KR100757071B1 - A Method and a Device for Measuring a Velocity Profile of Dilute Suspension in Microfluidic Channel - Google Patents
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Abstract
본 발명은 마이크로플루이딕 채널 내를 흐르는 현탁액의 속도분포를 측정하는 방법, 상기 속도분포 측정 방법에 사용되는 마이크로플루이딕 칩, 및 상기 마이크로플루이딕 칩의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for measuring the velocity distribution of a suspension flowing in a microfluidic channel, a microfluidic chip used in the velocity distribution measuring method, and a method for manufacturing the microfluidic chip.
본 발명에 따른 속도분포 측정 방법에 의하면, 마이크로플루이딕 채널 내에서의 속도분포를 정확하면서도 효율적으로 측정할 수 있다. 상기 속도분포 측정 방법 및 마이크로플루이딕 칩은 마이크로플루이딕 채널에서 용액의 특성에 따른 유동 제어, 각 채널에서의 효율적인 유량분배, 및 마이크로플루이딕 칩의 설계에 유용하게 활용될 수 있다.According to the velocity distribution measuring method according to the present invention, the velocity distribution in the microfluidic channel can be measured accurately and efficiently. The velocity distribution measuring method and the microfluidic chip may be usefully used for flow control according to the characteristics of the solution in the microfluidic channel, efficient flow distribution in each channel, and the design of the microfluidic chip.
랩온어칩(lab-on-a-chip), 마이크로 채널(microchannel), 속도분포(velocity profile), 콜로이드 현탁액(colloid suspension), 입자궤적(particle streak), 미세유체학(microfluidics)Lab-on-a-chip, microchannel, velocity profile, colloidal suspension, particle streak, microfluidics
Description
도 1은 마이크로플루이딕 채널에서의 1차원 현탁액 흐름 및 속도분포를 나타낸 모식도.1 is a schematic diagram showing a one-dimensional suspension flow and velocity distribution in a microfluidic channel.
도 2는 본 발명에 따라 입자 궤적의 영상 데이터 처리과정을 나타낸 도면.2 is a view showing the image data processing of the particle trajectory in accordance with the present invention.
도 3은 마이크로플루이딕 채널의 마스크 설계도.3 is a mask schematic of a microfluidic channel.
도 4a 내지 도 4g는 본 발명에 따른 마이크로플루이딕 칩을 제작하는 공정 단면도.4A to 4G are cross-sectional views of a process of manufacturing a microfluidic chip according to the present invention.
도 5는 본 발명에 따른 마이크로플루이딕 칩의 사시도.5 is a perspective view of a microfluidic chip according to the present invention.
도 6은 본 발명에 따른 마이크로플루이딕 칩을 사용하여 속도분포를 측정하는 실험 구성도.Figure 6 is an experimental block diagram of measuring the speed distribution using a microfluidic chip according to the present invention.
도 7은 형광 현미경 관측대 위에 올려져 있는 마이크로플루이딕 채널에 형광 광원이 조사되고 있는 모습을 촬영한 사진.7 is a photograph of a state in which a fluorescent light source is irradiated on a microfluidic channel mounted on a fluorescence microscope observation table.
도 8은 마이크로플루이딕 채널 내를 형광 현미경으로 촬영하여 얻은, 입자의 궤적을 포함하는 영상 데이터.FIG. 8 is image data including the trajectories of particles, obtained by imaging under a fluorescence microscope in a microfluidic channel. FIG.
도 9a 내지 도 9d는 본 발명에 따른 속도분포 측정 방법을 사용하여 마이크 로플루이딕 채널 내의 현탁액의 속도분포를 구한 실험 결과.9a to 9d are experimental results of obtaining a velocity distribution of a suspension in a microfluidic channel using the velocity distribution measuring method according to the present invention.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명><Explanation of symbols for main parts of the drawings>
1 : 마이크로플루이딕 칩 2 : 형광 현미경 대물렌즈1: microfluidic chip 2: fluorescence microscope objective
3 : 디지털 카메라 4 : 형광 광원3: digital camera 4: fluorescent light source
5 : 필터 6 : 시린지 펌프5: filter 6: syringe pump
8 : 압력 게이지 9 : 저울8: pressure gauge 9: scales
10 : 컴퓨터 100 : 웨이퍼10
200 : 포토레지스트 300 : 예비 튜빙200: photoresist 300: preliminary tubing
350 : 유입구 360 : 유출구350: inlet 360: outlet
400 : 측벽 500 : 상부기판400: side wall 500: upper substrate
600 : 하부기판600: lower substrate
본 발명은 마이크로플루이딕 채널 내를 흐르는 현탁액의 속도분포를 측정하는 방법, 상기 속도분포 측정 방법에 사용되는 마이크로플루이딕 칩, 및 상기 마이크로플루이딕 칩의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for measuring the velocity distribution of a suspension flowing in a microfluidic channel, a microfluidic chip used in the velocity distribution measuring method, and a method for manufacturing the microfluidic chip.
현탁액의 속도분포에 대한 정보는, 용액의 특성에 따른 유동 제어, 분리 및 분석성능과 관련되는 용액의 분산(dispersion), 및 각 채널에서의 효율적인 유량분 배를 고려하는 마이크로플루이딕 칩 또는 랩온어칩 설계에서 매우 중요하게 활용되는 정보이다. 특히, 칩의 소재에 따른 채널벽면의 특성에 따라 변화하는 속도분포 형태로부터, 칩의 물성과 분리성능사이의 상관관계를 이해하는데 유용한 기준을 제시한다.Information on the velocity distribution of the suspension is a microfluidic chip or lab-on-ager that takes into account the flow control, separation and analytical performance related to the characteristics of the solution, and efficient flow distribution in each channel. This information is very important in chip design. In particular, from the velocity distribution pattern that changes according to the characteristics of the channel wall surface according to the material of the chip, a useful criterion for understanding the correlation between the physical properties and the separation performance of the chip is presented.
