KR100763905B1 - 불순물로 도핑된 반도체를 이용하는 유체의 ｐＨ를전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치 및 그를이용하여 ｐＨ를 조절하는 방법 - Google Patents

불순물로 도핑된 반도체를 이용하는 유체의 ｐＨ를전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치 및 그를이용하여 ｐＨ를 조절하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 캐소드 기판; b) 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하는 애노드 기판; 및 c) 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고, 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판 중 적어도 하나는 불순물로 도핑된 반도체이고 나머지는 금속 전극인 것을 특징으로 하는 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치 및 그를 이용하여 pH를 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 미세유동장치는 별도의 전극을 필요로 하지 않고, 그에 의해 전극과 외부 사이의 전기적 연결을 필요로 하지 않으므로 미세유동장치의 소형화, 제작 공정의 단순화, 챔버의 누수 문제의 해결 및 제작 비용을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 미세유동장치는 캐소드 기판의 챔버 내측에 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조를 포함하여 다양한 생물학적 분석과정들을 통합할 수 있고, 반도체 제조 공정을 이용하여 용이하게 제작될 수 있다. 본 발명의 방법에 의하면, 미세유동장치 내의 유체의 pH를 신속하고 용이하게 조절할 수 있고/있거나 생분자 물질을 효율적으로 농축시킬 수 있다.
전기분해, pH, 미세유동장치, 랩온어칩, 도핑된 실리콘, 미세 구조, 세포 용해

Description

불순물로 도핑된 반도체를 이용하는 유체의 ｐＨ를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치 및 그를 이용하여 ｐＨ를 조절하는 방법{Microfluidic device for electrochemically regulating the pH of a fluid therein using semiconductor doped with impurity and method for regulating the pH of a fluid in a microfluidic device using the same}
도 1은 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 종래의 미세유동장치의 일 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세유동장치의 일 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른 미세유동장치의 다른 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 4는 본 발명에 따른 미세유동장치의 또 다른 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 5는 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 기판의 챔버 내측에 형성되어 있는 미세 구조의 일 예를 확대한 측면 단면도이다.
도 6은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 기판의 챔버 내측에 형성되어 있는 미세 구조의 다른 예를 확대한 상면도이다.
도 7은 본 발명의 실시예에서 제작한 본 발명에 따른 미세유동장치를 나타내는 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 및 애노드 전극의 종류에 따른 전류량을 각 전압에 대하여 측정한 그래프이다(A: 애노드(Pt)/캐소드(Pt), B: 애노드(n형 Si)/캐소드(n형 Si), C: 애노드(p형 Si)/캐소드(p형 Si), D: 애노드(Pt)/캐소드(n형 Si), E: 애노드(Pt)/캐소드(p형 Si)).
도 9A는 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 챔버의 전압 인가 후의 pH를 측정한 결과를 도시한 그래프이다(A: 애노드(Pt)/캐소드(Pt), B: 애노드(n형 Si)/캐소드(n형 Si), C: 애노드(p형 Si)/캐소드(p형 Si), D: 애노드(Pt)/캐소드(n형 Si), E: 애노드(Pt)/캐소드(p형 Si)).
도 9B는 본 발명에 따른 미세유동장치의 애노드 챔버의 전압 인가 후의 pH를 측정한 결과를 도시한 그래프이다(A: 애노드(Pt)/캐소드(Pt), B: 애노드(n형 Si)/캐소드(n형 Si), C: 애노드(p형 Si)/캐소드(p형 Si), D: 애노드(Pt)/캐소드(n형 Si), E: 애노드(Pt)/캐소드(p형 Si)).
도 10은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 전극의 종류에 따른 캐소드에서의 DNA 안정성을 측정한 그래프이다.
도 11은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 및 애노드 전극의 종류에 따른 캐소드 챔버에서의 세포 용해도를 측정한 그래프이다.
본 발명은 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치 및 그를 이용하여 미세유동장치 내의 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하는 방법에 관한 것이다.
미세유동장치는 입구, 출구 및 반응 용기 등이 마이크로채널을 통하여 유체적으로 연결되어 있는 장치를 말한다. 이러한 미세유동장치에는 상기 마이크로채널이 형성되어 있는 외에 일반적으로 유체의 이송을 위한 마이크로펌프, 유체의 혼합을 위한 마이크로믹서 및 이송되는 유체를 여과하기 위한 마이크로필터 등이 구비되어 있다.
이러한 미세유동장치는 당업계에 널리 알려져 있으며, 샘플 내의 세포 농축(enrichment), 세포의 용해(lysis), 생분자 정제, PCR과 같은 핵산의 증폭 및 분리, 단백질의 분리, 혼성화 반응, 및 검출과 같은 일련의 생물학적 분석과정을 수행하는 랩온어칩(Lab-on-a-chip: LOC)과 같은 미세분석장치에 이용되고 있다.
