KR100772895B1 - 바이오 폴리머 합성 장치, 이를 이용한 바이오 폴리머의합성 방법 및 마이크로 어레이의 제조 방법 - Google Patents

바이오 폴리머 합성 장치, 이를 이용한 바이오 폴리머의합성 방법 및 마이크로 어레이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

공정 효율이 개선되고 오염이 감소된 바이오 폴리머 합성 장치, 이를 이용한 바이오 폴리머의 합성 방법 및 마이크로 어레이의 제조 방법이 제공된다. 바이오 폴리머 합성 장치는 바이오 폴리머 합성 장치는 챔버 바디, 및 챔버 바디를 덮으며, 상면에 적어도 하나의 관통홀을 구비하는 챔버 커버를 포함하는 적어도 하나의 챔버, 관통홀을 통해 챔버와 연결되어 있는 유체 공급관, 및 챔버의 하면에 형성된 배수홀과 연결되어 있는 배수부를 포함하되, 챔버는 유체 공급관을 통해 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머가 제공되며, 뉴클레오타이드는 아데닌, 구아닌, 티민 및 시토신 중 선택된 어느 하나의 염기를 포함하는 뉴클레오타이드이다.
바이오 폴리머, 뉴클레오타이드, 마이크로 어레이, 챔버

Description

바이오 폴리머 합성 장치, 이를 이용한 바이오 폴리머의 합성 방법 및 마이크로 어레이의 제조 방법{Biopolymer synthesis apparatus, method for synthesizing biopolymer and method for fabricating microarray}
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 사시도이다.
도 2는 도 1의 일 챔버를 확대한 사시도이다.
도 3은 도 2의 챔버를 설명하기 위한 개략적인 단면도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 챔버 바디의 사시도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 챔버 커버의 평면도이다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 유체 공급관을 나타내는 구성도이다.
도 7은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 제2 배수관을 나타내는 구성도이다.
도 8은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 일 챔버의 사시도이다.
도 9 내지 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 공정 단계별 사시도들이다.
<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>
100: 지지대 200: 챔버
210: 챔버 바디 230: 챔버 커버
320: 유체 공급관 400: 배수부
600: 바이오 폴리머 합성 장치
본 발명은 바이오 폴리머 합성 장치에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 공정 효율이 개선되고, 오염이 감소된 바이오 폴리머 합성 장치, 이를 이용한 바이오 폴리머의 합성 방법 및 마이크로 어레이의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 들어 게놈 프로젝트가 발전하면서 다양한 유기체의 게놈 뉴클레오타이드 서열이 밝혀짐에 따라 바이오 폴리머 마이크로칩, 그 중에서도 올리고머 프로브 어레이에 대한 관심이 증가하고 있다. 올리고머 프로브 어레이는 유전자 발현 분석(expression profiling), 유전자형 분석(genotyping), SNP와 같은 돌연 변이(mutation) 및 다형(polymorphism)의 검출, 단백질 및 펩티드 분석, 잠재적인 약의 스크리닝, 신약 개발과 제조 등에 널리 사용된다.
현재 널리 사용되는 올리고머 프로브 어레이는 광 조사를 통해 기판 상의 특정 영역을 광활성화시킨 후 광활성 영역 상에 올리고머 프로브를 인-시츄(in-situ) 합성하여 다수의 프로브 셀 어레이를 형성한다.
그런데, 이러한 인-시츄 합성은 다수회의 포토리소그래피 공정을 요하며, 1 회의 포토리소그래피 공정마다 다수의 시약 첨가 공정 및 세정 공정이 반복되기 때문에 공정이 복잡하다. 예를 들어 25mer의 염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 올리고머 프로브를 합성하기 위해서는 100회의 포토리소그래피 공정이 요구된다. 이때, 각 포토리소그래피 공정에 소요되는 시약 첨가 공정 및 세정 공정을 4회라고 가정하면, 시약 첨가 및 세정을 위해 소요되는 공정의 수만 400회에 이르게 되어 공정 효율이 떨어진다.
또, 각 시약 첨가 및 세정 공정의 중 또는 각 공정 사이에서 기판이 외부에 노출되는 시간이 증가하면, 프로브 오염 불량이 발생할 확률이 높아진다.
따라서, 공정 효율이 개선되며 오염 불량이 감소된 합성 장치가 요구된다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 공정 효율이 개선되며, 오염 불량이 감소된 바이오 폴리머 합성 장치를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 공정 효율이 개선되며, 오염 불량이 감소된 마이크로 어레이의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 공정 효율이 개선되며, 오염 불량이 감소된 바이오 폴리머의 합성 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치는 챔버 바디, 및 상기 챔버 바디를 덮으며, 상면에 적어도 하나의 관통홀을 구비하는 챔버 커버를 포함하는 적어도 하나의 챔버, 상기 관통홀을 통해 상기 챔버와 연결되어 있는 유체 공급관, 및 상기 챔버의 하면에 형성된 배수홀과 연결되어 있는 배수부를 포함하되, 상기 챔버는 상기 유체 공급관을 통해 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머가 제공되며, 상기 뉴클레오타이드는 아데닌, 구아닌, 티민 및 시토신 중 선택된 어느 하나의 염기를 포함하는 뉴클레오타이드이다.