예를 들어, 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS) 및 유리기판으로 이루어진 PDMS-유리 마이크로플루이딕 칩 내의 마이크로플루이딕 채널에서 흐르는 유체는, 소수성의 PDMS 재질 및 친수성의 유리 재질로 인하여 유체의 경계조건이 상이해진다. 이에 따라, 마이크로플루이딕 채널 내부에 흐르는 현탁액의 흐름이 PDMS 벽면에서는 미끄러짐(slip) 경계조건을 가지며, 유리벽면에서는 안 미끄러짐(no-slip) 경계조건을 가지는 비대칭형 속도분포를 나타낸다. 따라서, 마이크로플루이딕 칩을 크로마토그래피 또는 전기영동 등의 분석장치로 이용하거나, 마이크로플루이딕 칩의 마이크로플루이딕 채널에서 유량을 조절하기 위한 채널 설계에 각 용액의 조건에 따른 입자 속도분포의 측정이 필요하다.For example, fluids flowing in microfluidic channels in PDMS-glass microfluidic chips consisting of polydimethylsiloxane (PDMS) and glass substrates may have a boundary condition of the fluid due to hydrophobic PDMS materials and hydrophilic glass materials. Become different. Accordingly, the flow of the suspension flowing inside the microfluidic channel exhibits an asymmetric velocity distribution with a slip boundary condition on the PDMS wall and a no-slip boundary condition on the glass wall. Therefore, using a microfluidic chip as an analytical device such as chromatography or electrophoresis, or channel design for controlling the flow rate in a microfluidic channel of a microfluidic chip, measurement of particle velocity distribution according to the conditions of each solution need.
MEMS 공정 및 미세가공 기술에 의하여 원하는 크기의 채널 폭을 갖는 마이크로플루이딕 채널을 용이하게 제작할 수 있다. 이를 바탕으로 한 마이크로플루이딕 칩 형태의 랩온어칩 기술에 의하여, 마이크로 토탈 분석 시스템(micro total analysis system, μ-TAS) 또는 고 처리능력 시스템(high throughput system, HTS)을 실현하게 되었다. 특히, 기존의 분석방식과 달리 랩온어칩의 작은 크기는 현장에서 즉각적으로 시료를 분석할 수 있는 휴대성을 분석기기에 부여할 수 있다[Reyes, D.R., Iossifidis, D., Auroux, P.-A., Manz, A., "Micro Total Analysis Systems. 1. Introduction, Theory, and Technology", Anal. Chem., 74, 2623-2636, 2002; Auroux, P.-A., Iossifidis, D., Reyes, D.R., Manz, A., "Micro Total Analysis Systems. 2. Analytical Standard Operations and Applications", Anal. Chem., 74, 2637-2652, 2002].MEMS processes and microfabrication techniques can easily produce microfluidic channels with desired channel widths. Based on the microfluidic chip-type lab-on-a-chip technology, a micro total analysis system (micro-TAS) or a high throughput system (HTS) has been realized. In particular, unlike conventional analysis methods, the small size of Lab-on-A-Chip can give the analyzer the portability to analyze samples immediately in the field [Reyes, DR, Iossifidis, D., Auroux, P.- A., Manz, A., "Micro Total Analysis Systems. 1. Introduction, Theory, and Technology", Anal. Chem ., 74, 2623-2636, 2002; Auroux, P.-A., Iossifidis, D., Reyes, DR, Manz, A., "Micro Total Analysis Systems. 2. Analytical Standard Operations and Applications", Anal. Chem ., 74, 2637-2652, 2002].
1990년대 중반까지의 초기 연구진들은 실리콘(Si) 중심의 미세가공을 이용하여 마이크로플루이딕 장치들을 개발하였으나, 1990년대 중반 이후로는 대량으로 용이하게 복제(replication)하고 성형할 수 있는 1회용(disposable) 플라스틱 소재를 대상으로 가공하는 미세가공 기술이 발전하였다. 그중에서 근래에 많이 이용되는 방법은 감광성 고분자인 포토레지스트 SU8 및 PDMS 재질을 이용하는 것이다. PDMS에 마이크로플루이딕 채널을 형성하기 위하여, 통상적으로 웨이퍼 상에 고분자 물질을 사용하여 마이크로플루이딕 채널에 해당하는 구조물을 형성하고, 경화하지 않은 액상의 PDMS를 웨이퍼 주형에 부어 경화시키고, 이 후 경화된 PDMS를 떼어내어 적절한 크기로 절단하고, 유리기판에 접합시킨다. 맥도날드 및 와이트사이즈의 연구[J.C. McDonald, G.M. Whitesides, "Poly(dimethylsiloxane) as a material for fabricating microfluidic devices", Acc. Chem. Res., 35(7), 491-498, 2002]와 같이, 상기 방법은 대량의 마이크로플루이딕 칩을 제작하는데 있어서, 기존의 유리 웨이퍼 또는 실리콘 웨이퍼 등을 식각하는 방법보다 공정상 편리하고 제작 비용도 적게 소요된다.Early researchers until the mid-1990s developed microfluidic devices using silicon-based micromachining, but since the mid-1990s, disposables can be easily replicated and molded in large quantities. ) Micromachining technology for processing plastic materials has been developed. Recently, a method commonly used is to use photoresist SU8 and PDMS materials, which are photosensitive polymers. To form a microfluidic channel in a PDMS, a polymer material is typically used on the wafer to form a structure corresponding to the microfluidic channel, and an uncured liquid PDMS is poured into a wafer mold to cure and then cured. The PDMS is removed, cut into appropriate sizes, and bonded to a glass substrate. Study of McDonald's and Widesize [JC McDonald, GM Whitesides, "Poly (dimethylsiloxane) as a material for fabricating microfluidic devices", Acc. Chem. Res. , 35 (7), 491-498, 2002], in the manufacture of a large amount of microfluidic chip, it is more convenient in the process than the conventional method of etching a glass wafer or silicon wafer, and manufacturing cost is lower It takes