미세유동장치를 이용하여 상기와 같은 다양한 생물학적 분석 과정을 수행하기 위해서는 각 단계마다 상이한 pH를 필요로 한다. 상기 생물학적 분석과정에 있어서, 종래 pH의 조절은 산성 용액, 염기성 용액, 중성 용액 또는 버퍼 용액을 첨가하거나 제거함으로써 이루어졌다. 그러나, 미세유동장치에 있어서 이러한 pH 조정용 용액을 첨가하거나 제거하는 경우, 별도의 장치 및 과정을 필요로 할 뿐만 아니라, 샘플 용액이 희석되는 문제점이 발생한다. 이러한 용액의 주입 단계 및 장치 문제는 미세 부피를 다루는 미세유동장치에 있어서는 심각한 문제가 될 수 있으며, 희석은 원하는 샘플을 채취하거나 증폭시킬 때 문제가 될 수 있다. 또한, 이렇게 첨가된 pH 조절 물질은 추후의 생물학적 분석 과정에서 저해물질로서 작용할 수 있는 경우에는 사용 후 제거되어야 하는 경우도 발생한다.
외부로부터 pH 조절 시약을 주입하는 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 방법으로 전기분해를 이용하는 방법이 있다. 예컨대, 애노드 챔버, 캐소드 챔버 및 상기 챔버들 사이에 설치되는 분할 막을 포함하는 전기분해장치를 이용하여 pH를 조절하는 방법이 있다. 도 1은 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 종래의 미세유동장치의 일 예를 도시한 측면 단면도이다. 도 1을 참조하면, 상기 종래 장치는 캐소드(11), 애노드(13) 및 그들 사이를 막고 있는 분할 막(15)을 포함한다. 또한, 상기 종래 장치는 캐소드(11) 및 애노드(13)를 전원 공급 장치(17)에 전기적으로 연결하기 위하여 반응 챔버로부터 외부로 도선을 빼야 한다. 하지만, 상기와 같은 전기적 연결은 미세유동장치의 소형화에 한계로서 작용하고, 제작 공정이 복잡해지며, 제작 비용을 상승시키는 원인이 된다.
한편, 세포를 흡착 또는 결합할 수 있는 미세 구조가 당업계에 알려져 있다. 예컨대, 상기 세포를 흡착 또는 결합할 수 있는 미세 구조는 다공성 구조, 필라(pillar) 구조, 및 체(sieve) 구조이다(ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 257, 95-100 (1998), Integrated Cell Isolation and Polymerase Chain Reaction Analysis Using Silicon Microfilter Chambers, Peter Wilding; US 6,440,725 참조).
랩온어칩에 사용되는 미세유동장치에 있어서, 모든 분석 과정의 자동화를 위하여 각 구성 및 기능의 통합(integration)이 중요한 목표이다. 하지만, 상기 pH 조절 기능 및 세포 흡착 또는 결합 기능을 통합하려는 시도는 현재까지 없는 실정이다.
본 발명은 상기의 종래 기술의 문제점을 해결하고자 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 미세유동장치를 이용하여 전기분해에 의하여 미세유동장치 내의 유체의 pH를 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 a) 캐소드 기판; b) 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하는 애노드 기판; 및 c) 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고, 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판 중 적어도 하나는 불순물로 도핑된 반도체이고 나머지는 금속 전극인 것을 특징으로 하는 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치를 제공한다.
본 발명에 따른 미세유동장치는 세포 용해를 위하여 사용될 수 있다. 상기 세포 용해용 미세유동장치는 a) 불순물로 도핑된 반도체인 캐소드 기판; b) 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하며 불순물로 도핑된 반도체 또는 금속 전극인 애노드 기판; 및 c) 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고, 상기 캐소드 기판의 챔버 내측에 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조가 형성되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예는 a) 반응 챔버에 이온을 포함하는 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온, 및 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; 및 b) 애노드 기판 및 캐소드 기판을 통하여 전압을 인가하여 상기 반응 챔버에서 전기분해를 일으켜 상기 반응 챔버에 유입된 용액의 pH를 조절하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 미세유동장치 내의 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 구체예는 a) 애노드 챔버에 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; b) 캐소드 챔버에 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; 및 c) 애노드 기판 및 캐소드 기판을 통하여 전압을 인가하여 상기 애노드 챔버 및 캐소드 챔버에서 전기분해를 일으켜 상기 애노드 챔버 또는 캐소드 챔버에 유입된 용액의 pH를 조절하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 미세유동장치 내의 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하는 방법을 제공한다.
이하 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일면은 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치에 관한 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세유동장치의 일 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치는 a) 캐소드 기판(101); b) 상기 캐소드 기판(101)에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판(101)과 함께 반응 챔버를 형성하는 애노드 기판(103); 및 c) 상 기 캐소드 기판(101) 및 애노드 기판(103)의 경계를 구분하는 부도체(105)를 포함하고, 상기 캐소드 기판(101) 및 애노드 기판(103) 중 적어도 하나는 불순물로 도핑된 반도체이고 나머지는 금속 전극인 것을 특징으로 한다.