상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법은 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 포함하는 기판을 제공하고, 상기 기판에 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 제공하여 상기 작용기와 커플링시키고, 상기 모노머와 반응하지 않은 상기 작용기를 캡핑하고, 상기 작용기와 커플링된 상기 모노머를 산화하는 것을 포함하되, 상기 커플링, 상기 캡핑 및 상기 산화는 밀폐된 단일 챔버 내에서 이루어진다.
상기 또 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 방법은 챔버 바디, 및 상기 챔버 바디를 덮으며, 상면에 적어도 하나의 관통홀을 구비하는 챔버 커버를 포함하는 적어도 하나의 챔버, 상기 관통홀을 통해 상기 챔버와 연결되어 있는 유체 공급관, 및 상기 챔버의 하면에 형성된 배수홀과 연결되어 있는 배수부를 포함하되, 상기 챔버는 상기 유체 공급관을 통해 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머가 제공되며, 상기 뉴클레오타이드는 아데닌, 구아닌, 티민, 및 시토신 중 선택된 어느 하나의 염기를 포함하는 뉴클레오타이드인 바이오 폴리머 합성 장치를 이용한 바이오 폴리머의 합성 방법으로서, 상기 챔버 내에 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 포함하는 기판을 제공하고, 상기 유체 공급관을 통하여 상기 챔버에 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 제공하여 상기 작용기와 커플링시키고,상기 유체 공급관을 통하여 상기 챔버에 캡핑제를 제공하여 상기 모노머와 반응하지 않은 상기 작용기를 캡핑하고, 상기 작용기와 커플링된 상기 모노머를 산화하는 것을 포함한다.
기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
공간적으로 상대적인 용어인 "아래(below)", "아래(beneath)", "하부(lower)", "위(above)", "상부(upper)" 등은 도면에 도시되어 있는 바와 같이 하나의 소자 또는 구성 요소들과 다른 소자 또는 구성 요소들과의 상관관계를 용이하게 기술하기 위해 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 도면에 도시되어 있는 방향에 더하여 사용시 또는 동작시 소자의 서로 다른 방향을 포함하는 용어로 이해되어야 한다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
이하, 첨부된 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예들에 따른 바이오 폴리머 합성 장치를 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 사시도이다. 도 2는 도 1의 일 챔버를 확대한 사시도이다. 도 3은 도 2의 챔버를 설명하기 위한 개략적인 단면도이다. 번잡성을 피하기 위하여 도 3에서는 도 2의 연결관 및 유체 공급관의 도시가 생략되어 있다.
도 1 및 도 3을 참조하면, 바이오 물질 합성 장치는 적어도 하나의 챔버 및 챔버와 연결된 유체 공급관을 포함한다.
바이오 폴리머(biopolymer)는 생체 내에서 합성되거나, 생체를 구성하는 생물학적 물질로서 공유 결합된 2개 이상의 모노머(monomer)로 이루어진다. 모노머는 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드일 수 있다
뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 공지의 퓨린 및 피리미딘 염기를 포함할 뿐만 아니라 메틸화된 퓨린 또는 피리미딘, 아실화된 퓨린 또는 피리미딘 등을 포함할 수 있다. 또, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 종래의 리보스 및 디옥시리보스 당을 포함할 뿐만 아니라 하나 이상의 하이드록실기가 할로겐 원자 또는 지방족으로 치환되거나 에테르, 아민 등의 작용기가 결합한 변형된 당을 포함할 수 있다.
아미노산은 자연에서 발견되는 아미노산의 L-, D-, 및 비키랄성(nonchiral)형 아미노산뿐만 아니라 변형 아미노산(modified amino acid), 또는 아미노산 유사체(analog) 등일 수 있다.
펩티드는 아미노산의 카르복실기와 다른 아미노산의 아미노기 사이의 아미드 결합에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
바이오 폴리머는 지지대(100) 상에 배치된 챔버(200) 내에서 합성된다. 챔버(200)는 챔버 바디(210) 및 챔버 바디(210)와 분리 가능한 챔버 커버(230)를 포함한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 챔버 바디의 사시도이다. 도 1 내지 도 4를 참조하면, 챔버 바디(210)는 바닥면(219)과 바닥면(219)의 외주로부터 수직으로 형성된 측벽(212)을 포함한다. 챔버 바디(210)의 바닥면(219)은 바이오 폴리머가 합성되는 기판의 형상과 실질적으로 동일한 형상을 가질 수 있다. 예를 들어 바이오 폴리머가 원형의 웨이퍼 기판 위에 합성될 경우, 챔버 바디(210)는 원형으로 이루어질 수 있다. 바이오 폴리머가 직사각형 형상의 유리 기판에 형성될 경우 챔버 바디(210)의 바닥면(219)은 직사각형으로 이루어질 수 있다. 챔버 바디(210) 바닥면의 사이즈는 바이오 폴리머가 합성되는 기판의 사이즈와 실질적으로 동일하거 나, 시료 등의 유체가 배출될 수 있는 마진을 확보하도록 일정 폭만큼 더 클 수 있다.
