰)와 옥시염화인 2.8㎖를 벤젠 용액중 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실시예 22와 동일하게 처리하여 담황갈색 유상물로서 표제 화합물 1.83g(64.3%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00030
실시예 25
6-(2,3-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진 210mg (0.708밀리몰)와 2,3-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 230.3mg(83.4%)를 얻었다.
융점: 155.2-156.6℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00031
실시예 26
6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진 215mg (0.725밀리몰)와 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 침상 결정으로서 표제 화합물 169.7mg(60.0%)를 얻었다.
융점: 169.0-169.9℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00032
실시예 2 7
3-(4-메톡시페닐)-6-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)-4-페닐피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진 200mg (0.675밀리몰)와 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 48시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 91.2mg(30.5%)를 얻었다.
융점: 133.1-133.9℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00033
실시예 28
6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조;
5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 510mg(1.633밀리몰) [WO 9925697]과 옥시염화인 8㎖를 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실시예 22와 동일하게 처리하여 얻어진 황색 결정을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물 367mg(69.2%)를 얻었다.
융점: 130.9-131.4℃
Figure 112002041075227-pct00034
실시예 2 9
6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진 198mg(0.599밀리몰)과 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 결정으로서 표제 화합물 197mg(77.4%)를 얻었다.
융점: 140.6-143.4℃(아세톤-물)
Figure 112002041075227-pct00035

실시예 3 0
3-[4-(메틸티오)페닐]-6-페닐티오-4-[4-(페닐티오)페닐]피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피 리다진 198mg(0.599밀리몰)와 티오페놀 165mg(1.5밀리몰)를 원료로서 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 황색 유상물로서 표제 화합물 217mg(73.1%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00036
실시예 3 1
6-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조:
5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온[WO9925697] 700mg을 원료로 하여 실시예 22와 동일하게 100℃에서 2시간 반응시켜, 표제 화합물을 수율 93.4%로 얻었다.
무색 침상 결정(디클로로메탄-헥산)
융점: 145.0-145.8℃
Figure 112002041075227-pct00037
실시예 32
3-[4-(메틸티오)페닐]-6-페닐티오-4-[4-(페닐티오)페닐]피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진 150mg(0.303밀리몰)과 티오페놀(119mg)을 원료로 하고, 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물 85.0mg(39.8%)를 얻었다.
담황색 결정성 분말
융점: 53.3-56.2℃(에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00038
실시예 33
4-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진 230.0mg(0.662밀리몰)와 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 판상 결정으로서 표제 화합물 216.2mg(74.0%)를 얻었다.
무색 판상 결정(디클로로메탄-헥산)
융점: 163.2-164.0℃
Figure 112002041075227-pct00039
실시예 34
4-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진의 제조:
4-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[4(메틸티오)페닐]피리다진 108mg(0.24밀리몰)를 클로로포름(5㎖)-아세톤(30㎖) 혼합용매에 용해하고, 이것에 과요드산나트륨 210mg(0.98밀리몰)의 물(l0㎖) 용액을 가했다. 빙냉하, 4산화오스뮴 1g 의 부탄올(25㎖) 용액을 0.16㎖(0.03밀리몰)를 가하고, 20시간 교반했다. 반응용액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[헥산/에틸아세테이트(2/1)]로 정제한 후, 다시, 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피[벤젠/에틸아세테이트(4/1)]로 분리 정제하고, 에테르-헥산으로 결정화하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 71.5mg(61.7%)를 얻었다.
무색 결정성 분말(에테르-헥산)
융점: 115.2-117.3℃
Figure 112002041075227-pct00040
실시예 35
6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리다진의 제조:
6-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 [WO 9925697] 231mg(0.683밀리몰)를 실시예 22와 동일하게 처리하여 갈색 아몰퍼스로서 표제 화합물 112mg(46.0%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00041
실시예 36
3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-(페닐티오)피리다진의 제조:
6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리다진 112mg(0.314밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 용액에, 탄산칼륨 87mg(0.628밀리몰)와 티오페놀 42mg(0.377밀리몰)를 가하고, 욕온 100℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트 륨으로 건조했다. 용매를 증류하고, 얻어진 갈색 유상물(162mg)을 분취용 박층 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 헥산/에틸아세테이트(2/1))로 분리 정제하여 갈색 아몰퍼스로서 표제 화합물 98mg(72.5%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00042
실시예 37
6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-피리다진 203mg(0.589밀리몰)와 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 150℃에서 20시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 260mg(정량적)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00043
실시예 38
6-클로로-3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리다진의 제조:
6-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 202mg(0.601 밀리몰)를 실시예 22-(1)와 동일하게 처리를 실시하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 207mg(97.1 %)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00044
실시예 39
6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 6-클로로-3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리다진 136mg(0.383밀리몰)와 2,4-디플루오로페놀을 원료로서 120℃에서 8시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 113mg(65.7%)를 얻었다.