상기 캐소드 기판(101) 및 애노드 기판(103)은 외부의 전원 공급 장치(109)에 전기적으로 연결된다.
다시 도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치의 불순물로 도핑된 반도체로 이루어진 캐소드 기판(101) 또는 애노드 기판(103)은 그 자체가 전극의 역할을 수행할 수 있으므로 별도의 전극을 필요로 하지 않고, 그에 의해 챔버 내부의 전극 및 외부의 전원 공급 장치 사이의 전기적 연결을 필요로 하지 않는다는 장점을 갖는다. 따라서, 상기와 같은 구성에 의해 미세유동장치의 소형화, 제작 공정의 단순화, 챔버의 누수 문제의 해결 및 제작 비용을 감소시킬 수 있다.
상기 불순물로 도핑된 반도체로 이루어진 캐소드 기판(101) 또는 애노드 기판(103)은 불순물로 도핑된 주기율표의 14족 원소일 수 있고, 상기 불순물은 주기율표의 13족 원소 또는 15족 원소일 수 있다. 특히, 상기 불순물로 도핑된 반도체로 이루어진 캐소드 기판(101) 또는 애노드 기판(103)은 n형 실리콘 또는 p형 실리콘일 수 있다.
도 3은 본 발명에 따른 미세유동장치의 다른 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 3을 참조하면, 도 3의 미세유동장치는 도 2의 미세유동장치와 애노드 기판(103)의 구성이 상이하고, 그에 따라 외부 전원 공급 장치(109)와의 전기적 연결 형태가 상이하다. 즉, 상기 애노드 기판(103)은 그의 챔버 내측에 백금, 금, 구리, 알루미늄, 팔라듐 및 티타늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 애노드(111)를 포함하는 부도체일 수 있다. 상기 애노드로서 구리 전극을 사용하는 경우 애노드 챔버에 NaCl 등의 염소 이온이 포함된 경우에 CuCl2를 형성함으로써 독가스인 염소 기체의 발생을 줄일 수 있다.
도 3과는 반대로, 애노드 기판은 불순물로 도핑된 반도체로 이루어지고, 캐소드 기판은 그의 챔버 내측에 백금, 금, 구리, 알루미늄, 팔라듐 및 티타늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 캐소드를 포함하는 부도체일 수 있다(미도시). 상기 캐소드로서 팔라듐 전극을 사용하는 경우, 캐소드 챔버에서 발생한 수소 기체를 흡수하므로 가스 제거 과정이 불필요하다.
도 4는 본 발명에 따른 미세유동장치의 또 다른 예를 도시한 측면 단면도이다.
도 4를 참조하면, 도 4의 미세유동장치는 그의 반응 챔버가 이온 교환막(113)을 포함하고, 그에 의해 상기 반응 챔버는 캐소드 챔버 및 애노드 챔버로 구분되는 점에서 도 2의 미세유동장치와 상이하다.
본 발명의 장치에 있어서, 상기 반응 챔버, 애노드 챔버 및 캐소드 챔버는 유체와 같은 물질을 수용할 수 있는 공간을 말하는 것으로 바람직하게는, 마이크로 단위의 부피 이하의 물질을 수용할 수 있는 마이크로챔버이나 여기에 한정되는 것은 아니다. 상기 챔버는 세포 농축 챔버, 세포 용해 챔버, 핵산 분리/정제 챔버, 핵산 증폭 챔버, 혼성화 챔버 및 신호 검출 챔버로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상 일 수 있다. 상기 챔버는 마이크로채널을 통하여 다양한 다른 챔버와 연결되어 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 미세유동장치는 유체의 pH를 전기화학적으로 조절할 수 있는 랩온어칩의 형태일 수 있다.
상기 챔버가 특히 세포 용해 챔버인 경우, 본 발명에 따른 미세유동장치는 a) 불순물로 도핑된 반도체인 캐소드 기판; b) 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하며 불순물로 도핑된 반도체 또는 금속 전극인 애노드 기판; 및 c) 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고, 상기 캐소드 기판의 챔버 내측에 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조가 형성되어 있는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 이온 교환성 물질은 전류를 통과시키나 각 챔버에서 전기 분해에 의하여 발생한 이온 및/또는 가스를 통과시키지 않는 특성을 갖는다. 바람직하게, 상기 이온 교환성 물질은 전류는 통과시키나 수소 이온 및 하이드록사이드 이온 및/또는 기체는 통과시키지 않는 특성을 갖는다.