챔버 바디(210)의 바닥면(219)에는 적어도 하나의 배수홀(220)이 형성되어 있다. 배수홀(220)은 후술하는 배수부(400)와의 일체형으로 연결될 수도 있으며, 챔버 바디(210)가 하측으로 일부 돌출되어 배수부(400)와 결합함으로써, 배수부(400)와 연결될 수도 있다. 챔버(200) 내에 공급된 유체는 배수홀(220) 및 그와 연결된 배수부(400)를 통해 외부로 배출된다.
챔버 바디(210)의 측벽(212)은 챔버 바디(210)의 바닥면(219)과 함께 바이오 폴리머가 합성되는 공간을 제공한다. 즉, 챔버 바디(210)의 높이는 유체 등이 반응하여 바이오 폴리머가 합성되는 공간의 체적과 관계된다. 따라서, 합성되는 바이오 폴리머의 종류, 목적 및 기판의 종류에 따라 적절한 높이가 선택될 수 있다. 측벽(212)의 상면(212s)은 일정 폭만큼 외측으로 확장되어 있다. 측벽(212)의 상면(212s)은 챔버 커버(230)와 결합면을 이룬다.
챔버 바디(210)는 측벽(212)의 상면(212s)을 따라 형성된 실링용 홈(214)을 구비할 수 있다. 실링용 홈(214)에는 실링용 오링(o-ring)(260)이 안착되어 챔버 바디(210)와 챔버 커버(230)의 결합시 밀착도를 증가시킬 수 있다.
챔버 바디(210)의 중앙부에는 바이오 폴리머가 합성되는 기판을 안착하는 스테이지(216)가 구비되어 있다. 스테이지(216)는 아래쪽으로 스테이지 이동용 핸들(280)과 연결되어 상하 방향으로 이동 가능하게 설치된다. 예를 들어, 스테이지 이동용 핸들(280)을 시계 방향으로 회전할 경우 스테이지(216)가 상승하고, 스테이 지 이동용 핸들(280)을 반시계 방향으로 회전할 경우 스테이지(216)가 하강하도록 설치될 수 있다. 스테이지(216)의 사이즈는 바이오 폴리머가 합성되는 기판의 사이즈보다 작아 기판의 안착 및 수거를 용이하도록 할 수 있다.
한편, 챔버 바디(210) 상면의 중앙부에는 스테이지 안착면(218)이 형성되어 있다. 스테이지 안착면(218)은 바닥면(219)에 의해 둘러싸여 있으며, 주위의 바닥면(219)보다 소정 깊이로 함몰되어 있다. 스테이지 안착면(218)은 스테이지(216)가 하강하였을 때 스테이지(216)가 완전히 안착될 수 있도록 스테이지(216)와 실질적으로 동일한 형상으로 이루어질 수 있다. 또한, 스테이지(216)가 완전히 안착되었을 때, 주위의 바닥면(219)으로부터 이격되지 않고 완전히 메워지며 편평할 수 있도록, 스테이지 안착면(218)은 스테이지(216)와 동일한 사이즈 및 스테이지(216)의 두께와 동일한 깊이를 가질 수 있다.
챔버 바디(210)의 주변부에는 지지 플레이트(222)가 위치할 수 있다. 지지 플레이트(222)는 챔버 바디(210)에 직접 부착될 수 있으며, 일체형으로 형성될 수 있다. 또한, 분리가능하게 설치되어 챔버 바디(210)의 가장자리를 단지 지지하는 구조일 수도 있다. 지지 플레이트(222)는 고정 나사(224)에 의해 하부의 지지대(100)와 결합되며, 그에 따라 챔버 바디(210)가 지지대(100)에 안정적으로 고정될 수 있다.
나아가, 챔버 바디(210)의 하면에는 챔버(200) 내부를 가열하는 히터(270)가 구비될 수 있다. 일예로서, 가열 여부 및 가열 온도의 제어가 용이한 전기 히터가 사용될 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 챔버 커버의 평면도이다. 도 1 내지 도 3 및 도 5를 참조하면, 챔버 커버(230)는 챔버 바디(210)의 바닥면(219)과 실질적으로 동일한 형상으로 이루어져 있다. 챔버 커버(230)는 평편한 플레이트 형상으로 이루어질 수도 있고, 챔버(200) 내 공간을 더욱 크게 하기 위해 위로 볼록한 형상으로 이루어질 수도 있다. 챔버 커버(230)는 챔버 바디(210)의 측벽 상면(212s)의 확장 영역과 실질적으로 동일한 사이즈를 가지며, 챔버 바디(210)와의 결합시 챔버 커버(230)의 주변부는 챔버 바디(210)의 측벽 상면(212s)과 밀착된다. 챔버 커버(230)와 챔버 바디(210) 사이에는 상술한 바와 같이 밀착도를 증가시키는 오링(260)이 개재될 수 있다.