융점: 158.0-159.5℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00045
실시예 40
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(디메틸아미노)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 140mg(0.43 밀리몰)와 40% 디메틸아민 수용액(w/v)을 원료로서 45℃에서 30시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 139mg(96.5 %)를 얻었다.
융점: 109.6-110.7℃(에틸아세테이트 헥산)
Figure 112002041075227-pct00046
실시예 41
6-벤질아미노-3,4-비스(4-메톡시페닐)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 300mg (0.918밀리몰)과 벤질아민을 원료로서 120℃에서 19시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 365mg(정량적)를 얻었다.
융점: 125.4-126.3℃(에틸아세테이트-헥산)
Figure 112002041075227-pct00047
실시예 42
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,4-디플루오로페닐아미노)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 264.2mg (0.809밀리몰)와 2,4-디플루오로아닐린을 원료로서 100℃에서 12시간 반응시킨 후, 후처리하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 328.8mg(97.0%)를 얻었다.
융점: 177.4-178.0℃(클로로포름-에테르-헥산)
Figure 112002041075227-pct00048
실시예 43
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-[N-(n-프로필)-2,4-디플루오로아닐리노]피리다진의 제조:
(1) 2',4'-디플루오로프로피온아닐리드의 제조;
2,4-디플루오로아닐린 5.0g(38.7밀리몰)를 클로로포름 30㎖에 용해하고, 프로피온산 무수물 6.0g(46.1밀리몰)가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 메탄올 10㎖를 가한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 중조수로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 해 얻어진 잔사를 톨루엔-헥산으로부터 결정화하여 무색 나뭇잎상 결정으로서 표제 화합물 7.17g(정량적)를 얻었다.
융점: 66.9-67.4℃
Figure 112002041075227-pct00049
(2) N-(n-프로필)-2,4-디플루오로아닐린의 제조;
2',4'-디플루오로프로피온아닐리드 7.17g(38.7밀리몰)를 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 7g(184밀리몰)를 가하고, 70℃에서 7시간 교반했다. 빙수 냉각하, 메탄올 10㎖를 가하고, 과잉의 수소화리튬알루미늄을 분해한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 100㎖를 가하고, 석출물을 여과하여 제거한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 5g, 클로로포름)로 분리 정제하여 담갈색 유상물로서 표제 화합물 5.7g(86.0%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00050
(3) 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-[N-(n-프로필)-2,4-디플루오로아닐리노]피리다진의 제조;
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 180mg (0.551밀리몰)와 N-(n-프로필)-2,4-디플루오로아닐린을 원료로서 100℃에서 12시간 교반하고, 다시 170℃에서 10시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황갈색 아몰퍼스로서 표제 화합물 137.5mg(54.1%)(을)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00051
실시예 44
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 150.0mg (0.459밀리몰)와 3,4,5-트리메톡시아닐린을 원료로서 140℃에서 5시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물 155.0mg(71.3%)를 얻었다.
융점: 125.4-126.3℃(클로로포름-헥산)
Figure 112002041075227-pct00052
실시예 45
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(몰포리노)피리다진의 제조:
실시예 2와 동일하게, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 125.5mg (0.384밀리몰)와 몰포린을 원료로서 100℃에서 15시간 반응시킨 후, 후처리하여 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물 115.2mg(79.5%)을 얻었다.
융점: 188.0-190.3℃(클로로포름-에테르)
Figure 112002041075227-pct00053
실시예 46
4-(4-플루오로페닐)-6-메틸티오-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조:
55% 수소화나트륨 4.3mg(0.097밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(l㎖) 용액을 아르곤 분위기하에서 빙수 냉각하고, 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-티온 [WO 9925697] 32mg(0.097밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 용액을 가하고, 이어서 요드화메틸 13.9mg(0.097밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 용액을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 2g, 헥산/에틸아세테이트(2/1)]로 분리 정제하고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 조결정 38.1mg을 얻었다. 이 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 20.9mg(62.9%)를 얻었다.