상기 이온 교환성 물질은 양이온 교환막 또는 음이온 교환막일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 금속 이온 교환막은 알칼리 금속 이온 교환막일 수 있다. 상기 양이온 교환막은 양이온은 통과시키지만 음이온 통과에는 100%에 가까운 저항을 나타내는 막이고, 반대로 음이온 교환막은 음이온은 통과시키지만 양이온 통과에는 100%에 가까운 저항을 나타내는 막이다. 예컨대, 상기 양이온 교환막 은 강산 교환막(strong acid exchange membrane; -SO3- 포함; Nafion 사) 또는 약산 교환막(weak acid exchange membrane; -COO- 포함)일 수 있고, 상기 음이온 교환막은 강염기 교환막(strong base; N+(CH3) 포함) 또는 약염기 교환막(weak base; N(CH3)2 포함)일 수 있다. 상기 양이온 교환막 및 음이온 교환막은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자가 용이하게 이를 구입하여 사용할 수 있을 것이다. 예컨대, 상기 이온 교환막은 NafionTM (Dupont 사), DowexTM(Aldrich), 및 DiaionTM(Aldrich) 등으로 시판되고 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 미세유동장치는 상기 반응 챔버 또는 애노드 챔버에 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온을 포함하는 용액, 즉 전기분해되는 전해질이 유입될 수 있다. 상기 물보다 표준산화전위가 낮은 이온은 NO3 -, F-, SO4 2 -, PO4 3 - 및 CO3 2 - 등의 음이온이 포함된 하나 이상의 이온일 수 있고, 상기 물보다 표준산화전위가 높은 이온은 Cl- 이온이 포함된 전해질일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 반응 챔버 또는 애노드 챔버 용액이 물보다 표준산화전위가 낮은 화합물인 경우, 본 발명의 일 구체예에 따른 미세유동장치를 이용하여 전기분해를 수행하는 경우, 상기 반응 챔버 또는 애노드 챔버의 애노드 전극에서는 물이 전기분해되어 산소 기체와 H+ 이온이 발생한다. 이 경우 상기 반 응 챔버의 애노드 전극 부근 또는 애노드 챔버 용액은 상기 H+ 이온에 의해 pH가 낮아지게 된다. 물보다 표준산화전위가 높은 Cl- 이온은 세포의 용해만을 목적으로 하는 경우 특별히 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 또다른 일 구체예에서, 본 발명의 미세유동장치는 상기 반응 챔버 또는 캐소드 챔버에 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액이 유입될 수 있다. 상기 이온의 예는 Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, 및 Al3 + 등의 양이온일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 상기 일 구체예에 따른 미세유동장치를 이용하여 전기분해를 수행하는 경우, 상기 반응 챔버 또는 캐소드 챔버의 캐소드 전극에서는 물이 전기분해되어 수소 기체와 OH- 이온이 발생한다. 이 경우 상기 반응 챔버의 애노드 전극 부근 또는 캐소드 챔버 용액은 상기 OH- 이온에 의해 pH가 높아지게 된다.
도 2 내지 도 4를 참조하면, 본 발명에 따른 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치는 캐소드 기판(101) 또는 애노드 기판(103)의 챔버 내측에 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조(107)가 형성되어 있을 수 있다.
상기 생분자 물질은 DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 박테리아 및 바이러스로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조(107)는 다공성 구조, 필라(pillar) 구조, 및 체(sieve) 구조로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
도 5는 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 기판의 챔버 내측에 형성되어 있는 미세 구조의 일 예를 확대한 측면 단면도이고, 도 6은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 기판의 챔버 내측에 형성되어 있는 미세 구조의 다른 예를 확대한 상면도이다.
도 5 및 도 6을 참조하면, 상기 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조(107)는 필라 구조(115,115')임을 알 수 있다.
상기 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조(107)를 포함하는 본 발명에 따른 미세유동장치는 챔버 내의 pH 조절 기능 및 생분자 물질의 농축 기능을 통합할 수 있다는 장점을 갖는다.
또한, 상기 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조(107)는 통상적인 반도체 제조 공정을 이용하여 상기 캐소드 기판(101)의 챔버 내측에 용이하게 형성될 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명에 있어서, 상기 캐소드 기판 또는 애노드 기판은 가스 배출구를 추가로 포함할 수 있다. 상기 가스 배출구를 통해 예컨대, 산소 기체 또는 수소 기체가 챔버 밖으로 배출될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 애노드 챔버 및 캐소드 챔버는 각각 용액이 유입 및 유출되는 유입구 및 유출구를 추가로 포함할 수 있다. 상기 유입구와 유출구는 반드시 별개로 구비될 필요는 없고 하나의 포트가 유입구 및 유출구의 역할을 할 수도 있다. 또한, 상기 가스 배출구를 유입구 및/또는 유출구로서 활용할 수도 있을 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 애노드 챔버 및 캐소드 챔버는 각각 용액을 유입 및 유출시키기 위한 펌프를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일면은 본 발명에 따른 미세유동장치를 이용하여 전기분해에 의하여 미세유동장치 내의 유체의 pH를 조절하는 방법을 제공한다.
반응 챔버가 이온 교환막을 포함하지 않는 본 발명의 일 구체예(예컨대, 도 2 또는 도 3 참조)를 이용하여 전기 분해에 의하여 미세유동장치 내의 유체의 pH를 조절하는 방법은 a) 반응 챔버에 이온을 포함하는 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온, 및 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; 및 b) 애노드 기판 및 캐소드 기판을 통하여 전압을 인가하여 상기 반응 챔버에서 전기분해를 일으켜 상기 반응 챔버에 유입된 용액의 pH를 조절하는 단계를 포함한다.