챔버 커버(230)는 클램프(250)와 같은 결합 수단에 의해 챔버 바디(210)와 결합된다. 클램프(250)는 챔버 바디(210)의 측벽(212)의 외면 및 챔버 커버(230)의 외측면을 감싸도록 체결된다. 이와 같이 챔버(200)의 내부는 챔버 바디(210), 챔버 커버(230), 오링(260) 및 클램프(250)에 의해 단단하게 밀봉되기 때문에, 바이오 폴리머 합성시 챔버 바디(210)와 챔버 커버(230) 사이의 결합틈으로의 외부 오염 물질 유입이 방지될 수 있다.
챔버 커버(230)는 상면을 관통하는 적어도 하나의 관통홀(234)을 포함한다. 관통홀(234)은 챔버(200) 내부의 공간과 챔버(200) 외부를 공간적으로 연결한다. 관통홀(234)이 형성된 챔버 커버(230)의 외부면에는 제1 및 제2 커넥터(235, 236)가 체결되어 있다. 도 5에서는 챔버 커버(230)에 7개의 관통홀(234)이 형성되어 있으며, 중앙과 외측에 위치하는 2개의 관통홀(234)의 외부면에 제1 커넥터(235)가 체결되어 있고, 중앙 제1 커넥터(235)를 중심으로 하는 원주상에 배치된 5개의 관통홀(234)의 외부면에 제2 커넥터(236)가 체결되어 있는 경우가 예시적으로 도시되어 있다. 그러나, 관통홀(234), 제1 및 제2 커넥터(235, 236)의 수 및 배열에는 제한이 없음은 물론이다.
제1 커넥터(235)에는 센서(340)가 체결되어 있다. 센서(340)는 예를 들어 온도 센서 또는, 습도 센서일 수 있다. 센서(340)의 일단은 관통홀(234)을 통하여 챔버 커버(230)와 접촉 고정되거나, 챔버(200) 내부 공간까지 확장되어, 챔버(200) 내부의 다양한 반응 조건을 검출한다. 센서(340)의 타단은 지지벽(110)에 설치되어 있는 컨트롤 박스(510)에 연결된다.
제2 커넥터(236)에는 연결관(310)이 체결되어 있다. 연결관(310)은 개폐 밸브(380)를 포함할 수 있다. 다수개의 연결관 중 몇몇 연결관(310)은 유체 공급관(320)과 연결되어 있다. 유체 공급관(320)은 유체 공급 탱크(미도시)에 연결되어 있다. 유체 공급 탱크에는 바이오 폴리머의 합성에 필요한 다양한 시료 또는 세정액이 포함되어 있다. 따라서, 시료 또는 세정액은 유체 공급 탱크로부터 유체 공급관(320)으로 배출되어 연결관(310)을 거쳐 관통홀(234)을 통해 챔버(200) 내부로 제공될 수 있다. 연결관(310)에 구비된 개폐 밸브(380)는 시료 또는 세정액의 투입 여부나 시료의 투입량 등을 제어한다. 본 실시예의 변형예로서, 개폐 밸브는 유체 공급관 또는 유체 공급 탱크에 구비될 수도 있으며, 이 경우 연결관의 개폐 밸브는 생략될 수 있음는 물론이다.
각각의 연결관(310)은 별개의 유체 공급 탱크와 연결될 수 있다. 따라서, 챔 버 바디(210)로부터 챔버 커버(230)를 분리하지 않고 각 연결관(310)에 구비된 개폐 밸브(380)를 제어하는 것만으로도, 다양한 시료 또는 세정액을 연속적으로 또는 원하는 시간 간격으로 독립적으로 투입할 수 있다.
예를 들어 포토리소그래피 공정을 이용하여 올리고머 뉴클레오타이드를 합성하는 경우, 기판 또는 기판 상에 이미 합성된 모노머와 커플링되는 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 제공하는 제1 유체 공급 탱크, 커플링에 참여하지 않은 작용기를 캡핑하기 위한 아세틱 언하이드리드(acetic anhydride) 및/또는 N-메틸이미다졸(N-methylimidazole)을 제공하는 제2 유체 공급 탱크, 합성된 모노머를 산화시키는 요오드(iodine)을 제공하는 제3 유체 공급 탱크, 각 단계별 챔버(200)를 세정하기 위한 세정액을 제공하는 제4 유체 공급 탱크 등, 4개 이상의 서로 다른 유체 공급 탱크를 구비할 수 있다. 이러한 각 유체의 공급은 챔버(200)가 밀폐된 상태에서 진행될 수 있기 때문에, 외부 오염물의 유입률이 감소되며, 공정 효율이 개선될 수 있다.