미세흐름에 대한 유동가시화(flow visualization) 연구와 관련하여, 테일러 및 웽 등은 1마이크로미터 이하 크기의 형광입자의 계면동전기 흐름 및 압력구배흐 름에 대한 입자궤적 유속기법(particle streak velocimetry, PSV)을 적용한 바 있다[Taylor J.A., Yeung E.S. "Imaging of hydrodynamic and electrokinetic flow profiles in capillaries", Anal. Chem., 65, 2928-2932, 1993]. 결과값에서 어느 정도의 편차가 나타나지만, 압력구배흐름의 속도분포에서 포물선 형태를 얻었다. 계면동전기 흐름에서는 벽면에서 전기삼투 속도가 형성되지만, 하전된 입자의 전기영동 운동에 의한 점성 항력으로 약간 오목한 형태를 나타내었다. 그러나, 이들은 궤적영상에 대한 정밀한 수치적 처리 과정이 없이 단순하게 입자의 이동거리를 결정하였기 때문에, 속도분포 결과에 대한 정확도를 개선할 필요가 있다.In relation to flow visualization studies of microflows, Taylor and Zum et al. (PSV) have investigated particle streak velocimetry (PSV) for interfacial flow and pressure gradient flows of fluorescent particles less than 1 micrometer in size. Taylor JA, Yeung ES "Imaging of hydrodynamic and electrokinetic flow profiles in capillaries", Anal. Chem. , 65, 2928-2932, 1993]. Although there is some variation in the results, a parabolic shape is obtained from the velocity distribution of the pressure gradient flow. In interfacial electric flow, the electroosmotic velocity is formed at the wall surface, but it is slightly concave due to the viscous drag caused by the electrophoretic motion of the charged particles. However, since they simply determined the moving distance of the particles without precise numerical processing of the trajectory image, it is necessary to improve the accuracy of the velocity distribution result.
마이크로플루이딕 채널에서의 미세흐름에 대한 속도분포를 측정할 수 있는 방법에 있어서, 미세입자영상 유속기법(micro-particle image velocimetry, μ-PIV)이 최근에 개발되었다. μ-PIV에서 입자영상으로부터 입자의 속도장을 구하는 방법은, 패턴 매칭 유속기법(pattern matching velocimetry, PMV) 및 입자 궤적 유속기법(particle tracking velocimetry, PTV)으로 나눌 수 있다.Micro-particle image velocimetry (μ-PIV) has recently been developed as a method for measuring the velocity distribution of microflows in microfluidic channels. The method of obtaining the velocity field of a particle from a particle image in μ-PIV can be classified into a pattern matching velocimetry (PMV) and a particle tracking velocimetry (PTV).
기본적으로, 입자가 흐르는 유로에 광판(light-sheet)을 순간적으로 가하여, 입자의 궤적이 생기지 않은 처음 영상 I
1 을 얻고, 일정 시간 이후에 광판을 다시 한번 가하여 입자의 궤적이 생기지 않은 두 번째 영상 I
2 를 얻는다. 각각의 영상에 대하여 고속 푸리에 변환을 실행한 결과를 각각 
상기 데이터를 이용하여 각 입자의 정확한 속도를 얻을 수 있지만, 상기 과정은 푸리에 변환 및 역푸리에 변환 처리를 각각의 국부위치에 대하여 수행하므로, 상당한 양의 수치적 처리를 요구한다[Raffel, M., Willert, C.E., Kompenhans, J., Particle Image Velocimetry: A Practical Guide, Springer, Berlin, 1998; Santiago, J.G., Wereley, S.T., Meinhart, C.D., Beebe, D.J., Adrian, R.J., "A particle image velocimetry system for microfluidics", Exp. Fluids, 25, 316-319, 1998].The data can be used to obtain the exact velocity of each particle, but the process requires Fourier transform and inverse Fourier transform processing for each local location, requiring a significant amount of numerical processing [Raffel, M., Willert, CE, Kompenhans, J., Particle Image Velocimetry: A Practical Guide, Springer, Berlin, 1998; Santiago, JG, Wereley, ST, Meinhart, CD, Beebe, DJ, Adrian, RJ, "A particle image velocimetry system for microfluidics", Exp. Fluids , 25, 316-319, 1998].
랩온어칩으로 다루는 용액의 대부분은 묽은 농도로 입자가 분산된 현탁액으로서, 이 경우는 고가의 장비와 방대한 데이터 처리를 요구하는 PIV를 적용하는 대신에, PSV를 적용하는 것이 효과적이다. 그러나 PSV의 적용에는 실험데이터에 대한 정밀한 수치 처리로 정확도를 높여야 함이 요구된다.Most of the solutions handled by Lab-on-A-Chip are suspensions in which particles are dispersed in dilute concentrations, in which case it is effective to apply PSV instead of PIV, which requires expensive equipment and extensive data processing. However, the application of PSV requires that the accuracy be increased by precise numerical processing of experimental data.
따라서, 마이크로플루이딕 채널에서의 미세흐름에 대한 속도분포를 효과적인 수치 처리로써 정확하게 측정하는 방법을 개발할 필요가 있다.Therefore, there is a need to develop a method for accurately measuring the velocity distribution of the microflow in the microfluidic channel by an effective numerical process.