반응 챔버가 이온 교환막을 포함하는 본 발명의 일 구체예(예컨대, 도 4 참조)를 이용하여 전기 분해에 의하여 미세유동장치 내의 유체의 pH를 조절하는 방법은 a) 애노드 챔버에 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; b) 캐소드 챔버에 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; 및 c) 애노드 기판 및 캐소드 기판을 통하여 전압을 인가하여 상기 애노드 챔버 및 캐소드 챔버에서 전기분해를 일으켜 상기 애노드 챔버 또는 캐소드 챔버에 유입된 용액의 pH를 조절하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 용액은 생분자 물질을 포함하고, 전압 인가 단계 이전에 상기 캐소드 기판의 챔버 내측에 형성되어 있는 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조에 생분자 물질을 흡착하여 농축하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 단계를 수행하는 경우, 특히 반응 챔버가 이온 교환막을 포함하지 않는 경우에도 상기 흡착된 생분자 물질 주위 용액의 pH를 충분하게 조절할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 물보다 표준산화전위가 낮은 음이온, 물보다 표준산화전위가 높은 음이온 및 물보다 표준환원전위가 낮은 양이온의 예는 상술한 바와 같다.
상기 pH는 인가 전압의 방향, 인가 전압의 세기, 전압 인가 시간, 전극의 폭 또는 챔버간 간격에 의하여 조절될 수 있다. 정확한 인가 전압의 방향, 인가 전압의 세기, 전압 인가 시간, 전극의 면적 및 챔버간 간격은 희망하는 pH 또는 챔버의 부피 등에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업자의 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있을 것이다.
바이오 샘플 용액에 가장 많이 들어 있는 NaCl이 포함된 샘플 용액을 애노드와 캐소드에 유입 후 전기분해를 하면 애노드에서 물이 아닌 염소 이온이 전기분해 되어 염소가스가 발생하여 캐소드에서 발생한 하이드록사이드 이온보다 적은 양의 수소 이온이 발생하며 이 양은 염소가스와 물이 반응하여 발생한 것으로 염소가스의 용해조건에 따라 달라지게 되어 pH 조절이 어렵다. 본 발명에서는 이러한 문제점을 해결하기 위하여 반응 챔버, 또는 애노드 챔버 및 캐소드 챔버에서 물보다 표준산화전위가 낮은 화합물 및/또는 물보다 표준환원전위가 낮은 화합물을 사용한다. 하지만 세포의 용해만을 위한 경우에는 NaCl을 포함한 샘플용액을 반응챔버, 또는 애노드 챔버 및 캐소드 챔버에 유입 후 전기분해를 하여 캐소드에서 세포를 용해시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 캐소드에서는 물보다 표준환원전위가 낮은 화합물이 포함되어 있는 반응 챔버 또는 캐소드 챔버 용액이 포함되어 있기 때문에 물이 전기분해되어 수소 기체와 OH- 이온이 발생한다. 또한, 상기 애노드에서는 물보다 표준환원전위가 낮은 화합물이 포함되어 있는 반응 챔버 또는 애노드 챔버 용액이 포함되어 있기 때문에 물이 전기분해되어 산소 기체와 H+ 이온이 발생한다. 결과적으로 상기 캐소드 용액은 염기성 pH를 띠고 상기 애노드 용액은 산성 pH를 띤다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
본 발명에 따른 pH 조절용 미세유동장치의 제조
불순물로 도핑된 실리콘으로 이루어진 캐소드 기판; 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하는 불순물로 도핑된 실리콘으로 이루어진 애노드 기판; 및 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고, 상기 반응 챔버는 이온 교환막을 포함하고, 그에 의해 상기 반응 챔버는 캐소드 챔버 및 애노드 챔버로 구분되고, 상기 캐소드 기판의 챔버 내측에 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 필라 구조가 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치를 제조하였다.
구체적으로, 상기 캐소드 챔버 및 애노드 챔버의 각 부피는 10㎕로 하였다. 또한, 이온 교환막으로서 -SO3-Na+ 기를 포함하는 양이온 교환막을 사용하였다. 또한, 캐소드 기판 및 애노드 기판으로서 각각 비소(As)로 도핑된 n형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용하였다. 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 챔버 내측은 각각 2 mm × 3 mm의 치수를 가졌다.
도 7는 본 실시예에서 제작한 본 발명에 따른 미세유동장치를 나타내는 사진이다.
<실시예 2>
본 발명에 따른 pH 조절용 미세유동장치의 제조
캐소드 기판 및 애노드 기판으로서 각각 붕소(B)로 도핑된 p형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 미세유동장치를 제조하였다.