한편, 유체 공급관(320)이 연결되지 않은 몇몇 연결관(310)은 압력 제어 수단으로 사용될 수 있다. 즉, 유체 공급관(320)이 연결되지 않은 하나의 연결관에 압력 게이지(330)를 연결 설치하면, 압력 게이지(330)에 챔버(200) 내부로부터 관통홀(234) 및 연결관(310)을 통해 전달된 압력이 표시된다. 만약 챔버(200) 내의 반응 압력이 정상 바이오 폴리머의 합성에 요구되는 압력 이상으로 증가할 경우, 유체 공급관(320)이 연결되어 있지 않으며, 동시에 압력 게이지(330)가 설치되지 않은 몇몇 연결관(310)의 개폐 밸브(380)를 열어 과압 가스를 배출한다. 이때, 챔 버(200) 내부의 오염을 막기 위해 가스가 배출되는 연결관(310)의 단부에 에어 필터(미도시)를 장착할 수 있다.
배수부(400)는 도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이 제1 배수관(410) 및 제1 배수관(410)으로부터 분지된 제2 배수관(430)을 포함한다. 제1 배수관(410)은 챔버 바디(210)의 배수홀(220)과 연결되어 있으며, 내부에는 피스톤(420)이 설치되어 있다. 피스톤(420)은 제1 배수관(410)을 따라 상승 또는 하강하여, 배수홀(220) 및/또는 제1 배수관(410)과 제2 배수관(430)의 공간적 연결을 제어한다. 예를 들어 피스톤(420)의 헤드가 제2 배수관(430)의 분지부 위쪽으로 상승한 경우 제2 배수관(430)은 폐쇄된다. 따라서, 챔버(200)로부터 시료 또는 세정액 등이 배출되지 않는다. 피스톤(420)의 헤드가 제2 배수관(430)의 분지부 아래쪽으로 하강하게 되면, 배수홀(220) 및/또는 제1 배수관(410)과 제2 배수관(430)이 공간적으로 연결되어 챔버(200)로부터 시료 또는 세정액 등이 외부로 배출, 처리될 수 있다.
이상에서 설명한 챔버(200) 및 그에 연결된 유체 공급관(320), 유체 공급 탱크, 배수부(400)들은 하나의 챔버(200)마다 개별적으로 구비될 수 있다. 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같이 바이오 폴리머 합성 장치(600)가 4개의 챔버(400)를 구비할 경우, 각 챔버(400)는 상기한 바와 같은 유체 공급관(320), 유체 공급 탱크, 배수부(400)들을 포함할 것이다.
각 챔버(200)에서는 동일한 바이오 모노머의 합성이 이루어질 수도 있지만, 챔버(200)별로 다른 바이오 모노머 합성이 이루어질 수도 있다. 예를 들어 포토리소그래피 공정을 이용하여 아데닌(A), 구아닌(G), 티민(T), 시토신(C)의 4염기가 다양하게 조합된 올리고머 뉴클레오타이드를 합성하는 경우, 각 챔버별로 하나는 아데닌(A)을 베이스로 하는 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 제공하는 유체 공급 탱크에 연결되고, 다른 챔버는 구아닌(G)을 베이스로 하는 모노머를 제공하는 유체 공급 탱크에 연결되고, 또 다른 챔버는 티민(T)을 베이스로 하는 모노머를 제공하는 유체 공급 탱크에 연결되고, 나머지 한 챔버는 시토신(C)을 베이스로 하는 모노머를 제공하는 유체 공급 탱크에 연결되도록 할 수 있다. 기타 나머지 캡핑용 유체 공급 탱크, 산화용 유체 공급 탱크, 세정용 유체 공급 탱크 등은 각 챔버별로 별도로 구비될 수 있다.
이 경우 하나의 챔버에서 단일 베이스를 포함하는 모노머를 이용한 합성이 이루어지기 때문에, 챔버 내에 원하지 않는 다른 베이스가 잔류하는 문제가 발생하지 않아, 더욱 정밀한 바이오 폴리머의 합성이 가능해진다.
계속해서, 지지대(100)는 챔버(200) 및 챔버(200)의 아래쪽으로 연결되어 있는 배수부(400)가 배치될 수 있도록 부분적으로 관통되어 있다. 지지대(100)의 관통 면적은 챔버 바디(210)의 면적보다는 작다. 챔버(200)는 상술한 바와 같이 지지 플레이트(222)와 지지대(100) 간의 고정 나사(224)에 의한 결합에 의해 지지대(100) 상에 고정될 수 있다.
지지대(100)의 일측 말단은 도 1에 도시된 바와 같이 지지대(100)와 수직 방향으로 설치되어 있는 지지벽에 고정되어 있다. 또한, 지지벽(110)에는 지지대(100) 위쪽으로 적어도 하나의 수납 선반(520)이 고정되어 있다. 수납 선반(520)에는 챔버 바디(210)로부터 분리된 챔버 커버(230) 및/또는 클램프(250)가 거치될 수 있다. 따라서, 지지대(100) 상의 작업 공간이 충분히 확보될 수 있다.