본 발명은 상기한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명자들은, 현탁액의 속도분포를 측정하기 위하여, 채널 폭에 비하여 채널 깊이가 충분히 큰 슬릿형 채널을 갖는 PDMS-유리 랩온어칩을 제작하여 1차원 유동을 형성하고, 실험으로 얻어진 모델 형광입자들의 궤적영상 데이터를 효율적으로 처리하여, 종래의 분석방법보다 더 정확하고 신속하게 속도분포를 구하였다. 데이터 처 리 과정에서 수치계산은 상업적인 전문소프트웨어인 매트랩(MatLab, Mathworks, MA) 프로그램을 사용하여 수행하였다. 형광 현미경 관측으로 얻어진 입자 궤적 데이터로부터 마이크로플루이딕 채널내의 중심으로부터 양 벽면까지의 측면 방향 지점에 따라 존재하는 형광입자의 속도를 산출하여 현탁액 조건에 따른 비대칭형 속도분포를 구할 수 있었다.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the above problems, and the present inventors have proposed a PDMS-glass wrap-on chip having a slit channel having a sufficiently large channel depth compared to the channel width to measure the velocity distribution of the suspension. The fabrication was performed to form a one-dimensional flow, and the trajectory image data of the model fluorescent particles obtained in the experiment were efficiently processed to obtain a velocity distribution more accurately and quickly than the conventional analysis method. Numerical calculations in the data processing process were performed using MatLab, Mathworks, MA, a commercial software. From the particle trajectory data obtained by fluorescence microscopic observation, the velocity of the fluorescent particles existing along the lateral points from the center to both wall surfaces in the microfluidic channel was calculated to obtain an asymmetric velocity distribution according to the suspension conditions.
따라서, 본 발명은 마이크로플루이딕 채널 내를 흐르는 현탁액의 속도분포를 측정하는 방법, 상기 속도분포 측정 방법에 사용되는 마이크로플루이딕 칩, 및 상기 마이크로플루이딕 칩의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.Accordingly, the present invention is to provide a method for measuring the velocity distribution of the suspension flowing in the microfluidic channel, a microfluidic chip used in the velocity distribution measuring method, and a method for manufacturing the microfluidic chip.
본 발명은 마이크로플루이딕 채널 내를 흐르는 현탁액의 속도분포를 측정하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은,The present invention relates to a method for measuring the velocity distribution of a suspension flowing in a microfluidic channel. More specifically, the present invention,
마이크로플루이딕 채널 내를 형광 현미경으로 촬영하여 영상 데이터를 얻는 단계(a);Photographing the inside of the microfluidic channel with a fluorescence microscope to obtain image data (a);
상기 영상 데이터를 필터링하여 빛의 3원색 중 임의의 두 가지 색을 제거함으로써, 나머지 하나의 색으로 이루어진 영상 데이터를 얻는 단계(b);Filtering the image data to remove any two colors of the three primary colors of light, thereby obtaining image data consisting of the other one color;
상기 영상 데이터에서 상기 현탁액 중 입자의 궤적이 나타난 부분의 색의 강도를 픽셀 단위로 수치화하여 행렬을 만드는 단계(c);(C) generating a matrix by quantifying the intensity of the color of the portion of the suspension in which the particle traces of the suspension appear in the image data in pixel units;
상기 행렬을 입자의 진행방향에 대하여 수치미분하는 단계(d);Numerically differentiating the matrix with respect to the advancing direction of the particles;
잡음을 제거하기 위하여 상기 수치미분된 행렬의 각 원소를 평균화하는 단계(e);(E) averaging each element of the numerically differentiated matrix to remove noise;
상기 평균화된 값 중 최대값을 나타내는 픽셀 및 최소값을 나타내는 픽셀 사이의 거리를 계산하는 단계(f); 및(F) calculating a distance between a pixel representing a maximum value and a pixel representing a minimum value among the averaged values; And
상기 거리로부터 상기 입자의 속도를 측정하는 단계(g)를 포함한다.(G) measuring the velocity of the particles from the distance.
또한, 본 발명은 상기 현탁액의 속도분포 측정 방법에 사용되는 마이크로플루이딕 칩에 관한 것이다. 상기 마이크로플루이딕 칩은 상부기판 및 하부기판으로 구성되고, 상기 상부기판에는 상기 현탁액을 주입하는 유입구; 상기 현탁액이 흐르는 통로로서 
상기 마이크로플루이딕 칩에 있어서, 상기 마이크로플루이딕 채널의 일측의 벽면을 구성하는 상부기판의 측벽은 형광 현미경으로 상기 마이크로플루이딕 채널 내부를 촬영하는데 지장이 없는 적합한 두께로 형성하는 것이 바람직하다.In the microfluidic chip, the sidewall of the upper substrate constituting the wall surface of one side of the microfluidic channel is preferably formed to have a suitable thickness without any trouble to photograph the inside of the microfluidic channel by a fluorescence microscope.
또한, 본 발명은 상기 마이크로플루이딕 칩의 제작 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 마이크로플루이딕 칩의 제작 방법은,The present invention also relates to a method for manufacturing the microfluidic chip. More specifically, the manufacturing method of the microfluidic chip according to the present invention,
기판 상에 포토레지스트를 적층하는 단계;Depositing a photoresist on the substrate;
상기 포토레지스트가 적층된 기판을 마스크 패턴에 따라 자외선에 노광시켜 패터닝하는 단계;Exposing and patterning the substrate on which the photoresist is laminated to ultraviolet rays according to a mask pattern;
상기 기판을 현상하여 마스터 주형을 제조한 후, 상기 포토레지스트 패턴의 일측에 대하여 소정 거리 떨어진 점에서 상기 포토레지스트 패턴의 일측과 평행하게 상기 기판을 잘라내어 제거하는 단계;Developing the substrate to prepare a master mold, and then cutting and removing the substrate in parallel with one side of the photoresist pattern at a predetermined distance from one side of the photoresist pattern;
상기 기판을 잘라낸 단면에 측벽으로서 유리를 접합하는 단계;Bonding glass as a side wall to the cross section from which the substrate is cut out;
상기 유리측벽이 접합된 마스터 주형 상에서 폴리디메틸실록산을 몰딩한 후, 상기 마스터 주형으로부터 분리하는 단계; 및Molding polydimethylsiloxane on the master mold to which the glass side walls are bonded, and then separating from the master mold; And
상기 폴리디메틸실록산을 유리기판과 함께 세척한 후, RIE 장비를 사용하여 접합하는 단계를 포함한다.After washing the polydimethylsiloxane with a glass substrate, it comprises the step of bonding using RIE equipment.