<실시예 3>
본 발명에 따른 pH 조절용 미세유동장치의 제조
캐소드 기판으로서 붕소(B)로 도핑된 p형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용하고, 애노드 기판으로서 비소(As)로 도핑된 n형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 미세유동장치를 제조하였다.
<실시예 4>
본 발명에 따른 pH 조절용 미세유동장치의 제조
캐소드 기판으로서 비소(As)로 도핑된 n형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용하고, 애노드 기판으로서 붕소(B)로 도핑된 p형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 미세유동장치를 제조하였다.
<실시예 5>
본 발명에 따른 pH 조절용 미세유동장치의 제조
캐소드 기판으로서 비소(As)로 도핑된 n형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용하고, 애노드 기판으로서 챔버 내측에 2 mm × 3 mm의 백금(Pt)을 포함하는 부도체를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 미세유동장치를 제조하였다.
<실시예 6>
본 발명에 따른 pH 조절용 미세유동장치의 제조
캐소드 기판으로서 붕소(B)로 도핑된 p형 실리콘(비저항 < 0.005 Ω㎝)을 사용하고, 애노드 기판으로서 챔버 내측에 2 mm × 3 mm의 백금(Pt)을 포함하는 부도체를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 미세유동장치를 제조하였다.
<실험예 1>
본 발명에 따른 미세유동장치의 인가 전압에 대한 전류 세기 측정
실시예 1, 2, 5 및 6에서 제조한 본 발명에 따른 미세유동장치를 이용하여 일정한 인가 전압에 대한 전류 세기를 측정하였다. 전류 세기는 pH 변화와 비례 관계에 있다.
즉, 실시예 1, 2, 5 및 6에서 제조한 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 챔버와 애노드 챔버를 55 mM Na2SO4 수용액으로 각각 채우고, 실온에서 각각 5 V, 7 V, 9 V 및 12 V의 직류 전압을 인가하여 양 전극 사이의 전류를 측정하였다.
도 8은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 및 애노드 전극의 종류에 따른 전류량을 각 전압에 대하여 측정한 그래프이다. 도 8에 있어서, 각 A는 대조구의 미세유동장치 (애노드(Pt)/캐소드(Pt)), B는 실시예 1의 미세유동장치(애노드(n형 Si)/캐소드(n형 Si)), C는 실시예 5의 미세유동장치 (애노드(p형 Si)/캐소드(p형 Si)), D는 실시예 2의 미세유동장치 (애노드(Pt)/캐소드(n형 Si)), E는 실시예 6의 미세유동장치 (애노드(Pt)/캐소드(p형 Si))의 결과 값이다.
전류 세기는 전류 측정 장치(Agilent E3620A Dual output DC power supply)를 이용하여 수행하였다. 상기 장치는 1 mA 단위로 측정되는 장치이기 때문에, 그 이하의 값의 전류는 모두 0 mA으로 표시되었다.
도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 7 V 이상의 전압을 인가하는 경우 실시예 5 및 실시예 6의 미세유동장치의 전극 사이에 전류가 흐르고, 9 V 이상의 전압을 인가하는 경우 실시예 1 및 실시예 2의 미세유동장치의 전극 사이에 전류가 흘렀다.
따라서, 상기와 같은 미소한 차이는 있었지만, 실시예 1, 2, 5 및 6에서 제조한 모든 미세유동장치가 충분한 전류 세기를 나타내어, 전기분해를 통한 pH 조절에 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2>
본 발명에 따른 미세유동장치의 pH 변화 측정
실시예 1, 2, 5 및 6에서 제조한 본 발명에 따른 미세유동장치를 이용하여 챔버의 pH 변화를 측정하였다.
즉, 실시예 1, 2, 5 및 6에서 제조한 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 챔버와 애노드 챔버를 55 mM Na2SO4 수용액으로 각각 채우고, 실온에서 40초 동안 각각 5 V, 7 V, 9 V 및 12 V의 직류 전압을 인가하여 캐소드 챔버 및 애노드 챔버의 pH를 측정하였다. 초기값은 pH 7이었다.
그 결과를 도 9A 및 9B에 나타내었다. 도 9A는 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 챔버의 전압 인가 후의 pH를 측정한 결과를 도시한 그래프이고, 도 9B는 본 발명에 따른 미세유동장치의 애노드 챔버의 전압 인가 후의 pH를 측정한 결과를 도시한 그래프이다. 도 9A 및 11B에 있어서, A, B, C, D 및 E는 각각 도 8에서와 같다.
도 9A를 참조하면, 5 내지 12 V의 전압 인가에 의해 캐소드 챔버의 pH는 7.0에서 8.0 내지 14.0으로 급격히 상승했고, 특히 7 V 이상의 전압 인간에 의해서는 세포 용해에 필요한 pH 12 이상을 확보할 수 있었다. 도 9B를 참조하면, 5 V 내지 12 V의 전압 인가에 의해 애노드 챔버의 pH는 7.0에서 약 1.0 내지 5.5로 급격히 하강했다. 실시예 1의 미세유동장치(애노드(n형 Si)/캐소드(n형 Si))에 대한 결과인 B의 그래프는 캐소드 챔버에서와는 달리 애노드 챔버에서는 pH 변화가 거의 일 어나지 않고, 기포 발생도 거의 보이지 않았다.