나아가, 수납 선반(520)의 위쪽 지지벽(110)에는 컨트롤 박스(510)가 설치될 수 있다. 컨트롤 박스(510)는 온도 제어부 및/또는 가열 제어부를 포함하며, 챔버 커버(230)에 체결된 센서(340)로부터 검출된 온도 및/또는 습도를 표시하는 표시부를 구비할 수 있다. 또한, 컨트롤 박스(510)는 목표로 하는 온도 또는 습도를 설정한 다음, 검출된 파라미터의 값이 목표치와 다를 경우 이를 알려주도록 프로그래밍될 수 있다. 따라서, 보다 정밀한 반응 조건을 제어할 수 있다.
이하, 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치에 대해 설명한다. 도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 유체 공급관을 나타내는 구성도이다. 본 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치는 도 6에 도시된 바와 같이 유체 공급관(320)에 필터(360)가 장착되어 있는 점이 본 발명의 일 실시예와 차이가 있다. 필터(360)는 유체 공급 탱크(350)로부터 제공되는 유체를 필터링하여 유체의 순도를 높이는데 기여한다. 유체가 필터(360)를 통과하기 위해서는 소정 압력이 요구되기 때문에, 필터(360)와 유체 공급 탱크(350) 사이에는 펌프(370)가 구비될 수 있다. 이와 같은 유체의 필터링에 의해 바이오 폴리머 합성의 순도 및 정밀도가 증가할 수 있다.
도 7은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 제2 배수관을 나타내는 구성도이다. 본 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치는 도 7에 도시된 바와 같이 제2 배수관(430)에 필터(360)가 장착되어 있는 점이 본 발명의 일 실시예와 상이하다. 필터(360)의 앞쪽에는 필터링을 위한 펌프(370)가 구비될 수 있다. 이와 같은 필터(360) 및 펌프(370)에 의해 챔버로부터 바이오 폴리머 합성에 사용된 유체가 필터링되어 배출될 수 있으며, 이렇게 배출된 유체는 다시 유체 공급 탱크에 투입되어 재사용될 수 있다.
도 8은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치의 일 챔버의 사시도이다. 본 실시예에 따른 바이오 폴리머 합성 장치는 각각 별개의 유체 공급 탱크와 연결되어 있는 다수개의 유체 공급관(320)이 유체 합류관(390)을 통해 제2 커넥터(236)에 연결되어 있다. 각각의 유체 공급관(320)에는 개폐 밸브(380)가 장착되어 있어, 각 공정별로 해당 유체를 선택적으로 투입할 수 있다. 본 실시예에 따르면, 제2 커넥터(236)의 수가 감소될 수 있다. 본 실시예는 도 8의 도시예에 한정되지 않으며, 2 이상의 제2 커넥터를 구비하고, 각 커넥터가 유체 합류관과 연결된 구조를 가질 수도 있다.
계속해서, 도 9 내지 도 12를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법에 대해 설명한다. 설명의 편의상 도 1의 바이오 폴리머 합성 장치를 이용하여 올리고 뉴클레오타이드를 합성하는 경우를 설명한다. 그러나, 본 실시예가 상기 예시적인 합성 물질 및 상기 장치를 이용한 경우에 한정되지 않음은 물론이다.
도 9 내지 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 공정 단계별 사시도들이다. 도 9를 참조하면, 먼저 합성 대상이 되는 모노머, 예를 들어 아데닌을 베이스로 하는, 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 포함하는 유체 공급 탱크가 연결되어 있는 챔버(200)를 선택한다. 이 어서, 선택된 챔버(200)를 개방한다. 즉, 챔버 바디(210)와 챔버 커버(230)를 결속하고 있는 클램프(250)를 풀어 챔버 바디(210)와 챔버 커버(230)를 분리한다. 분리된 클램프(250) 및 챔버 커버(230)는 수납 선반(520)에 거치한다.
이어서, 도 10을 참조하면, 스테이지 이동용 핸들(280)을 시계 방향(또는 반시계 방향)으로 회전하여 스테이지(216)를 챔버 바디(210)의 측벽(212)의 상면(212s) 위로 상승시킨다. 이어서, 아데닌을 베이스로 하는 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 포함하는 기판(530)을 스테이지(216) 위에 올려놓는다.
이어서, 도 11을 참조하면, 스테이지 이동용 핸들(280)을 반시계 방향(또는 시계 방향)으로 회전하여 스테이지(216)를 하강시킨다. 바람직하기로는 스테이지(216)의 상면이 챔버 바디(210)의 바닥면(219)과 평탄하게 정렬되도록 하강시킨다.
이어서, 도 12를 참조하면, 챔버 커버(230)를 챔버 바디(210) 위에 정렬하고, 클램프(250)를 잠궈 챔버 커버(230)와 챔버 바디(210)를 결합한다.