이하에서는 도면을 참조하여 본 발명에 따라 마이크로플루이딕 채널 내를 흐르는 현탁액의 속도분포를 측정하는 방법, 상기 속도분포 측정 방법에 사용되는 마이크로플루이딕 칩, 및 상기 마이크로플루이딕 칩의 제조방법의 실시예를 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, referring to the drawings, a method for measuring the velocity distribution of a suspension flowing in a microfluidic channel, a microfluidic chip used in the velocity distribution measuring method, and a method for manufacturing the microfluidic chip according to the present invention will be described. An example is explained concretely. However, the present invention is not limited by the following examples.
먼저, 도 1을 참조하여 본 발명의 기본이 되는 입자궤적 유속기법 원리를 설명한다.First, with reference to Figure 1 will be described the principle of particle trajectory flow rate technique underlying the present invention.
채널의 깊이가 H이고, 채널 폭이 W이며, 채널 길이가 L인 마이크로플루이딕 채널 내를 흐르는 입자에 대하여, 입자의 궤적이 유체진행 방향(즉, x 방향)으로 나타내는 최대점의 좌표 Mx 및 최소점의 좌표 mx를 결정한다. 픽셀당 실제 거리의 비율이 γ이고, 입자의 반지름이 Rp이며, 카메라 노출시간이 tE인 경우, 입자 속도 vx는 하기 수학식 1과 같이 구할 수 있다.And the depth of the channel H, and the channel width W, with respect to the channel length flowing in the microfluidic channel L particles, the coordinates of the maximum point represents the trajectory of a particle in a fluid traveling direction (that is, x direction) M x And the coordinate m x of the minimum point. When the ratio of the actual distance per pixel is γ, the radius of the particle is R p , and the camera exposure time is t E , the particle velocity v x can be obtained as in
[수학식 1][Equation 1]
이와 같이 마이크로플루이딕 채널 내의 입자의 궤적을 관찰하는 경우, 마이크로플루이딕 채널의 상측 벽면 및 하측 벽면에 의한 영향을 받지 않는 영역(이상적으로는 H/2)에서의 입자의 운동을 관찰하는 것이 바람직하다. 유체진행 방향의 최대점 Mx의 수직방향의 좌표가 채널 내에서 입자의 위치를 나타낸다.When observing the trajectory of the particles in the microfluidic channel in this manner, it is desirable to observe the movement of the particles in an area (ideally H / 2) that is not affected by the upper wall and the lower wall of the microfluidic channel. Do. The vertical coordinate of the maximum point M x in the fluid direction indicates the position of the particle in the channel.
도 2는 본 발명에 따라 입자 궤적의 영상 데이터를 처리하는 과정을 도시한 것이다.2 illustrates a process of processing image data of a particle trajectory according to the present invention.
먼저, 마이크로플루이딕 채널 내를 형광 현미경으로 촬영하여 영상데이터를 얻는다. 도면 중 (1)은 형광 현미경에 의하여 촬영한 전체 영상 데이터 중 어느 하나의 입자에 대한 궤적 및 그 근방의 여백이 나타나 있는 영상 데이터이다. 이러한 영상 데이터는 크기에 따라 세로 m개 및 가로 n개의 픽셀 수를 갖는다.First, the inside of the microfluidic channel is photographed with a fluorescence microscope to obtain image data. (1) in the figure is image data in which the trajectory and the margin of the vicinity of any one of the whole image data photographed by the fluorescence microscope are shown. Such image data has m vertical and n horizontal pixels.
도면 중 (2)는 궤적영상의 광원을 빛의 3원색인 적색(R), 녹색(G) 및 청색(B)으로 분리한 것 중에서 녹색의 강도를 나타낸 그래프이다. 일반 컴퓨터에서 영상은 적색, 녹색 및 청색의 강도를 혼합하여 임의의 색을 나타내며, 영상 데이터도 각각의 픽셀에 대하여 적색, 녹색 및 청색의 강도에 대한 데이터를 분리하여 저장한다. 따라서, 각 픽셀마다 적색, 녹색 및 청색의 강도에 대한 데이터를 분리하여 얻을 수 있다. 이 때, 적색, 녹색 및 청색의 강도를 세로 m 및 가로 n개의 픽셀에 대하여 m×n의 행렬로 나타낼 수 있다.In the figure, (2) is a graph showing the intensity of green among the light source of the trajectory image separated into three primary colors of light, red (R), green (G), and blue (B). In a typical computer, an image represents an arbitrary color by mixing red, green, and blue intensities, and image data is also separately stored for red, green, and blue intensities for each pixel. Therefore, data on the intensity of red, green, and blue can be obtained separately for each pixel. In this case, the intensities of red, green, and blue may be expressed in a matrix of m × n with respect to m and n pixels.
(2)의 좌측 및 우측에 도시한 그래프는 각각 상기 (1)의 영상 데이터를 적색 및 청색으로 분리하여 그 강도를 나타낸 것이다. 적색은 배경색이므로 입자의 궤적 길이를 계산하는 데에는 사용되지 않는다. 청색은 형광 필터에 의해서 모두 차폐되기 때문에 빛의 강도가 모두 0으로 나타나게 된다.The graphs shown on the left and right sides of (2) show the intensity of the video data of (1) separated by red and blue, respectively. Since red is the background color, it is not used to calculate the trajectory length of the particles. Since the blue is all shielded by the fluorescent filter, the light intensity is all zero.
따라서, 본 발명에서 입자의 속도분포를 측정하는데 사용되는 데이터는 녹색으로 이루어진 (2)의 영상 데이터이다. 상기 (2)의 녹색 강도에 대한 데이터를 픽셀별로 나타낸 m×n 행렬을 Gnm으로 나타내고, 각 픽셀의 녹색의 강도를 gij로 나타내면, 입자의 궤적이 시작되는 부분은 녹색의 강도가 증가하고, 궤적이 끝나는 부분에서는 녹색의 강도가 감소함을 알 수 있다.Therefore, the data used to measure the velocity distribution of the particles in the present invention is image data of (2) made of green. When the m x n matrix representing the data of the green intensity of (2) for each pixel is represented by G nm and the green intensity of each pixel is represented by g ij , the green intensity increases at the portion where the particle trajectory starts. At the end of the trajectory, the intensity of green decreases.