상기 결과로부터, 실시예 1, 2, 5 및 6에서 제조한 모든 미세유동장치, 특히 실시예 5 및 6의 미세유동장치가 챔버 내 용액의 pH를 매우 효과적으로 조절할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 3>
본 발명에 따른 미세유동장치에서의 DNA 안정성 실험
실시예에서 제조한 미세유동장치의 캐소드에서의 DNA 안정성, 즉, DNA의 흡착 정도를 비교하였다.
먼저, 실시예 5 및 6의 미세유동장치의 캐소드 챔버 및 애노드 챔버를 각각 55 mM Na2SO4로 채우고, 캐소드 챔버에는 E. coli(BL21, Stratagen)의 배양물을 각각 5×104 copies/chamber의 양으로 첨가하였다. 다음으로, 실온에서 40초 동안 5 V의 직류 전압을 인가함으로써 전기분해를 수행하였다.
캐소드로서 백금을 이용한 경우 및 전기 분해를 실시하지 않은 DNA를 사용한 경우를 대조구로서 비교하였다.
상기 과정에 의해 얻어진 용액을 주형으로 정량 PCR을 수행하여 세포가 용해되어 유출된 DNA가 캐소드에 흡착한 정도를 측정하였다. 프라이머로서 포워드 프라이머 및 리버스 프라이머를 사용하였다(FP: 5' YCCAKACTCCTACGGGAGGC 3' (서열번호 1), RP: 5' GTATTACCGCRRCTGCTGGCAC 3'(서열번호 2).
DNA의 양은 정량 PCR에 의하여 Cp(crossing point)를 구하였다. Cp가 작을 수록 초기 DNA양이 많은 것을 의미한다.
도 10는 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 전극의 종류에 따른 캐소드에서의 DNA 안정성을 측정한 그래프이다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 미세유동장치의 Cp 값은 대조구들에 비해 별 차이가 없었다. 상기 결과로부터, 본 발명에 따른 미세유동장치를 이용하는 경우 DNA의 안정성이 양호함을 알 수 있다.
<실험예 4>
본 발명에 따른 미세유동장치를 이용한 세포 용해 실험
실시예에서 제조한 미세유동장치를 이용하여 일련의 생물학적 분석 과정 중 하나인 세포 용해 실험을 수행하였다.
먼저, 실시예 1 내지 4의 미세유동장치의 캐소드 챔버 및 애노드 챔버를 각각 55 mM Na2SO4로 채우고, 캐소드 챔버에는 E. coli(BL21, Stratagen)의 배양물을 105 cells/chamber의 양으로 첨가하였다. 캐소드 및 애노드로서 각각 백금을 이용한 경우 및 전기분해를 실시하지 않은 경우를 대조구로서 비교하였다.
상기 실시예 1 내지 4의 미세유동장치에 대하여는 5 V의 직류 전압을, 상기 캐소드 및 애노드로서 각각 백금을 이용한 미세유동장치에 대하여는 각각 5 V 및 9 V의 직류 전압을 실온에서 40초 동안 인가함으로써 전기분해를 수행하였다.
상기 과정에 의해 얻어진 용액을 주형으로 정량 PCR을 수행하여 세포가 용해되어 유출된 DNA가 캐소드에 흡착한 정도를 측정하였다. 프라이머로서 포워드 프라이머 및 리버스 프라이머를 사용하였다(FP: 5' YCCAKACTCCTACGGGAGGC 3'(서열번호 1), RP: 5' GTATTACCGCRRCTGCTGGCAC 3'(서열번호 2).
DNA의 양은 정량 PCR에 의하여 Cp(crossing point)를 구하였다. Cp(신호가 올라가는 cycle을 의미)가 작을수록 초기 DNA 양이 많은 것을 의미한다. 이는 초기 양이 많아야만, 검출기에 의한 감지가 빨라지기 때문이다. 도 11은 본 발명에 따른 미세유동장치의 캐소드 및 애노드 전극의 종류에 따른 캐소드 챔버에서의 세포 용해도를 측정한 그래프이다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 미세유동장치의 Cp 값은 대조구들과 거의 유사하였다. 상기 결과로부터, 본 발명에 따른 미세유동장치를 이용하는 경우 챔버의 pH 조절을 효과적으로 수행할 수 있고, 그에 의해 상이한 pH를 필요로 하는 일련의 생물학적 분석과정, 예컨대 세포 용해를 효과적으로 수행할 수 있음을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
본 발명의 미세유동장치는 별도의 전극을 필요로 하지 않고, 그에 의해 전극과 외부 사이의 전기적 연결을 필요로 하지 않으므로 미세유동장치의 소형화, 제작 공정의 단순화, 챔버의 누수 문제의 해결 및 제작 비용을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 미세유동장치는 캐소드 기판의 챔버 내측에 생분자 물질을 흡착할 수 있는 미세 구조를 포함하여 다양한 생물학적 분석과정들을 통합할 수 있고, 반도체 제조 공정을 이용하여 용이하게 제작될 수 있다. 본 발명의 방법에 의하면, 미세유동장치 내의 유체의 pH를 신속하고 용이하게 조절할 수 있고/있거나 생분자 물질을 효율적으로 농축시킬 수 있다.