이어서, 아데닌을 베이스로 하는, 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 포함하는 유체 공급 탱크와 연결된 유체 공급관(320) 및/또는 그에 연결된 연결관(310)의 개폐 밸브(380)를 열어 챔버(200) 내부로 상기 모노머를 공급하여 기판(530) 상의 작용기와 커플링한다. 이때, 챔버(200) 내의 온도, 습도, 압력, 반응 시간 등의 반응 조건은 컨트롤 박스 및 히터 등에 의해 제어된다. 또, 도시하지는 않았지만, 배수부의 피스톤은 제2 배수관 위쪽으로 상승시켜 챔버로부터 유체가 배수되지 않도록 한다.
반응 시간이 경과하면 배수부의 피스톤을 하강하여 상기 모노머를 제2 배수관을 통해 배출한다. 이후, 또는 동시에 세정액을 포함하는 유체 공급 탱크와 연결된 유체 공급관(320) 및/또는 그에 연결된 연결관(310)의 개폐 밸브(380)를 열어 챔버(200) 내부로 세정액을 제공하여 챔버(200) 내부를 세정한다.
이어서, 기판(530) 상의 반응이 이루어지지 않은 작용기를 캡핑 또는 불활성화시키기 위해 챔버(200) 내부에 캡핑제, 예컨대 아세틱 언하이드리드 및/또는 N-메틸이미다졸을 제공한다. 아세틱 언하이드리드 및/또는 N-메틸이미다졸의 제공 단계는 상술한 모노머의 제공 단계와 실질적으로 동일하다. 다만, 챔버(200) 내에 잔류할 수 있는 세정액을 완전히 제거하기 위해, 제2 배수관을 개방한 상태에서 일정 시간 상기 유체를 제공하고, 이후 세정액이 완전히 제거되면 제2 배수관을 폐쇄하여 유체가 배수되지 않도록 할 수 있다. 캡핑 후 상기한 바와 같은 방법으로 챔버(200) 내부를 세정한다.
이어서, 상기 커플링 단계에서 생성된 포스파이트 트리에스터(phosphite trimester) 구조를 포스페이트(phosphate) 구조로 변환하기 위한 산화 공정을 위해 챔버(200) 내부에 산화제, 예를 들어 요오드를 제공한다. 본 단계는 아세틱 언하이드리드 및/또는 N-메틸이미다졸의 제공 및 캡핑 단계와 실질적으로 동일하다. 산화 공정이 끝나면, 챔버(200) 내부를 세정하는 것도 동일하다.
이어서, 도 9에서 설명한 바와 같이 챔버 바디(210) 및 챔버 커버(230)를 분리하고, 스테이지 이동용 핸들(280)을 시계 방향(또는 반시계 방향)으로 회전하여 스테이지(216)를 챔버 바디(210) 측벽(212)의 상면(212s) 위로 상승시킨다. 이어 서, 스테이지(216)로부터 기판(530)을 수거한다. 수거된 기판(530)은 포토리소그래피 공정 챔버(미도시)로 옮겨진다. 이어서, 마스크를 이용하여 노광하여 기판 상의 광분해성 보호기를 선택적으로 제거하여, 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 노출한다.
이어서, 다음 단계에 합성될 뉴클레오타이드의 베이스에 대해 도 9 이하를 참조하여 설명한 상기 공정을 반복하여 올리고 뉴클레오타이드 프로브를 합성한다. 최종적으로 합성된 올리고 뉴클레오타이드 프로브의 하이브리다이제이션(hybridization) 특성을 활성화하기 위해 각 뉴클레오타이드에 프로텍션되어 있는 아민기를 디프로텍션한다. 구체적으로 암모니움 하이드록시드(ammonium hydroxide), 디아미노에탄(diaminoethane), 터셔리 부틸아민(tertiary butylamine), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 에탄올 아민(ethanol amine) 등의 디프록텍션액을 상기한 캡핑제의 제공 공정과 동일한 방법으로 제공하고, 일정 시간 반응시킨다. 그 결과, 영역별로 다양한 염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 포함하는 마이크로 어레이가 제조될 수 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들을 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 실시예들에 따른 바이오 폴리머 합성 장치에 의하면, 밀폐된 챔버 내에서 폴리머 합성을 위한 단계가 연속적으로 이루어지기 때문에, 공정 효율이 증가하며, 이물질 유입에 따른 오염이 방지될 수 있다.

Claims (20)

  1. 챔버 바디, 및 상기 챔버 바디를 덮으며, 상면에 적어도 하나의 관통홀을 구비하는 챔버 커버를 포함하는 적어도 하나의 챔버;
    상기 관통홀을 통해 상기 챔버와 연결되어 있는 유체 공급관; 및
    상기 챔버의 하면에 형성된 배수홀과 연결되어 있는 배수부를 포함하되,
    상기 챔버는 상기 유체 공급관을 통해 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머가 제공되며, 상기 뉴클레오타이드는 아데닌, 구아닌, 티민 및 시토신 중 선택된 어느 하나의 염기를 포함하는 뉴클레오타이드인 바이오 폴리머 합성 장치.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 챔버는 2 이상의 상기 유체 공급관과 연결되어 있으며, 상기 모노머가 제공되는 유체 공급관과 다른 유체 공급관을 통해 캡핑제 및 산화제가 제공되는 바이오 폴리머 합성 장치.