융점: 165.8-165.9℃
Figure 112002041075227-pct00054
실시예 47
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(메틸술포닐)피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)피리다진 0.18g(0.53밀리몰)을 실시예 34와 동일하게 처리하여 담갈색 유상물 0.20g(정량적)를 얻었다. 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하여 담갈색 프리즘 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
융점: 137-140℃
Figure 112002041075227-pct00055
실시예 48
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(메틸술포닐옥시)피리다진의 제조:
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 111mg(0.36밀리몰)의 피리딘(3㎖) 용액에, 메탄술포닐클로라이드 10㎕(1.44밀리몰)를 가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 피리딘을 증류하고, 얻어진 잔사에 물-클로로포름을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해 얻어진 잔액을 분취용 박층 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트 (2/1))로 분리 정제하여 무색 유상물 93mg(66.9%)를 얻었다. 이것을 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 담적자색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 59mg를 얻었다.
융점: 150.0-151.0℃
Figure 112002041075227-pct00056
실시예 49
4-(4-클로로페닐)-6-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조:
(1) 4-(4-클로로페닐)-3-부텐-2-온의 제조;
아세톤(1.1㎖)과 에탄올(5㎖)의 혼합 용매에 피페리딘 1.5㎖를 가하고, 5분간 교반한 후, 4-클로로벤즈알데히드 700mg(5.0밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서 아세트산 2방울(0.2㎖)을 가하고, 6시간 가열 환류했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사 879mg을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에테르(10/1)]로 분리 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물 375mg(41.7%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00057
(2) 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-펜탄-2,5-디온의 제조;
4-(메틸티오)벤즈알데히드 300mg(1.97밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 용액에 시안화나트륨 90mg(1.87밀리몰)를 가하고, 30∼40℃에서 교반하면서, 4-(4-클로로페닐)-3-부텐-2-온 370mg(1.97밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 90분간 교반했다 . 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 갈색 유상물 762mg을 분취용 박층 실리카겔 컬럼크로마토그래피[전개용매: 헥산/에테르(2/1)]로 분리 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물 317mg(48.3%)를 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00058
(3) 4-(4-클로로페닐)-6-메틸 3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진의 제조;
4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]펜탄-2,5-디온 317mg(0.953밀리몰)의 에탄올(6㎖) 용액에 히드라진 1수화물 72mg(1.44밀리몰)를 가하고, 욕온 80℃에서 7시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사 320mg을 클로로포름에 용해하고, 실온에서 7시간 교반하여 공기 산화를 행했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사 296mg을 분취용 박층 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매: 클로로포름)로 분리 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물 200.5mg(64.3%)을 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00059
실시예 50
4-(4 클로로페닐)-6-메틸-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진의 제조:
4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-펜탄-2,5-디온 661mg(2.0밀리몰)의 에탄올(12㎖) 용액에 히드라진 1수화물 206mg(4.1밀리몰)를 가하고, 욕온 80℃에서 3시간 교반했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름 30㎖에 용해하고, 실온에서 24시간 교반하여 공기 산화를 행했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 아세트산 10㎖에 용해하고, 31% 과산화수소 0.7㎖를 가하고, 욕온 70℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 묽은 가성탄산 수용액으로 중화 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 3% 아황산탄산 수용액, 포화 식염수의 순서에 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 컬럼크로마토그래피[전개용매: 클로로포름/메탄올(35/1))로 분리 정제하여 미황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 330mg(46.3%)를 얻었다.
융점: 205-209℃(에틸아세테이트)
Figure 112002041075227-pct00060
실시예 51
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-시아노피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)피리다진 1-옥시드 [Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 14, 53-60(1979)] 5.01g(16.25밀리몰)와 시안화칼륨 3.17g(48.75밀리몰)의 물(90㎖) 용액을 빙수 냉각하고, 질소 분위기하 격렬하고 교반하면서 벤조일클로라이드 7.77g(55.25밀리몰)를 적하한 후, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 물-클로로포름을 가하고, 알카리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사(유상물)를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[헥산/에틸아세테이트(5/1)]로 분리 정제하고, 에틸아세테이트-에테르-헥산으로 결정화하여 미황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 3.30g (64.0%)를 얻었다.