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Claims (23)

  1. a) 캐소드 기판;
    b) 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하는 애노드 기판; 및
    c) 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고,
    상기 캐소드 기판 및 애노드 기판 중 하나 이상은 반도체이고 나머지는 금속 전극인 것을 특징으로 하는 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치.
  2. 제 1항에 있어서,
    반도체인 것을 특징으로 하는 상기 캐소드 기판 또는 애노드 기판의 챔버 내측에 생분자를 흡착할 수 있는 흡착부가 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  3. a) 반도체로 형성되는 캐소드 기판;
    b) 상기 캐소드 기판에 대향하여 위치하고 상기 캐소드 기판과 함께 반응 챔버를 형성하며 반도체 또는 금속 전극인 애노드 기판; 및
    c) 상기 캐소드 기판 및 애노드 기판의 경계를 구분하는 부도체를 포함하고,
    상기 캐소드 기판의 챔버 내측에 생분자를 흡착할 수 있는 흡착부가 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 세포 용해용 미세유동장치.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 생분자는 DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 박테리아 및 바이러스로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  5. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 흡착부는 필라(pillar) 구조, 체(sieve) 구조, 및 다공성 구조로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  6. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 반도체는 n형 실리콘 또는 p형 실리콘인 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  7. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 금속 전극은 백금, 금, 구리, 알루미늄, 팔라듐 및 티타늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  8. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 캐소드 기판 또는 애노드 기판은 가스 배출구를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  9. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 캐소드 기판 또는 애노드 기판은 각각 용액이 유입 및 유출되는 유입구 및 유출구를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  10. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    상기 애노드 기판 및 캐소드 기판은 각각 용액을 유입 및 유출시키기 위한 마이크로펌프를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 챔버는 이온 교환막을 포함하고, 그에 의해 상기 반응 챔버는 캐소드 챔버 및 애노드 챔버로 구분되는 것을 특징으로 하는 미세유동장치.
  12. a) 반응 챔버에 이온을 포함하는 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온, 및 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; 및
    b) 애노드 기판 및 캐소드 기판을 통하여 전압을 인가하여 상기 반응 챔버에서 전기분해를 일으켜 상기 반응 챔버에 유입된 용액의 pH를 조절하는 단계
    를 포함하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 미세유동장치 내의 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하는 방법.
  13. a) 애노드 챔버에 물보다 표준산화전위가 낮은 이온 또는 높은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계;
    b) 캐소드 챔버에 물보다 표준환원전위가 낮은 이온을 포함하는 용액을 유입시키는 단계; 및
    c) 애노드 기판 및 캐소드 기판을 통하여 전압을 인가하여 상기 애노드 챔버 및 캐소드 챔버에서 전기분해를 일으켜 상기 애노드 챔버 또는 캐소드 챔버에 유입된 용액의 pH를 조절하는 단계
    를 포함하는 제 11항에 따른 미세유동장치 내의 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 용액은 생분자를 포함하고, 전압 인가 단계 이전에, 반도체 기판에 형성된 흡착부에 생분자를 흡착하여 농축하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 물보다 표준산화전위가 낮은 이온은 NO3 -, F-, SO4 2-, PO4 3- 및 CO3 2-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 물보다 표준산화전위가 높은 이온은 Cl-인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12항에 있어서,
    상기 물보다 표준환원전위가 낮은 이온은 Na+, K+, Ca2+, Mg2+ 및 Al3+로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12항에 있어서,
    상기 pH는 인가 전압의 방향, 인가 전압의 세기, 전압 인가 시간, 전극의 폭 및 챔버간 간격 중 하나 이상에 의하여 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 13항에 있어서,
    상기 용액은 생분자를 포함하고, 전압 인가 단계 이전에, 반도체 기판에 형성된 흡착부에 생분자를 흡착하여 농축하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 13항에 있어서,
    상기 물보다 표준산화전위가 낮은 이온은 NO3 -, F-, SO4 2-, PO4 3- 및 CO3 2-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 13항에 있어서,
    상기 물보다 표준산화전위가 높은 이온은 Cl-인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 13항에 있어서,
    상기 물보다 표준환원전위가 낮은 이온은 Na+, K+, Ca2+, Mg2+ 및 Al3+로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 13항에 있어서,
    상기 pH는 인가 전압의 방향, 인가 전압의 세기, 전압 인가 시간, 전극의 폭 및 챔버간 간격 중 하나 이상에 의하여 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
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