  5. 제4 항에 있어서,
    상기 2 이상의 유체 공급관은 각각 독립적으로 개폐되는 바이오 폴리머 합성 장치.
  6. 제1 항에 있어서,
    2 이상의 상기 챔버는 상기 유체 공급관을 통해 각각 서로 다른 염기를 갖는 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머가 제공되는 바이오 폴리머 합성 장치.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 2 이상의 챔버는 각각 2 이상의 상기 유체 공급관과 연결되어 있으며, 상기 모노머가 제공되는 유체 공급관과 다른 유체 공급관을 통해 캡핑제 및 산화제가 제공되는 바이오 폴리머 합성 장치.
  8. 제7 항에 있어서,
    상기 각 챔버의 2 이상의 유체 공급관은 각각 독립적으로 개폐되는 바이오 폴리머 합성 장치.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 챔버는 상기 관통홀에 직접 연결된 유체 합류관을 개재하여 2 이상의 상기 유체 공급관과 연결되어 있는 바이오 폴리머 합성 장치.
  10. 제9 항에 있어서,
    상기 2 이상의 유체 공급관은 각각 독립적으로 개폐되는 바이오 폴리머 합성 장치.
  11. 제9 항에 있어서,
    상기 유체 공급관은 유체 공급 탱크와 연결되어 있으며, 상기 유체 공급 탱크로부터 제공된 유체를 필터링하는 필터가 장착되어 있는 바이오 폴리머 합성 장치.
  12. 삭제
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 배수부는 상기 배수홀과 직접 연결된 제1 배수관, 상기 제1 배수관으로부터 분지된 제2 배수관, 및 상기 제1 배수관 내에 설치되어 상기 배수홀과 상기 제2 배수관의 공간적 연결을 제어하는 피스톤을 포함하는 바이오 폴리머 합성 장치.
  14. 제1 항에 있어서,
    상기 챔버 바디 내에서 승강가능하도록 배치된, 기판이 안착되는 스테이지를 더 포함하는 바이오 폴리머 합성 장치.
  15. 제1 항에 있어서,
    상기 챔버 바디의 하면에 상기 챔버를 가열하는 히터를 더 구비하는 바이오 폴리머 합성 장치.
  16. 제1 항에 있어서,
    상기 관통홀에 체결되어 상기 챔버 내부의 반응 조건을 검출하는 센서를 더 포함하는 바이오 폴리머 합성 장치.
  17. 제1 항에 있어서,
    상기 챔버 바디 및 상기 챔버 커버의 외측에서 상기 챔버 바디와 상기 챔버 커버를 결합하는 클램프를 더 포함하는 바이오 폴리머 합성 장치.
  18. 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 포함하는 기판을 제공하고,
    상기 기판에 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노 머를 제공하여 상기 작용기와 커플링시키고,
    상기 모노머와 반응하지 않은 상기 작용기를 캡핑하고,
    상기 작용기와 커플링된 상기 모노머를 산화하는 것을 포함하되,
    상기 커플링, 상기 캡핑 및 상기 산화는 밀폐된 단일 챔버 내에서 이루어지는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  19. 제18 항에 있어서,
    상기 산화 후에 상기 기판을 노광하여 상기 광분해성 보호기를 선택적으로 제거하여 상기 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 노출하고,
    상기 챔버와 동일한 또는 다른 밀폐된 단일 챔버 내에서 상기 커플링, 상기 캡핑 및 상기 산화하는 것을 더 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  20. 챔버 바디, 및 상기 챔버 바디를 덮으며, 상면에 적어도 하나의 관통홀을 구비하는 챔버 커버를 포함하는 적어도 하나의 챔버,
    상기 관통홀을 통해 상기 챔버와 연결되어 있는 유체 공급관, 및
    상기 챔버의 하면에 형성된 배수홀과 연결되어 있는 배수부를 포함하되,
    상기 챔버는 상기 유체 공급관을 통해 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머가 제공되며, 상기 뉴클레오타이드는 아데닌, 구아닌, 티민, 및 시토신 중 선택된 어느 하나의 염기를 포함하는 뉴클레오타이드인 바이오 폴리머 합성 장치를 이용한 바이오 폴리머의 합성 방법으로서,
    상기 챔버 내에 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머와 반응할 수 있는 작용기를 포함하는 기판을 제공하고,
    상기 유체 공급관을 통하여 상기 챔버에 광분해성 보호기가 결합된 뉴클레오타이드 포스포아미디트 모노머를 제공하여 상기 작용기와 커플링시키고,
    상기 유체 공급관을 통하여 상기 챔버에 캡핑제를 제공하여 상기 모노머와 반응하지 않은 상기 작용기를 캡핑하고,
    상기 작용기와 커플링된 상기 모노머를 산화하는 것을 포함하는 바이오 폴리머의 합성 방법.
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