따라서, 상기 Gnm 행렬을 입자의 진행방향에 대하여 미분하는 경우, 빛의 강도가 증가하는 지점에서 최대값을 나타내고, 빛의 강도가 감소하는 부분에서 최소값을 나타낼 것이다.Therefore, when the G nm matrix is differentiated with respect to the advancing direction of the particles, the maximum value is shown at the point where the light intensity increases, and the minimum value is shown at the part where the light intensity decreases.
입자의 진행방향 x를 Gnm 행렬의 행의 방향이라고 가정할 때, 어느 하나의 요소 gij에서 gij-1를 뺀 값, 즉, gij-gij-1 값은 행의 방향에 대한 gij의 수치 미분값이다. 이때 상기 i 및 j는 각 요소의 인덱스를 나타낸다.Assuming that the advancing direction x of the particle is the direction of the rows of the G nm matrix, any element g ij minus g ij-1 , ie g ij -g ij-1 is g for the direction of the row Numeric derivative of ij . In this case, i and j represent the index of each element.
수치 미분을 전체 행렬 Gnm에 대하여 수행하기 위하여 각각의 요소에서 좌측 요소를 빼는 계산을 수행하는 행렬, 즉 임의의 열벡터에 대하여 그 열의 왼쪽 열벡터를 빼는 행렬을 Xnm이라 정의하면, 이를 이용하여 수치미분값 G'x를 하기 수학식 2로 계산할 수 있다:In order to perform the numerical derivative with respect to the entire matrix G nm , a matrix that performs a calculation of subtracting the left element from each element, that is, a matrix which subtracts the left column vector of the column with respect to an arbitrary column vector, is defined as X nm . The numerical derivative G ' x can be calculated by the following equation:
[수학식 2][Equation 2]
상기 도 2 중 (3)은 상기 G'x의 그래프이다. 좌측은 3차원적으로 도시한 것이고, 우측은 측면에서 바라본 값을 2차원적으로 도시한 것이다.In FIG. 2, (3) is a graph of the G ' x . The left side shows three-dimensionally, and the right side shows two-dimensionally the value viewed from the side.
상기 수치미분값에는 국부적으로 미소 위치에서 잡음이 존재할 수 있으며, 이 잡음이 입자의 궤적을 계산하는데 잘못된 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 국부적으로 평균값을 취하여, 미소 지점의 잡음을 억제한다.The numerical derivative may have noise locally at the micro position, which may provide false information in calculating the particle's trajectory. Therefore, the average value is taken locally to suppress the noise at the minute point.
G'x의 임의의 원소 g'ij의 (i,j)점을 중심으로 그 주변의 값을 포함하는 행렬을 G'L,ij로 나타내는 경우, 상기 G'L,ij는 하기 수학식 3과 같이 정의된다:When a matrix including values around its (i, j) point of any element g ' ij of G' x is represented by G ' L, ij , the G' L, ij is Is defined as:
[수학식 3][Equation 3]
또한, 상기 (i,j) 지점의 평균값 g'N,ij는 하기 수학식 4와 같이 표현된다:In addition, the average value g ' N, ij of the point (i, j) is expressed as in Equation 4:
[수학식 4][Equation 4]
전체 G'x의 요소에 대하여 상기 과정을 수행하면, g'N,ij로 이루어진 G'N,x는 G'x에 비하여 지역 잡음이 감쇄된 값을 가진다. 상기 도 2 중 (4)가 이러한 국부적 평균화 과정을 거친 값을 나타낸 것이다.When the above process is performed on the entire elements of G ' x , G' N, x consisting of g ' N, ij has a value where local noise is attenuated compared to G' x . (4) of FIG. 2 shows a value obtained through this local averaging process.
상기 평균화 과정은 미소 지점의 잡음인 빛의 강도가 이 주변 지역의 빛의 강도에 비하여 그 크기가 상대적으로 크기 때문에, 미소 지점의 잡음과 주변 지역의 평균을 내면 전체적으로 빛의 강도가 큰 궤적에 의한 부분보다 그 크기가 상대적으로 작아진다. 이러한 원리를 이용하여 미소 지역의 잡음을 감쇄 처리하는 결과로서 (4)와 같은 형태의 그래프를 얻는다. (4)에서 최대점은 입자의 궤적이 시작하는 지점이고, 최소점은 궤적이 끝나는 지점이다. 이로부터 입자 궤적의 길이 를 계산하고, 입자 궤적의 속도도 계산한다.The averaging process is because the intensity of light, which is the noise of the minute point, is relatively large compared to the intensity of the light of the surrounding area. Its size is relatively smaller than that of the part. Using this principle, as a result of attenuating the noise of the micro area, a graph of the form as shown in (4) is obtained. In (4), the maximum point is the point where the particle trajectory starts and the minimum point is the point where the trajectory ends. From this, the length of the particle trajectory is calculated and the velocity of the particle trajectory is also calculated.
이러한 과정을 상기 마이크로플루이딕 채널 내를 형광 현미경으로 촬영하여 얻은 영상데이터 내에 나타난 모든 입자에 대하여 반복함으로써, 1차원 평면에 나타난 입자의 속도분포를 구할 수 있다.By repeating this process for all particles shown in the image data obtained by photographing the inside of the microfluidic channel with a fluorescence microscope, the velocity distribution of the particles shown in the one-dimensional plane can be obtained.
이하에서는 상기 속도분포 측정 방법에 사용되는 마이크로플루이딕 칩 및 그의 제작 과정에 대하여 설명한다.Hereinafter, the microfluidic chip used in the speed distribution measuring method and a manufacturing process thereof will be described.