융점: 113-115℃
Figure 112002041075227-pct00061
실시예 52
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-카르복시피리다진의 제조;
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-시아노피리다진 1.47g(4.63밀리몰)의 에탄올(12㎖) 용액에 10% 가성소다 수용액 9㎖를 가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류한 후, 묽은 염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-에테르로 결정화하여 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물 1.48g(95.0%)를 얻었다.
융점: 157-158℃
Figure 112002041075227-pct00062
실시예 53
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-메틸-1-피페라지노카르보닐)피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-카르복시피리다진 0.10g(0.30밀리몰)과 N-메틸피페라진 0.375g(3.7밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)와 테트라히드로푸란(3㎖)의 혼합 용액에 현탁하고, 빙수 냉각하에 환상 1-프로판인산 무수물(n=3)의 50% 에틸아세테이트 용액 0.33g을 가했다. 실온에서 4시간 교반한 후, 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류한 잔사를 에테르로 세정하여 담갈색 결정으로서 표제 화합물 49mg(39.4%)를 얻었다.
미황색 분말(클로로포름-헥산)
융점: 178-181℃
Figure 112002041075227-pct00063
실시예 54
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(몰포리노카르보닐)피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-카르복시피리다진 0.25g(0.74밀리몰), 몰포린 0.65g(7.4밀리몰), 테트라히드로푸란 7㎖ 및 환상 1-프로판인산 무수물(n=3)의 50% 에틸아세테이트 용액(중량%; 훽스트사 제) 1.2g을 이용하여 실시예 53과 동일하게 처리하여 유상물 0.208g(69.0%)을 얻었다. 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 0.155g(51.4%)을 얻었다.
융점: 126-128℃
Figure 112002041075227-pct00064
실시예 55
6-아릴-3,4-비스(4-메톡시페닐)피리다진의 제조;
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-클로로피리다진 1.2g(3.7밀리몰)의 테트라히드로 푸란(24㎖) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.21g(0.18밀리몰)을 가하고, 아르곤 분위기하 빙수에서 냉각하면서 아릴마그네슘브로마이드의 1M 에테르 용액(11㎖)을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 2시간 교반했다. 반응액에 물-에틸아세테이트를 가한 후, 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 그의 추출액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실온에서 3일간 방치했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[헥산/에틸아세테이트(4/1)]로 분리 정제하여 담갈색 유상물로서 표제 화합물 0.85g(69.8%)을 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00065
실시예 56
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3-히드록시프로필) 피리다진의 제조:
6-아릴-3,4-비스(4-메톡시페닐)피리다진 0.58g(1.7밀리몰)의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액에, 아르곤 분위기하 빙수에서 냉각하면서, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 0.5M 테트라히드로푸란 용액 8.7㎖를 적하한 후, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 빙수 냉각하에서, 물 1㎖, 이어서 3N 가성소다 3㎖와 31% 과산화수소 3㎖를 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 중조수, 물의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 그 추출액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실온에서 3일간 방치했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리 정제하여 담갈색 유상물로서 표제 화합물 0.54g(88.3%)을 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00066
실시예 5 7
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2-카르복시에틸)피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3-히드록시프로필)피리다진 0.54g(1.5밀리몰)을 아세톤 6㎖에 용해하고, 존즈 시약 용액 4.2㎖를 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 이소프로판올을 가하여 과잉의 시약을 분해한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 세정한 후 포화 중조수로 역추출했다. 이 역추출액을 염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[클로로포름/메탄올(40/1)]로 분리 정제하여 담갈색 유상물로서 표제 화합물 0.21g(37.4%)을 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00067
실시예 58
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(N-히드록시-N-메틸-2-카르바모일에틸)피리다진의 제조:
3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2-카르복시에틸)피리다진 0.136g(0.37밀리몰)과 N-메틸히드록실아민 염산염 0.156g(1.87밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 4㎖에 용해하고, 빙수 냉각하에 트리에틸아민 0.77g(7.608밀리몰), 이어서 환상 1-프로판인산 무수물(n=3)의 50% 에틸아세테이트 용액 0.39g(0.613밀리몰)을 적하하고, 1시간 교반하고, 실온으로 되돌려 15시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중조수, 물의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하여 담갈색 침상 결정으로서 표제 화합물 17mg(13.0%)을 얻었다.