도 3은 마이크로플루이딕 채널을 제작하는데 필요한 광 마스크의 설계도이다. 좌측 및 우측의 원호부분이 각각의 유체의 유입구 및 유출구이다. 마이크로플루이딕 채널은 
본 실시예에서는 마이크로플루이딕 채널의 길이를 3cm로 설정하였다. 이는 채널이 유입구로부터 ㄱ자 형태로 꺽인 이후에, 채널내의 유체가 완전발달(fully-developed) 흐름을 유지하는데 충분한 길이이다. 한편, 채널 폭은 100㎛로 설정하고, 채널 깊이는 1000㎛로 설정하였다.In this example, the length of the microfluidic channel is set to 3 cm. This is long enough for the fluid in the channel to maintain a fully-developed flow after the channel is bent in an L-shape from the inlet. On the other hand, the channel width was set to 100 µm and the channel depth was set to 1000 µm.
도 4a 내지 도 4g는 본 발명에 따른 마이크로플루이딕 칩을 제작하는 공정 단면도이다.4A to 4G are cross-sectional views of a process of manufacturing a microfluidic chip according to the present invention.
먼저, 스핀 코팅기를 이용하여 1150rpm의 속도로 스핀 프로세스에 의하여 SU8 네거티브 포토레지스(200)를 웨이퍼(100) 상에 약 100㎛의 높이로 코팅한다(도 4a).First, the SU8
이후, 상기 웨이퍼(100) 상에 코팅된 포토레지스트(200)를 65℃에서 10분간 및 95℃에서 30분간 프리-베이크(pre-bake)하여, 포토레지스트의 용매를 증발시키고, 점도를 높인다. 이어서, 상기 도 4에 도시된 바와 같은 패턴의 광 마스트를 이용하여, 원하는 부분의 포토레지스트의 고분자가 크로스링크(가교)되도록 UV광에 노출시킨다. 노광된 부분은 열에 의하여 지속적으로 가교가 일어나게 되므로, 65℃에서 1분간 및 95℃에서 10분간 가열하여 노광된 부분을 경화시킨다. 현상(developer) 용액을 이용하여 노광되지 않은 부분을 제거함으로써, 기본 주형이 만들어진다(도 4b).Thereafter, the
이후, 유입구 및 유출구에 해당되는 부분에 예비 튜빙(300)을 약하게 접착시켜 세운다(도 4c).Thereafter, the
이후, 마이크로플루이딕 채널을 형성하는 부분인 상기 포토레지스트 패턴(200)의 일측에 대하여 소정 거리(예를 들어 0.5mm 내지 2mm, 바람직하게는 1mm) 떨어진 점에서 상기 포토레지스트 패턴(200)의 일측과 평행하도록 상기 웨이퍼(100)를 절단하고, 그 절단면에 표면이 매끈한 물체, 예를 들어, 유리측벽(400)을 수직으로 세운다(도 4d). 도 4e는 상기 제조된 주형을 상부에서 바라본 평면도이다. 상기 도 4d는 상기 도 4e의 A-A' 라인을 절취하여 바라본 단면이다.Then, one side of the
이후, 액상의 PDMS(500)(Dow Corning Sylgard-184, MI)를 경화제와 교반하여 상기 주형에 부은 후, 80℃에서 2시간 동안 가열하여 경화시켰다(도 4f).Thereafter, the liquid PDMS 500 (Dow Corning Sylgard-184, MI) was stirred with a curing agent and poured into the mold, followed by curing at 80 ° C. for 2 hours (FIG. 4F).
이후, 상기 경화된 PDMS를 주형에서 떼어내고, 적절한 크기로 절단한 후, 반응성 이온 에칭(reactive ion etching, RIE)(Plasmatherm 760, USA)을 이용하여 유리기판(600)(Marienfeld micro slides, Germany)과 접합한다(도 4g). 상기 공정은 전하를 띤 산소 이온을 PDMS와 유리기판에 가함으로써, 각 재질의 표면을 불안정하게 만든 후, 불안정한 면을 서로 붙이는 공정이다. 이때 불안정한 표면이 안정화되기 위하여 서로 접합하게 된다.Then, the cured PDMS is removed from the mold, cut to an appropriate size, and then
이후, 도 5에 도시되어 있는 바와 같이, 유입구(350) 및 유출구(360)에 에폭시 접착제로 튜브를 접착하고, 실리콘 전용 순간접착제인인 SILY(한국알테코)를 이용하여 단단히 접착시킨다. 도 5는 이와 같이 완성된 마이크로플루이딕 칩의 사시도이다. 본 발명에 있어서, 상기 PDMS 이외의 다른 투광성 플라스틱 재질을 사용하는 것도 가능하다.Thereafter, as shown in FIG. 5, the tube is attached to the
상기 제작된 마이크로플루이딕 칩을 사용하여, 상기 속도분포 측정 방법을 수행할 수 있다. 도 6은 본 발명에 따른 마이크로플루이딕 칩을 사용하여 속도분포를 측정하는 실험의 구성도이다.Using the manufactured microfluidic chip, the speed distribution measuring method may be performed. Figure 6 is a block diagram of an experiment for measuring the velocity distribution using a microfluidic chip according to the present invention.
시린지 펌프(6)(Cole-Parmer 7600 Series, IL)를 이용하여 2㎛ 직경의 형광 라텍스 입자(Sigma L-5280, MO)들이 분산된 현탁액을 소정 압력으로(압력 게이지(8)에 의하여 확인될 수 있음) 상기 제조한 마이크로플루이딕 칩(1)의 유입구를 통하여 마이크로플루이딕 채널로 주입시킨다.Using a syringe pump 6 (Cole-Parmer 7600 Series, IL), a suspension of 2 μm diameter fluorescent latex particles (Sigma L-5280, MO) was dispersed at a predetermined pressure (pressure gauge 8). Can be injected into the microfluidic channel through the inlet of the prepared microfluidic chip (1).