융점: 85-87℃
Figure 112002041075227-pct00068
실시예 59
6-클로로-3-[4-(메틸티오)페닐]-4-페닐피리다진의 제조:
6-[4-(메틸티오)페닐]-5-페닐-2H-피리다진-3-온 [WO 9925697] 500mg을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리(100℃, 2시간 반응)하여 표제 화합물을 정량 적으로 얻었다.
담갈색 프리즘 결정(에틸아세테이트-헥산)
융점: 157.7-158.3℃
Figure 112002041075227-pct00069
실시예 60
6-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진의 제조:
6-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피리다진 230mg을 실시예 34와 동일하게 처리하여 무색 판상 결정(에틸아세테이트-헥산)으로서 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
융점: 189.6-190.5℃
Figure 112002041075227-pct00070
실시예 61
4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진의 제조:
(1) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]-4-펜텐-1-온의 제조;
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]-1-에탄온 20g(72.3밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란(200㎖) 용액에 2.0M 리튬디이소프로필아미드(LDA) 용액 36.2㎖ (72.4밀리몰)을 -20℃에서 가한 후, 실온까지 상승시키면서 20분간 교반했다. 다시 -20℃로 냉각하고, 요드화알릴 6.67㎖(72.9밀리몰)을 가하고, 실온까지 상승시키면서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 100g: 헥산/에틸아세테이트(2/1)]로 분리 정제하고, 에테르-헥산으로 결정화하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 22.85g(99.8%)을 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00071
(2) 3-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-옥소-부틸알데히드의 제조;
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]-4-펜텐-1-온 5.7g(18.0밀리몰)을 실시예 34와 동일하게 처리하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 4.50g(71.3%)을 얻 었다.
Figure 112002041075227-pct00072
(3) 4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진의 제조;
3-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]4-옥소-부틸알데히드 4.5g(12.8밀리몰)의 에탄올(100㎖) 용액에 히드라진 1수화물 0.8㎖(16.5밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 31% 과산화수소 수용액 6㎖를 가하고, 60℃에서 18시간 교반했다. 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 70g: 클로로포름/메탄올(50/1)]로 분리 정제하여 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 2.60g(58.8%)을 얻었다 .
Figure 112002041075227-pct00073
실시예 62
4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진-1-옥시드의 제조:
4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진 2.6g(7.55밀리몰)의 아세트산(30㎖) 용액에 31% 과산화수소 수용액 5.2㎖를 가하고, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포 름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 100g: 벤젠/에틸아세테이트 (1/1)]로 분리 정제하여, 담황색 아몰퍼스로서 표제 화합물 1.2g(44.1%)을 얻었다.
Figure 112002041075227-pct00074
실시예 63
4-(4-클로로페닐)-6-시아노-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진의 제조:
4-(4-클로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피리다진-1-옥시드 1.1g(3.05밀리몰) 의 무수 테트라히드로푸란(50㎖) 용액에 물 30㎖, 시안화 칼륨 1.008g(15.5밀리몰) 및 벤조일클로라이드 6㎖(51.7밀리몰)를 차례로 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 30g: 클로로포름/메탄올(40/1)]로 분리 정제하고, 에틸아세테이트-에테르로부터 결정화하여 담황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 310mg(27.5%) 을 얻었다.
융점: 211.4-212.5℃
Figure 112002041075227-pct00075
실시예 64
3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진의 제조:
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진 1.53g(5.16밀리몰)의 아세트산 (25㎖) 용액에 10% 팔라듐-탄소 1.1g을 가하고, 수소기류하 상온 상압에서 5시간 접촉 환원을 행했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증류하여 얻어진 잔사에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물 1.28g(94.7%)을 얻었다.
융점: 116.1-119.6℃
Figure 112002041075227-pct00076
실시예 65
3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진-1-옥시드의 제조:
3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진 1.15g(4.39밀리몰)을 실시예 62와 동일하게 처리하고, 얻어진 잔사를 클로로포름-에테르로 결정화하여 담황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 1.01g(82.8%) 을 얻었다.
융점: 117.1-118.0℃
Figure 112002041075227-pct00077
실시예 66
6-시아노-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진의 제조:
3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진-1-옥시드 1.11g(3.97밀리몰)을 실시예 63과 동일하게 처리하여 얻어진 잔사를 에테르-헥산으로 결정화하여 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물 593mg(51.7%) 을 얻었다.