형광 광원(4)(Carl Zeiss M2 FL S, Germany)에서 발생된 형광은, 형광필터(5)(Carl Zeiss FITC fluorescent filter, Germany)를 통하여 형광 라텍스 입자를 관찰하기에 적합한 파장대의 빛으로 필터링된다. 이에 따라 형광 라텍스 입자들이 고유의 파장의 빛을 발하게 된다. 이를 형광 현미경(Carl Zeiss SV-11, Germany)의 2.5배율의 대물렌즈(2)에 의하여 확대하고, 다시 디지털 카메라(3)(Carl Zeiss AxioCam HR, Germany)로 확대하여 촬영한다. 상기 디지털 카메라(3)는 형광 입자들이 흐르는 영상을 PC로 전송한다.The fluorescence generated in the fluorescent light source 4 (Carl Zeiss M2 FL S, Germany) is filtered through a fluorescence filter 5 (Carl Zeiss FITC fluorescent filter, Germany) with light of a wavelength band suitable for observing the fluorescent latex particles. . As a result, the fluorescent latex particles emit light having a unique wavelength. This is magnified by the
도 7은 상기 제조한 마이크로플루이딕 칩의 마이크로플루이딕 채널 측면에서 형광 광원을 조사하는 모습을 촬영한 사진이다.FIG. 7 is a photograph of a state in which a fluorescent light source is irradiated from a side of a microfluidic channel of the manufactured microfluidic chip. FIG.
도 8은 상기 마이크로플루이딕 채널에 형광입자가 0.48ppm의 매우 묽은 농도로 분산된 현탁액이 레이놀즈 수가 0.1인 55nl/s의 유량으로 흐르는 경우, 카메라 노출시간 200ms 동안 촬영하여 얻은 디지털 영상이다. 상기 디지털 영상에는 입자가 이동한 궤적이 나타나 있다. 이와 같이 얻은 디지털 영상에 대하여 전술한 바와 같이 수치 처리하여 각 입자의 속도분포를 구할 수 있다.FIG. 8 is a digital image obtained by photographing for 200 ms of camera exposure time when a suspension in which the fluorescent particles are dispersed in a very dilute concentration of 0.48 ppm in the microfluidic channel flows at a flow rate of 55 nl / s having a Reynolds number of 0.1. The digital image shows the trajectory of the particle movement. The digital image thus obtained can be numerically processed as described above to obtain the velocity distribution of each particle.
본 발명에서는 입자의 크기가 채널 폭에 비하여 작을수록 그 속도분포를 더욱 정확하게 측정할 수 있다. 구체적으로, 입자의 반지름을 Rp라 하고, 채널 폭을 W라 할 때, 2Rp/W ≤ 0.1 인 경우에 더욱 정확하게 속도분포를 측정할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 속도분포 측정 방법은, 묽은 현탁액에 대하여 적용하는 경우 더욱 정확한 속도분포를 얻을 수 있다.In the present invention, the smaller the particle size compared to the channel width, the more accurately the velocity distribution can be measured. Specifically, the velocity distribution can be measured more precisely when 2 R p / W ≤ 0.1 when the radius of the particle is R p and the channel width is W. In addition, the velocity distribution measuring method according to the present invention can obtain a more accurate velocity distribution when applied to a thin suspension.
도 9a 내지 도 9d는 본 발명에 따른 속도분포 측정 방법을 사용하여, 그 속도분포를 측정한 실험 결과를 도시한 것이다.9A to 9D show experimental results of measuring the velocity distribution using the velocity distribution measuring method according to the present invention.
도 9a는 KCl 1.0mM, pH 5의 용액에 대하여 실험한 것이고, 도 9b는 KCl 1.0mM, pH 10의 용액에 대하여 실험한 것이며, 도 9c는 KCl 0.1mM, pH 7의 용액에 대하여 실험한 것이고, 도 9d는 KCl 10mM, pH 7의 용액에 대하여 실험한 것이다.FIG. 9a is an experiment for a solution of KCl 1.0 mM,
각 용액의 전해질로는 KCl을 사용하였고, pH는 HCl 및 NaOH로 조절하였다. 상기 도 9a 내지 도 9d에서 가로축(채널 폭)의 원점은 유리 벽면과의 경계면이고, 100㎛ 위치는 PDMS 벽면과의 경계면이다. 친수성인 유리 벽면에서는 입자 속도가 0에 수렴하는 결과를 보이는 것에 비하여, 소수성인 PDMS 벽면에서는 입자 속도가 0이 아닌 유한한 값의 미끄럼 속도(slip velocity)를 갖는 것을 확인할 수 있다.KCl was used as an electrolyte of each solution, and pH was adjusted with HCl and NaOH. 9A to 9D, the origin of the horizontal axis (channel width) is the interface with the glass wall, and the 100 µm position is the interface with the PDMS wall. On the hydrophilic glass wall, the particle velocity converges to zero, whereas on the hydrophobic PDMS wall, the particle velocity has a non-zero finite slip velocity.
본 발명에 따른 속도분포 측정 방법에 의하면, 과도한 수치 처리 과정을 거치지 아니하면서, 마이크로플루이딕 채널 내에서의 속도분포를 효과적으로 정확하게 측정할 수 있다. 상기 속도분포 측정 방법 및 마이크로플루이딕 칩은 마이크로플루이딕 채널에서 용액의 특성에 따른 유동 제어, 각 채널에서의 효율적인 유량분배, 및 마이크로플루이딕 칩의 설계에 유용하게 활용될 수 있다.According to the velocity distribution measuring method according to the present invention, the velocity distribution in the microfluidic channel can be effectively and accurately measured without undergoing excessive numerical processing. The velocity distribution measuring method and the microfluidic chip may be usefully used for flow control according to the characteristics of the solution in the microfluidic channel, efficient flow distribution in each channel, and the design of the microfluidic chip.
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