융점: 131.4-132.2℃
Figure 112002041075227-pct00078

실험예 1 (인터로이킨-1β 산생 억제작용)
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물의 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 다음에 나타내는 실험예로 시험했다.
10% 우태아혈청(FBS)을 첨가한 RPMI 1640 배지에서 4일간 배양하고, 콘플루언트된 HL-60 세포를 이용했다. HL-60 세포를 원심분리하고, 상청을 제거하고, 세 포를 3% FBS 첨가 RPMI 1640 배지에 1×106 cells/㎖가 되도록 부유시키고, 리포폴리사카라이드를 최종 농도 10㎍/㎖가 되도록 첨가하여 24웰 플레이트에 1㎖/웰씩 파종하였다. 여기에, 피검화합물을 1㎕/웰 첨가하고, 3일간 배양했다. 3일 후에 배양액중의 인터로이킨-1β양을 ELISA로 측정했다. IC50치는 피검화합물 무첨가의 경우의 산생량과 비교하여 구했다. 대표적 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타냈다.
표 1
피검화합물(실시예 번호) IL-1β(IC5 ㎛)
3 0.10
5 0.12
7 0.18
8 0.35
9 0.46
11 0.19
12 0.04
14 0.20
15 0.45
17 0.63
18 0.15
19 0.16
23 0.96
25 0.32
26 0.31
27 0.01
32 0.94
33 0.26
51 0.09
66 0.68
비교 화합물 1 32.10
비교 화합물 2 4.16
Figure 112002041075227-pct00079
본 발명의 페닐피리다진 유도체(I) 또는 그의 염은 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 가기며, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방·치료제 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)
    Figure 112007062505436-pct00082
    {식중,
    R1은 무치환 피리딜기, 무치환 페닐기, 또는 (할로겐원자, C1-6알콕시기 및 페닐티오기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 그 이상으로 치환된)페닐기 또는 피리딜기를 나타내고,
    R2는 C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술피닐 또는 C1-6알킬술포닐기를 나타내고,
    R3는 수소원자 또는 C1-6알콕시기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3는 함께 되어 알킬렌디옥시기를 구성하여도 좋으며,
    R4는 수소원자, 시아노기, 카르복시기; C1-6알킬기, [히드록시, 카르복시, 아미노카르보닐 및 (히드록시기, 또는 C1-6알킬기로 치환된) 아미노카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 그 이상으로 치환된) C1-6알킬기; C2-6알케닐기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술포닐옥시기; 페닐기; 페녹시기; (할로겐원자, 시아노기, 니트로기 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 그 이상으로 치환된) 페녹시기; 페닐티오기; 1 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐티오기; 피리딜옥시기; 몰포리노기; 몰포리노카르보닐기; 피페라지노카르보닐기; 1 또는 그 이상의 C1-6알킬기로 치환된 피페라지노카르보닐기; [C1-6알킬기, 페닐기, (할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기 및 C1-6알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 그 이상으로 치환된) 페닐기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 그 이상으로 치환된) 아미노기를 나타내고,
    n은 0 또는 1을 나타낸다.
    단, R1이 4-메톡시페닐기이고, R2가 메톡시기이고, R3가 수소원자인 경우, R4는 수소원자는 아니다.
    로 표시되는 페닐피리다진 유도체 또는 그의 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,5-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,6-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4-디플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3,4,5-트리클로로페닐티오)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-메톡시페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(4-니트로페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(2-시아노페녹시)피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-(3-시아노페녹시)피리다진, 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)피리다진, 6-(2,3-디플루오로페녹시)-3(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진, 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진, 3-(4-메톡시페닐)-6-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)-4-페닐피리다진, 3-(4-메틸티오페닐)-6-페닐티오-4-(4-페닐티오페닐)피리다진, 4-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3- [4-(메틸티오)페닐]피리다진, 3,4-비스(4-메톡시페닐)-6-시아노피리다진 또는 6-시아노-3-(4-메톡시페닐)-4-페닐피리다진인 페닐피리다진 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 1항 기재의 페닐피리다진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환, 골조송증 또는 패혈증의 예방·치료용 의약.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 6항에 있어서, 류머티즘, 관절염 또는 염증성 대장염의 예방·치료제인 의약.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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